KR20230011368A - 하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법 - Google Patents

하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230011368A
KR20230011368A KR1020227043897A KR20227043897A KR20230011368A KR 20230011368 A KR20230011368 A KR 20230011368A KR 1020227043897 A KR1020227043897 A KR 1020227043897A KR 20227043897 A KR20227043897 A KR 20227043897A KR 20230011368 A KR20230011368 A KR 20230011368A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cstr
compound
formula
iprmgbr
methf
Prior art date
Application number
KR1020227043897A
Other languages
English (en)
Inventor
다이니스 칼더
외르크 세델마이어
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20230011368A publication Critical patent/KR20230011368A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
    • B01J31/122—Metal aryl or alkyl compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4233—Kumada-type, i.e. RY + R'MgZ, in which Ris optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, Y is the leaving group and Z is halide
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/20—Complexes comprising metals of Group II (IIA or IIB) as the central metal
    • B01J2531/22—Magnesium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-7H-사이클로펜타[d]피리미딘-7-온의 대규모 제조와 관련된 이파타세르팁을 위한 중간체의 합성 방법이 본원에 제공된다.

Description

하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 16일에 출원된 EP 출원 EP20180148.7의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
(R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-7H-사이클로펜타[d]피리미딘-7-온 및 이의 N-보호된 유도체의 대규모 제조와 관련된 이파타세르팁에 대한 중간체 합성 방법이 본원에 제공된다.
AKT(단백질 키네이스 B로도 알려짐)는 특정 인간 종양에서 과발현되는 세린/트레오닌 단백질 키네이스이다. 이파타세르팁은 현재 고형 종양, 위암 및 전립선암 치료제로 임상시험에서 평가되고 있는 AKT 억제제이다. 이파타세르팁은 예를 들어 미국 특허 번호 8,063,050(예를 들어, 실시예 14 참조) 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/006040에 개시되어 있다.
(R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-7H-사이클로펜타[d]피리미딘-7-온, 또는 이의 N-보호된 유도체는 이파타세르팁의 합성에서 중간체로 사용된다. 이 중간체를 제조하기 위한 다양한 상이한 방법이 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013/173736, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013/173768 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/049414에 보고되어 있다.
Figure pct00001
(R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-7H-사이클로펜타[d]피리미딘-7-온, 또는 이의 N-보호된 유도체, 여기서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
그러나 화학 공정의 규모 확장은 예를 들어 불순물 증가 또는 수율 감소와 같은 예기치 않은 상태를 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 수율을 증가시키고 및/또는 불순물을 감소시키는 개선된 이파타세르팁 합성 방법이 필요하다.
본 기술 분야의 상기 문제 및 기타 문제에 대한 해결책이 본원에 제공된다.
(R)-5-메틸-4-(피페라진-1-일)-5,6-디하이드로-7H-사이클로펜타[d]피리미딘-7-온(R1이 수소인 화학식 (1)의 화합물) 제조 방법이 본원에 제공되고 여기서 상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함한다. 또한 이의 N-보호된 유도체(R1이 아미노 보호기인 화학식 (1)의 화합물) 제조 방법이 제공된다.
한 구체예에서 상기 언급된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하여 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 포함하고:
Figure pct00002
여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 Li 또는 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
한 구체예에서 상기 기재된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00003
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하는 것을 포함하고, 여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 Li 또는 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
한 구체예에서 상기 기재된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00004
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하는 것을 포함하고, 여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
특정 구체예에서, M은 MgBr이다. 특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이고 M은 MgBr이다.
예를 들어, 특정 구체예에서, 상기 기재된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00005
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하는 것을 포함하고,
여기서:
R1은 아미노 보호기이고;
M은 MgBr이다.
한 구체예에서, 연속 흐름 반응은 금속화 시약으로서 iPrMgBr을 포함한다.
iPrMgBr은 매우 빠른 반응, 감소된 수준의 이합체화 부산물 (다른 것들 중에서) 및 쉽게 분리되는 최종 생성물로 연속 모드 처리를 허용한다.
한 양태에서 도 1에 의해 예시된 바와 같은 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서 도 2에 의해 예시된 바와 같은 방법이 본원에 제공된다.
제3 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함하고, 단계 (a)에서 배위 에테르 용매 또는 비배위 무극성 용매, 또는 이러한 용매의 혼합물 내의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(여기서 R1은 위에 정의된 바와 같고, R3은 아이오도 또는 브로모)은 MeTHF 내 iPrMgBr과 반응되어 고체 Mg-이민 착물을 형성하고, 단계 (b)에서 수성 산 염은 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 첨가되어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
Figure pct00006
(III)
본원에 기재된 방법은 다음 이점 중 하나 이상을 갖는다:
(i) 10-20% 개선된 수율,
(ii) 일시적인 반응 중간체의 침전은 이를 추가 분해로부터 보호함,
(iii) 개선된 방법 견고성 및 더 우수한 제어성,
(iv) 더 우수한 순도,
(v) 사양을 충족하기 위해 추가 재결정화가 필요하지 않음,
(vi) 생산을 위한 최소 규모 확장 인자 및 짧은 유지 시간, 및
(vii) 이파타세르팁 톤당 규모 확장된 방법에서 상당한 비용 절감.
본 구체예는 비제한적인 구체예를 예시하도록 의도된 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
도 1은 화합물 4의 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)로의 연속 흐름 반응을 보여주는 본원에 기재된 방법의 한 다이어그램을 도시한다. 화살표는 연속 교반 탱크 반응기(CSTR) 사이의 흐름을 나타낸다. 유량은 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.
도 2는 화합물 4의 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)로의 연속 흐름 반응을 보여주는 본원에 기재된 방법의 한 다이어그램을 도시한다. 화살표는 연속 교반 탱크 반응기(CSTR) 사이의 흐름을 나타낸다. 유량은 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어 Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)를 참조한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있다.
Li 또는 Mg 금속화제, 예컨대 iPrMgBr을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법은 연속 모드 작동을 허용하고 재결정화를 비롯한 추가 정제 단계의 필요성을 피한다는 점에서 이전에 기재된 방법에 비해 이점을 갖는다. 본원에 기재된 MeTHF 내 iPrMgBr과의 반응은 초기 방법 단계 동안 현탁액 내 고체 Mg-이민 착물을 생성한다. 다른 방법과 비료할 때, 이 놀라운 결과는 원치 않은 불순물을 형성하는 연속적인 과반응을 완화하여 증가된 수율 및 향상된 순도 프로파일에 기여한다. 일부 예에서, 본원에 기재된 방법을 사용하는 규모 확장 반응은 본원에 기재된 다른 방법과 비교하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수율을 약 10-20% 증가시킨다.
이제 첨부된 구조식 및 화학식에 예시된 특정 구체예에 대한 언급이 상세하게 이루어질 것이다. 이들 구체예는 본 개시내용을 그러한 구체예로 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반대로, 본 개시내용은 본 개시내용의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수증 및 균등물을 포함하도록 의도된다.
당업자는 본 개시내용의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 개시내용은 기재된 방법 및 재료에 결코 제한되지 않는다. 편입된 문헌 및 유사한 자료 중에서 하나 이상이 정의된 용어, 용어 용례 또는 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원과 상이하거나 상충되는 경우, 본 출원이 우선한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 어구 "약제학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제에 포함되는 다른 성분, 및/또는 그로써 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립 가능해야 함을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카복실, 및 설폰 부류로부터 선택된 유기산으로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기에서 유도된 염은, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지를 포함하는, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다.
용어 "약"은 대략, 부근, 거의 또는 주변을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "약"은 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 명시된 수치 값의 위아래 경계를 확장하여 해당 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 변동만큼 명시된 값의 위 및 아래의 수치 값을 변경하기 위해 본원에서 사용된다.
"아미노 보호기"는 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 기이고, 주어진 화학 반응에서 아미노 작용기를 보호한다. 예시적인 아미노 보호기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (i) 아미드 R(C=O)- 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 및 페닐아세틸; (ii) 카르바메이트 RO(C=O)- 기, 여기서 R은 메틸, 에틸, 9-플루오레닐메틸(Fmoc), 2,2,2-트리클로로에틸(Troc), 2-트리메틸릴실에틸(Teoc), tert-부틸(Boc) 및 벤질(Cbz); (iii) 설폰아미드 R-(SO2)- 기, 여기서 R은 톨루엔, 벤젠, 메틸, 트리플루오로메틸 및 2-니트로베넨; (iv) R-CH2- 기 여기서 R은 벤젠 라디칼, 톨루엔 라디칼, 파라메톡시벤젠 라디칼(PMB), 또는 2-(트리메틸릴실)에톡시(SEM), 및 (v) (R)3C- 기, 여기서 R은 벤젠 라디칼(트리틸). 한 구체예에서, 아미노 보호기는 아세틸(CH3C=O)-, Ac), 트리플루오로아세틸(CF3C=O)-), 벤질(PhCH2-, Bn), 트리페닐메틸((Ph)3C-, 트리틸), p-톨루엔설포닐(pCH3-Ph-SO2-), p-메톡시벤질(pCH3O-Ph-CH2-, PMB), tert-부틸옥시카르보닐(tBuOC(=O)-, Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(9-플루오레닐메틸-C(=O) 및 카르보벤질옥시(PhCH2OC(=O)-)이고, 이들 중 일부는 산성 조건에서 불안정한 것으로 간주된다. 한 구체예에서, 아미노 보호기는 아세틸(CH3C=O)-, Ac), 트리플루오로아세틸(CF3C=O)-, 트리페닐메틸((Ph)3C-, 트리틸), p-톨루엔설포닐(pCH3-Ph-SO2-), p-메톡시벤질(pCH3O-Ph-CH2-, PMB), tert-부틸옥시카르보닐(tBuOC(=O)-, Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(9-플루오레닐메틸-C(=O) 및 카르보벤질옥시(PhCH2OC(=O)-)이고, 이들 각각은 산성 조건에서 불안정한 것으로 간주된다. 한 바람직한 구체예에서, 아미노 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)이다.
"연속 흐름 반응"은 회분 생산보다 연속으로 흐르는 스트림에서 진행되는 화학 반응을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 다시 말해서, 펌프는 유체를 유동 시스템으로 이동시키며, 여기서 유체는 서로 접촉한다. 이러한 유체가 반응성인 경우, 반응이 일어난다. 일부 구체예에서, 마이크로반응기가 사용된다. 일부 구체예에서, 관형 또는 플러그 흐름 반응기가 사용된다. 일부 다른 구체예에서, 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)가 사용된다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 제공되고,
Figure pct00007
(I)
여기서 상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물의 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
본 출원의 한 구체예에서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00008
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고,
여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 Li 또는 Mg이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
한 구체예에서 상기 기재된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00009
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하는 것을 포함하고, 여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 Li 또는 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I이다.
한 구체예에서 M은 MgX 형태의 Mg이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
한 구체예에서 상기 기재된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00010
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하는 것을 포함하고, 여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I이다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
특정 구체예에서, X는 Br이다.
예를 들어, 바람직한 구체예에서, 상기 기재된 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00011
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 고리화하는 것을 포함하고, 여기서:
R1은 아미노 보호기이고;
M은 MgBr이다.
한 구체예에서, 연속 흐름 반응은:
(a) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을
Figure pct00012
(III)
여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고,
R3은 아이오도 또는 브로모임;
Li 또는 Mg 금속화제와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다.
한 구체예에서, R3이 브로모인 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고:
Figure pct00013
(IV)
여기서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
한 바람직한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고
Figure pct00014
(IV)
여기서 R1은 아미노 보호기이다.
한 구체예에서, 금속화제는 iPrMgBr이다.
한 구체예에서, 아미노 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미딜, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, p-메톡시벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 또는 카르보벤질옥시이다. 한 구체예에서, 아미노 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 트리페닐메틸, p-톨루엔설포닐, p-메톡시벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 또는 카르보벤질옥시이다. 한 바람직한 구체예에서, 아미노 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
또 다른 구체예에서, R1은 수소이다.
한 구체예에서, 비배위 무극성 용매는 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌, 또는 이들의 혼합물이다. 한 구체예에서, 비배위 무극성 용매는 톨루엔이다.
한 구체예에서, 배위 에테르 용매는 디에틸 에테르(EtOEt), tert-부틸 메틸 에테르(MeOtBu), 디이소프로필 에테르(iPrOiPr), 디옥산, cPentylOMe, 테트라하이드로푸란(THF), 또는 메틸 테트라하이드로푸란(MeTHF), 또는 이들의 혼합물이다. 한 구체예에서, 배위 에테르 용매는 디에틸 에테르이다. 또 다른 구체예에서, 배위 에테르 용매는 MeTHF이다.
한 구체예에서, Li 및 Mg 금속화제는 iPrMgCl, iPrMgCl*LiCl, iPrMgBr, iPrMgI, tBuMgCl, sBuMgCl, sBuMgCl*LiCl, nBuLi, sBuLi, nHexLi로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 바람직한 구체예에서, Li 및 Mg 금속화제는 iPrMgBr이다. 한 추가 구체예에서, iPrMgBr는 MeTHF 내에 있다.
한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물 내에 있다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔을 포함하는 혼합물 내에 있다.
본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, iPrMgBr은 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)를 사용하여 하나 이상의 부분으로 다중 투여함으로써 화학식 (III)의 화합물에 첨가된다. iPrMgBr이 화학식 (III)의 화합물에 첨가되는 경우, 첨가는 하나 이상의 단계(예를 들어 화학식 (III)의 화합물과 iPrMgBr의 제1 반응 단계 및 화학식 (III)의 화합물과 추가 양의 iPrMgBr의 제2 반응 단계)에 걸쳐 일어날 수 있다. 그리냐르 반응 동안 생성되는 열은 높을 수 있으며 iPrMgBr의 분리 또는 순차적 첨가는 과도한 열의 원치 않는 영향을 줄일 수 있다. 또한, 순차적으로 첨가되는 경우, iPrMgBr의 두 번 이상의 첨가는 iPrMgBr의 유효 국부 농도를 감소시켜, 반응 효율을 촉진하고, 화학식 (III)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물과의 이합체화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 원하지 않는 부산물 형성을 감소시킬 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔을 포함하는 혼합물 내에 있다.
본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, iPrMgBr은 하나 이상의 단계에서 화학식 (IV)의 화합물에 첨가된다. iPrMgBr이 화학식 (IV)의 화합물에 첨가되는 경우, 첨가는 하나 이상의 단계(예를 들어 화학식 (IV)의 화합물과 iPrMgBr의 제1 반응 단계 및 화학식 (IV)의 화합물과 추가 양의 iPrMgBr의 제2 반응 단계)에 걸쳐 일어날 수 있다. 그리냐르 반응 동안 생성되는 열은 높을 수 있으며 iPrMgBr의 분리 또는 순차적 첨가는 과도한 열의 원치 않는 영향을 줄일 수 있다. 또한, 순차적으로 첨가되는 경우, iPrMgBr의 두 번 이상의 첨가는 iPrMgBr의 유효 국부 농도를 감소시켜, 반응 효율을 촉진하고, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물과의 이합체화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 원하지 않는 부산물 형성을 감소시킬 수 있다.
한 구체예에서, 단계 (a)에서 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물로 전달되고 화학식 (II)의 화합물은 Mg-이민 착물로 전달되고 R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, 단계 (b)에서 수성 산 염은 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 첨가되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성한다.
한 구체예에서, Mg-이민 착물은 현탁액 내 고체로 형성되고 R1은 수소 또는 아미노 보호기이다. 한 구체예에서, R1은 아미노 보호기이다. 한 구체예에서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐이다.
한 구체예에서, Mg-이민 착물은 산 염과 반응할 때까지 현탁액 내 고체이다. 고체는 전체 연속 공정 흐름에 의해 현탁액 내에서 전달된다. 고체는 전체 공정 흐름에 의해 CSTR 사이에서 현탁액 내에서 전달된다.
한 구체예에서, Mg-이민 착물은 아래 나타난 군으로부터 선택된다
Figure pct00015
여기서 n은 1 내지 무한대이다. 하나 이상의 구체예에서 n은 단량체, 이합체, 삼합체, 소중합체 또는 중합체 착물을 형성하는 범위에 있다.
한 바람직한 구체예에서, Mg-이민 착물은 아래 나타난 군으로부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
여기서 m은 0 내지 무한대이다.
한 구체예에서, m은 0 내지 100, 0 내지 200, 0 내지 300, 0 내지 400, 0 내지 500, 0 내지 1000, 0 내지 5000, 또는 0 내지 10000의 범위이다. 특정 구체예에서, 착물은 단량체이다 (여기서 m은 0). 특정 구체예에서, 착물은 이합체이다 (여기서 m은 1). 특정 구체예에서, 착물은 사합체이다 (여기서 m은 3). 특정 구체예에서, 착물은 중합체이고, 예를 들어, 여기서 m > 1 내지 무한대이고, 예를 들어, m은 2 내지 100, 2 내지 200, 2 내지 300, 2 내지 400, 2 내지 500, 2 내지 1000, 2 내지 5000, 또는 2 내지 10000의 범위이다. 특정 구체예에서, 현탁액 내 고체는 Mg-이민 착물의 혼합물을 포함한다.
리간드 L은 Br, 반응에서 사용된 임의의 용매(예를 들어 배위 에테르 용매), 위에 나타난 NN-리간드 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, Mg-이민 착물은 여러 상이한 Mg-이민 착물의 혼합물을 포함한다.
Mg-이민 착물은 이온 특징을 가지므로, 연속 흐름 반응 내에서 (무극성 용매 혼합물 MeTHF 및 톨루엔에서) 현탁액 내 고체를 형성한다. 본 발명의 조건하에 Mg-이민 착물이 침전되고 연속 흐름으로 고체로 전달된다.
한 구체예에서, iPrMgBr 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.5:1이다. 또 다른 구체예에서, iPrMgBr 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 약 1.3:1이다. 또 다른 구체예에서, iPrMgBr 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 약 1:1이다.
한 구체예에서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.5:1이다. 또 다른 구체예에서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1.3:1이다. 또 다른 구체예에서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1이다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 현탁액 내 고체 Mg-이민 착물은 용액 내보다 느리게 반응하여 바람직하지 않은 연속적인 부산물 형성 및 수율 감소를 감소시킨다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 다른 방법과 비교할 때 화학식 (I)의 화합물의 순도를 증가시키고 전체 수율을 증가시킨다. 또한, 본원에 기재된 특정 구체예에서, 방법은 더욱 선택적이고 청정한 반응으로 인해 화학식 (I)의 화합물을 생성하기 위핸 재결정화 단계를 필요로 하지 않는다.
한 구체예에서, 수성 산 염은 HCl, H2SO4, NaHSO4, H3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Na2HPO4, NaH2시트레이트, NH4Cl, 또는 옥살산, 또는 이들의 혼합물이다.
수성은 물 또는 물을 포함하는 임의의 다른 용매를 의미한다.
한 구체예에서, 산 염은 수성 HCl, H2SO4, NaHSO4, H3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Na2HPO4, NaH2시트레이트, NH4Cl, 또는 옥살산, 또는 이들의 혼합물이다.
한 구체예에서, 수성 산 염은 수성 H2SO4 또는 NaHSO4이다. 또 다른 구체예에서, 산 염은 수성 NaH2PO4, Na2HPO4 또는 Na2HPO4이다.
한 구체예에서, 산 염은 수성 NaHSO4이다.
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 수행될 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 개의 CSTR에서 수행된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 적어도 5 개의 CSTR에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 5 개의 CSTR에서 수행된다.
방법이 CSTR을 사용하여 수행되는 경우, 한 구체예에서, 유기 용매 내 화학식 (III)의 화합물의 용액이 들어 있는 제1 CSTR이고, 유기 용매는 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다. 한 구체예에서, 혼합물은 MeTHF를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 혼합물은 톨루엔을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔의 혼합물 내에 있다.
한 이러한 구체예에서, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 용액에 MeTHF 내 iPrMgBr을 첨가하는 것을 포함한다. 제1 CSTR에서 iPrMgBr 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 본원에 기재된 바와 같다. 한 구체예에서, 제1 CSTR에서 iPrMgBr 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 약 1:1이다. 한 구체예에서, 제1 CSTR에 대한 체류 시간은 약 5 분 내지 약 30 분이다. 한 구체예에서, 제1 CSTR에 대한 체류 시간은 약 15 분이다. 한 구체예에서 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다.
용어 "체류 시간"은 연속 흐름 시스템의 체류 시간 분포(RTD)를 지칭하고 분자 또는 화합물이 반응기 셋업 내부에서 보낼 수 있는 시간의 양을 설명하는 확률 분포 함수이다.
화학식 (III)의 화합물 및 iPrMgBr의 반응이 제1 CSTR에서 수행되는 경우, 방법은 제2 CSTR을 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, MeTHF 내에 있는 1.3 당량의 iPrMgBr은 하나 또는 두 단계로 첨가된다. 한 구체예에서, 첫 번째 첨가 내에서 MeTHF 내 1.0 당량의 iPrMgBr이 제1 CSTR에서 반응 혼합물에 첨가되고 반응하도록 허용된 후 MeTHF 내 0.3 당량의 iPrMgBr의 두 번째 첨가가 이어진다. 한 구체예에서 반응은 MeTHF 및 톨루엔의 현탁액 내 화학식 (IV)의 화합물 및 Mg-이민 착물의 혼합물이 들어 있는 제2 CSTR을 포함하고 여기서 MeTHF 내에 있는 약 0.3 당량의 iPrMgBr이 이 혼합물에 첨가된다.
한 구체예에서, 제1 CSTR의 내용물은 제2 CSTR에 전달되고 반응하도록 허용된다.
한 구체예에서, 제2 CSTR에 대한 체류 시간은 약 5 분 내지 약 30 분이다. 한 구체예에서, 제2 CSTR에 대한 체류 시간은 약 15 분이다.
한 구체예에서, 제2 CSTR에서의 체류 시간은 잔류하는 화학식 (III)의 화합물 없이 (예를 들어 반응이 완료됨) MeTHF 및 톨루엔의 현탁액 내 Mg-이민 착물을 형성하기에 충분하다. 이러한 구체예에서, 제2 CSTR에서의 체류 시간이 본원에 기재된 바와 같이 충분한 경우, 제2 CSTR의 내용물은 본원에 제공된 바와 같이 제4 CSTR에 전달될 수 있다 (즉 본원에 기재된 제3 CSTR을 건너뜀). 세 번째 CSTR을 건너뛰어도 CSTR의 번호는 변경되지 않은 상태로 유지된다. 한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다.
제2 CSTR에서의 체류 시간이 잔류하는 화학식 (III)의 화합물 없이 Mg-이민 착물을 형성하기에 충분하지 않은 한 구체예에서 (예를 들어 반응이 완료되지 않음), 방법은 제3 CSTR을 포함하고 여기서 제2 CSTR의 내용물이 제3 CSTR에 전달되고 제3 CSTR에서 교반된다. 한 구체예에서, 제3 CSTR에 대한 체류 시간은 약 5 분 내지 약 30 분이다. 한 구체예에서, 제3 CSTR에 대한 체류 시간은 약 15 분이다. 한 구체예에서, 제3 CSTR에서 1.3 당량의 iPrMgBr과의 반응은 완료(예를 들어 출발 물질 화합물 화학식 (III)의 부재)까지 수행된다. 한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다.
한 구체예에서, Mg-이민 착물은 화학식 (III)의 화합물을 iPrMgBr과 반응시킴으로써 현탁액 내 고체로 형성되고 CSTR 사이에서 현탁액 또는 슬러리로 전달된다. 또 다른 구체예에서, 고체 Mg-이민 착물은 현탁액 내에 있다.
한 구체예에서, Mg-이민 착물은 화학식 (IV)의 화합물을 iPrMgBr과 반응시킴으로써 현탁액 내 고체로 형성되고 CSTR 사이에서 현탁액으로 전달된다. 또 다른 구체예에서, Mg-이민 착물은 MeTHF 및 톨루엔의 현탁액 내에 있다.
한 구체예에서, 제2 또는 제3 CSTR의 내용물은 제4 CSTR에 전달되어 2상 혼합물(유탁액)을 형성한다. 제4 CSTR은 본원에 기재된 바와 같은 수성 산 염을 포함한다. 한 구체예에서, 산 염은 수성 NaHSO4이다. 제4 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 조정되고 약 1 내지 약 3의 pH에서 유지될 수 있다. 한 구체예에서, 수성 NaHSO4의 첨가 후 2상 혼합물의 pH는 약 2이다. 한 구체예에서, 제4 CSTR에 대한 체류 시간은 약 2 분 내지 약 10 분이다. 또 다른 구체예에서, 제4 CSTR의 체류 시간은 약 3 분 내지 약 8 분이다. 또 다른 구체예에서, 제4 CSTR의 체류 시간은 약 4 분 내지 약 6 분이다. 또 다른 구체예에서, 제4 CSTR의 체류 시간은 약 4 분이다. 또 다른 구체예에서, 제4 CSTR의 체류 시간은 약 5 분이다. 또 다른 구체예에서, 제4 CSTR의 체류 시간은 약 4.45 분이다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 형성은 화학식 (I)의 화합물을 제4 CSTR에서 혼합물의 수성 상으로 분배할 수 있다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 질소 원자는 수성 NaHSO4와 접촉한 후 양성자화된다.
한 구체예에서, 상기 방법은 염기 수용액이 들어 있는 제5 CSTR을 포함한다. 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 염기는 NaOH이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법은 NaOH 수용액이 들어 있는 제5 CSTR을 포함한다. 한 구체예에서, 유탁액으로서 제4 CSTR의 내용물은 제5 CSTR에 전달되고 이에 의해 2상 혼합물을 형성한다. 한 구체예에서, NaOH 수용액의 첨가 후 2상 혼합물은 약 4 내지 약 7의 pH를 갖는다. 한 구체예에서, NaOH 수용액의 첨가 후 2상 혼합물은 약 4 내지 약 5.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, NaOH 수용액의 첨가 후 2상 혼합물의 pH는 약 4.8±0.2이다. 또 다른 구체예에서, NaOH 수용액의 첨가 후 2상 혼합물의 pH는 약 4.6±0.2이다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 질소 원자는 약 5의 pH에서 탈양성자화되어 화학식 (I)의 화합물을 유기상으로 분배시킨다. 한 구체예에서, 제5 CSTR에 대한 체류 시간은 약 2 분 내지 약 10 분이다. 또 다른 구체예에서, 제5 CSTR의 체류 시간은 약 3 분 내지 약 8 분이다. 또 다른 구체예에서, 제5 CSTR의 체류 시간은 약 4 분 내지 약 6 분이다. 또 다른 구체예에서, 제5 CSTR의 체류 시간은 약 4 분이다. 또 다른 구체예에서, 제5 CSTR의 체류 시간은 약 5 분이다. 또 다른 구체예에서, 제5 CSTR의 체류 시간은 약 4.45 분이다.
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 분리 용기를 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 제5 CSTR의 내용물은 제1 분리 용기에 전달되고, 이에 의해 유기상 및 수성상이 분리된다. 한 구체예에서, 생성된 유기상은: (i) 물로 세척되고; (ii) 증류되고; (iii) 침전되고; (iv) 건조되어 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 분리된다.
본원에 기재된 방법은 또한 물이 들어 있는 제6 CSTR을 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 분리 용기로부터 생성된 유기상이 제6 CSTR에 첨가된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 제2 분리 용기를 추가로 포함하고, 이에 따라 제6 CSTR의 내용물이 제2 분리 용기에 첨가되어, 유기상 및 수성상을 분리한다. 한 구체예에서, 생성된 분리된 유기상은: (i) 증류되고; (ii) 침전되고; (iii) 건조되어 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 분리된다.
한 구체예에서, R1이 H인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물을 나타낸다:
Figure pct00018
이는 R1이 아미노 보호기인 이의 N-보호된 유도체를 탈보호함으로써 형성된다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 임의의 다른 화합물의 탈보호는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있고 일반적으로 본 발명의 연속 흐름 반응 후 이파타세르팁의 합성에서 나중에 수행된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함할 수 있으므로, 여러 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00019
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 첫 번째로 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여, 추가 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여, 추가 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 염기 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
특정 구체예에서, R1은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구체예에서 R1은 아미노 보호기이다.
또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00020
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 첫 번째로 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여, Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
특정 구체예에서, R1은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구체예에서 R1은 아미노 보호기이다.
또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00021
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 (여기서 제1 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여 (여기서 제2 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여 (여기서 제3 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 염기 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
특정 구체예에서, R1은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구체예에서 R1은 아미노 보호기이다.
또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00022
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 (여기서 제1 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여 (여기서 제2 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), 추가 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여 (여기서 제3 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), 추가 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 염기 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
특정 구체예에서, R1은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구체예에서 R1은 아미노 보호기이다.
또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00023
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 (여기서 제1 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계:
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여 (여기서 제2 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), 추가 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여 (여기서 제3 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), 추가 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
특정 구체예에서, R1은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구체예에서 R1은 아미노 보호기이다.
상기 방법의 이러한 구체예에서, 온도, 농도, 전달 속도, 반응 시간 및 부피와 같은 조건은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 NMR, HPLC 또는 IR을 통한 온라인 모니터링을 포함한다.
바람직한 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 임의의 다른 화합물의 탈보호는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있고 연속 흐름 반응 후에 수행된다. 일부 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 단계에서 아미노 보호 형태로서 사용되며, 탈보호는 몇 가지 반응 단계 후에 수행된다.
구체예:
구체예 1: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법,
Figure pct00024
(I)
여기서 상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물의 R1은 수소 또는 아미노 보호기임.
구체예 1A: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법,
Figure pct00025
(I)
여기서 상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물의 R1은 아미노 보호기임.
구체예 2: 구체예 1에 있어서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00026
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고, 여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 Li 또는 Mg인 방법.
구체예 2A: 구체예 1에 있어서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00027
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고,
여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
M은 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I인 방법.
구체예 2B: 구체예 1에 있어서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00028
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고,
여기서:
R1은 아미노 보호기이고;
M은 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I인 방법.
구체예 2C: 구체예 1에 있어서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00029
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고,
여기서:
R1은 아미노 보호기이고;
M은 MgX이고, 여기서 X는 Br인 방법.
구체예 3: 구체예 2에 있어서, M은 Mg인 방법.
구체예 4: 구체예 2 또는 구체예 3에 있어서, 연속 흐름 반응은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을
Figure pct00030
(III)
여기서:
R1은 수소 또는 아미노 보호기이고;
R3은 아이오도 또는 브로모임;
Li 또는 Mg 금속화제와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계.
구체예 4a: 구체예 2 또는 구체예 3에 있어서, 연속 흐름 반응은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을
Figure pct00031
(III)
여기서:
R1은 아미노 보호기이고;
R3은 아이오도 또는 브로모임;
Li 또는 Mg 금속화제와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계.
구체예 5: 구체예 4에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고
Figure pct00032
(IV)
여기서 R1은 수소 또는 아미노 보호기인 방법.
구체예 5: 구체예 4에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고
Figure pct00033
(IV)
여기서 R1은 아미노 보호기인 방법.
구체예 6: 구체예 5에 있어서, 금속화제는 iPrMgBr인 방법.
구체예 7: 구체예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 연속 흐름 반응은 배위 에테르 용매 또는 비배위 무극성 용매, 또는 이들의 혼합물에서 수행되는 방법.
구체예 8: 구체예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 연속 흐름 반응은 배위 에테르 용매에서 수행되는 방법.
구체예 9: 구체예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 연속 흐름 반응은 비배위 무극성 용매에서 수행되는 방법.
구체예 10: 구체예 8에 있어서, 배위 에테르 용매는 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF 또는 MeTHF인 방법.
구체예 11: 구체예 9에 있어서, 비배위 무극성 용매는 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물인 방법.
구체예 12: 구체예 6 내지 11 중 어느 하나에 있어서, iPrMgBr은 MeTHF 내에 있는 방법.
구체예 13: 구체예 5 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물 내에 있는 방법.
구체예 14: 구체예 13에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔을 포함하는 혼합물 내에 있는 방법.
구체예 15: 구체예 6 내지 14 중 어느 하나에 있어서, iPrMgBr은 화학식 (IV)의 화합물에 첨가되는 방법.
구체예 16: 구체예 4 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물에 전달되고 화학식 (II)의 화합물은 고체로 Mg-이민 착물에 전달되고 R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, 단계 (b)에서 수성 산 염은 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 첨가되어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법.
구체예 17: 구체예 16에 있어서, Mg-이민 착물은 현탁액 내 고체로 형성되고 R1은 수소 또는 아미노 보호기인 방법.
구체예 17a: 구체예 17에 있어서, Mg-이민 착물은 현탁액 내 고체로 형성되고 R1은 아미노 보호기인 방법.
구체예 18: 구체예 6 내지 17 중 어느 하나에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.5:1인 방법.
구체예 19: 구체예 6 내지 18 중 어느 하나에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 비율은 약 1.3 내지 약 1인 방법.
구체예 20: 구체예 6 내지 19 중 어느 하나에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 비율은 약 1:1인 방법.
구체예 21: 구체예 6 내지 20 중 어느 하나에 있어서, iPrMgBr은 화학식 (IV)의 화합물에 하나 이상의 단계에서 첨가되는 방법.
구체예 22: 구체예 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 수성 산 염은 아세트산, HCl, H2SO4, NaHSO4, H3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, NaH2시트레이트, NH4Cl 또는 옥살산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
구체예 23: 구체예 22에 있어서, 수성 산 염은 NaHSO4인 방법.
구체예 24: 구체예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 선택적으로 (a) 세척되고; (b) 증류되고; (c) 침전되고; (d) 건조되는 방법.
구체예 25: 구체예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 재결정화 단계를 필요로 하지 않는 방법.
구체예 26: 구체예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 방법은 하나 이상의 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 수행되는 방법.
구체예 27: 구체예 26에 있어서, 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 CSTR을 사용하여 수행되는 방법.
구체예 28: 구체예 26 또는 구체예 27에 있어서, 방법은 5 개의 CSTR을 사용하여 수행되는 방법.
구체예 29: 구체예 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매 내 화학식 (IV)의 화합물의 용액에 들어 있는 제1 CSTR을 포함하고, 유기 용매는 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 방법.
구체예 30: 구체예 29에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔의 혼합물 내에 있는 방법.
구체예 31: 구체예 29 또는 구체예 30에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 용액에 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 첨가하는 방법.
구체예 32: 구체예 31에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1인 방법.
구체예 33: 구체예 26 내지 32 중 어느 하나에 있어서, MeTHF 및 톨루엔의 현탁액 내 화학식 (IV)의 화합물, Mg-이민 착물의 혼합물이 들어 있는 제2 CSTR을 포함하고 여기서 MeTHF 내에 있는 약 0.3 당량의 iPrMgBr이 이 혼합물에 첨가되는 방법.
구체예 34: 구체예 33에 있어서, 제1 CSTR의 내용물은 제2 CSTR에 전달되는 방법.
구체예 35: 구체예 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 제3 CSTR을 추가로 포함하고, 여기서 제2 CSTR의 내용물은 제3 CSTR에 전달되고 제3 CSTR에서 교반되는 방법.
구체예 36: 구체예 26 내지 35 중 어느 하나에 있어서, Mg-이민 착물은 화학식 (IV)의 화합물을 iPrMgBr과 반응시킴으로써 현탁액 내 고체로 형성되고 CSTR 사이에서 현탁액으로서 전달되는 방법.
구체예 37: 구체예 26 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 수성 NaHSO4가 첨가되는 제4 CSTR을 추가로 포함하는 방법.
구체예 38: 구체예 37에 있어서, 제4 CSTR에서 수성 NaHSO4의 첨가 후 2상 혼합물의 pH는 약 1 내지 약 3인 방법.
구체예 39: 구체예 38에 있어서, 제4 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 2인 방법.
구체예 40: 구체예 26 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 제3 CSTR의 내용물은 제4 CSTR에 첨가되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 방법.
구체예 41: 구체예 26 내지 34 및 36 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 제4 CSTR을 추가로 포함하고, 여기서 제2 CSTR의 내용물은 제4 CSTR에 전달되는 방법.
구체예 42: 구체예 26 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 물에 포함된 염기의 용액이 첨가되는 제5 CSTR을 포함하는 방법. 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체예 26 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 물에 포함된 NaOH의 용액이 첨가되는 제5 CSTR을 포함하는 방법.
구체예 43: 제42항에 있어서, NaOH의 첨가 후 제5 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 4 내지 약 7인 방법.
구체예 43A: 제42항에 있어서, NaOH의 첨가 후 제5 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 4 내지 약 5.5인 방법.
구체예 44: 제43항에 있어서, NaOH의 첨가 후 제5 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 4.8±0.2인 방법.
구체예 44A: 제43항에 있어서, NaOH의 첨가 후 제5 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 4.6±0.2인 방법.
구체예 45: 구체예 26 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 제1 분리 용기를 추가로 포함하는 방법.
구체예 46: 구체예 45에 있어서, 제5 CSTR의 내용물은 분리 용기에 전달되고, 이에 의해 유기상 및 수성상을 분리하는 방법.
구체예 47: 구체예 46에 있어서, 유기상은: (a) 물로 세척되고; (b) 증류되고; (c) 침전되고; (d) 건조되어 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 방법.
구체예 48: 구체예 26 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 물이 첨가되는 제6 CSTR을 추가로 포함하는 방법.
구체예 49: 구체예 48에 있어서, 분리 후 유기상은 제6 CSTR에 전달되는 방법.
구체예 50: 구체예 49에 있어서, 제2 분리 용기를 추가로 포함하는 방법.
구체예 51: 구체예 50에 있어서, 제6 CSTR의 내용물은 제2 분리 용기에 전달되어, 유기상 및 수성상을 분리하는 방법.
구체예 52: 구체예 51에 있어서, 유기상은: (i) 증류되고; (ii) 침전되고; (iii) 건조되어 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 방법.
구체예 53: 도 1에 따라 실질적으로 수행되는 구체예 1 내지 52 중 어느 하나의 방법.
구체예 54: 도 2에 따라 실질적으로 수행되는 구체예 1 내지 52 중 어느 하나의 방법.
구체예 55: 구체예 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐인 방법.
구체예 56A: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00034
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00035
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하는 단계.
구체예 56B: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00036
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00037
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하는 단계.
구체예 56C: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00038
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00039
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 (여기서 제1 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여 (여기서 제2 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여 (여기서 제3 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하는 단계.
구체예 56D: 구체예 56A: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00040
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00041
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여, 추가 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여, 추가 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하는 단계.
구체예 56E: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00042
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00043
(IV)
제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 (여기서 제1 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여 (여기서 제2 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), 추가 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여 (여기서 제3 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), 추가 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계;
(f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계; 및
(g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분리하는 단계.
전술한 바와 같이 제3 CSTR은 임의의 구체예에서 건너뛸 수 있다. 이 경우 다음 CSTR의 번호는 동일하게 유지된다.
구체예 57: 구체예 56에 있어서, 유기상을 포함하는 생성물은: (a) 물로 세척되고; (b) 증류되고; (c) 침전되고; (d) 건조되는 방법.
구체예 58: 구체예 56에 있어서, 물이 첨가되는 제6 CSTR을 추가로 포함하는 방법.
구체예 59: 구체예 58에 있어서, 분리 후 유기상은 제6 CSTR에 전달되는 방법.
구체예 60: 구체예 59에 있어서, 제2 분리 용기를 추가로 포함하는 방법.
구체예 61: 제60항에 있어서, 제6 CSTR의 내용물은 제2 분리 용기에 전달되어, 유기상 및 수성상을 분리하는 방법.
구체예 62: 구체예 61에 있어서, 유기상은 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, (i) 증류되고; (ii) 침전되고; (iii) 건조되는 방법.
구체예 63: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00044
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00045
(IV)
톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에서 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(c) 수성 산 염을 첨가하는 단계;
(d) 염기 수용액을 첨가하는 단계; 및
(e) 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
구체예 64: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
Figure pct00046
(I)
상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 (IV)의 화합물을
Figure pct00047
(IV)
톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에서 가용화하는 단계;
(b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
(c) 수성 NaHSO4를 첨가하는 단계;
(d) NaOH 수용액을 첨가하는 단계; 및
(e) 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
구체예 65. 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00048
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법, 여기서 상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함하고, R1은 수소 또는 아미노 보호기임.
구체예 66. 구체예 65에 있어서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물,
Figure pct00049
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고, 여기서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, M은 Li 또는 Mg인 방법.
구체예 66a. 구체예 65에 있어서, 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물,
Figure pct00050
(II)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고, 여기서 R1은 아미노 보호기이고, M은 Li 또는 MgX이고, 여기서 X는 Br 또는 I인 방법.
실시예:
하기 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제시된다.
실시예 1:
Figure pct00051
기기: 3x100mL 및 2x250mL 이중 재킷 반응기. 오버플로 튜브(ID=3.0mm)는 충전 부피 50mL를 제어하기 위해 각 반응기에 위치했다. 임펠러 믹서가 있는 오버헤드 교반기를 사용했다. 4 x Huber 온도 조절기 및 6 x 연속 Syrdos2 주사기 펌프(주사기 부피 1.0-10.0 mL)를 사용했다. PTFE 튜브(ID=0.8 mm 및 1.58 mm), 2 x pH Electode InLab-Semi-Micro-L 및 5 x 온도 프로프 PT100을 사용했다. 수평 유리 분리 컬럼(50mL)을 액체/액체 상 분할에 사용했다.
모든 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에는 반응기 부피를 개별적으로 조정하기 위한 오버플로 튜브(ID=3mm)가 장착되었다. CSTR1은 정확히 48.8 mL로 조정된 반면 CSTR2-5는 50.0 mL의 부피를 가졌다. 각 개별 CSTR에서의 체류 시간은 하기 식에 의해 제공된 반응기 부피 및 유량의 결과이다.
체류 시간 [분] = 부피 [mL] / 유량 [mL/분]
Figure pct00052
공급원료 용액의 제조:
공급물 A (tert-부틸(R)-4-(6-브로모-5-(1-시아노프로판-2-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 4)):
Figure pct00053
(4).
화합물 4(143.6 g)를 톨루엔(772.9 g) 및 MeTHF(295.3 g)의 혼합물에 용해했다. 생성된 갈색을 띠는 용액은 0.26 M의 최종 농도를 가졌다.
공급물 B(MeTHF 내 iPrMgBr): iPrMgBr를 MeTHF 내 40%(w/w) 용액(약 2.95 M)으로 공급하고 공급한 그대로 직접 사용했다.
공급물 C (수성 NaHSO4): NaHSO4*H2O(57.5 g)를 물(942.5 g)에 용해시켰다. 생성된 투명한 용액은 5.0%(w/w)의 최종 농도를 가졌다.
공급물 D (수성 NaOH): NaOH(80.0 g)를 물(990.4 g)에 용해시켰다. 생성된 투명한 용액은 2.0 M의 최종 농도를 가졌다.
공급물 E (톨루엔): 톨루엔을 생성물 스트림의 희석을 위한 순수한 용매로 사용했다.
실시예 2: 램프-업 단계(배치 모드에서)
모든 주사기 펌프 및 이송 라인은 해당 공급물 용액의 2 부피로 퍼징되었다.
CSTR1 및 CSTR2에 각각 공급물 A(44.9 mL)를 채웠다. 공급물 B(263.6 μL, 1.00 당량)를 27℃의 IT를 유지하면서 15 분 시간에 걸쳐 딥 튜브를 통해 CSTR1에 첨가했다. 첨가 후, 생성된 현탁액은 CSTR1에서 화합물 4의 약 75% 전환을 나타냈다. 공급물 B(342.7 μL, 1.30 당량)를 27℃의 IT를 유지하면서 15 분 시간에 걸쳐 딥 튜브를 통해 CSTR2에 첨가했다. 투여 후, 생성된 현탁액은 CSTR2에서 화합물 4의 약 95% 전환을 나타냈다. 최소 교반 부피에 도달하도록 CSTR3에 톨루엔(15 mL)을 채우고 27℃의 IT로 조정했다. CSTR4를 물(40 mL)로 채우고 공급물 C(수성 NaHSO4)의 pH 제어된 첨가를 활성화하여 15℃의 내부 온도에서 2의 pH로 조정하고 유지했다. CSTR5를 물(40 mL)로 채우고 공급물 D(수성 NaOH)의 pH 제어된 첨가를 활성화하여 25℃의 IT에서 pH=5로 조정하고 유지했다.
실시예 3: 완전 연속 작동
여섯 개의 펌프 모두는 개별 유량으로 동시에 시작되었고 (예를 들어, 도 1 및 도 2 참조) 반응 물질은 중력에 의해 CSTR에서 CSTR로 계속 넘쳐 흘렀다. 참조를 위해 속도가 아래에 제공된다.
Figure pct00054
CSTR5를 나가는 이상 액체/액체 스트림은 인라인 침강 장치로 보내져 두 층을 분리했다 (도 1 및 도 2 참조). 원하는 화합물 1을 포함하는 상부(유기) 층을 수집하고 하부(수성) 층을 폐기물로 보냈다.
회분 모드에서 화합물 1의 분리
유기층을 증류(35℃의 IT, 약 10 mbar)에 의해 소정의 잔류 부피로 농축한 다음, 45℃의 IT에서 90 분에 걸쳐 역용매 혼합물(n-헵탄:메틸-tert 부틸에테르 - 1:1.5 vol/vol)을 첨가하여 화합물 1의 침전이 완료되었다. 슬러리를 0℃의 IT로 냉각한 후 여과했다. 생성된 필터 케이크를 0℃의 IT에서 용매 혼합물(n-헵탄:메틸-tert 부틸에테르 - 1:1.5 vol/vol)로 세척했다. 생성물을 50℃의 재킷 온도에서 건조시키고 일정 중량에 도달할 때까지 감압했다. 화합물 1은 80-85% 수율의 옅은 황색 내지 회백색 분말로 분리되었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ 8.60 (s, 1 H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (dd, 1 H, J = 7, 19 Hz), 2.25 (dd, 1 H, J = 2, 19 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J = 7 Hz);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 205.75, 161.96, 158.89, 157.97, 154.34, 137.39, 79.67, 45.77, 43.39, 43.25, 31.22, 28.52, 20.40; [α]436 20 + 453.7 (c = 1 , MeOH);
HRMS C17H24 403 [M+H]+에 대한 계산치: 333.1921, 실측치: 333.1916.
본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 동일한 의미를 갖는다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)", 포함하다"(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 문맥에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는 비배타적인 의미로 사용된다. 본원에 기재된 구체예는 구체예로 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 안의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본원에 포함된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 또는 하한은 또한 언급된 범위에서 구체적으로 배제된 한계에 따라 본원에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본원에 포함된다.
전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 개시내용의 이점을 갖는 본원에 제시된 발명들의 많은 변형 및 기타 구체예들은 이들 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 구체예들에 제한되지 않으며 변형들 그리고 기타 구체예들은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 함을 이해하여야 한다. 비록 본원에 특정 용어가 사용되지만, 이들은 제한을 목적으로 하는 것이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.

Claims (64)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
    Figure pct00055
    (I)
    상기 방법은 연속 흐름 반응을 포함하고, 이 연속 흐름 반응은 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00056
    (II)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고리화를 포함하고,
    여기서:
    R1은 아미노 보호기이고;
    M은 MgX이고 여기서 X는 Br인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 연속 흐름 반응은 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을
    Figure pct00057
    (III)
    여기서:
    R1은 아미노 보호기이고;
    R3은 브로모임;
    Mg 금속화제와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
    Figure pct00058
    (IV)
    여기서 R1은 아미노 보호기임.
  4. 제3항에 있어서, 금속화제는 iPrMgBr인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 흐름 반응은 배위 에테르 용매 또는 비배위 무극성 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 흐름 반응은 배위 에테르 용매에서 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연속 흐름 반응은 비배위 무극성 용매에서 수행되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 배위 에테르 용매는 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF 또는 이들의 혼합물인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 비배위 무극성 용매는 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, iPrMgBr은 MeTHF 내에 있는 방법.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물 내에 있는 방법.
  12. 제13항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔을 포함하는 혼합물 내에 있는 방법.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, iPrMgBr은 화학식 (IV)의 화합물에 첨가되는 방법.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물에 전달되고 화학식 (II)의 화합물은 Mg-이민 착물에 전달되고;
    R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, 단계 (b)에서 수성 산 염이 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 첨가되어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, Mg-이민 착물은 현탁액 내에 있는 고체인 방법.
  16. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
    Figure pct00059
    (I)
    상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화학식 (IV)의 화합물을
    Figure pct00060
    (IV)
    톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
    (b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 Mg-이민 착물을 현탁액 내 고체로 형성하는 단계;
    (c) 수성 산 염을 첨가하는 단계;
    (d) 염기 수용액을 첨가하는 단계; 및
    (e) 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
  17. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.5:1인 방법.
  18. 제7항에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1.3 내지 약 1인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1인 방법.
  20. 제4항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, iPrMgBr은 화학식 (IV)의 화합물에 하나 이상의 단계에서 첨가되는 방법.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 산 염은 아세트산, HCl, H2SO4, NaHSO4, H3PO4, NaH2PO4, Na2HPO4, NaH2시트레이트, NH4Cl, 또는 옥살산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 수성 산 염은 NaHSO4인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 선택적으로 (a) 세척되고; (b) 증류되고; (c) 침전되고; (d) 건조되는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 재결정화 단계를 필요로 하지 않는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 하나 이상의 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 수행되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 개의 CSTR을 사용하여 수행되는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 방법은 5 개의 CSTR을 사용하여 수행되는 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매 내 화학식 (IV)의 화합물의 용액이 들어 있는 제1 CSTR을 포함하고, 유기 용매는 EtOEt, MeOtBu, iPrOiPr, 디옥산, cPentylOMe, THF, MeTHF, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 성분을 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 MeTHF 및 톨루엔의 혼합물 내에 있는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 제1 CSTR의 화학식 (IV)의 화합물의 용액에 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 첨가하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, iPrMgBr 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1:1인 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, MeTHF 및 톨루엔의 현탁액 내 화학식 (IV)의 화합물 및 Mg-이민 착물의 혼합물이 들어 있는 제2 CSTR을 포함하고 여기서 MeTHF 내에 있는 약 0.3 당량의 iPrMgBr이 이 혼합물에 첨가되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 제1 CSTR의 내용물은 제2 CSTR에 전달되는 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 CSTR을 추가로 포함하고, 여기서 제2 CSTR의 내용물은 제3 CSTR에 전달되고 제3 CSTR에서 교반되는 방법.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Mg-이민 착물은 화학식 (IV)의 화합물을 iPrMgBr과 반응시킴으로써 현탁액 내 고체로 형성되고 CSTR 사이에서 현탁액으로서 전달되는 방법.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 NaHSO4가 첨가되는 제4 CSTR을 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 제4 CSTR에서 수성 NaHSO4의 첨가 후 2상 혼합물의 pH는 약 1 내지 약 3인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 제4 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 2인 방법.
  39. 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 CSTR의 내용물은 제4 CSTR에 첨가되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 방법.
  40. 제25항 내지 제33항 및 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 CSTR을 추가로 포함하고, 여기서 제2 CSTR의 내용물은 제4 CSTR에 전달되는 방법.
  41. 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 포함된 염기의 용액이 첨가되는 제5 CSTR을 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 염기 수용액으로서 NaOH 수용액이 첨가되는 방법.
  43. 제42항에 있어서, NaOH의 첨가 후 제5 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 4 내지 약 7인 방법.
  44. 제43항에 있어서, NaOH의 첨가 후 제5 CSTR에서 2상 혼합물의 pH는 약 4.6±0.2인 방법.
  45. 제25항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 분리 용기를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제46항에 있어서, 제5 CSTR의 내용물은 제1 분리 용기에 전달되어, 유기상 및 수성상을 분리하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 유기상을 포함하는 생성물은: (a) 물로 세척되고; (b) 증류되고; (c) 침전되고; (d) 건조되어 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 방법.
  48. 제25항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 물이 첨가되는 제6 CSTR을 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 분리 후 유기상은 제6 CSTR에 전달되는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제2 분리 용기를 추가로 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 제6 CSTR의 내용물은 제2 분리 용기에 전달되어, 유기상 및 수성상을 분리하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 유기상은: (i) 증류되고; (ii) 침전되고; (iii) 건조되어 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 따라 수행되는 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 따라 수행되는 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐인 방법.
  56. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
    Figure pct00061
    (I)
    상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화학식 (IV)의 화합물을
    Figure pct00062
    (IV)
    제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
    (b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
    (c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
    (d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여, Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
    (e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 진행시키는 단계;
    (f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 진행시키는 단계; 및
    (g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 유기상의 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
  57. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법으로서,
    Figure pct00063
    (I)
    상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화학식 (IV)의 화합물을
    Figure pct00064
    (IV)
    제1 연속 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 톨루엔 및 MeTHF의 혼합물에 가용화하는 단계;
    (b) MeTHF 내에 있는 iPrMgBr을 제1 CSTR에서 단계 (a)의 가용화된 화합물에 첨가하여 (여기서 제1 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
    (c) 제1 CSTR의 내용물을 MeTHF 내에 있는 iPrMgBr이 첨가되는 제2 CSTR에 전달하여 (여기서 제2 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
    (d) 제2 CSTR의 내용물을 톨루엔이 첨가되는 제3 CSTR에 전달하여 (여기서 제3 CSTR은 약 15 분의 체류 시간을 가짐), Mg-이민 착물을 고체로 형성하는 단계;
    (e) 제3 CSTR의 내용물을 수성 NaHSO4가 첨가되어 pH가 약 2로 설정되는 제4 CSTR에 전달하여, 화학식 (I)의 화합물을 형성하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계;
    (f) 제4 CSTR의 내용물을 NaOH 수용액이 첨가되어 pH가 약 5로 설정되는 제5 CSTR에 전달하고 반응을 약 4.45 분 동안 진행시키는 단계; 및
    (g) 제5 CSTR의 내용물을 제1 분리 용기에 전달하여 유기상의 화학식 (I)의 화합물을 분리하는 단계.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, Mg-이민 착물은 현탁액 내 고체로 형성되는 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 유기상을 포함하는 생성물은: (i) 물로 세척되고; (ii) 증류되고; (iii) 침전되고; (iv) 건조되는 방법.
  60. 제58항에 있어서, 물이 첨가되는 제6 CSTR을 추가로 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 분리 후 유기상은 제6 CSTR에 전달되는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 제2 분리 용기를 추가로 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 제6 CSTR의 내용물은 제2 분리 용기에 전달되어, 유기상 및 수성상을 분리하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유기상은: (i) 증류되고; (ii) 침전되고; (iii) 건조되는 방법.
KR1020227043897A 2020-06-16 2021-06-14 하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법 KR20230011368A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20180148 2020-06-16
EP20180148.7 2020-06-16
PCT/EP2021/065873 WO2021254920A1 (en) 2020-06-16 2021-06-14 Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230011368A true KR20230011368A (ko) 2023-01-20

Family

ID=71103241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227043897A KR20230011368A (ko) 2020-06-16 2021-06-14 하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230122620A1 (ko)
EP (1) EP4165026A1 (ko)
JP (1) JP2023528035A (ko)
KR (1) KR20230011368A (ko)
CN (1) CN115916758A (ko)
AR (1) AR122636A1 (ko)
AU (1) AU2021294219A1 (ko)
BR (1) BR112022024297A8 (ko)
CA (1) CA3175354A1 (ko)
IL (1) IL295929A (ko)
MX (1) MX2022015322A (ko)
TW (1) TWI825432B (ko)
WO (1) WO2021254920A1 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2013173768A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
CA2873653A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
SI3197875T1 (sl) * 2014-09-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopki za pripravo (ciklopentil(D)pirimidin-4-IL)piperazinskih spojin
CN117624307A (zh) * 2017-05-12 2024-03-01 中外制药株式会社 用于制备环状有机化合物的方法
US20190330150A1 (en) * 2018-04-30 2019-10-31 Apotex Inc. Processes for the Preparation of 3-(4-Halobutyl)-5-Cyanoindole

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021254920A1 (en) 2021-12-23
US20230122620A1 (en) 2023-04-20
CN115916758A (zh) 2023-04-04
MX2022015322A (es) 2023-01-11
TW202208348A (zh) 2022-03-01
AR122636A1 (es) 2022-09-28
AU2021294219A1 (en) 2022-09-22
JP2023528035A (ja) 2023-07-03
TWI825432B (zh) 2023-12-11
BR112022024297A2 (pt) 2022-12-27
IL295929A (en) 2022-10-01
BR112022024297A8 (pt) 2023-02-28
CA3175354A1 (en) 2021-12-23
EP4165026A1 (en) 2023-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3297678B1 (en) An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2861582B1 (en) Process for making hydroxylated cyclopentylpyrimidine compounds
KR20160095161A (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 가공 방법
CN1839120A (zh) 顺－4－氟－l－脯氨酸衍生物的制备方法
KR20200099548A (ko) 구충제 4-아미노-퀴놀린-3-카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법
KR20200095519A (ko) 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1h-이미다졸 및 이의 하이드로젠설페이트 염의 제조방법
KR102396059B1 (ko) 신규 화합물 및 이의 제조방법
CN111032628A (zh) 制备(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯的工艺
KR20230011368A (ko) 하이드록실화 사이클로펜틸피리미딘 화합물 제조 방법
CN107445858A (zh) 三碘化造影剂的生产
CN110903264B (zh) 一种制备二氮嗪的方法
EP3144295B1 (en) Process for the preparation of lacosamide
JP2012528181A (ja) 置換テトラヒドロβ−カルボリンの製造方法
US20170217996A1 (en) Large-scale diastereoselective syntheses of cycloheptadienylsulfones and stereotetrads
EP3807268A1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
JP2020527576A (ja) Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−Ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドの製造方法
WO2020149129A1 (ja) 非対称化合物の製造方法
US11976082B2 (en) Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
CN111138289B (zh) 一种化合物及使用该化合物合成5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸的工艺
HUE027145T2 (en) Process for the Preparation of Benzyl [(3aS, 4R, 6S, 6aR) -6-Hydroxy-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl] carbamate and intermediates of the process
US20210363157A1 (en) Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
US20240002322A1 (en) Method for preparing intermediate for synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor agonist
TWI714580B (zh) 改良之兩親性咪唑啉化合物的製法
KR20160008873A (ko) 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 시타글립틴의 제조방법
CN107778271A (zh) 抗癌化合物cx1409的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination