JP2020527576A - N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−A][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドの製造方法 - Google Patents
N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−A][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は一般に、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド【化18】の改良された製造方法、並びに当該方法において用いられる、癌の治療に有用でありうる新規な中間体に関する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第62/534908号(2017年7月20日出願)の優先権を主張し、この開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
本出願は、米国仮特許出願第62/534908号(2017年7月20日出願)の優先権を主張し、この開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
本発明は一般に、ケモカイン受容体活性のデュアルモジュレーターである、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドの改良された製造方法に関する。
第一の局面において、本発明は、
a)式:
の化合物1を、一般式:
[式中、R1はハロゲン、OAcなどの脱離基である]
の化合物2、およびMSA、CSA、ESAなどの無機酸または有機酸、またはLiX、BF3−エーテラートなどのルイス酸などの酸と、DCM、DCE、CHCl3、CCl4、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒などの適切な溶媒中で反応させて、式:
の化合物3を得るステップ;
b)化合物3を、還元的アミノ化反応において、1級または2級アミン(HNR2R3)[式中、R2およびR3は水素またはC1−C6アルキルである]と反応させて、Ti(Oi−Pr)4などのルイス酸によって触媒し、次いで、NaBH4などの適切なハイドライド源と反応させて、あるいは、Pt/AlまたはPd/Cなどの触媒と水素ガスとの組み合わせで反応させて、式:
[式中、Xはハロゲン、硫酸などの無機対イオン、またはタートレート、またはシトレートなどの有機対イオンである]
の化合物4を得るステップ、ここで、化合物4は遊離塩基またはアンモニウム塩として存在しうる:
a)式:
の化合物1を、一般式:
[式中、R1はハロゲン、OAcなどの脱離基である]
の化合物2、およびMSA、CSA、ESAなどの無機酸または有機酸、またはLiX、BF3−エーテラートなどのルイス酸などの酸と、DCM、DCE、CHCl3、CCl4、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒などの適切な溶媒中で反応させて、式:
の化合物3を得るステップ;
b)化合物3を、還元的アミノ化反応において、1級または2級アミン(HNR2R3)[式中、R2およびR3は水素またはC1−C6アルキルである]と反応させて、Ti(Oi−Pr)4などのルイス酸によって触媒し、次いで、NaBH4などの適切なハイドライド源と反応させて、あるいは、Pt/AlまたはPd/Cなどの触媒と水素ガスとの組み合わせで反応させて、式:
[式中、Xはハロゲン、硫酸などの無機対イオン、またはタートレート、またはシトレートなどの有機対イオンである]
の化合物4を得るステップ、ここで、化合物4は遊離塩基またはアンモニウム塩として存在しうる:
c)その後、化合物4の塩を、i−PrOH/H2SO4と反応させる、あるいは最初にNaOHで遊離塩基化して、次いで1:21.4の比のMSA/DCM、または1:588の比のH2SO4/IPAなどの適切な酸/溶媒混合物と反応させて、式:
[式中、Xはハロゲン、硫酸などの無機対イオン、またはタートレート、またはシトレートなどの有機対イオンである]
の化合物5を得るステップ、ここで、化合物5は遊離塩基またはアンモニウム塩として存在しうる;
d)化合物5またはその塩を、還元的アミノ化において、適切な溶媒中で、トリアセトキシボロハイドライドなどのハイドライド源を用いて、式:
の化合物6と反応させて、式:
の化合物7を得るステップ;
e)これを次いで、NH2OHまたはその塩、および適切な溶媒の存在下、TFAなどの酸と反応させて、式:
の化合物8を得るステップ;
f)これをさらに、トルエン、イソプロピルアセテート、n−ヘプタン、NMP、DMF、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒、または溶媒混合物などの適切な溶媒中で、TFAなどの酸、塩基と反応させて、45−70℃に加熱して、式:
の化合物9を得るステップ;
g)その後、Pd/Cによる水素化などの適切な方法によって、保護基を除去し、遊離塩基、またはHClまたはHBrなどの酸と反応させることによって生成するモノもしくはビス塩として単離されうる、式:
[式中、Xはハロゲンである]
の化合物10を得るステップ;
h)これを次いで、式:
[式中、Xはハロゲン、窒素、またはORなどの脱離基であり、ここで、Rは、アルキル、アリール、適切なリン酸または硫酸エステルである]
の化合物11aと反応させて、式Iの化合物を得て、これを2−MeTHF/n−ヘプタン、または他のエーテル性/炭化水素などの適切な溶媒混合物から結晶化させるステップ
を含む、式:
の化合物Iの製造方法を提供する。
[式中、Xはハロゲン、硫酸などの無機対イオン、またはタートレート、またはシトレートなどの有機対イオンである]
の化合物5を得るステップ、ここで、化合物5は遊離塩基またはアンモニウム塩として存在しうる;
d)化合物5またはその塩を、還元的アミノ化において、適切な溶媒中で、トリアセトキシボロハイドライドなどのハイドライド源を用いて、式:
の化合物6と反応させて、式:
の化合物7を得るステップ;
e)これを次いで、NH2OHまたはその塩、および適切な溶媒の存在下、TFAなどの酸と反応させて、式:
の化合物8を得るステップ;
f)これをさらに、トルエン、イソプロピルアセテート、n−ヘプタン、NMP、DMF、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒、または溶媒混合物などの適切な溶媒中で、TFAなどの酸、塩基と反応させて、45−70℃に加熱して、式:
の化合物9を得るステップ;
g)その後、Pd/Cによる水素化などの適切な方法によって、保護基を除去し、遊離塩基、またはHClまたはHBrなどの酸と反応させることによって生成するモノもしくはビス塩として単離されうる、式:
[式中、Xはハロゲンである]
の化合物10を得るステップ;
h)これを次いで、式:
[式中、Xはハロゲン、窒素、またはORなどの脱離基であり、ここで、Rは、アルキル、アリール、適切なリン酸または硫酸エステルである]
の化合物11aと反応させて、式Iの化合物を得て、これを2−MeTHF/n−ヘプタン、または他のエーテル性/炭化水素などの適切な溶媒混合物から結晶化させるステップ
を含む、式:
の化合物Iの製造方法を提供する。
第二の局面において、
a)式:
のアスパラギン酸を、カルボン酸基をエステル(R1)として、およびアミン基をカルバメート、スルファミド、ホスホロアミドなどのアミド(R2)として保護するための適切な試薬と反応させて、式:
の化合物13を得るステップ;
b)これをDCC、Piv2O、PivCl、TCFH、または(COCl)2などの適切な試薬によって、次いでドデカンチオールまたは他のチオール(R3)などのチオール化試薬によって活性化して、式:
の化合物14を得るステップ;および
c)その後、化合物14を、Pd/CまたはPd/Alなどの触媒の存在下で、Et3SiHなどの適切な還元剤と反応させて、化合物6を得るステップ
を含む、式:
の化合物6の製造方法が提供される。
a)式:
のアスパラギン酸を、カルボン酸基をエステル(R1)として、およびアミン基をカルバメート、スルファミド、ホスホロアミドなどのアミド(R2)として保護するための適切な試薬と反応させて、式:
の化合物13を得るステップ;
b)これをDCC、Piv2O、PivCl、TCFH、または(COCl)2などの適切な試薬によって、次いでドデカンチオールまたは他のチオール(R3)などのチオール化試薬によって活性化して、式:
の化合物14を得るステップ;および
c)その後、化合物14を、Pd/CまたはPd/Alなどの触媒の存在下で、Et3SiHなどの適切な還元剤と反応させて、化合物6を得るステップ
を含む、式:
の化合物6の製造方法が提供される。
本発明のある実施態様において、第一の局面のステップa)における脱離基が、ハロゲンまたはOAc脱離基である方法が開示される。
本発明のある実施態様において、第一の局面のステップa)における酸が、無機酸または有機酸である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップa)における酸が、MSA、CSAまたはESAである方法が開示される。
本発明のある実施態様において、第一の局面のステップa)における酸が、無機酸または有機酸である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップa)における酸が、MSA、CSAまたはESAである方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップa)における酸がルイス酸である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、ルイス酸がLiX[式中、Xはハロゲン、またはBF3−エーテラートである]である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップa)における溶媒が、DCM、DCE、CHCl3またはCCl4、またはそれらの混合物である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、ルイス酸がLiX[式中、Xはハロゲン、またはBF3−エーテラートである]である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップa)における溶媒が、DCM、DCE、CHCl3またはCCl4、またはそれらの混合物である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物4が遊離塩基である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物4がアンモニウム塩である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップc)における酸/溶媒混合物が、1:21.4の比であるMSA/DCMである方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物4がアンモニウム塩である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップc)における酸/溶媒混合物が、1:21.4の比であるMSA/DCMである方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップe)における酸がTFAであり、溶媒がトルエンである方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物8が、酸または塩基と反応する方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、化合物8が溶媒/溶媒物中で加熱される方法であって、ここで、溶媒はトルエン、イソプロピルアセテート、n−ヘプタン、NMP、DMF、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテルまたは他のエーテル性溶媒である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物8が、酸または塩基と反応する方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、化合物8が溶媒/溶媒物中で加熱される方法であって、ここで、溶媒はトルエン、イソプロピルアセテート、n−ヘプタン、NMP、DMF、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテルまたは他のエーテル性溶媒である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップb)における還元的アミノ化が、Pd/CおよびMeOHを用い、ステップd)における還元的アミノ化が、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いる方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、ステップg)において、化合物10のHBr塩が生成する方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップh)において、化合物11が
1−メチルイミダゾールおよびジフェニルホスホリルクロリドによって活性化されて、化合物11aを生じる方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、ステップg)において、化合物10のHBr塩が生成する方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップh)において、化合物11が
1−メチルイミダゾールおよびジフェニルホスホリルクロリドによって活性化されて、化合物11aを生じる方法が開示される。
本発明のある実施態様において、第二の局面のステップa)において、R1はC1−C6アルキルまたはベンジルであり;R2はC1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)Oベンジル、−SO2NHC1−C6アルキル、−SO2NHベンジル、−P(O)−NC1−C6アルキル、−P(O)−Nベンジル、−N−C1−C6アルキルまたはN−ベンジルである。
本発明のある実施態様において、第二の局面のステップb)において、R3が水素、C1−C12アルキルまたはベンジルである。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップb)における活性化試薬がDCC、Piv2O、PivCl、または(COCl)2である方法が開示される。
本発明のある実施態様において、第二の局面のステップb)において、R3が水素、C1−C12アルキルまたはベンジルである。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップb)における活性化試薬がDCC、Piv2O、PivCl、または(COCl)2である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップb)における活性化試薬がドデカンチオールまたは他のチオール(R3)である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップc)における還元剤がPd/Cであり、還元剤がEt3SiHである方法が開示される。
本発明の別の局面は、本明細書に記載される方法によって製造される化合物Iを提供する。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップc)における還元剤がPd/Cであり、還元剤がEt3SiHである方法が開示される。
本発明の別の局面は、本明細書に記載される方法によって製造される化合物Iを提供する。
本発明の最後の局面は、治療が必要な哺乳動物種、好ましくはヒトに、治療上の有効量の化合物Iを、他の抗癌剤、好ましくはニボルマブとの組み合わせで投与することを特徴とする、癌を治療するための方法を提供し、ここで、化合物Iは本発明の新規な合成方法を用いて合成される。
本発明の方法は、かつての化合物Iの合成に対して、いくつかの重要な利点を有する。特に、化学的工程の短いシーケンス、高収率、および工程の改良によって、スループット、サイクル時間、および全体的な収率が大幅に改善した。さらに、工程は一貫して、医薬品APIとして用いるための高収率で化合物Iを提供する。
実施例
次に、本発明は、本発明の好ましい実施態様である、以下の実施例によってさらに記載される。特に言及されない限り、全ての温度はセルシウス度(℃)である。これらの実施例は、限定するものではなく例示であり、本明細書に付属の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲の範囲内である、他の実施態様が存在しうることが理解されるべきである。
次に、本発明は、本発明の好ましい実施態様である、以下の実施例によってさらに記載される。特に言及されない限り、全ての温度はセルシウス度(℃)である。これらの実施例は、限定するものではなく例示であり、本明細書に付属の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲の範囲内である、他の実施態様が存在しうることが理解されるべきである。
実施例1
化合物3の合成
25gの化合物1スケール、化合物1に基づいて当量を計算
ステップ1:反応
250mlのケミグラス反応器に、化合物1(25.0g)、化合物2(24.8g、1.6当量)およびDCM(47.4mL)を加えた。全ての固体が溶解するまで、反応混合物を攪拌し、次いで0℃に冷却した。反応混合物の内部温度が2℃を超えない(〜30分)速度で、反応混合物に、DCM(11.8mL)中のMSA(3.07ml、0.40当量)の溶液を滴下して加えた。反応流を次いで〜0℃で21〜24時間熟成させた。
化合物3の合成
25gの化合物1スケール、化合物1に基づいて当量を計算
ステップ1:反応
250mlのケミグラス反応器に、化合物1(25.0g)、化合物2(24.8g、1.6当量)およびDCM(47.4mL)を加えた。全ての固体が溶解するまで、反応混合物を攪拌し、次いで0℃に冷却した。反応混合物の内部温度が2℃を超えない(〜30分)速度で、反応混合物に、DCM(11.8mL)中のMSA(3.07ml、0.40当量)の溶液を滴下して加えた。反応流を次いで〜0℃で21〜24時間熟成させた。
ステップ2:後処理
NaOAc水溶液(0.5M、125ml)、次いでDCM(175mL)をさらに加え、反応を停止させた。二相性混合物を混合し、層を分離させた。生成物を多く含む有機層を水(150mL)で洗浄し、次いで10%(w/w)Na2HPO4(水溶液)を(〜150mL、水層のpHが>7になるまで)で洗浄した。層を静置させ、次いで分離した。
NaOAc水溶液(0.5M、125ml)、次いでDCM(175mL)をさらに加え、反応を停止させた。二相性混合物を混合し、層を分離させた。生成物を多く含む有機層を水(150mL)で洗浄し、次いで10%(w/w)Na2HPO4(水溶液)を(〜150mL、水層のpHが>7になるまで)で洗浄した。層を静置させ、次いで分離した。
ステップ3:乾燥
生成物を多く含む有機流を最小体積に蒸留して、次いで蒸留物の内容物のモル比が〜200:1 MTBE/DCMであり、残留した水が<0.1重量%であると測定されるまで、MTBEを少しずつ加えて(〜100mLずつ、80℃のジャケット温度)、一定体積に蒸留した。生成物流を次いで、〜130mLの最終体積に濃縮した(〜31重量%の化合物3/MTBE)。
生成物を多く含む有機流を最小体積に蒸留して、次いで蒸留物の内容物のモル比が〜200:1 MTBE/DCMであり、残留した水が<0.1重量%であると測定されるまで、MTBEを少しずつ加えて(〜100mLずつ、80℃のジャケット温度)、一定体積に蒸留した。生成物流を次いで、〜130mLの最終体積に濃縮した(〜31重量%の化合物3/MTBE)。
ステップ4:結晶化
生成物を多く含む流れを50℃に冷却し、n−ヘプタン(50.5mL)を10分間にわたってゆっくりと加えた(〜35% n−ヘプタン/MTBE(体積/体積)中の化合物3の〜25重量%溶液)。化合物3の固形物(0.63g、反応流に存在する〜2重量%化合物3に相当)を次いで加え、混合物を〜50℃で〜30分間熟成させた。次にスラリーを〜22℃で3時間にわたり冷却し、22℃で3時間熟成させ、さらに3時間にわたり〜0℃に冷却し、最初に存在していた<6重量%の化合物3が上清に残るまで、この温度で熟成させた。
生成物を多く含む流れを50℃に冷却し、n−ヘプタン(50.5mL)を10分間にわたってゆっくりと加えた(〜35% n−ヘプタン/MTBE(体積/体積)中の化合物3の〜25重量%溶液)。化合物3の固形物(0.63g、反応流に存在する〜2重量%化合物3に相当)を次いで加え、混合物を〜50℃で〜30分間熟成させた。次にスラリーを〜22℃で3時間にわたり冷却し、22℃で3時間熟成させ、さらに3時間にわたり〜0℃に冷却し、最初に存在していた<6重量%の化合物3が上清に残るまで、この温度で熟成させた。
ステップ5:単離
スラリーを0℃で濾過し、50:50 n−ヘプタン/MTBE(体積/体積)(〜75−100mL)で2回洗浄した。
スラリーを0℃で濾過し、50:50 n−ヘプタン/MTBE(体積/体積)(〜75−100mL)で2回洗浄した。
ステップ6:乾燥
単離した化合物3を室温、高真空(full vacume)下で乾燥させた。27.70gの化合物3を、白色の固形物として単離した(82.9%の収率、λ205nmにおいて>99%LCAP、100%有効性)。
HPLC分析:
化合物 3: 98.9 AP (8.46分);
勾配 = 開始% B = 0
終了% B = 100
勾配時間 = 10 分
流速 = 1 ml/分
波長1 = 205
波長2 = 220
溶媒 A = MeOH:水 (20:80)中の0.05% TFA
溶媒 B = MeOH:CH3CN (20:80)中の0.05% TFA
カラム: Phenomenex Luna C18(2) 3 um 4.6 x 150 mm
単離した化合物3を室温、高真空(full vacume)下で乾燥させた。27.70gの化合物3を、白色の固形物として単離した(82.9%の収率、λ205nmにおいて>99%LCAP、100%有効性)。
HPLC分析:
化合物 3: 98.9 AP (8.46分);
勾配 = 開始% B = 0
終了% B = 100
勾配時間 = 10 分
流速 = 1 ml/分
波長1 = 205
波長2 = 220
溶媒 A = MeOH:水 (20:80)中の0.05% TFA
溶媒 B = MeOH:CH3CN (20:80)中の0.05% TFA
カラム: Phenomenex Luna C18(2) 3 um 4.6 x 150 mm
NMRデータは、回転異性体の混合物として表示する:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 1.45 (s, 38 H), 1.94 − 2.08 (m, 13 H), 2.08 − 2.47 (m, 17 H), 2.48 − 2.61 (m, 1 H), 2.62 − 2.83 (m, 8 H), 4.25 − 4.34 (m, 3 H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.42 − 4.56 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 4.70 − 4.81 (m, 3 H), 4.93 (br. s., 3 H), 5.19 (br. s., 1 H) ppm。
13C NMR (101 MHz, クロロホルム−d) δ 21.30 (s, 1 C), 22.57 (s, 1 C), 28.21 (s, 1 C), 34.76 (s, 1 C), 40.86 (s, 1 C), 42.88 (s, 1 C), 53.45 (s, 1 C), 54.11 (s, 1 C), 54.81 (s, 1 C), 55.40 (s, 1 C), 60.27 (s, 1 C), 61.48 (s, 1 C), 81.10 (s, 1 C), 152.65 (s, 1 C), 153.02 (s, 1 C), 167.54 (s, 1 C), 208.30 (s, 1 C), 209.51 (s, 1 C) ppm。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 1.45 (s, 38 H), 1.94 − 2.08 (m, 13 H), 2.08 − 2.47 (m, 17 H), 2.48 − 2.61 (m, 1 H), 2.62 − 2.83 (m, 8 H), 4.25 − 4.34 (m, 3 H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.42 − 4.56 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 4.70 − 4.81 (m, 3 H), 4.93 (br. s., 3 H), 5.19 (br. s., 1 H) ppm。
13C NMR (101 MHz, クロロホルム−d) δ 21.30 (s, 1 C), 22.57 (s, 1 C), 28.21 (s, 1 C), 34.76 (s, 1 C), 40.86 (s, 1 C), 42.88 (s, 1 C), 53.45 (s, 1 C), 54.11 (s, 1 C), 54.81 (s, 1 C), 55.40 (s, 1 C), 60.27 (s, 1 C), 61.48 (s, 1 C), 81.10 (s, 1 C), 152.65 (s, 1 C), 153.02 (s, 1 C), 167.54 (s, 1 C), 208.30 (s, 1 C), 209.51 (s, 1 C) ppm。
ステップ1:イミン形成
4リットルのボトル(反応器A)に、(3aR,7aS)−tert−ブチル 3−アセチル−5−オキソオクタヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(化合物3、1.0当量、1.06mol)、THF(5L/kg)、チタンテトラ(イソプロポキシド)(1.7当量、1.81mol)および2−メチル−2−プロパンアミン(1.5当量、1.59mol)を加えた。得られた混合物を4〜16時間にわたり、25℃で熟成させた。
4リットルのボトル(反応器A)に、(3aR,7aS)−tert−ブチル 3−アセチル−5−オキソオクタヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(化合物3、1.0当量、1.06mol)、THF(5L/kg)、チタンテトラ(イソプロポキシド)(1.7当量、1.81mol)および2−メチル−2−プロパンアミン(1.5当量、1.59mol)を加えた。得られた混合物を4〜16時間にわたり、25℃で熟成させた。
ステップ2:還元的アミノ化
5LのBuchi反応器(反応器B)に、Pd/C(54%湿潤;5重量%、13.5mmol)およびMeOH(0.67L/kg)を加えた。混合物を濾過し、THF(0.5L/kgx3)でゆすぎ、次いで反応器Bに戻した。反応器Aからのイミン混合物を次いで、反応器Bに加えた。反応器AをTHF(0.67L/kg)でゆすぎ、洗浄液を反応器Bに加えた。反応器Bを窒素で3回通気し、次いで水素で2回通気した。反応器Bを次いで、水素で30psiに加圧し、600rpmで2時間攪拌した。
5LのBuchi反応器(反応器B)に、Pd/C(54%湿潤;5重量%、13.5mmol)およびMeOH(0.67L/kg)を加えた。混合物を濾過し、THF(0.5L/kgx3)でゆすぎ、次いで反応器Bに戻した。反応器Aからのイミン混合物を次いで、反応器Bに加えた。反応器AをTHF(0.67L/kg)でゆすぎ、洗浄液を反応器Bに加えた。反応器Bを窒素で3回通気し、次いで水素で2回通気した。反応器Bを次いで、水素で30psiに加圧し、600rpmで2時間攪拌した。
ステップ3:反応後処理
反応混合物を0.5ミクロンのCunoフィルターで濾過した。反応器Bを次いで、THF(0.83L/kgx2)でゆすいだ。濾液および洗浄液を合わせて、10Lケミグラス反応器(反応器C)に加え、次いで2−プロパンアミン(2.0当量、2.12mol)、および5N NaOH(0.37当量、375mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで濾過した。反応器およびケーキをTHF(4L/kgx2)で洗浄し、次いでケーキをさらにTHF(3.3L/kg)で洗浄した。曇った濾液を再び濾過し、次いで10Lケミグラス反応器(反応器D)に加え、ゆすいだ。
反応混合物を0.5ミクロンのCunoフィルターで濾過した。反応器Bを次いで、THF(0.83L/kgx2)でゆすいだ。濾液および洗浄液を合わせて、10Lケミグラス反応器(反応器C)に加え、次いで2−プロパンアミン(2.0当量、2.12mol)、および5N NaOH(0.37当量、375mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで濾過した。反応器およびケーキをTHF(4L/kgx2)で洗浄し、次いでケーキをさらにTHF(3.3L/kg)で洗浄した。曇った濾液を再び濾過し、次いで10Lケミグラス反応器(反応器D)に加え、ゆすいだ。
ステップ4:結晶化
反応器Dにおける混合物を真空下で2.7L/kgに濃縮し、次いで蒸留によって、溶媒をアセトンに交換した。この操作の間、アセトン(5.4L/kg)を用いて、5.4L/kgの溶媒を反応器Dから留去した。45℃で、混合物にアセトン(10.6L/kg)を加え、次いでL−酒石酸(0.93当量、988mmol)のMeOH(1L/kg)溶液を加え、次いでさらにアセトン(5.7L/kg)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間冷却し、16時間熟成させた。
反応器Dにおける混合物を真空下で2.7L/kgに濃縮し、次いで蒸留によって、溶媒をアセトンに交換した。この操作の間、アセトン(5.4L/kg)を用いて、5.4L/kgの溶媒を反応器Dから留去した。45℃で、混合物にアセトン(10.6L/kg)を加え、次いでL−酒石酸(0.93当量、988mmol)のMeOH(1L/kg)溶液を加え、次いでさらにアセトン(5.7L/kg)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間冷却し、16時間熟成させた。
ステップ5:単離
反応器Dにおけるスラリーを濾過した。反応器をアセトン(2.7L/kg)でゆすいだ。次いで、ケーキをこの反応器の洗浄液で洗浄し、次いでアセトン(2.3L/kg)で洗浄した。生成物を真空、35℃で5時間乾燥した。生成物、化合物4a、(3aR,5R,7aS)−tert−ブチル 3−アセチル−5−(tert−ブチルアミノ)オクタヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート 2,3−ジヒドロキシスクシネートを、白色の固形物の粉末として単離した。462 g、89%収率。
反応器Dにおけるスラリーを濾過した。反応器をアセトン(2.7L/kg)でゆすいだ。次いで、ケーキをこの反応器の洗浄液で洗浄し、次いでアセトン(2.3L/kg)で洗浄した。生成物を真空、35℃で5時間乾燥した。生成物、化合物4a、(3aR,5R,7aS)−tert−ブチル 3−アセチル−5−(tert−ブチルアミノ)オクタヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート 2,3−ジヒドロキシスクシネートを、白色の固形物の粉末として単離した。462 g、89%収率。
代替方法
ステップ2:代替的な還元的アミノ化
反応器Bを窒素で排気した。反応器Aからの反応溶液を、反応器Bに移した。5%白金/アルミナ(Pt/Al、0.10kg、0.10kg/kg)を反応器Bに加え、次いで反応器Aから反応器Bにテトラヒドロフランで洗浄した(1.0L、0.89kg、1.0L/kg)。反応器Bを20〜30℃で、窒素で2回パージした。混合物を25℃、0.45−0.55MPaで16時間攪拌した。反応器Bを次いで排気し、窒素でパージした。混合物を反応器Aに濾過し、テトラヒドロフラン(1.0L、0.89kg、1.0L/kg)を洗浄液として用いた。
ステップ2:代替的な還元的アミノ化
反応器Bを窒素で排気した。反応器Aからの反応溶液を、反応器Bに移した。5%白金/アルミナ(Pt/Al、0.10kg、0.10kg/kg)を反応器Bに加え、次いで反応器Aから反応器Bにテトラヒドロフランで洗浄した(1.0L、0.89kg、1.0L/kg)。反応器Bを20〜30℃で、窒素で2回パージした。混合物を25℃、0.45−0.55MPaで16時間攪拌した。反応器Bを次いで排気し、窒素でパージした。混合物を反応器Aに濾過し、テトラヒドロフラン(1.0L、0.89kg、1.0L/kg)を洗浄液として用いた。
ステップ3:代替的な反応後処理
水(7.5L、7.5kg、7.5L/kg)および三塩基性クエン酸アンモニウム(4.39kg、5.1当量)を反応器Cに加えた。温度が30℃を超えないような速度で、反応器Aからの反応流を反応器Cに移した。反応器Cにおける混合物を40−50℃で加熱し、1時間熟成させた。反応器Cにおける混合物を、15−25℃に冷却し、0.5時間攪拌した。攪拌を停止させ、層を15−25℃(目標20℃)で1時間静置した。層を分離させ、反応器Cからの下層の水層を廃棄に送った。
水(7.5L、7.5kg、7.5L/kg)および三塩基性クエン酸アンモニウム(4.39kg、5.1当量)を反応器Cに加えた。温度が30℃を超えないような速度で、反応器Aからの反応流を反応器Cに移した。反応器Cにおける混合物を40−50℃で加熱し、1時間熟成させた。反応器Cにおける混合物を、15−25℃に冷却し、0.5時間攪拌した。攪拌を停止させ、層を15−25℃(目標20℃)で1時間静置した。層を分離させ、反応器Cからの下層の水層を廃棄に送った。
(3aR,7aS)−tert−ブチル 3−アセチル−5−オキソオクタヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(化合物3)について、2−3L/kgが残るまで、バッチを濃縮した。メチル tert−ブチル エーテルを、反応器CにNMT50℃で加えた(5.0L、3.7kg、5.0L/kg)。化合物3について、2−3L/kgが残るまで、バッチを再び濃縮した。メチル−tert−ブチル エーテル(10.0L、7.4kg、10.0L/kg)を次いで、反応器Cに加えた。
反応器A(あらかじめゆすいだ)に、水(0.94L、0.94kg、0.94L/kg)および塩化ナトリウム(0.10kg、0.10kg/kg)を加えた。反応器Cの物質の温度を、15〜25℃に調節した。反応器Aからの塩化ナトリウム溶液を、反応器Cの物質に加え、0.5時間攪拌した。攪拌を停止し、層を15−25℃(目標20℃)で1時間静置させた。層を次いで分離し、反応器Cからの下層の水層を廃棄に送った。
反応器Cからの反応流を、新たな窒素充填反応器Dに濾過した。反応器Cにおいてメタノール(5.0L、3.96kg、5.0L/kg)を加え、次いで反応器Dに移した。反応器Dにおけるバッチを、化合物3について2−3L/kgが残るまで濃縮した。
ステップ4:代替的な結晶化
NMT50℃において、インラインフィルターを介して、反応器Dにメタノールを加えた(4.0L、3.16kg、4.0L/kg)。溶液中の化合物4の分量を定量した。10−30℃で、メタノール(2.0L、1.58kg、2.0L/kg)およびL−(+)−酒石酸(溶液中の化合物4に対して1.15当量)を反応器Cに加えた。L−(+)−酒石酸の溶液を次いで、20−30℃でインラインフィルターを介して反応器Dに移し、反応器D中の溶液を48−53℃に加熱した。MTBE(18.0L、13.3kg、18.0L/kg)を次いで、温度が48℃を超えるような速度で、48−53℃で反応器Dに加えた。固体の沈殿物が観測されるまで、反応混合物を48−53℃で熟成して、次いで5−10℃/時間の速度で20−25℃に冷却し、4時間熟成した。
NMT50℃において、インラインフィルターを介して、反応器Dにメタノールを加えた(4.0L、3.16kg、4.0L/kg)。溶液中の化合物4の分量を定量した。10−30℃で、メタノール(2.0L、1.58kg、2.0L/kg)およびL−(+)−酒石酸(溶液中の化合物4に対して1.15当量)を反応器Cに加えた。L−(+)−酒石酸の溶液を次いで、20−30℃でインラインフィルターを介して反応器Dに移し、反応器D中の溶液を48−53℃に加熱した。MTBE(18.0L、13.3kg、18.0L/kg)を次いで、温度が48℃を超えるような速度で、48−53℃で反応器Dに加えた。固体の沈殿物が観測されるまで、反応混合物を48−53℃で熟成して、次いで5−10℃/時間の速度で20−25℃に冷却し、4時間熟成した。
ステップ5:代替的な単離
次いで固形物を濾過した。メチルtert−ブチルエーテル(2.0L、1.48kg、2.0L/kg)を、インラインフィルターを介して反応器Dに加え、生成物のケーキをゆすぐために用いた。ケーキを45−50℃のジャケット設定温度、窒素スイープによる減圧下で、NLT10時間にわたって乾燥させた。
次いで固形物を濾過した。メチルtert−ブチルエーテル(2.0L、1.48kg、2.0L/kg)を、インラインフィルターを介して反応器Dに加え、生成物のケーキをゆすぐために用いた。ケーキを45−50℃のジャケット設定温度、窒素スイープによる減圧下で、NLT10時間にわたって乾燥させた。
HPLC 分析:
化合物 4a: 99.6 AP (6.8 分)
カラム: YMC ProC18 5um 50 X 4.6mm
溶媒 A: CH3CN:水 (5:95)中の0.05% TFA
溶媒 B: CH3CN中の0.05% TFA
勾配: % B: 0分 0%; 8分 25%; 0分 100%; 停止時間: 12 分
流速: 1.0 ml/分
波長: 205 nm
化合物 4a: 99.6 AP (6.8 分)
カラム: YMC ProC18 5um 50 X 4.6mm
溶媒 A: CH3CN:水 (5:95)中の0.05% TFA
溶媒 B: CH3CN中の0.05% TFA
勾配: % B: 0分 0%; 8分 25%; 0分 100%; 停止時間: 12 分
流速: 1.0 ml/分
波長: 205 nm
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 4.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.36 − 4.30 (m, 4.4H), 3.85 − 3.82 (m, 1H), 3.76 − 3.73 (m, 1H), 3.42−3.35 (m, 2H), 3.27 (ddd, J=4.8, 3.3, 1.5 Hz, 4.4H), 2.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.39 − 2.33 (m, 1H), 2.27 − 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 − 1.83 (m, 2H), 1.82 − 1.71 (m, 2H), 1.65 − 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 − 1.21 (m, 1H)。
13C NMR (100 MHz, メタノール−d4) δ 177.3, 170.2, 170.1, 156.2, 155.9, 82.6, 82.4, 74.4, 62.3, 61.4, 59.5, 59.4, 57.9, 56.5, 55.6, 55.4, 51.6, 51.3, 50.0, 33.4, 31.8, 30.9, 28.8, 26.7, 26.7, 26.6, 26.5, 24.9, 22.1, 21.2。
13C NMR (100 MHz, メタノール−d4) δ 177.3, 170.2, 170.1, 156.2, 155.9, 82.6, 82.4, 74.4, 62.3, 61.4, 59.5, 59.4, 57.9, 56.5, 55.6, 55.4, 51.6, 51.3, 50.0, 33.4, 31.8, 30.9, 28.8, 26.7, 26.7, 26.6, 26.5, 24.9, 22.1, 21.2。
実施例3
化合物9の合成
ステップ1:Boc脱保護
化合物4a、50g(102.13mmol)および2−プロパノール(4mL/グラム、限定反応物質)を混合し、58℃に加熱した。濃硫酸(0.63g/グラムの限定反応物質、または3当量)を、1時間にわたり反応混合物に加え、58℃で合計4時間熟成させた。バッチを40℃に冷却し、固形物を次いで濾過した。ケーキを2−プロパノール(2ml/グラム、限定反応物質)で洗浄し、60℃で12時間乾燥させて、化合物5aを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.53 − 8.96 (m, 9H), 8.38 − 8.03 (m, 5H), 7.98 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 − 4.52 (m, 4H), 4.46 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.78 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.40 (br s, 3H), 2.41 − 2.21 (m, 3H), 2.21 − 1.95 (m, 13H), 1.93 − 1.77 (m, 5H), 1.61 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 − 1.40 (m, 1H), 1.33 (br d, J=12.2 Hz, 24H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H)。
ステップ2から5:全ての当量は化合物5aに基づいて計算した。
化合物9の合成
ステップ1:Boc脱保護
化合物4a、50g(102.13mmol)および2−プロパノール(4mL/グラム、限定反応物質)を混合し、58℃に加熱した。濃硫酸(0.63g/グラムの限定反応物質、または3当量)を、1時間にわたり反応混合物に加え、58℃で合計4時間熟成させた。バッチを40℃に冷却し、固形物を次いで濾過した。ケーキを2−プロパノール(2ml/グラム、限定反応物質)で洗浄し、60℃で12時間乾燥させて、化合物5aを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.53 − 8.96 (m, 9H), 8.38 − 8.03 (m, 5H), 7.98 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 − 4.52 (m, 4H), 4.46 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.78 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.40 (br s, 3H), 2.41 − 2.21 (m, 3H), 2.21 − 1.95 (m, 13H), 1.93 − 1.77 (m, 5H), 1.61 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 − 1.40 (m, 1H), 1.33 (br d, J=12.2 Hz, 24H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H)。
ステップ2から5:全ての当量は化合物5aに基づいて計算した。
ステップ2:還元的アミノ化
化合物5a(58.01g、1.0当量、133.8mmol)、化合物6(47.95g、1.05当量、140.5mmol)およびDIPEA(69.02g、4.0当量、535.2mmol)の、塩化メチレン(DCM、870mL、15L/kg)中の混合物を含む2Lの反応器に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(32.16g、1.13当量、151.7mmol)を加え、得られた反応物を室温で攪拌した。HPLC分析によって反応が完了した後、水(580mL、10L/kg)をゆっくりと加え、得られた二相性溶液の混合物を12時間攪拌し、その後攪拌を停止して、層を分離させた。下層の有機層を、290mLの残留体積まで減圧下で濃縮し、酢酸イソプロピル(IPAc、580mL、10L/kg)を反応器に加えた。得られた均一な混合物を再び、200mbarの減圧下、290mLの残留体積に濃縮した。IPAc(290mL、5L/kg)の2回目の添加の後、混合物を290mLの残留体積に3回濃縮し、3回IPAcの添加(232mL、4L/kg)を行って、次のステップにおける処理のために、IPAc(9L/kg)中の化合物7を多く含む溶液を得た。
化合物5a(58.01g、1.0当量、133.8mmol)、化合物6(47.95g、1.05当量、140.5mmol)およびDIPEA(69.02g、4.0当量、535.2mmol)の、塩化メチレン(DCM、870mL、15L/kg)中の混合物を含む2Lの反応器に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(32.16g、1.13当量、151.7mmol)を加え、得られた反応物を室温で攪拌した。HPLC分析によって反応が完了した後、水(580mL、10L/kg)をゆっくりと加え、得られた二相性溶液の混合物を12時間攪拌し、その後攪拌を停止して、層を分離させた。下層の有機層を、290mLの残留体積まで減圧下で濃縮し、酢酸イソプロピル(IPAc、580mL、10L/kg)を反応器に加えた。得られた均一な混合物を再び、200mbarの減圧下、290mLの残留体積に濃縮した。IPAc(290mL、5L/kg)の2回目の添加の後、混合物を290mLの残留体積に3回濃縮し、3回IPAcの添加(232mL、4L/kg)を行って、次のステップにおける処理のために、IPAc(9L/kg)中の化合物7を多く含む溶液を得た。
ステップ3:メチレンエーテルの切断
10℃に冷却した化合物7の前記の溶液に、50重量%ヒドロキシルアミン水溶液(11.36g、1.30当量、172.0mmol)、次いでTFA(51.84g、3.4当量、454.6mmol)を加えた。得られた混合物を56〜57℃で4.5時間加熱した。HPLC分析によって反応が完了した後、均一な混合物を0℃に冷却し、290mLの2N NaOH水溶液(580mmol、4.35当量)を5〜10℃の間でゆっくりと加えた。二相性混合物を5〜10℃で1時間攪拌した後、攪拌を停止して層を分離させた。上部の有機層を攪拌しながら、220mLの17重量%K3PO4水溶液で5℃において1時間処理し、30分間攪拌を行わず、層を分離させた。上部の有機層を攪拌しながら、232mLの14重量%NaCl水溶液(4L/kg)で10℃において30分間洗浄し、30分間攪拌を行わず、層を分離させた。上部の有機層を100mbarの減圧下で、290mL(5L/kg)の残留体積に濃縮し、トルエン(464mL、8L/kg)を加え、得られた混合物を100mbar、および<70℃のジャケット温度で、290mLに2回濃縮した。トルエンの添加(464mL、8L/kg)を2回、次いで5L/kgの残渣への濃縮を3回、同じ温度および圧力条件下で行い、蒸留残渣をさらにトルエン(232mL、4L/kg)で希釈して、次のステップで処理するための、化合物8の乾燥トルエン溶液を得た。
10℃に冷却した化合物7の前記の溶液に、50重量%ヒドロキシルアミン水溶液(11.36g、1.30当量、172.0mmol)、次いでTFA(51.84g、3.4当量、454.6mmol)を加えた。得られた混合物を56〜57℃で4.5時間加熱した。HPLC分析によって反応が完了した後、均一な混合物を0℃に冷却し、290mLの2N NaOH水溶液(580mmol、4.35当量)を5〜10℃の間でゆっくりと加えた。二相性混合物を5〜10℃で1時間攪拌した後、攪拌を停止して層を分離させた。上部の有機層を攪拌しながら、220mLの17重量%K3PO4水溶液で5℃において1時間処理し、30分間攪拌を行わず、層を分離させた。上部の有機層を攪拌しながら、232mLの14重量%NaCl水溶液(4L/kg)で10℃において30分間洗浄し、30分間攪拌を行わず、層を分離させた。上部の有機層を100mbarの減圧下で、290mL(5L/kg)の残留体積に濃縮し、トルエン(464mL、8L/kg)を加え、得られた混合物を100mbar、および<70℃のジャケット温度で、290mLに2回濃縮した。トルエンの添加(464mL、8L/kg)を2回、次いで5L/kgの残渣への濃縮を3回、同じ温度および圧力条件下で行い、蒸留残渣をさらにトルエン(232mL、4L/kg)で希釈して、次のステップで処理するための、化合物8の乾燥トルエン溶液を得た。
ステップ4:環化反応による化合物9の生成
化合物8を豊富に含むトルエン溶液を酢酸(14.15g、1.75当量、235.6mmol)で処理し、得られた混合物を57℃で5時間、攪拌して加熱し、HPLC分析によって反応が完了したことが示された。反応混合物を25℃に冷却し、水(523mL、9L/kg)を加え、二相性混合物を1時間攪拌し、1時間攪拌を行わず、その後化合物9を豊富に含む水層を新たな反応器に移した。水層を25−30℃でIPAc(1.16L、20L/kg)と混合し、40重量%のK3PO4水溶液(149mL、3当量)を加え、二相性混合物を45分間攪拌し、その後層を分離させ、水層から有機層に化合物9を移した。有機層を攪拌しながら、25−30℃において水(175mL、3L/kg)で洗浄し、その後層を分離させた後水性洗浄液を捨てた。有機層を300mbarの圧力下、<75℃のジャケット温度で、525mL(9L/kg)の残渣に濃縮し、IPAc(290mL)を加え、再び525mLに蒸留し、残留した水が500ppm未満になるまで混合物を乾燥させた。
化合物8を豊富に含むトルエン溶液を酢酸(14.15g、1.75当量、235.6mmol)で処理し、得られた混合物を57℃で5時間、攪拌して加熱し、HPLC分析によって反応が完了したことが示された。反応混合物を25℃に冷却し、水(523mL、9L/kg)を加え、二相性混合物を1時間攪拌し、1時間攪拌を行わず、その後化合物9を豊富に含む水層を新たな反応器に移した。水層を25−30℃でIPAc(1.16L、20L/kg)と混合し、40重量%のK3PO4水溶液(149mL、3当量)を加え、二相性混合物を45分間攪拌し、その後層を分離させ、水層から有機層に化合物9を移した。有機層を攪拌しながら、25−30℃において水(175mL、3L/kg)で洗浄し、その後層を分離させた後水性洗浄液を捨てた。有機層を300mbarの圧力下、<75℃のジャケット温度で、525mL(9L/kg)の残渣に濃縮し、IPAc(290mL)を加え、再び525mLに蒸留し、残留した水が500ppm未満になるまで混合物を乾燥させた。
ステップ5:結晶化および単離
蒸留残渣をIPAc(60mL、1L/kg)で希釈し、温度を60℃に調節し、1重量%の化合物9のシード(580mg)を加えて、結晶化を促進させた。得られたスラリーを55−60℃で2時間熟成させ、n−ヘプタン(270mL、4.65L/kg)をゆっくりと加えてさらに結晶化を促進させた。スラリーを少なくとも2時間、20℃に冷却し、数時間攪拌し、その後固形物を濾過によって回収し、PAc/n−ヘプタン 35/65 v/v(4.5L/kg)で1回、およびn−ヘプタン(7.5L/kg)で1回洗浄した。濾過ケーキを真空、60℃で乾燥させて、化合物9を白色の固形物として得た(45.87g、収率76.2)。
蒸留残渣をIPAc(60mL、1L/kg)で希釈し、温度を60℃に調節し、1重量%の化合物9のシード(580mg)を加えて、結晶化を促進させた。得られたスラリーを55−60℃で2時間熟成させ、n−ヘプタン(270mL、4.65L/kg)をゆっくりと加えてさらに結晶化を促進させた。スラリーを少なくとも2時間、20℃に冷却し、数時間攪拌し、その後固形物を濾過によって回収し、PAc/n−ヘプタン 35/65 v/v(4.5L/kg)で1回、およびn−ヘプタン(7.5L/kg)で1回洗浄した。濾過ケーキを真空、60℃で乾燥させて、化合物9を白色の固形物として得た(45.87g、収率76.2)。
HPLC 分析:
BnOH: 0.1 AP (5.33 分); 化合物 9、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート: 99.5 AP (6.91 分); 未知の不純物 I: 0.3 AP (7.63 分); 未知の不純物 II; 0.2 AP (9.86 分)。
カラム: YMC ProC18 5um 4.6 x 50 mm
溶媒 A: CH3CN:水 (5:95)中の0.05% TFA
溶媒 B: CH3CN中の0.05% TFA
勾配: % B: 0分 0%; 8分 25%; 15分 100%
流速: 1.0 ml/分
波長: 205 nm
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.37 − 7.26 (m, 5H), 6.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=3.0 Hz, 1H), 2.47 − 2.31 (m, 1H), 2.12 − 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 − 1.57 (m, 6H), 1.12 (s, 9H) ppm。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.22, 169.57, 156.60, 136.65, 128.36, 127.94, 127.83, 83.64, 66.60, 53.66, 52.99, 51.61, 47.81, 45.89, 42.91, 34.32, 33.59, 29.66, 28.32, 23.81, 19.86 ppm。
BnOH: 0.1 AP (5.33 分); 化合物 9、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート: 99.5 AP (6.91 分); 未知の不純物 I: 0.3 AP (7.63 分); 未知の不純物 II; 0.2 AP (9.86 分)。
カラム: YMC ProC18 5um 4.6 x 50 mm
溶媒 A: CH3CN:水 (5:95)中の0.05% TFA
溶媒 B: CH3CN中の0.05% TFA
勾配: % B: 0分 0%; 8分 25%; 15分 100%
流速: 1.0 ml/分
波長: 205 nm
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.37 − 7.26 (m, 5H), 6.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=3.0 Hz, 1H), 2.47 − 2.31 (m, 1H), 2.12 − 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 − 1.57 (m, 6H), 1.12 (s, 9H) ppm。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.22, 169.57, 156.60, 136.65, 128.36, 127.94, 127.83, 83.64, 66.60, 53.66, 52.99, 51.61, 47.81, 45.89, 42.91, 34.32, 33.59, 29.66, 28.32, 23.81, 19.86 ppm。
実施例4
化合物10aの合成
全ての当量は、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(化合物9;10.0g)に基づいて計算した。
化合物10aの合成
全ての当量は、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(化合物9;10.0g)に基づいて計算した。
ステップ1:水素化反応
300mLのParr bomb反応器に、7.1kg/kg(9L/kg) i−PrOH、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(化合物9;10.0g)、および0.05kg/kg(5重量%)の5%Pd/C 50%水触媒を加えた。容器を次いで密閉し、不活性化させた。N2で30psigに圧力を加え、次いで8psigに排気する工程を3回繰り返した。H2で30psigに圧力を加え、次いで8psigに排気する行程を3回行うことによって、雰囲気に水素を加えた。圧力を30psigに設定し、反応の間一定の圧力で維持した。反応混合物を35℃に加熱するようにジャケットを設定した。kLa>0.02s−1となるように、攪拌を設定した。混合物を35℃、30psigで3〜5時間攪拌した。容器を排気し、次いで30psigに加圧して、8psigに容器を排気することによってN2を3回通気した。HPLC分析によって、<0.30 RAP出発物質が示された。
300mLのParr bomb反応器に、7.1kg/kg(9L/kg) i−PrOH、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(化合物9;10.0g)、および0.05kg/kg(5重量%)の5%Pd/C 50%水触媒を加えた。容器を次いで密閉し、不活性化させた。N2で30psigに圧力を加え、次いで8psigに排気する工程を3回繰り返した。H2で30psigに圧力を加え、次いで8psigに排気する行程を3回行うことによって、雰囲気に水素を加えた。圧力を30psigに設定し、反応の間一定の圧力で維持した。反応混合物を35℃に加熱するようにジャケットを設定した。kLa>0.02s−1となるように、攪拌を設定した。混合物を35℃、30psigで3〜5時間攪拌した。容器を排気し、次いで30psigに加圧して、8psigに容器を排気することによってN2を3回通気した。HPLC分析によって、<0.30 RAP出発物質が示された。
ステップ2:反応後処理
反応混合物を0.5μmフィルター、次いで0.2μm Cunoカートリッジフィルターを介して濾過し、2−プロパノール(2L/kg)でゆすいで新たな反応器に加えた。
反応混合物を0.5μmフィルター、次いで0.2μm Cunoカートリッジフィルターを介して濾過し、2−プロパノール(2L/kg)でゆすいで新たな反応器に加えた。
ステップ3:結晶化
容器に7.9kg/kg(10L/kg)のi−PrOHを加え、不活性雰囲気下で50℃に加熱し、次いでHBr 0.95kg/kg(2.5mol/mol;48重量%、水溶液)を加えた。遊離塩基化合物10を含む1.88kg/kg(18重量%の総反応流)を、HBr溶液に加え、45−50℃で1−3時間熟成させた。8.54kg/kg(82重量%の総反応流)の遊離塩基反応流を、1時間にわたり加え、溶液を50℃で1時間熟成させ、次いで1時間にわたり20℃に冷却した。スラリーを濾過し、反応器を3L/kgのi−PrOHでゆすいだ。ケーキを次いで反応洗浄液でゆすいだ。ケーキを2−プロパノール(3L/kg)で2回洗浄した。湿ったケーキを70℃、真空下で、真空オーブンで24時間乾燥させた。生成物、(S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアンモニオ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−アミニウムブロマイド(化合物10a)を、白色の固形粉末として単離した(収率86%)。
容器に7.9kg/kg(10L/kg)のi−PrOHを加え、不活性雰囲気下で50℃に加熱し、次いでHBr 0.95kg/kg(2.5mol/mol;48重量%、水溶液)を加えた。遊離塩基化合物10を含む1.88kg/kg(18重量%の総反応流)を、HBr溶液に加え、45−50℃で1−3時間熟成させた。8.54kg/kg(82重量%の総反応流)の遊離塩基反応流を、1時間にわたり加え、溶液を50℃で1時間熟成させ、次いで1時間にわたり20℃に冷却した。スラリーを濾過し、反応器を3L/kgのi−PrOHでゆすいだ。ケーキを次いで反応洗浄液でゆすいだ。ケーキを2−プロパノール(3L/kg)で2回洗浄した。湿ったケーキを70℃、真空下で、真空オーブンで24時間乾燥させた。生成物、(S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアンモニオ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−アミニウムブロマイド(化合物10a)を、白色の固形粉末として単離した(収率86%)。
HPLC 分析:
ベンジル アルコール: <0.20 AP (3.7 分); N−((1R,2S,5R)−2−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド (化合物 9): >99.60 AP (4.7 分); ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート (化合物 8): <0.20 AP (13.3 分)。
カラム: Waters XBridge フェニル、3.5 μm、4.6 x 150 mm
溶媒 A: 水: MeCN:MeOH (90:8:2 + 0.05% NH4OH)
溶媒 B: MeCN:MeOH (80:20 + 0.05% NH4OH)
勾配: %B: 0分 22%; 20分 55 %; 25分 90%; 30分 22%; 35分 22%; 停止時間 = 35 分
流速: 1 ml/分
波長: 220 および 205 nm
注入体積: 10 μL
カラム温度: 環境温度
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39 (br s, 5H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 − 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 − 3.51 (m, 2H), 2.45 − 2.32 (m, 1H), 2.15 (dq, J=12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.02 − 1.67 (m, 9H), 1.45 − 1.28 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO−d6) δ 170.5, 168.9, 57.8, 51.0, 49.8, 47.5, 47.2, 45.2, 32.7, 26.5, 26.0, 24.8, 23.6, 22.7
ベンジル アルコール: <0.20 AP (3.7 分); N−((1R,2S,5R)−2−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド (化合物 9): >99.60 AP (4.7 分); ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート (化合物 8): <0.20 AP (13.3 分)。
カラム: Waters XBridge フェニル、3.5 μm、4.6 x 150 mm
溶媒 A: 水: MeCN:MeOH (90:8:2 + 0.05% NH4OH)
溶媒 B: MeCN:MeOH (80:20 + 0.05% NH4OH)
勾配: %B: 0分 22%; 20分 55 %; 25分 90%; 30分 22%; 35分 22%; 停止時間 = 35 分
流速: 1 ml/分
波長: 220 および 205 nm
注入体積: 10 μL
カラム温度: 環境温度
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39 (br s, 5H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 − 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 − 3.51 (m, 2H), 2.45 − 2.32 (m, 1H), 2.15 (dq, J=12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.02 − 1.67 (m, 9H), 1.45 − 1.28 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO−d6) δ 170.5, 168.9, 57.8, 51.0, 49.8, 47.5, 47.2, 45.2, 32.7, 26.5, 26.0, 24.8, 23.6, 22.7
実施例5
化合物Iの合成
ステップ1:化合物11の活性化
化合物11(7.16g、1.76当量)、1−メチルイミダゾール(66ml)、およびジクロロメタン(DCM、44ml)を、上部攪拌器を備えたジャケット反応器に加えた。ジャケット温度を0℃に設定した。バッチ温度が<5℃で維持されるような速度で、ジフェニルホスホリルクロリド(1.76当量、7.75mL)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で〜20時間熟成させ、反応の完了のためにサンプリングした(10mlの無水MeOH中に25uL)。
化合物Iの合成
ステップ1:化合物11の活性化
化合物11(7.16g、1.76当量)、1−メチルイミダゾール(66ml)、およびジクロロメタン(DCM、44ml)を、上部攪拌器を備えたジャケット反応器に加えた。ジャケット温度を0℃に設定した。バッチ温度が<5℃で維持されるような速度で、ジフェニルホスホリルクロリド(1.76当量、7.75mL)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で〜20時間熟成させ、反応の完了のためにサンプリングした(10mlの無水MeOH中に25uL)。
ステップ2:カップリング反応
ステップ1の反応流をDCM(25ml)で希釈し、化合物10a(1.0当量、10.0g)を反応混合物に0℃で加え、次いで2回目のDCMを加え(25ml)、反応流を5〜20時間熟成させた。
ステップ1の反応流をDCM(25ml)で希釈し、化合物10a(1.0当量、10.0g)を反応混合物に0℃で加え、次いで2回目のDCMを加え(25ml)、反応流を5〜20時間熟成させた。
ステップ3:後処理
反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いでクエン酸一水和物(57.4g)の水(77.6ml)溶液を反応流にゆっくりと加えて反応を停止させ、次いで飽和NaCl水溶液(水中の26重量%、82.5ml)を加えた。混合した後、層を分離し、生成物を豊富に含むDCM層を、水(150ml)に溶解したNaOH(10当量)の溶液で洗浄し;層を混合し、分離し、生成物を豊富に含むDCM層をHCl水溶液(150mlの水中に5当量)で抽出した。層を分離し、有機層を捨て、生成物が豊富な水層をDCM(150ml)およびNaOH(6当量)で処理し、層を混合し、次いで分離した。生成物を豊富に含むDCM層を水(50ml)で洗浄した。
反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、次いでクエン酸一水和物(57.4g)の水(77.6ml)溶液を反応流にゆっくりと加えて反応を停止させ、次いで飽和NaCl水溶液(水中の26重量%、82.5ml)を加えた。混合した後、層を分離し、生成物を豊富に含むDCM層を、水(150ml)に溶解したNaOH(10当量)の溶液で洗浄し;層を混合し、分離し、生成物を豊富に含むDCM層をHCl水溶液(150mlの水中に5当量)で抽出した。層を分離し、有機層を捨て、生成物が豊富な水層をDCM(150ml)およびNaOH(6当量)で処理し、層を混合し、次いで分離した。生成物を豊富に含むDCM層を水(50ml)で洗浄した。
ステップ4:蒸留−研磨濾過
生成物を豊富に含む湿潤DCM反応流を、反応器に研磨濾過し、真空蒸留(300mbar、ジャケット30℃)によって5L/kgに濃縮し、次いで体積を5L/kgで維持しながら、一定体積の溶媒を2−メチルTHF(9L/kg)に交換した。蒸留が完了した時、7L/kgの2−メチルTHFを加えた。KF(<0.1重量%)および残留DCM量(<3重量%DCM)が仕様を満たした時、蒸留および溶媒交換を完了した。
生成物を豊富に含む湿潤DCM反応流を、反応器に研磨濾過し、真空蒸留(300mbar、ジャケット30℃)によって5L/kgに濃縮し、次いで体積を5L/kgで維持しながら、一定体積の溶媒を2−メチルTHF(9L/kg)に交換した。蒸留が完了した時、7L/kgの2−メチルTHFを加えた。KF(<0.1重量%)および残留DCM量(<3重量%DCM)が仕様を満たした時、蒸留および溶媒交換を完了した。
ステップ5:結晶化−単離
固形物が溶解するまでバッチを60℃に加熱し、反応液を40℃に冷却した。反応液に1重量%の化合物Iを加え、2時間熟成させた。バッチを2時間にわたり20℃に冷却し、n−ヘプタン(23L/kg)を2時間にわたり加えた。スラリーを一晩熟成させ、濾過し、反応器およびケーキを5L/kgの40:60(重量/重量)の2−メチルTHF:n−ヘプタンで洗浄した。ケーキを5L/kgのn−ヘプタンで2回洗浄し、次いで真空、60℃で乾燥させた。最終生成物、化合物Iを白色の固形物として単離した(収率80%)。
固形物が溶解するまでバッチを60℃に加熱し、反応液を40℃に冷却した。反応液に1重量%の化合物Iを加え、2時間熟成させた。バッチを2時間にわたり20℃に冷却し、n−ヘプタン(23L/kg)を2時間にわたり加えた。スラリーを一晩熟成させ、濾過し、反応器およびケーキを5L/kgの40:60(重量/重量)の2−メチルTHF:n−ヘプタンで洗浄した。ケーキを5L/kgのn−ヘプタンで2回洗浄し、次いで真空、60℃で乾燥させた。最終生成物、化合物Iを白色の固形物として単離した(収率80%)。
上記で表される番号付けの体型は、簡便さのみのためであり、IUPAC命名法に一致しないことがある。
(a) δppm、2.49ppmにおけるDMSO−d6溶媒に残留したプロトンに対して相対的
(b) δ8.35における非常に広範な一重項は、H−2’またはH−8’のいずれかからのものである。これらのプロトンのうち1つは観測されなかった。
(c) s=一重項、d=二重項、m=多重項、br=幅広
実施例6
化合物6の合成
ステップ1.化合物14aの合成
1−メチルイミダゾール(3.0当量)をそのまま、アセトニトリル中のTCFH(1.25当量)の氷冷した透明な無色の溶液(10mL/g Z−ASP−OBL)に加えた。冷却を停止し、得られた透明な溶液を20℃に昇温させた。固体のZ−ASP−OBL(1.0当量)を1度に攪拌溶液に加え、得られた透明な無色から薄黄色の溶液を20℃で1時間攪拌した。1−ドデカンチオール(1.05当量)をそのまま一度に加え、HPLCで判断して完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物を12℃の内部温度に冷却し、水(0.02mL/g Z−ASP−OBL)を加えた。薄い懸濁液を1−2時間攪拌し、次いで50/50のアセトニトリル/水(10mL/g Z−ASP−OBL)溶液を反応混合物に加え、粘度の高い白色の固形物の懸濁液が生じた。懸濁液を12℃で2時間攪拌し、次いで固体の生成物を濾過によって回収し、50/50のアセトニトリル/水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、化合物14aを白色の固形物として、85%の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 − 7.26 (m, 10H), 5.72 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 − 5.07 (m, 4H), 4.65 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 − 3.06 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 − 1.20 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 196.9, 170.4, 155.9, 136.2, 135.2, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 67.6, 67.1, 50.9, 45.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1
化合物6の合成
ステップ1.化合物14aの合成
1−メチルイミダゾール(3.0当量)をそのまま、アセトニトリル中のTCFH(1.25当量)の氷冷した透明な無色の溶液(10mL/g Z−ASP−OBL)に加えた。冷却を停止し、得られた透明な溶液を20℃に昇温させた。固体のZ−ASP−OBL(1.0当量)を1度に攪拌溶液に加え、得られた透明な無色から薄黄色の溶液を20℃で1時間攪拌した。1−ドデカンチオール(1.05当量)をそのまま一度に加え、HPLCで判断して完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物を12℃の内部温度に冷却し、水(0.02mL/g Z−ASP−OBL)を加えた。薄い懸濁液を1−2時間攪拌し、次いで50/50のアセトニトリル/水(10mL/g Z−ASP−OBL)溶液を反応混合物に加え、粘度の高い白色の固形物の懸濁液が生じた。懸濁液を12℃で2時間攪拌し、次いで固体の生成物を濾過によって回収し、50/50のアセトニトリル/水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、化合物14aを白色の固形物として、85%の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 − 7.26 (m, 10H), 5.72 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 − 5.07 (m, 4H), 4.65 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 − 3.06 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 − 1.20 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 196.9, 170.4, 155.9, 136.2, 135.2, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 67.6, 67.1, 50.9, 45.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1
ステップ2 化合物6の合成
固体の5%Pd/Al2O3(化合物14aに対して4重量%)を、窒素下で反応フラスコに加えた。別のフラスコにおいて、化合物14a(制限試薬、1.0当量)をアセトニトリル(化合物14aに対して3.7mL/g)と合わせて、混合物を均一な溶液が生じるまで攪拌した。溶液を、室温で15分間、溶液にN2バブリングすることによってスパージした。フラスコにおいて溶液を触媒に加え、混合物を室温(22−23℃)で攪拌した。トリエチルシラン(1.15当量)をそのまま、混合物に5分にわたり滴下して加え、HPLC分析で判断して化合物14aが消費されるまで、反応混合物を攪拌した。触媒を次いで、濾過によって除去して、触媒床を1mL/g アセトニトリルで洗浄した。濾液を次いで、n−ヘプタン(4mL/g)で2回抽出した。
別のフラスコにおいて、重亜硫酸ナトリウム(0.48g/g 化合物14a)を水(6.0mL/g 化合物14a)と合わせて、均一な溶液が生じるまで混合物を攪拌した。生成物流をメチルtert−ブチルエーテル(4.0mL/g)で希釈して、重亜硫酸ナトリウム溶液を生成物溶液に加え、化合物6が有機層中に検出されなくなるまで、二相性混合物を激しく攪拌した。層を分離して、水性生成物流をメチルtert−ブチルエーテル(4.0mL/g 化合物14a)で2回以上抽出した。生成物水溶液を5℃に冷却した。
固体の5%Pd/Al2O3(化合物14aに対して4重量%)を、窒素下で反応フラスコに加えた。別のフラスコにおいて、化合物14a(制限試薬、1.0当量)をアセトニトリル(化合物14aに対して3.7mL/g)と合わせて、混合物を均一な溶液が生じるまで攪拌した。溶液を、室温で15分間、溶液にN2バブリングすることによってスパージした。フラスコにおいて溶液を触媒に加え、混合物を室温(22−23℃)で攪拌した。トリエチルシラン(1.15当量)をそのまま、混合物に5分にわたり滴下して加え、HPLC分析で判断して化合物14aが消費されるまで、反応混合物を攪拌した。触媒を次いで、濾過によって除去して、触媒床を1mL/g アセトニトリルで洗浄した。濾液を次いで、n−ヘプタン(4mL/g)で2回抽出した。
別のフラスコにおいて、重亜硫酸ナトリウム(0.48g/g 化合物14a)を水(6.0mL/g 化合物14a)と合わせて、均一な溶液が生じるまで混合物を攪拌した。生成物流をメチルtert−ブチルエーテル(4.0mL/g)で希釈して、重亜硫酸ナトリウム溶液を生成物溶液に加え、化合物6が有機層中に検出されなくなるまで、二相性混合物を激しく攪拌した。層を分離して、水性生成物流をメチルtert−ブチルエーテル(4.0mL/g 化合物14a)で2回以上抽出した。生成物水溶液を5℃に冷却した。
別のフラスコにおいて、リン酸水素二ナトリウム(0.2g/g 化合物14a)およびリン酸一ナトリウム(0.16g/g 化合物14a)を水(1.0mL/g/化合物14a)に溶解した。この溶液を5℃の生成物水溶液に、内部温度が10℃未満であるように加えた。メチルtert−ブチルエーテル(10mL/g 化合物14a)を加えて、二相性混合物を激しく攪拌した。ホルムアルデヒドの市販の37重量%溶液(0.6g/g化合物14a)を次いで、二相性混合物に5℃で加えた。HPLCによって、化合物6の重亜硫酸付加体が水層中に検出されなくなるまで、反応混合物を5℃で攪拌した。層を分離し、有機性生成物流を5%塩化ナトリウム(3.0mL/g 化合物14a)水溶液で2回洗浄した。有機性生成物層を、2.0mL/gの化合物14aの最終体積に濃縮した。n−ヘプタン(8.0mL/g 化合物14a)を、20℃のMTBE中の生成物溶液に加えて、生成物を結晶化させた。固体の化合物6を濾過によって回収し、n−ヘプタン(2.0mL/g)で洗浄した。固体を40℃で乾燥させた。単離した収率は65%であった。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 9.68 (s, 1H), 7.43 − 7.24 (m, 11H), 5.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 − 5.01 (m, 4H), 4.68 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 − 3.08 (m, 1H), 3.07 − 2.98 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 199.1, 170.5, 155.9, 136.1, 135.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 67.7, 67.2, 49.2, 45.8
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 9.68 (s, 1H), 7.43 − 7.24 (m, 11H), 5.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 − 5.01 (m, 4H), 4.68 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 − 3.08 (m, 1H), 3.07 − 2.98 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 199.1, 170.5, 155.9, 136.1, 135.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 67.7, 67.2, 49.2, 45.8
化合物6の合成−代替的な方法
250mLの一口丸底フラスコにおいて、アセトニトリル(50mL、252mmol、99.9質量%)に、化合物14a(13.48g、24.88mmol、100.0質量%)を溶解させた。
固体の5%Pd/C(651mg、0.30586mmol、5質量%)を、100mLのステンレススチール水素下容器に加え、容器を密閉した。調製した化合物14aの溶液を、窒素下で容器に加えた。トリエチルシラン(8.2mL、50mmol、99質量%)をそのまま窒素下で1分間にわたり加え、次いで、溶液を密閉した。反応液を4時間攪拌させた。
反応混合物を反応器から除去し、0.45um PTFEフィルターを介して濾過した。フィルター中の固形物をアセトニトリル(25mL、126mmol、99.9質量%)でゆすいだ。合わせた濾液は二相性であり、フラスコの底に位置する暗色の層を有する。
250mLの一口丸底フラスコにおいて、アセトニトリル(50mL、252mmol、99.9質量%)に、化合物14a(13.48g、24.88mmol、100.0質量%)を溶解させた。
固体の5%Pd/C(651mg、0.30586mmol、5質量%)を、100mLのステンレススチール水素下容器に加え、容器を密閉した。調製した化合物14aの溶液を、窒素下で容器に加えた。トリエチルシラン(8.2mL、50mmol、99質量%)をそのまま窒素下で1分間にわたり加え、次いで、溶液を密閉した。反応液を4時間攪拌させた。
反応混合物を反応器から除去し、0.45um PTFEフィルターを介して濾過した。フィルター中の固形物をアセトニトリル(25mL、126mmol、99.9質量%)でゆすいだ。合わせた濾液は二相性であり、フラスコの底に位置する暗色の層を有する。
二相性生成物流をよく混合し、55mLのヘプタンを加えた。ジャケットを20℃に設定し、二相性混合物を15分間攪拌した。層を分離させ、底のアセトニトリル層は透明および無色であった。上層は暗黒橙色であった。
圧力を60torrに減少させ、すぐに蒸留を開始した。内部温度を13−14℃に減少させ、ジャケット温度を25℃に上昇させた。21mLの目標に達した後、50mLのトルエンを真空供給によって加えた。圧力を25torrに減少させ、ジャケット温度を35℃に調節し、内部温度を11−12℃で開始した。内部温度は29.5℃に上昇した。蒸留が完了した後、ジャケットを40℃に設定し、シクロヘキサン(21mL、194mmol、99.9質量%)を加えた。固体の化合物6(100mg、0.2783mmol、95.00質量%)を一度に加えた。バッチを40℃のジャケット温度で1時間保持し、次いで2時間にわたり20℃に冷却し、20℃で一晩保持した。
混合物は白色の固形物の懸濁液であった。シクロヘキサン(21mL、194mmol、99.9質量%)をそのまま、シリンジポンプを介して2時間にわたり懸濁液に加え、懸濁液を20℃で5時間攪拌した。固体の生成物を55mm Whatman#1 フィルター紙上に回収した。母液を回収して反応器をゆすぎ、次いでケーキを20mLのシクロヘキサンで洗浄した。ケーキを15分間にわたり空気乾燥させ、その後20℃の乾燥オーブンに移し、週末にかけて乾燥させ、5.6g、収率62.7%の化合物6を得た。
圧力を60torrに減少させ、すぐに蒸留を開始した。内部温度を13−14℃に減少させ、ジャケット温度を25℃に上昇させた。21mLの目標に達した後、50mLのトルエンを真空供給によって加えた。圧力を25torrに減少させ、ジャケット温度を35℃に調節し、内部温度を11−12℃で開始した。内部温度は29.5℃に上昇した。蒸留が完了した後、ジャケットを40℃に設定し、シクロヘキサン(21mL、194mmol、99.9質量%)を加えた。固体の化合物6(100mg、0.2783mmol、95.00質量%)を一度に加えた。バッチを40℃のジャケット温度で1時間保持し、次いで2時間にわたり20℃に冷却し、20℃で一晩保持した。
混合物は白色の固形物の懸濁液であった。シクロヘキサン(21mL、194mmol、99.9質量%)をそのまま、シリンジポンプを介して2時間にわたり懸濁液に加え、懸濁液を20℃で5時間攪拌した。固体の生成物を55mm Whatman#1 フィルター紙上に回収した。母液を回収して反応器をゆすぎ、次いでケーキを20mLのシクロヘキサンで洗浄した。ケーキを15分間にわたり空気乾燥させ、その後20℃の乾燥オーブンに移し、週末にかけて乾燥させ、5.6g、収率62.7%の化合物6を得た。
Claims (29)
- a)式:
の化合物1を、一般式:
[式中、R1は脱離基である]
の化合物2および酸と、適切な溶媒中で反応させて、式:
の化合物3を得るステップ、
b)化合物3を、還元的アミノ化反応において、1級または2級アミン(HNR2R3)[式中、R2およびR3は、水素またはC1−C6アルキルである]と反応させて、ルイス酸によって触媒し、次いで、適切なハイドライド源と反応させて、あるいは、触媒および水素ガスの組み合わせで反応させて、式:
[式中、Xは無機または有機対イオンである]
の化合物4を得るステップ;
c)その後、化合物4の塩を、i−PrOH/H2SO4と反応させる、あるいは最初にNaOHで遊離塩基化して、次いで適切な酸/溶媒混合物と反応させて、式:
の化合物5を得るステップ;
d)化合物5またはその塩を、還元的アミノ化において、適切な溶媒中で、ハイドライド源を用いて、式:
の化合物6と反応させて、式:
の化合物7を得るステップ;
e)次いで、NH2OHまたはその塩、および適切な溶媒の存在下、酸と反応させて、式:
の化合物8を得るステップ;
f)さらに酸、塩基と反応させて、適切な溶媒または溶媒混合物中で45−70℃に加熱して、式:
の化合物9を得るステップ;
g)その後、保護基を除去して、式:
の化合物10を得るステップ;
h)次いで、これを式:
[式中、Xは脱離基である]
の化合物11aと反応させて、化合物Iを得て、次いで適切な溶媒混合物から結晶化させるステップ
を含む、式:
の化合物Iの製造方法。 - ステップa)の脱離基が、ハロゲンまたはOAc脱離基である、請求項1に記載の方法。
- ステップa)の酸が無機酸または有機酸である、請求項1に記載の方法。
- 酸がMSA、CSAまたはESAである、請求項3に記載の方法。
- ステップa)における酸がルイス酸である、請求項1に記載の方法。
- ルイス酸がLiXであり、Xがハロゲン、またはBF3−エーテラートである、請求項5に記載の方法。
- ステップa)における溶媒が、DCM、DCE、CHCl3、CCl4、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテルまたは他のエーテル性溶媒、またはそれらの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 化合物4が遊離塩基である、請求項1に記載の方法。
- 化合物4がアンモニウム塩である、請求項1に記載の方法。
- ステップc)における酸/溶媒混合物が、1:21.4の比であるMSA/DCM、または1:588の比であるH2SO4/IPAである、請求項1に記載の方法。
- ステップc)においてH2SO4塩が生成する、請求項1に記載の方法。
- ステップd)におけるハイドライド源がトリアセトキシボロハイドライドである、請求項1に記載の方法。
- ステップe)における酸がTFAであり、溶媒がトルエンである、請求項1に記載の方法。
- ステップe)においてNH2OHが用いられる、請求項1に記載の方法。
- 化合物8が酸または塩基と反応する、請求項1に記載の方法。
- 化合物8が溶媒/溶媒混合物中で45−70℃に加熱され、ここで、溶媒はトルエン、イソプロピルアセテート、n−ヘプタン、NMP、DMF、ジエチルエーテル、THF、メチルt−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 化合物9がイソプロピルアセテート/n−ヘプタン溶媒混合物から結晶化する、請求項1に記載の方法。
- ステップb)における還元的アミノ化が、水素ガスと共に、MeOH中のPd/C、またはTHF中のPt/Alを用い、ステップd)における還元的アミノ化が、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いる、請求項1に記載の方法。
- ステップg)において化合物10のHBr塩が生成する、請求項1に記載の方法。
- ステップh)において化合物11が、1−メチルイミダゾールおよびジフェニルホスホリルクロリドによって活性化され、化合物11aが生成する、請求項1に記載の方法。
- ステップh)において化合物Iが、2−MeTHFおよびn−ヘプタン溶媒混合物から結晶化する、請求項1に記載の方法。
- a)式:
のアスパラギン酸を、カルボン酸基をエステル(R1)として保護し、アミン基をアミド(R2)として保護するのに適切な試薬と反応させて、式:
[式中、R1はC1−C6アルキルまたはベンジルであり;R2はC1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)Oベンジル、−SO2NHC1−C6アルキル、−SO2NHベンジル、−P(O)−NC1−C6アルキル、−P(O)−Nベンジル、−N−C1−C6アルキル、またはN−ベンジルである]
の化合物13を得るステップ;
b)これを適切な試薬および塩基、次いでチオール化試薬(R3)で活性化し、式:
[式中、R1およびR2は前記で定義される通りであり、R3は水素、C1−C12アルキルまたはベンジルである]
の化合物14を得るステップ;および
c)次いで、化合物14を、触媒の存在下で、適切な還元剤と反応させて、化合物6を得るステップ
を含む、式:
の化合物6の製造方法。 - ステップb)における活性化試薬が、DCC、Piv2O、PivCl、TCFH、または(COCl)2である、請求項18に記載の方法。
- ステップb)における塩基が1−メチルイミダゾールである、請求項18に記載の方法。
- ステップb)におけるチオール化試薬が、ドデカンチオールまたは他のチオールである、請求項18に記載の方法。
- ステップc)における還元剤が、触媒Pd/CまたはPd/Alの存在下のEt3SiHである、請求項18に記載の方法。
- 化合物6が、ヘキサン、シクロヘキサン、またはn−ヘプタンなどの炭化水素から結晶化する、請求項18に記載の方法。
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