JP2007502843A - ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての環状誘導体 - Google Patents
ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての環状誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007502843A JP2007502843A JP2006524092A JP2006524092A JP2007502843A JP 2007502843 A JP2007502843 A JP 2007502843A JP 2006524092 A JP2006524092 A JP 2006524092A JP 2006524092 A JP2006524092 A JP 2006524092A JP 2007502843 A JP2007502843 A JP 2007502843A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- crr
- butyl
- alkynyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 I=*N1CCOCC1 Chemical compound I=*N1CCOCC1 0.000 description 8
- XCSVWHNZINSGJT-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1O Chemical compound CN(CC1)CCN1O XCSVWHNZINSGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N ON1CCCCC1 Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
Description
従って本発明は、MCP−1レセプター活性の新規アンタゴニストもしくは半アゴニスト/アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
ある具体的態様にて、本発明は式(I):
環Bは3〜8炭素原子のシクロアルキル基(ここに、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であり、R5で1〜2回置換されている)、または3〜7原子のヘテロ環(ここに、ヘテロ環は、飽和または部分的に不飽和であり、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−および−N(R4)−から選択されるヘテロ原子を含み、−C(O)−を適宜含んでいてもよく、R5で0〜2回置換されている)であり;
XはOまたはSから選択され;
Zは結合、−NR8C(O)−、−NR8C(S)−、−NR8C(O)NH−、−NR8C(S)NH−、−NR8SO2−、−NR8SO2NH−、−C(O)NR8−、−OC(O)NR8−、−NR8C(O)O−、−CR14=CR14−、−CR15R15−、−CR15R15C(O)−、−C(O)CR15R15−、−CR15R15C(=N−OR16)−、−O−CR14R14−、−CR14R14−O−、−O−、−NR9−、−NR9−CR14R14−、−CR14R14−NR9−、−S(O)p−、−S(O)p−CR14R14−、−CR14R14−S(O)p−および−S(O)p−NR9−から選択され;
ZおよびR13のいずれも(b)と標識された炭素原子には結合せず;
結合(a)は単結合または二重結合であり;
あるいはnが2である場合、(b)と標識された2つの原子は二重結合により結合することができ;
但し、R1がHである場合、a)R5が(CRR)rNR5aR5aであるか、またはb)環Bが少なくとも一つのN(R4)を含むヘテロ環系であり、
さらにR5がHである場合、a)R1がHでないか、またはb)環Bが少なくとも一つのN(R4)を含むヘテロ環系であり、
但し、R1aがC6−10アリール基、またはN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール系である場合、R1は−CH2S(O)p−R1a、−CH2S(O)2−R1a、−NHC(O)−R1a、−NHC(O)NH−R1a、−NHCH2−R1a、−NHSO2−R1a、−NHSO2NH−R1aでなく;
R4はH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CHR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4d、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)tNR4aS(O)2R4b、C1−6ハロアルキル、R4eで0〜3回置換されている(CRR)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CRR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4aはそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4bはそれぞれ、H、R4eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4dはそれぞれ、メチル、CF3、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、およびR4eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択され;
R4eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR4fR4f、−C(O)R4i、−C(O)OR4j、−C(O)NR4hR4h、−OC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)OR4j、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R4k、NHSO2R4k、(CH2)rテトラゾリルおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4fはそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R4hはそれぞれ、独立してH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−10炭素環基から選択され;
R4iはそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−6炭素環残基から選択され;
R4jはそれぞれ、CF3、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよびC3−10炭素環残基から選択され;
R4kはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R5aはそれぞれ、独立してH、R5gで0〜1回置換されているメチル、R5eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され、
ここに、R5が(CRR)rN(O)R5aR5aである場合、いずれのR5aもHではなく;
R5cはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、(CF2)rCF3、NO2、CN、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rOH、(CH2)rOC1−4アルキル、(CH2)rSC1−4アルキル、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5fR5f、(CH2)rOC(O)NR5fR5f、(CH2)rNR5fC(O)R5b、(CH2)rC(O)OC1−4アルキル、(CH2)rNR5fC(O)OC1−4アルキル、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)pR5b、(CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)2NR5fR5f、(CH2)rNR5fS(O)2R5b、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R5h、NHSO2R5h、(CH2)rテトラゾリル、およびR5eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R5eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rC(O)NHR5h、(CH2)rOC(O)NHR5h、(CH2)rOH、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R5h、NHSO2R5h、N、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む(CH2)r5〜6員ヘテロ環系、および(CH2)rフェニルから選択され;
R5fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R5gはそれぞれ、独立して−CN、−C(O)R5b、−C(O)OR5d、−C(O)NR5fR5f、−C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R5hおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R5hはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
Rはそれぞれ、H、R5eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR5eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
あるいはR1に隣接する原子上の二つのR6は、結合して環状アセタールを形成することができ;
R6aはそれぞれ、H、R6gで0〜1回置換されているメチル、R6eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R6eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R6a’はそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6b’はそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6dはそれぞれ、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、R6eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、C2−4ハロアルキル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され、R6d’はそれぞれ、H、CF3、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6d’はそれぞれ、H、CF3、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6fはそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R6gは独立して−C(O)R6b、−C(O)OR6d、−C(O)NR6fR6f、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R6h、NHSO2R6h、(CH2)rテトラゾリルおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6hはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
あるいはR2に隣接する原子上の二つのR7は結合して、環状アセタールを形成することができ;
R7aはそれぞれ、独立してH、R7gで0〜1回置換されているメチル、R7eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R7bはそれぞれ、R7eで0〜2回置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)rC3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、(CH2)rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR7h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7f、(CH2)rC(O)NHSO2−R7h、NHSO2R7h、(CH2)rフェニルおよび(CH2)rテトラゾリルから選択され;
R7fはそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R7gは独立して−C(O)R7b、−C(O)OR7d、−C(O)NR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R7hはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R8はH、C1−4アルキルおよびC3−4シクロアルキルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Hおよび−C(O)−C1−4アルキルから選択され;
R10bはそれぞれ、独立して−OH、−SH、−NR10cR10c、−C(O)NR10cR10cおよび−NHC(O)R10cから選択され;
R10cはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R11aはそれぞれ、独立してH、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員非芳香族ヘテロ環系から選択され;
R11bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、R11eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6シクロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員非芳香族ヘテロ環系から選択され;
R11eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR11fR11fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R11fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R13はそれぞれ、独立してH、R13bで0〜1回置換されているC1−4アルキル、−OH、−NH2、F、Cl、Br、I、−OR13a、−N(R13a)2、およびR13bで0〜3回置換されているC1−4アルキルから選択され;
R13aはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R13bはそれぞれ、独立して−OH、−SH、−NR13cR13c、−C(O)NR13cR13cおよび−NHC(O)R13cから選択され;
R13cはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
あるいは二つのR14は、それらが付加している炭素原子と一緒になってC3−6炭素環を形成し;
あるいは二つのR15は、それらが付加している炭素原子または複数の炭素原子と一緒になってC3−6炭素環を形成し;
R15aはそれぞれ、独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
R15bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルから選択され;
R15dはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルから選択され;
lは1、2および3から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
mは0および1から選択され;
pはそれぞれ、独立して0、1および2から選択され;
qはそれぞれ、独立して1、2、3および4から選択され;
rはそれぞれ、独立して0、1、2、3および4から選択され;
tはそれぞれ、独立して2、3および4から選択され;
sは0および1から選択される]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
環Bは3〜8炭素原子のシクロアルキル基(ここに、シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和である)、または3〜7つの原子のヘテロ環(ここに、ヘテロ環は飽和または部分的に不飽和であり、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−および−N(R4)−から選択されるヘテロ原子を含み、−C(O)−を適宜含んでいてもよい)であり、R5で1〜2回または0〜2回置換されており;
XはOまたはSから選択され;
Zは結合、−NR8C(O)−、−NR8C(S)−、−NR8C(O)NH−、−NR8C(S)NH−、−NR8SO2−、−NR8SO2NH−、−C(O)NR8−、−OC(O)NR8−、−NR8C(O)O−、−(CR15R15)l−、−CR14=CR14−、−CR15R15C(O)−、−C(O)CR15R15−、−CR15R15C(=N−OR16)−、−O−CR14R14−、−CR14R14−O−、−O−、−NR9−、−NR9−CR14R14−、−CR14R14−NR9−、−S(O)p−、−S(O)p−CR14R14−、−CR14R14−S(O)p−および−S(O)p−NR9−から選択され;
ZおよびR13のいずれも(b)と標識された炭素原子に結合せず;
結合(a)は単結合または二重結合であり;
あるいはnが2である場合、(b)と標識された2つの原子は二重結合により結合することができ;
但し、R1aがアリールまたはヘテロアリールである場合(但し、本発明化合物は、2001年12月20日出願の米国特許出願10/027,644(代理人整理番号PH7269)、2003年3月7日出願の米国特許出願10/383,391(代理人整理番号PH7369)、2003年2月12日出願の米国仮出願60/446,850および2004年2月11日出願の米国特許出願10/776,828(代理人整理番号PH7442)および2003年5月1日出願の米国仮出願60/467,003および2004年4月29日出願の米国特許出願10/837,179(代理人整理番号PH7470)に定義されているものではない)、R1は−CH2S(O)p−R1a、−CH2S(O)2−R1a、−NHC(O)−R1a、−NHC(O)NH−R1a、−NHCH2−R1a、−SO2NH−R1a、−NHSO2NH−R1aでなく;
R2はR7で0〜5回置換されているC6−10アリール基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系から選択され;
R4aはそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4bはそれぞれ、H、R4eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4cは、独立して−C(O)R4b、−C(O)OR4d、−C(O)NR4fR4fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR4fR4f、−C(O)R4i、−C(O)OR4j、−C(O)NR4hR4h、−OC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)OR4jおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4fはそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R4hはそれぞれ、独立してH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)rC3−10炭素環基から選択され;
R4iはそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−6炭素環残基から選択され;
R4jはそれぞれ、CF3、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよびC3−10炭素環残基から選択され;
R5aはそれぞれ、独立してH、R5gで0〜1回置換されているメチル、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され、
ここに、R5が(CRR)rN(O)R5aR5aである場合、いずれのR5aもHではなく;
R5bはそれぞれ、R5eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R5dはそれぞれ、メチル、CF3、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、およびR5eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択され;
R5eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR5fR5fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R5fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R5gはそれぞれ、独立して−C(O)R5b、−C(O)OR5d、−C(O)NR5fR5fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR’R’)rNR6aR6a、(CR’R’)rOH、(CR’R’)rO(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSH、(CR’R’)rC(O)H、(CR’R’)rS(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)OH、(CR’R’)rC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rNR6aR6a、(CR’R’)rC(O)NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)O(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rOC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rOC(O)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6aC(O)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6aC(S)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6fC(O)O(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(=NR6f)NR6aR6a、(CR’R’)rNHC(=NR6f)NR6fR6f、(CR’R’)rS(O)p(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rS(O)2NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fS(O)2NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fS(O)2(CR’R’)rR6b、C1−6ハロアルキル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルケニル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルキニル、R6eで0〜3回置換されている(CR’R’)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜2つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜6員ヘテロ環系から選択され、
あるいはR1に隣接する原子上の二つのR6は結合して、環状アセタールを形成することができ;
R6aはそれぞれ、H、R6gで0〜1回置換されているメチル、R6eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R6eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R6dはそれぞれ、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、R6eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、C2−4ハロアルキル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)rC3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6fはそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R6gは独立して−C(O)R6b、−C(O)OR6d、−C(O)NR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
あるいはR2に隣接する原子上の二つのR7は結合して、環状アセタールを形成することができ;
R7aはそれぞれ、独立してH、R7gで0〜1回置換されているメチル、R7eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R7dはそれぞれ、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、C2−4ハロアルキル、R7eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R7fはそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R7gは独立して−C(O)R7b、−C(O)OR7d、−C(O)NR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R8はH、C1−4アルキルおよびC3−4シクロアルキルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Hおよび−C(O)−C1−4アルキルから選択され;
R10は独立してH、およびR10bで0〜1回置換されているC1−4アルキルから選択され;
R10bはそれぞれ、独立して−OH、−SH、−NR10cR10c、−C(O)NR10cR10cおよび−NHC(O)R10cから選択され;
R10cはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R11aはそれぞれ、独立してH、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、R11eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R11bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、R11eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R11eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR11fR11fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R11fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R12aはそれぞれ、独立してH、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、R12eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R12eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R12bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、R12eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R12eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R12eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR12fR12fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R12fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R13aはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R13bはそれぞれ、独立して−OH、−SH、−NR13cR13c、−C(O)NR13cR13cおよび−NHC(O)R13cから選択され;
R13cはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
あるいは二つのR14は、それらが付加している炭素原子と一緒になってC3−6炭素環基を形成し;
R15はそれぞれ、独立してH、C1−4アルキル、OH、NH2、−O−C1−4アルキル、NR15aR15a、C(O)NR15aR15a、NR15aC(O)R15b、NR15aC(O)OR15d、OC(O)NR15aR15aおよび(CHR)rC(O)OR15dから選択され、
あるいは二つのR15は、それらが付加している炭素原子または複数の炭素原子と一緒になってC3−6炭素環基を形成し;
R15aはそれぞれ、独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
R15bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルから選択され;
R15dはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルから選択され;
lは1、2および3から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
mは0および1から選択され;
pはそれぞれ、独立して0、1および2から選択され;
qはそれぞれ、独立して1、2、3および4から選択され;
rはそれぞれ、独立して0、1、2、3および4から選択され;
tはそれぞれ、独立して2、3および4から選択され;
sはそれぞれ、独立して0および1から選択される]
で示される新規化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
R5はそれぞれ、独立してH、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CRR)rOH、(CRR)rSH、(CRR)rOR5d、(CRR)rSR5d、(CRR)rNR5aR5a、(CRR)rC(O)OH、(CRR)rC(O)R5b、(CRR)rC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)R5b、(CRR)rNR5aC(O)OR5d、(CRR)rOC(O)NR5aR5a、(CHR)rNR5aC(O)NR5aR5a、CRR(CRR)rNR5aC(O)H、(CRR)rC(O)OR5b、(CRR)rOC(O)R5b、(CRR)rS(O)pR5b、(CRR)rS(O)2NR5aR5a、(CRR)rNR5aS(O)2R5bおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R5aはそれぞれ、独立してH、メチル、R5eで0〜2回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはエチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R5eで0〜1回置換されているC3アルケニル(ここに、アルケニルはアリルから選択される)、R5eで0〜1回置換されているC3アルキニル(ここに、アルキニルはプロピニルから選択される)およびR5eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−4炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される)から選択され;
R5bはそれぞれ、R5eで0〜2回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R5eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−4炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される)から選択され;そして
R5dはそれぞれ、メチル、CF3、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、およびR5eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R4はH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CRR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4b、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4aおよび(CRR)rNR4aS(O)2R4bから選択され;
Rはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR5eで置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R5はそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、F、Cl、Br、I、(CH2)rOH、(CH2)rOR5d、(CH2)rNR5aR5a、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rOC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)OR5d、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rC(O)OR5b、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rNR5aS(O)2R5b、C1−6ハロアルキル、R5eで0〜2回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜2回置換されている(CRR)r5〜10員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択され;
R5aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され;そして
rはそれぞれ、0、1および2から選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R1はH、R6、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニル、R6で0〜5回置換されているC6−10アリール基(ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される)、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル(benzimidazalonyl)、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソニコチニル、イソキノリニル イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピコリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R2はR7で0〜2回置換されているフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロトリジニル(pyrrolotrizinyl)、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R4aはそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル(ここに、C2−6アルキルはエチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、およびR4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される)から選択され;
R4bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;
R4dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;そして
R8はH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルから選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R6はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR6a’R6a’、(CH2)rOH、(CH2)rO(CH2)rR6d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rS(CH2)rR6d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)(CH2)rR6b、(CH2)rC(O)NR6aR6a、(CH2)rNR6fC(O)R6b’、(CH2)rC(O)O(CH2)rR6d、(CH2)rNR6aC(O)NR6a’R6d’、(CH2)rNR6aC(S)NR6aR6a、(CH2)rOC(O)(CH2)rR6b、(CH2)rS(O)p(CH2)rR6b、(CH2)rS(O)2NR6aR6a、(CH2)rNR6fS(O)2(CH2)rR6b、(CH2)rNR6fS(O)2NR6a’R6a’、C1−6ハロアルキル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜2つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択され;
R6aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6bはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6dはそれぞれ、メチル、CF3、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6f、C(O)NHR6h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R6h、NHSO2R6h、(CH2)rテトラゾリル、(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R7aはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−2−エニル、2−メチル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2シクロプロピルおよびベンジルから選択され;
R7bはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、CH2−シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2−シクロヘキシル、CF3、ピロリジニル、モルホリニル、R7eで0〜1回置換されているピペリゼニル(piperizenyl)、およびアゼチジニルから選択され;
R7dはそれぞれ、メチル、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、(CH2)rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR7h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7f、(CH2)rC(O)NHSO2−R7h、NHSO2R7h、(CH2)rフェニルおよび(CH2)rテトラゾリルから選択され;
R7fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;そして
rは0または1である]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R6はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR6aR6a、(CH2)rOH、(CH2)rOR6d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rSR6d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R6b、(CH2)rC(O)NR6aR6a、(CH2)rNR6fC(O)R6b、(CH2)rC(O)OR6d、(CH2)rNR6aC(O)NR6aR6a、(CH2)rNR6aC(S)NR6aR6a、(CH2)rOC(O)R6b、(CH2)rS(O)pR6b、(CH2)rS(O)2NR6aR6a、(CH2)rNR6fS(O)2R6b、(CH2)rNR6fS(O)2NR6aR6a、C1−6ハロアルキル、およびR6eで0〜3回置換されている(CHR’)rフェニルから選択され;
R7はメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Cl、Br、I、F、CN、NO2、NR7aR7a、NHC(O)NHR7a、NR7aC(O)R7b、NR7aC(O)OR7d、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C(O)R7b、C(O)OR7d、NR7fC(O)NR7aR7a、NHS(O)2R7b、
の新規化合物を提供する。
[式中、
環BはR5で1〜2回置換されている次の環:
Zは結合、−NR8C(O)−、−NR8−、−C(O)NR8−および−NHC(O)NH−から選択され;
R1はH、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニルから選択され;
R2はR7で0〜2回置換されているフェニルであり;
R4はH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび(CH2)rC(O)R4bから選択され;
R6はメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、(CH2)rO(CH2)rR6d、C(O)R6d、SR6d、NR6aR6a、C(O)NR6aR6a、NC(O)R6b、OC(O)R6b、S(O)pR6b、(CHR’)rS(O)2NR6aR6aおよびCF3から選択され;
R6aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのR6aはそれらが付加しているNと一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜1つのさらなるヘテロ原子を含む3〜8員ヘテロ環(ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)を形成し;
R6bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはブチルであり;
R6dはメチル、フェニル、CF3および(CH2)フェニルであり;そして
rは0または1である]
の新規化合物を提供する。
[式中、R7はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR7aR7a、(CH2)rOH、(CH2)rOR7d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rSR7d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R7b、(CH2)rC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7fC(O)R7b、(CH2)rC(O)OR7d、(CH2)rOC(O)R7b、(CH2)rOC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7aC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7fC(O)OR7d、(CH2)rS(O)pR7b、(CH2)rS(O)2NR7aR7a、(CH2)rNR7aS(O)2NR7aR7a、(CH2)rNR7fS(O)2R7b、C1−2ハロアルキル、(CH2)rアダマンチル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環はチオフェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される)から選択される]
の新規化合物を提供する。
Zは−NHC(O)−、−NHC(O)NH−、−NH−から選択され;
R1はR6で0〜1回置換されているC1−6アルキル、−C(O)O−C1−6アルキルから選択され;
R2はR7で0〜2回置換されているフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリール系はキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される)から選択され;
R5はそれぞれ、独立してメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、F、Cl、Br、I、(CH2)rOH、(CH2)rOR5d、(CH2)rNR5aR5a、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rOC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)OR5d、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rC(O)OR5b、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rNR5aS(O)2R5b、C1−6ハロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜2回置換されている(CRR)r−5〜10員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択される]
で示される新規化合物を提供する。
R1はH、R6で0〜1回置換されているC1−6アルキル、−C(O)O−C1−6アルキルから選択され;
R5はそれぞれ、独立してF、Cl、Br、I、(CH2)rOH、(CH2)rOR5d、(CH2)rNR5aR5a、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜2回置換されている(CRR)r−5〜10員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択される]
で示される新規化合物を提供する。
[式中、
R4はH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)qOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CRR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4b、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)rNR4aS(O)2R4bから選択され;
Rはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR6eで置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R5はそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、(CH2)rOH、(CH2)rOR5d、(CH2)rNR5aR5a、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rOC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)OR5d、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rC(O)OR5b、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rNR5aS(O)2R5bおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R5aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され;そして
rはそれぞれ、0、1および2から選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R1はH、R6、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニル、R6で0〜5回置換されているC6−10アリール基(ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される)、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R2はR7で0〜2回置換されているフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R4はH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、(CRR)qOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CRR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4b、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4aおよび(CRR)rNR4aS(O)2R4bから選択され;
R4aはそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル(ここに、C2−6はエチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、およびR4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される)から選択され;
R4bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;
R4dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;そして
R8はH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルから選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R6はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CR’R’)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR’R’)rNR6aR6a、(CRR)rOH、(CR’R’)rO(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSH、(CR’R’)rC(O)H、(CR’R’)rS(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rC(O)OH、(CR’R’)rC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)O(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6aC(O)NR6aR6a、(CR’R’)rNR6aC(S)NR6aR6a、(CR’R’)rOC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rS(O)p(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rS(O)2NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fS(O)2(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rNR6fS(O)2NR6aR6a、C1−6ハロアルキル、およびR6eで0〜3回置換されている(CR’R’)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜2つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは二つのR6aは、それらが付加しているNと一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜1つのさらなるヘテロ原子を含む3〜8員ヘテロ環(ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)を形成し;
R6dはそれぞれ、メチル、CF3、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R7aはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−2−エニル、2−メチル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2シクロプロピルおよびベンジルから選択され;
R7bはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、CH2−シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2−シクロヘキシル、CF3、ピロリジニル、モルホリニル、R7eで0〜1回置換されているピペリゼニル、およびアゼチジニルから選択され;
R7dはそれぞれ、メチル、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R7fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;そして
rは0または1である]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R6はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CHR’)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CHR’)rNR6aR6a、(CHR’)rOH、(CHR’)rOR6d、(CHR’)rSH、(CHR’)rC(O)H、(CHR’)rSR6d、(CHR’)rC(O)OH、(CHR’)rC(O)R6b、(CHR’)rC(O)NR6aR6a、(CHR’)rNR6fC(O)R6b、(CHR’)rC(O)OR6d、(CHR’)rNR6aC(O)NR6aR6a、(CHR’)rNR6aC(S)NR6aR6a、(CHR’)rOC(O)R6b、(CHR’)rS(O)pR6b、(CHR’)rS(O)2NR6aR6a、(CHR’)rNR6fS(O)2R6b、(CHR’)rNR6fS(O)2NR6aR6a、C1−6ハロアルキル、およびR6eで0〜3回置換されている(CHR’)rフェニルから選択され;
R7はメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Cl、Br、I、F、CN、NO2、NR7aR7a、NHC(O)NHR7a、NR7aC(O)R7b、NR7aC(O)OR7d、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C(O)R7b、C(O)OR7d、NR7fC(O)NR7aR7a、NHS(O)2R7b、
の新規化合物を提供する。
[式中、
環Bは次の環:
Zは結合、−NR8C(O)−、−NR8−、−C(O)NR8−および−NHC(O)NH−から選択され;
R1はH、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニルから選択され;
R2はR7で0〜2回置換されているフェニルであり;
R4はH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび(CH2)rC(O)R4bから選択され;
R6aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのR6aは、それらが付加しているNと一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜1つのさらなるヘテロ原子を含む3〜8員ヘテロ環(ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)を形成し;
R6bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはブチルであり;
R6dはメチル、フェニル、CF3および(CH2)フェニルであり;そして
rは0または1である]
の新規化合物を提供する。
[式中、
環Bは次の環:
R4はH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリルおよび(CH2)rC(O)R4bから選択され;
R5はH、OH、OCH3およびNR5aR5aから選択され;
R5aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−C(O)CF3、C(=N)NH2、ベンジルおよび−C(O)O−t−ブチルから選択され;
R7aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され;
R7bはシクロヘキシルおよびCF3から選択され;そして
R7dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルから選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
環Bは環:
R5はH、OH、OCH3およびNR5aR5aから選択され;
R5aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−C(O)CF3、C(=N)NH2、ベンジルおよび−C(O)O−t−ブチルから選択され;
R7はCl、Br、CN、NR7aR7a、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCF2CF3、OCHF2およびOCH2Fから選択され;そして
R7aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R5はNR5aR5aから選択され;
R5aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパルギル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、Zは結合、−NHC(O)−、−NH−、−C(O)NH−および−NHC(O)NH−から選択される]
の新規化合物を提供する。
[式中、
R7はCl、Br、NR7aR7a、NR7aC(O)OR7d、NHC(O)NHR7a、OCF3およびCF3から選択され;
R7aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され;
R7dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルから選択される]
の新規化合物を提供する。
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
別の具体的態様にて、Zは結合、−NR8C(O)−、−C(O)NH−および−NR9−から選択される。
別の具体的態様にて、Zは−NR8C(O)−である。
別の具体的態様にて、Zは−NR9−である。
別の具体的態様にて、Zは結合および−NHC(O)−から選択される。
Rはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR6eで置換されている(CH2)rフェニルから選択される。
R4bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;
R4dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択される。
別の具体的態様にて、R4はH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CRR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4b、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)rNR4aS(O)2R4bから選択される。
R4aはそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル(ここに、C2−6アルキルはエチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、およびR4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される)から選択され;
R4bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;
R4dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択される。
R5aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
別の具体的態様にて、R5はNR5aR5aである。
R5aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
但し、R1aがアリールまたはヘテロアリールである場合、R1は−CH2S(O)2−R1a、−CH2S(O)2−R1a、−NHC(O)−R1a、−NHC(O)NH−R1a、−NHCH2−R1a、−SO2NH−R1a、−NHSO2NH−R1aではなく(但し、本発明化合物は、2001年12月20日出願の米国特許出願10/027,644(整理番号PH7268)、2003年3月7日出願の米国特許出願10/383,391(PH7369)、2002年2月12日出願の米国仮出願60/446,850(PH7442)および2003年5月1日出願の米国仮出願60/467,003(PH7470)に定義のものではない);そして
R5はNR5aR5aである。
別の具体的態様にて、R1はH、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニルから選択される。
別の具体的態様にて、R2はR7で0〜2回置換されているフェニルから選択される。
R6aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは二つのR6aは、それらが付加しているNと一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜1つのさらなるヘテロ原子を含む3〜8員ヘテロ環(ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)を形成し;
R6dはそれぞれ、メチル、CF3、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
R6aはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのR6aは、それらが付加しているNと一緒になって、N、OおよびSから選択される0〜1つのさらなるヘテロ原子を含む3〜8員ヘテロ環(ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)を形成し;
R6bはH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはブチルであり;
R6dはメチル、フェニル、CF3および(CH2)フェニルである。
R6aはそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6dはそれぞれ、メチル、CF3、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
R7aはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され;
R7dはそれぞれ、メチル、CF3、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;そして
R7fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
R7bはシクロヘキシルおよびCF3から選択され;そして
R7dはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルから選択される。
R7aはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−2−エニル、2−メチル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2シクロプロピルおよびベンジルから選択され;
R7bはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、CH2−シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2−シクロヘキシル、CF3、ピロリジニル、モルホリニル、R7eで0〜1回置換されているピペリゼニル、およびアゼチジニルから選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、(CH2)rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR7h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7f、(CH2)rC(O)NHSO2−R7h、NHSO2R7h、(CH2)rフェニルおよび(CH2)rテトラゾリルから選択され;
R7fはそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、R11およびR12はHである。
別の具体的態様にて、環Bは−NR5aR5aである少なくとも一つのR5で置換されている。
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有することができる。不斉的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体を製造する方法は、例えばラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成により当業者によく知られている。多くのオレフィンの幾何異性体、C=N二重結合などもまた、本明細書記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体が本発明に包含される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または別々の異性体形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体の構造が意図される。
本発明化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法により製造することができる。本発明化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法と一緒に、以下に記載の方法、またはそれについて当業者により十分認識される変形を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に引用されるすべての文献は、そのまま本明細書に引用される。
反応式1
反応式2
反応式3
反応式4
反応式5
反応式6
反応式7
特に明記されなければ、反応は不活性雰囲気(N2またはArガス)下にて行うとみなすことができる。実施例中に用いる略語は、次のように定義する: 「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」はセルシウス度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「mL」はミリリットル、「1H」はプロトン、「h」は時間、「M」はモル、「min」は分、「MHz」はメガヘルツ、「MS」は質量分析、「NMR」は核磁気共鳴分光学、「rt」は室温、「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「v/v」は容積比である。「α」、「β」、「R」および「S」は、当業者に馴染みの立体化学的記号表示である。「RP−HPLC」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを示す。クロマトグラフ法は、多くの異なる方法が同様に機能することを考慮し、通常は明記せず、典型的には酸添加MeOH/水または酸添加アセトニトリル/水を用いた勾配溶離を用いた。生成物はRP−HPLC後、酸塩として得られることが多く、所望ならば、当業者に明白であるように、水性塩基での溶解および有機溶媒での抽出により、その親遊離塩基を誘導することができる。化学名はケムドロー・ウルトラ(ChemDraw Ultra)、バージョン8.0.8(2004年5月)を用いて得た。問題の正確な構造についての名前がこのプログラムにより得られない場合、該プログラムに用いられる同じ方法論を用いて適当な名前を与えた。
製造例A1: ベンジルオキシカルボニルアミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
製造例A1、工程1: (1S,2R)−シス−2−メトキシカルボニル−シクロヘキサ−4−エン−1−カルボン酸66.0g(文献(Bolm et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991)を参照のこと)を乾燥アセトン815mLに溶解させた後、トリエチルアミン43.4gを添加した。この溶液を0℃まで冷却し、クロロギ酸エチル46.7gを加えた。得られた溶液を1時間撹拌した後、アジ化ナトリウム35.0gを加えた。冷却浴を取り除き、反応物を室温まで一晩昇温させた。すべての固体物質をろ過により除去し、溶液を一部濃縮した。水をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。集めた有機層を水および食塩水で洗浄した後、これを乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物66.1gをベンゼン800mLに溶解させ、穏やかに還流温度まで昇温させた。4時間後、溶液を室温まで冷却した。ベンジルアルコール37.5gおよびp−TsOH1.5gを加え、溶液を穏やかに還流温度まで一晩昇温させた。室温まで冷却した後、反応物を炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して(1R,6S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸メチルエステル97.7gを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 290.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 276.2.
MS 実測値: (M+H)+ = 275.3.
MS 実測値: (M + Na)+ = 397.4.
MS 実測値: (M - C5H8O2 + H)+ = 401.1.
MS 実測値: (M + Na)+ = 397.4.
標記化合物はスガらの文献(H. Suga et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11197 - 98)記載の方法を用いて既知の1S,2R−シス−2−メトキシカルボニル−シクロヘキサ−4−エン−1−カルボン酸から製造した(文献(Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991)を参照のこと)。
製造例A3、工程1: MeOH30mL中の(1R,2S,5R)−tert−ブチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート4.0gを10%Pd/Cデグサ製(Degussa)600mgと充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに3回繰り返した。反応物を水素1atm下3時間撹拌した後、ろ過し、濃縮して(1R,2S,5R)−tert−ブチル2−アミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート2.5gを得た。
MS (ES+) = 241.1 (M + H)+.
MS 実測値: (M + H)+ = 506.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 458.6.
製造例B1、工程1 N−Boc2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸5.1g(17mmol)(S. Takagishi, et al., Synlett 1992, 360)をDMF42mLに溶解させ、この溶液を臭化アリル3.8mL(44mmol)および炭酸カリウム3.4g(25mmol)で充填した。スラリーを室温にて14時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水、水および食塩水で続けて洗浄した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、真空濃縮して白色固体としてアリルエステルを得た。この物質をジクロロメタン30mLおよびTFA15mLに溶解させ、室温にて2時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を真空濃縮し、この手順を2回繰り返してアリル2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートのTFA塩と推定される化合物を得た。
MS 実測値: (遊離M + H)+ = 246.29.
MS 実測値: (M + Na)+ = 339.29.
1H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ 8.59 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.2, 1.8 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
工程2においてエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、製造例B1記載の完全な3工程手順に従い、標記化合物を得た。
MS 実測値: (M - H)- = 289.
工程2においてエチルアミンの代わりにアゼチジンを用いて、製造例B1記載の完全な3工程手順に従い、標記化合物を得た。
MS 実測値: (M - H)- = 287.
工程2においてエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、製造例B1記載の完全な3工程手順に従い、標記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 0.83 (s, 2H), 0.58 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -61.7.
製造例B5、工程1: 4−(トリフルオロメチル)ベンゼナミン10.0g(0.0617mol)の乾燥メタノール200ml溶液に、乾燥MDC40ml中の一塩化ヨウ素10.49g(0.148mol)を室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を水、食塩水(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。石油エーテル(pet-ether)中6%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼナミン12.5g(70%)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.42 (bs, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.87 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.88 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.75 (bs, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.13 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.74, 116.5, 118.3, 122.8 (m), 128.8, 131.6, 144.3, 169.1. MS 実測値: (M - H)- = 282.
製造例B6、工程1: 4−トリフルオロメチルアニリン5g(0.031mol)の乾燥ベンゼン50ml溶液に、トリエチルアミン6.26g(8.63ml、0.06mol)を0℃にて加えた。塩化ピバロイル4.5g(0.04mol)をゆっくり加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮した。固体を石油エーテルでトリチュレーションし、ろ過し、N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピバルアミド6.7gを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 352.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.77 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 336.
工程1において4−トリフルオロメチルアニリンの代わりに4−イソプロピルアニリンを用いて、製造例B6記載の完全な4工程手順に従い、標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.77 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 310.
製造例C1、工程1: ナトリウムエトキシドの22%エタノール溶液53mL(165mmol)を磁気的に撹拌したエタノール100mL中のtert−ブチルカルバミジン塩酸塩20.0g(146mmol)の懸濁液に滴加した。添加が完了したとき、黄色懸濁液を50℃まで昇温し、加熱マントルを除去し、ムコブロム酸15.7g(61mmol)のエタノール50mL溶液を温度が55℃を超えないような速度で滴加した。この添加が完了したとき、ナトリウムエトキシドの22%エタノール32mL(98mmol)溶液を滴加し、次いで混合物を室温まで冷却させた。懸濁液をろ過し、固体をエタノール(2×20mL)ですすぎ、集めたろ液を真空濃縮した。従って、得られた残渣を2N水性塩酸30mL中にて撹拌した。得られた固体をろ過により集め、氷冷水(2×20mL)ですすぎ、空気乾燥して5−ブロモ−2−tert−ブチル−ピリミジン−4−カルボン酸12.1gをベージュ粉末として得た。
MS (ES+) = 259, 261 (M + H)+.
MS (ES+) = 181 (M+H+).
製造例C2、工程1: 市販のメチル3−ブロモ−5−tert−ブチルベンゾエート700mg(2.58mmol)、水性水酸化ナトリウム(1N)7.75mL(7.75mmol)およびパールマン(Pearlman)触媒100mgのメタノール20mL中の混合物を50psiにて22時間脱気した。触媒をろ過により除去し、少量のメタノールですすいだ。ろ液を減圧濃縮してメタノールを留去し、水性混合物を1N塩酸10mLで酸性化した後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた物質のLC/MSによる分析は、エステルがカルボン酸に加水分解されたが、臭化物は未だ存在していることを示した。この物質をメタノール20mLに溶解させ、1N水性水酸化ナトリウム5.2mL(5.2mmol)および活性炭上の10%パラジウム50mgの存在下50psiにて一晩水素化した。粗製反応混合物のLC/MSによる分析は、臭素が未だ存在していることを示したため、パールマン触媒200mgを加え、50psiにおける水素化を23時間続けた。MSが反応完了を示したため、本実施例にて先に記載のように反応停止処理して白色粉末376mg(81%収率)を生成物として得た。
MS (AP-) = 177 (M - H)
製造例C3、工程1: 2−tert−ブチルピリジン2.00g(14.8mmol、1eq.)を酢酸10mLおよび30%過酸化水素1.68mL(14.8mmol、1eq.)に室温にて溶解させた後、反応物を20時間還流した。反応物をストリッピング(stripped)してコハク色油状物を得、これをジクロロメタン10mLに溶解させた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして2−tert−ブチルピリジン−N−オキシド1.60gをコハク色油状物として得た。
収率 = 71.5%. LCMS検出 (M+H)+ = 152.09.
収率 = 59%. LCMS検出 (M+H)+ = 161.14.
収率 = 48%. LCMS検出 (M+H)+ = 180.16.
製造例C4、工程1: 2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン100mg(0.44mmol、1eq.)を窒素雰囲気下、室温にてジエチルエーテルに溶解させた後、−70℃まで冷却した。ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム0.28mL(0.44mmol、1eq.)を滴下漏斗により滴加した。−40℃にて15分間撹拌した後、−70℃まで冷却し、二酸化炭素ガスを10分間バブリングした。室温まで昇温させた。水を加えた後、ジエチルエーテルで3回すすいだ。水性物のpHを濃塩酸で3に調節した。この酸性水層を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、6−(トリフルオロメチル)ピコリン酸30mgを白色固体として得た。
収率 = 35%. LCMS検出 (M+H)+ = 192.06.
製造例C5、工程1: エチルピロール−2−カルボキシレート2.09g(15mmol、1eq)を塩化ガリウム(III)2.90g(16.5mmol、1.1eq)の二硫化炭素40mL中の混合物に加え、内容物を40℃にて30分間加熱した。その後、これに1−クロロアダマンタン2.82g(16.5mmol、1.1eq)を加え、内容物をさらに40分間加熱した。反応物を氷と1.0N塩酸の混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒をストリッピングして粗製固体を得た。酢酸エチルにより再結晶し、2塊に分けてエチル3−(アダマンタ−1−イル)ピロール−5−カルボキシレートを得た。
一次結晶(1st crop)重量 = 0.67グラム。二次結晶(2nd crop)重量 = 1.10グラム。MS 実測値: (M+H)+ = それぞれ274.44および274.45.
MS 実測値: (M+H)+ =246.44
製造例C6、工程1: エチル3−(アダマンタ−1−イル)ピロール−5−カルボキシレート0.20g(0.7mmol、1eq)をTHF20mLに溶解させた。これにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド1.62mL(トルエン中0.5M、0.81mmol、1.1eq)、次いでヨードメタン0.102mL(1.6mmol、2.2eq)を加えた。翌日、等量のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびヨードメタンを再び加えて反応を完了させた。4時間で反応を終了した。酢酸エチル100mLを加え、有機層を水(2×)、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ストリッピングしてエチル3−(アダマンタ−1−イル)−1−メチルピロール−5−カルボキシレート600mgを得、これをそのまま次の工程に用いた。
MS 実測値: (M+H)+ =288.16.
MS 実測値: (M-H)+ =258.10.
製造例C7、工程1: エチル ピロール−2−カルボキシレート7.24g(52mmol、1eq)、2−クロロ−2−メチルプロパン6.18mL(57mmol、1.1eq)、三塩化ガリウム10.0g(57mmol、1.1eq)および二硫化炭素200mLを混合し、45分間還流した。反応物を氷と1.0N塩酸の混合物に注いだ。水性混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ストリッピングして金色油状物9.78gを得、これを最終的に結晶化した。9:1ヘキサン/酢酸エチルにおけるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりエチル 4−tert−ブチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート3.62gを得た。
MS 実測値: (M-H)+ =196.28.
MS 実測値: (M+H)+ =211.34.
LCMS 実測値: (M+H)+ = 191.
LCMS検出 (M+H)+ = 210.
製造例C8、工程1: エチル 4−tert−ブチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(C7工程1から得た)38mg(1.95mmol、1eq)、1.000N水酸化ナトリウム39mL(39mmol、20eq)およびMeOH50mLを混合し、1時間還流した。混合物を1.0N塩酸で酸性化し、MeOHをストリッピングし、残った水性物を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ストリッピングして灰白色固体290mgを得た。
NMR (CDCl3 + DMSO-D62滴) δ 6.50 (s, 1H); 6.46 (s, 1H); 0.95 (s, 9H).
製造例C9、工程1: エチル 4−tert−ブチル−1H−ピロール−2−カルボキシレートをまずC6工程1の方法によりメチル化した後、C8工程1の方法(4時間続けて還流)により鹸化し、3−(tert−ブチル)−1−メチルピロール−5−カルボン酸を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 182.10.
リチウム 2−フェニルイソニコチネートN−オキシドの合成に用いた手順(製造例H1)を用いて、標記化合物を2−tert−ブチルピリミジン−4−カルボン酸から製造した。合成により所望の生成物リチウム 2−tert−ブチル−1−オキソ−ピリミジン−4−カルボキシレートと脱オキソ誘導体リチウム 2−tert−ブチルピリミジン−4−カルボキシレートの3:1混合物を得た。この混合物をそのまま用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 197.24.
製造例D1、工程1: 2−アミノ−5−クロロ安息香酸1.00g(5.86mmol、1eq.)およびギ酸3.94mL(104mmol、17.8eq.)を室温にて混合した後、2.5時間還流した。室温まで冷却した後、水15mLを加えた。固体が析出した。この固体を10分間撹拌した。固体をろ過し、水5mLで2回再洗浄した。固体をろ過した後、酢酸エチル10mL中にて5分間撹拌した。固体をろ過して6−クロロキナゾリン−4−オール800mgを黄褐色固体として得た。
収率 = 75%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 180.8.
収率 = 68%. 1H NMR (400 MHz) (DMSO-D6) δ 9.16 (s, 1H): 8.33 (s, 1H), 8.17 (見掛け上 t, 2H, J = 7 Hz).
製造例D2、工程1: 2−アミノ−5−フルオロ安息香酸2.00g(13.0mmol、1eq.)およびギ酸8.72mL(231mmol、17.8eq.)を室温にて混合した後、2.5時間還流した。室温まで冷却したのち、水25mLを加えた。固体が析出した。この固体を1時間撹拌した。固体をろ過した後、ヘキサン20mLで撹拌した。固体をろ過し、真空下110℃にて4時間乾燥して6−フルオロキナゾリン−4−オール1.66gを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ8.07(s, 1H); 7.85 (D, 1h); 7.74 (T, 1h); 7.62 (M, 1h).
収率 = 86%. LCMS検出 (M+H)+ = 183.16.
製造例D3、工程1: 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸56.34g(185mmol、タカギシらの文献(S. Takagishi, et al., Synlett 1992)を参照のこと)のジオキサン100mL懸濁液をジオキサン中4N塩酸溶液250mL(1.0mol)の滴加により処理し、混合物を4時間撹拌した。LC/MSによる分析は反応が完了していないことを示したため、ジオキサン中4N塩酸溶液250mL(1.0mol)をさらに加え、混合物を一晩撹拌した。LC/MSによる分析は反応物が未だ5%の出発物質を含んでいることを示したため、ジオキサン中4N塩酸溶液100mL(0.4mol)をさらに加え、混合物を4時間撹拌した。LC/MSによる分析は反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回ストリッピングして残存する塩酸を留去した。従って得られた2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸塩酸塩をすぐに次の工程に用いた。
MS (ES+) = 206 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.24 (d, J=4.83 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=8.35, 4.39 Hz, 1 H). MS (ES+) = 215 (M+H+).
MS (ES+) = 233, 235 (M+H+).
製造例D4、工程1(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成): 4−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート9.75g(48.0mmol)のTHF100mL溶液を0℃まで冷却し、カリウムtert−ブトキシドの1.0M THF溶液53mL(53mmol)を滴加した。混合物を室温まで昇温させ、7時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液200mLおよびジエチルエーテル200mLの混合物中に注いだ。析出した(crashed out)塩化アンモニウムを再溶解させるために十分な水を加え、混合物を分液漏斗中にて振盪し、層を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム100mL、水100mL、食塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を10%〜20%酢酸エチル/ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体11.7gを生成物として得た。
NMR (500 MHz, DMSO) δ9.54 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 1.45 (s, 9H). 収率 = 88%.
NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7 Hz), 1.51 (s, 9 Hz). 収率 = 72%.
MS (ES+) = 222 (M + H)+.
MS (ES+) = 231 (M + H)+. 収率 = 82%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.16 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=9.23, 2.20 Hz, 1 H). MS (ES+) = 249 (M + H)+.
製造例D5、工程1(5−ブロモ−2−tert−ブチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルの合成): トリメチルシリルジアゾメタンの2.0Mヘキサン溶液11.8mL(23.62mmol)を5−ブロモ−2−tert−ブチル−ピリミジン−4−カルボン酸6.12g(23.62mmol)の9:1ベンゼン/メタノール中の撹拌した溶液100mLに滴加し、反応物を2日間撹拌した。TLC分析は反応が完了したことを示したため、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLに溶解させ、水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出してシリカゲルにより精製し、無色油状物5.2gを生成物として得た。
MS (ES+) = 273, 275 (M + H)+. 収率 = 81%.
MS (ES+) = 310 (M + H)+. 収率 = 50%.
MS (ES+) = 210 (M + H)+.
MS (ES+) = 205 (M + H)+. 収率 = 94%.
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 9.15 (S, 1H), 1.52 (s, 9H).
製造例D6、工程1: 2−アミノ−5−ブロモ安息香酸2.00g(9.26mmol)および酢酸ホルムアミジン3.86g(37.0mmol)の2−エトキシエタノール20mL懸濁液を還流温度にて2時間加熱し、この間透明溶液が観察された。反応物を室温まで冷却させ、この間固体が析出した。析出物をろ過により集め、ジエチルエーテルですすぎ、所望の生成物を含む物質を得たがこれはNMR分析により純粋ではなかった。固体を酢酸エチルおよび水で分液し、溶解しなかった少量の物質をろ過により除去し、層を分離した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して6−ブロモキナゾリン−4−オール690mgを黄褐色固体として得た。初めの有機ろ液を濃縮して固体を得、これをジエチルエーテル中にて撹拌し、ろ過により集め、空気乾燥して6−ブロモキナゾリン−4−オール430mgを黄褐色固体として得た。
MS (ES+) = 225/227 (M+H+).
MS (ES+) = 253 (M+H+).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.10 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 3.86 (m, 3 H).
製造例D6工程2において2−メトキシフェニルボロン酸の代わりに3−シアノベンゼンボロン酸を用いて、製造例D6記載の手順に従った。
MS (ES+) = 266/268 (M+H+).
エチルチオオキサメート(ethyl thiooxamate)0.75g(5.6mol)および1−ブロモピナコロン1.0g(5.6mol)のエタノール溶液を加熱し、2時間還流した。溶媒を真空留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して残渣にシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)を行い、エチル 4−tert−ブチルチアゾール−2−カルボキシレート0.8gを油状物として得た。エステルをメタノール5mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム30mlで処理し、室温にて一晩撹拌した。溶液を1N塩酸で酸性化し、ジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下留去して4−tert−ブチルチアゾール−2−カルボン酸0.55gを灰白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 186.24
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 248
製造例E3: 4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボン酸
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 274.3
製造例E4: 4−フェニルチアゾール−2−カルボン酸
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 206.17
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 240.14
製造例E6: 4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チアゾール−2−カルボン酸
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 263.13
製造例E7: 4−(1−アダマンチル)チアゾール−2−カルボン酸
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M - H)- = 262.25
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 207.22
製造例E9: 4−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−カルボン酸
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 212.05
製造例E10: 4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−カルボン酸
製造例E1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 212.05
製造例F1、工程1: 4−ブロモフラン−2−カルボン酸の合成: 市販の4,5−ジブロモフラン−2−カルボン酸6.1g(22.6mol)を水酸化アンモニウム100ml中にて懸濁させ、亜鉛末1.48g(22.6mol)を少しずつ加えて処理し、室温にて数分間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を5N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮して主に4−ブロモフラン−2−カルボン酸からなる白色固体2.93gを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 190.95および188.95. NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.3 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H). 生成物には25%フラン−2−カルボン酸副生成物が混じっていた。NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.3 (bs, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H).
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 187.07.
製造例F1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 217.12
製造例F3: 4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−カルボン酸
製造例F1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 255.14
5−ブロモフラン−2−カルボン酸381mg(2mmol)、フェニルボロン酸488mg(4mmol)のDMF3ml溶液をマイクロウェーブ反応チューブ中に置き、2M水性リン酸カリウム2ml(4mmol)で処理した。溶液を窒素で10分間パージした後、触媒Pd(PPh3)41.5mgを加えた。混合物を再び窒素で5分間パージした後、反応チューブに封をした。混合物をマイクロウェーブオーブン中150℃にて30分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を1N塩酸100mlに撹拌しながら注いだ。析出物をろ過し、空気乾燥して5−フェニルフラン−2−カルボン酸209mgを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 187.13.
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 255.11
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 205.10
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 205.10
製造例G5: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)フラン−2−カルボン酸の合成
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 223.09
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 229.15
製造例G7: 5−(3−メトキシフェニル)フラン−2−カルボン酸の合成
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 217.13
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 212.12
製造例G9: 5−(4−シアノフェニル)フラン−2−カルボン酸の合成
製造例G1記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 212.12
製造例H1、工程1: 2−ブロモ−4−ピリジンカルボン酸1.1g(5.45mmol)、フェニルボロン酸1.3g(10.9mmol)、2.0M水性リン酸カリウム8.2mL(16.34mmol)およびDMF10mLの20mLマイクロウェーブ中の混合物を真空/アルゴン下脱気した。触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)をチューブに加え、混合物を再び脱気し、チューブに封をし、反応物をマイクロウェーブ中150℃にて30分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を水10mLに溶解させた。混合物を1.0N塩酸の添加によりpH=6まで酸性化し、得られた析出物をろ過により集め、氷冷水で2回に分けてすすぎ、空気乾燥して2−フェニルイソニコチン酸575mgを灰白色固体として得た。MS (ES+) = 200 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H).
MS (ES+) = 230 (M+H+).
製造例H2、工程1: 5−ブロモニコチン酸500mg(2.48mmol、1eq.)、フェニルボロン酸454mg(3.71mmol、1.5eq.)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)143mg(0.124mmol、0.05eq.)および炭酸ナトリウム787mg(7.43mmol、3eq.)を窒素雰囲気下エタノール5mL、トルエン25mLおよび水5mL中、室温にて混合した。次いで反応物を20時間還流した。水を加えた後、エタノールをストリッピングすることにより反応停止処理した。水層をジエチルエーテルで2回すすいだ。水層を濃塩酸でpH=3に調節した。酸性水層を酢酸エチルおよび少量のTHFで3回抽出した。酢酸エチル/THF層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして5−フェニルニコチン酸332mgを白色固体として得た。
収率 = 67%. LCMS検出 (M+H)+ = 198.1.
製造例H3、工程1: エチル 3−ヨードベンゾエート0.92g(3.34mmol、1eq.)、フェニルボロン酸0.87g(5.02mmol、1.5eq.)、酢酸パラジウム(II)37mg(0.167mmol、0.05eq.)および炭酸ナトリウム706mg(6.66mmol、2eq.)を窒素雰囲気下、室温にてDMF20mLに溶解させた。次いで反応物を80℃にて1.5時間加熱した。酢酸エチルを加えることにより反応停止処理をし、水で4回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして暗色油状物を得た。9:1〜1:1ヘキサン/酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製し、3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸エチルエステル420mgを油状物として得た。
収率 = 55%. LCMS検出 (M+H)+ = 242.41.
収率 = 91%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 372.1.
収率 = 65%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 344.0.
製造例H4、工程1: 3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸500mg(2.30mmol、1eq.)、フェニルボロン酸281mg(2.30mmol、1eq.)、酢酸パラジウム(II)16mg(0.069mmol、0.03eq.)および1.5M炭酸セシウム(水性)4.61mLを窒素雰囲気下、室温にてDMF10mLに溶解させた後、45℃にて20時間加熱した。水10mLを加えることにより反応停止処理した後、1N塩酸でpH=3に調節した。酸性水性物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を集め、水10mLで3回すすいだ。次いで酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物とした。この油状物を1:1ヘキサン/酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。3−フェニル−4−ヒドロキシ安息香酸330mgを油状物として得、これを最終的に凝固させた。
収率 = 67%. LCMS検出 (M+H)+ = 257.23.
製造例H5、工程1: 2−フェニルピラジン−6−カルボン酸はフェルダーらの文献(E. Felder, D. Pitre, S. Boveri and E. B. Grabitz, Chem. Ber. 100 (1967) 555-559)記載の方法により合成した。
LCMS検出 (M+H)+ = 201.29.
製造例H6、工程1: 0℃まで冷却したジメチル 5−tert−ブチルイソフタレート2.5g(10mmol)のTHF20mL溶液に、水酸化リチウム一水和物168mg(7mmol)の水5.0mL溶液を滴加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。減圧下THFを留去し、黄色油状物を得、これを1N塩酸10mLで希釈した。水相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して3−tert−ブチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸700mgを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 237.
MS 実測値: (M + H)+ = 289.
MS 実測値: (M + H)+ = 314.
MS 実測値: (M + H)+ = 247.
製造例H7、工程1: 3−(メトキシカルボニル)安息香酸800mg(4.4mmol)のDMF15mL溶液に室温にてHATU2g(5.3mmol)、3−アミノプロパンニトリル0.33mL(4.4mmol)およびiPr2NEt0.92mL(5.3mmol)を加えた。混合物を室温にて16時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、2回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル 3−((2−シアノエチル)カルバモイル)ベンゾエートをガラス状固体900mgとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 233.
MS 実測値: (M + H)+ = 258.
MS 実測値: (M + H)+ = 191.
標記化合物を文献(Bioorg. Med. Chem. 1999, 8, 7, 1559-1566)記載の手順に従って合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 220.
製造例H9、工程1: 6−ブロモピコリン酸1.0gを1,2−ジメトキシエタン15mLに溶解させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム572mg、2M炭酸ナトリウム5mLおよびフェニルボロン酸905mgを加えた。得られた溶液を還流温度にて48時間加熱した。冷却後、1N塩酸を加えてpH<4に調節した。白色沈殿物が形成され、ろ過によりこれを除去した。少量のろ液を逆相HPLC(勾配溶液、水/アセトニトリル/TFAにより精製し、6−フェニルピコリン酸25mgを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 200.1.
製造例H10、工程1: 5−フェニルニコチン酸50mgをジクロロエタン2mlに溶解させた後、77%mCPBA250mgを加えた。反応物を15時間撹拌した後、これを濃縮し、ろ過し、逆相HPLC(勾配溶液、水/アセトニトリル/TFA)により精製し、5−フェニルニコチン酸N−オキシド20mgを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 216.1.
製造例H11、工程1: 3−シアノ安息香酸10g(0.068mol)を乾燥ジクロロメタン150mlに取り、0℃まで冷却した。塩化オキサリル50mlを加えた後、乾燥DMFを5滴加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去し、乾燥メタノール50mlを加え、室温にて2時間撹拌した。過剰のメタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を10%炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮してメチル 3−シアノベンゾエート7gを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 204.
実施例1a: シス−およびトランス−(3S)−1−(4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンの合成
実施例1a、工程1: 1,4−シクロヘキサンジオンエチレンケタール5.00g(32.0mmol、1eq.)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.14g(38.4mmol、1.2eq.)およびベンジルアミン3.50mL(32.0mmol、1eq.)をジクロロメタン100mL中室温にて混合した。20時間撹拌した。1.0N水酸化ナトリウム50mLを加えた。10分間撹拌した。ジクロロメタン50mLで3回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして明コハク色油状物のN−(フェニルメチル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン7.91gを生成物として得た。
収率 = 100%. LCMS検出 (M+H)+ = 248.26.
収率 = 100%. LCMS検出 (M+H)+ = 158.1.
収率 = 64%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 423.22.
LCMS検出 (M+)+ = 437.06.
このスルホニウム塩11.7g(20.7mmol、1eq.)および炭酸セシウム33.7g(103.5mmol、5eq.)をDMF75mL中、窒素雰囲気下、室温にて20時間撹拌した。酢酸エチル100mLを加え、有機層を食塩水50mLで4回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物を得た。3:1〜1:1ヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。8−((3S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン2.70gを黄褐色ガラス状物として得た。
収率 = 35%. LCMS検出 (M+)+ = 375.14.
収率 = 69%. LCMS検出 (M+)+ = 375.14.
収率 = 95%. LCMS検出 (M+)+ = 375.14.
収率 = 25%. LCMS検出 (M+H)+ = 388.2.
収率 = 98%. LCMS検出 (M+H)+ = 254.26.
実施例1eおよび1f、工程1: (3S)−3−アミノ−1−(4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オンのシスおよびトランス異性体の混合物60mg(0.237mmol、1eq.)、tert−ブチル−4−ヒドロキシ安息香酸55mg(0.284mmol、1.2eq.)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)38mg(0.284mmol、1.2eq.)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)54mg(0.284mmol、1.2eq.)、トリエチルアミン66μL(0.474mmol、2eq.)およびジクロロメタン5mLを窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。HPLCにより精製した。二つのフラクションを単離した。最初のフラクションから(3S)−3−tert−ブチル−N−(1−(4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−4−ヒドロキシベンズアミドTFA塩のシスおよびトランス異性体の3:1混合物10mgを白色固体(LCMS検出 (M+H)+ = 430.23)として得た。二番目のフラクションから100%トランス−(3S)−3−tert−ブチル−N−(1−(4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−4−ヒドロキシベンズアミドTFA塩20mgを白色固体(LCMS検出 (M+H)+ = 430.23)として得た。
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。各表に記載の置換基は表の見出しに組み込まれている構造と対になっているべきである。いくつかの実施例化合物の合成において、キーとなる試薬のための置換が異なる化合物を提供するためになされ、「別の工程」欄に変更点が示されている。これらのいくつかの変更は市販されていない試薬を要し、そのような特別な試薬の合成が「実施例に用いられる非標準試薬および合成中間体の製造」という上記表題のセクションに記載されている。与えられたいずれの変更の性質も、本表に先行および追随する実施例に提供される多くの教示を考慮すると、当業者に明らかであろう。別の工程欄の「n/a」は、記載の手順を変更しないで実行されているように「適用せず」を示す。「MS」欄のデータは、エレクトロスプレー質量分析実験における(M+H)+イオンについて観察される値を示す。
実施例2a: N−{(3S)−1−[(1S,2R,4R)−4−(イソプロピル−メチル−アミノ)−2−プロピル−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−2−(3−イソプロピル−ウレイド)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
実施例2a、工程1: 冷却(0℃)した(1R,2S,5R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル4.6g(12.3mmol)のジクロロメタン100mL溶液に、DIBAL−H37mL(THF中の1.0M溶液)を加えた。混合物を0℃にて105分間撹拌した。1N塩酸で反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮してtert−ブチル (1R,2S,5R,7R/S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−ヒドロキシ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートをジアステレオマー混合物(MS 実測値: (M-H2O+H)+ = 359.2)として得た。この物質をTHF20mLに溶解させ、予め混合(15分間)し、冷却(0℃)したエチルトリフェニルホスホニウムヨージド6.4g(14.8mmol)およびKHMDS31mL(トルエン中0.5M溶液)にキャヌラー(THF6mLですすいだもの)により加えた。反応物を0℃にて25分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムを加えることにより反応停止処理した。二相混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の[(1R,3R,4S)−(4−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−3−プロペニル−シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色油状物3.44g(72%収率)として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 389.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 257.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 522.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 474.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 340.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 612.3.
MS 実測値: (遊離 M + H)+ = 568.3.
実施例2c、工程1: {(3S)−1−[(1S,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−プロピル−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}カルバミン酸ベンジルエステル3.88g(8.2mmol)のジクロロメタン90mL溶液に室温にてTFA45mLを加えた。反応物を5時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を1N水酸化ナトリウム100mLおよび酢酸エチル150mLで分液した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機相を集め、食塩水25mLで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル (S)−1−[(1S,2R,4R)−4−アミノ−2−プロピルシクロヘキシル]−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 374.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 430.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 296.6.
MS 実測値: (M + H)+ = 554.4.
[注: 大量製造について、反応は共溶媒としてジクロロメタンとともに行われることが多く、次いで水性反応停止処理を行った後、RP−HPLC精製を行った。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水、1N塩酸、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮した]
実施例2i、工程1: (3S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン41.7mg(0.14mmol、1eq.)、6−tert−ブチルピコリン酸塩酸塩37mg(0.168mmol、1.2eq.)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)19mg(0.168mmol、1.2eq.)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)28mg(0.168mmol、1.2eq.)、トリエチルアミン24μL(0.282mmol、2eq.)およびTHF5mLを窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥後6−tert−ブチル−N−((3S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピコリンアミドのビスTFA塩41mgを白色固体として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 457.4.
実施例2k、工程1: (S)−3−アミノ−1−[(1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル]ピロリジン−2−オン(7.0mmol)のEtOH23mL溶液にトリエチルアミン2.5mL(17.5mmol)および4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン2.03g(8.75mmol)を加えた。混合物を75℃にて14時間加熱した後、減圧濃縮した[注: より小スケールの反応において、この残渣を水/アセトニトリルに希釈し、ろ過し、RP−HPLCにより直接精製することができる]。残渣を2:1H2O/AcOH60mLに溶解させ、ジエチルエーテルで2回抽出した。水相を固体水酸化ナトリウムでpH14まで塩基性化(この発熱工程の温度を外部氷浴の断続的使用により制御した)した後、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮して固体を得た。物質を酢酸エチルで2回再結晶し、標的化合物(S)−1−[(1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル]−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンを白色微結晶性固体1.83g(52%収率)として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 492.4.
[注: RP−HPLCを用いた母液の精製により、さらに標的化合物をそのビスTFA塩として得た]
実施例2p、工程1: エタノール2mL中の(3S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン38mg(0.13mmol)、4−クロロ−6−(2−メトキシフェニル)キナゾリン42mg(0.15mmol)およびトリエチルアミン0.054mL(0.39mmol)の溶液を、封をした5mLマイクロウェーブチューブ中100℃にて60分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、凍結乾燥後、残渣をRP−HPLCにより精製し、標記化合物のTFA塩38mgを白色粉末として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 530.
実施例2rおよび2s、工程1: (1R,3R,4S)−{4−[(3S)−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−3−プロピル−シクロヘキシル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.66mmol)のEtOH8mL溶液にトリエチルアミン0.5mL(3.3mmol)および4,6−ジクロロキナゾリン200mg(1.0mmol)を充填した後、80℃にて12時間加熱した。反応混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル (1R,3R,4S)−4−((S)−3−(6−クロロキナゾリン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−プロピルシクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 502.2.
実施例2tおよび2u、工程1: 7−オキソ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)カルバミン酸ベンジルエステル2.2g(8.2mmol)のトルエン80mL溶液を−78℃まで冷却し、DIBAL−H15mL(トルエン中1.5M溶液)で処理した。反応物を−78℃にて4時間撹拌し、1N塩酸溶液で反応停止処理した。混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をTHF20mLに溶解させ、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド3.6g(9.8mmol)およびKHMDS20.6mL(トルエン中0.5M溶液)の予め混合(30分間)し、冷却(0℃)した溶液に加えた。反応物を0℃にて20分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理した。有機層を分離し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、少量の(E)−異性体1.2gと混じったベンジル (1S,2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−((Z)−プロパ−1−エニル)シクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 290.
MS 実測値: (M + H)+ = 404.
MS 実測値: (M + H)+ = 537.
MS 実測値: (M + H)+ = 489.2.
MS 実測値: (M + Na)+ = 395.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 430.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 492.4.
実施例2ai、工程1: (S)−3−アミノ−1−[(1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル]ピロリジン−2−オン33mg(0.11mmol)のアセトニトリル1mL溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.12mL(0.66mmol)および1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン0.05mL(0.33mmol)で処理した。反応物を室温にて14時間撹拌し、水で希釈し、ろ過した。得られた溶液をRP−HPLCにより直接精製し、凍結乾燥後、標記化合物のTFA塩を白色粉末12.3mgとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 483.4.
実施例2aj、工程1: (S)−3−アミノ−1−[(1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル]ピロリジン−2−オン90mg(0.3mmol)のMeOH4mL溶液を3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.061mL(0.46mmol)で処理し、室温にて10分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム60mg(0.92mmol)を充填した。反応物を室温にて14時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。この混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をRP−HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物のTFA塩を白色粉末状物45mgとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 454.3.
実施例2alおよび2am、工程1: (S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)ピロリジン−2−オン100mgのトルエン2mL溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド42mg、アセタト(2’−ジ−t−ブチルホスフィノ−1,1’−ジフェニル−2−イル)パラジウム(II)7.8mgおよび4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノリン102.3mg)を加えた。混合物を80℃にて14時間加熱した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をキラルクロマトグラフィー(ODカラム、移動相として80/20/0.1ヘキサン/iPrOH/Et2NH)により精製し、(R)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オン[8mg; MS 実測値: (M + H)+ = 491.3]および(S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オン[18mg; MS 実測値: (M + H)+ = 491.3]を得た。
実施例2c工程4記載の方法に従い、(S)−3−アミノ−1−[(1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル]ピロリジン−2−オン223mgをDMF8mL中にて3−tert−ブチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸165mg(製造例H6工程1を参照のこと)とカップリングさせた。14時間後、この反応混合物2mLを取り出し、精製して実施例2baを得た。反応混合物の残存分に、水性LiOH48mg(水2mL中)およびMeOH1mLを続けて充填した後、室温にて14時間撹拌した。混合物を2.0%TFA/水で希釈し、ろ過し、RP−HPLCにより直接精製して標記化合物を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 500.4.
実施例3a: (S)−1−((1S,2S,4R)−2−イソプロピル−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンおよびそのジアステレオマー(S)−1−((1S,2S,4S)−2−イソプロピル−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンの合成
実施例3a、工程1: N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩5.7gをジクロロメタン80mLに懸濁させ、0℃まで冷却した後、ヘキサン中2.0M AlMe329.1mLを加えた。混合物を室温まで1時間にわたって昇温させ、次いで0℃まで冷却した後、ジクロロメタン80mL中のベンジル (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イルカーバメート8.0gを加えた。0℃にて5時間後、10%ロッシェル塩溶液で反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をDMF100mLに溶解させた後、イミダゾール1.97gおよびTBSCl4.4gを加えた。反応物を室温にて12時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水溶液で分液した。有機相を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (1S,2R,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカーバメート11.2gを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 451.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 406.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 404.2.
MS (ES+) = 272.3 (M + H)+.
MS 実測値: (M + H)+ = 537.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 375.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 373.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 430.5.
MS (ES+) = 296.3 (M + H)+.
実施例4a: N−((S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−メチルシクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例4a、工程1: (1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート2.0gをTHF50mLおよび水15mLに溶解させた後、NaBH4827mgを加えた。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮してtert−ブチル (1R,3R,4S)−4−((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカーバメート2.1gを得た。
MS (ES+) = 462.5 (M + H)+.
MS 実測値: (M + H)+ = 554.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 446.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 388.3.
MS (ES+) = 268.3 (M + H)+.
MS 実測値: (M + H)+ = 440.4.
実施例4d、工程1: 実施例2a工程1〜4記載の手順に従い、工程1にてメチルトリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて、(1R,2S,5R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを{(3S)−1−[(1S,2R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチル−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}カルバミン酸ベンジルエステルに変換した。この物質995mg(2.2mmol)の一部を4:1ジクロロメタン/TFA20mLに溶解させた。得られた溶液を室温にて3時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、減圧濃縮し、この手順をさらに2回繰り返してベンジル (S)−1−((1S,2R,4R)−4−アミノ−2−エチルシクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 360.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 416.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 283.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 478.4.
実施例5a: N−((S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(メトキシメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例5a、工程1: (1R,2S,5R)−2−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル2.0gのテトラヒドロフラン40mL溶液を水8mL、次いで水素化ホウ素ナトリウム1.01gで処理した。混合物を室温にて5時間撹拌した後、水性水酸化ナトリウム(1.0M)100mLで処理し、60分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで4回抽出した。集めた抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、(1R,3R,4S)−(4−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体1.44gとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 379.28.
MS 実測値: (M + H)+ = 393.
MS 実測値: (M + H)+ = 259.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 524.6.
MS 実測値: (M + H)+ = 476.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 432.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 298.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 470.3.
実施例5j、工程1: 上記実施例2a工程1のプロトコールに従い、1.3 g of tert−ブチル (1R,2S,5R,7R/S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−ヒドロキシ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート1.3gを、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド1.7gと0.5M KHMDS8.5mLから形成されるイリドの溶液と混合し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い[(1S,2R,4R)−[4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(ビニル)シクロヘキシル]カルバミン酸ベンジルエステル0.50gを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 375.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 393.
MS 実測値: (M + H)+ = 429.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 484.4.
実施例6a: 1−((1S,2R,4R)−2−(1−ヒドロキシプロピル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンの合成
実施例6a、工程1: 0℃にて撹拌した(1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート520mg(1.14mmol)のTHF16mL溶液にTHF1.7mL(3.4mmol)中2.0M塩化エチルマグネシウムを加えた。混合物を0℃にて20分間および室温にて30分間撹拌した。0℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮してヘミアミナール(hemi-aminal)を油状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 488.1.
MS 実測値: (M+H)+ = 490.3.
MS 実測値: (M+H)+ = 390.2.
MS 実測値: (M+H)+ = 508.3
実施例6a工程2のヒドロキシプロピル化合物の溶出の遅い異性体を実施例6a工程3〜6に記載の方法により、標記化合物1−((1S,2R,4R)−2−(1−ヒドロキシプロピル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンに変換し、これはプロピル鎖のヒドロキシル基における実施例6aの異性体である。
MS 実測値: (M+H)+ = 508.3
(S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−2−(1−ヒドロキシプロピル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オン47.6mg(0.153mmol)のCH3CN2mL溶液にトリエチルアミン0.08mL(0.46mmol)、3−トリフルオロメチル安息香酸38mg(0.2mmol)およびTBTU73.7mg(0.23mmol)を加え、混合物を室温にて8時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を0.8:7.2:92の濃水酸化アンモニウム−MeOH−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物N−(1−((1S,2R,4R)−2−((R)−1−ヒドロキシプロピル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド38.5mgを固体として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 484.3.
実施例6a工程1〜6に記載の方法により、工程1にて塩化エチルマグネシウムの代わりに臭化メチルマグネシウムを用いて(1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートから出発し、標記化合物1−((1S,2R,4R)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンを精製した。
MS 実測値: (M+H)+ = 494.3.
実施例6f工程5にて製造した(S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オンを用いて実施例6c記載の方法により、標記化合物N−(1−((1S,2R,4R)−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを製造した。
MS 実測値: (M+H)+ = 470.3.
((1R,2S,5R)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(2−オキソ−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチルイソブチレート4mg(実施例7a)のMeOH1mL溶液に1N水酸化ナトリウム0.1mLを加え、混合物を室温にて9時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで中和した後、これを酢酸エチル(2×)で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。0.8:7.2:92の濃水酸化アンモニウム−MeOH−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物1−((1S,2R,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンを得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 480.2.
実施例6i、工程1: エーテル中の3M臭化メチルマグネシウム1.1mL(3.3mmol)に0℃にて(1R,2S,5R)−メチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート295mg(0.66mmol)のTHF溶液を滴加し、混合物を0〜10℃にて2.5時間、10〜25℃にて40分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加えることにより反応停止処理し、生成物を酢酸エチル(3×)で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。0.8:7.2:92の濃水酸化アンモニウム−MeOH−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の生成物ベンジル (S)−1−((1S,2R,4R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメート164mgおよび回収された出発物質119mgを得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 312.2.
MS 実測値: (M+H)+ = 508.3.
実施例6c記載の方法により、(S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オンを所望のN−((S)−1−((1S,2R,4R)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 484.4.
実施例7a: ((1R,2S,5R)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(2−オキソ−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチルイソブチレートの合成
実施例7a、工程1: (1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート4.55g(9.94mmol)のTHF50mLおよび水50mL中の溶液にNaBH4を加え、混合物を室温にて5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した後、生成物を酢酸エチル(2×)で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮して油状残渣を得、これを4:6の酢酸エチルとヘキサンでトリチュレーションして結晶化し、純粋な((1R,3R,4S)−4−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステル2.61gを得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 550.4.
実施例6c記載の方法により、((1R,2S,5R)−2−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)メチルイソブチレートを所望の((1R,2S,5R)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 526.3.
実施例7a工程4〜6記載の方法により、実施例7a工程3の生成物(S)−1−((1S,2R,4R)−4−(ジメチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを所望の((1R,2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)−2−(2−オキソ−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−カルボキサミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 522.3.
実施例6c記載の方法により、実施例7a工程3の生成物(S)−1−((1S,2R,4R)−4−(ジメチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを所望の((1R,2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)−2−(2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 498.3.
実施例8a: N−((S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例8a、工程1: (1R,2S,5R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル500mg(1.3mmol)をTHF10mLおよび水2.2mLに溶解させた後、NaBH4252.4mgを加えた。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮してtert−ブチル (1R,3R,4S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカーバメート505mgを得た。
MS (ES+) = 375.4 (M + H)+.
MS (ES+) = 441.2 (M + H)+.
MS 実測値: (M + H)+ = 572.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 524.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 390.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 562.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 504.2.
実施例8p、工程1: tert−ブチル (1R,3R,4S)−4−((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシルカーバメート714mgをジクロロメタン15mLに溶解させた後、トリフルオロ酢酸7mLを加えた。室温にて1時間後、反応物を減圧濃縮した。この残渣をMeOH15mLに溶解させ、アセトン1.0mLおよび酢酸ナトリウム558mgを充填した。混合物を5分間撹拌した後、NaCNBH3461mgを充填した。反応物を2時間撹拌した後、ホルムアルデヒド0.5mL(37%水溶液)およびNaCNBH3461mgを充填した。混合物を1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、濃縮してベンジル (S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメート1.5gを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 466.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 346.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 542.6.
実施例9a: N−((S)−1−((1S,2R,4R)−2−(tert−ブチルスルホニルメチル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例9a、工程1: ((1R,2S,5R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチルメタンスルホネート12.1gをDMF50mLおよびHMPA25mLに0℃にて溶解させた後、DMF50mL中のナトリウム2−メチル−2−プロパンチオレート6.3gを加えた。室温まで昇温させた後、冷水で反応停止処理し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル (1R,3R,4S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチルチオメチル)シクロヘキシルカーバメート13.0gを得た。
MS (ES+) = 451.4 (M + H)+.
MS (ES+) = 483.3 (M + H)+.
MS (ES+) = 349.3 (M + H)+.
MS 実測値: (M + H)+ = 614.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 566.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 522.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 388.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 578.3.
実施例9j、工程1: (S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オンビス臭化水素塩100mgのEtOH2mL溶液にトリエチルアミン0.076mLおよび4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン63mgを加えた。混合物を80℃にて6時間加熱した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶液、水/アセトニトリル/TFA)により精製し、(S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンのTFA塩63mgを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 584.6.
実施例10a: N−((S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例10a、工程1: 0℃まで冷却したN−(1S,2R,4R)−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステル440mg(1.16mmol、実施例5a工程1を参照のこと)のジクロロメタン20mL溶液にEt3N0.3mL(2mmol)およびMsCl0.1mL(1.39mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、水を加えた。水相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、濃縮してさらに用いるための油状物を得た。別のフラスコ中にて、プロパン−2−チオール0.22mL(2.3mmol)を0℃まで冷却したDMF10mLに溶解させ、次いで水素化ナトリウム93mg(2.32mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、製造したばかりの油状物のDMF10mL溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温にて16時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル:ヘキサン(30:70)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N−(1S,2R,4R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−イソプロピルスルファニルメチル−シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチルエステル160mg(33%)を得た。
MS [M + H]+ 437.
MS [M + H]+ 469.
MS 実測値: (M + H)+ = 335.
MS 実測値: (M + H)+ = 599.
MS 実測値: (M + H)+ = 552.
MS 実測値: (M + H)+ = 418.
MS 実測値: (M + H)+ = 590.
MS 実測値: (M + H)+ = 546.
実施例10b、工程1: ベンジルオキシカルボニルtert−ブチル(1R,3R,4S)−4−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシルカーバメート1gのジクロロメタン30mL溶液にTFA6mLを室温にて加えた。反応物を5時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を1N水酸化ナトリウム100mLおよび酢酸エチル150mLで分液した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機相を集め、食塩水25mLで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル (S)−1−((1S,2R,4R)−4−アミノ−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 452.
MS 実測値: (M + H)+ = 508.
MS 実測値: (M + H)+ = 374.
MS 実測値: (M + H)+ = 570.
実施例10c、工程1: (S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オン40mg(0.08mmol)のDMF2mL溶液にジイソプロピルエチルアミン0.1mL(0.6mmol)、3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸18mg(0.1mmol)およびHATU38mg(0.1mmol)を加えた。反応物を室温にて14時間撹拌し、一部濃縮し、RP−HPLCにより精製して標記化合物20mgを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 538.
実施例11a: N−((S)−1−((1S,2R,4R)−2−(エチルスルホニルメチル)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例11a、工程1: ベンジルオキシカルボニル tert−ブチル (1R,3R,4S)−4−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカーバメート5.60g(14.7mmol)のジクロロメタン32mL溶液に0℃にてNEt34.73g(44.2mmol)および塩化メタンスルホニル1.71mL(22.1mmol)を加えた。反応混合物を室温にて窒素雰囲気下2時間撹拌した後、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム200mLで反応停止処理した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム250mLおよび食塩水100mLで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して中間体を黄色泡状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.85-4.83 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.17-3.96 (m, 3H), 3.70-3.35 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.10-0.94 (m, 7H), 1.44 (s, 9H); ESI MS m/z 457 [C21H34N2O7S + H]+.
エタンチオールの溶液908μL(12.3mmol)および無水DMF31mLを窒素雰囲気下0℃まで冷却した後、水素化ナトリウム491mg(鉱油中60%ディスパージョン、12.3mmol)を加えた。この混合物に上記で製造したばかりの中間体2.80g(6.1mmol)の無水DMF30mL溶液を0℃にて加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、12時間撹拌し、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム200mLで反応停止処理した。混合物を酢酸エチル500mLで抽出し、有機層を5%塩化リチウム(2×250mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮してベンジルオキシカルボニルtert−ブチル(1R,3R,4S)−4−アミノ−3−(エチルチオメチル)シクロヘキシルカーバメート3.00gを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.20 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H) 2.78-2.41 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-0.72 (m, 9H), 1.44 (s, 9H); ESI MS m/z 423 [C22H34N2O4S + H]+.
mp 54-58℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.50-2.18 (m, 2H), 2.08-0.80 (m, 8H), 1.43 (s, 9H); ESI MS m/z 455 [C22H34N2O6S + H]+; HPLC 95.7% (領域百分率), tR = 3.76分
MS 実測値: (M + H)+ = 321.
MS 実測値: (M + H)+ = 586.
MS 実測値: (M + H)+ = 538.
MS 実測値: (M + H)+ = 404.
MS 実測値: (M + H)+ = 578.
MS 実測値: (M + H)+ = 532.
実施例11b、工程1: ベンジルオキシカルボニルtert−ブチル(1R,3R,4S)−4−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−(エチルスルホニルメチル)シクロヘキシルカーバメート1gのジクロロメタン30mL溶液にTFA6mLを室温にて加えた。反応物を5時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を1N水酸化ナトリウム100mLおよび酢酸エチル150mLで分液した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機相を集め、食塩水25mLで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル (S)−1−((1S,2R,4R)−4−アミノ−2−(エチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 438.
MS 実測値: (M + H)+ = 494.
MS 実測値: (M + H)+ = 360.
MS 実測値: (M + H)+ = 556.
第11−A表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
実施例12a: (1R,2S,5R)−メチル 5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−((S)−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例12a、工程1: (1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−(ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート9.6g(0.025mmol)のメタノール溶液を10%Pd/C2.5gで処理し、Parrシェーカー中、水素55psiにて一晩水素化した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して(1R,2S,5R)−メチル 2−アミノ−5−(tert−ブトキシ−カルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレートおよび(1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−アミノ−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートの混合物からなる油状物を得た。これをさらに精製せずに用いた。
LCMSで二つのピークが見られた: (M + H)+ = 273および(M + H - BOC)+ = 141.
MS 実測値: (M + H)+ = 538.
MS 実測値: (M + H)+ = 490.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 390.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 446.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 312.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 484.25
実施例12b、工程1: ベンジル (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イルカーバメート20g(72.6mmol)の酢酸エチル125mL溶液を10%Pd/C1.3gで処理し、Parrシェーカー中、水素55psiにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して(1R,2S,5R)−2−アミノ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン10.2g(100%)を油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 142.06.
MS 実測値: (M + H)+ = 407.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 359.24
MS 実測値: (M + H)+ = 391.29.
MS 実測値: (M + H)+ = 389.17
母液は主に、ラクトン、ベンジル (S)−2−オキソ−1−((1R,2S,5R)−7−オキソ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル)ピロリジン−3−イルカーバメートからなり、これは工程4に再利用した。
MS 実測値: (M + H)+ = 312.32.
MS 実測値: (M + H)+ = 484.24.
実施例12c、工程1: (1R,2S,5R)−メチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート460mg(1.0mol、上記実施例12b工程6で得られた)のジクロロメタン溶液を37%水性ホルムアルデヒド1mLおよびNaBH(OAc)3436mg(2.0mol)の溶液で処理し、室温にて一晩撹拌した。溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、1N水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣にクロマトフラフィー(1:9:90の水酸化アンモニウム:MeOH:ジクロロメタン)を行い、(1R,2S,5R)−メチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブチル(メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート330mg(70%)を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 460.49
MS 実測値: (M + H)+ = 326.50
MS 実測値: (M + H)+ = 498.40.
実施例12d、工程1: (1R,2S,5R)−メチル 2−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート50mg(0.16mol)、4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン48mg(0.20mol)およびEt3N10mg(1.0mol)のEtOH2mL溶液をマイクロウェーブ反応チューブに加え、封をし、マイクロウェーブオーブン中100℃にて60分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィー(3%〜5%(水酸化アンモニウム/MeOH)/ジクロロメタン)を行い、標記生成物(1R,2S,5R)−メチル 5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−((S)−2−オキソ−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレート25mgを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 508.24.
実施例12bh、工程1: (1R,2S,5S)−メチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート200mg(0.4mmol、上記実施例12b工程6で得られた)のメタノール溶液を10%Pd/C60mgで処理し、Parrシェーカー中、水素55psiにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して(1R,2S,5S)−メチル 2−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート130mgを白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 312.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 484.2.
実施例13a: (1S,2S,5R)−メチル 5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−((S)−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例13a、工程1(シスエステルの対応するトランスエステルへの異性化): (1R,2S,5R)−メチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート281mg(0.573mmol、実施例12a工程3を参照のこと)の無水DMF溶液に炭酸セシウム747mg(2.29mmol)を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。撹拌後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。集めた抽出物を水、で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス異性体(1S,2S,5R)−メチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−シクロヘキサンカルボキシレート214mgを油状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 484.4.
実施例13d、工程1: (1R,2S,5R)−tert−ブチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−7−オキソ−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート0.80g(1.75mol)のEtOH溶液を室温にて撹拌しながらNaH84mg(2.1mol)で滴下処理した。撹拌の10分後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィーを行い、異性化したエステル(1S,2S,5R)−エチル 2−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート810mgを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 504.46; (M + H - BOC)+ = 404.46.
MS 実測値: (M + H)+ = 460.51
MS 実測値: (M + H)+ = 326.3
MS 実測値: (M + H)+ = 530.4.
実施例13e、工程1: 塩化オキサリル(ジクロロメタン中2.0M)370μL(735μmol)のジクロロメタン1.6mL溶液を−78℃にて撹拌した。ジメチルスルホキシド108μL(1.51mmol)を約2分間滴加し、混合物を35分間撹拌した。tert−ブチル (1R,3R,4S)−4−((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカーバメート219mg(475μmol、実施例4a工程1を参照のこと)のジクロロメタン1.5mL溶液を加え、溶液を−78℃にて65分間撹拌した。トリエチルアミン215μL(1.54mmol)を加え、10分後混合物を0℃まで昇温し、2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してtert−ブチル (1R,4S)−4−((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−ホルミルシクロヘキシルカーバメートを黄褐色ガラス状泡状物220mgとして得た。
MS 実測値: (M+Na)+ = 482.37.
MS 実測値: (M+H)+ = 530.48.
MS 実測値: (M+H)+ = 398.36, 396.36.
MS 実測値: (M+H)+ = 526.37.
実施例13f、工程1: エチル 3−((2S,5R)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−((S)−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)プロパノエートのトリフルオロ酢酸塩10mg(15μmol)のテトラヒドロフラン0.5mL溶液を水酸化リチウム水溶液0.5mL(1.0M、0.5mmol)で処理し、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を1.0N塩酸0.5mLで処理し、真空下濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標記生成物3−((1S,2S,5R)−5−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−((S)−2−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)プロパン酸のTFA塩を白色粉状物7mgとして得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 498.41.
実施例14a: (S)−1−((1S,2R,4R)−4−イソプロポキシ−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンの合成
実施例14a、工程a: 水素化ナトリウム45g(60%ディスパージョン、1.17mol)をヘキサン500ml(2×)で洗浄し、THF750mL中に懸濁させ、炭酸ジエチル112.5g(0.94mol)で処理した。懸濁液を加熱還流し、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール60.0g(0.384mol)のTHF250mL溶液で滴加処理した。添加が完了した後、懸濁液をさらに4時間加熱還流した。混合物を氷浴中0℃まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷1L、水100mLおよび酢酸100mLの混合物中に注いだ。得られた混合物をヘキサン(全2L)で抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄した。ヘキサン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して8−オキソ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 12.25 (s, 1 H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.06 - 3.96 (m, 4 H), 2.53 - 2.48 (m, 4 H), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.29 ( t, J = 7 Hz, 3 H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 9.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.20 (m, 5 H), 4.64 - 4.58 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.02 - 3.88 (m, 4 H), 2.57 - 2.49 (m, 3 H), 2.25 - 2.15 (m, 1 H), 1.72 - 1.65 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.34 - 7.21 (m, 5 H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.95 - 3.88 (m, 4 H), 3.73 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.80 - 1.38 (m, 6 H), 1.32 - 1.25 (m, 6 H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS):
MS 実測値: (M+H)+ = 336.1.
MS 実測値: (M + H)+ = 412.35.
MS 実測値: (M + H)+ = 543.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 557.2
実施例14b、工程1: ベンジル (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イルカーバメートのサンプル2.8gを無水THFに溶解させた後、LiBH40.44gを一度に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーしてベンジル (1S,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカーバメートを白色泡状固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 294.29
MS 実測値: (M + H)+ = 324.27
MS 実測値: (M + H)+ = 356.1
MS 実測値: (M + H)+ = 222.19
MS 実測値: (M + H)+ = 487.38
MS 実測値: (M + H)+ = 439.4
MS 実測値: (M + H)+ = 501.39
実施例14c、工程13: 実施例14a工程8の手順により、(S)−3−アミノ−1−((1S,2R,4R)−4−メトキシ−2−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オンのサンプル0.0364gおよび2−tert−ブチルピリミジン−4−カルボン酸で開始し、所望の生成物2−tert−ブチル−N−((S)−1−((1S,2R,4R)−4−メトキシ−2−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド0.0403g(収率=74%)を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 467.42
実施例14e、工程1: 実施例14a工程10〜11記載の方法により、実施例14a工程9の遅く溶出した異性体ベンジル (S)−1−((1S,2R,4S)−4−イソプロポキシ−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イルカーバメートを標記の(S)−1−((1S,2R,4S)−4−イソプロポキシ−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 557.2.
メチル 5−(3−(((S)−1−((1S,2R,4R)−4−メトキシ−2−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバモイル)フェニル)フェニル−3−カルボキシレート27mg(実施例14f)のMeOH3.5mL溶液に1N水酸化ナトリウム1.5mLを充填し、室温にて3時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で分液した。水相を1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮して標記カルボン酸を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 529.4.
実施例15a: (3S)−1−((3R,4S)−1−イソプロピル−3−プロピルピペリジン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンの合成
実施例15a、工程a: (3R,4S)−1−tert−ブチル 3−メチル 4−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート47g(0.13mol、この化合物の鏡像異性体の製造については文献(S. S. Ko, et al, WO PCT 2002002525)を参照のこと)の無水エーテル500mL溶液に0℃にて1M−LAH100mL(0.1mol)を滴加し、混合物を0〜15℃にて3時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物(過剰)を少しずつ加え、室温にて1時間撹拌して反応停止処理した。これをセライトろ過し、溶媒を留去して(3R,4S)−tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−4−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(定量的収率)を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 402.2
MS 実測値: (M + H)+ = 464.2
実施例15c、工程1: 実施例14a工程8記載の手順により、(3S)−3−アミノ−1−((3R,4S)−1−イソプロピル−3−プロピルピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(速く溶出した異性体)0.036gおよび5−(4−クロロフェニル)フラン−2−カルボン酸0.027g(0.148mMol)を出発物質として用い、所望の生成物5−(4−クロロフェニル)−N−((S)−1−((3R,4S)−1−イソプロピル−3−プロピルピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル)フラン−2−カルボキサミド)(速く溶出した異性体)を白色固体0.0401g(収率=63%)として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 472.2
実施例15e、工程1: (3S,4S)−tert−ブチル 4−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−3−プロピルピペリジン−1−カルボキシレート(実施例15a工程7で得られた遅く溶出した異性体)のサンプルを実施例15a工程8〜11に概説の手順により実行した。
実施例15i、工程1: メチル 4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート塩酸塩10.0g(51.6mmol、1eq.)を水60mLに室温にて溶解させた後、0℃まで冷却した。炭酸ナトリウム6.02g(56.8mmol、1.05eq.)を加え、次いでTHF50mL中の無水BOC11.84g(51.6mmol、1eq.)を滴下漏斗により滴加した。0℃にて1時間撹拌した。ジエチルエーテル50mLで3回抽出することにより反応停止処理した。ジエチルエーテル抽出物を集め、食塩水50mLで一回すすいだ。ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート13.29gをコハク色油状物として得た。
収率 = 100%. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ4.02 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 2.37 (s, 2H); 1.47 (s, 9H).
収率 = 100%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 363.2.
収率 = 84%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 259.1.
収率 = 97%. LCMS検出 (M+Na)+ = 546.26.
収率 = 63%. LCMS検出 (M+H)+ = 476.30.
収率 = 73%. LCMS検出 (M+H)+ = 376.1.
収率 = 99%. LCMS検出 (M+H)+ = 418.41.
収率 = 93%. LCMS検出 (M+H)+ = 284.34.
LCMS検出 (M+H)+ = 480.39. 1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ 8.82 (s, 1H, J = 7 Hz); 8.20 (s, 1H, J = 7 Hz); 8.78 (s, 1H, J = 7 Hz); 7.91 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.30-7.10 (m, 1H); 5.37 (m, 1H); 4.3-4.05 (m, 1H); 3.80-3.00 (m, 9H); 2.60-2.45 (m, 1H); 2.45-2.10 (m, 2H); 2.10-1.80 (m, 2H); 1.27 (m, 6H).
実施例15j、工程1: 15i工程5のラクタムの合成を21.5倍にスケールアップした。標準的反応停止処理により、コハク色油状物の代わりに白色固体を得た。この白色固体をジエチルエーテル50mL中にて撹拌し、ろ過して白色固体7.00gを得た。この生成物は先に15i工程5で単離されたラクタム(3R,4S)−(1−tert−ブチル 3−メチル 4−((3S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート)であると同定された。ろ液をストリッピングし、3:1〜1:1ヘキサン/酢酸エチルにおけるシリカゲル上にて精製し、ジアステレオマー(3S,4S)−1−tert−ブチル 3−メチル 4−((3S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート2.77gを得た。
LCMS検出 (M+H)+ = 480.39. 1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ 8.79 (s, 2H); 8.27 (d, 1H, J = 7 Hz,; 7.96 (d, 1H, J = 7 Hz); 5.50-5.25 (m, 1H); 4.30-4.10 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.70-3.50 (m, 3H); 3.40-3.20 (m, 1H); 2.80-2.60 (m, 1H); 2.50-2.00 (m, 3H); 1.37 (s, 6H).
実施例16a: N−((S)−1−((3R,4S)−1−イソプロピル−3−(イソプロピルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
実施例16a、工程1: 実施例14a工程1における手順により、(3R,4S)−tert−ブチル 4−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート5.38gを出発物質として用い、所望の生成物(3R,4S)−tert−ブチル 4−(ベンジルオキシカルボニル)−3−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。所望の生成物を淡黄色油状物として得、これを減圧乾燥し、さらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 476.31
MS 実測値: (M + H)+ = 518.2
実施例17a: 1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(エチル)アミノ)−2−(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例17a、工程1: 3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド6.7mLのテトラヒドロフラン40mL溶液を氷浴上にて撹拌し、臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン(1.0M)60mL溶液で25分にわたって滴下処理した。混合物を室温まで昇温させながら2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を水および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)プロパ−2−エン−1−オール2.33gを無色油状物として得た。
MS 実測値: (M + H - H2O)+ = 185.19.
1H-NMR (CDCl3): δ8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 17.3, 10.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H).
MS 実測値: (M + H)+ = 535.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 477.35.
MS 実測値: (M + H)+ = 459.35.
MS 実測値: (M + H)+ = 501.37.
MS 実測値: (M + H)+ = 529.39.
実施例18a: (S)−1−((1R,2S,4S)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−メトキシシクロヘキシル)−3−(6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イルアミノ)ピロリジン−2−オンの合成
実施例18a、工程1: ラセミ体4−シス−(ベンジルオキシ)−2−トランス−メトキシシクロヘキサノール3.24g(文献(J. Org. Chem. 1990, 55, 4265)を参照のこと)およびトリエチルアミン5.73mLのジクロロメタン35mL溶液を氷浴上にて撹拌し、塩化メタンスルホニルと約1分にわたって滴下処理した。混合物を氷浴上にて2時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウムで処理した。層を分離し、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してラセミ体4−シス−(ベンジルオキシ)−2−トランス−メトキシシクロヘキシル メタンスルホネートを橙色ガム状物4.36gとして得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 315.1.
MS 実測値: (M + Na)+ = 284.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 236.1.
MS 実測値: (M + H)+ = 467.4.
MS 実測値: (M - Me2S)+ = 419.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 419.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 329.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 407.1.
MS 実測値: (M + Na)+ = 376.4.
MS 実測値: (M + H)+ = 328.2.
MS 実測値: (M + H)+ = 384.5.
MS 実測値: (M + H)+ = 284.3.
MS 実測値: (M + H)+ = 480.4.
実施例18a工程13の逆相HPLC精製から、二つの生成物ピークのうち二番目に溶出した物質を凍結乾燥により単離し、標記の構造のビストリフルオロ酢酸塩として帰属される化合物を白色粉状物9mgとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 480.4.
式Iの化合物は、当業者に知られているアッセイを用いて、ケモカインレセプター活性のモジュレータであることが示されている。我々はこのセクションにてこれらのアッセイを記載し、その引用文献を挙げる。これらのMCP−1アンタゴニズムのアッセイにおいて活性を示すことにより、式Iの化合物はケモカインおよびその同族のレセプターと関連するヒト疾患の治療に有用であることが期待される。これらのアッセイにおける活性の定義は、特定のアッセイにて測定したときに30μM以下の低濃度のIC50を示す化合物である。
ヨシムラらの文献(Yoshimura et al., J. Immunol. 1990, 145, 292)
本発明化合物は、本明細書記載のヒトPBMC(ヒト末梢血単核細胞)に結合したMCP−1のアンタゴニズムにおける活性を有する。
サリバンらの文献(Sullivan, et al. Methods Mol. Biol., 114, 125-133 (1999))を参照のこと。
本発明化合物は、本明細書記載のMCP−1誘発カルシウム流入のアンタゴニズムアッセイにおける活性を有する。
ベーコンらの文献(Bacon et al., Brit. J. Pharmacol. 1988, 95, 966)を参照のこと。
本発明化合物は、本明細書記載のMCP−1誘発ヒトPBMC走化性のアンタゴニズムアッセイにおける活性を有する。
細胞誘導および細胞培養: 内因性CCケモカインレセプター5(CCR5)を安定に発現するHT1080細胞のプールは、ハリントンら(Harrington, Sherf, and Rundlett)により概説される方法(米国特許US 6,361,972およびUS 6,410,266を参照のこと)を用いて発現させた。最も高く発現されるクローンは、反復的フロー・サイトメトリー後、サブ・クローニングを用いて単離した。次いでこれらの細胞を3×105細胞/ウェルにて6ウェル皿に培養し、キメラHAタグGタンパク質Gqi5(分子素子; 酵素(Fermentes)からのEx−Gen15μL中の線状化ベクターDNA(linearized vector DNA)5μgをトランスフェクションに用いた)を含むDNAベクターでトランスフェクトした。トランスフェクション後2日目にウェルを集め、P100プレートに置いた。プレーティング後7日目にコロニーを取り、拡大させ、Gqi5内容物をウェスタン・ブロットにより分析した。Gqi5(トランスフェクションから)およびCCR5(内因性)の高い発現を有するクローン(3559.1.6として指名)を選択し、以下に記載の実験に用いた。10%透析ウシ胎仔血清、2%ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミンおよび500μg/mLハイグロマイシンB(最終濃度)で補充したアルファ−MEMで37℃にて湿った雰囲気中5%CO2で、HT1080細胞(クローン3559.1.6)を培養した。
さらに上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患の治療はまた、ケモカインレセプターの内在化の誘発により細胞上のレセプター発現の欠乏を引き起こすのに十分な化合物の送達または間違った方向への細胞遊走を生じさせるような化合物の送達が意図される場合、ケモカインレセプター機能のプロモーターも意図することができる。
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ徐放性または持続放出性製剤を含む)、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口投与形態にて投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下または筋肉内形態にて投与することができ、薬学的分野における当業者によく知られているすべての投与形態を用いて投与することができる。それらは、それのみで投与することができるが、一般に選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体とともに投与されるだろう。
大量のユニットカプセルは、標準的な二片の硬ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状有効成分100ミリグラム、ラクトース150ミリグラム、セルロース50ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム6ミリグラムを充填することにより製造することができる。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の有効成分の混合物を製造し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、有効成分100ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成させることができる。カプセル剤は洗浄し、乾燥されるべきである。
錠剤は、投与量ユニットが有効成分100ミリグラム、コロイド状二酸化シリコン0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム5ミリグラム、微結晶性セルロース275ミリグラム、デンプン11ミリグラムおよびラクトース98.8ミリグラムであるように従来手順により製造することができる。適当なコーティングは、おいしさを増大するか、吸収を遅らせるために適用することができる。
注射による投与に適切な非経口組成物は、プロピレングリコール10容積%中の有効成分1.5重量%および水を撹拌することにより製造することができる。溶液は、塩化ナトリウムで等張され、無菌化されるべきである。
水性懸濁剤は、各5mLが細かく分割された有効成分100mg、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム200mg、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール溶液1.0g(アメリカ薬局方(U.S.P.))およびバニリン0.025mLを含むように経口投与のために製造することができる。
Claims (21)
- 式(I):
環Bは3〜8炭素原子のシクロアルキル基(ここに、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であり、R5で1〜2回置換されている)、または3〜7原子のヘテロ環(ここに、ヘテロ環は、飽和または部分的に不飽和であり、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−および−N(R4)−から選択されるヘテロ原子を含み、−C(O)−を適宜含んでいてもよく、R5で0〜2回置換されている)であり;
XはOまたはSから選択され;
Zは結合、−NR8C(O)−、−NR8C(S)−、−NR8C(O)NH−、−NR8C(S)NH−、−NR8SO2−、−NR8SO2NH−、−C(O)NR8−、−OC(O)NR8−、−NR8C(O)O−、−CR14=CR14−、−CR15R15−、−CR15R15C(O)−、−C(O)CR15R15−、−CR15R15C(=N−OR16)−、−O−CR14R14−、−CR14R14−O−、−O−、−NR9−、−NR9−CR14R14−、−CR14R14−NR9−、−S(O)p−、−S(O)p−CR14R14−、−CR14R14−S(O)p−および−S(O)p−NR9−から選択され;
ZおよびR13のいずれも(b)と標識された炭素原子には結合せず;
結合(a)は、単結合または二重結合であり;
あるいはnが2である場合、(b)と標識された2つの原子は二重結合により結合することができ;
R1はH、R6、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニル、R6で0〜5回置換されているC6−10アリール基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系から選択され、
但し、R1がHである場合、a)R5が(CRR)rNR5aR5aであるか、またはb)環Bが少なくとも一つのN(R4)を含むヘテロ環系であり、
さらにR5がHである場合、a)R1がHでないか、またはb)環Bが少なくとも一つのN(R4)を含むヘテロ環系であり;
R2はR7で0〜5回置換されているC6−10アリール基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系から選択され;
R4はH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CHR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4d、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)tNR4aS(O)2R4b、C1−6ハロアルキル、R4eで0〜3回置換されている(CRR)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CRR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4aはそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4bはそれぞれ、H、R4eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4cは独立してC(O)R4b、−C(O)OR4d、−C(O)NR4fR4f、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R4h、NHSO2R4h、(CH2)rテトラゾリルおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4dはそれぞれ、メチル、CF3、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、およびR4eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択され;
R4eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR4fR4f、−C(O)R4i、−C(O)OR4j、−C(O)NR4hR4h、−OC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)OR4j、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R4k、NHSO2R4k、(CH2)rテトラゾリルおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4fはそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R4hはそれぞれ、独立してH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−10炭素環基から選択され;
R4iはそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−6炭素環残基から選択され;
R4jはそれぞれ、CF3、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよびC3−10炭素環残基から選択され;
R4kはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R5はそれぞれ、独立してH、=O、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、F、Cl、Br、I、(CRR)rOH、(CRR)rSH、(CRR)rOR5d、(CRR)rSR5d、(CRR)rNR5aR5a、(CRR)rN(O)R5aR5a、(CRR)rC(O)OH、(CRR)rC(O)R5b、(CRR)rC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)R5b、(CRR)rOC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)OR5d、(CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)H、(CRR)rC(O)OR5d、(CRR)rOC(O)R5b、(CRR)rS(O)pR5b、(CRR)rS(O)2NR5aR5a、(CRR)rNR5aS(O)2R5b、(CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a、C1−6ハロアルキル、R5cで0〜3回置換されている(CRR)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜3回置換されている(CRR)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R5aはそれぞれ、独立してH、R5gで0〜1回置換されているメチル、R5eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され、
ここに、R5が(CRR)rN(O)R5aR5aである場合、いずれのR5aもHではなく;
R5bはそれぞれ、R5eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R5cはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、(CF2)rCF3、NO2、CN、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rOH、(CH2)rOC1−4アルキル、(CH2)rSC1−4アルキル、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5fR5f、(CH2)rOC(O)NR5fR5f、(CH2)rNR5fC(O)R5b、(CH2)rC(O)OC1−4アルキル、(CH2)rNR5fC(O)OC1−4アルキル、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)pR5b、(CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)2NR5fR5f、(CH2)rNR5fS(O)2R5b、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R5h、NHSO2R5h、(CH2)rテトラゾリル、およびR5eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R5dはそれぞれ、メチル、CF3、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、およびR5eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択され;
R5eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rC(O)NHR5h、(CH2)rOC(O)NHR5h、(CH2)rOH、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R5h、NHSO2R5h、N、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む(CH2)r5〜6員ヘテロ環系、および(CH2)rフェニルから選択され;
R5fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R5gはそれぞれ、独立して−CN、−C(O)R5b、−C(O)OR5d、−C(O)NR5fR5f、−C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R5hおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R5hはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
Rはそれぞれ、H、R5eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR5eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R6はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR’R’)rNR6a’R6a’、(CR’R’)rOH、(CR’R’)rO(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSH、(CR’R’)rC(O)H、(CR’R’)rS(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)OH、(CR’R’)rC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fC(O)R6b’、(CR’R’)rC(O)O(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rOC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rOC(O)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6aC(O)NR6a’R6d’、(CR’R’)rNR6aC(S)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6fC(O)O(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(=NR6f)NR6aR6a、(CR’R’)rNHC(=NR6f)NR6fR6f、(CR’R’)rS(O)pR6b’、(CR’R’)rS(O)2NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fS(O)2NR6a’R6a’、(CR’R’)rNR6fS(O)2(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)NHSO2R6b、C1−6ハロアルキル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルケニル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルキニル、R6eで0〜3回置換されている(CR’R’)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され、
あるいはR1に隣接する原子上の二つのR6は、結合して環状アセタールを形成することができ;
R6aはそれぞれ、H、R6gで0〜1回置換されているメチル、R6eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R6eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R6a’はそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6bはそれぞれ、H、R6eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)rC3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6b’はそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6dはそれぞれ、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、R6eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、C2−4ハロアルキル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され、R6d’はそれぞれ、H、CF3、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R6eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6f、C(O)NHR6h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R6h、NHSO2R6h、(CH2)rテトラゾリル、(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6fはそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R6gは独立して−C(O)R6b、−C(O)OR6d、−C(O)NR6fR6f、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R6h、NHSO2R6h、(CH2)rテトラゾリルおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6hはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R7はそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR’R’)rNR7aR7a、(CR’R’)rOH、(CR’R’)rO(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rSH、(CR’R’)rC(O)H、(CR’R’)rS(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rC(O)OH、(CR’R’)rC(O)(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rC(O)NR7aR7a、(CR’R’)rNR7fC(O)(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rC(O)O(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rOC(O)(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rOC(O)NR7a(CR’R’)rR7a、(CR’R’)rNR7aC(O)NR7a(CR’R’)rR7a、(CR’R’)rNR7fC(O)O(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rC(=NR7f)NR7aR7a、(CR’R’)rNHC(=NR7f)NR7fR7f、(CR’R’)rS(O)p(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rS(O)2NR7aR7a、(CR’R’)rNR7aS(O)2NR7aR7a、(CR’R’)rNR7fS(O)2(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rC(O)NHSO2R7b、C1−6ハロアルキル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルケニル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルキニル、R7eで0〜3回置換されている(CR’R’)rC3−10炭素環基、R7eで0〜3回置換されている(CR’R’)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され、
あるいはR2に隣接する原子上の二つのR7は結合して、環状アセタールを形成することができ;
R7aはそれぞれ、独立してH、R7gで0〜1回置換されているメチル、R7eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R7bはそれぞれ、R7eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)rC3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R7dはそれぞれ、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、C2−4ハロアルキル、R7eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R7eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、(CH2)rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR7h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7f、(CH2)rC(O)NHSO2−R7h、NHSO2R7h、(CH2)rフェニルおよび(CH2)rテトラゾリルから選択され;
R7fはそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R7gは独立して−C(O)R7b、−C(O)OR7d、−C(O)NR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R7hはそれぞれ、C1−5アルキル、C1−5ハロアルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R’はそれぞれ、H、R6eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR6eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R8はH、C1−4アルキルおよびC3−4シクロアルキルから選択され;
R9はH、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Hおよび−C(O)−C1−4アルキルから選択され;
R10は独立してH、およびR10bで0〜1回置換されているC1−4アルキルから選択され;
R10bはそれぞれ、独立して−OH、−SH、−NR10cR10c、−C(O)NR10cR10cおよび−NHC(O)R10cから選択され;
R10cはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−4アルキル、(CHR)qOH、(CHR)qSH、(CHR)qOR11d、(CHR)qS(O)pR11d、(CHR)rC(O)R11b、(CHR)rNR11aR11a、(CHR)rC(O)NR11aR11a、(CHR)rC(O)NR11aOR11d、(CHR)qNR11aC(O)R11b、(CHR)qNR11aC(O)OR11d、(CHR)qOC(O)NR11aR11a、(CHR)rC(O)OR11d、R11eで0〜5回置換されている(CHR)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CHR)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R11aはそれぞれ、独立してH、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員非芳香族ヘテロ環系から選択され;
R11bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、R11eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6シクロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員非芳香族ヘテロ環系から選択され;
R11dはそれぞれ、独立してH、メチル、−CF3、C2−4アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、R11eで0〜3回置換されているC3−6シクロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R11eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員非芳香族ヘテロ環系から選択され;
R11eはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR11fR11fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R11fはそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R12はH、C1−4アルキル、およびR12eで0〜5回置換されている(CHR)r−C3−6炭素環残基から選択され;
R13はそれぞれ、独立してH、R13bで0〜1回置換されているC1−4アルキル、−OH、−NH2、F、Cl、Br、I、−OR13a、−N(R13a)2、およびR13bで0〜3回置換されているC1−4アルキルから選択され;
R13aはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R13bはそれぞれ、独立して−OH、−SH、−NR13cR13c、−C(O)NR13cR13cおよび−NHC(O)R13cから選択され;
R13cはH、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R14はそれぞれ、独立してHおよびC1−4アルキルから選択され、
あるいは二つのR14は、それらが付加している炭素原子と一緒になってC3−6炭素環を形成し;
R15はそれぞれ、独立してH、C1−4アルキル、OH、NH2、−O−C1−4アルキル、NR15aR15a、C(O)NR15aR15a、NR15aC(O)R15b、NR15aC(O)OR15d、OC(O)NR15aR15aおよび(CHR)rC(O)OR15dから選択され、
あるいは二つのR15は、それらが付加している炭素原子または複数の炭素原子と一緒になってC3−6炭素環を形成し;
R15aはそれぞれ、独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
R15bはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルから選択され;
R15dはそれぞれ、独立してC1−4アルキル、C3−6アルケニルおよびC3−6アルキニルから選択され;
R16はC1−4アルキルから選択され;
lは1、2および3から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
mは0および1から選択され;
pはそれぞれ、独立して0、1および2から選択され;
qはそれぞれ、独立して1、2、3および4から選択され;
rはそれぞれ、独立して0、1、2、3および4から選択され;
tはそれぞれ、独立して2、3および4から選択され;
sは0および1から選択される]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - R4がH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CHR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4d、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)tNR4aS(O)2R4b、C1−6ハロアルキル、R4eで0〜3回置換されている(CRR)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4aがそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4bがそれぞれ、H、R4eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、R4eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R4eで0〜2回置換されている(CHR)r4〜10員ヘテロ環系から選択され;
R4cが独立して−C(O)R4b、−C(O)OR4d、−C(O)NR4fR4fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4dがそれぞれ、メチル、CF3、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルケニル、R4eで0〜3回置換されているC3−8アルキニル、およびR4eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択され;
R4eがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR4fR4f、−C(O)R4i、−C(O)OR4j、−C(O)NR4hR4h、−OC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)NR4hR4h、−NR4hC(O)OR4jおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R4fがそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R4hがそれぞれ、独立してH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−10炭素環基から選択され;
R4iがそれぞれ、H、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよび(CH2)r−C3−6炭素環残基から選択され;
R4jがそれぞれ、CF3、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニルおよびC3−10炭素環残基から選択され;
R5がそれぞれ、独立してH、=O、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CRR)rOH、(CRR)rSH、(CRR)rOR5d、(CRR)rSR5d、(CRR)rNR5aR5a、(CRR)rN(O)R5aR5a、(CRR)rC(O)OH、(CRR)rC(O)R5b、(CRR)rC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)R5b、(CRR)rOC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)OR5d、(CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)H、(CRR)rC(O)OR5d、(CRR)rOC(O)R5b、(CRR)rS(O)pR5b、(CRR)rS(O)2NR5aR5a、(CRR)rNR5aS(O)2R5b、(CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a、C1−6ハロアルキル、R5cで0〜3回置換されている(CRR)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜2回置換されている(CRR)r−5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R5aがそれぞれ、独立してH、R5gで0〜1回置換されているメチル、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜10員ヘテロ環系から選択され、
ここに、R5が(CRR)rN(O)R5aR5aである場合、いずれのR5aもHではなく;
R5bがそれぞれ、R5eで0〜3回置換されているC1−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R5eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R5cがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、(CF2)rCF3、NO2、CN、(CH2)rNR5fR5f、(CH2)rOH、(CH2)rOC1−4アルキル、(CH2)rSC1−4アルキル、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5fR5f、(CH2)rOC(O)NR5fR5f、(CH2)rNR5fC(O)R5b、(CH2)rC(O)OC1−4アルキル、(CH2)rNR5fC(O)OC1−4アルキル、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)pR5b、(CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f、(CH2)rS(O)2NR5fR5f、(CH2)rNR5fS(O)2R5b、およびR5eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R5dがそれぞれ、メチル、CF3、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R5eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、およびR5eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択され;
R5eがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR5fR5fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R5fがそれぞれ、H、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R5gが独立して−C(O)R5b、−C(O)OR5d、−C(O)NR5fR5fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
Rがそれぞれ、H、R5eで置換されているC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR5eで置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R6がそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR’R’)rNR6aR6a、(CR’R’)rOH、(CR’R’)rO(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSH、(CR’R’)rC(O)H、(CR’R’)rS(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rSC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)OH、(CR’R’)rC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rNR6aR6a、(CR’R’)rC(O)NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(O)O(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rOC(O)(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rOC(O)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6aC(O)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6aC(S)NR6a(CR’R’)rR6d、(CR’R’)rNR6fC(O)O(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rC(=NR6f)NR6aR6a、(CR’R’)rNHC(=NR6f)NR6fR6f、(CR’R’)rS(O)p(CR’R’)rR6b、(CR’R’)rS(O)2NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fS(O)2NR6aR6a、(CR’R’)rNR6fS(O)2(CR’R’)rR6b、C1−6ハロアルキル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルケニル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルキニル、R6eで0〜3回置換されている(CR’R’)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜2つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され、
あるいはR1に隣接する原子上の二つのR6が結合して、環状アセタールを形成することができ;
R6aがそれぞれ、H、R6gで0〜1回置換されているメチル、R6eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R6eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R6bがそれぞれ、H、R6eで0〜2回置換されているC1−6アルキル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)rC3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6dがそれぞれ、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R6eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、R6eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、C2−4ハロアルキル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6eがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R6fがそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R6gが独立して−C(O)R6b、−C(O)OR6d、−C(O)NR6fR6fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R7がそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR’R’)rNR7aR7a、(CR’R’)rOH、(CR’R’)rO(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rSH、(CR’R’)rC(O)H、(CR’R’)rS(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rC(O)OH、(CR’R’)rC(O)(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rC(O)NR7aR7a、(CR’R’)rNR7fC(O)(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rC(O)O(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rOC(O)(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rOC(O)NR7a(CR’R’)rR7a、(CR’R’)rNR7aC(O)NR7a(CR’R’)rR7a、(CR’R’)rNR7fC(O)O(CR’R’)rR7d、(CR’R’)rC(=NR7f)NR7aR7a、(CR’R’)rNHC(=NR7f)NR7fR7f、(CR’R’)rS(O)p(CR’R’)rR7b、(CR’R’)rS(O)2NR7aR7a、(CR’R’)rNR7aS(O)2NR7aR7a、(CR’R’)rNR7fS(O)2(CR’R’)rR7b、C1−6ハロアルキル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルケニル、R’で0〜3回置換されているC2−8アルキニル、およびR7eで0〜3回置換されている(CR’R’)rフェニルから選択され、
あるいはR2に隣接する原子上の二つのR7が結合して、環状アセタールを形成することができ;
R7aがそれぞれ、独立してH、R7gで0〜1回置換されているメチル、R7eで0〜2回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r5〜10員ヘテロ環系から選択され;
R7bがそれぞれ、R7eで0〜2回置換されているC1−6アルキル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)rC3−6炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R7dがそれぞれ、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルケニル、R7eで0〜2回置換されているC3−8アルキニル、メチル、CF3、C2−4ハロアルキル、R7eで0〜3回置換されているC2−6アルキル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−C3−10炭素環残基、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R7eがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R7fがそれぞれ、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
R7gが独立して−C(O)R7b、−C(O)OR7d、−C(O)NR7fR7fおよび(CH2)rフェニルから選択され;
R’がそれぞれ、H、R6eで置換されているC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、およびR6eで置換されている(CH2)rフェニルから選択される、
請求項1記載の化合物。 - mが0である、請求項1〜2記載の化合物。
- R5がそれぞれ、独立してH、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CRR)rOH、(CRR)rSH、(CRR)rOR5d、(CRR)rSR5d、(CRR)rNR5aR5a、(CRR)rC(O)OH、(CRR)rC(O)R5b、(CRR)rC(O)NR5aR5a、(CRR)rNR5aC(O)R5b、(CRR)rNR5aC(O)OR5d、(CRR)rOC(O)NR5aR5a、(CHR)rNR5aC(O)NR5aR5a、CRR(CRR)rNR5aC(O)H、(CRR)rC(O)OR5b、(CRR)rOC(O)R5b、(CRR)rS(O)pR5b、(CRR)rS(O)2NR5aR5a、(CRR)rNR5aS(O)2R5bおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R5aがそれぞれ、独立してH、メチル、R5eで0〜2回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはエチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシルから選択される)、R5eで0〜1回置換されているC3アルケニル(ここに、アルケニルはアリルから選択される)、R5eで0〜1回置換されているC3アルキニル(ここに、アルキニルはプロピニルから選択される)、およびR5eで0〜5回置換されている(CH2)r−C3−4炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される)から選択され;
R5bがそれぞれ、R5eで0〜2回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R5eで0〜2回置換されている(CH2)r−C3−4炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される)から選択され;
R5dがそれぞれ、メチル、CF3、R5eで0〜2回置換されているC2−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、およびR5eで0〜3回置換されているC3−10炭素環残基から選択される、
請求項1〜4記載の化合物。 - R4がH、C1−6アルキル、C3−8アルケニル、C3−8アルキニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CRR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4b、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)rNR4aS(O)2R4bから選択され;
Rがそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、(CH2)rC3−6シクロアルキルおよびR5eで置換されている(CH2)rフェニルから選択され;
R5がそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、F、Cl、Br、I、(CH2)rOH、(CH2)rOR5d、(CH2)rNR5aR5a、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rOC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)OR5d、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rC(O)OR5b、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rNR5aS(O)2R5b、C1−6ハロアルキル、R5eで0〜2回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜2回置換されている(CRR)r5〜10員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択され;
R5aがそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され;
rがそれぞれ、0、1および2から選択される、
請求項1記載の化合物。 - R1がH、R6、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニル、R6で0〜5回置換されているC6−10アリール(ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される)、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R6で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソニコチニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピコリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R2がR7で0〜2回置換されているフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R4がH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、(CRR)tOH、(CRR)tSH、(CRR)tOR4d、(CRR)tSR4d、(CRR)tNR4aR4a、(CRR)qC(O)OH、(CRR)rC(O)R4b、(CRR)rC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)tOC(O)NR4aR4a、(CRR)tNR4aC(O)OR4d、(CRR)tNR4aC(O)R4b、(CRR)rC(O)OR4b、(CRR)tOC(O)R4b、(CRR)rS(O)pR4b、(CRR)rS(O)2NR4aR4a、(CRR)rNR4aS(O)2R4bから選択され;
R4aがそれぞれ、独立してH、R4cで0〜1回置換されているメチル、R4eで0〜3回置換されているC2−6アルキル(ここに、C2−6アルキルはエチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、およびR4eで0〜4回置換されている(CH2)r−C3−6炭素環残基(ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される)から選択され;
R4bがH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;
R4dがメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され;
R8がH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルおよびシクロプロピルから選択される、
請求項6記載の化合物。 - R6がそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR6a’R6a’、(CH2)rOH、(CH2)rO(CH2)rR6d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rS(CH2)rR6d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)(CH2)rR6b、(CH2)rC(O)NR6aR6a、(CH2)rNR6fC(O)R6b’、(CH2)rC(O)O(CH2)rR6d、(CH2)rNR6aC(O)NR6a’R6d’、(CH2)rNR6aC(S)NR6aR6a、(CH2)rOC(O)(CH2)rR6b、(CH2)rS(O)pR6b’、(CH2)rS(O)2NR6aR6a、(CH2)rNR6fS(O)2(CH2)rR6b、(CH2)rNR6fS(O)2NR6aR6a、C1−6ハロアルキル、R6eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜2つのヘテロ原子を含む、R6eで0〜2回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択され;
R6aがそれぞれ、独立してH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6bがそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6dがそれぞれ、メチル、CF3、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R6eがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR6fR6f、C(O)NHR6h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rOH、C(O)OH、(CH2)rC(O)NHSO2−R6h、NHSO2R6h、(CH2)rテトラゾリル、(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系から選択され;
R6fがそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
R7がメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR7aR7a、(CH2)rOH、(CH2)rO(CH2)rR7d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rS(CH2)rR7d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)(CH2)rR7b、(CH2)rC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7fC(O)(CH2)rR7b、(CH2)rC(O)O(CH2)rR7d、(CH2)rOC(O)(CH2)rR7b、(CH2)rOC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7aC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7aC(O)O(CH2)rR7d、(CH2)rS(O)p(CH2)rR7b、(CH2)rS(O)2NR7aR7a、(CH2)rNR7fS(O)2(CH2)rR7b、C1−6ハロアルキル、アダマンチル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はチエニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される)から選択され;
R7aがそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−2−エニル、2−メチル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2シクロプロピルおよびベンジルから選択され;
R7bがそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、CH2−シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2−シクロヘキシル、CF3、ピロリジニル、モルホリニル、R7eで0〜1回置換されているピペリゼニル、およびアゼチジニルから選択され;
R7dがそれぞれ、メチル、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され;
R7eがそれぞれ、C1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、NO2、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1−5アルキル、(CH2)rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR7h、C(O)OC1−5アルキル、(CH2)rSC1−5アルキル、(CH2)rNR7fR7f、(CH2)rC(O)NHSO2−R7h、NHSO2R7h、(CH2)rフェニルおよび(CH2)rテトラゾリルから選択され;
R7fがそれぞれ、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され;
rが0または1である、
請求項6〜7記載の化合物。 - R6がそれぞれ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR6a’R6a’、(CH2)rOH、(CH2)rOR6d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rSR6d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R6b、(CH2)rC(O)NR6aR6a、(CH2)rNR6fC(O)R6b’、(CH2)rC(O)OR6d、(CH2)rNR6aC(O)NR6a’R6d’、(CH2)rNR6aC(S)NR6aR6a、(CH2)rOC(O)R6b、(CH2)rS(O)pR6b’、(CH2)rS(O)2NR6aR6a、(CH2)rNR6fS(O)2R6b、(CH2)rNR6fS(O)2NR6aR6a、C1−6ハロアルキル、およびR6eで0〜3回置換されている(CHR’)rフェニルから選択され;
R7がメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Cl、Br、I、F、CN、NO2、NR7aR7a、NHC(O)NHR7a、NR7aC(O)R7b、NR7aC(O)OR7d、CF3、CF2CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C(O)R7b、C(O)OR7d、NR7fC(O)NR7aR7a、NHS(O)2R7bおよび以下の化合物:
- 環Bが、それぞれR5で1〜2回置換されている式:
Zが結合、−NR8C(O)−、−NR8−、−C(O)NR8−および−NHC(O)NH−から選択され;
R1がH、R6で0〜3回置換されているC1−6アルキル(ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される)、R6で0〜3回置換されているC2−6アルケニル、R6で0〜3回置換されているC2−6アルキニルから選択され;
R2がR7で0〜2回置換されているフェニルであり;
R4がH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび(CH2)rC(O)R4bから選択され;
R6がメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、(CH2)rO(CH2)rR6d、C(O)R6d、SR6d、NR6a’R6a’、C(O)NR6a’R6d’、NC(O)R6b、OC(O)R6b、S(O)pR6b、(CHR’)rS(O)2NR6a’R6a’およびCF3から選択され;
R6aがH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのR6aが、それらが付加しているNと一緒になって結合し、N、OおよびSから選択される0〜1つの別のヘテロ原子を含む3〜8員ヘテロ環(ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)を形成し;
R6bがH、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはブチルであり;
R6dがメチル、フェニル、CF3および(CH2)フェニルであり;
rが0または1である、
請求項1〜9記載の化合物。 - R7がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、(CH2)rC3−6シクロアルキル、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CH2)rNR7aR7a、(CH2)rOH、(CH2)rOR7d、(CH2)rSH、(CH2)rC(O)H、(CH2)rSR7d、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R7b、(CH2)rC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7fC(O)R7b、(CH2)rC(O)OR7d、(CH2)rOC(O)R7b、(CH2)rOC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7aC(O)NR7aR7a、(CH2)rNR7fC(O)OR7d、(CH2)rS(O)pR7b、(CH2)rS(O)2NR7aR7a、(CH2)rNR7aS(O)2NR7aR7a、(CH2)rNR7fS(O)2R7b、C1−2ハロアルキル、(CH2)rアダマンチル、R7eで0〜3回置換されている(CH2)rフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7eで0〜3回置換されている(CH2)r−5〜6員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環はチオフェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される)から選択される、請求項1および6〜8記載の化合物。
- 化合物が式(Ia):
Zは−NHC(O)−、−NHC(O)NH−、−NH−から選択され;
R1はR6で0〜1回置換されているC1−6アルキル、−C(O)O−C1−6アルキルから選択され;
R2はR7で0〜2回置換されているフェニル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R7で0〜3回置換されている5〜10員ヘテロアリール系(ここに、ヘテロアリール系はキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される)から選択され;
R5はそれぞれ、独立してメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、アリル、プロピニル、F、Cl、Br、I、(CH2)rOH、(CH2)rOR5d、(CH2)rNR5aR5a、(CH2)rC(O)OH、(CH2)rC(O)R5b、(CH2)rC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rOC(O)NR5aR5a、(CH2)rNR5aC(O)OR5d、(CH2)rNR5aC(O)R5b、(CH2)rC(O)OR5b、(CH2)rOC(O)R5b、(CH2)rNR5aS(O)2R5b、C1−6ハロアルキル、およびN、OおよびSから選択される1〜4つのヘテロ原子を含む、R5cで0〜2回置換されている(CRR)r5〜10員ヘテロ環系(ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される)から選択される]
で示される化合物である、請求項1および6〜8記載の化合物。 - 医薬的に許容される担体および治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、ケモカインレセプター活性の調節方法。
- 治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、CCR2レセプターにより媒介されるMCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4およびMCP−5活性の調節方法。
- 治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、MCP−1活性の調節方法。
- 治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、障害を治療する方法であって、該障害が変形性関節症、動脈瘤、熱、心血管系への影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される方法。
- 治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、CCR5レセプターにより媒介されるMIP−1βおよびRANTES活性の調節方法。
- 治療的有効量の請求項1〜14記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、CCR2およびCCR5活性の阻害方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49694703P | 2003-08-21 | 2003-08-21 | |
US60/496,947 | 2003-08-21 | ||
US10/923,619 US7163937B2 (en) | 2003-08-21 | 2004-08-19 | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US10/923,619 | 2004-08-19 | ||
PCT/US2004/027196 WO2005021500A1 (en) | 2003-08-21 | 2004-08-20 | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007502843A true JP2007502843A (ja) | 2007-02-15 |
JP2007502843A5 JP2007502843A5 (ja) | 2007-08-09 |
JP4795238B2 JP4795238B2 (ja) | 2011-10-19 |
Family
ID=34228609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006524092A Expired - Fee Related JP4795238B2 (ja) | 2003-08-21 | 2004-08-20 | ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての環状誘導体 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7163937B2 (ja) |
EP (1) | EP1656345B1 (ja) |
JP (1) | JP4795238B2 (ja) |
KR (1) | KR101120338B1 (ja) |
AU (1) | AU2004268968B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0413713A (ja) |
CA (1) | CA2536384C (ja) |
DK (1) | DK1656345T3 (ja) |
ES (1) | ES2437104T3 (ja) |
HK (1) | HK1087712A1 (ja) |
HR (1) | HRP20131048T1 (ja) |
IL (2) | IL173824A (ja) |
IS (1) | IS8313A (ja) |
MX (1) | MXPA06001819A (ja) |
NO (1) | NO335946B1 (ja) |
NZ (1) | NZ545317A (ja) |
PL (1) | PL1656345T3 (ja) |
PT (1) | PT1656345E (ja) |
RS (1) | RS20060116A (ja) |
RU (1) | RU2006108867A (ja) |
SI (1) | SI1656345T1 (ja) |
WO (1) | WO2005021500A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013507444A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | N−((1R,2S,5R)−5−(TERT−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−TERT−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、ケモカイン受容体活性のデュアルモジュレーター、結晶形および製造方法 |
JP2021516240A (ja) * | 2018-03-05 | 2021-07-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | フェニルピロリジノンホルミルペプチド2受容体アゴニスト |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002241724A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamines as modulators of chemokine receptor activity |
AR035773A1 (es) | 2000-12-20 | 2004-07-14 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Compuestos diamino ciclico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de un medicamento util para modular la actividad de una quimioquina |
US7087604B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7291615B2 (en) * | 2003-05-01 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7163937B2 (en) * | 2003-08-21 | 2007-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7317019B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-01-08 | Bristol Myers Squibb Co. | N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
EP1928848A2 (en) * | 2005-08-04 | 2008-06-11 | Apogee Biothechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use |
US8067415B2 (en) * | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
US8067457B2 (en) * | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
US20100016289A1 (en) * | 2005-11-01 | 2010-01-21 | Kevin Sprott | Compounds Useful as Antagonists of CCR2 |
GB0524786D0 (en) * | 2005-12-05 | 2006-01-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7601844B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7629351B2 (en) * | 2006-07-28 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process |
US7687508B2 (en) * | 2006-07-28 | 2010-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7671062B2 (en) * | 2006-07-28 | 2010-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process |
US20080076120A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders |
JP2010519216A (ja) * | 2007-02-15 | 2010-06-03 | ファイザー・リミテッド | Ccr5拮抗薬のための医薬組成物および方法 |
US20090324596A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | The Trustees Of Princeton University | Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers |
US10745701B2 (en) | 2007-06-28 | 2020-08-18 | The Trustees Of Princeton University | Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers |
EP2548873A1 (en) | 2007-09-17 | 2013-01-23 | Abbott Laboratories | N-phenyl-dioxo-hydropyrimidines useful as hepatitis c virus (hcv) inhibitors |
WO2009039127A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Abbott Laboratories | Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c |
PT2639226T (pt) | 2007-09-17 | 2016-12-09 | Abbvie Bahamas Ltd | Pirimidinas anti-infeciosas e suas utilizações |
KR20100087291A (ko) * | 2007-09-25 | 2010-08-04 | 아보트 러보러터리즈 | 케모카인 수용체 길항제로서의 옥타하이드로펜탈렌 화합물 |
WO2010071885A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cephalon, Inc. | Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors |
US8470820B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-06-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl derivatives |
US9040526B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US9216952B2 (en) | 2010-03-23 | 2015-12-22 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compound |
US8703768B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nitrogen containing heteroaryl compounds |
MX338725B (es) | 2010-07-16 | 2016-04-28 | Abbvie Bahamas Ltd | Ligando de fosfina para reacciones cataliticas. |
MY167881A (en) | 2010-07-16 | 2018-09-26 | Abbvie Bahamas Ltd | Process for preparing antiviral compounds |
US9255074B2 (en) | 2010-07-16 | 2016-02-09 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compounds |
US8975443B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
KR101929774B1 (ko) * | 2011-09-19 | 2018-12-18 | 알파시그마 에스.피.에이. | 락탐을 강력한 hdac 억제제로서 보유하는 신규 티오 유도체 및 약제로서 그의 용도 |
WO2013149376A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Abbott Laboratories | Chemokine receptor antagonists |
KR102283996B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-07-29 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 연골형성의 유도를 위한 화합물 및 방법 |
WO2017004134A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
SG11201808686VA (en) | 2016-04-29 | 2018-11-29 | Bayer Pharma AG | Synthesis of indazoles |
MA44759B1 (fr) | 2016-04-29 | 2024-01-31 | Bayer Pharma AG | Forme polymorphe de n-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]-2h-indazol-5-yl)-6-(trifluorométhyl)pyridine-2-carboxamide |
AU2019209435A1 (en) | 2018-01-22 | 2020-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods of treating cancer |
JP2023538533A (ja) | 2020-08-07 | 2023-09-08 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 線維症の処置のための、ccr2/5拮抗剤と組み合わせたfgf21 |
CN112778109B (zh) * | 2021-01-15 | 2022-09-06 | 台州臻挚生物科技有限公司 | 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法 |
WO2023049796A1 (en) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Drexel University | RelA/RSH INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF MEDICAL BIOFILMS |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066551A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation |
WO2002060859A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE812551C (de) * | 1949-05-13 | 1951-09-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidon-Derivaten |
JPS6383082A (ja) | 1986-09-26 | 1988-04-13 | Takeda Chem Ind Ltd | テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法 |
EP0550924A1 (en) | 1991-12-16 | 1993-07-14 | Merck & Co. Inc. | 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors |
GB9515411D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives |
US5827875A (en) | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
UA51716C2 (uk) | 1996-07-08 | 2002-12-16 | Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. | Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування |
US6054579A (en) | 1997-06-26 | 2000-04-25 | Leukosite, Inc. | Synthesis of substituted lactams |
GB9716656D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CN1291892A (zh) | 1998-01-27 | 2001-04-18 | 阿温蒂斯药物制品公司 | 取代的氧代氮杂杂环基因子Xa抑制剂 |
US6492553B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-10 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds |
WO1999038844A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound |
GB9803228D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2001017992A1 (en) | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
CA2404023A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Richard E. Olson | Cyclic lactams as inhibitors of a.beta. protein production |
JP2004508289A (ja) | 2000-04-03 | 2004-03-18 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Aβタンパク質産生の阻害剤としての環状ラクタム |
EP1296978A2 (en) | 2000-06-30 | 2003-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US6620823B2 (en) | 2000-07-11 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Pharme Company | Lactam metalloprotease inhibitors |
AU2002241724A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamines as modulators of chemokine receptor activity |
DE60209471D1 (de) | 2001-03-29 | 2006-04-27 | Topo Target As Copenhagen Koeb | Succinimid- und maleimidderivate und ihre verwendung als katalytische inhibitoren der topoisomerase ii |
GB0114867D0 (en) | 2001-06-18 | 2001-08-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10135043A1 (de) | 2001-07-11 | 2003-01-30 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte 3-Heteroaryl(amino- oder oxy)-pyrrolidin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Herbizide oder als Pflanzenwachstumsregulatoren |
EP1471715B1 (en) * | 2002-01-31 | 2010-01-13 | Kyocera Corporation | Cellular telephone |
US7087604B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
TW200307667A (en) | 2002-05-06 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
WO2004022536A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
TW200508224A (en) | 2003-02-12 | 2005-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7338975B2 (en) * | 2003-02-12 | 2008-03-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactams as modulators of chemokine receptor activity |
US7291615B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7230133B2 (en) * | 2003-05-01 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7378409B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7163937B2 (en) * | 2003-08-21 | 2007-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7317019B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-01-08 | Bristol Myers Squibb Co. | N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US20050043392A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Carter Percy H. | Lactams of alkylated acyclic diamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
-
2004
- 2004-08-19 US US10/923,619 patent/US7163937B2/en active Active
- 2004-08-20 PT PT47818067T patent/PT1656345E/pt unknown
- 2004-08-20 RS YUP-2006/0116A patent/RS20060116A/sr unknown
- 2004-08-20 JP JP2006524092A patent/JP4795238B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-20 AU AU2004268968A patent/AU2004268968B2/en not_active Ceased
- 2004-08-20 DK DK04781806.7T patent/DK1656345T3/da active
- 2004-08-20 KR KR1020067003442A patent/KR101120338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 RU RU2006108867/04A patent/RU2006108867A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-08-20 BR BRPI0413713-2A patent/BRPI0413713A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-20 SI SI200432117T patent/SI1656345T1/sl unknown
- 2004-08-20 CA CA2536384A patent/CA2536384C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-20 EP EP04781806.7A patent/EP1656345B1/en active Active
- 2004-08-20 ES ES04781806.7T patent/ES2437104T3/es active Active
- 2004-08-20 MX MXPA06001819A patent/MXPA06001819A/es active IP Right Grant
- 2004-08-20 NZ NZ545317A patent/NZ545317A/en unknown
- 2004-08-20 WO PCT/US2004/027196 patent/WO2005021500A1/en active Application Filing
- 2004-08-20 PL PL04781806T patent/PL1656345T3/pl unknown
-
2006
- 2006-02-14 NO NO20060717A patent/NO335946B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-02-20 IS IS8313A patent/IS8313A/is unknown
- 2006-02-20 IL IL173824A patent/IL173824A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-04 HK HK06109788.1A patent/HK1087712A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-10-10 US US11/545,415 patent/US7482335B2/en active Active
-
2009
- 2009-01-15 US US12/354,258 patent/US7829571B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-08 IL IL228794A patent/IL228794A0/en unknown
- 2013-11-05 HR HRP20131048TT patent/HRP20131048T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066551A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation |
WO2002060859A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6010039816, J. Med. Chem., 1999, 42, 1441−1447 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013507444A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | N−((1R,2S,5R)−5−(TERT−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−TERT−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド、ケモカイン受容体活性のデュアルモジュレーター、結晶形および製造方法 |
JP2021516240A (ja) * | 2018-03-05 | 2021-07-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | フェニルピロリジノンホルミルペプチド2受容体アゴニスト |
JP7155276B2 (ja) | 2018-03-05 | 2022-10-18 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | フェニルピロリジノンホルミルペプチド2受容体アゴニスト |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4795238B2 (ja) | ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての環状誘導体 | |
US7378409B2 (en) | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
EP1606255B1 (en) | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
KR101348491B1 (ko) | 케모킨 수용체 활성의 조절인자로서의 피페리디닐 유도체 | |
US7288563B2 (en) | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
US20050227960A1 (en) | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
US8501782B2 (en) | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
WO2005021498A1 (en) | Lactams of alkylated acyclic diamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070618 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070618 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100720 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101019 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110520 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110712 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110727 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140805 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |