CN115916758A - 用于制备羟基化环戊基嘧啶化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了一种用于合成依帕他赛的中间体的方法，其与大规模生产(R)‑5‑甲基‑4‑(哌嗪‑1‑基)‑5,6‑二氢‑7H‑环戊二烯并[d]嘧啶‑7‑酮相关。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月16日提交的欧洲专利申请EP20180148.7的权益和优先权，该专利申请的内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本文提供了一种用于合成依帕他赛的中间体的方法，其与大规模生产(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮及其N-保护的衍生物相关。
背景技术
AKT(也称为蛋白激酶B)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在某些人肿瘤中过表达。依帕他赛是一种AKT抑制剂，目前正在临床试验中进行评估，用于治疗实体瘤、胃癌和前列腺癌。依帕他赛在例如美国专利号8,063,050(参见例如实例14)以及国际专利申请公开号WO 2008/006040中公开。
(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮或其N-保护的衍生物用作合成依帕他赛的中间体。制备该中间体的各种不同方法在例如国际专利申请公开号WO 2013/173736、国际专利申请公开号WO 2013/173768和国际专利申请公开号WO2016/049414中有所报道。
(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮或其N-保护的衍生物，其中R1为氢或氨基保护基团。
然而，众所周知，扩大化学方法的规模可能会导致意想不到的情况，诸如杂质增加或产量降低。因此，需要提高产量和/或减少杂质的改进的依帕他赛合成方法。
发明内容
本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。
本文提供了一种用于制备(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R1为氢)的方法，其中该方法包括连续流动反应。还提供了一种用于制备其N-保护的衍生物(式(1)化合物，其中R1为氨基保护基团)的方法。
在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物或其药学上可接受的盐环化，以提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为Li或MgX，其中X为Br或I。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为Li或MgX，其中X为Br或I。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为MgX，其中X为Br或I。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在某些实施例中，M为MgBr。在某些实施例中，R1为氨基保护基团并且M为MgBr。
例如，在某些实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐环化，
其中：
R1为氨基保护基团；并且
M为MgBr。
在一个实施例中，连续流动反应包括iPrMgBr作为金属化剂。
iPrMgBr允许连续模式处理，反应速度非常快，二聚化副产物(等)水平降低，并且最终产物易于分离。
在一个方面，本文提供了如图1所示的方法。
在另一方面，本文提供了如图2所示的方法。
在第三方面，本文提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括连续流动反应，其中在步骤(a)中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐(其中R1如上所定义，并且R3为碘或溴)在配位醚溶剂或非配位非极性溶剂或此类溶剂的混合物中与在MeTHF中的iPrMgBr反应，以形成固体Mg-亚胺复合物，并且其中在步骤(b)中，将水性酸式盐添加到从步骤(a)获得的混合物中，从而形成式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的方法具有一项或多项以下优势：
(i)产量提高10-20％，
(ii)瞬态反应中间体的沉淀可防止其进一步分解，
(iii)改进的方法稳健性和更好的可控性，
(iv)更好的纯度，
(v)无需额外的重结晶来符合规范，
(vi)最小的扩大系数和较短的生产保持时间，以及
(vii)每吨依帕他赛的规模化方法中显著节省成本。
通过参考具体实施方式和实例可以更全面地理解本发明的实施例，这些具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
附图说明
图1描绘了本文所述方法的一个示意图，示出了化合物4到化合物1(或其药学上可接受的盐)的连续流动反应。箭头表示连续搅拌釜反应器(CSTR)之间的流动。如本文所述确定流速。
图2描绘了一个本文所述方法的示意图，示出了化合物4到化合物1(或其药学上可接受的盐)的连续流动反应。箭头表示连续搅拌釜反应器(CSTR)之间的流动。如本文所述确定流速。
具体实施方式
除非另外指明，否则本文所用的所有科学技术术语具有如本领域的普通技术人员通常理解的相同意义。参见例如：Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY ANDMOLECULAR BIOLOGY，第2版，Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULARCLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY1989)。与本文所述的方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本公开的实践中。
本文提供了使用Li或Mg金属化剂(例如iPrMgBr)合成如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。本文所述的方法与先前描述的方法相比，其优势在于允许连续模式操作并避免额外纯化步骤(包括重结晶)的需要。本文所述的与在MeTHF中的iPrMgBr反应导致在早期方法步骤期间在悬浮液中的固体Mg-亚胺复合物。与其他方法相比，这一令人惊讶的结果通过减少连续过度反应形成不需要的杂质，有助于提高产量和增强纯度谱。在一些实例中，与本文所述的其他方法相比，使用本文所述方法的规模化反应使式(I)化合物或其药学上可接受的盐的产率提高约10-20％。
现在将详细参考某些实施例，其在所附的结构和公式中示出。应当理解，这些实施例并不旨在将本公开内容限制于那些实施例。相反，本公开旨在涵盖可包括在本公开的范围内的所有替代、修改和等同形式。
本领域技术人员将认识到可以在本公开的实践中使用的许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料。本公开决不限于所述的方法和材料。如果所合并文献和类似材料中的一者或多者与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术或类似内容，以本申请为准。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。短语“药用的”表示物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用以治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，该无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，该有机酸选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸(methanesulfonic acid或mesylate)、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三羟甲基氨基甲烷(trimethamine)、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)。
本文所用的术语“约”表示近似地、在该区域中、粗略地或大约。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过在该数值之上和之下扩展边界来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于规定值20％方差的数值。
“氨基保护基团”是在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的基团，并在给定的化学反应中保护氨基官能团。示例性氨基保护基团包括但不限于(i)酰胺R(C═O)-基团，诸如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基和苯乙酰基；(ii)氨基甲酸酯RO(C═O)-基团，其中R为甲基、乙基、9-芴基甲基(Fmoc)、2,2,2-三氯乙基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基(Teoc)、叔丁基(Boc)和苄基(Cbz)；(iii)磺酰胺R-(SO2)-基团，其中R为甲苯、苯、甲基、三氟甲基和2-硝基苯；(iv)R-CH2-基团，其中R为苯基自由基、甲苯基自由基、对甲氧苯自由基(PMB)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基(SEM)，以及(v)(R)3C-基团，其中R为苯自由基(三苯甲基)。在一个实施例中，氨基保护基团为乙酰基(CH3C＝O)-，Ac)、三氟乙酰基(CF3C＝O)-)、苄基(PhCH2-，Bn)、三苯甲基((Ph)3C-，trityl)、对甲苯磺酰基(pCH3-Ph-SO2-)、对甲氧基苄基(pCH3O-Ph-CH2-，PMB)、叔丁氧基羰基(tBuOC(＝O)-，Boc)、9-芴基甲氧基羰基(9-芴基甲基-C(＝O)和苄氧羰基(PhCH2OC(＝O)-)，其中一些被认为在酸性条件下是不稳定的。在一个实施例中，氨基保护基团为乙酰基(CH3C＝O)-，Ac)、三氟乙酰基(CF3C＝O)-、三苯甲基((Ph)3C-，trityl)、对甲苯磺酰基(pCH3-Ph-SO2-)、对甲氧基苄基(pCH3O-Ph-CH2-，PMB)、叔丁氧基羰基(tBuOC(＝O)-，Boc)、9-芴基甲氧基羰基(9-芴基甲基-C(＝O)和苄氧羰基(PhCH2OC(＝O)-)，其中一些被认为在酸性条件下是不稳定的。在一个优选的实施例中，氨基保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)。
“连续流动反应”在本文中用于表示在连续流动的流中而不是在分批生产中进行的化学反应。换言之，泵将流体输送到流动系统中，其中流体彼此接触。如果这些流体具有反应性，则会发生反应。在一些实施例中，使用微反应器。在一些实施例中，使用管状或塞状流动反应器。在一些其他实施例中，使用连续搅拌釜反应器(CSTR)。
在一个实施例中，提供了一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中该方法包括连续流动反应，其中式(I)化合物的R1为氢或氨基保护基团。
在本申请的一个实施例中，连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，
其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为Li或Mg。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为Li或MgX，其中X为Br或I。
在一个实施例中，M为MgX形式的Mg。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为MgX，其中X为Br或I。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在某些实施例中，X为Br。
例如，在一个优选的实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中：
R1为氨基保护基团；并且
M为MgBr。
在一个实施例中，连续流动反应包括：
(a)使式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为氢或氨基保护基团，
R3为碘或溴；并且
与Li或Mg金属化剂接触以形成式(I)化合物。
在某些实施例中，R1为氨基保护基团。
在一个实施例中，式(III)化合物(其中R3为溴)为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为氢或氨基保护基团。
在一个优选的实施例中，式(III)化合物为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氨基保护基团。
在一个实施例中，金属化剂为iPrMgBr。
在一个实施例中，氨基保护基团为乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基、苄基、三苯甲基、苄叉基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧羰基。在一个实施例中，氨基保护基团为乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧羰基。在一个优选的实施例中，氨基保护基团为叔丁氧基羰基。
在另一实施例中，R1为氢。
在一个实施例中，非配位非极性溶剂为己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、或其混合物。在一个实施例中，非配位非极性溶剂为甲苯。
在一个实施例中，配位醚溶剂为乙醚(EtOEt)、叔丁基甲醚(MeOtBu)、二异丙醚(iPrOiPr)、二噁烷、cPentylOMe、四氢呋喃(THF)、或甲基四氢呋喃(MeTHF)、或其混合物。在一个实施例中，配位醚溶剂为乙醚。在另一实施例中，配位醚溶剂为MeTHF。
在一个实施例中，Li和Mg金属化剂选自由以下项组成的组：iPrMgCl、iPrMgCl*LiCl、iPrMgBr、iPrMgI、tBuMgCl、sBuMgCl、sBuMgCl*LiCl、nBuLi、sBuLi、nHexLi。
在一个优选的实施例中，Li和Mg金属化剂为iPrMgBr。在另一实施例中，iPrMgBr在MeTHF中。
在一个实施例中，式(III)化合物在EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物中。在a优选的实施例中，式(III)化合物在包含MeTHF和甲苯的混合物中。
在本文所述方法的一个实施例中，iPrMgBr通过使用连续搅拌釜反应器(CSTR)以一份或多份多剂量添加到式(III)化合物中。在将iPrMgBr添加到式(III)化合物中的情况下，添加可以在一个或多个步骤(例如式(III)化合物与iPrMgBr的第一反应步骤和式(III)化合物与额外量的iPrMgBr的第二反应步骤)中进行。格氏反应过程中产生的热量可能很高，而分离或连续添加iPrMgBr可以减少多余热量的任何不良影响。此外，当循序添加时，两次或更多次添加iPrMgBr可以降低iPrMgBr的有效局部浓度，提高反应效率并减少不良副产物形成，包括但不限于式(III)化合物与式(I)化合物的二聚化。
在一个优选的实施例中，式(IV)化合物在包含MeTHF和甲苯的混合物中。
在本文所述方法的一个实施例中，在一个或多个步骤中将iPrMgBr添加到式(IV)化合物中。在将iPrMgBr添加到式(IV)化合物中的情况下，添加可以在一个或多个步骤(例如式(IV)化合物与iPrMgBr的第一反应步骤和式(IV)化合物与额外量的iPrMgBr的第二反应步骤)中进行。格氏反应过程中产生的热量可能很高，而分离或连续添加iPrMgBr可以减少多余热量的任何不良影响。此外，当循序添加时，两次或更多次添加iPrMgBr可以降低iPrMgBr的有效局部浓度，提高反应效率并减少不良副产物形成，包括但不限于式(IV)化合物与式(I)化合物的二聚化。
在一个实施例中，在步骤(a)中，式(III)化合物被转移至式(II)化合物并且式(II)化合物被转移至Mg-亚胺复合物并且R1为氢或氨基保护基团，并且其中在步骤(b)中，将水性酸式盐添加到从步骤(a)获得的混合物中，从而形成式(I)化合物。
在一个实施例中，Mg-亚胺复合物形成为在悬浮液中的固体并且R1为氢或氨基保护基团。在一个实施例中，R1为氨基保护基团。在一个实施例中，R1为叔丁氧基羰基。
在一个实施例中，Mg-亚胺复合物在与酸式盐反应之前是在悬浮液中的固体。固体通过整个连续方法流在悬浮液中转移。通过整个方法流，固体在CSTR之间在悬浮液中转移。
在一个实施例中，Mg-亚胺复合物选自如下所示的组：
其中n为1至无穷大。在另一实施例中，n在一定范围内，以形成单体、二聚体、三聚体、寡聚物或聚合物复合物。
在一个优选的实施例中，Mg-亚胺复合物选自如下所示的组：
其中m为0至无穷大。
在一个实施例中，m在0至100、0至200、0至300、0至400、0至500、0至1000、0至5000或0至10000的范围内。在某些实施例中，复合物是单体(其中m是0)。在某些实施例中，复合物是二聚体(其中m是1)。在某些实施例中，复合物是四聚体(其中m是3)。在某些实施例中，复合物是聚合的，例如，其中m>1至无穷大，例如m在2至100、2至200、2至300、2至400、2至500、2至1000、2至5000或2至10000的范围内。在某些实施例中，在悬浮液中的固体包含Mg-亚胺复合物的混合物。
配体L选自由以下项组成的组：Br、反应中使用的任何溶剂(例如配位醚溶剂)、如上所示的NN-配体以及它们的任何组合。在另一实施例中，Mg-亚胺复合物包含不同Mg-亚胺复合物的混合物。
由于Mg-亚胺复合物具有离子特性，它在连续流动反应中形成在悬浮液(在非极性溶剂混合物MeTHF和甲苯中)中的固体。在本发明的条件下，Mg-亚胺复合物沉淀并为固体随连续流动输送。
在一个实施例中，iPrMgBr与式(III)化合物的摩尔比为约1:1至约1.5:1。在另一实施例中，iPrMgBr与式(III)化合物的摩尔比为约1.3:1。在又一实施例中，iPrMgBr与式(III)化合物的摩尔比为约1:1。
在一个实施例中，iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1:1至约1.5:1。在另一实施例中，iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1.3:1。在又一实施例中，iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1:1。
不受任何特定理论的束缚，在悬浮液中的固体Mg-亚胺复合物比在溶液中反应慢，从而减少连续的不良副产物形成和产量下降。因此，与其他方法相比，本文所述的方法提高了式(I)化合物的纯度并提高了总产量。此外，在本文所述的某些实施例中，由于更具选择性和更清洁的反应，该方法不需要重结晶步骤来产生式(I)化合物。
在一个实施例中，水性酸式盐为HCl、H2SO4、NaHSO4、H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na2HPO4、NaH2柠檬酸盐、NH4Cl、或草酸、或其混合物。
水性是指水或任何其他包含水的溶剂。
在一个实施例中，酸式盐为水性HCl、H2SO4、NaHSO4、H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na2HPO4、NaH2柠檬酸盐、NH4Cl、或草酸、或其混合物。
在一个实施例中，水性酸式盐为水性H2SO4或NaHSO4。在另一实施例中，酸式盐为水性NaH2PO4、Na2HPO4、或Na2HPO4。
在一个实施例中，酸式盐为水性NaHSO4。
本文所述的方法可以在一个或多个连续搅拌釜反应器(CSTR)中进行。在这样的实施例中，该方法在1、2、3、4、5、6或7个CSTR中进行。在一个实施例中，该方法在至少5个CSTR中进行。在另一实施例中，该方法在5个CSTR中进行。
在使用CSTR进行该方法的情况下，在一个实施例中，为含有式(III)化合物在有机溶剂中的溶液的第一CSTR，该有机溶剂包含EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物中的一种或多种。在一个实施例中，混合物包含MeTHF。在另一实施例中，混合物包含甲苯。在另一实施例中，式(III)化合物在MeTHF和甲苯的混合物中。
在一个这样的实施例中，该方法包括向式(III)化合物的溶液中添加在MeTHF中的iPrMgBr。第一CSTR中的iPrMgBr与式(III)化合物的摩尔比如本文所述。在一个实施例中，第一CSTR中的iPrMgBr与式(III)化合物的摩尔比为约1:1。在一个实施例中，第一CSTR的停留时间为约5分钟至约30分钟。在一个实施例中，第一CSTR的停留时间为约15分钟。在一个实施例中，式(III)化合物为式(IV)化合物。
术语“停留时间”是指连续流动体系的停留时间分布(RTD)，它是一个概率分布函数，描述了分子或化合物在反应器装置内可能花费的时间量。
当式(III)化合物和iPrMgBr的反应在第一CSTR中进行时，该方法可进一步包括第二CSTR。在一个实施例中，在一个或两个步骤中添加1.3当量的在MeTHF中的iPrMgBr。在一个实施例中，在第一次添加中，将1.0当量的在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的反应混合物中并使其反应，然后第二次添加0.3当量的在MeTHF中的iPrMgBr。在一个实施例中，反应包括包含式(IV)化合物和Mg-亚胺复合物在MeTHF和甲苯的悬浮液中的混合物的第二CSTR，其中向该混合物中添加约0.3当量的在MeTHF中的iPrMgBr。
在一个实施例中，将第一CSTR的内容物转移到第二CSTR并使其反应。
在一个实施例中，第二CSTR的停留时间为约5分钟至约30分钟。在一个实施例中，第二CSTR的停留时间为约15分钟。
在一个实施例中，在第二CSTR中的停留时间足以在MeTHF和甲苯的悬浮液中形成Mg-亚胺复合物，而没有剩余的式(III)化合物(例如反应完成)。在这样的实施例中，在第二CSTR中的停留时间如本文所述足够时，可以将第二CSTR的内容物转移到如本文所提供的第四CSTR(即，跳过本文所述的第三CSTR)。如果跳过第三CSTR，则CSTR的编号保持不变。在一个实施例中，式(III)化合物为式(IV)化合物。
在一个实施例中，其中在第二CSTR中的停留时间不足以形成Mg-亚胺复合物而没有剩余的式(III)化合物(例如，反应未完成)，该方法包括第三CSTR，其中将第二CSTR的内容物转移到第三CSTR并在第三CSTR中搅拌。在一个实施例中，第三CSTR的停留时间为约5分钟至约30分钟。在一个实施例中，第三CSTR的停留时间为约15分钟。在一个实施例中，在第三CSTR中进行与1.3当量的iPrMgBr的反应直至完成(例如，不存在起始材料式(III)化合物)。在一个实施例中，式(III)化合物为式(IV)化合物。
在一个实施例中，其中通过使式(III)化合物与iPrMgBr反应而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物，并且将其作为悬浮液或浆液在CSTR之间转移。在另一实施例中，固体Mg-亚胺复合物在悬浮液中。
在一个实施例中，其中通过使式(IV)化合物与iPrMgBr反应而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物，并且将其作为悬浮液在CSTR之间转移。在另一实施例中，Mg-亚胺复合物在MeTHF和甲苯的悬浮液中。
在一个实施例中，将第二或第三CSTR的内容物转移到第四CSTR，从而形成双相混合物(乳液)。第四CSTR包含如本文所述的水性酸式盐。在一个实施例中，酸式盐为水性NaHSO4。可将第四CSTR中双相混合物的pH调节并保持在约1至约3的pH。在一个实施例中，在添加水性NaHSO4后，双相混合物的pH为约2。在一个实施例中，第四CSTR的停留时间为约2分钟至约10分钟。在另一实施例中，第四CSTR的停留时间为约3分钟至约8分钟。在另一实施例中，第四CSTR的停留时间为约4分钟至约6分钟。在另一实施例中，第四CSTR的停留时间为约4分钟。在另一实施例中，第四CSTR的停留时间为约5分钟。在另一实施例中，第四CSTR的停留时间为约4.45分钟。
如上所述式(I)化合物的形成可导致式(I)化合物划分到第四CSTR中混合物的水相中。在一个实施例中，式(I)化合物的氮原子在与水性NaHSO4接触后被质子化。
在一个实施例中，该方法包括包含在水中的碱的第五CSTR。碱选自由以下项组成的组：NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。在一个实施例中，碱为NaOH。
在另一实施例中，该方法包括包含在水中的NaOH的第五CSTR。在一个实施例中，将作为乳液的第四CSTR的内容物转移到第五CSTR，从而形成双相混合物。在一个实施例中，添加在水中的NaOH后，双相混合物具有约4至约7的pH。在一个实施例中，添加在水中的NaOH后，双相混合物具有约4至约5.5的pH。在另一实施例中，添加在水中的NaOH后，双相混合物的pH为约4.8±0.2。在另一实施例中，添加在水中的NaOH后，双相混合物的pH为约4.6±0.2。在一个实施例中，式(I)化合物的氮原子在约5的pH处被去质子化，导致式(I)化合物划分到有机相中。在一个实施例中，第五CSTR的停留时间为约2分钟至约10分钟。在另一实施例中，第五CSTR的停留时间为约3分钟至约8分钟。在另一实施例中，第五CSTR的停留时间为约4分钟至约6分钟。在另一实施例中，第五CSTR的停留时间为约4分钟。在另一实施例中，第五CSTR的停留时间为约5分钟。在另一实施例中，第五CSTR的停留时间为约4.45分钟。
本文所述的方法可进一步包括一个或多个分离容器。在一个实施例中，将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器，从而分离有机相和水相。在一个实施例中，所得有机相被：(i)用水洗涤；(ii)蒸馏；(iii)沉淀；并且(iv)干燥，以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的方法还可以进一步包括第六CSTR，其包含水。在一个实施例中，将来自分离容器的所得有机相添加到第六CSTR。在另一实施例中，本文所述的方法进一步包括第二分离容器，随之将第六CSTR的内容物添加到第二分离容器中，从而分离有机相和水相。在一个实施例中，所得分离的有机相被：(i)蒸馏；(ii)沉淀；并且(iii)干燥以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，在式(I)化合物中，R1为表示式(1)化合物的H：
这是通过对其N-保护的衍生物脱保护而形成的，其中R1为氨基保护基团。对式(I)化合物或本文所述的任何其他化合物的脱保护可通过本领域技术人员已知的任何方法实现，并且通常在本发明的连续流动反应之后在依帕他赛的合成中稍后进行。
本文所述的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图是本发明化合物的所有立体异构形式均构成本发明的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。
在又一个方面，提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，从而形成另外的为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，从而形成另外的为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的碱以将pH设置为约5的第五CSTR；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物。
在某些实施例中，R1如本文所述。在特定实施例中，R1为氨基保护基团。
在又一个方面，提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一中的步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物。
在某些实施例中，R1如本文所述。在特定实施例中，R1为氨基保护基团。
在又一个方面，提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且其中第一CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，其中第二CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，其中第三CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应进行约4.45分钟；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的碱以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应进行约4.45分钟；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物。
在某些实施例中，R1如本文所述。在特定实施例中，R1为氨基保护基团。
在又一个方面，提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且其中第一CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，其中第二CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成另外的为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，其中第三CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成另外的为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应进行约4.45分钟；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的碱以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应进行约4.45分钟；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物。
在某些实施例中，R1如本文所述。在特定实施例中，R1为氨基保护基团。
在又一个方面，提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且其中第一CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，其中第二CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成另外的为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，其中第三CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成另外的为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应进行约4.45分钟；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应进行约4.45分钟；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物。
在某些实施例中，R1如本文所述。在特定实施例中，R1为氨基保护基团。
在上述方法的此类实施例中，诸如温度、浓度、转移速率、反应时间和体积等条件如本文所述。
在一些实施例中，该方法包括通过NMR、HPLC或IR在线监测。
在优选的一个实施例中，对式(I)化合物或本文所述的任何其他化合物的脱保护可以通过本领域技术人员已知的任何方法实现并且在连续流动反应之后进行。在一些优选的实施例中，式(I)化合物作为氨基保护形式在以下反应步骤中使用，并且脱保护在随后的几个反应步骤中进行。
实施例：
实施例1：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中该方法包括连续流动反应，其中式(I)化合物的R1为氢或氨基保护基团。
实施例1A：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中该方法包括连续流动反应，其中式(I)化合物的R1为氨基保护基团。
实施例2：根据实施例1所述的方法，其中连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为Li或Mg。
实施例2A：根据实施例1所述的方法，其中连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，
其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
M为MgX，其中X为Br或I。
实施例2B：根据实施例1所述的方法，其中连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，
其中：
R1为氨基保护基团；并且
M为MgX，其中X为Br或I。
实施例2C：根据实施例1所述的方法，其中连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，
其中：
R1为氨基保护基团；并且
M为MgX，其中X为Br。
实施例3：根据实施例2所述的方法，其中M为Mg。
实施例4：根据实施例2或实施例3所述的方法，其中连续流动反应包括：
(a)使式(III)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为氢或氨基保护基团；并且
R3为碘或溴；
与Li或Mg金属化剂接触以形成式(I)化合物。
实施例4a：根据实施例2或实施例3所述的方法，其中连续流动反应包括：
(a)使式(III)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为氨基保护基团；并且
R3为碘或溴；
与Li或Mg金属化剂接触以形成式(I)化合物。
实施例5：根据实施例4所述的方法，其中式(III)化合物为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氢或氨基保护基团。
实施例5：根据实施例4所述的方法，其中式(III)化合物为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氨基保护基团。
实施例6：根据实施例5所述的方法，其中金属化剂为iPrMgBr。
实施例7：根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在配位醚溶剂或非配位非极性溶剂或其混合物中进行。
实施例8：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在配位醚溶剂中进行。
实施例9：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在非配位非极性溶剂中进行。
实施例10：根据实施例8所述的方法，其中配位醚溶剂为EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF或MeTHF。
实施例11：根据实施例9所述的方法，其中非配位非极性溶剂为己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物。
实施例12：根据实施例6至11中任一项所述的方法，其中iPrMgBr在MeTHF中。
实施例13：根据实施例5至12中任一项所述的方法，其中式(IV)化合物在EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物中。
实施例14：根据实施例13所述的方法，其中式(IV)化合物在包含MeTHF和甲苯的混合物中。
实施例15：根据实施例6至14中任一项所述的方法，其中将iPrMgBr添加到式(IV)化合物中。
实施例16：根据实施例4至15中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，式(III)化合物被转移至式(II)化合物并且式(II)化合物被转移至为固体的Mg-亚胺复合物并且R1为氢或氨基保护基团，并且其中在步骤(b)中，将水性酸式盐添加到从步骤(a)获得的混合物中，从而形成式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例17：根据实施例16所述的方法，Mg-亚胺复合物形成为在悬浮液中的固体并且R1为氢或氨基保护基团。
实施例17a：根据实施例17所述的方法，Mg-亚胺复合物形成为在悬浮液中的固体并且R1为氨基保护基团。
实施例18：根据实施例6至17中任一项所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
实施例19：根据实施例6至18中任一项所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的比率为约1.3至约1。
实施例20：根据实施例6至19中任一项所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的比率为约1:1。
实施例21：根据实施例6至20中任一项所述的方法，其中在一个或多个步骤中将iPrMgBr添加到式(IV)化合物中。
实施例22：根据实施例16至21中任一项所述的方法，其中水性酸式盐选自由以下项组成的组：乙酸、HCl、H2SO4、NaHSO4、H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、NaH2柠檬酸盐、NH4Cl、或草酸、或其混合物。
实施例23：根据实施例22所述的方法，其中水性酸式盐为NaHSO4。
实施例24：根据实施例1至23中任一项所述的方法，其中式(I)化合物任选地被(a)洗涤；(b)蒸馏；(c)沉淀；并且(d)干燥。
实施例25：根据实施例1至24中任一项所述的方法，其中该方法不需要重结晶步骤。
实施例26：根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中该方法在一个或多个连续搅拌釜反应器(CSTR)中进行。
实施例27：根据实施例26所述的方法，其中该方法使用1、2、3、4、5、6或7个CSTR进行。
实施例28：根据实施例26或实施例27所述的方法，其中该方法使用5个CSTR进行。
实施例29：根据实施例26至28中任一项所述的方法，其包括含有式(IV)化合物在有机溶剂中的溶液的第一CSTR，该有机溶剂包含EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物中的一种或多种。
实施例30：根据实施例29所述的方法，其中式(IV)化合物在MeTHF和甲苯的混合物中。
实施例31：根据实施例29或实施例30所述的方法，其中向式(IV)化合物的溶液中添加在MeTHF中的iPrMgBr。
实施例32：根据实施例31所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1:1。
实施例33：根据实施例26至32中任一项所述的方法，其包括含有式(IV)化合物、Mg-亚胺复合物在MeTHF和甲苯的悬浮液中的混合物的第二CSTR，其中向该混合物中添加约0.3当量的在MeTHF中的iPrMgBr。
实施例34：根据实施例33所述的方法，其中将第一CSTR的内容物转移到第二CSTR。
实施例35：根据实施例26至34中任一项所述的方法，其进一步包括第三CSTR，其中将第二CSTR的内容物转移到第三CSTR并在第三CSTR中搅拌。
实施例36：根据实施例26至35中任一项所述的方法，其中通过使式(IV)化合物与iPrMgBr反应而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物，并且将其作为悬浮液在CSTR之间转移。
实施例37：根据实施例26至36中任一项所述的方法，其包括向其中添加水性NaHSO4的第四CSTR。
实施例38：根据实施例37所述的方法，其中在第四CSTR中添加水性NaHSO4后双相混合物的pH为约1至约3。
实施例39：根据实施例38所述的方法，其中第四CSTR中双相混合物的pH为约2。
实施例40：根据实施例26至39中任一项所述的方法，其中将第三CSTR的内容物添加到第四CSTR中，从而形成式(I)化合物。
实施例41：根据实施例26至34和权利要求36至40中任一项所述的方法，其进一步包括第四CSTR，其中将第二CSTR的内容物转移到第四CSTR。
实施例42：根据实施例26至41中任一项所述的方法，其包括向其中添加碱在水中的溶液的第五CSTR。碱选自由以下项组成的组：NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。根据实施例26至41中任一项所述的方法，其包括向其中添加NaOH在水中的溶液的第五CSTR。
实施例43：根据权利要求42所述的方法，其中在添加NaOH之后第五CSTR中双相混合物的pH为约4至约7。
实施例43A：根据权利要求42所述的方法，其中在添加NaOH之后所述第五CSTR中双相混合物的所述pH为约4至约5.5。
实施例44：根据权利要求43所述的方法，其中在添加NaOH之后第五CSTR中双相混合物的pH为约4.8±0.2。
实施例44A：根据权利要求43所述的方法，其中在添加NaOH之后所述第五CSTR中所述双相混合物的所述pH为约4.6±0.2。
实施例45：根据实施例26至44中任一项所述的方法，其进一步包括第一分离容器。
实施例46：根据实施例45所述的方法，其中将第五CSTR的内容物转移到分离容器，从而分离有机相和水相。
实施例47：根据实施例46所述的方法，其中有机相被：(a)用水洗涤；(b)蒸馏；(c)沉淀；并且(d)干燥以分离式(I)化合物。
实施例48：根据实施例26至47中任一项所述的方法，其进一步包括向其中添加水的第六CSTR。
实施例49：根据实施例48所述的方法，其中在分离之后将有机相转移到第六CSTR。
实施例50：根据实施例49所述的方法，其进一步包括第二分离容器。
实施例51：根据实施例50所述的方法，其中将第六CSTR的内容物转移到第二分离容器，从而分离有机相和水相。
实施例52：根据实施例51所述的方法，其中有机相被：(i)蒸馏；(ii)沉淀；并且(iii)干燥以分离式(I)化合物。
实施例53：根据实施例1至52中任一项所述的方法，其基本上按照图1进行。
实施例54：根据实施例1至52中任一项所述的方法，其基本上按照图2进行。
实施例55：根据实施例1至54中任一项所述的方法，其中R1为叔丁氧基羰基。
实施例56A：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应继续进行；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应继续进行；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例56B：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应继续进行；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应继续进行；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例56C：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且其中第一CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，其中第二CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，其中第三CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应进行约4.45分钟；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应进行约4.45分钟；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例56D：实施例56A：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，从而形成另外的为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，从而形成另外的为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应继续进行；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应继续进行；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例56E：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且其中第一CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，其中第二CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成另外的为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，其中第三CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成另外的为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成式(I)化合物，并且让反应进行约4.45分钟；
(f)将第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让反应进行约4.45分钟；并且
(g)将第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，在任何实施例中都可以跳过第三CSTR。在这种情况下，以下CSTR的编号保持不变。
实施例57：根据实施例56所述的方法，其中含有有机相的产物被：(a)用水洗涤；(b)蒸馏；(c)沉淀；并且(d)干燥。
实施例58：根据实施例56所述的方法，其进一步包括向其中添加水的第六CSTR。
实施例59：根据实施例58所述的方法，其中在分离之后将有机相转移到第六CSTR。
实施例60：根据实施例59所述的方法，其进一步包括第二分离容器。
实施例61：根据权利要求60所述的方法，其中将第六CSTR的内容物转移到第二分离容器，从而分离有机相和水相。
实施例62：根据实施例61所述的方法，其中有机相包含式(I)化合物并且被：(i)蒸馏；(ii)沉淀；并且(iii)干燥。
实施例63：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)添加水性酸式盐；
(d)添加在水中的碱；并且
(e)分离式(I)化合物。
实施例64：一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)添加水性NaHSO4；
(d)添加在水中的NaOH；并且
(e)分离式(I)化合物。
实施例65.一种用于制备式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包括连续流动反应，其中R1为氢或氨基保护基团。
实施例66.根据实施例65所述的方法，其中连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中R1为氢或氨基保护基团，并且M为Li或Mg。
实施例66a.根据实施例65所述的方法，其中连续流动反应包括使式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐环化，其中R1为氨基保护基团，并且M为Li或MgX，其中X为Br或I。
实例：
以下实例仅以说明而非限制的方式提供。
实例1：
设备：3x100mL和2x250mL双夹套反应器。在每个反应器中放置了溢流管(ID＝3.0mm)以将填充体积控制为50mL。使用带有叶轮混合器的顶置式搅拌器。使用4个Huber恒温器和6个连续Syrdos2注射泵(注射器体积1.0-10.0mL)。使用PTFE管(ID＝0.8mm和1.58mm)、2个pH Electode InLab-Semi-Micro-L和5个温度探针PT100。使用了水平玻璃分离柱(50mL)进行液/液相分离。
所有连续搅拌釜反应器(CSTR)均配备溢流管(ID＝3mm)以单独调节反应器体积。CSTR1精确调整为48.8mL，而CSTR 2至5具有50.0mL的体积。各个单独的CSTR中的停留时间是如下式所提供的反应器体积和流速的结果。
停留时间[min]＝体积[mL]/流速[mL/min]
| CSTR号 | 停留时间(min) |
| CSTR1 | 15 |
| CSTR2 | 15 |
| CSTR3 | 15 |
| CSTR4 | 4.45 |
| CSTR5 | 4.45 |
原料溶液的制备：
进料A((R)-4-(6-溴-5-(1-氰基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物4))：
将化合物4(143.6g)溶解在甲苯(772.9g)和MeTHF(295.3g)的混合物中。所得褐色溶液具有0.26M的最终浓度。
进料B(iPrMgBr在MeTHF中的溶液)：iPrMgBr以在MeTHF中的40％(w/w)溶液(约2.95M)提供，并按原样直接使用。
进料C(水性NaHSO4)：将NaHSO4*H2O(57.5g)溶解在水(942.5g)中。所得澄清溶液具有5.0％(w/w)的最终浓度。
进料D(水性NaOH)：将NaOH(80.0g)溶解在水(990.4g)中。所得澄清溶液具有2.0M的最终浓度。
进料E(甲苯)：甲苯用作稀释产物流的纯溶剂。
实例2：斜升阶段(以成批模式)
用两体积的相应进料溶液清洗所有注射泵和转移管。
CSTR1和CSTR2分别装入进料A(44.9mL)。在15分钟内通过汲取管将进料B(263.6μL，1.00当量)添加到CSTR1中，同时保持27℃的IT。添加后，所得悬浮液显示CSTR1中的化合物4的转化率为约75％。在15分钟内通过汲取管将进料B(342.7μL，1.30当量)添加到CSTR2中，同时保持27℃的IT。给药后，所得悬浮液显示CSTR2中的化合物4的转化率为约95％。向CSTR3中装入甲苯(15mL)以达到最小搅拌体积并调节至27℃的IT。向CSTR4中装入水(40mL)，并活化pH控制的进料C(水性NaHSO4)的添加，以在15℃的内部温度调节和保持pH为2。向CSTR5中装入水(40mL)，并活化pH控制的进料D(水性NaOH)的添加，以在25℃的IT调节和保持pH＝5。
实例3：完全连续操作
所有六个泵都以各自的流速同时启动(例如，参见图1和图2)，并且反应物料在重力作用下从CSTR连续溢出到CSTR。下面提供速率以供参考。
| 进料A至CSTR1：2991μL/分钟，1.00当量 |
| 进料B至CSTR1：263.6μL/分钟，1.00当量 |
| 进料B至CSTR2：79.1μL/分钟，0.30当量 |
| 进料C至CSTR4：约5.35ml/分钟(pH控制的剂量以保持pH＝2) |
| 进料E至CSTR4：2.22mL/分钟(用于稀释产物流) |
| 进料D至CSTR5：约0.33mL/分钟(pH控制的剂量以保持pH＝5) |
离开CSTR5的双相液/液体流被引导至内联沉降器装置以分离两层(参见图1和图2)。收集含有所需化合物1的上层(有机层)并将下层(水层)引导至废弃物。
以成批模式分离化合物1
通过蒸馏(IT为35℃，约10mbar)将有机层浓缩至预定义的残余体积，然后在45℃的IT在90分钟内添加抗溶剂混合物(正庚烷：甲基叔丁基醚–1:1.5vol/vol)以完成化合物1的沉淀。将浆液冷却至IT 0℃，然后过滤。将所得滤液用溶剂混合物(正庚烷：甲基叔丁基醚–1:1.5vol/vol)在IT 0℃洗涤。将产物在夹套温度50℃和减压下干燥直至达到恒重。化合物1被分离为淡黄色至灰白色粉末，产率为80-85％。
1H NMR(500MHz,DMSO-cfe)δ8.60(s,1H),3.82(m,2H),3.72(m,1H),3.65(m,2H),3.50(m,2H),3.42(m,2H),2.90(dd,1H,J＝7,19Hz),2.25(dd,1H,J＝2,19Hz),1.41(s,9H),1.19(d,3H,J＝7Hz)；
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ205.75,161.96,158.89,157.97,154.34,137.39,79.67,45.77,43.39,43.25,31.22,28.52,20.40；[α]436 20+453.7(c＝1,MeOH)；
HRMS C17H24 403[M+H]+计算值：333.1921，实测值：333.1916.
本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。
在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。
若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。
对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。
Claims (64)
1.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中所述方法包括连续流动反应，所述连续流动反应包括使式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐环化，
其中：
R1为氨基保护基团；并且
M为MgX，其中X为Br。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述连续流动反应包括：
(a)使式(III)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为氨基保护基团；并且
R3为溴；
与Mg金属化剂接触以形成式(I)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(III)化合物为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氨基保护基团。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属化剂为iPrMgBr。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在配位醚溶剂或非配位非极性溶剂或其混合物中进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在配位醚溶剂中进行。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在非配位非极性溶剂中进行。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述配位醚溶剂为EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF或其混合物。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述非配位非极性溶剂为己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的方法，其中所述iPrMgBr在MeTHF中。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的方法，其中所述式(IV)化合物在EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物中。
12.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(IV)化合物在包含MeTHF和甲苯的混合物中。
13.根据权利要求4至12中任一项所述的方法，其中将所述iPrMgBr添加到所述式(IV)化合物中。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，所述式(III)化合物被转移至所述式(II)化合物并且所述式(II)化合物被转移至Mg-亚胺复合物；
并且R1为氢或氨基保护基团，并且其中在步骤(b)中，将水性酸式盐添加到从步骤(a)获得的混合物中，从而形成所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述Mg-亚胺复合物为在悬浮液中的固体。
16.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；
(c)添加水性酸式盐；
(d)添加在水中的碱；并且
(e)分离所述式(I)化合物。
17.根据权利要求4至16中任一项所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
18.根据权利要求7所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1.3至约1。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中iPrMgBr与式(IV)化合物的摩尔比为约1:1。
20.根据权利要求4至19中任一项所述的方法，其中在一个或多个步骤中将所述iPrMgBr添加到所述式(IV)化合物中。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述水性酸式盐选自由以下项组成的组：乙酸、HCl、H2SO4、NaHSO4、H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、NaH2柠檬酸盐、NH4Cl、或草酸、或其混合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述水性酸式盐为NaHSO4。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物任选地被(a)洗涤；(b)蒸馏；(c)沉淀；和(d)干燥。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述方法不需要重结晶步骤。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述方法在一个或多个连续搅拌釜反应器(CSTR)中进行。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法使用1、2、3、4、5、6或7个CSTR进行。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述方法使用5个CSTR进行。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其包括含有所述式(IV)化合物在有机溶剂中的溶液的第一CSTR，所述有机溶剂包含一种或多种成分，诸如EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述式(IV)化合物在MeTHF和甲苯的混合物中。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中向所述第一CSTR中的所述式(IV)化合物的所述溶液中添加在MeTHF中的iPrMgBr。
31.根据权利要求30所述的方法，其中iPrMgBr与所述式(IV)化合物的摩尔比为约1:1。
32.根据权利要求25至31中任一项所述的方法，其包括含有所述式(IV)化合物和所述Mg-亚胺复合物在MeTHF和甲苯的悬浮液中的混合物的第二CSTR，其中向所述混合物中添加约0.3当量的在MeTHF中的iPrMgBr。
33.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一CSTR的内容物转移到所述第二CSTR。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的方法，其进一步包括第三CSTR，其中将所述第二CSTR的内容物转移到所述第三CSTR并在所述第三CSTR中搅拌。
35.根据权利要求25至34中任一项所述的方法，其中通过使所述式(IV)化合物与iPrMgBr反应而形成为在悬浮液中的固体的所述Mg-亚胺复合物，并且将其作为悬浮液在CSTR之间转移。
36.根据权利要求25至35中任一项所述的方法，其包括向其中添加水性NaHSO4的第四CSTR。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在所述第四CSTR中添加所述水性NaHSO4后双相混合物的pH为约1至约3。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述第四CSTR中所述双相混合物的所述pH为约2。
39.根据权利要求25至38中任一项所述的方法，其中将所述第三CSTR的内容物添加到所述第四CSTR中，从而形成所述式(I)化合物。
40.根据权利要求25至33和权利要求35至39中任一项所述的方法，其进一步包括第四CSTR，其中将所述第二CSTR的内容物转移到所述第四CSTR。
41.根据权利要求25至40中任一项所述的方法，其包括向其中添加碱在水中的溶液的第五CSTR。
42.根据权利要求41所述的方法，其中添加在水中的NaOH作为在水中的碱。
43.根据权利要求42所述的方法，其中在添加NaOH之后所述第五CSTR中双相混合物的所述pH为约4至约7。
44.根据权利要求43所述的方法，其中在添加NaOH之后所述第五CSTR中所述双相混合物的所述pH为约4.6±0.2。
45.根据权利要求25至44中任一项所述的方法，其进一步包括第一分离容器。
46.根据权利要求46所述的方法，其中将所述第五CSTR的内容物转移到所述第一分离容器，从而分离有机相和水相。
47.根据权利要求46所述的方法，其中含有有机相的产物被：(a)用水洗涤；(b)蒸馏；(c)沉淀；和(d)干燥以分离所述式(I)化合物。
48.根据权利要求25至47中任一项所述的方法，其进一步包括向其中添加水的第六CSTR。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在分离之后将所述有机相转移到所述第六CSTR。
50.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括第二分离容器。
51.根据权利要求50所述的方法，其中将所述第六CSTR的内容物转移到所述第二分离容器，从而分离有机相和水相。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述有机相被：(i)蒸馏；(ii)沉淀；和(iii)干燥以分离所述式(I)化合物。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其基本上按照图1进行。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其基本上按照图2进行。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中R1为叔丁氧基羰基。
56.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到所述第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将所述第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将所述第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将所述第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成所述式(I)化合物，并且让所述反应继续进行；
(f)将所述第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让所述反应继续进行；并且
(g)将所述第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离有机相中的所述式(I)化合物。
57.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
在第一连续搅拌釜反应器(CSTR)中在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；
(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到所述第一CSTR中的步骤(a)的增溶的化合物中，并且其中所述第一CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(c)将所述第一CSTR的内容物转移到向其中添加在MeTHF中的iPrMgBr的第二CSTR，其中所述第二CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(d)将所述第二CSTR的内容物转移到向其中添加甲苯的第三CSTR，其中所述第三CSTR具有约15分钟的停留时间，从而形成为固体的Mg-亚胺复合物；
(e)将所述第三CSTR的内容物转移到向其中添加水性NaHSO4以将pH设置为约2的第四CSTR，从而形成所述式(I)化合物，并且让所述反应进行约4.45分钟；
(f)将所述第四CSTR的内容物转移到向其中添加在水中的NaOH以将pH设置为约5的第五CSTR，并且让所述反应进行约4.45分钟；并且
(g)将所述第五CSTR的内容物转移到第一分离容器以分离有机相中的所述式(I)化合物。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的方法，其中所述Mg-亚胺复合物形成为在悬浮液中的固体。
59.根据权利要求56至58中任一项所述的方法，其中含有有机相的产物被：(i)用水洗涤；(ii)蒸馏；(iii)沉淀；和(iv)干燥。
60.根据权利要求58所述的方法，其进一步包括向其中添加水的第六CSTR。
61.根据权利要求60所述的方法，其中在分离之后将所述有机相转移到所述第六CSTR。
62.根据权利要求61所述的方法，其进一步包括第二分离容器。
63.根据权利要求62所述的方法，其中将所述第六CSTR的内容物转移到所述第二分离容器，从而分离有机相和水相。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述有机相被：(i)蒸馏；(ii)沉淀；和(iii)干燥。
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