JP2023528035A - ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を製造するための方法 - Google Patents

ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を製造するための方法 Download PDF

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Abstract

（Ｒ）－５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－オンの大規模製造に関連するイパタセルチブの中間体を合成するための方法が、本明細書に提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が本明細書に参照により援用される、２０２０年６月１６日出願の欧州特許出願第２０１８０１４８．７号の利益並びにそれに対する優先権の利益を主張する。
技術分野
（Ｒ）－５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－オン及びそのＮ－保護誘導体の大規模製造に関連するイパタセルチブの中間体を合成するための方法が、本明細書に提供される。
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても知られる）は、ある特定のヒト腫瘍において過剰発現するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。イパタセルチブは、現在、固形腫瘍、胃がん、及び前立腺がんの治療のための臨床試験で評価されているＡＫＴ阻害剤である。イパタセルチブは、例えば、米国特許第８，０６３，０５０号（例えば、実施例１４を参照）、並びに国際公開第２００８／００６０４０号に開示されている。
（Ｒ）－５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－オン、又はそのＮ－保護誘導体は、イパタセルチブの合成における中間体として用いられる。この中間体を調製するためのさまざまな異なるプロセスが、例えば、国際公開第２０１３／１７３７３６号、国際公開第２０１３／１７３７６８号、及び国際公開第２０１６／０４９４１４号に報告されている。
Figure 2023528035000001
（Ｒ）－５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－オン、又はそのＮ－保護誘導体（Ｒ１は水素又はアミノ保護基である）
しかしながら、化学プロセスのスケールアップは、例えば不純物の増加又は収率の低下などの予期せぬ状態を引き起こす可能性があることが知られている。したがって、収率を増加させる、及び／又は不純物を減少させる、イパタセルチブの合成のための改善された方法が必要とされている。
上記問題及び当技術分野における他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。
（Ｒ）－５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－オン（式（１）の化合物、ここで、Ｒ１は水素である）を調製するための方法が本明細書に提供され、該方法は、連続フロー反応を含む。そのＮ－保護誘導体（式（１）の化合物、ここで、Ｒ１はアミノ保護基である）を調製するための方法もまた提供される。
一実施態様では、上記の連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を環化して、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023528035000002
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＬｉ又はＭｇＸであり、ここで、ＸはＢｒ又はＩである］
又はその薬学的に許容される塩を提供することを含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
一実施態様では、上述した連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000003
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＬｉ又はＭｇＸであり、ここで、ＸはＢｒ又はＩである］
又はそれらの薬学的に許容される塩を環化することを含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
一実施態様では、上述した連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000004
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＸであり、ここでＸはＢｒ又はＩである］
又はそれらの薬学的に許容される塩を環化することを含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
ある特定の実施態様では、ＭはＭｇＢｒである。ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基であり、ＭはＭｇＢｒである。
例えば、ある特定の実施態様では、上述した連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023528035000005
［式中、
Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＢｒである］
又はそれらの薬学的に許容される塩を環化することを含む。
一実施態様では、連続フロー反応は、ｉＰｒＭｇＢｒを金属化試薬として含む。
ｉＰｒＭｇＢｒは、非常に速い反応、（とりわけ）二量体化副生成物のレベルの低下、及び容易に単離される最終生成物を伴った、連続モード処理を可能にする。
一態様では、図１によって例示されるプロセスが本明細書に提供される。
別の態様では、図２によって例示されるプロセスが本明細書に提供される。
第３の態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製プロセスが本明細書に提供され、該プロセスは連続フロー反応を含み、ここで、ステップ（ａ）において、配位エーテル溶媒若しくは非配位無極性溶媒、又はこのような溶媒の混合物中の式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１は上で定義した通りであり、Ｒ３はヨード又はブロモである）は、ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒと反応して固体Ｍｇ－イミン錯体を形成し、ステップ（ｂ）において、酸性塩水溶液がステップ（ａ）から得られた混合物に添加され、それによって式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する。
Figure 2023528035000006
本明細書に記載されるプロセスは、次の利点の１つ以上を有する：
（ｉ）収率が１０～２０％向上する、
（ｉｉ）一過性の反応中間体の沈殿は、さらなる分解からそれを保護する、
（ｉｉｉ）改善されたプロセスの堅牢性及びより優れた制御性、
（ｉｖ）純度の向上、
（ｖ）仕様を満たすために追加の再結晶を必要としない、
（ｖｉ）最小限のスケールアップ因子と、短い生産保留時間、及び
（ｖｉｉ）イパタセルチブ１トンあたりのスケールアッププロセスにおける大幅なコスト削減。
本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することが意図されている詳細な説明及び例を参照することによって、より完全に理解することができる。
化合物４から化合物１（又はそれらの薬学的に許容される塩）までの連続フロー反応を示す、本明細書に記載されるプロセスの１つの図。矢印は、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）間のフローを示している。流速は、本明細書に記載されているように決定される。 化合物４から化合物１（又はそれらの薬学的に許容される塩）までの連続フロー反応を示す、本明細書に記載されるプロセスの１つの図。矢印は、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）間のフローを示している。流速は、本明細書に記載されているように決定される。
別段の定義がない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当該技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)を参照のこと。本開示の実施においては、本明細書に記載されるものと類似した又は同等のいずれかの方法、装置、及び材料を使用することができる。
Ｌｉ又はＭｇ金属化剤、例えばｉＰｒＭｇＢｒを使用して本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するプロセスが、本明細書に提供される。本明細書に記載される方法は、連続モード動作を可能にし、再結晶化を含む追加の精製ステップの必要性を回避するという点で、以前に記載された方法より優れた利点を有する。本明細書に記載されるＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒとの反応は、初期のプロセスステップの間に、懸濁液中の固体のＭｇ－イミン錯体をもたらす。他のプロセスと比較して、この驚くべき結果は、望ましくない不純物を形成する連続的な過剰反応を軽減することにより、収率の増加と純度プロファイルの向上に寄与する。幾つかの例では、本明細書に記載されるプロセスを使用するスケールアップ反応は、本明細書に記載される他のプロセスと比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の収率を約１０～２０％増加させる。
これより、添付の構造及び式に例が示されている、ある特定の実施態様を詳細に参照する。これらの実施態様は、本開示をこれらの実施態様に限定することを意図していないことが理解されよう。反対に、本開示は、本開示の範囲内に含まれうる、すべての代替例、修正、及び等価物を網羅することを意図するものである。
当業者であれば、本開示の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似している又は同等である多数の方法及び材料を認識するであろう。本開示は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。組み込まれる文献及び同様の資料のうちの１つ以上が、定義される用語、用語の用法、記載される技術などを含むがこれらに限定されない本出願と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシラート」、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成される薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が含まれる。
「約」という用語は、本明細書では、「おおよそ」、「～の範囲」、「だいたい」、又は「その前後」を意味するために用いられる。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて用いられる場合、記載された数値の上限及び下限を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、記載された値より上及び下の数値を２０％の変動で修正するために用いられる。
「アミノ保護基」とは、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されている基であり、所与の化学反応においてアミノ官能基を保護する。例示的なアミノ保護基には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）アミドＲ（Ｃ＝Ｏ）－基、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、及びフェニルアセチル；（ｉｉ）カルバメートＲＯ（Ｃ＝Ｏ）－基、ここで、Ｒは、メチル、エチル、９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、及びベンジル（Ｃｂｚ）である；（ｉｉｉ）スルホンアミドＲ－（ＳＯ２）－基、ここで、Ｒは、トルエン、ベンゼン、メチル、トリフルオロメチル、及び２－ニトロベネン（2-nitrobenene）である；（ｉｖ）Ｒ－ＣＨ２－基、ここで、Ｒは、ベンゼンラジカル、トルエンラジカル、パラメトキシベンゼンラジカル（ＰＭＢ）、又は２－（トリメチルシリル）エトキシ（ＳＥＭ）である、及び（ｖ）（Ｒ）３Ｃ－基、ここで、Ｒはベンゼンラジカル（トリチル）である。一実施態様では、アミノ保護基は、アセチル（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）－、Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＣＦ３Ｃ＝Ｏ）－）、ベンジル（ＰｈＣＨ２－、Ｂｎ）、トリフェニルメチル（（Ｐｈ）３Ｃ－、トリチル）、ｐ－トルエンスルホニル（ｐＣＨ３－Ｐｈ－ＳＯ２－）、ｐ－メトキシベンジル（ｐＣＨ３Ｏ－Ｐｈ－ＣＨ２－、ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）－、Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（９－フルオレニルメチル－Ｃ（＝Ｏ）、及びカルボベンジルオキシ（ＰｈＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）－）であり、これらの一部は酸性条件下で不安定であると考えられている。一実施態様では、アミノ保護基は、アセチル（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）－、Ａｃ）、トリフルオロアセチル（ＣＦ３Ｃ＝Ｏ）－、トリフェニルメチル（（Ｐｈ）３Ｃ－、トリチル）、ｐ－トルエンスルホニル（ｐＣＨ３－Ｐｈ－ＳＯ２－）、ｐ－メトキシベンジル（ｐＣＨ３Ｏ－Ｐｈ－ＣＨ２－、ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）－、Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（９－フルオレニルメチル－Ｃ（＝Ｏ）、及びカルボベンジルオキシ（ＰｈＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）－）である、これらの各々は酸性条件下で不安定であると考えられている。好ましい一実施態様では、アミノ保護基はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
「連続フロー反応」は、本明細書では、バッチ生産ではなく、連続的に流れる流れにおいて行われる化学反応を意味するために用いられる。言い換えれば、ポンプは流体をフローシステムに移動させ、そこで流体が互いに接触する。これらの流体が反応性の場合、反応が起こる。幾つかの実施態様では、マイクロリアクタが用いられる。幾つかの実施態様では、管形反応器又はプラグフロー反応器が用いられる。他の幾つかの実施態様では、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）が用いられる。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000007
又はその薬学的に許容される塩の調製方法が提供され、ここで、該方法は、連続フロー反応を含み、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、水素又はアミノ保護基である。
本明細書の一実施態様では、連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000008
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＬｉ又はＭｇである］
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
一実施態様では、上述した連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000009
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＬｉ又はＭｇＸであり、ここで、ＸはＢｒ又はＩである］
又はそれらの薬学的に許容される塩を環化することを含む。
一実施態様では、Ｍは、ＭｇＸの形態のＭｇである。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
一実施態様では、上述した連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000010
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＸであり、ここでＸはＢｒ又はＩである］
又はそれらの薬学的に許容される塩を環化することを含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
ある特定の実施態様では、ＸはＢｒである。
例えば、好ましい実施態様では、上述した連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000011
［式中、
Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＢｒである］
又はそれらの薬学的に許容される塩を環化することを含む。
一実施態様では、連続フロー反応は、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000012
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり、
Ｒ３はヨード又はブロモである］
又はその薬学的に許容される塩を、Ｌｉ又はＭｇ金属化剤と接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ３はブロモである）は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023528035000013
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、水素又はアミノ保護基である。
好ましい一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000014
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１はアミノ保護基である。
一実施態様では、金属化剤はｉＰｒＭｇＢｒである。
一実施態様では、アミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、又はカルボベンジルオキシである。一実施態様では、アミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、トリフェニルメチル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、又はカルボベンジルオキシである。好ましい一実施態様では、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである。
別の実施態様では、Ｒ１は水素である。
一実施態様では、非配位無極性溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物である。一実施態様では、非配位無極性溶媒は、トルエンである。
一実施態様では、配位エーテル溶媒は、ジエチルエーテル（ＥｔＯＥｔ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭｅＯｔＢｕ）、ジイソプロピルエーテル（ｉＰｒＯｉＰｒ）、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、又はそれらの混合物である。一実施態様では、配位エーテル溶媒はジエチルエーテルである。別の実施態様では、配位エーテル溶媒はＭｅＴＨＦである。
一実施態様では、Ｌｉ及びＭｇ金属化剤は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＩ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ｓＢｕＭｇＣｌ、ｓＢｕＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｎＨｅｘＬｉからなる群より選択される。
好ましい一実施態様では、Ｌｉ及びＭｇ金属化剤は、ｉＰｒＭｇＢｒである。さらなる一実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒはＭｅＴＨＦ中にある。
一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物中にある。好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＭｅＴＨＦ及びトルエンを含む混合物中にある。
本明細書に記載されるプロセスの一実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒは、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）を使用して、１つ以上の部分で複数回投与することにより、式（ＩＩＩ）の化合物に添加される。ｉＰｒＭｇＢｒが式（ＩＩＩ）の化合物に添加される場合、添加は、１つ以上のステップ（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物とｉＰｒＭｇＢｒとの第１の反応ステップ、及び式（ＩＩＩ）の化合物と追加量のｉＰｒＭｇＢｒとの第２の反応ステップ）にわたって行うことができる。グリニャール反応中に生成される熱は高くなる可能性があり、ｉＰｒＭｇＢｒの分離又は連続添加により、過剰な熱の望ましくない影響を低減することができる。さらには、逐次添加の場合、ｉＰｒＭｇＢｒの２回以上の添加は、ｉＰｒＭｇＢｒの有効な局所濃度を低下させ、反応効率を促進し、式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｉ）の化合物との二量体化を含むがこれに限られない望ましくない副生成物の形成を低減することができる。
好ましい一実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、ＭｅＴＨＦ及びトルエンを含む混合物中にある。
本明細書に記載されるプロセスの一実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒが１つ以上のステップにおいて式（ＩＶ）の化合物に添加される。ｉＰｒＭｇＢｒが式（ＩＶ）の化合物に添加される場合、添加は、１つ以上のステップ（例えば、式（ＩＶ）の化合物とｉＰｒＭｇＢｒとの第１の反応ステップ、及び式（ＩＶ）の化合物と追加量のｉＰｒＭｇＢｒとの第２の反応ステップ）にわたって行うことができる。グリニャール反応中に生成される熱は高くなる可能性があり、ｉＰｒＭｇＢｒの分離又は連続添加により、過剰な熱の望ましくない影響を低減することができる。さらには、逐次添加の場合、ｉＰｒＭｇＢｒの２回以上の添加は、ｉＰｒＭｇＢｒの有効な局所濃度を低下させ、反応効率を促進し、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物との二量体化を含むがこれに限られない望ましくない副生成物の形成を低減することができる。
一実施態様では、ステップ（ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物に移され、式（ＩＩ）の化合物はＭｇ－イミン錯体に移され、Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり、ここで、ステップ（ｂ）において、酸性塩水溶液がステップ（ａ）から得られた混合物に添加され、それによって式（Ｉ）の化合物を形成する。
一実施態様では、Ｍｇ－イミン錯体は、懸濁液中の固体として形成され、Ｒ１は、水素又はアミノ保護基である。一実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。一実施態様では、Ｒ１はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである。
一実施態様では、Ｍｇ－イミン錯体は、酸性塩と反応するまでは、懸濁液中で固体である。固体は、全体的な連続プロセスフローによって懸濁液として移送される。固体は、全体的なプロセスフローによってＣＳＴＲ間で懸濁液として移送される。
一実施態様では、Ｍｇ－イミン錯体は、以下に示す群から選択され、
Figure 2023528035000015
 ここで、ｎは１から無限大までである。もう１つの実施態様では、ｎは、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー又はポリマー複合体を形成する範囲内にある。
好ましい一実施態様では、Ｍｇ－イミン錯体は、以下に示す群から選択される：
Figure 2023528035000016
 ここで、ｍは０から無限大までである。
一実施態様では、ｍは、０から１００、０から２００、０から３００、０から４００、０から５００、０から１０００、０から５０００、又は０から１００００までの範囲にある。ある特定の実施態様では、複合体はモノマーである（ここで、ｍは０である）。ある特定の実施態様では、複合体はダイマーである（ここで、ｍは１である）。ある特定の実施態様では、複合体はテトラマーである（ここで、ｍは３である）。ある特定の実施態様では、複合体はポリマーであり、例えば、ｍ＞１から無限大までであり、例えば、ｍは、２から１００、２から２００、２から３００、２から４００、２から５００、２から１０００、２から５０００、又は２から１００００までの範囲にある。ある特定の実施態様では、懸濁液中の固体は、Ｍｇ－イミン錯体の混合物を含む。
配位子Ｌは、Ｂｒ、反応で用いられる任意の溶媒（例えば、配位エーテル溶媒）、上に示されるＮＮ－配位子、及びそれらの任意の組合せからなる群より選択される。別の実施態様では、Ｍｇ－イミン錯体は、異なるＭｇ－イミン錯体の混合物を含む。
Ｍｇ－イミン錯体はイオン性を有しているため、連続フロー反応内で懸濁液中（無極性溶媒混合物であるＭｅＴＨＦ及びトルエン中）で固体を形成する。本発明の条件下では、Ｍｇ－イミン錯体は沈殿し、連続流とともに固体として輸送される。
一実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、約１：１から約１．５：１までである。別の実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、約１．３：１である。さらに別の実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、約１：１である。
一実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比は、約１：１から約１．５：１までである。別の実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比は、約１．３：１である。さらに別の実施態様では、ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比は、約１：１である。
特定の理論に縛られはしないが、懸濁液中の固体Ｍｇ－イミン錯体は、溶液中の場合よりもゆっくりと反応し、それによって望ましくない連続的な副生成物の形成及び収率の低下を低減する。したがって、本明細書に記載されるプロセスは、式（Ｉ）の化合物の純度を高め、他のプロセスと比較して全体的な収率を増加させる。さらには、本明細書に記載されるある特定の実施態様では、該方法は、より選択的でよりクリーンな反応であるため、式（Ｉ）の化合物を得るために再結晶ステップを必要としない。
一実施態様では、酸性塩水溶液は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２クエン酸塩、ＮＨ４Ｃｌ、若しくはシュウ酸、又はそれらの混合物である。
水性／水溶液とは、水、又は水を含む他の溶媒を意味する。
一実施態様では、酸性塩は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２クエン酸塩、ＮＨ４Ｃｌ、若しくはシュウ酸の水溶液、又はそれらの混合物である。
一実施態様では、酸性塩水溶液は、水性のＨ２ＳＯ４又はＮａＨＳＯ４である。別の実施態様では、酸性塩は、水性のＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、又はＮａ２ＨＰＯ４である。
一実施態様では、酸性塩はＮａＨＳＯ４水溶液である。
本明細書に記載されるプロセスは、１つ以上の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内で行うことができる。このような実施態様では、プロセスは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つのＣＳＴＲにおいて行われる。一実施態様では、プロセスは、少なくとも５つのＣＳＴＲにおいて行われる。別の実施態様では、プロセスは、５つのＣＳＴＲにおいて行われる。
プロセスがＣＳＴＲを使用して行われる場合、一実施態様では、有機溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を含む第１のＣＳＴＲであり、有機溶媒は、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。一実施態様では、混合物はＭｅＴＨＦを含む。別の実施態様では、混合物はトルエンを含む。別の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＭｅＴＨＦ及びトルエンの混合物中にある。
１つのこのような実施態様では、プロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物の溶液にＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加することを含む。第１のＣＳＴＲ内でのｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、本明細書に記載される通りである。一実施態様では、第１のＣＳＴＲ内でのｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、約１：１である。一実施態様では、第１のＣＳＴＲの滞留時間は、約５分から約３０分である。一実施態様では、第１のＣＳＴＲの滞留時間は約１５分である。一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物である。
「滞留時間」という用語は、連続フローシステムの滞留時間分布（ＲＴＤ）を指し、分子又は化合物がリアクタのセットアップ内で費やすことができる時間量を表す確率分布関数である。
式（ＩＩＩ）の化合物とｉＰｒＭｇＢｒとの反応が第１のＣＳＴＲ内で行われる場合、プロセスは、第２のＣＳＴＲをさらに含むことができる。一実施態様では、１．３当量のＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒが、１つ又は２つのステップにおいて添加される。一実施態様では、第１の添加内で、ＭｅＴＨＦ中のｒ１．０当量のｉＰｒＭｇＢが第１のＣＳＴＲ内の反応混合物に添加され、反応させた後、ＭｅＴＨＦ中の０．３当量のｉＰｒＭｇＢｒの第２の添加が行われる。一実施態様では、反応は、ＭｅＴＨＦ及びトルエンの懸濁液中の式（ＩＶ）及びＭｇ－イミン錯体の化合物の混合物を含む第２のＣＳＴＲを含み、ここで、この混合物にＭｅＴＨＦ中の約０．３当量のｉＰｒＭｇＢｒが添加される。
一実施態様では、第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、反応させる。
一実施態様では、第２のＣＳＴＲの滞留時間は約５分から約３０分である。一実施態様では、第２のＣＳＴＲの滞留時間は約１５分である。
一実施態様では、第２のＣＳＴＲの滞留時間は、式（ＩＩＩ）の化合物を残さずに、ＭｅＴＨＦ及びトルエンの懸濁液中でＭｇ－イミン錯体を形成する（例えば、反応が完了する）のに十分である。このような実施態様では、第２のＣＳＴＲの滞留時間が本明細書に記載されているように十分である場合、第２のＣＳＴＲの内容物を本明細書に提供される第４のＣＳＴＲに移す（すなわち、本明細書に記載される第３のＣＳＴＲをスキップする）ことができる。第３のＣＳＴＲがスキップされる場合、ＣＳＴＲの番号付けは変更されないままである。一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物である。
一実施態様では、第２のＣＳＴＲの滞留時間が式（ＩＩＩ）の化合物を残さずにＭｇ－イミン錯体を形成するには不十分である（例えば、反応が完了しない）場合、プロセスは、第３のＣＳＴＲを含み、第２のＣＳＴＲの内容物が第３のＣＳＴＲに移送され、第３のＣＳＴＲ内で撹拌される。一実施態様では、第３のＣＳＴＲの滞留時間は、約５分から約３０分である。一実施態様では、第３のＣＳＴＲの滞留時間は約１５分である。一実施態様では、第３のＣＳＴＲ内での１．３当量のｉＰｒＭｇＢｒとの反応は、完了するまで行われる（例えば、出発材料化合物である式（ＩＩＩ）が存在しない）。一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物である。
一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物をｉＰｒＭｇＢｒと反応させることにより、Ｍｇ－イミン錯体が、懸濁液中の固体として形成され、ＣＳＴＲ間を懸濁液又はスラリーとして移送される。別の実施態様では、固体のＭｇ－イミン錯体は懸濁液中にある。
一実施態様では、式（ＩＶ）の化合物をｉＰｒＭｇＢｒと反応させることによって、Ｍｇ－イミン錯体が、懸濁液中の固体として形成され、ＣＳＴＲ間で懸濁液として移される。別の実施態様では、Ｍｇ－イミン錯体は、ＭｅＴＨＦ及びトルエンの懸濁液中にある。
一実施態様では、第２又は第３のＣＳＴＲの内容物は、第４のＣＳＴＲに移送され、それによって二相混合物（エマルション）を形成する。第４のＣＳＴＲは、本明細書に記載される酸性塩水溶液を含む。一実施態様では、酸性塩はＮａＨＳＯ４水溶液である。第４のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨは、約１から約３までのｐＨに調整し、維持することができる。一実施態様では、ＮａＨＳＯ４水溶液を添加した後の二相混合物のｐＨは、約２である。一実施態様では、第４のＣＳＴＲの滞留時間は、約２分から約１０分である。別の実施態様では、第４のＣＳＴＲの滞留時間は、約３分から約８分である。別の実施態様では、第４のＣＳＴＲの滞留時間は、約４分から約６分である。別の実施態様では、第４のＣＳＴＲの滞留時間は、約４分である。別の実施態様では、第４のＣＳＴＲの滞留時間は、約５分である。別の実施態様では、第４のＣＳＴＲの滞留時間は、約４．４５分である。
上述した式（Ｉ）の化合物の製剤は、式（Ｉ）の化合物を第４のＣＳＴＲ内で混合物の水相へと分配させることができる。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物の窒素原子は、ＮａＨＳＯ４水溶液との接触後にプロトン化される。
一実施態様では、プロセスは、水中の塩基を含む第５のＣＳＴＲを含む。塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３からなる群より選択される。一実施態様では、塩基はＮａＯＨである。
別の実施態様では、プロセスは、水中のＮａＯＨを含む第５のＣＳＴＲを含む。一実施態様では、エマルションとしての第４のＣＳＴＲの内容物は、第５のＣＳＴＲに移送され、それによって二相混合物を形成する。一実施態様では、水中のＮａＯＨを添加した後の二相混合物は、約４から約７のｐＨを有する。一実施態様では、水中のＮａＯＨを添加した後の二相混合物は、約４から約５．５のｐＨを有する。別の実施態様では、水中のＮａＯＨを添加した後の二相混合物のｐＨは、約４．８±０．２である。別の実施態様では、水中のＮａＯＨを添加した後の二相混合物のｐＨは、約４．６±０．２である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物の窒素原子は、約５のｐＨで脱プロトン化され、式（Ｉ）の化合物が有機相に分配される。一実施態様では、第５のＣＳＴＲの滞留時間は、約２分から約１０分である。別の実施態様では、第５のＣＳＴＲの滞留時間は、約３分から約８分である。別の実施態様では、第５のＣＳＴＲの滞留時間は、約４分から約６分である。別の実施態様では、第５のＣＳＴＲの滞留時間は、約４分である。別の実施態様では、第５のＣＳＴＲの滞留時間は、約５分である。別の実施態様では、第５のＣＳＴＲの滞留時間は、約４．４５分である。
本明細書に記載されるプロセスは、１つ以上の分離容器をさらに含むことができる。一実施態様では、第５のＣＳＴＲの内容物は、第１の分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する。一実施態様では、得られた有機相を、（ｉ）水で洗浄；（ｉｉ）蒸留；（ｉｉｉ）沈殿；及び（ｉｖ）乾燥されて、式（Ｉ）の化合物を単離する又はその薬学的に許容される塩を単離する。
本明細書に記載されるプロセスはまた、水を含む第６のＣＳＴＲをさらに含むことができる。一実施態様では、分離容器から得られた有機相が第６のＣＳＴＲに添加される。別の実施態様では、本明細書に記載されるプロセスは、第２の分離容器をさらに含み、そこで第６のＣＳＴＲの内容物が第２の分離容器に添加され、それによって有機相と水相を分離する。一実施態様では、得られた分離した有機相を、（ｉ）蒸留；（ｉｉ）沈殿；及び（ｉｉｉ）乾燥して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を単離する。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、式（１）の化合物を表すＨである：
Figure 2023528035000017
これは、そのＮ－保護誘導体を脱保護することによって形成され、ここで、Ｒ１はアミノ保護基である。式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される他のいずれかの化合物の脱保護は、当業者に知られている任意の方法によって達成することができ、通常、本発明の連続フロー反応後のイパタセルチブの合成の後半に行われる。
本明細書に記載される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在しうる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。
さらに別の態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000018
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒをステップ（ａ）の可溶化した化合物に最初に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成すること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中の塩基を添加してｐＨを約５に設定すること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して式（Ｉ）の化合物を分離すること
を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
さらに別の態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000019
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒをステップ（ａ）の可溶化した化合物に最初に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成すること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定すること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して式（Ｉ）の化合物を分離すること
を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
さらに別の態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000020
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し（第１のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し（第２のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し（第３のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を約４．４５分間進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中の塩基を添加してｐＨを約５に設定し、反応を約４．４５分間進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して式（Ｉ）の化合物を分離すること
を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
さらに別の態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000021
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し（第１のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し（第２のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し（第３のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を約４．４５分間進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中の塩基を添加してｐＨを約５に設定し、反応を約４．４５分間進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して式（Ｉ）の化合物を分離すること
を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
さらに別の態様では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000022
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し（第１のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること：
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し（第２のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し（第３のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を懸濁液において懸濁液中の固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を約４．４５分間進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を約４．４５分間進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して式（Ｉ）の化合物を分離すること
を含む。
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。特定の実施態様では、Ｒ１はアミノ保護基である。
上記プロセスのこのような実施態様では、温度、濃度、移動速度、反応時間、及び容量などの条件は、本明細書に記載されている通りである。
幾つかの実施態様では、プロセスは、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、又はＩＲによるオンラインモニタリングを含む。
好ましい一実施態様では、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される他のいずれかの化合物の脱保護は、当業者に知られている任意の方法によって達成することができ、連続フロー反応の後に行われる。幾つかの好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、次の反応ステップにおいてアミノ保護形態として用いられ、脱保護は幾つかの反応ステップの後に行われる。
実施態様：
実施態様１：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000023
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、連続フロー反応を含み、式（Ｉ）の化合物のＲ１が水素又はアミノ保護基である、方法。
実施態様１Ａ：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000024
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、連続フロー反応を含み、式（Ｉ）の化合物のＲ１がアミノ保護基である、方法。
実施態様２：連続フロー反応が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000025
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＬｉ又はＭｇである］
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含む、実施態様１に記載の方法。
実施態様２Ａ：連続フロー反応が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000026
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＸであり、ここでＸはＢｒ又はＩである］
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含む、実施態様１に記載の方法。
実施態様２Ｂ：連続フロー反応が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000027
［式中、
Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＸであり、ここでＸはＢｒ又はＩである］
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含む、実施態様１に記載の方法。
実施態様２Ｃ：連続フロー反応が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000028
［式中、
Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
ＭはＭｇＸであり、ここでＸはＢｒである］
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含む、実施態様１に記載の方法。
実施態様３：ＭがＭｇである、実施態様２に記載の方法。
実施態様４：連続フロー反応が、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000029
［式中、
Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり；かつ
Ｒ３はヨード又はブロモである］；
又はその薬学的に許容される塩をＬｉ又はＭｇ金属化剤と接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、実施態様２又は実施態様３に記載の方法。
実施態様４ａ：連続フロー反応が、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000030
［式中、
Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
Ｒ３はヨード又はブロモである］
又はその薬学的に許容される塩を、Ｌｉ又はＭｇ金属化剤と接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、実施態様２又は実施態様３に記載の方法。
実施態様５：式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000031
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、水素又はアミノ保護基である、実施態様４に記載の方法。
実施態様５：式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000032
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１はアミノ保護基である、実施態様４に記載の方法。
実施態様６：金属化剤がｉＰｒＭｇＢｒである、実施態様５に記載の方法。
実施態様７：前記連続フロー反応が、配位エーテル溶媒若しくは非配位無極性溶媒、又はそれらの混合物中で行われる、実施態様１から６のいずれかに記載の方法。
実施態様８：前記連続フロー反応が、配位エーテル溶媒中で行われる、実施態様１から７のいずれかに記載の方法。
実施態様９：前記連続フロー反応が、非配位無極性溶媒中で行われる、実施態様１から７のいずれかに記載の方法。
実施態様１０：配位エーテル溶媒が、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、又はＭｅＴＨＦである、実施態様８に記載の方法。
実施態様１１：非配位無極性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物である、実施態様９に記載の方法。
実施態様１２：ｉＰｒＭｇＢｒがＭｅＴＨＦ中にある、実施態様６から１１のいずれかに記載の方法。
実施態様１３：式（ＩＶ）の化合物が、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物中にある、実施態様５から１２のいずれかに記載の方法。
実施態様１４：式（ＩＶ）の化合物が、ＭｅＴＨＦ及びトルエンを含む混合物中にある、実施態様１３に記載の方法。
実施態様１５：ｉＰｒＭｇＢｒが式（ＩＶ）の化合物に添加される、実施態様６から１４のいずれかに記載の方法。
実施態様１６：ステップ（ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物に移され、式（ＩＩ）の化合物が固体としてＭｇ－イミン錯体に移され、Ｒ１が水素又はアミノ保護基であり、ここで、ステップ（ｂ）において、酸性塩水溶液がステップ（ａ）から得られた混合物に添加され、それによって式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する、実施態様４から１５のいずれかに記載の方法。
実施態様１７：Ｍｇ－イミン錯体は懸濁液中の固体として形成され、Ｒ１は、水素又はアミノ保護基である、実施態様１６に記載の方法。
実施態様１７ａ：Ｍｇ－イミン錯体は懸濁液中の固体として形成され、Ｒ１はアミノ保護基である、実施態様１７に記載の方法。
実施態様１８：ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が約１：１から約１．５：１までである、実施態様６から１７のいずれかに記載の方法。
実施態様１９：ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対する比が約１．３から約１までである、実施態様６から１８のいずれかに記載の方法。
実施態様２０：ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対する比が約１：１である、実施態様６から１９のいずれかに記載の方法。
実施態様２１：ｉＰｒＭｇＢｒが１つ以上のステップにおいて式（ＩＶ）の化合物に添加される、実施態様６から２０のいずれかに記載の方法。
実施態様２２：酸性塩水溶液が、酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２クエン酸塩、ＮＨ４Ｃｌ、若しくはシュウ酸、又はそれらの混合物からなる群より選択される、実施態様１６から２１のいずれかに記載の方法。
実施態様２３：酸性塩水溶液がＮａＨＳＯ４である、実施態様２２に記載の方法。
実施態様２４：式（Ｉ）の化合物が、任意選択的に、（ａ）洗浄；（ｂ）蒸留；（ｃ）沈殿；及び（ｄ）乾燥される、実施態様１から２３のいずれかに記載の方法。
実施態様２５：方法が再結晶ステップを必要としない、実施態様１から２４のいずれかに記載の方法。
実施態様２６：方法が、１つ以上の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内で行われる、実施態様１から２５のいずれかに記載の方法。
実施態様２７：方法が、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つのＣＳＴＲを使用して行われる、実施態様２６に記載の方法。
実施態様２８：方法が、５つのＣＳＴＲを使用して行われる、実施態様２６又は実施態様２７に記載の方法。
実施態様２９：有機溶媒中の式（ＩＶ）の化合物の溶液を含む第１のＣＳＴＲを含み、有機溶媒が、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物のうちの１つ以上を含む、実施態様２６から２８のいずれかに記載の方法。
実施態様３０：式（ＩＶ）の化合物が、ＭｅＴＨＦ及びトルエンの混合物中にある、実施態様２９に記載の方法。
実施態様３１：式（ＩＶ）の化合物の溶液にＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒが添加される、実施態様２９又は実施態様３０に記載の方法。
実施態様３２：ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が約１：１である、実施態様３１に記載の方法。
実施態様３３：ＭｅＴＨＦ及びトルエンの懸濁液中の式（ＩＶ）、Ｍｇ－イミン錯体の化合物の混合物を含む第２のＣＳＴＲを含み、そこで、この混合物に約０．３当量のＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒが添加される、実施態様２６から３２のいずれかに記載の方法。
実施態様３４：第１のＣＳＴＲの内容物が第２のＣＳＴＲに移送される、実施態様３３に記載の方法。
実施態様３５：第３のＣＳＴＲをさらに含み、ここで、第２のＣＳＴＲの内容物が第３のＣＳＴＲに移送され、第３のＣＳＴＲ内で撹拌される、実施態様２６から３４のいずれかに記載の方法。
実施態様３６：式（ＩＶ）の化合物をｉＰｒＭｇＢｒと反応させることによって、懸濁液中の固体としてＭｇ－イミン錯体が形成され、ＣＳＴＲ間で懸濁液として移送される、実施態様２６から３５のいずれかに記載の方法。
実施態様３７：第４のＣＳＴＲを含み、それにＮａＨＳＯ４水溶液が添加される、実施態様２６から３６のいずれかに記載の方法。
実施態様３８：第４のＣＳＴＲ内にＮａＨＳＯ４水溶液を添加した後の二相混合物のｐＨが、約１から約３までである、実施態様３７に記載の方法。
実施態様３９：第４のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが約２である、実施態様３８に記載の方法。
実施態様４０：第３のＣＳＴＲの内容物が第４のＣＳＴＲに添加され、それによって式（Ｉ）の化合物を形成する、実施態様２６から３９のいずれかに記載の方法。
実施態様４１：第４のＣＳＴＲをさらに含み、ここで、第２のＣＳＴＲの内容物が第４のＣＳＴＲに移送される、実施態様２６から３４及び実施態様３６から４０のいずれかに記載の方法。
実施態様４２：第５のＣＳＴＲを含み、それに水中の塩基の溶液が添加される、実施態様２６から４１のいずれかに記載の方法。塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３からなる群より選択される。第５のＣＳＴＲを含み、それに水中のＮａＯＨの溶液が添加される、実施態様２６から４１のいずれかに記載の方法。
実施態様４３：ＮａＯＨの添加後の第５のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが約４から約７までである、請求項４２に記載の方法。
実施態様４３Ａ：ＮａＯＨの添加後の第５のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが約４から約５．５までである、請求項４２に記載の方法。
実施態様４４：ＮａＯＨの添加後の第５のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが約４．８±０．２である、請求項４３に記載の方法。
実施態様４４Ａ：ＮａＯＨの添加後の第５のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが約４．６±０．２である、請求項４３に記載の方法。
実施態様４５：第１の分離容器をさらに含む、実施態様２６から４４のいずれかに記載の方法。
実施態様４６：第５のＣＳＴＲの内容物が分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する、実施態様４５に記載の方法。
実施態様４７：実施態様４６に記載の方法であって、有機相が、（ａ）水で洗浄；（ｂ）蒸留；（ｃ）沈殿；及び（ｄ）乾燥されて、式（Ｉ）の化合物を単離する、実施態様４６に記載の方法。
実施態様４８：第６のＣＳＴＲをさらに含み、それに水が添加される、実施態様２６から４７のいずれかに記載の方法。
実施態様４９：分離後の有機相が第６のＣＳＴＲに移送される、実施態様４８に記載の方法。
実施態様５０：第２の分離容器をさらに含む、実施態様４９に記載の方法。
実施態様５１：第６のＣＳＴＲの内容物が第２の分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する、実施態様５０に記載の方法。
実施態様５２：実施態様５１に記載の方法であって、有機相が、（ｉ）蒸留；（ｉｉ）沈殿；及び（ｉｉｉ）乾燥されて、式（Ｉ）の化合物を単離する、実施態様５１に記載の方法。
実施態様５３：実質的に図１に従って行われる、実施態様１から５２のいずれかに記載の方法。
実施態様５４：実質的に図２に従って行われる、実施態様１から５２のいずれかに記載の方法。
実施態様５５：Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである、実施態様１から５４のいずれかに記載の方法。
実施態様５６Ａ：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000033
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023528035000034
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること：
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を分離すること
を含む、方法。
実施態様５６Ｂ：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000035
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000036
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること：
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を分離すること
を含む、方法。
実施態様５６Ｃ：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000037
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000038
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し（第１のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し（第２のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し（第３のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を約４．４５分間進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を約４．４５分間進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を分離すること
を含む、方法。
実施態様５６Ｄ：実施態様５６Ａ：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000039
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000040
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること：
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を分離すること
を含む、方法。
実施態様５６Ｅ：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000041
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023528035000042
を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し（第１のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し（第２のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し（第３のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによって追加のＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を約４．４５分間進行させること；
（ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を約４．４５分間進行させること；及び
（ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を分離すること
を含む、方法。
上述したように、第３のＣＳＴＲは、どの実施態様でもスキップすることができる。この場合、次のＣＳＴＲの番号付けは同じままである。
実施態様５７：実施態様５６に記載の方法であって、生成物含有有機相が、（ａ）水で洗浄；（ｂ）蒸留；（ｃ）沈殿；及び（ｄ）乾燥される、実施態様５６に記載の方法。
実施態様５８：第６のＣＳＴＲをさらに含み、それに水が添加される、実施態様５６に記載の方法。
実施態様５９：分離後の有機相が第６のＣＳＴＲに移送される、実施態様５８に記載の方法。
実施態様６０：第２の分離容器をさらに含む、実施態様５９に記載の方法。
実施態様６１：第６のＣＳＴＲの内容物が第２の分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する、請求項６０に記載の方法。
実施態様６２：実施態様６１に記載の方法であって、有機相が式（Ｉ）の化合物を含み、（ｉ）蒸留；（ｉｉ）沈殿；及び（ｉｉｉ）乾燥される、実施態様６１に記載の方法。
実施態様６３：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000043
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000044
をトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物中に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒをステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｃ）酸性塩水溶液を添加すること；
（ｄ）水に塩基を添加すること；及び
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を単離すること
を含む、方法。
実施態様６４：式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000045
又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023528035000046
をトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物中に可溶化すること；
（ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒをステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
（ｃ）ＮａＨＳＯ４水溶液を添加すること；
（ｄ）水中のＮａＯＨを添加すること；及び
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を単離すること
を含む、方法。
実施態様６５．式（Ｉ）の化合物
Figure 2023528035000047
又はそれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、連続フロー反応を含み、式中、Ｒ１は水素又はアミノ保護基である、方法。
実施態様６６．連続フロー反応が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000048
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含み、式中、Ｒ１は水素又はアミノ保護基であり、ＭはＬｉ又はＭｇである、実施態様６５に記載の方法。
実施態様６６ａ．実施態様６５に記載の方法であって、連続フロー反応が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023528035000049
又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含み、式中、Ｒ１はアミノ保護基であり、ＭはＬｉ又はＭｇＸであり、ここでＸはＢｒ又はＩである、実施態様６５に記載の方法。
次の実施例は、限定ではなく、例示として提示されている。
実施例１：
Figure 2023528035000050
 機器：３×１００ｍＬ及び２×２５０ｍＬの二重ジャケット反応器。オーバーフロー管（ＩＤ＝３．０ｍｍ）を各反応器に配置し、充填量を５０ｍＬに制御した。インペラーミキサを備えたオーバーヘッドスターラーを使用した。４×Ｈｕｂｅｒサーモスタット及びび６×連続Ｓｙｒｄｏｓ２シリンジポンプ（シリンジ容量１．０～１０．０ｍＬ）を使用した。ＰＴＦＥチューブ（ＩＤ＝０．８ｍｍ及び１．５８ｍｍ）、２×ｐＨ Ｅｌｅｃｔｏｄｅ ＩｎＬａｂ－Ｓｅｍｉ－Ｍｉｃｒｏ－Ｌ及び５×温度プローブＰＴ１００を使用した。水平ガラス分離カラム（５０ｍＬ）を液／液相分離に使用した。
すべての連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）には、反応器の容積を個別に調整するためのオーバーフロー管（ＩＤ＝３ｍｍ）が備わっていた。ＣＳＴＲ１は正確に４８．８ｍＬに調整したが、ＣＳＴＲ２～５は５０．０ｍＬの容積を有していた。各個別のＣＳＴＲの滞留時間は、次の式によって示されるように、反応器の容積と流量の結果である。
滞留時間［分］＝容積［ｍＬ］／流量［ｍＬ／分］
Figure 2023528035000051
原料溶液の調製：
フィードＡ（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－ブロモ－５－（１－シアノプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物４））：
Figure 2023528035000052
化合物４（１４３．６ｇ）を、トルエン（７７２．９ｇ）及びＭｅＴＨＦ（２９５．３ｇ）の混合物にて可溶化した。得られた茶色がかった溶液の最終濃度は０．２６Ｍであった。
フィードＢ（ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒ）：ｉＰｒＭｇＢｒをＭｅＴＨＦ中の４０％（ｗ／ｗ）溶液（約２．９５Ｍ）として供給し、供給されたまま直接使用した。
フィードＣ（ＮａＨＳＯ４水溶液）：ＮａＨＳＯ４＊Ｈ２Ｏ（５７．５ｇ）を水（９４２．５ｇ）にて可溶化した。得られた透明な溶液の最終濃度は５．０％（ｗ／ｗ）であった。
フィードＤ（ＮａＯＨ水溶液）：ＮａＯＨ（８０．０ｇ）を水（９９０．４ｇ）にて可溶化した。得られた透明な溶液の最終濃度は２．０Ｍであった。
フィードＥ（トルエン）：生成物の流れを希釈するための純溶媒として、トルエンを使用した。
実施例２：立ち上げフェーズ（バッチモード）
すべてのシリンジポンプと移送ラインを２倍量の供給溶液でパージした。
ＣＳＴＲ１及びＣＳＴＲ２にそれぞれフィードＡ（４４．９ｍＬ）を入れた。フィードＢ（２６３．６μＬ、１．００当量）をディップチューブ経由でＣＳＴＲ１に１５分間かけて添加し、ＩＴを２７℃に維持した。添加後、得られた懸濁液は、ＣＳＴＲ１内の化合物４の約７５％の変換を示した。フィードＢ（３４２．７μＬ、１．３０当量）ディップチューブ経由でＣＳＴＲ２に１５分間かけて添加し、ＩＴを２７℃に維持した。添加後、得られた懸濁液は、ＣＳＴＲ２内の化合物４の約９５％の変換を示した。ＣＳＴＲ３にトルエン（１５ｍＬ）を添加して最小攪拌量に到達させ、ＩＴを２７℃に調整した。ＣＳＴＲ４に水（４０ｍＬ）を入れ、フィードＣ（ＮａＨＳＯ４水溶液）のｐＨ制御添加を有効にして、内部温度１５℃でｐＨ２に調整し、維持した。ＣＳＴＲ５に水（４０ｍＬ）を入れ、フィードＤ（ＮａＯＨ水溶液）のｐＨ制御添加を有効にして、２５℃のＩＴでｐＨ＝５に調整し、維持した。
実施例３：完全連続動作
６つのポンプすべてをそれぞれの流速で同時に始動し（例えば、図１及び図２を参照）、反応質量を重力によってＣＳＴＲからＣＳＴＲへと連続的にオーバーフローさせた。速度を参照用に以下に提供する。
Figure 2023528035000053
ＣＳＴＲ５から出る液体／液体の二相流を、２つの層を分離するためにインラインセトラユニットに導いた（図１及び図２参照）。所望の化合物１を含む上（有機）層を回収し、下（水）層を廃棄へと誘導した。
バッチモードでの化合物１の単離
有機層を蒸留（ＩＴ３５℃、約１０ｍｂａｒ）によって所定の残留量まで濃縮し、続いて反溶媒混合物（ｎ－ヘプタン：メチル－ｔｅｒｔブチルエーテル － １：１．５体積／体積）を４５℃のＩＴで９０分間にわたって添加して、化合物１の沈殿を完了させた。スラリーをＩＴが０℃になるまで冷却した後、濾過した。得られた濾過ケーキを０℃のＩＴで溶媒混合物（ｎ－ヘプタン：メチル－ｔｅｒｔブチルエーテル － １：１．５体積／体積）で洗浄した。重量が一定になるまで、生成物を５０℃のジャケット温度及び減圧下で乾燥させた。化合物１を淡黄色からオフホワイトの粉末として８０～８５％の収率で単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) δ 8.60 (s, 1 H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (dd, 1 H, J = 7, 19 Hz), 2.25 (dd, 1 H, J = 2, 19 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J = 7 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 205.75, 161.96, 158.89, 157.97, 154.34, 137.39, 79.67, 45.77, 43.39, 43.25, 31.22, 28.52, 20.40; [α]436 20 + 453.7 (c = 1 , MeOH)；C17H24 403のHRMS計算値[M+H]+：333.1921、実測値：333.1916。
本明細書で用いられる技術用語及び科学用語はすべて、同じ意味を有する。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するために努力してきたが、幾らかの実験的な誤差及び偏差が考慮されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載される実施態様は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施態様を含むことが理解される。
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別のことを指示しない限り、範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本明細書に包含されるものと理解されたい。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含めることができるこれらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲における具体的に除かれる限界値を条件として、本明細書に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた、本明細書に含まれる。
前述の説明及び関連する図面に提示された教示の利益を有する、これらの発明が関係する当業者には、本明細書に記載される発明の多くの修正及び他の実施態様が思い浮かぶであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施態様に限定されるべきではなく、修正及び他の実施態様は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されているものと理解されたい。本明細書では特定の用語が用いられているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ用いられているのであって、限定の目的ではない。

Claims (64)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023528035000054
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    ここで、方法は連続フロー反応を含み、この連続フロー反応は、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023528035000055
    ［式中、
    Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
    ＭはＭｇＸであり、ここでＸはＢｒである］
    又はそれらの薬学的に許容される塩の環化を含む、方法。
  2. 連続フロー反応が、
    （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2023528035000056
    ［式中、
    Ｒ１はアミノ保護基であり；かつ
    Ｒ３はブロモである］
    又はその薬学的に許容される塩をＭｇ金属化剤と接触させて、式（Ｉ）の化合物を形成すること、
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023528035000057
    ［式中、Ｒ１はアミノ保護基である］
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
  4. 金属化剤がｉＰｒＭｇＢｒである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記連続フロー反応が、配位エーテル溶媒若しくは非配位無極性溶媒、又はそれらの混合物中で行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記連続フロー反応が、配位エーテル溶媒中で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記連続フロー反応が、非配位無極性溶媒中で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 配位エーテル溶媒が、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、又はそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
  9. 非配位無極性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物である、請求項７に記載の方法。
  10. ｉＰｒＭｇＢｒがＭｅＴＨＦ中にある、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 式（ＩＶ）の化合物が、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物中にある、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 式（ＩＶ）の化合物が、ＭｅＴＨＦ及びトルエンを含む混合物中にある、請求項１３に記載の方法。
  13. ｉＰｒＭｇＢｒが式（ＩＶ）の化合物に添加される、請求項４から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ステップ（ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物に移され、式（ＩＩ）の化合物がＭｇ－イミン錯体に移され；かつ、
    Ｒ１が水素又はアミノ保護基であり、ステップ（ｂ）において、酸性塩水溶液がステップ（ａ）から得られた混合物に添加され、それによって式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する、
    請求項２から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. Ｍｇ－イミン錯体が懸濁液中の固体である、請求項１４に記載の方法。
  16. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023528035000058
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
    （ａ）式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023528035000059
    をトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物中に可溶化すること；
    （ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒをステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を懸濁液中の固体として形成すること；
    （ｃ）酸性塩水溶液を添加すること；
    （ｄ）水に塩基を添加すること；及び
    （ｅ）式（Ｉ）の化合物を単離すること
    を含む、方法。
  17. ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が、約１：１から約１．５：１までである、請求項４から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が、約１．３から約１までである、請求項７に記載の方法。
  19. ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が約１：１である、請求項１７又は請求項１８に記載の方法。
  20. ｉＰｒＭｇＢｒが、１つ以上のステップにおいて式（ＩＶ）の化合物に添加される、請求項４から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 酸性塩水溶液が、酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２クエン酸塩、ＮＨ４Ｃｌ、若しくはシュウ酸、又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 酸性塩水溶液がＮａＨＳＯ４である、請求項２１に記載の方法。
  23. 式（Ｉ）の化合物が、任意選択的に、（ａ）洗浄；（ｂ）蒸留；（ｃ）沈殿；及び（ｄ）乾燥される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 方法が再結晶ステップを必要としない、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 方法が１つ以上の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内で行われる、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 方法が、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つのＣＳＴＲを使用して行われる、請求項２５に記載の方法。
  27. 方法が５つのＣＳＴＲを使用して行われる、請求項２５又は請求項２６に記載の方法。
  28. 有機溶媒中の式（ＩＶ）の化合物の溶液を含む第１のＣＳＴＲを含み、有機溶媒が、ＥｔＯＥｔ、ＭｅＯｔＢｕ、ｉＰｒＯｉＰｒ、ジオキサン、ｃペンチルＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、若しくはキシレン、又はそれらの混合物などの１つ以上の成分を含む、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 式（ＩＶ）の化合物が、ＭｅＴＨＦ及びトルエンの混合物中にある、請求項２８に記載の方法。
  30. 第１のＣＳＴＲ内の式（ＩＶ）の化合物の溶液に、ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒが添加される、請求項２８又は請求項２９に記載の方法。
  31. ｉＰｒＭｇＢｒの式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が約１：１である、請求項３０に記載の方法。
  32. ＭｅＴＨＦ及びトルエンの懸濁液中の式（ＩＶ）及びＭｇ－イミン錯体の化合物の混合物を含む第２のＣＳＴＲを含み、ここで、この混合物にＭｅＴＨＦ中の約０．３当量のｉＰｒＭｇＢｒが添加される、請求項２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 第１のＣＳＴＲの内容物が第２のＣＳＴＲに移送される、請求項３２に記載の方法。
  34. 第３のＣＳＴＲをさらに含み、ここで、第２のＣＳＴＲの内容物が第３のＣＳＴＲに移送され、第３のＣＳＴＲ内で撹拌される、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 式（ＩＶ）の化合物をｉＰｒＭｇＢｒと反応させることによって、Ｍｇ－イミン錯体が懸濁液中の固体として形成され、ＣＳＴＲ間で懸濁液として移送される、請求項２５から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 第４のＣＳＴＲを含み、それにＮａＨＳＯ４水溶液が添加される、請求項２５から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 第４のＣＳＴＲ内にＮａＨＳＯ４水溶液を添加した後の二相混合物のｐＨが、約１から約３までである、請求項３６に記載の方法。
  38. 第４のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが約２である、請求項３７に記載の方法。
  39. 第３のＣＳＴＲの内容物が第４のＣＳＴＲに添加され、それによって式（Ｉ）の化合物を形成する、請求項２５から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 第４のＣＳＴＲをさらに含み、第２のＣＳＴＲの内容物が第４のＣＳＴＲに移送される、請求項２５から３３及び請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 第５のＣＳＴＲを含み、それに水中の塩基の溶液が添加される、請求項２５から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 水中の塩基として、水中のＮａＯＨが添加される、請求項４１に記載の方法。
  43. ＮａＯＨの添加後の第５のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが、約４から約７までである、請求項４２に記載の方法。
  44. ＮａＯＨの添加後の第５のＣＳＴＲ内の二相混合物のｐＨが、約４．６±０．２である、請求項４３に記載の方法。
  45. 第１の分離容器をさらに含む、請求項２５から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 第５のＣＳＴＲの内容物が、第１の分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する、請求項４６に記載の方法。
  47. 生成物含有有機相が、（ａ）水で洗浄；（ｂ）蒸留；（ｃ）沈殿；及び（ｄ）乾燥されて、式（Ｉ）の化合物を単離する、請求項４６に記載の方法。
  48. 第６のＣＳＴＲをさらに含み、それに水が添加される、請求項２５から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 分離後の有機相が第６のＣＳＴＲに移送される、請求項４８に記載の方法。
  50. 第２の分離容器をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 第６のＣＳＴＲの内容物が第２の分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する、請求項５０に記載の方法。
  52. 有機相が、（ｉ）蒸留；（ｉｉ）沈殿；及び（ｉｉｉ）乾燥されて、式（Ｉ）の化合物を単離する、請求項５１に記載の方法。
  53. 実質的に図１に従って行われる、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 実質的に図２に従って行われる、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023528035000060
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
    （ａ）式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023528035000061
    を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
    （ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
    （ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
    （ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
    （ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を進行させること；
    （ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を進行させること；及び
    （ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、有機相中の式（Ｉ）の化合物を分離すること
    を含む、方法。
  57. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023528035000062
    又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、次のステップ：
    （ａ）式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023528035000063
    を、第１の連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内でトルエン及びＭｅＴＨＦの混合物に可溶化すること；
    （ｂ）ＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを第１のＣＳＴＲ内のステップ（ａ）の可溶化した化合物に添加し（第１のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
    （ｃ）第１のＣＳＴＲの内容物を第２のＣＳＴＲに移し（第２のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それにＭｅＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＢｒを添加し、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
    （ｄ）第２のＣＳＴＲの内容物を第３のＣＳＴＲに移し、それにトルエンを添加し（第３のＣＳＴＲは約１５分の滞留時間を有する）、それによってＭｇ－イミン錯体を固体として形成すること；
    （ｅ）第３のＣＳＴＲの内容物を第４のＣＳＴＲに移し、それにＮａＨＳＯ４水溶液を添加してｐＨを約２に設定し、それによって式（Ｉ）の化合物を形成し、反応を約４．４５分間進行させること；
    （ｆ）第４のＣＳＴＲの内容物を第５のＣＳＴＲに移し、それに水中のＮａＯＨを添加してｐＨを約５に設定し、反応を約４．４５分間進行させること；及び
    （ｇ）第５のＣＳＴＲの内容物を第１の分離容器に移して、有機相中の式（Ｉ）の化合物を分離すること
    を含む、方法。
  58. Ｍｇ－イミン錯体が、懸濁液中の固体として形成される、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。
  59. 生成物含有有機相が、（ｉ）水で洗浄され；（ｉｉ）蒸留され；（ｉｉｉ）沈殿され；かつ（ｉｖ）乾燥される、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 第６のＣＳＴＲをさらに含み、それに水が添加される、請求項５８に記載の方法。
  61. 分離後の有機相が第６のＣＳＴＲに移送される、請求項６０に記載の方法。
  62. 第２の分離容器をさらに含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 第６のＣＳＴＲの内容物が第２の分離容器に移され、それによって有機相と水相を分離する、請求項６２に記載の方法。
  64. 請求項６３に記載の方法であって、有機相が、（ｉ）蒸留され；（ｉｉ）沈殿され；かつ（ｉｉｉ）乾燥される、請求項６３に記載の方法。
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