CN1839120A - 顺－4－氟－l－脯氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供顺－4－氟－L－脯氨酸衍生物的制备方法，该方法是在安全性高、更缓和的条件下，工业规模地廉价地供给高收率且高纯度的顺－4－氟－L－脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于在氟化氢捕捉剂的存在下，使式[1][化1](式中R1表示α－氨基的保护基，R2表示羧基的保护基。)所表示的反－4－羟基－L－脯氨酸衍生物与N，N－二乙基－N－(1，1，2，3，3，3－六氟丙基)胺反应。
Description
技术领域
本发明是涉及作为医药、农药合成中间体有用的顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物的制备方法。
背景技术
顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物能够通过将反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的4位羟基进行氟化而制备，但在以下说明的现有的氟化中，存在种种问题。
第一种方法是使用二乙氨基三氟化硫(DAST)的方法。这种方法高收率地生产目的生成物，但因为DAST毒性高、热稳定性差、具有爆炸性并且价格高，不适合工业规模的利用(非专利文献1)。
第二种方法是将4位羟基变换成离去基团之后，再变换成氟基的方法(非专利文献2)。这种方法由于由离去基团β离去引起的副生烯烃，目的产物的收率低，缺乏实用性。
第三种方法是使用N，N-二乙基-N-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺(以下称作“石川试剂”)的方法。这种方法因为爆炸的危险性低、便宜、能够用一步将氟基导入而被认为是优良的方法，但是由于除了在反应中产生的氟化氢腐蚀反应釜之外，还容易引起原料物质以及反应生成物质的分解，因此存在目的化合物的收率变低的问题。此外，尤其是在作为α-氨基酸的氨基保护基使用通用性很高的氨酯型保护基的情况下，因为该保护基容易被氟化氢分解，所以必须是限定于低温长时间进行反应等的反应条件，其收率等也不能令人满意。
非专利文献1：Luc Demange等.，Tetrahedron Lett.，39，1169(1998).
非专利文献2：G.Giardina等.，Synlett，1，55(1995).
发明内容
本发明的目的是提供比现有的应用于反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的氟化方法更安全、能以工业规模制备、在抑制副反应的同时可以高收率地制备目的化合物的方法。
本发明人为实现上述目的刻苦研究，结果发现，通过在氟化氢捕捉剂的存在下，使反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与石川试剂反应，在比现有方法更抑制副反应的同时，高立体选择性地并且高收率地得到顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物的实用的制备方法，完成了本发明。此外，还发现即使在具有α-氨基的氨酯型保护基的氨基酸基质中，本发明也能在高度抑制副反应的同时在平稳温和条件下应用。
即本发明的一种实施方式是涉及式[II](式中，R1表示α-氨基的保护基，R2表示羧基的保护基。)所表示的顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物的制备方法，
[化2]
其特征在于：在氟化氢捕捉剂的存在下，使式[I](式中，R1和R2表示与前述相同的意义。)所表示的反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与N，N-二乙基-N-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺反应
[化1]
根据本发明的其他实施方式，提供上述的制备方法，其中：α-氨基的保护基是芳香族氨酯型保护基、脂肪族氨酯型保护基、环烷基氨酯型保护基、酰基型保护基、磺酰基型保护基或烷基型保护基，羧基的保护基是可被卤素原子取代的C1-C4烷基、可被选自C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；硝基；以及卤素原子的取代基取代的苄基、烯丙基、苯甲酰甲基或二苯甲基。
根据本发明的其他实施方式，提供上述的制备方法，其中：α-氨基的保护基是苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基或三苯甲基，羧基的保护基是甲基、乙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、三氯乙基或二苯甲基。
根据本发明的其他实施方式，提供上述任一种制备方法，其中氟化氢捕捉剂是氟的碱金属盐。
根据本发明的其他实施方式，提供上述任一种制备方法，其中氟化氢捕捉剂是氟化钠。
根据本发明的其他实施方式，提供上述任一种制备方法，其中反应溶剂是惰性溶剂。
根据本发明的其他实施方式，提供上述任一种制备方法，其中反应溶剂是二氯甲烷。
在反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的4位羟基单独被石川试剂氟化中，如前述那样产生的氟化氢引起原料物质以及反应生成物质的分解反应。尤其是α-氨基的氨酯型保护基(叔丁氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基等)容易被分解，使收率以及纯度大幅降低。本发明特征在于：不仅通过捕捉在该反应中发生的氟化氢而避免反应釜的腐蚀，而且以高度抑制上述反应为目的，在氟化氢捕捉剂的存在下，使用石川试剂将反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的4位羟基氟化。
通过本发明的副反应抑制效果，使在单独使用石川试剂情况下，使在室温以上的温度下难以进行反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的4位羟基的氟化反应成为可能。随着反应温度的上升反应时间也能缩短，此外，即使减少石川试剂用量，也高度立体选择性地高收率地得到了顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物。通过最优化反应条件，能非常高效率地高收率地得到目的化合物。
以下对本发明进行详细地说明但不被所举的实例所限制。
所谓α-氨基的保护基，只要是在各反应中作为保护基起作用的基团就可以，有氨酯性、酰基型、磺酰基型等保护基，可以列举出：芳香族氨酯型保护基(例如苄氧基羰基(Z)、2-氯苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、异烟酰基氧基羰基、以及4-甲氧基苄氧基羰基)、脂肪族氨酯型保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、叔戊氧基羰基(Aoc)、异丙氧基羰基、2-(4-联苯基)-2-丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲基磺酰基乙氧基羰基)、环烷基氨酯型保护基(例如金刚烷基氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基以及イソボニル氧基羰基)、酰基型保护基或磺酰基型保护基(例如三氟乙酰基、邻硝基苯基亚磺酰基、甲酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基)、烷基型保护基[例如三苯甲基、二苯基甲基、C1-C6烷基(例如甲基、叔丁基)]等，优选苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基。
作为羧基的保护基，只要是在各反应中作为保护基起作用的基团就可以，可以列举出：可被卤素原子取代的C1-C4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、三氯乙基)、可被选自C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；硝基；以及卤素原子的取代基取代的苄基(例如苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基)、烯丙基、苯甲酰甲基或二苯甲基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)。
氟化氢捕捉剂优选是氟的碱金属盐，作为实例可列举出氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化铷，优选氟化钠。
具体实施方式
原料反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物可以参考例如在TetrahedronLetters 31(51)，7403-7406(1990)、Tetrahedron Letters 39(10)，1169-1172(1998)等中所述的制法进行合成。
在本发明中，顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物可以通过在氟化氢捕捉剂的存在下，使反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与N，N-二乙基-N-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺(“石川试剂”)反应来得到。在此处，氟化氢捕捉剂以及石川试剂的添加，优选在先添加了氟化氢捕捉剂之后加入石川试剂，这些试剂的添加优选在冷却下进行，然后升至适当的反应温度。
作为反应溶剂，优选不参与反应的溶剂、即惰性溶剂，例如可以举出卤素系的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷)、烃系溶剂(例如苯、甲苯)、酯系溶剂(例如醋酸乙酯)、乙腈等。更优选的溶剂是二氯甲烷。作为反应温度，在从0℃至反应溶剂回流温度间适当即可。优选温度是0～40℃，更优选温度是10～30℃，进一步优选温度是20～30℃。
相对于反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物，石川试剂的量是1当量以上～3当量以下，优选是1.1～1.9当量，更优选是1.1～1.3当量。相对于反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物，氟化氢捕捉剂的量是1当量以上～3当量以下，优选是1.1～1.9当量，更优选是1.1～1.3当量。氟化氢捕捉剂的量优选相对于石川试剂是等量以上。
反应的终点可以通过以薄层色谱法或者高效液相色谱法观察反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的消失来决定。
实施例
以下通过实施例对本发明的方法进行更详细地说明但不被所举的实例特别地限制。所谓石川试剂是N，N-二乙基-N-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺。
实施例1
(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
[化3]
将(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(4.91g，0.020mol)与氟化钠(1.01g，0.024mol)混悬于二氯甲烷(50mL)中，在冰浴条件下，加入石川试剂(4.35mL，0.024mol)，在缓慢升至室温后，搅拌20小时。反应后，将反应液注入到冰浴的饱和碳酸氢钠水(70mL)中，然后将有机层和水层分离。用醋酸乙酯萃取水层，将该萃取液与先前得到的有机层合并，用10％硫酸氢钾水溶液以及饱和氯化钠水溶液顺次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。干燥后，减压馏去溶剂以及石川试剂的分解物(N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺)，将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～0∶1)，得到标题化合物(4.61g，无色油状物)。
ESI-MS：m/z 270([M+Na]+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)5.21(dm，J＝52.5Hz，1H)，4.60-4.35(m，1H)，3.74(s，3H)，3.95-3.35(m，2H)，2.60-2.10(m，2H)，1.50(s，次要构象异构体)和1.42(s，主要构象异构体)(9H)。
实施例2
(2S，4S)-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
[化4]
将(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(306mg，0.00108mol)与氟化钠(55mg，0.00131mol)混悬于二氯甲烷(1.8mL)中，在冰浴条件下，加入石川试剂(293mg，0.00131mol)，在缓慢升至室温后，搅拌20小时。反应后，将反应液注入到冰浴的饱和碳酸氢钠水(5mL)中，然后将有机层和水层分离。用醋酸乙酯萃取水层，将该萃取液与先前得到的有机层合并，用10％硫酸氢钾水溶液以及饱和氯化钠水溶液顺次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。干燥后，减压馏去溶剂以及石川试剂的分解物(N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺)，将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂为己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～0∶1)，得到标题化合物(227mg，无色油状物)。
ESI-MS：m/z 304([M+Na]+)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.41-7.25(m，5H)，5.33-5.06(m，3H)，4.65-4.50(m，1H)，3.75(s，1.5H)和3.65(s，1.5H)，3.97-3.60(m，2H)，2.61-2.21(m，2H)。
比较例
以下显示关于反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯的4位氟化在单独使用石川试剂的情况下的制备方法，与使用石川试剂以及氟化氢捕捉剂的情况下的制备方法进行比较研究的结果。除了以下表中的条件外，与实施例1的方法同样进行。至于参考，使用二乙基氨基三氟化硫的情况下的相同化合物的氟化收率是81％(Tetrahedron Letters 39(10)，1169-1172(1998))。
[表1]
| 条目 | 石川试剂(摩尔当量数) | 反应温度(℃) | 反应时间(hrs) | 氟化氢捕捉剂(摩尔当量数) | 收率(％) |
| 1 | 1.9 | 12 | 20 | 无 | 14 |
| 2 | 1.9 | 12 | 20 | NaF(1.9) | 85 |
| 3 | 1.2 | 21 | 8 | NaF(1.2) | 85 |
根据本发明，可以抑制副反应，在高收率并且在平稳温和的条件下得到作为目的产物的顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物。因此，与现有方法相比，本方法是能够高收率并且工业规模地供给顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物的优良方法。
参考例
以下使用根据本发明得到的(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯作为起始原料，合成具有抑制二肽基肽酶IV(DPPIV)活性的氰基吡咯烷衍生物(2S，4S)-4-氟-1-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈单苯磺酸盐的合成例作为参考例进行描述。
I.(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸的合成
将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(5.00g)溶解于甲醇(30mL)中，冰浴搅拌下，缓慢滴加5mol/L氢氧化钠水溶液(12mL)。室温搅拌2小时后，减压馏去甲醇，将得到的残渣用二乙基醚洗涤后，加入10％硫酸氢钾水溶液(70mL)，用醋酸乙酯萃取。将萃取液用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。向得到的残渣中加入二异丙基醚(20mL)，滤出析出的结晶，得到标题化合物(3.91g，白色粉末)。
熔点：158-159℃。
ESI-MS：m/z 256([M+Na]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.55(brs，1H)，5.24(dm，J＝54.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.3，9.0，1H)，3.69-3.47(m，2H)，2.61-2.31(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，1.41(s，次要构象异构体)和1.36(s，主要构象异构体)(9H)。
II.(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷的合成
将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(70.0g)溶解于四氢呋喃(700mL)中后，冷却至-11℃，缓慢加入三乙胺(33.4g)、氯甲酸乙酯(35.8g)，于-15℃搅拌30分钟。然后，向反应溶液中加入28％的氨水(73mL)，于-10℃搅拌40分钟后，加入醋酸乙酯和四氢呋喃的混合液(4∶1，1400mL)、以及水(230mL)搅拌。将有机层和水层分离，进一步将水层用醋酸乙酯和四氢呋喃的混合液(4∶1，350mL)萃取后，将有机层合并，用10％硫酸氢钾水溶液以及饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的粗结晶用乙腈-二异丙基醚混合溶剂重结晶，得到标题化合物(57.7g，白色粉末)。
熔点：172-173℃。
ESI-MS：m/z 255([M+Na]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.21(brs，主要构象异构体)and 7.15(brs，1H次要构象异构体)(1H)，6.94(brs，1H)，5.21(dm，J＝54.1Hz，1H)，4.13(d，J＝9.6Hz，1H)，3.70-3.45(m，2H)，2.56-2.24(m，1H)，2.24-2.08(m，1H)，1.41(s，次要构象异构体)和1.36(s，主要构象异构体)(9H)。
III.(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷盐酸盐的合成
将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷(122g)混悬于醋酸乙酯(400mL)中，在冰浴搅拌下，缓慢滴加4mol/L盐酸-醋酸乙酯(525mL)。在冰浴下搅拌30分钟、室温下搅拌3小时后，滤取析出的结晶，得到标题化合物(85.9g，白色粉末)。
熔点：237-239℃(分解)。
ESI-MS：m/z 155([M+Na]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.75(brs，2H)，8.14(s，1H)，7.72(s，1H)，5.39(dm，J＝52.4Hz，1H)，4.30(dd，J＝10.5，3.8Hz，1H)，3.66-3.22(m，2H)，2.80-2.22(m，2H)。
IV.(2S，4S)-1-氯乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈的合成
将(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷盐酸盐(2.00g)混悬于二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴下，顺次加入氯乙酰氯(1.48g)以及三乙胺(2.53g)，于冰浴下搅拌30分钟。然后加入氰尿酰氯(1.33g)，于冰浴下搅拌30分钟、室温下搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中搅拌10分钟后，滤取析出的结晶，得到标题化合物(1.76g，白色粉末)。
熔点：173-175℃。
ESI-MS：m/z 213([M+Na]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)5.50(dm，J＝51.9Hz，1H)，5.05-4.94(m，1H)，4.52和4.39(ABq，J＝14.3Hz，2H)，3.97(dd，J＝24.8，12.3Hz，1H)，3.75(ddd，J＝39.2，12.4，3.3Hz，1H)，2.64-2.22(m，2H)。
V.(2S，4S)-4-氟-1-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈的合成
将(2S，4S)-1-氯乙酰基-4-氟吡咯烷-2-腈(75.5g)混悬于异丙醇(1360mL)中，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(88.0g)。将反应液在大约65℃搅拌5.5小时、在室温搅拌1晚后，滤取析出的结晶，得到标题化合物(66.6g，白色粉末)。
熔点：146-148℃。
ESI-MS：m/z 266([M+Na]+)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)5.48(dm，J＝51.9Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，3.93(dd，J＝24.7，12.5Hz，1H)，3.72(ddd，J＝39.7，12.5，3.4Hz，1H)，3.38和3.25(ABq，J＝16.5Hz，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.58-2.32(m，2H)，1.92(brs，1H)，0.94(s，3H)，0.93(s，3H)。
VI.(2S，4S)-4-氟-1-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈单苯磺酸盐的合成
将(2S，4S)-4-氟-1-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈(222g)混悬于甲醇(3330mL)中，于室温搅拌下，缓慢滴加苯磺酸·1水合物(169g)的甲醇溶液。将反应液于室温搅拌15分钟后，加入异丙基醚(3670mL)，于室温搅拌2.5小时。滤取析出的结晶，得到标题化合物(345g，白色粉末)。
熔点：220-221℃。
ESI-MS：m/z 266([M+Na]+)(游离碱)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.61(brs，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.36-7.28(m，3H)，5.61-5.45(m，1H)，5.47(d，J＝5.2Hz，1H)，5.06(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10和3.88(ABq，J＝16.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝24.4，11.9Hz，1H)，3.78(ddd，J＝39.6，11.9，3.4Hz，1H)，3.47(d，J＝5.2Hz，1H)，2.68-2.35(m，2H)，1.23(s，3H)，1.22(s，3H)。
产业实用性
根据本发明，在安全以及缓和条件的下，能够高收率地并且高度立体选择性地将脯氨酸衍生物的4位羟基变换成氟基。此外，根据本发明，提供即使在具有高通用性的α-氨基的氨酯型保护基的氨基酸基质中，氟化也可以高收率地发生，可以工业规模地供给氟化化合物的制备方法。
Claims (7)
1.式[II]所表示的顺-4-氟-L-脯氨酸衍生物的制备方法，
[化2]
式中，R1表示α-氨基的保护基，R2表示羧基的保护基，其特征在于：在氟化氢捕捉剂的存在下，使式[I]所表示的反-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与N，N-二乙基-N-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺反应，
[化1]
式中，R1和R2表示与前述相同的意义。
2.权利要求1所述的制备方法，其中α-氨基的保护基是芳香族氨酯型保护基、脂肪族氨酯型保护基、环烷基氨酯型保护基、酰基型保护基、磺酰基型保护基或烷基型保护基，羧基的保护基是可被卤素原子取代的C1-C4烷基、可被选自C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；硝基；以及卤素原子的取代基取代的苄基、烯丙基、苯甲酰甲基或二苯甲基。
3.权利要求1所述的制备方法，其中α-氨基的保护基是苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基或三苯甲基，羧基的保护基是甲基、乙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、烯丙基、苯甲酰甲基、三氯乙基或二苯甲基。
4.权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中氟化氢捕捉剂是氟的碱金属盐。
5.权利要求4所述的制备方法，其中氟化氢捕捉剂是氟化钠。
6.权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其中反应溶剂是惰性溶剂。
7.权利要求6所述的制备方法，其中反应溶剂是二氯甲烷。
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