JP2013507444A - N−((1R,2S,5R)−5−(TERT−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−TERT−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、ケモカイン受容体活性のデュアルモジュレーター、結晶形および製造方法 - Google Patents
N−((1R,2S,5R)−5−(TERT−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−TERT−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、ケモカイン受容体活性のデュアルモジュレーター、結晶形および製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。結晶形、代謝物、それを含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、癌および/または循環器疾患の治療におけるその使用方法が開示される。本発明はまた、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドを含む本明細書で提供される式(I)の化合物の製造方法を提供する。該工程の中間体として有用な化合物もまた、提供される。
Description
(a)製剤学的性質(即ち、溶解性、透過性、徐放性製剤への適合性);
(b)必要な用量(例えば、低用量および/または1日単回投与);
(c)血中濃度の最高最低間特性を低減する因子(即ち、クリアランスおよび/または分布容積);
(d)受容体における活性薬物濃度を上昇させる因子(即ち、タンパク結合、分布容積);
(e)臨床的な薬剤−薬剤相互作用が起こる傾向を低減する因子(シトクロムP450酵素阻害または誘導(例えば、CYP 2D6阻害)、Dresser, G.K. et al., Clin. Pharmacokinet., 38:41−57 (2000)を参照、引用により本明細書中に取り込む);
(f)副作用の可能性を低減する因子(例えば、Gタンパク質共役型受容体以外の薬理学的選択性、潜在的な化学的反応性または代謝的反応性、CNS透過の制限、イオンチャネル選択性)。
上記の薬理学的特性の望ましい組み合わせを有する化合物の発見が特に望ましい。
本発明は、予想外の等効力のデュアルCCR−2およびCCR−5受容体阻害活性を有する、新規のアンタゴニスト:N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。さらに、本発明は、望ましい薬理学的特性の新規の組み合わせを提供する。本発明の結晶形および代謝物の形態も提供される。それを含む医薬組成物、および、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、癌および/または循環器疾患の治療におけるそれの薬剤としての使用方法も本発明の目的である。本発明はまた、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドを含む式(I):
一実施態様において、本開示は、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド:
格子サイズ:
a=7.3085(6)
b=16.257(1)
c=22.688(2)
α°=90
β°=90
γ°=90
空間群 P212121
分子/単位格子(Z):1
密度(g−cm−3で算出):1.194
(ここで、該結晶は約−70℃におけるものである)
と実質的に同等な単位格子パラメーターで特徴付けられるN−1型である。
第1の実施態様において、本開示は、
2)式I−bbの化合物を式I−aaの化合物(式中:
R1は、独立して、水素、またはカルボベンジルオキシ基、tert−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、およびp−メトキシベンジル基から選択されるアミン保護基であり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R21は=Oであり;
HETは、少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を含み、適宜置換されていてもよい3から14員のヘテロ環またはヘテロアリール二環式環であり;
LGは−OR16であり、ここで、R16はC1−6アルキル、フェニル、5から7員のN、S、またはOから選択される1つまたはそれ以上の原子を有するヘテロアリール、または3から7員のシクロアルキルであり、それらの全てがハロゲン、CF3またはC1−6アルキルから選択される1から3個の基で適宜置換されていてもよい)とカップリングする
ことを特徴とする、式(I)の化合物、またはその塩の形態の製造方法を提供する。
以下は本明細書および付属の請求項で用いられる用語の定義である。基または用語に提供される最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および請求項を通して個々または別の基の一部として該基または該用語に適用されるものとする。
スキーム1:ヒドラゾンI−ddの製造
N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
1H NMR (600.13 MHz, DMSO−d6) δ 1.04 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.58 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.93 (br s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.86 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H); 13C NMR (125.8 MHz, DMSO−d6) δ 21.3, 23.3, 25.9, 29.3, 30.0, 32.2, 32.6, 35.5, 43.1, 46.5, 47.7, 50.7, 51.7, 52.5, 92.3, 148.7, 148.8, 152.9, 167.3, 168.5, 171.2; HRMS calcd for C25H40N8O2 (M+1) 485.3274, found 485.3343.
実施例2
トリチウム標識 N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
重水素標識 N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
炭素14標識 N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドのN−1結晶形
N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドの遊離塩基の結晶形(その塩の形態および溶媒和物を含む)を以下の記載のように製造し、特徴付けした。
単結晶データ
データはBruker−Nonius CAD4 serial diffractometer(Bruker AXS, Inc., アメリカ合衆国53711ウィスコンシン州、イーストシェリルパークウェイマジソン5465)を用いて収集した。単位格子パラメーターは、25高角度反射の測定用回折計のセッティングにおける最小二乗解析により得た。強度は、一定温度、θ−2θ可変走査法によるCu Kα照射(λ=1.5418オングストローム)を用いて測定し、ローレンツ因子においてのみ補正した。バックグラウンド計数は半分の走査時間における走査の極点において収集した。あるいは、単結晶データはCu Kα照射(λ=1.5418オングストローム)を用いたBruker−Nonius Kappa CCD 2000 システムにおいて収集した。測定した強度データのインデキシングおよびプロセッシングは、Collectプログラムパッケージ(Collect Data collection and processing user interface:Collect:Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)内のHKL2000 ソフトウェアパッケージ(Otwinowski, Z. et al. in Macromolecular Crystallography, Carter, W.C., Jr. et al., eds., Academic, NY, publ., Vol. 276, pp. 307−326 (1997))を用いて行った。あるいは、単結晶データはCu Kα照射(λ=1.5418オングストローム)を用いたBruker−AXS APEX2 CCDシステムにおいて収集した。測定した強度データのインデキシングおよびプロセッシングはAPEX2ソフトウェア/プログラムパッケージ(APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27; Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA)を用いて行った。
PXRDデータはBruker C2 GADDSを用いて得た。照射はCu Kα(40KV、50mA)とした。試料検出距離は15cmとした。粉末試料を直径1mm以下の密閉したガラスキャピラリー内に置き;キャピラリーはデータ収集中回転させた。データは3≦2θ≦35°において収集し、試料の曝露時間は少なくとも2000秒であった。得られた2次元回折円弧を積算し、3から35°2θの範囲における0.02°2θのステップサイズの古典的な1次元のPXRDパターンを作成した。約200mgをPhilips powder x−ray diffraction(PXRD)サンプルホルダーにパックした。試料をPhilips MPD unit(45KV、40mA、CuKα)に移した。データを室温において、2から32°2−θの範囲(連続走査モード、走査速度0.03°/秒、自動発散および散乱防止スリット、受光スリット:0.2mm、サンプルスピナー:ON)で収集した。
DSC実験はTA INSTRUMENTS(登録商標)モデルQ1000または2920を用いて行った。試料(約2−6mg)をアルミニウムパン中で計量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。装置に窒素ガスを50mL/分でパージした。データは室温から300℃まで、10℃/分の加熱速度において収集した。プロットは下向きの吸熱ピークを有した。
TGA実験はTA INSTRUMENTS(登録商標)モデルQ500または2950を用いて行った。試料(約10−30mg)を前もって重量を測定したプラチナのパンに入れた。試料の重量を正確に測定し、装置により1000分の1ミリグラムまで記録した。炉に窒素ガスを100mL/分でパージした。データを室温から300℃まで、10℃/分の加熱速度において収集した。
試料の単位格子データおよび他の性質を表1に示す。単位格子パラメーターは単結晶X線結晶解析から得た。単位格子の詳細はStout et al., X−Ray Structure Determination: a Practical Guide, Macmillan (1968)の第3章に見られる。
実施例5、N−1型、遊離塩基
N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、N−1型は、酢酸エチルおよびMTBEから結晶化された。N−1型はN−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドの無溶媒(水または溶媒分子を含まない)形である。N−1型は、単結晶構造データから作成されたシュミレーションパターンにマッチするXRDパターンで特徴付けられる。N−1型は、通常約205℃で出現する融解/分解の吸熱を有するDSCサーモグラムで特徴付けられる。N−1型は、最高約210℃における重量減少を有するTGA温度曲線で特徴付けられる。
T=結晶解析データにおける摂氏温度(RTは室温であり、約+22℃である)
V=単位格子体積
Z’=非対称単位あたりの薬剤分子数
Vm=V(単位格子)/(Z 薬剤分子/格子)
sg=空間群
dcalc=算出された結晶密度
実施例1とWO2005/021500A1、WO2008/014381A1およびWO2008/014360A1に記載される化合物の薬理学的特性を比較するアッセイおよびデータを以下に示す。
Yoshimura et al., J. Immunol., 145:292 (1990)も参照すること。ヒトCCR−2結合アッセイは、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)において125I−ヒトMCP−1をトレーサーリガンドとして用いて確立された。hPBMCはヒトLeukoPak(Biological Specialty Inc.)からフィコール・ハイパック(Mediatech CELLGRO(登録商標))を用いる標準的なプロトコルにより単離された。単離されたhPBMCを洗浄し、1x107/mlに結合バッファー(RPMI−1640、0.1%BSA、20mM Hepes、pH 7.4)で希釈した。125I−MCP−1(NEN/Perkin Elmer)を結合バッファーで0.45nMに希釈した。化合物を結合アッセイに用いられる最終濃度の3倍の濃度に結合バッファーで希釈した。結合アッセイは96ウェルフィルタープレート(Millipore)を用いて行った。125I−MCP−1の総結合は以下のようにして評価した:総体積150μlの各反応物に5x105個の細胞、0.15nM 125I−MCP−1、および化合物(最終濃度が0から100nMの範囲になるよう)を加えた。プレートを室温で30分間インキュベートし、次いで、RPMI−1640、0.1% BSA、0.4M NaCl、20mM Hepes、pH7.4で、Vacuum Manifold Filtration(Millipore)を用いて洗浄した。洗浄後、プレートを室温で60分間風乾した。これに次いで、25μlのMicroscint 20を各ウェルに加えた。プレートを密閉し、Triluxで1分間測定した。非特異的結合は300nMの非標識MCP−1(PeproTech Inc.)の存在下で決定した。特異的な125I−MCP−1は総結合と非特異的結合の差として算出した。全ての条件はデュプリケートで試験した。IC50は、特異的結合を50%減少させることに必要な競合化合物の濃度として定義した。
最近の報告により、T細胞におけるCCR−5発現は個体差がかなり大きいことが示された(Desmetz, C. et al., 「The strength of the chemotactic response to a CCR−5 binding chemokine is determined by the level of cell surface CCR−5 density」, Immunology, 119(4):551−561 (2006))。故に、T細胞においてCCR−5の発現量が高いかについて、血液ドナーを前もってスクリーニングした。まず、フィコール・ハイパックを用いた標準的なプロトコルによりhPBMCをヒト全血から単離した。次いで、抗CCR−5抗体、および抗CD4抗体または抗CD8抗体による染色後、フローサイトメトリー分析をT細胞におけるCCR−5発現の測定に用いた。>5%の末梢T細胞(CD4+およびCD8+)がCCR−5を発現しているこれらの血液ドナーから、再度PBMC単離用に、次いで、ヒツジ赤血球細胞(RBC)に結合するT細胞固有の能力に依存する一般的なEロゼット形成法を用いたT細胞単離用に、血液の提供を求めることとした。
ヒトCCR−2ケモタキシスアッセイはヒト単核球細胞株、THP−1を用いて行われた。THP−1細胞を、まず、蛍光色素Calcein−AM/フェノールレッド不含、BSA不含RPMI−1640(pH7.4)で、37℃で30分間、15分毎に緩やかに混合して標識した。標識細胞を、次いで、ケモタキシスバッファー(フェノールレッド不含RPMI−1640、0.1% BSA、pH7.4)で洗浄し、1x105/mlに再懸濁した。試験化合物を、最終アッセイ濃度が0.01nMから1μMの範囲になるよう、ケモタキシスバッファーで希釈した。リガンドMCP−1(PeproTech Inc.)をケモタキシスバッファーで20nMに希釈した。アッセイの実行では、等量の試験化合物希釈液を等量の標識THP−1細胞と混合し(混合物1)、等量の試験化合物希釈液を等量の希釈したMCP−1リガンドと混合した(混合物2)。両方の混合物を別々に37℃で10分間インキュベートし、次いで、軽く混合した。次いで、MCP−1誘発性ケモタキシスを、ケモタキシスプレート(Becton Dickinson)において、50μlの混合物1を上部チャンバーに、225μlの混合物2を底部チャンバーに入れることにより測定した。プレートに蓋をかぶせ、37℃で30分間インキュベートした。30分後、プレートをCYTOFLUOR(登録商標)で測定した。全ての条件はデュプリケートで試験した。シグナル−ノイズ比を決定するため、50μlの標識THP−1細胞単独(5x104/ウェル)を上部チャンバーに、225μlのリガンドMCP−1単独を底部チャンバーに入れた(最終濃度10nM)。段階濃度の試験化合物による阻害を、化合物不含MCP−1コントロールに対するパーセントとして算出した。IC50を、細胞ケモタキシスの50%阻害の達成に必要な試験化合物の濃度として定義する。
単離した末梢T細胞をCCR−5発現細胞として、MIP−1β(50nM、PeproTech Inc.)をリガンドとして用いた点を除き、前記と同様の方法を採用した。
hERGチャネルを安定発現するHEK293細胞を、10% Sigmaウシ胎児血清、非必須アミノ酸、2mM L−グルタミンおよび500μg/ml G418を添加したダルベッコ改変イーグル培地中において、インキュベーター(37℃、5% CO2)で培養した。細胞解離バッファーを細胞のフラスコからの抽出に用い、それを、次いで、384ウェルのCORNING(登録商標)ポリ−D−リジンコート黒色/透明プレートに2x104細胞/ウェル(20μl)になるよう10%血清培地を用いて入れ、細胞のコンフルーエントな単層が得られるまで37℃で15−24時間、5% CO2インキュベーター内でインキュベートした。
(ここで、A=最大阻害である)にフィットした。与えられた条件におけるTl+フラックスの蛍光の変化の最大振幅をフィッティングすることによりデータを分析した。化合物の作用強度(IC50値)は3つの複製ウェルの平均値から求めた。
Catterall, W.A. et al. J. Biol. Chem., 256:8922 (1981)も参照すること。スタンダード結合バッファーは50mM HEPES、50mM Tris−HCl、pH7.4、130mM塩化コリン、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、5.5mM グルコース、40μg/mL LqTを含有する。結合反応は、シナプトソーム(Wistarラット脳から調製)に5nM [3H]−バトラコトキシン/スタンダード結合バッファー混合物および所望の濃度の試験化合物を加えることにより開始された。次いで、サンプルを混合し、37℃で60分間インキュベートした。反応は氷冷洗浄バッファー(50mM HEPES、50mM Tris−HCl、pH7.4、1.8mM CaCl2、0.8mM MgCl2および1mg/mLウシ血清アルブミンを含む)を加えることにより停止した。該シナプトソームを直ちにガラス繊維フィルター上に収集し、洗浄バッファーで3回洗浄した。フィルター上に残存した[3H]−バトラコトキシンの放射活性を液体シンチレーションスペクトロメーターでカウントした。
パラレル人工膜透過アッセイ(PAMPA)は、胃腸管(GIT)脂質と呼ばれる特別に配合したレシチン主体の脂質の組み合わせから成る。GIT脂質は、Caco−2アッセイに用いられるものと同様のサンドイッチ型のプレートアセンブリーにおける膜の形成に用いられる。GIT脂質はインビボの膜組成に酷似しており、ヒトにおいて受動吸収されることが知られているスタンダード化合物により測定されるインビボの膜の性能をよく再現する。PAMPAは発見した化合物の透過性のスクリーニングのためのインビトロモデルとして広く用いられている。化合物のPAMPA膜透過速度は透過係数(Pc)の決定に用いられるが、透過係数はインビボにおける化合物の受動透過性に関連するものである。
ホールセルパッチクランプを用いて、クローニングしたhERGカリウムチャネルαサブユニットを安定発現するHEK293細胞におけるhERG電流を直接測定した。化合物は、pH7.4の水性バッファー中において室温で試験した。反復試験パルス(0.05Hz)を−80mVから+20mVの保持電位で2秒間適用し、試験パルス後、電圧を−65mVにステップすることにより末尾電流を誘導した。化合物の効果はピーク末尾電流の阻害を測定することにより算出した。
ホールセルパッチクランプを用いて、ヒト心臓ナトリウムチャネルSCN5Aを発現するHEK293細胞における内向きナトリウム電流を直接測定した。化合物はタンパク質フリーな水性バッファー中で試験した。定常状態の阻害を決定するため、以下のプロトコルを用いてナトリウム電流を5秒毎に誘発した:細胞を電位−90mVに維持し、60ミリ秒間−20mVにステップする。試験パルスから−20mVの期間におけるピーク電流の阻害を測定することにより効果を算出した。阻害の速度依存性は1Hzおよび4Hzの刺激頻度により評価した。
オスSprague−Dawleyラット(250−300g)を薬物動態の研究に用いた。PO投与前にラットを一晩絶食させ、投与4時間後に飼料を摂食させた。血液サンプル(〜0.3mL)を頸静脈からK2EDTA含有チューブに採取し、4℃(1500−2000xg)で遠心し、血漿を得た。経口バイオアベイラビリティの研究では、2群の動物(N=2−3/群)に試験化合物を頸静脈からの静脈内(IV)注入(10分間)により投与、または強制経口投与した。投与後、0.17(IVのみ)、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、および24時間後の一連の血液サンプルを得た。4℃(1500−2000xg)で遠心することにより得た血漿サンプルは、LC/MS/MSによる解析まで−20℃で保存した。
様々な化合物の薬物動態を交配したオスカニクイザルにおいて調べた。PO投与前にサルを一晩絶食させ、投与4時間後に飼料を摂食させた。1−3匹の動物(3から5kg)の群に化合物を大腿静脈からのIV注入(10分間)、および強制経口投与により投与し、処理の間に1週間のウォッシュアウトを設けた。投与後、0.17(IVのみ)、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、および24時間後の一連の血液サンプル(〜0.3mL)を大腿動脈から採取し、4℃(1500−2000xg)で遠心して血漿を得た。サンプルはLC/MS/MSによる解析まで−20℃で保存した。
薬物動態パラメーターは、血漿濃度vs時間のデータのノンコンパートメント解析(Kinetica software, Version 4.2, InnaPhase Corporation, Philadelphia, PA)により得た。ピーク濃度(Cmax)およびCmaxに要する時間は実験における観測から直接記録した。0から最後のサンプリング時間までの曲線下面積(AUC(0−T))は線形線および対数の台形加算を用いて算出した。総血漿クリアランス(CLTp)、定常状態分布容積(Vss)、見かけの半減期(T1/2)および平均滞留時間(MRT)はIV投与後に推定した。T1/2の推定は定量可能な濃度の3つのタイムポイントの最短のものを用いて行った。絶対経口バイオアベイラビリティ(F)は、経口およびIV投与後の投与量規格化AUC(dose−normalized AUC)値の比として推定した。
ヒトCCR−2誘発細胞内カルシウムフラックスアッセイは、ヒト単核球細胞細胞株THP−1を用いて確立した。まず、THP−1細胞をグルコースおよびHEPES緩衝PBS(pH7.4、4μM fluo−3(Molecular Probes)および1.25mM プロベネシドを含む)で再懸濁し、37℃でインキュベートすることにより、THP−1細胞にフルオロフォアをロードした。1回洗浄して過剰のfluo−3を除去した後、細胞を洗浄バッファー(フェノールレッド不含RPMIを含む)および1.25mM プロベネシドで再懸濁し、96ウェルプレートに2x105/ウェルで播種した。アルゴン−イオンレーザーで細胞を励起するFLIPR(登録商標)−1(Molecular Devices)内に該プレートを置き、試験化合物およびヒトMCP−1を蛍光の変化をモニターしながらロボット制御により加えた。0から100nMの濃度範囲の試験化合物希釈液またはバッファー単独を各ウェルに加え、遠心し、10分間インキュベートした。次いで、組み換えヒトMCP−1(PeproTech Inc.)を最終濃度10nMで加えた。蛍光シフトをモニターし、ベースからピークの可動域をコンピューターで自動的に算出した。全ての条件はデュプリケートで試験した。段階的な濃度の化合物が達成した阻害を化合物不含MCP−1コントロールに対するパーセントとして算出した。
MIP−1β(50nM)がリガンドであり、細胞株が内因性CCR−5をrandom activation of gene expression (RAGE) technologyによりアップレギュレートしたHT1080/CCR−5である点を除き、前述のCCR−2カルシウム動員と類似の方法が採用された。
[35S]−GTPγSのMCP−1依存的なCCR−2への結合を、内因性CCR−2がRAGEテクノロジー(Athersys)でアップレギュレートされたHT1080ヒト細胞株から調製した膜を用いて測定した。各反応液(200μL)は20mM Na−HEPES、10mM MgCl2、50mM NaCl、0.1% BSA(Sigma)、1% DMSO、および10μM GDP(pH7.4)を含んだ。MCP−1依存的な[35S]−GTPγSの結合のEC50は、MCP−1濃度を1pMから1μMまで変化させることにより決定した。反応物を室温で90分間インキュベートし、[35S]−GTPγS/Gαi複合体をMillipore MAFC 96ウェルフィルタープレートで回収した。試験化合物による[35S]−GTPγSのMCP−1依存的なCCR−2含有膜への結合は、1nM MCP−1において同一条件下で決定した。データはGraphpad Prism 4のリガンド結合ソフトウェアで解析した。
MIP−1α/LD78βがリガンドであり、細胞株がCCR−5/HT1080Aである点を除き、CCR−2 GTP−γS交換と同様の方法が用いられた。MIP−1α/LD78βではMIP−1βよりも大きなシグナル−ノイズ比が得られるため、MIP−1α/LD78βが用いられた。
CCR−2依存的CD11b アップレギュレーションアッセイはヒト全血を用いて確立された。全血(100μl)を実施例1の濃度範囲において37℃で10分間プレインキュベートした。ヒト組み換えMCP−1(100nMを10μl)を各反応物に最終濃度10nMで加えた(非刺激コントロールは除く)。反応物を37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、1mlの氷冷FACS(10%FBS含有PBS)バッファーを加え、サンプルを1500rpmで5分間遠心し、50μlのFACSバッファーで再懸濁した。次いで、細胞を20μlの抗CD14−FITC/抗CD11b−PE溶液で20分間、氷上、暗所でインキュベートし、1mlの1xFACS溶解溶液(Becton Dickinson)を各反応物に加えた。サンプルを30分間、氷上、暗所でインキュベートした。固定および赤血球の溶解後、細胞を遠心し、200μlのFACS溶解溶液で再懸濁した。FACS Caliburフローサイトメーターを用いた染色から1時間以内にサンプルをフローサイトメトリーで分析した。データの獲得および解析はCellQuestProソフトウェアを用いて行った。高CD14/CD11b+単球群の分析には連続的なゲーティング法が用いられた。解析用に、CD11bは平均蛍光強度(MFI)として測定された。
MIP−1β(50nM)がリガンドとして用いられた点を除き、前述のCCR−2 全血CD11bアップレギュレーションと同様の方法が用いられた。
当業者に周知のアッセイを用い、実施例の化合物がケモカイン受容体活性のモジュレーターであることが示された。本セクションでは、かかるアッセイおよびそれらを提供する引用文献を記載する。さらなるアッセイは、上の「薬理学的特性の比較」と題したセクションに記載される。MCP−1アンタゴニズムのこれらのアッセイで活性を示すことにより、実施例の化合物はケモカインおよびそれらのコグネイト受容体が関与するヒトの疾患の治療に有用であることが期待される。これらのアッセイで活性であることの定義は、特定のアッセイで評価された際に30μMまたはそれ未満のIC50を示す化合物である。
(Sullivan et al., Methods Mol. Biol., 114:125−133 (1999))
実施例に記載される少なくとも1つの化合物は、本明細書中に記載されるMCP−1誘発カルシウム流入アッセイにおいてアンタゴニズム活性を有する。
HT1080細胞(クローン3559.1.6)を10,000細胞/ウェル(30μL)で384ウェルプレート(black/clear bottom BIOCOAT(登録商標)PDL、Beckton Dickinson)に播種し、30μl/ウェルのFluo−4 AM 蛍光色素(1mgのFluo−4 AMを440μlのDMSOに溶解し、100μlのPluronic溶液で希釈し、さらに10mLのハンクスバッファーで希釈して調製)を添加した。細胞を37℃、5%CO2中で30分間インキュベートし、アッセイバッファー(20mM HEPES、1.2mM CaCl2、5mM MgCl2、2.5mMプロベネシド、0.5% BSA、1xHanks)で3回洗浄し、懸濁した。試験化合物をDMSOで段階希釈し、細胞に加える(10μl/ウェル)前にアッセイバッファーで1:10に希釈した。FLIPR(登録商標)を用い、フラックスの誘導(即ち、アゴニスト活性)を評価するためにプレートを測定した(10−70秒)。次いで、細胞にさらにアゴニスト溶液(30μl/ウェル;30μlの100μM MIP−1βを100mLのアッセイバッファーに希釈して調製;このプロトコルでは最終濃度5nMのMIP−1βがアッセイに用いられた)を添加し、プレートをFLIPR(登録商標)で1分間測定した。試験化合物のアンタゴニスト活性は、0.4%DMSO/バッファーネガティブコントロールと比較して決定した。
N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド(「実施例1」とも呼ばれる)を以下に記載されるインビボアッセイで評価した。
方法
hCCR−2 KIマウス(C57BL/6−SVJ129)に1mlのチオグリコレート(TG)(Hardy Diagnostics)を腹腔内注射した。各実験において、1群あたり8匹のオスのマウスが用いられた。実施例1はTG注射の1時間前に経口で投与した。用いたベヒクルは0.01N HCl/水である。TG注射から48時間後、腹腔に5ml PBS/10mM EDTA/10% BSAを注入することにより腹膜灌流を行った。
単球/マクロファージ浸潤阻害のEC50を求めるため、実施例1をhCCR−2 KIマウスTG腹膜炎モデルで評価した。マウスにチオグリコレートを投与し、実施例1を10、50、または160mg/kg BIDで経口投与した。TG処理から48時間後、腹膜灌流液をフローサイトメトリーによる細胞浸潤分析用に得た。
で定義される。
と書き直される。最後に、遊離型CCR−2の量は:
[CCR−2]total = [CCR−2]free + [マウス MCP−1/CCR−2] + [実施例 1/CCR−2]
から決定される。
癌、例えば、膀胱癌(進行性膀胱癌および転移性膀胱癌を含む)、乳癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を含む)、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器の癌、リンパ系の癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌(膵外分泌癌を含む)、食道癌、胃癌、胆嚢癌、子宮頚癌、甲状腺癌および皮膚癌(有棘細胞癌を含む);
リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫;
骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病;
中枢神経系および末梢神経系における腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫;
間葉系由来の腫瘍、例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫;
他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、および奇形腫、
の治療に有用であり得る。
アルキル化試薬(例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼン類);抗血管新生薬(例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤);代謝拮抗薬(例えば、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、およびピリミジンアナログ);抗生物質または抗体(例えば、モノクローナル抗体、CTLA−4抗体、アントラサイクリン類);アロマターゼ阻害剤;
細胞周期応答調節剤;酵素;ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;
ホルモン薬および抗ホルモン薬およびステロイド(例えば、合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン薬[例えば、SERM]、アンドロゲン/項アンドロゲン薬、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体ホルモン放出[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニスト);インスリン様成長因子(IGF)/インスリン様成長因子受容体(IGFR)系モジュレーター(例えば、IGFR1阻害剤);インテグリンシグナリング阻害剤;キナーゼ阻害剤(例えば、多標的キナーゼ阻害薬および/またはSrcキナーゼもしくはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、Her全般、Her−1およびHer−2抗体、VEGF阻害剤(例えば、抗VEGF抗体)、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、および他のチロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
微小管破壊薬(例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアナログおよび誘導体);微小管安定化薬(例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ);
微小管結合、不安定化剤(例えば、ビンカアルカロイド);
トポイソメラーゼ阻害剤;プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;プラチナ配位錯体;シグナル伝達阻害剤;ならびに抗癌剤および細胞傷害性の薬剤として用いられる、生物応答調節剤、成長因子、および免疫調節剤などの別の薬剤。
本開示の化合物は、錠剤、カプセル剤(そのそれぞれが徐放性製剤または放出遅延型製剤を含む)、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内、製剤学分野の当業者に周知の全ての投与剤形により、投与されてもよい。それらは単体で投与されてもよいが、一般的には、投与経路および一般的な製剤学的基準により選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
標準的な2ピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ100ミリグラムの粉末の活性成分、150ミリグラムのラクトース、50ミリグラムのセルロース、および6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、大量の単位カプセルを製造することができる。
活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油脂中の混合物を調製し、容積式ポンプでゼラチンに注入することにより、100ミリグラムの活性成分を含んだ軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルは洗浄、乾燥しなければならない。
錠剤は、投与単位が、100ミリグラムの活性成分、0.2ミリグラムの二酸化ケイ素コロイド、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの結晶セルロース、11ミリグラムのデンプンおよび98.8ミリグラムのラクトースとなるよう、一般的な方法により製造することができる。服薬を改善もしくは吸収を遅延させるため、適当なコーティングを適用してもよい。
注射による投与に適した非経口組成物は、1.5重量%の活性成分を10容量%のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより調製することができる。溶液は塩化ナトリウムで等張にしなければならず、滅菌されるべきである。
経口投与用の水性の懸濁液は、各5mLが、100mgの微粒子化した活性成分、200mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.025mLのバニリンを含むよう調製することができる。
Claims (16)
- 該化合物の結晶形である、請求項1の化合物。
- N−1型を含む、請求項2の結晶形。
- 該N−1型が実質的に純粋な形態である、請求項3の結晶形。
- 該N−1型が以下:
格子サイズ:
a=7.3085(6)
b=16.257(1)
c=22.688(2)
α°=90
β°=90
γ°=90
空間群 P212121
分子/単位格子(Z):1
密度(g−cm−3で算出):1.194
(ここで、該結晶は約−70℃におけるものである)
と実質的に同等な単位格子パラメーターで特徴付けられる、請求項3の結晶形。 - 図1に示されるものと実質的に一致する粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項3と同義の結晶形。
- 約205℃超での吸熱転移を有する図2に示されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムで特徴付けられる、請求項3と同義の結晶形。
- 図3に示される熱重量測定曲線で特徴付けられる、請求項3と同義の結晶形。
- 請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項9の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加的な治療薬をさらに含む、請求項9の医薬組成物。
- 治療上の有効量の請求項1の化合物を患者に投与することを特徴とする、CCR−2およびCCR−5受容体活性のモジュレート方法。
- 治療上の有効量の請求項1の化合物を患者に投与することを特徴とする、障害(ここで、該障害は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、脳卒中、神経障害性疼痛、虚血性心筋症、乾癬、高血圧症、強皮症、変形性関節症、動脈瘤、発熱、循環器疾患、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、血管炎、不安定プラーク、関節リウマチ、再狭窄、静脈新生内膜肥厚、透析グラフト新生内膜肥厚、動静脈シャント新生内膜肥厚、臓器移植、慢性移植腎症、癌、静脈新生内膜肥厚、透析グラフト新生内膜肥厚、および動静脈シャント新生内膜肥厚から選択される)の治療方法。
-
2)式I−bbの化合物を式I−aaの化合物(式中:
R1は、独立して、水素、またはカルボベンジルオキシ基、tert−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、およびp−メトキシベンジル基から選択されるアミン保護基であり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R21は=Oであり;
HETは、少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を有する、適宜置換されていてもよい3から14員のヘテロ環またはヘテロアリール二環式環であり;
LGは−OR16であり、ここで、R16はC1−6アルキル、フェニル、5から7員のN、S、またはOから選択される1つまたはそれ以上の原子を有するヘテロアリール、または3から7員のシクロアルキルであり、それらの全てがハロゲン、CF3またはC1−6アルキルから選択される1から3個の基で適宜置換されていてもよい)とカップリングする
ことを特徴とする、式(I)の化合物またはその塩の製造方法。
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