JP4795238B2 - ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての環状誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は一般に、ケモカインレセプター活性のモジュレータ、該モジュレータを含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、特に喘息、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化および多発性硬化症の治療剤および予防剤としての該モジュレータの使用方法に関する。
ケモカインは、他の細胞タイプの中で、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球（ラスターらの文献（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）およびロリンズらの文献（Rollins, Blood 1997, 90, 909-928）を参照のこと）を引きつけ、活性化させるための多種多様な細胞によって放出される、分子量６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインである。アミノ酸配列における最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離している（ＣＸＣ）か、または隣接している（ＣＣ）かにより、ＣＸＣおよびＣＣの、ケモカインの二つの主な分類がある。ＣＸＣケモカイン、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長促進活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主として好中球およびＴリンパ球に走化性を示す一方、ＣＣケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１および−２）は他の細胞タイプの中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞および好塩基球に走化性を示す。いずれの主なケモカインサブファミリーにも分類されないリンフォタクチン−１、リンフォタクチン−２（ともにＣケモカイン）およびフラクタルキン（ＣＸ３Ｃケモカイン）などのケモカインもまた存在する。
ケモカインは、「ケモカインレセプター」というＧタンパク質結合７回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリー（ホルックの文献（Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165）を参照のこと）に属する特有の細胞表面レセプターに結合する。それらの同族リガンドの結合に際して、関連三量体Ｇタンパク質は、他の応答中、細胞内カルシウム濃度における急激な増大、細胞形状における変化、細胞内粘着性分子の増大する発現、脱顆粒および細胞移動の促進をもたらすが、ケモカインレセプターは細胞内シグナルを変換する。次のような特有の形態を有するＣＣケモカインに、結合または応答する少なくとも１０のヒトケモカインレセプターがある（文献（Zlotnik and Oshie Immunity 2000, 12, 121）を参照のこと）： ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（文献（Ben-Barruch, et al., Cell 1993, 72, 415-425）および文献（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）を参照のこと）、ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（文献（Charo, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756）および文献（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）を参照のこと）、ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］（文献（Combadiere, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494）および文献（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）を参照のこと）、ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］（文献（Power, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500）および文献（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）を参照のこと）、ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（文献（Sanson, et al., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367）を参照のこと）、ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］（文献（Baba, et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898）を参照のこと）、ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］（文献（Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644）を参照のこと）、ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］（文献（Napolitano et al., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763）を参照のこと）、ＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（文献（Bonini, et al., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256）を参照のこと）およびＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−４］（文献（Schweickert, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550）を参照のこと）。
哺乳類のケモカインレセプターに加えて、哺乳類のサイトメガロウィルス、ヘルペスウィルスおよびポックスウィルスは、ケモカインレセプター（文献（Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748）を参照のこと）の結合特性を有するタンパク質を感染細胞中に発現することを示している。ヒトＣＣケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３は、これらのウィルスにコードされたレセプターを経由して、カルシウムの急速な可動化を引き起こすことができる。レセプター発現は、正常な免疫系監視および感染への応答の破壊を可能にすることにより感染に許容であることができる。さらに、ヒトケモカインレセプター、例えばＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８は、例えばヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のような微生物による哺乳類細胞の感染のためのコレセプターとして作用することができる。
ケモカインおよびその同族のレセプターは、炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患、例えば喘息およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫病変、例えば関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化の重要な媒介物であることに関係している（文献（P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191）、文献（Saunders and Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80）、文献（Premack and Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174）を参照のこと）。例えば、ケモカイン単球走化因子−１（ＭＣＰ−１）およびそのレセプター、ＣＣケモカインレセプター２（ＣＣＲ−２）は、白血球を炎症部位に引きつけ、次いでこれらの細胞を活性化する極めて重要な役割を果たす。ケモカインＭＣＰ−１は、ＣＣＲ−２に結合する場合、細胞内カルシウム濃度における急速な増大、細胞内粘着分子の発現の増大、細胞内脱顆粒および白血球移動の促進を誘発する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の重要性の証明は、遺伝的に改変されたマウスでの実験により提供されている。ＭＣＰ−１ −／−マウスは正常数の白血球およびマクロファージを有したが、いくつかの異なるタイプの免疫の挑戦後の炎症部位内へ単球を補充することができなかった（文献（Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601）を参照のこと）。同様に、ＣＣＲ−２ −／−マウスは、種々の外因性物質とともに挑戦した場合、単球を補充できないか、またはインターフェロン−γを産生できず、さらに、ＣＣＲ−２ヌルマウスの白血球はＭＣＰ−１に応答して移動せず（ボーリングらの文献（Landin Boring, et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552））、それにより、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の特異性が立証された。二つの他のグループがＣＣＲ−２ −／−マウスの異種系統と等価な結果を独立して報告している（ウィリアムらの文献（William A. Kuziel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053）およびクリハラらの文献（Takao Kurihara, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757））。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用の崩壊が生理学的危機を誘発しない場合には、ＭＣＰ−１ −／−およびＣＣＲ−２ −／−動物のバイアビリティーおよび一般的に正常な健康は顕著である。総合すると、これらのデータにより、ＭＣＰ−１の作用をブロックする分子が多くの炎症および自己免疫障害を治療する際に有用であろうという結果が導かれる。この仮説は現在、以下に記載のように多くの異なる動物疾患モデルにおいて評価されている。
ＭＣＰ−１は関節リウマチの患者にアップレギュレートされることが知られている（コーシュらの文献（Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 - 779））。さらに、いくつかの検討は、関節リウマチの治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＭＣＰ−１をコード化するＤＮＡワクチンは、ラットにおける慢性的ポリアジュバント誘発関節炎を改善することが近年示されている（文献（Sawsan Youssef, et al., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361）を参照のこと）。同様に、炎症疾患症状は、コラーゲン誘発性関節炎（文献（Hiroomi Ogata, et al., J. Pathol. 1997, 182, 106）を参照のこと）または連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎（文献（Ralph C. Schimmer, et al., J. Immunol. 1998, 160, 1466）を参照のこと）のラットへのＭＣＰ−１についての抗体の直接投与により制御することができる。おそらく最も有意に、ＭＣＰ−１のペプチドアンタゴニスト、ＭＣＰ−１（９−７６）は、関節炎のＭＲＬ−ｌｐｒマウスモデルにおいて疾患の始まりを予防し、疾患症状を軽減（投与時間に依存）することが示された（文献（Jiang-Hong Gong, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 131）を参照のこと）。
ＭＣＰ−１はアテローム性動脈硬化症においてアップレギュレートされることが知られており、ＭＣＰ−１の循環レベルは治療剤での治療を通して軽減され、疾患の増悪に影響を与えることが示されている（文献（Abdolreza Rezaie-Majd, et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1194 - 1199）を参照のこと）。４つの主要な検討が、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。例えば、ＭＣＰ−１ −／−マウスがＬＤＬレセプター欠損マウスと性関係を持った場合、大動脈脂質沈着において８３％の軽減が観察された（文献（Long Gu, et al., Mol. Cell 1998, 2, 275）を参照のこと）。同様に、ＭＣＰ−１がすでにヒトアポリポタンパク質Ｂを過剰発現したマウスから遺伝的に除去された場合、得られたマウスはＭＣＰ−１ ＋／＋アポＢ対照マウスに対して、アテローム性動脈硬化症形成から保護された（文献（Jennifa Gosling, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 773）を参照のこと）。同様に、ＣＣＲ−２ −／−マウスをアポリポタンパク質Ｅ −／−マウスと異種交配させた場合、アテローム性動脈硬化症の発生率における有意の減少が観察された（文献（Landin Boring, et al, Nature 1998, 394, 894）を参照のこと）。最後に、アポリポタンパク質Ｅ −／−マウスがＣＣＲ２のペプチドアンタゴニストをコード化した遺伝子を投与された場合、損傷範囲が減少し、プラーク安定性が増大する（文献（W. Ni, et al. Circulation 2001, 103, 2096 - 2101）を参照のこと）。
ＭＣＰ−１はヒト多発性硬化症においてアップレギュレートされることが知られており、インターフェロンｂ−１ｂでの有効な治療が末梢血単核細胞におけるＭＣＰ−１発現を軽減することが示され、ＭＣＰ−１が疾患の増悪に影響を与えることが示されている（文献（Carla Iarlori, et al., J. Neuroimmunol. 2002, 123, 170 - 179）を参照のこと）。他の検討は、多発性硬化症の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ−２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証しており、すべてのこれらの検討は多発性硬化症についての従来の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）にて立証されている。ＥＡＥを有する動物へのＭＣＰ−１についての抗体の投与は、疾患の再発を有意に減少する（文献（K. J. Kennedy, et al., J. Neuroimmunol. 1998, 92, 98）を参照のこと）。さらに、最近の二つの報告は現在、ＣＣＲ−２ −／−マウスがＥＡＥに耐性を示すことを示している（文献（Brian T. Fife, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 899; Leonid Izikson, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 1075）を参照のこと）。
ＭＣＰ−１は、肺移植後の閉塞性細気管支炎症候群を発症する患者においてアップレギュレートされることが知られている（文献（Martine Reynaud-Gaubert, et al., J. of Heart and Lung Transplant., 2002, 21, 721 - 730; John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556）を参照のこと）。閉塞性細気管支炎症候群のマウスモデルにおいて、ＭＣＰ−１への抗体の投与は、気道閉塞の減衰を生じさせ、同様に、ＣＣＲ２ −／−マウスはこれと同じモデルにおいて気道閉塞に耐性を示した（文献（John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547 - 556）を参照のこと）。これらのデータは、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２のアンタゴニズムが移植後の臓器拒絶の治療に有益であることがあることを示す。
他の検討は、喘息の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。オボアルブミンにより挑戦したマウスにおいて中性抗体でのＭＣＰ−１の隔離は、気管支過敏性および炎症における著しい減少を生じた（Jose-Angel Gonzalo, et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 157）。これにより、ＭＣＰ−１についての抗体の投与を通して、マンソン住血吸虫卵により挑戦したマウスにおいて、アレルギー性気道炎症を軽減できることが判った（Nicholas W. Lukacs, et al., J. Immunol. 1997, 158, 4398）。これと一致して、ＭＣＰ−１ −／−マウスは、マンソン住血吸虫卵での挑戦に対する軽減された応答を示した（Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601）。
他の検討は、腎臓疾患の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。糸球体腎炎のマウスモデルにおけるＭＣＰ−１についての抗体の投与は、糸球体半月形成およびＩ型コラーゲンの沈着における著しい減少をもたらした（Clare M. Lloyd, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 1371）。さらに、誘発腎毒性血清腎炎のＭＣＰ−１ −／−マウスは、それらのＭＣＰ−１ ＋／＋対応体よりも有意に少ない尿細管障害を示した（Gregory H. Tesch, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 73）。
ある検討は、全身性エリテマトーデスの治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＭＣＰ−１ −／−マウスのＭＲＬ−ＦＡＳｌｐｒマウスとの異種交配――後者はヒト全身性エリテマトーデスに類似している致命的自己免疫疾患を有する――は野生型ＭＲＬ−ＦＡＳｌｐｒマウスよりも疾患が少なく、生存期間が長いマウスを生じる（Gregory H. Tesch, et al., J. Exp. Med. 1999, 190, 1813）。
ある検討は、大腸炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＣＣＲ−２ −／−マウスは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎の効果から保護された（Pietro G. Andres, et al., J. Immunol. 2000, 164, 6303）。
ある検討は、肺胞炎の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を示している。ＩｇＡ免疫複合体肺外傷のラットがラットＭＣＰ−１（ＪＥ）に対する抗体で静脈内治療した場合、肺胞炎の症状は部分的に緩和された（Michael L. Jones, et al., J. Immunol. 1992, 149, 2147）。
ある検討は、癌の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ヒト乳癌細胞を有する免疫欠損マウスを抗ＭＣＰ−１抗体で治療した場合、肺微小転移巣の阻害および生存率の増大が観察された（Rosalba Salcedo, et al., Blood 2000, 96, 34 - 40）。
ある検討は、再狭窄の治療におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用のアンタゴニズムの潜在的治癒的価値を立証している。ＣＣＲ２の欠損したマウスは、大腿動脈の損傷後、脈管内膜領域および脈管内膜／中膜比（野生型同腹子と比較して）の減少を示した（Merce Roque, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 554 - 559）。
他の検討は、ＭＣＰ−１が上記にない種々の疾患状態において過剰発現されている証拠を提供している。これらの報告は、ＭＣＰ−１アンタゴニストがそのような疾患に有用な治療薬であり得る相関的証拠を提供する。二つの報告は、炎症性腸疾患の患者の腸上皮細胞および腸粘膜におけるＭＣＰ−１の過剰発現を記載した（H. C. Reinecker, et al., Gastroenterology 1995, 108, 40, and Michael C. Grimm, et al., J. Leukoc. Biol. 1996, 59, 804）。二つの報告は、誘発性脳損傷のＭＣＰ−１ラットの過剰発現を記載する（J. S. King, et al., J. Neuroimmunol. 1994, 56, 127およびJoan W. Berman, et al., J. Immunol. 1996, 156, 3017）。別の検討は、げっ歯目心臓同種移植片におけるＭＣＰ−１の過剰発現を示し、これは移植後動脈硬化症の病因におけるＭＣＰ−１の役割を示唆している（Mary E. Russell, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6086）。ＭＣＰ−１の過剰発現は、特発性肺線維症の患者の肺内皮細胞において顕著であった（Harry N. Antoniades, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5371）。同様に、ＭＣＰ−１の過剰発現は乾癬の患者からの皮膚にて顕著であった（M. Deleuran, et al., J. Dermatol. Sci. 1996, 13, 228およびR. Gillitzer, et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 101, 127）。最後に、最近の報告は、ＭＣＰ−１がＨＩＶ−１関連性認知症の患者の脳内および脳脊髄液内に過剰発現されることを示している（Alfredo Garzino-Demo, WO 99/46991）。
ＣＣＲ−２がＨＩＶのいくつかの種族についてのコレセプターとして関係していることもまた示されているはずである（B. J. Doranz, et al., Cell 1996, 85, 1149）。ＣＣＲ−２のＨＩＶコレセプターとしての使用が疾患の増悪と関連があり得ることもまた決定されている（Ruth I. Connor, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 621）。この発見は、ＣＣＲ−２変種、ＣＣＲ２−６４Ｉの存在が人口母集団におけるＨＩＶの遅発と確実に関連がある最近の発見と一致している（Michael W. Smith, et al., Science 1997, 277, 959）。ＭＣＰ−１はこれらの工程に関わっていないが、ＣＣＲ−２への結合により作用するＭＣＰ−１アンタゴニストが、ＨＩＶ感染患者におけるエイズへの疾患の増悪を遅らせる有益な治療効果を有することができる。
ＣＣＲ−２はまた、ケモカインＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５についてのレセプターであることが示されているはずである（Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445）。本明細書記載の式（Ｉ）の新規化合物はＣＣＲ−２レセプターに結合することによりＭＣＰ−１をアンタゴナイズするので、これらの式（Ｉ）の化合物はまた、ＣＣＲ−２により媒介されるＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５の作用の有効なアンタゴニストであることができる。従って、「ＭＣＰ−１のアンタゴニズム」に対する言及が本明細書中になされている場合、これはＣＣＲ−２のケモカイン刺激のアンタゴニズム」と等価であるとみなされるべきである。
発明の概要
従って本発明は、ＭＣＰ−１レセプター活性の新規アンタゴニストもしくは半アゴニスト／アンタゴニストまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症およびアテローム性動脈硬化を治療する方法であって、そのような治療を必要とするホストに治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするホストに治療的有効量の少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、治療における使用のための新規環状誘導体を提供する。
本発明は、炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための新規環状誘導体の使用を提供する。
本発明のこれらおよび他の特徴は、次の詳細な記載中で明白となるが、式（Ｉ）：
Figure 0004795238
 ［式中、Ｂ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｓ、炭素ｂ、結合（ａ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は以下に定義される］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩がＭＣＰ−１およびケモカイン活性の有効なモジュレータであるという本発明者の発見により達成されている。
本発明の具体的態様の詳述
ある具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004795238
 ［式中、
環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であり、Ｒ５で１〜２回置換されている）、または３〜７原子のヘテロ環（ここに、ヘテロ環は、飽和または部分的に不飽和であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子を含み、−Ｃ（Ｏ）−を適宜含んでいてもよく、Ｒ５で０〜２回置換されている）であり；
ＸはＯまたはＳから選択され；
Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−、−ＣＲ１５Ｒ１５−、−ＣＲ１５Ｒ１５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１５Ｒ１５−、−ＣＲ１５Ｒ１５Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１６）−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐ−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ９−から選択され；
ＺおよびＲ１３のいずれも（ｂ）と標識された炭素原子には結合せず；
結合（ａ）は単結合または二重結合であり；
あるいはｎが２である場合、（ｂ）と標識された２つの原子は二重結合により結合することができ；
Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニル、Ｒ６で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され、
但し、Ｒ１がＨである場合、ａ）Ｒ５が（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａであるか、またはｂ）環Ｂが少なくとも一つのＮ（Ｒ４）を含むヘテロ環系であり、
さらにＲ５がＨである場合、ａ）Ｒ１がＨでないか、またはｂ）環Ｂが少なくとも一つのＮ（Ｒ４）を含むヘテロ環系であり、
但し、Ｒ１ａがＣ６−１０アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール系である場合、Ｒ１は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１ａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＣＨ２−Ｒ１ａ、−ＮＨＳＯ２−Ｒ１ａ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａでなく；
Ｒ２はＲ７で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ４ｃで０〜１回置換されているメチル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ４ｅで０〜４回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ４ｃは独立してＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｆＲ４ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ４ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ４ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ４ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルキニル、およびＲ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ４ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ４ｋ、ＮＨＳＯ２Ｒ４ｋ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ４ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ４ｈはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基から選択され；
Ｒ４ｉはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され；
Ｒ４ｊはそれぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよびＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ４ｋはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＳＨ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ５ｃで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ５ｇで０〜１回置換されているメチル、Ｒ５ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ５ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
ここに、Ｒ５が（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａである場合、いずれのＲ５ａもＨではなく；
Ｒ５ｂはそれぞれ、Ｒ５ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ５ｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ５ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、およびＲ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、およびＲ５ｅで０〜３回置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ５ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ５ｈ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５ｇはそれぞれ、独立して−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒはそれぞれ、Ｈ、Ｒ５ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ’Ｒ６ｄ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ’、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルケニル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルキニル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ１に隣接する原子上の二つのＲ６は、結合して環状アセタールを形成することができ；
Ｒ６ａはそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｇで０〜１回置換されているメチル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ６ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ａ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ｂ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｄはそれぞれ、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｒ６ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、Ｒ６ｄ’はそれぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｄ’はそれぞれ、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルケニル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルキニル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−１０炭素環基、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ２に隣接する原子上の二つのＲ７は結合して、環状アセタールを形成することができ；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ７ｇで０〜１回置換されているメチル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ７ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ７ｄはそれぞれ、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒフェニルおよび（ＣＨ２）ｒテトラゾリルから選択され；
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｈはそれぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ’はそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０は独立してＨ、およびＲ１０ｂで０〜１回置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｃＲ１０ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０ｃから選択され；
Ｒ１０ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、Ｒ１１ｅで０〜５回置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｒ１１ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されているＣ３−６シクロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員非芳香族ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＲ１２ｅで０〜５回置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され；
Ｒ１３はそれぞれ、独立してＨ、Ｒ１３ｂで０〜１回置換されているＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ１３ａ、−Ｎ（Ｒ１３ａ）２、およびＲ１３ｂで０〜３回置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１３ｃＲ１３ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ｃＲ１３ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３ｃから選択され；
Ｒ１３ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは二つのＲ１４は、それらが付加している炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し；
Ｒ１５はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１５ａＲ１５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ、ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａおよび（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１５ｄから選択され、
あるいは二つのＲ１５は、それらが付加している炭素原子または複数の炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環を形成し；
Ｒ１５ａはそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１５ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルから選択され；
Ｒ１５ｄはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルから選択され；
Ｒ１６はＣ１−４アルキルから選択され；
ｌは１、２および３から選択され；
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｍは０および１から選択され；
ｐはそれぞれ、独立して０、１および２から選択され；
ｑはそれぞれ、独立して１、２、３および４から選択され；
ｒはそれぞれ、独立して０、１、２、３および４から選択され；
ｔはそれぞれ、独立して２、３および４から選択され；
ｓは０および１から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004795238
 ［式中、
環Ｂは３〜８炭素原子のシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基は飽和または部分的に不飽和である）、または３〜７つの原子のヘテロ環（ここに、ヘテロ環は飽和または部分的に不飽和であり、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子を含み、−Ｃ（Ｏ）−を適宜含んでいてもよい）であり、Ｒ５で１〜２回または０〜２回置換されており；
ＸはＯまたはＳから選択され；
Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ１５Ｒ１５）ｌ−、−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−、−ＣＲ１５Ｒ１５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１５Ｒ１５−、−ＣＲ１５Ｒ１５Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１６）−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｐ−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ９−から選択され；
ＺおよびＲ１３のいずれも（ｂ）と標識された炭素原子に結合せず；
結合（ａ）は単結合または二重結合であり；
あるいはｎが２である場合、（ｂ）と標識された２つの原子は二重結合により結合することができ；
Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニル、Ｒ６で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され、
但し、Ｒ１ａがアリールまたはヘテロアリールである場合（但し、本発明化合物は、２００１年１２月２０日出願の米国特許出願10/027,644（代理人整理番号PH7269）、２００３年３月７日出願の米国特許出願10/383,391（代理人整理番号PH7369）、２００３年２月１２日出願の米国仮出願60/446,850および２００４年２月１１日出願の米国特許出願10/776,828（代理人整理番号PH7442）および２００３年５月１日出願の米国仮出願60/467,003および２００４年４月２９日出願の米国特許出願10/837,179（代理人整理番号PH7470）に定義されているものではない）、Ｒ１は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１ａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＣＨ２−Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａでなく；
Ｒ２はＲ７で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ４ｃで０〜１回置換されているメチル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ４ｅで０〜４回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ４ｅで０〜２回置換されている（ＣＨＲ）ｒ４〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ４ｃは、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｆＲ４ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ４ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−８アルキニル、およびＲ４ｅで０〜３回置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ４ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ４ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ４ｈはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒＣ３−１０炭素環基から選択され；
Ｒ４ｉはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよび（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基から選択され；
Ｒ４ｊはそれぞれ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルおよびＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＳＨ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ５ｃで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ５ｇで０〜１回置換されているメチル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ５ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され、
ここに、Ｒ５が（ＣＲＲ）ｒＮ（Ｏ）Ｒ５ａＲ５ａである場合、いずれのＲ５ａもＨではなく；
Ｒ５ｂはそれぞれ、Ｒ５ｅで０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ５ｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、およびＲ５ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、およびＲ５ｅで０〜３回置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択され；
Ｒ５ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ５ｇはそれぞれ、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒはそれぞれ、Ｈ、Ｒ５ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ６ｆ）ＮＲ６ｆＲ６ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルケニル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルキニル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜６員ヘテロ環系から選択され、
あるいはＲ１に隣接する原子上の二つのＲ６は結合して、環状アセタールを形成することができ；
Ｒ６ａはそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｇで０〜１回置換されているメチル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ６ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ｂはそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ｄはそれぞれ、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ６ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｒ６ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ７ｆ）ＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルケニル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ２−８アルキニル、およびＲ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニルから選択され、
あるいはＲ２に隣接する原子上の二つのＲ７は結合して、環状アセタールを形成することができ；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ７ｇで０〜１回置換されているメチル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ７ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ７ｄはそれぞれ、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルケニル、Ｒ７ｅで０〜２回置換されているＣ３−８アルキニル、メチル、ＣＦ３、Ｃ２−４ハロアルキル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７ｇは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ’はそれぞれ、Ｈ、Ｒ６ｅで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０は独立してＨ、およびＲ１０ｂで０〜１回置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｃＲ１０ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０ｃから選択され；
Ｒ１０ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１１ｄ、Ｒ１１ｅで０〜５回置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｒ１１ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｒ１１ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されているＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１１ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１１ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１ｆＲ１１ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１１ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｑＳＨ、（ＣＨＲ）ｑＯＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｑＳ（Ｏ）ｐＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ１２ａＲ１２ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＯＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、（ＣＨＲ）ｑＮＲ１２ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｄ、（ＣＨＲ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ａ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１２ｄ、Ｒ１２ｅで０〜５回置換されている（ＣＨＲ）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１２ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ）ｒ−５〜１０員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１２ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ３−４アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｒ１２ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１２ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１２ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｒ１２ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１２ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１２ｄはそれぞれ、独立してＨ、メチル、−ＣＦ３、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｒ１２ｅで０〜３回置換されているＣ３−６炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ１２ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ１２ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ１２ｆＲ１２ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ１２ｆはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ、独立してＨ、Ｒ１３ｂで０〜１回置換されているＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ１３ａ、−Ｎ（Ｒ１３ａ）２、およびＲ１３ｂで０〜３回置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１３ｂはそれぞれ、独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１３ｃＲ１３ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ｃＲ１３ｃおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３ｃから選択され；
Ｒ１３ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
あるいは二つのＲ１４は、それらが付加している炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環基を形成し；
Ｒ１５はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１５ａＲ１５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ、ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａおよび（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ１５ｄから選択され、
あるいは二つのＲ１５は、それらが付加している炭素原子または複数の炭素原子と一緒になってＣ３−６炭素環基を形成し；
Ｒ１５ａはそれぞれ、独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１５ｂはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルから選択され；
Ｒ１５ｄはそれぞれ、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルから選択され；
Ｒ１６はＣ１−４アルキルから選択され；
ｌは１、２および３から選択され；
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｍは０および１から選択され；
ｐはそれぞれ、独立して０、１および２から選択され；
ｑはそれぞれ、独立して１、２、３および４から選択され；
ｒはそれぞれ、独立して０、１、２、３および４から選択され；
ｔはそれぞれ、独立して２、３および４から選択され；
ｓはそれぞれ、独立して０および１から選択される］
で示される新規化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
従って別の具体的態様にて、本発明は、ｍが０である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は、環Ｂが適宜Ｒ５で０〜１回置換されていてもよい次の環：
Figure 0004795238
 から選択され、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は、環ＢがそれぞれＲ５で１〜２回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 およびそれぞれＲ５で０〜１回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 から選択され、Ｒ１１およびＲ１２がＨである、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＳＨ、（ＣＲＲ）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、ＣＲＲ（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ５ｅで０〜１回置換されているＣ３アルケニル（ここに、アルケニルはアリルから選択される）、Ｒ５ｅで０〜１回置換されているＣ３アルキニル（ここに、アルキニルはプロピニルから選択される）およびＲ５ｅで０〜５回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され；
Ｒ５ｂはそれぞれ、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ５ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−４炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され；そして
Ｒ５ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、Ｒ５ｅで０〜２回置換されているＣ２−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、およびＲ５ｅで０〜３回置換されているＣ３−１０炭素環残基から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ５ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択され；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され；そして
ｒはそれぞれ、０、１および２から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニル、Ｒ６で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル（benzimidazalonyl）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソニコチニル、イソキノリニル イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピコリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロトリジニル（pyrrolotrizinyl）、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ４ｃで０〜１回置換されているメチル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル（ここに、Ｃ２−６アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、およびＲ４ｅで０〜４回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され；
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ８はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ’、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ’Ｒ６ｄ’、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａ’Ｒ６ａ’、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択され；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｂはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、アダマンチル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はチエニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピルおよびベンジルから選択され；
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、モルホリニル、Ｒ７ｅで０〜１回置換されているピペリゼニル（piperizenyl）、およびアゼチジニルから選択され；
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒフェニルおよび（ＣＨ２）ｒテトラゾリルから選択され；
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；そして
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
Figure 0004795238
 から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環ＢはＲ５で１〜２回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 およびそれぞれＲ５で０〜１回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 から選択され；
Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニルであり；
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、ＳＲ６ｄ、ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのＲ６ａはそれらが付加しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し；
Ｒ６ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり；
Ｒ６ｄはメチル、フェニル、ＣＦ３および（ＣＨ２）フェニルであり；そして
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、Ｒ７はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｃ１−２ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒアダマンチル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環はチオフェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉａ）：
Figure 0004795238
 で示される新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉａ）：
Figure 0004795238
 ［式中、
Ｚは−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−から選択され；
Ｒ１はＲ６で０〜１回置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリール系はキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立してメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ−５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択される］
で示される新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉａ）：
Figure 0004795238
 ［式中、
Ｒ１はＨ、Ｒ６で０〜１回置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ−５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択される］
で示される新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され；そして
ｒはそれぞれ、０、１および２から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニル、Ｒ６で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ４ｃで０〜１回置換されているメチル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル（ここに、Ｃ２−６はエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、およびＲ４ｅで０〜４回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され；
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ８はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが付加しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＲＲ）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＯ（ＣＨ）ｒＲ７ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）ｒＳ（ＣＲＲ）ｒＲ７ｄ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ）ｒＲ７ｄ、（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲＲ）ｒＲ７ｄ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲＲ）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピルおよびベンジルから選択され；
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、モルホリニル、Ｒ７ｅで０〜１回置換されているピペリゼニル、およびアゼチジニルから選択され；
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；そして
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
Figure 0004795238
 から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは次の環：
Figure 0004795238
 および次の環：
Figure 0004795238
 から選択され、適宜Ｒ５で０〜１回置換されていてもよく、
Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニルから選択され；
Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニルであり；
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、ＳＲ６ｄ、ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが付加しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し；
Ｒ６ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり；
Ｒ６ｄはメチル、フェニル、ＣＦ３および（ＣＨ２）フェニルであり；そして
ｒは０または１である］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは次の環：
Figure 0004795238
 から選択され、Ｒ５で０〜１回置換されており；
Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリルおよび（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＮＲ５ａＲ５ａから選択され；
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され；
Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
Figure 0004795238
 から選択され；
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；
Ｒ７ｂはシクロヘキシルおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
環Ｂは環：
Figure 0004795238
 から選択され、Ｒ５で０〜１回置換されており；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＮＲ５ａＲ５ａから選択され；
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アセチル、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ベンジルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され；
Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択され；そして
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、環Ｂは環：
Figure 0004795238
 であり、Ｒ５で１回置換されている］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａから選択され；
Ｒ５ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパルギル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、Ｚは結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（Ｉ）
［式中、
Ｒ７はＣｌ、Ｂｒ、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択され；
Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される］
の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 0004795238
 ［式中、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は式（ＩＩ−ａ）：
Figure 0004795238
 ［式中、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は式（ＩＩ−ｂ）：
Figure 0004795238
 ［式中、Ｚは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、化合物が表および実施例の化合物から選択される式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は、医薬的に許容される担体および治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカインレセプター活性を調節する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ−２レセプター活性を調節する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ２レセプターにより媒介されるＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびＭＣＰ−５活性を調節する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＭＣＰ−１活性を調節する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５活性を阻害する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、熱、心血管系への影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化症、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化症、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症および関節リウマチから選択される。
別の具体的態様にて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いた、障害を治療する方法を目的とし、該障害は、再狭窄、臓器移植および癌から選択される。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、関節リウマチを治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、多発性硬化症を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、喘息を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、再狭窄を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、臓器移植を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、癌を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、炎症性疾患を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ−２により少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を治療する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ２活性を調節する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ＣＣＲ５レセプターにより媒介されるＭＩＰ−１βおよびＲＡＮＴＥＳ活性を調節する方法を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、変形性関節症、動脈瘤、熱、心血管系への影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化症、物理的または化学的に誘発される脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、動脈硬化症および関節リウマチの治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を目的とする。
別の具体的態様にて、本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の具体的態様にて、環Ｂは次の環：
Figure 0004795238
 から選択され、適宜Ｒ５で０〜１回置換されていてもよい。
別の具体的態様にて、環Ｂは次の環：
Figure 0004795238
 から選択される。
別の具体的態様にて、環Ｂは次の環：
Figure 0004795238
 から選択され、Ｒ５で０〜１回置換されている。
別の具体的態様にて、環Ｂは環：
Figure 0004795238
 であり、Ｒ５で０〜１回置換されている。
別の具体的態様にて、環Ｂは環：
Figure 0004795238
 である。
別の具体的態様にて、環ＢはそれぞれＲ５で１〜２回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 およびそれぞれＲ５で０〜１回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 から選択される。
別の具体的態様にて、環ＢはそれぞれＲ５で１〜２回置換されている環：
Figure 0004795238
 およびそれぞれＲ５で０〜１回置換されている次の環：
Figure 0004795238
 から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−（ＣＲ１５Ｒ１５）ｌ−、−ＣＲ１５Ｒ１５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１５Ｒ１５−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＲ１４Ｒ１４−、−ＣＲ１４Ｒ１４−ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＣＲ１４Ｒ１４−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲ９−から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは結合、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＲ９−から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−である。
別の具体的態様にて、Ｚは−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−である。
別の具体的態様にて、Ｚは−ＮＲ９−である。
別の具体的態様にて、Ｚは結合および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは結合であり；Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）である。
別の具体的態様にて、Ｚは−ＮＲ９−であり；Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピコリニルおよびイソニコチニルから選択される）である。
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＨＲ）ｓＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＨＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＨＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＨＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＨＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＨＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＨＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＨＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、およびＲ６ｅで置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｑＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＲＲ）ｔＯＨ、（ＣＲＲ）ｔＳＨ、（ＣＲＲ）ｔＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＳＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｑＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ａ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、（ＣＲＲ）ｔＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ４ｂ、（ＣＲＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ａおよび（ＣＲＲ）ｒＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ４ｃで０〜１回置換されているメチル、Ｒ４ｅで０〜３回置換されているＣ２−６アルキル（ここに、Ｃ２−６アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、およびＲ４ｅで０〜４回置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される）から選択され；
Ｒ４ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびシクロプロピルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ４ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ４ｆＲ４ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｈ、−ＮＲ４ｈＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ４ｋ、ＮＨＳＯ２Ｒ４ｋ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリルおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；そして
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂおよび（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａである。
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ５ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択され；そして
Ｒ５ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５はそれぞれ、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ５ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ａＲ５ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ５ｃで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）ｒ５〜１０員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ５ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ５ｆＲ５ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５ｈ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ５ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ５ｈ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系、および（ＣＨ２）ｒフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニル、Ｒ６で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニル、Ｒ６で０〜５回置換されているＣ６−１０アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ６で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系から選択されるが、
但し、Ｒ１ａがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＣＨ２−Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｒ１ａではなく（但し、本発明化合物は、２００１年１２月２０日出願の米国特許出願10/027,644（整理番号PH7268）、２００３年３月７日出願の米国特許出願10/383,391（PH7369）、２００２年２月１２日出願の米国仮出願60/446,850（PH7442）および２００３年５月１日出願の米国仮出願60/467,003（PH7470）に定義のものではない）；そして
Ｒ５はＮＲ５ａＲ５ａである。
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６で０〜１回置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ１はＨ、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ１−６アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルケニル、Ｒ６で０〜３回置換されているＣ２−６アルキニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ナフタレニル、フタラジニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｚは結合であり；Ｒ２はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ナフタレニル、フタラジニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルおよびベンズイソチアゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ２はＲ７で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール系（ここに、ヘテロアリール系はキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲＲ）ｒＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｄ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＲ’Ｒ’）ｒＲ６ｂ、（ＣＲ’Ｒ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択され；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが付加しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨＲ’）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＳＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ’）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、ＳＲ６ｄ、ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨＲ’）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ６ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよびフェニルであり、
あるいは二つのＲ６ａは、それらが付加しているＮと一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１つのさらなるヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）を形成し；
Ｒ６ｂはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり；
Ｒ６ｄはメチル、フェニル、ＣＦ３および（ＣＨ２）フェニルである。
別の具体的態様にて、Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨＲ’）ｒフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ６はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ６ｄ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ａＣ（Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｒＲ６ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ６ａＲ６ａ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ６ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ６ｅで０〜２回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択され；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｂはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ６ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ６ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ６ｆＲ６ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ６ｈ、（ＣＨ２）ｒテトラゾリル、（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＲ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆおよび（ＣＨ２）ｒフェニルから選択され；そして
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａおよびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、
Figure 0004795238
 から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ７ａはＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；
Ｒ７ｂはシクロヘキシルおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ７ｄはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ７はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｒＲ７ｂ、Ｃ１−６ハロアルキル、アダマンチル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環系はチエニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
Ｒ７ａはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロプロピルおよびベンジルから選択され；
Ｒ７ｂはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＦ３、ピロリジニル、モルホリニル、Ｒ７ｅで０〜１回置換されているピペリゼニル、およびアゼチジニルから選択され；
Ｒ７ｄはそれぞれ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＲ７ｆ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ７ｈ、ＮＨＳＯ２Ｒ７ｈ、（ＣＨ２）ｒフェニルおよび（ＣＨ２）ｒテトラゾリルから選択され；
Ｒ７ｆはそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ７はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｒＳＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＣ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ７ｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ７ｆＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｃ１−２ハロアルキル、（ＣＨ２）ｒアダマンチル、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている（ＣＨ２）ｒフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ７ｅで０〜３回置換されている、（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロ環系（ここに、ヘテロ環はチオフェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される。
別の具体的態様にて、Ｒ８はＨである。
別の具体的態様にて、Ｒ１１およびＲ１２はＨである。
別の具体的態様にて、環Ｂは−ＮＲ５ａＲ５ａである少なくとも一つのＲ５で置換されている。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱せずに、他の特定の形態にて具体化することができる。本発明はまた、本明細書記載の発明の別の態様のすべての組合せを包含する。本発明のいずれかの、およびすべての具体的態様は、他のいずれかの具体的態様と一緒になって、本発明のさらなる具体的態様を記載することができることが理解される。さらに、具体的態様のいずれかの要素は、さらなる具体的態様を記載するための、いずれかの具体的態様からの他のいずれかの、およびすべての要素と組み合わせることを意味する。
定義
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有することができる。不斉的に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体を製造する方法は、例えばラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成により当業者によく知られている。多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書記載の化合物に存在することができ、そのようなすべての安定な異性体が本発明に包含される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または別々の異性体形態として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体の構造が意図される。
式Ｉの化合物の一方の鏡像異性体は、他方と比較して優れた活性を示すことができる。従って、すべての立体化学は本発明の一部であると考えられる。必要である場合、ラセミ物質の分離はキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより、または分割試薬、例えばヤングらの文献（Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605）に記載の塩化ショウノウ（camphonic chloride）を用いた分割により達成することができる。
本明細書において用語「置換されている」は、指定された原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、示された基から選択された基で置き換えられることを意味するが、但し、指定された原子または環原子の正常な価数は超えないで、置換により安定な化合物を生じる。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。
いずれかの変数（例えばＲ１０）が化合物のいずれかの構成または化学式に２回以上ある場合、それぞれにおけるその変数の定義はあらゆる他の場合における定義から独立している。従って、例えばある基がＲ１０で０〜２回置換されていると示されている場合、その基は二つまでのＲ１０基で適宜置換されていてもよく、Ｒ１０はそれぞれ、Ｒ１０の定義から独立して選択される。置換基および／または変数の組合せはまた、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
置換基への結合が環中の二つの原子をつなげる結合と交差して示されている場合、そのような置換基は環上のいずれかの原子に結合することができる。置換基が与えられた式の化合物の残りの原子に結合していることにより、原子を示さないで記載されている場合、そのような置換基は該置換基中のいずれかの原子により結合することができる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
本明細書において「Ｃ１−８アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルキル基を含むものである。「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖、および鎖に沿ったいずれかの安定な点にて生じ得る一つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含むものであり、例えばエテニル、プロペニルなどである。「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖、および鎖に沿ったいずれかの安定な点にて生じ得る一つ以上の不飽和三重炭素−炭素結合を含むものであり、例えばエチニル、プロピニルなどである。「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む環中に特定数の炭素原子を有する飽和環基を含むものであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびＣ７シクロアルキルの場合はシクロヘプチルがある。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６シクロアルキル基を含むものである。
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、一つ以上のハロゲンで置換されている分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むもの（例えばｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である−ＣｖＦｗ）であり、例えばＣＦ３である。
本明細書において用語「５〜６員環状ケタール」は、２，２−二置換１，３−ジオキソランまたは２，２−二置換１，３−ジオキサンおよびその誘導体を意味するものである。
本明細書において「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定な３、４、５、６もしくは７員単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員二環式もしくは三環式を意味するものであり、これらのいずれかは飽和、部分的に不飽和または芳香族であることができる。そのような炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」は、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）である、安定な５、６もしくは７員単環式もしくは二環式または７、８、９もしくは１０員二環式ヘテロ環を意味するものであり、炭素原子と、独立してＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４つのヘテロ原子からなり、上記定義のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれかの二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環は適宜−Ｃ（Ｏ）−、カルボニルを含んでいてもよい。ヘテロ環は、安定な構造を生じるいずれかのヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基（pendant group）に付加することができる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子上にて置換されてもよい。具体的に述べるなら、ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。本明細書において用語「芳香族ヘテロ環系」または「ヘテロアリール」は、炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つのヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員二環式ヘテロ芳香環を意味するものであり、事実上芳香族である。
ヘテロ環の例としては、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル（indolenyl）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の別の態様にて、ヘテロ環としては、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、例えば上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルである。本発明の別の態様にて、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルである。
本明細書において、用語「環状アセタール」または二つの変数の場合の語句「一緒になって環状アセタールを形成し」は、置換基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を意味するものである。
語句「医薬的に許容される」は、本明細書にて用いられ、適切な医学的判断の範囲内にて、過度の毒性、炎症、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症を伴わないで、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適切であり、適度な利益／危険度比に相応の化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
本明細書において「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を製造することにより改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩としては、従来の非毒性塩または例えば非毒性無機酸もしくは有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えばそのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を水もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見られ、この開示は本明細書に引用される。
プロドラッグが医薬品の多くの所望の性質（例えば可溶性、バイオアベイラビリティー、生産など）を増強することが知られているので、本発明化合物はプロドラッグ形態で送達することができる。従って本発明は、現在特許請求されている化合物、その送達方法およびそれを含む組成物に及ぶものである。「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合、本発明の活性な親薬物をインビボにて放出するいずれかの共有結合担体を含むものである。本発明のプロドラッグは、決まった操作またはインビボのいずれかで改変が開裂して親化合物となるように、化合物に存在する官能基を改変することにより製造する。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が本発明のプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している、本発明化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分に強固な化合物を示す。本発明は安定な化合物を具体化するものである。
「治療的有効量」は、本発明化合物のみの量または特許請求されている化合物の組合せの量、あるいはＭＣＰ−１の阻害または炎症性障害の治療もしくは予防に有効な他の有効成分と組み合わせた本発明化合物の量を含むものである。
本明細書において「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、（ａ）特に哺乳類が疾患状態に罹りやすくなっているが、罹っているとまだ診断されていない場合、疾患状態がそのような哺乳類に起こることの予防、（ｂ）疾患状態の阻害、すなわち発症の停止、および／または（ｃ）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態の退化をもたらすことを含む。
合成
本発明化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法により製造することができる。本発明化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法と一緒に、以下に記載の方法、またはそれについて当業者により十分認識される変形を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に引用されるすべての文献は、そのまま本明細書に引用される。
本発明の新規化合物は、本項に記載の反応および技術を用いて製造することができる。反応は用いられる試薬および物質に適当な溶媒中にて行い、効果的な変換に適切である。さらに、以下に記載の合成方法の記載にて、すべての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および反応停止処理などが当業者により容易に認識され、その反応に標準な条件であるように選択されることが理解されよう。分子の種々の部分に存在する官能基は提案される試薬および反応と両立しなければならないことは有機合成の当業者により理解される。そのような反応条件と両立可能な置換基への制限は、当業者に容易に明らかであり、そうすると別法を用いなければならない。これはときどき、所望の本発明化合物を得るために、合成工程の順序を改変するか、または別のものよりもある特定の工程反応式を選択する判断が必要であろう。本分野におけるいずれかの合成経路の設計における別の主な考慮すべきことが、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることもまた認識されよう。訓練された実験者への多くの別法を記載する権限のある記載は、グリーンらの文献（Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)）である。
ケモカインアンタゴニストは反応式１〜６に示すように式１．１の化合物に由来し得、式１．１の化合物の合成は反応式７および付随の文献に記載される。式１．５の化合物は４員環ラクタムを含み、反応式１に示すように式１．１の化合物に由来する。脱保護、既知のセリン誘導体１．２とのペプチドカップリングおよび光延条件下の環化（GM Salituro and CA Townsend J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760 - 770を参照のこと）は、カーバメート１．１からベータ−ラクタム１．４を提供する。酸化（Ｏｘ）保護基の除去（GM Salituro and CA Townsend J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760 - 770を参照のこと）により第一級アミンが提供され、これは当業者によく知られている種々の方法により結合することができる（反応式４および付随の文献を参照のこと）。
反応式１
Figure 0004795238
式２．４の化合物は５員環ラクタムを含み、反応式２に示されるように合成される。酸媒介Ｂｏｃ除去、既知のメチオニン誘導体２．１とのペプチドカップリング、硫黄アルキル化および塩基性条件下での分子内アミドアルキル化（水素化ナトリウムもまた使用することができ、フレイディンガーらの文献（Freidinger et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 104）を参照のこと）は、カーバメート１．１からガンマ−ラクタム２．３を提供する。保護基の除去により第一級アミンが提供され、これは当業者によく知られている種々の方法により結合することができる（反応式４および付随の文献もまた参照のこと）。
反応式２
Figure 0004795238
式３．４の化合物は６員環ラクタムを含み、反応式３に示されるように合成される。酸媒介Ｂｏｃ除去、既知のグルタミン酸誘導体３．１との還元的アミノ化（X. Zhang, W. Han, WO PCT 0164678, 2001）、エステル加水分解および分子内アミド形成はカーバメート１．１からデルタ−ラクタム３．３を提供する。保護基の除去により第一級アミンが提供され、これは当業者によく知られている種々の方法により結合することができる（反応式４および付随の文献もまた参照のこと）。
反応式３
Figure 0004795238
式４．１のラクタムは、１．４、２．３および３．３などの化合物から製造することができる（脱保護およびＲ８を導入するための適宜の還元的アミノ化）。４．１のＲ１０置換基との変形は、単に適当なＲ１０置換出発物質の置換を通して、反応式１〜３に示されるものと類似の合成により製造することができる。式４．１のアミンの誘導体化は、ケモカインレセプターアンタゴニストを形成させるための多くの従来法により達成することができ、これらの方法のいくつかは反応式４に例示する。従って、アミド結合形成は化合物４．２を与え、還元的アミノ化は化合物４．３を与え、イソシアネートとの反応は化合物４．４を与える。あるいは、アミン４．１はアリール化（D. Zim ＆ S. L. Buchwald, Organic Letters 2003, 5, 2413およびT. Wang, D. R. Magnia, ＆L. G. Hamann, ibid, 897、およびそれらに引用される文献を参照のこと）され、化合物４．５を与えることができる。あるいは、アミン４．１は塩化イミノイルによりアリール化され、４．６を与えることができる。
反応式４
Figure 0004795238
反応式１〜４に例示の化学の組合せは、数多くのケモカインレセプターアンタゴニストを産生することができる。理論的に関連するアンタゴニストは、反応式５に示される化学を用いて産生することができる。従って、１．１の脱保護およびアルデヒド５．１（アルキル化およびオゾン分解によりマロン酸ジメチルから誘導される）との還元的アミノ化は、化合物５．２を与え、これは塩基により環化して５．３を与え得る。メチルエステルの加水分解は、アミンとカップリングすることができる酸を提供し、式５．４に関係する化合物を与える。Ｒ２が適当に官能基化される場合、式５．４の化合物は環化され、式５．５のヘテロ環を与え得る（タケウチらの文献（K. Takeuchi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2347）、ナワールらの文献（G. Nawwar et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 2200）、ヒサノらの文献（T. Hisano et al. Chem. Pharm. Bull. 1982, 2996））。他のヘテロ環（式５．６を参照のこと）は、当業者によく知られている方法により、式５．４の化合物から製造することができる（ギルクリストの文献（T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, Longman Scientific ＆ Technical, 1985）を参照のこと）。
反応式５
Figure 0004795238
他の化学は、理論的に関連するケモカインアンタゴニストを産生することができる。例えば反応式６に示されるように、式１．１の化合物は容易に脱保護され、メタノール中１，４−付加により式６．１の化合物と結合する。得られたケトン６．２は６．３に同族体化（異性体はクロマトグラフィーにより分離する）することができ、これは次いで脱保護され、環化されて式６．４の関心の化合物を与える。
反応式６
Figure 0004795238
上記反応式１〜６に記載の化学の有用性を考慮して、残りは式１．１の化合物の合成を記載することである。式１．１の化合物はときどき、通常の方法で市販の環状アミンから誘導され得る（注： 式１．１のアミンはＣｂｚ保護で示されているが、それらは別の保護基または非保護形態で合成することができ、この場合、反応式１および２の化学の軽微な調節のみをなす必要があろう）。他の場合にはそれらは、反応式７に示されるように、一般式７．１の市販のケトンから容易に誘導される。これらのケトンは、アルファ官能基化（さらに合成文献に記載されており、このアルキル化のエナンチオマー選択的変異体が入手可能である）され、式７．２の化合物を与えることができる。いくつかの場合にて（Ｅｌ＝ハライド、ヒドロキシルまたはアジド）、これらの化合物はさらに合成（求核または求電子置換化学を通して必要に応じて保護基に頼って製造する）され、式７．３の化合物を与えることができ、これは還元的アミノ化および保護を通して変換（上記を参照のこと）され、式７．４の化合物（１．１の変異体）を与えることができる。Ｒ１が炭素結合リンカーである場合、化合物の従来の合成方法は、エナミン７．５を経由する７．２（Ｅｌ＝ＣＯ２Ｒ）の７．６へのエナンチオ選択的変換（C. Cimarelli, et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 5557 and Y. Hayashi, et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5502）にて示される。７．４（式１．１の誘導体）の合成は、７．６から直接、または７．７への最初のエピマー化により行うことができる。
反応式７
Figure 0004795238
１，２−ジアミノカルボ−およびヘテロ環の合成（R. Cherney WO-PCT 02/060859を参照のこと）および２−アミノシクロアルカンカルボン酸の合成についての他の方法は、確かに存在する（文献（Ference Fulop, Chem. Rev. 2001, 101, 2181）、デュアンらの文献（J. Duan, et al. WO-01/70673）およびコーらの文献（Soo S. Ko, et al. WO-02/02525）を参照のこと）。具体的には、２−アミノシクロアルカンカルボン酸（およびそのヘテロ環変異体）は、カルボン酸が付加反応、アミド形成、ウィティッヒ伸長、還元およびアルコール誘導体化、還元に次ぐ還元的アミノ化、クルチウス転位などを通して広範なＲ１基に誘導体化することができるため、式１．１の化合物の多用途の前駆体である。シクロアルキル基がペンダントオレフィン（pendant olefin）を含む場合には、カルボン酸はまた、Ｒ５の立体選択的導入について提供するために、立体化学的情報をリレーするために供され、環のさらなる官能基化を可能にすることができる。この化学は一般に文献（Ference Fulop, Chem. Rev. 2001, 101, 2181）に記載されており、本戦略の具体的な例は実施例項（以下参照）に記載されている。これらの方法が反応式７にて明らかなものに従って検討される場合、数多くの式１．１の化合物を合成することができることは明らかである。
式Ｉの化合物の一方のジアステレオマーは、他方と比べて優れた活性を示すことができる。従って本発明を限定しない場合、次の立体化学は本発明の一部であると考えられる立体化学の例である。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
さらなる立体異性体は、以下に図式で示されるものに基づき明らかにされる。本明細書に例示の実施例は、シクロヘキシル環である環Ｂに限定する。さらなる環系が可能であり、それゆえさらなる立体異性体が明らかにされる。本発明化合物はまた、本明細書に示されないさらなる立体異性体にても存在することができる。
Figure 0004795238
必要であるなら、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣまたはウィレンの文献（Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308 pp）に記載の塩化ショウノウなどの分割試薬もしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を用いた分割により達成することができる。式Ｉのキラル化合物はまた、キラル触媒もしくはキラルリガンド、例えばジェイコブセンの文献（Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431）、または不斉合成の当業者に知られている他のエナンチオ選択的およびジアステレオ選択的反応および試薬を用いて直接合成することができる。本発明の他の特徴は、本発明の例示に与えられているか、またはそれに限定されるものではない次の典型的な具体的態様の記載の中で明らかとなるであろう。
実施例
特に明記されなければ、反応は不活性雰囲気（Ｎ２またはＡｒガス）下にて行うとみなすことができる。実施例中に用いる略語は、次のように定義する： 「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「１Ｈ」はプロトン、「ｈ」は時間、「Ｍ」はモル、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、「ＭＳ」は質量分析、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光学、「ｒｔ」は室温、「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ｖ／ｖ」は容積比である。「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者に馴染みの立体化学的記号表示である。「ＲＰ−ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを示す。クロマトグラフ法は、多くの異なる方法が同様に機能することを考慮し、通常は明記せず、典型的には酸添加ＭｅＯＨ／水または酸添加アセトニトリル／水を用いた勾配溶離を用いた。生成物はＲＰ−ＨＰＬＣ後、酸塩として得られることが多く、所望ならば、当業者に明白であるように、水性塩基での溶解および有機溶媒での抽出により、その親遊離塩基を誘導することができる。化学名はケムドロー・ウルトラ（ChemDraw Ultra）、バージョン8.0.8（２００４年５月）を用いて得た。問題の正確な構造についての名前がこのプログラムにより得られない場合、該プログラムに用いられる同じ方法論を用いて適当な名前を与えた。
実施例に用いられる非標準試薬および合成中間体の製造
製造例Ａ１： ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例Ａ１、工程１： （１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサ−４−エン−１−カルボン酸６６．０ｇ（文献（Bolm et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991）を参照のこと）を乾燥アセトン８１５ｍＬに溶解させた後、トリエチルアミン４３．４ｇを添加した。この溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル４６．７ｇを加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム３５．０ｇを加えた。冷却浴を取り除き、反応物を室温まで一晩昇温させた。すべての固体物質をろ過により除去し、溶液を一部濃縮した。水をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。集めた有機層を水および食塩水で洗浄した後、これを乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物６６．１ｇをベンゼン８００ｍＬに溶解させ、穏やかに還流温度まで昇温させた。４時間後、溶液を室温まで冷却した。ベンジルアルコール３７．５ｇおよびｐ−ＴｓＯＨ１．５ｇを加え、溶液を穏やかに還流温度まで一晩昇温させた。室温まで冷却した後、反応物を炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して（１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチルエステル９７．７ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 290.2.
製造例Ａ１、工程２： （１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチルエステルのサンプル９１．４ｇをＭｅＯＨ５００ｍＬに溶解させた後、水９５ｍＬ中の水酸化ナトリウム２５．３ｇを滴加した。３時間後、溶液を一部濃縮し、ジエチルエーテル／水混合液を加えた。水層を分離し、濃塩酸で酸性化（ｐＨ〜２）した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水および食塩水で洗浄した後、これを乾燥し、ろ過し、濃縮して（１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸７２．７ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 276.2.
製造例Ａ１、工程３： （１Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸のサンプル７２ｇをジクロロメタン７５０ｍＬに溶解させた後、ＣＤＩ５０．９ｇを加えた。２．５時間後、水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた物質をジクロロメタンに溶解させ、アンモニアガスを溶液に１．５時間バブリングした。一晩撹拌した後、大部分の溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。白色固体として沈殿した生成物を集め、（１Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステル６１．５ｇを得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 275.3.
製造例Ａ１、工程４： （１Ｒ，６Ｓ）−６−カルバモイル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステルのサンプル３０．７ｇをＴＨＦ１１００ｍＬおよびＮＭＰ２２０ｍＬに溶解させた。−７８℃にて２．３Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ９６．３ｍＬを滴加した。２時間後、Ｂｏｃ２Ｏ２４．４ｇのＴＨＦ４０ｍＬ溶液を滴加した。この溶液を１．２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理した。水およびジエチルエーテルを加えた。有機層をろ過した後、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、（１Ｒ，６Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノカルボニル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステル２９．２ｇを得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 397.4.
製造例Ａ１、工程５： （１Ｒ，６Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノカルボニル−シクロヘキサ−３−エニル）カルバミン酸ベンジルエステルのサンプル２９．０ｇをＴＨＦ１２９０ｍＬに溶解させた。これを氷／食塩水バス中にて冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ１．５ｍＬ（２．４Ｍ）を加えた。３０分後、ヨウ素５９．０ｇを一度に加えた。バスを除去し、反応物を室温まで一晩昇温させた。得られた溶液を飽和チオ硫酸溶液で反応停止処理した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。得られたスラリーをジエチルエーテルで希釈し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．８ｇを真空ろ過により集めた。
MS 実測値: (M - C5H8O2 + H)+ = 401.1.
製造例Ａ１、工程６： （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのサンプル４３．３ｇをベンゼン５８０ｍＬに溶解させた後、Ｂｕ３ＳｎＨ２７．８ｇおよびＡＩＢＮ０．７ｇを加えた。得られた混合物を穏やかに還流温度まで３時間昇温させた。冷却後、溶媒を除去し、ヘキサンを加えた。得られた白色固体を真空ろ過により集め、標記化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．５ｇを得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 397.4.
製造例Ａ２： ７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
標記化合物はスガらの文献（H. Suga et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11197 - 98）記載の方法を用いて既知の１Ｓ，２Ｒ−シス−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサ−４−エン−１−カルボン酸から製造した（文献（Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991）を参照のこと）。
製造例Ａ３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの合成
製造例Ａ３、工程１： ＭｅＯＨ３０ｍＬ中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート４．０ｇを１０％Ｐｄ／Ｃデグサ製（Degussa）６００ｍｇと充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下３時間撹拌した後、ろ過し、濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．５ｇを得た。
MS (ES+) = 241.1 (M + H)+.
製造例Ａ３、工程２： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．５ｇの溶液をＤＭＦ３４ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｎ−Ｃｂｚメチオニン５．３ｇ、４−メチルモルホリン３．７ｇおよびＢＯＰ８．３ｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸溶液で分液した。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート５．１ｇを与えた。
MS 実測値: (M + H)+ = 506.2.
製造例Ａ３、工程３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート５．１ｇをヨードメタン４０ｍＬに溶解させた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して酸を得た。この物質をＤＭＦ３０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム６．６ｇを充填した。１２時間後、反応物を酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．０ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 458.6.
製造例Ｂ１： ２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
製造例Ｂ１、工程１ Ｎ−Ｂｏｃ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸５．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）（S. Takagishi, et al., Synlett 1992, 360）をＤＭＦ４２ｍＬに溶解させ、この溶液を臭化アリル３．８ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）で充填した。スラリーを室温にて１４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水、水および食塩水で続けて洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空濃縮して白色固体としてアリルエステルを得た。この物質をジクロロメタン３０ｍＬおよびＴＦＡ１５ｍＬに溶解させ、室温にて２時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を真空濃縮し、この手順を２回繰り返してアリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートのＴＦＡ塩と推定される化合物を得た。
MS 実測値: (遊離M + H)+ = 246.29.
製造例Ｂ１、工程２： 工程１（約１５．７ｍｍｏｌ）から得たアリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートをＴＨＦ６０ｍＬに溶解させ、ホスゲン２４．９ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。反応物を０℃にて１５分間撹拌した。トリエチルアミン１３．１ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、撹拌を２時間続けた。反応物を真空濃縮し、黄色固体を得た。黄色固体部分２．４ｇ（約７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解させ、溶液にエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２０ｍＬ）を充填した。反応物を室温にて１４時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸（２×）および食塩水（１×）で続けて洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過して真空濃縮してアリル２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを白色固体１．８ｇとして得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 339.29.
製造例Ｂ１、工程３： アリル２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート１．８ｇ（約５．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬに溶解させた。溶液にピロリジン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）およびＰｈ（ＰＰｈ３）４１４０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を充填した後、室温にて２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、これを１Ｎ塩酸（２×）および食塩水（１×）で続けて洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレーションし、純粋な２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸０．８９ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ 8.59 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.2, 1.8 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
製造例Ｂ２： ２−（イソプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
工程２においてエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、製造例Ｂ１記載の完全な３工程手順に従い、標記化合物を得た。
MS 実測値: (M - H)- = 289.
製造例Ｂ３： ２−（アゼチジン−１−カルボキサミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
工程２においてエチルアミンの代わりにアゼチジンを用いて、製造例Ｂ１記載の完全な３工程手順に従い、標記化合物を得た。
MS 実測値: (M - H)- = 287.
製造例Ｂ４： ２−（シクロプロピルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
工程２においてエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、製造例Ｂ１記載の完全な３工程手順に従い、標記化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 0.83 (s, 2H), 0.58 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -61.7.
製造例Ｂ５： ２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
製造例Ｂ５、工程１： ４−（トリフルオロメチル）ベンゼナミン１０．０ｇ（０．０６１７ｍｏｌ）の乾燥メタノール２００ｍｌ溶液に、乾燥ＭＤＣ４０ｍｌ中の一塩化ヨウ素１０．４９ｇ（０．１４８ｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。石油エーテル（pet-ether）中６％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼナミン１２．５ｇ（７０％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.42 (bs, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.87 (s, 1H).
製造例Ｂ５、工程２： １００ｍｌＲＢフラスコ中の２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼナミン１１．０ｇ（０．０３８２ｍｏｌ）、ピリジン４０ｍｌ、塩化メタンスルホニル５．３ｇ（０．０４６ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．４６ｇ（０．００３８ｍｏｌ）の混合物を１０５℃までゆっくりと加熱し、同温度を一晩維持した。反応混合物を濃縮してピリジンを留去した。石油エーテル中１０％酢酸エチルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより得られた粗生成物を精製し、Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド４．５ｇ（３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.88 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (s, 1H).
製造例Ｂ５、工程３： Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド３．５ｇ（９．５８９ｍｍｏｌ）、乾燥メタノール３０ｍｌおよびＤＭＦ３０ｍｌの混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフェン）フェロセン０．３２ｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ１．９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その反応混合物に、一酸化炭素を室温にて３０分間パージした。反応混合物を６０℃までゆっくりと加熱し、一酸化炭素下、同温にて一晩維持した。水を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。石油エーテル中１５％酢酸エチルを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、メチル２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート２．０ｇ（７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.75 (bs, 1H).
製造例Ｂ５、工程４： ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合物中のメチル２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート１．０ｇ（３．３６７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム０．４２４２ｇ（１０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。固体をろ過し、真空乾燥して２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸０．７ｇ（７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.13 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.74, 116.5, 118.3, 122.8 (m), 128.8, 131.6, 144.3, 169.1. MS 実測値: (M - H)- = 282.
製造例Ｂ６： ５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）安息香酸の合成
製造例Ｂ６、工程１： ４−トリフルオロメチルアニリン５ｇ（０．０３１ｍｏｌ）の乾燥ベンゼン５０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン６．２６ｇ（８．６３ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を０℃にて加えた。塩化ピバロイル４．５ｇ（０．０４ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮した。固体を石油エーテルでトリチュレーションし、ろ過し、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド６．７ｇを白色固体として得た。
製造例Ｂ６、工程２： Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下０℃にてｎ−ブチルリチウム０．６５ｇ（４．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３時間維持し、ドライアイス上に加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体生成物を乾燥メタノール２５ｍｌに溶解させ、塩酸ガスを０℃にて３０分間パージした。混合物を室温にて２時間撹拌し、５５℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート０．５５ｇを白色固体として得た。
製造例Ｂ６、工程３： メチル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート０．２５ｇ（１．１４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１５ｇ（０．１６ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６４ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。混合物を−４０℃以下に３時間維持し、室温にて一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ベンゾエート０．３ｇ（７５％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 352.
製造例Ｂ６、工程４： メチル５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ベンゾエート２．７ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５５ｍｌ溶液に、水５５ｍｌ中の水酸化リチウム０．９７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、濃縮して５−（トリフルオロメチル）−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）安息香酸２ｇを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.77 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 336.
製造例Ｂ７： ５−イソプロピル−２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）安息香酸の合成
工程１において４−トリフルオロメチルアニリンの代わりに４−イソプロピルアニリンを用いて、製造例Ｂ６記載の完全な４工程手順に従い、標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.77 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 310.
製造例Ｃ１： ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸の合成
製造例Ｃ１、工程１： ナトリウムエトキシドの２２％エタノール溶液５３ｍＬ（１６５ｍｍｏｌ）を磁気的に撹拌したエタノール１００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩２０．０ｇ（１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。添加が完了したとき、黄色懸濁液を５０℃まで昇温し、加熱マントルを除去し、ムコブロム酸１５．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍＬ溶液を温度が５５℃を超えないような速度で滴加した。この添加が完了したとき、ナトリウムエトキシドの２２％エタノール３２ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、次いで混合物を室温まで冷却させた。懸濁液をろ過し、固体をエタノール（２×２０ｍＬ）ですすぎ、集めたろ液を真空濃縮した。従って、得られた残渣を２Ｎ水性塩酸３０ｍＬ中にて撹拌した。得られた固体をろ過により集め、氷冷水（２×２０ｍＬ）ですすぎ、空気乾燥して５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸１２．１ｇをベージュ粉末として得た。
MS (ES+) = 259, 261 (M + H)+.
製造例Ｃ１、工程２： ５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸１．６５ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）および水性水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）１９．１ｍＬ（１９．１ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ中の混合物を触媒量の１０％パラジウムカーボンで処理した。混合物を真空／窒素下脱気した後、５０ｐｓｉにて２時間水素化した。触媒をろ過により除去し、メタノールを真空下留去し、１．０Ｎ水性塩酸４０ｍＬを添加することにより水性物を酸性化した。得られた懸濁物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸１．０６ｇを白色粉末として得た。
MS (ES+) = 181 (M+H+).
製造例Ｃ２： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸の合成
製造例Ｃ２、工程１： 市販のメチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート７００ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）７．７５ｍＬ（７．７５ｍｍｏｌ）およびパールマン（Pearlman）触媒１００ｍｇのメタノール２０ｍＬ中の混合物を５０ｐｓｉにて２２時間脱気した。触媒をろ過により除去し、少量のメタノールですすいだ。ろ液を減圧濃縮してメタノールを留去し、水性混合物を１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた物質のＬＣ／ＭＳによる分析は、エステルがカルボン酸に加水分解されたが、臭化物は未だ存在していることを示した。この物質をメタノール２０ｍＬに溶解させ、１Ｎ水性水酸化ナトリウム５．２ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウム５０ｍｇの存在下５０ｐｓｉにて一晩水素化した。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳによる分析は、臭素が未だ存在していることを示したため、パールマン触媒２００ｍｇを加え、５０ｐｓｉにおける水素化を２３時間続けた。ＭＳが反応完了を示したため、本実施例にて先に記載のように反応停止処理して白色粉末３７６ｍｇ（８１％収率）を生成物として得た。
MS (AP-) = 177 (M - H)
製造例Ｃ３： ６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリン酸塩酸塩の合成
製造例Ｃ３、工程１： ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン２．００ｇ（１４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を酢酸１０ｍＬおよび３０％過酸化水素１．６８ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）に室温にて溶解させた後、反応物を２０時間還流した。反応物をストリッピング（stripped）してコハク色油状物を得、これをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド１．６０ｇをコハク色油状物として得た。
収率 = 71.5%. LCMS検出 (M+H)+ = 152.09.
製造例Ｃ３、工程２： ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド１．６０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン２５ｍＬに窒素雰囲気下、室温にて溶解させた後、シアン化トリメチルシリル１．７９ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ、１．２７ｅｑ．）を加え、次いで塩化ジメチルカルバミル１．２４ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ、１．２７ｅｑ．）を３分にわたって滴加した。２０時間撹拌した。１０％炭酸カリウム（水性）２５ｍＬを加えることにより反応停止処理した。気泡が発生した。１０分間撹拌した後、ジクロロメタン２５ｍＬで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ストリッピングしてコハク色油状物を得た。３：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリノニトリル１．０８ｇをコハク色油状物として得た。
収率 = 59%. LCMS検出 (M+H)+ = 161.14.
製造例Ｃ３、工程３： ６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリノニトリル１．０５ｇを６Ｎ塩酸（水性）に室温にて溶解させた後、２０時間還流した。アセトニトリルから３回ストリッピングすることにより反応停止処理した。固体を得た。この固体をアセトニトリル１０ｍＬ中にて還流した。溶解しなかった固体をろ別した。ろ液をストリッピングして６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリン酸塩酸塩６８０ｍｇを無色油状物として得た。
収率 = 48%. LCMS検出 (M+H)+ = 180.16.
製造例Ｃ４： ６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸の合成
製造例Ｃ４、工程１： ２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にてジエチルエーテルに溶解させた後、−７０℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．２８ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下漏斗により滴加した。−４０℃にて１５分間撹拌した後、−７０℃まで冷却し、二酸化炭素ガスを１０分間バブリングした。室温まで昇温させた。水を加えた後、ジエチルエーテルで３回すすいだ。水性物のｐＨを濃塩酸で３に調節した。この酸性水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸３０ｍｇを白色固体として得た。
収率 = 35%. LCMS検出 (M+H)+ = 192.06.
製造例Ｃ５： ３−（アダマンタ−１−イル）ピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ５、工程１： エチルピロール−２−カルボキシレート２．０９ｇ（１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化ガリウム（ＩＩＩ）２．９０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の二硫化炭素４０ｍＬ中の混合物に加え、内容物を４０℃にて３０分間加熱した。その後、これに１−クロロアダマンタン２．８２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、内容物をさらに４０分間加熱した。反応物を氷と１．０Ｎ塩酸の混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒をストリッピングして粗製固体を得た。酢酸エチルにより再結晶し、２塊に分けてエチル３−（アダマンタ−１−イル）ピロール−５−カルボキシレートを得た。
一次結晶（1st crop）重量 = 0.67グラム。二次結晶（2nd crop）重量 = 1.10グラム。MS 実測値: (M+H)+ = それぞれ274.44および274.45.
製造例Ｃ５、工程２： エチル３−（アダマンタ−１−イル）ピロール−５−カルボキシレート０．２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１．０００Ｎ水酸化ナトリウム２．２０ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＭｅＯＨ１５ｍＬを混合し、一晩撹拌した。反応の途中、溶解させるためにより多くのＭｅＯＨと一緒により多くの１．０００Ｎ水酸化ナトリウム２１ｍＬを加えて、内容物を４時間還流した。内容物を１．０Ｎ塩酸でｐＨ＝１まで酸性化させた。ＭｅＯＨをストリッピングして固体および水性物を得た。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ストリッピングして３−（アダマンタ−１−イル）ピロール−５−カルボン酸２５０ｍｇを白色粉末として得た。
MS 実測値: (M+H)+ =246.44
製造例Ｃ６： ３−（アダマンタ−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ６、工程１： エチル３−（アダマンタ−１−イル）ピロール−５−カルボキシレート０．２０ｇ（０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解させた。これにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド１．６２ｍＬ（トルエン中０．５Ｍ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、次いでヨードメタン０．１０２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。翌日、等量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびヨードメタンを再び加えて反応を完了させた。４時間で反応を終了した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ストリッピングしてエチル３−（アダマンタ−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボキシレート６００ｍｇを得、これをそのまま次の工程に用いた。
MS 実測値: (M+H)+ =288.16.
製造例Ｃ６、工程２： 製造例Ｃ５工程２における手順によりエチル３−（アダマンタ−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボキシレート（工程１の全内容物）を鹸化し、３−（アダマンタ−１−イル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸１６０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M-H)+ =258.10.
製造例Ｃ７： ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
製造例Ｃ７、工程１： エチル ピロール−２−カルボキシレート７．２４ｇ（５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−クロロ−２−メチルプロパン６．１８ｍＬ（５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、三塩化ガリウム１０．０ｇ（５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および二硫化炭素２００ｍＬを混合し、４５分間還流した。反応物を氷と１．０Ｎ塩酸の混合物に注いだ。水性混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ストリッピングして金色油状物９．７８ｇを得、これを最終的に結晶化した。９：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりエチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３．６２ｇを得た。
MS 実測値: (M-H)+ =196.28.
製造例Ｃ７、工程２： ハインズらの文献（John Hynes, Jr., et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 1368）の方法によるモノクロラミンの製造： 塩化アンモニウム３ｇ（５６ｍｍｏｌ）をエーテル１１０ｍＬ中にて混合し、−５℃まで冷却した。次いで濃水酸化アンモニウム４．７ｍＬを加えた後、漂白剤（Chlorox）７２ｍＬを１５分にわたって滴加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離して有機層を食塩水で洗浄した。冷蔵庫内で有機層を粉末塩化カルシウムで１時間乾燥し、すぐに次の工程に用いた。エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１．６７ｇ（８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦに溶解させた。次いで水素化ナトリウム０．４１ｇ（オイル中６０％懸濁物、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を注意深くこれに加え、窒素雰囲気下、室温にて４５分間撹拌した。次いでモノクロラミン６８．４ｍＬ（エーテル中０．１５Ｍ、１０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。翌朝、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止処理し、水で希釈し、エーテル中に抽出した。エーテル層を乾燥し、ろ過し、ストリッピングしてエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノピロール−５−カルボキシレート３．１９ｇを黄色油状物として得、これを最終的に長針状物として結晶化させた。
MS 実測値: (M+H)+ =211.34.
製造例Ｃ７、工程３： エチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノピロール−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸ホルムアミジン１．４６ｇ（１４．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および２−エトキシエタノール１０ｍＬを混合し、３時間還流した。溶媒をストリッピングした後、クロロホルム（３×）で再ストリッピング（restripped）して固体を得た。この固体をＭｅＯＨ５ｍＬ中にてストリッピングし、ろ過し、集めた固体をジエチルエーテルですすぎ、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール２３３ｍｇを白色固体として得た。
LCMS 実測値: (M+H)+ = 191.
製造例Ｃ７、工程４： ６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール０．４３ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＰＯＣｌ３４．２１ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）を混合し、４時間還流した。混合物をストリッピングした後、ジクロロメタンで３回再ストリッピングし、次いでジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで３回、食塩水で１回すすいだ。有機層を集め、乾燥し、減圧下ストリッピングして６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン４９０ｍｇをコハク色油状物として得た。
LCMS検出 (M+H)+ = 210.
製造例Ｃ８： ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ８、工程１： エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃ７工程１から得た）３８ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１．０００Ｎ水酸化ナトリウム３９ｍＬ（３９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）およびＭｅＯＨ５０ｍＬを混合し、１時間還流した。混合物を１．０Ｎ塩酸で酸性化し、ＭｅＯＨをストリッピングし、残った水性物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ストリッピングして灰白色固体２９０ｍｇを得た。
NMR (CDCl3 + DMSO-D62滴) δ 6.50 (s, 1H); 6.46 (s, 1H); 0.95 (s, 9H).
製造例Ｃ９： ３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸の合成
製造例Ｃ９、工程１： エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをまずＣ６工程１の方法によりメチル化した後、Ｃ８工程１の方法（４時間続けて還流）により鹸化し、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピロール−５−カルボン酸を得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 182.10.
製造例Ｃ１０： リチウム ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−ピリミジン−４−カルボキシレートの合成
リチウム ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドの合成に用いた手順（製造例Ｈ１）を用いて、標記化合物を２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸から製造した。合成により所望の生成物リチウム ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−ピリミジン−４−カルボキシレートと脱オキソ誘導体リチウム ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボキシレートの３：１混合物を得た。この混合物をそのまま用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 197.24.
製造例Ｄ１： ６−クロロキナゾリン−４−オールの合成
製造例Ｄ１、工程１： ２−アミノ−５−クロロ安息香酸１．００ｇ（５．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびギ酸３．９４ｍＬ（１０４ｍｍｏｌ、１７．８ｅｑ．）を室温にて混合した後、２．５時間還流した。室温まで冷却した後、水１５ｍＬを加えた。固体が析出した。この固体を１０分間撹拌した。固体をろ過し、水５ｍＬで２回再洗浄した。固体をろ過した後、酢酸エチル１０ｍＬ中にて５分間撹拌した。固体をろ過して６−クロロキナゾリン−４−オール８００ｍｇを黄褐色固体として得た。
収率 = 75%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 180.8.
製造例Ｄ１、工程２： ６−クロロキナゾリン−４−オール４００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、オキシ塩化リン１．９９ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ、９．６４ｅｑ．）およびトリエチルアミン０．９９ｍＬ（７．１１ｍｍｏｌ、３．２１ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にて混合した後、２．５時間還流した。反応物をストリッピングすることにより反応停止処理した後、残渣をトルエンで２回再留去して茶色固体を得た。ジクロロメタン２５ｍＬを加え、固体を溶解させた。次いで有機混合物を飽和塩化アンモニウム２５ｍＬで２回すすいだ。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして茶色固体を得た。固体を９：１〜３：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルで精製した。４，６−ジクロロキナゾリン３００ｍｇを灰白色固体として得た。
収率 = 68%. 1H NMR (400 MHz) (DMSO-D6) δ 9.16 (s, 1H): 8.33 (s, 1H), 8.17 (見掛け上 t, 2H, J = 7 Hz).
製造例Ｄ２： ６−フルオロキナゾリン−４−オールの合成
製造例Ｄ２、工程１： ２−アミノ−５−フルオロ安息香酸２．００ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびギ酸８．７２ｍＬ（２３１ｍｍｏｌ、１７．８ｅｑ．）を室温にて混合した後、２．５時間還流した。室温まで冷却したのち、水２５ｍＬを加えた。固体が析出した。この固体を１時間撹拌した。固体をろ過した後、ヘキサン２０ｍＬで撹拌した。固体をろ過し、真空下１１０℃にて４時間乾燥して６−フルオロキナゾリン−４−オール１．６６ｇを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ8.07(s, 1H); 7.85 (D, 1h); 7.74 (T, 1h); 7.62 (M, 1h).
製造例Ｄ２、工程２： ６−フルオロキナゾリン−４−オール１．００ｇ（６．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、オキシ塩化リン３．４１ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびトリエチルアミン５．０９ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ，６ｅｑ．）を室温にて混合した後、２時間還流した。ジクロロメタンで３回ストリッピングすることにより反応停止処理した。残渣をジクロロメタン２５ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム２５ｍＬで３回、食塩水２５ｍＬで１回すすいだ。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ストリッピングして粗製油状物を得た。９：１〜３：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。４−クロロ−６−フルオロキナゾリン０．９６ｇを黄褐色固体として得た。
収率 = 86%. LCMS検出 (M+H)+ = 183.16.
製造例Ｄ３： ４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ３、工程１： ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸５６．３４ｇ（１８５ｍｍｏｌ、タカギシらの文献（S. Takagishi, et al., Synlett 1992）を参照のこと）のジオキサン１００ｍＬ懸濁液をジオキサン中４Ｎ塩酸溶液２５０ｍＬ（１．０ｍｏｌ）の滴加により処理し、混合物を４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が完了していないことを示したため、ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液２５０ｍＬ（１．０ｍｏｌ）をさらに加え、混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応物が未だ５％の出発物質を含んでいることを示したため、ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液１００ｍＬ（０．４ｍｏｌ）をさらに加え、混合物を４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで２回ストリッピングして残存する塩酸を留去した。従って得られた２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩をすぐに次の工程に用いた。
MS (ES+) = 206 (M+H+).
製造例Ｄ３、工程２： ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩４４．７ｇ（１８５ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン３８．５２ｇ（３７０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２００ｍＬ懸濁液を一晩還流温度にて加熱し、この間透明溶液が観察された。混合物を室温まで冷却し、得られた固体をろ過により集め、少量の２−エトキシエタノール、次いでジエチルエーテルですすぎ、真空乾燥して灰白色固体９．７ｇを得たが、これはＮＭＲより所望の生成物ではなかった。集めたろ液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで結晶化して６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール３１．０７ｇを灰白色板状物として２塊に分けて得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.24 (d, J=4.83 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=8.35, 4.39 Hz, 1 H). MS (ES+) = 215 (M+H+).
製造例Ｄ３、工程３： ６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール１０．４１ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン１００ｍＬ懸濁液を還流温度にて３時間加熱し、この間透明コハク色溶液が観察された。溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、ジクロロメタン１５０ｍＬで３回ストリッピングして残存するオキシ塩化リンを留去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（１：１）３００ｍＬで分液し、混合物を気体の発生が止むまで撹拌した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で続けて洗浄し、集めた水相を酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン８．１４ｇを白色固体として得た。
MS (ES+) = 233, 235 (M+H+).
製造例Ｄ４： ４−クロロ−６−トリフルオロメトキシキナゾリンの合成
製造例Ｄ４、工程１（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）： ４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート９．７５ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液５３ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで昇温させ、７時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍＬおよびジエチルエーテル２００ｍＬの混合物中に注いだ。析出した（crashed out）塩化アンモニウムを再溶解させるために十分な水を加え、混合物を分液漏斗中にて振盪し、層を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム１００ｍＬ、水１００ｍＬ、食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１０％〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１１．７ｇを生成物として得た。
NMR (500 MHz, DMSO) δ9.54 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 1.45 (s, 9H). 収率 = 88%.
製造例Ｄ４、工程２（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の合成）： （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３１ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ溶液を−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍシクロヘキサン溶液１３ｍＬ（１８．３３ｍｍｏｌ）で、内部温度が−６０℃を超えない速度にて処理した。溶液を−７８℃にて１５分間撹拌した後、−４０℃まで昇温させ、２．５時間撹拌した。反応物を気体二酸化炭素で処理し、−２０℃まで昇温させながら３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処置した。混合物を室温まで昇温させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水５０ｍＬ、食塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を熱ヘプタンでトリチュレーションし、白色粉末１．９ｇを生成物として得た。
NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7 Hz), 1.51 (s, 9 Hz). 収率 = 72%.
製造例Ｄ４、工程３（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸塩酸塩の合成）： ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸１．９ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ塩酸溶液１５ｍＬに溶解させ、得られた懸濁液を室温にて６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が未完了であることを示したため、濃塩酸１ｍＬ、次いでジクロロメタン２０ｍＬを加えて固体を溶解させ、反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、メタノール（３×５０ｍＬ）でストリッピングして過剰の塩酸を留去した。得られた固体を次の工程にそのまま用いた。
MS (ES+) = 222 (M + H)+.
製造例Ｄ４、工程４（６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−４−オールの合成）： ２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸塩酸塩１．５２ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン１．８４ｇ（１７．７３ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は反応が完了したことを示したため、混合物を減圧濃縮し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１．１ｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 231 (M + H)+. 収率 = 82%.
製造例Ｄ４、工程５： ６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−オール５１５ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン１．９ｍＬ懸濁液をトリエチルアミン３ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流温度にて２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで３回ストリッピングして残存するオキシ塩化リンを留去した。残渣をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを激しく気体が発生するため注意深く加え、混合物を気体の発生が止むまで１０分間撹拌した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン３７７ｍｇを無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.16 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=9.23, 2.20 Hz, 1 H). MS (ES+) = 249 (M + H)+.
製造例Ｄ５： ２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
製造例Ｄ５、工程１（５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成）： トリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン溶液１１．８ｍＬ（２３．６２ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸６．１２ｇ（２３．６２ｍｍｏｌ）の９：１ベンゼン／メタノール中の撹拌した溶液１００ｍＬに滴加し、反応物を２日間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示したため、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解させ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルにより精製し、無色油状物５．２ｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 273, 275 (M + H)+. 収率 = 81%.
製造例Ｄ５、工程２（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成）： ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４５６ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を充填した、フレームドライされた反応チューブから真空下、気体を除去した後、アルゴンを充填した。ジオキサン２ｍＬおよび５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２７３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下脱気した。次いでチューブにアルゴンを充填して封をし、１００℃にて２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は出発臭化物の完全な消費を示した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、ろ過し、固体を除去し、減圧濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１５２ｍｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 310 (M + H)+. 収率 = 50%.
製造例Ｄ５、工程３（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成）： ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル２．４ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）を塩酸の４Ｍジオキサン溶液３０ｍＬに溶解させた。１０分間の撹拌後、高粘度白色固体が析出した。反応物を一晩撹拌し、この間混合物は均一なコハク色溶液となった。減圧濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（３×５０ｍＬ）でストリッピングし、過剰の塩酸を留去した。得られた黄色固体１．８５ｇをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
MS (ES+) = 210 (M + H)+.
製造例Ｄ５、工程４（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成）： ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩１．１ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン１．８６ｇ（１７．９０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は反応が基本的に完了したことを示したため、混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル、１％メタノール／酢酸エチル、次いで２％メタノール／酢酸エチルで溶出してシリカゲルにより精製し、ベージュ色固体１．０６ｇを生成物として得た。
MS (ES+) = 205 (M + H)+. 収率 = 94%.
製造例Ｄ５、工程５（２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンの合成）： ６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール２１０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１０ｍＬに溶解させ、混合物を還流温度にて４時間加熱した。溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）でストリッピングして過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬ中にて１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水３０ｍＬ、次いで食塩水３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、白色固体１５０ｍｇを生成物として得た。
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 9.15 (S, 1H), 1.52 (s, 9H).
製造例Ｄ６： ４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリンの合成
製造例Ｄ６、工程１： ２−アミノ−５−ブロモ安息香酸２．００ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン３．８６ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール２０ｍＬ懸濁液を還流温度にて２時間加熱し、この間透明溶液が観察された。反応物を室温まで冷却させ、この間固体が析出した。析出物をろ過により集め、ジエチルエーテルですすぎ、所望の生成物を含む物質を得たがこれはＮＭＲ分析により純粋ではなかった。固体を酢酸エチルおよび水で分液し、溶解しなかった少量の物質をろ過により除去し、層を分離した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して６−ブロモキナゾリン−４−オール６９０ｍｇを黄褐色固体として得た。初めの有機ろ液を濃縮して固体を得、これをジエチルエーテル中にて撹拌し、ろ過により集め、空気乾燥して６−ブロモキナゾリン−４−オール４３０ｍｇを黄褐色固体として得た。
MS (ES+) = 225/227 (M+H+).
製造例Ｄ６、工程２： ６−ブロモキナゾリン−４−オール２２７ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸３０７ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍリン酸カリウム（水溶液）１．５ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３ｍＬの５ｍＬマイクロウェーブチューブ中の混合物を真空／アルゴン下、脱気した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をチューブに加え、混合物を再び脱気し、チューブに封をし、反応物をマイクロウェーブ内１５０℃にて３０分間加熱した。得られた黒色混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣を９：１酢酸エチル／ヘプタン５０ｍＬ中に取り、水（３×２０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１：１酢酸エチル／ヘプタン、１００％酢酸エチル、次いで９：１酢酸エチル／メタノールで溶出してシリカゲルにより精製し、６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール２５０ｍｇを白色粉末として得た。
MS (ES+) = 253 (M+H+).
製造例Ｄ６、工程３： ６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４−オール２５０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３１０ｍＬ懸濁液を還流温度にて１時間加熱し、この間透明溶液が観察された。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）から濃縮して残存するＰＯＣｌ３を留去した。残渣を酢酸エチル２５ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム３０ｍＬで分液し、混合物を気体の発生が止むまで（１０分間）撹拌した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１：３酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン２１７ｍｇを白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.10 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 3.86 (m, 3 H).
製造例Ｄ７： ３−（４−クロロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリルの合成
製造例Ｄ６工程２において２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに３−シアノベンゼンボロン酸を用いて、製造例Ｄ６記載の手順に従った。
MS (ES+) = 266/268 (M+H+).
製造例Ｅ１： ４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−カルボン酸
エチルチオオキサメート（ethyl thiooxamate）０．７５ｇ（５．６ｍｏｌ）および１−ブロモピナコロン１．０ｇ（５．６ｍｏｌ）のエタノール溶液を加熱し、２時間還流した。溶媒を真空留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、エチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−カルボキシレート０．８ｇを油状物として得た。エステルをメタノール５ｍｌに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌで処理し、室温にて一晩撹拌した。溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄した。溶媒を真空下留去して４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−カルボン酸０．５５ｇを灰白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 186.24
製造例Ｅ２： ４−（ペルフルオロエチル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 248
製造例Ｅ３： ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 274.3
製造例Ｅ４： ４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 206.17
製造例Ｅ５： ４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 240.14
製造例Ｅ６： ４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 263.13
製造例Ｅ７： ４−（１−アダマンチル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M - H)- = 262.25
製造例Ｅ８： ４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 207.22
製造例Ｅ９： ４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 212.05
製造例Ｅ１０： ４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸
製造例Ｅ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 212.05
製造例Ｆ１： ４−フェニルフラン−２−カルボン酸
製造例Ｆ１、工程１： ４−ブロモフラン−２−カルボン酸の合成： 市販の４，５−ジブロモフラン−２−カルボン酸６．１ｇ（２２．６ｍｏｌ）を水酸化アンモニウム１００ｍｌ中にて懸濁させ、亜鉛末１．４８ｇ（２２．６ｍｏｌ）を少しずつ加えて処理し、室温にて数分間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を５Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮して主に４−ブロモフラン−２−カルボン酸からなる白色固体２．９３ｇを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 190.95および188.95. NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.3 (bs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H). 生成物には２５％フラン−２−カルボン酸副生成物が混じっていた。NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 13.3 (bs, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H).
製造例Ｆ１、工程２： ４−フェニルフラン−２−カルボン酸の合成： ４−ブロモフラン−２−カルボン酸３８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸４８８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液をマイクロウェーブ反応チューブ中に置き、２Ｍ水性リン酸カリウム２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間窒素でパージした後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１．５ｍｇを加えた。混合物を再び窒素で５分間パージした後、反応チューブに封をした。混合物をマイクロウェーブオーブン中１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍｌ中に撹拌しながら注いだ。析出物をろ過し、空気乾燥して４−フェニルフラン−２−カルボン酸１９０ｍｇを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 187.07.
製造例Ｆ２： ４−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸
製造例Ｆ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 217.12
製造例Ｆ３： ４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボン酸
製造例Ｆ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 255.14
製造例Ｇ１： ５−フェニルフラン−２−カルボン酸の合成
５−ブロモフラン−２−カルボン酸３８１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸４８８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍｌ溶液をマイクロウェーブ反応チューブ中に置き、２Ｍ水性リン酸カリウム２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素で１０分間パージした後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１．５ｍｇを加えた。混合物を再び窒素で５分間パージした後、反応チューブに封をした。混合物をマイクロウェーブオーブン中１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍｌに撹拌しながら注いだ。析出物をろ過し、空気乾燥して５−フェニルフラン−２−カルボン酸２０９ｍｇを得た。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 187.13.
製造例Ｇ２： ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 255.11
製造例Ｇ３： ５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 205.10
製造例Ｇ４： ５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸の号合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 205.10
製造例Ｇ５： ５−（３，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 223.09
製造例Ｇ６： ５−（４−イソプロピルフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 229.15
製造例Ｇ７： ５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 217.13
製造例Ｇ８： ５−（３−シアノフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 212.12
製造例Ｇ９： ５−（４−シアノフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
製造例Ｇ１記載の手順を用いてこれを合成した。
MS (ES-)実測値: (M - H)- = 212.12
製造例Ｈ１： リチウム ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドの合成
製造例Ｈ１、工程１： ２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸１．１ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸１．３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性リン酸カリウム８．２ｍＬ（１６．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１０ｍＬの２０ｍＬマイクロウェーブ中の混合物を真空／アルゴン下脱気した。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をチューブに加え、混合物を再び脱気し、チューブに封をし、反応物をマイクロウェーブ中１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を水１０ｍＬに溶解させた。混合物を１．０Ｎ塩酸の添加によりｐＨ＝６まで酸性化し、得られた析出物をろ過により集め、氷冷水で２回に分けてすすぎ、空気乾燥して２−フェニルイソニコチン酸５７５ｍｇを灰白色固体として得た。MS (ES+) = 200 (M+H+).
製造例Ｈ１、工程２： ２−フェニルイソニコチン酸４５９ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の９：１ベンゼン／メタノール２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン溶液１．１５ｍＬ（２．３０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。混合物を室温までとし、６時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は反応が未完であることを示したため、混合物をさらに（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液２３０μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をさらに２時間撹拌した。混合物のＴＬＣは変化なしのままであった。溶媒をストリッピングし、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、集めた水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出してシリカゲルにより精製し、メチル ２−フェニルイソニコチネート３７２ｍｇを無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 3.98 (s, 3 H).
製造例Ｈ１、工程３： メチル ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドをシャープレスらの文献（Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 1998, 63, 1740.）記載の方法により製造した。メチル ２−フェニルイソニコチネート３７０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液を３０％水性過酸化水素３４７μＬ（３．４７ｍｍｏｌ）で処理し（これにより無色溶液が黄色に変化した）、混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析は所望の生成物と出発物質が８：２混合物であることを示したため、さらにメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。触媒量の二酸化マンガンを加え、混合物を気体の発生が止むまで（３０分間）撹拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、層を分離し、水性物をジクロロメタン５ｍＬで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して無色ガラス状物３９７ｍｇとした。ＬＣＭＳによる分析は９５：５の比のメチル２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシド／メチル２−フェニルイソニコチネートを示した。この物質をそのまま次の工程に用いた。
MS (ES+) = 230 (M+H+).
製造例Ｈ１、工程４： メチル ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシド３９７ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ溶液を０．５Ｎ水性水酸化リチウム３．６５ｍＬ（１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦをストリッピングし、水溶液を凍結乾燥し、リチウム ２−フェニルイソニコチネートＮ−オキシドを無色ガラス状物として得、これをそのまま次の工程に用いた。
製造例Ｈ２： ５−フェニルニコチン酸の合成
製造例Ｈ２、工程１： ５−ブロモニコチン酸５００ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フェニルボロン酸４５４ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４３ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）および炭酸ナトリウム７８７ｍｇ（７．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を窒素雰囲気下エタノール５ｍＬ、トルエン２５ｍＬおよび水５ｍＬ中、室温にて混合した。次いで反応物を２０時間還流した。水を加えた後、エタノールをストリッピングすることにより反応停止処理した。水層をジエチルエーテルで２回すすいだ。水層を濃塩酸でｐＨ＝３に調節した。酸性水層を酢酸エチルおよび少量のＴＨＦで３回抽出した。酢酸エチル／ＴＨＦ層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして５−フェニルニコチン酸３３２ｍｇを白色固体として得た。
収率 = 67%. LCMS検出 (M+H)+ = 198.1.
製造例Ｈ３： ３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の合成
製造例Ｈ３、工程１： エチル ３−ヨードベンゾエート０．９２ｇ（３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フェニルボロン酸０．８７ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）３７ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）および炭酸ナトリウム７０６ｍｇ（６．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にてＤＭＦ２０ｍＬに溶解させた。次いで反応物を８０℃にて１．５時間加熱した。酢酸エチルを加えることにより反応停止処理をし、水で４回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして暗色油状物を得た。９：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製し、３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチルエステル４２０ｍｇを油状物として得た。
収率 = 55%. LCMS検出 (M+H)+ = 242.41.
製造例Ｈ３、工程２： エチル−３−（３−アミノフェニル）ベンゾエート１００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室温にてジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム９１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。−７０℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）７４μＬ（０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下漏斗により滴加した。１時間後、上記各試薬をさらに０．２ｅｑ加えた。１時間後、反応物をストリッピングして３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを油状物として得た。
収率 = 91%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 372.1.
製造例Ｈ３、工程３： ３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および１．０００Ｎ水酸化ナトリウム０．８０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を室温にてＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、２０時間撹拌した。ほとんど反応しなかった。水酸化ナトリウム１００ｍｇを加え、５０℃にて２０時間加熱した。水により反応停止処理した後、ジエチルエーテルで２回すすいだ。水層のｐＨを１Ｎ塩酸で３に調節した。酸性水層を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして３’−トリフルオロメチルスルホンアミド−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸９０ｍｇをコハク色固体として得た。
収率 = 65%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 344.0.
製造例Ｈ４： ３−フェニル−４−ヒドロキシ安息香酸の合成
製造例Ｈ４、工程１： ３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸５００ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フェニルボロン酸２８１ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）および１．５Ｍ炭酸セシウム（水性）４．６１ｍＬを窒素雰囲気下、室温にてＤＭＦ１０ｍＬに溶解させた後、４５℃にて２０時間加熱した。水１０ｍＬを加えることにより反応停止処理した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調節した。酸性水性物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、水１０ｍＬで３回すすいだ。次いで酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物とした。この油状物を１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。３−フェニル−４−ヒドロキシ安息香酸３３０ｍｇを油状物として得、これを最終的に凝固させた。
収率 = 67%. LCMS検出 (M+H)+ = 257.23.
製造例Ｈ５： ２−フェニルピラジン−６−カルボン酸の合成
製造例Ｈ５、工程１： ２−フェニルピラジン−６−カルボン酸はフェルダーらの文献（E. Felder, D. Pitre, S. Boveri and E. B. Grabitz, Chem. Ber. 100 (1967) 555-559）記載の方法により合成した。
LCMS検出 (M+H)+ = 201.29.
製造例Ｈ６： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸の合成
製造例Ｈ６、工程１： ０℃まで冷却したジメチル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタレート２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物１６８ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。減圧下ＴＨＦを留去し、黄色油状物を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸７００ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 237.
製造例Ｈ６、工程２： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸７００ｍｇのＤＭＦ１５ｍＬ溶液に、室温にてＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）、３−アミノプロパンニトリル（１．２ｅｑ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエートをガラス状固体５２０ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 289.
製造例Ｈ６、工程３： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエート５２０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ１５ｍＬ溶液に０℃にてＮａＮ３１１７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ０．３ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２−シアノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート４５０ｍｇ（８０％収率）を油状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 314.
製造例Ｈ６、工程４： ０℃まで冷却したメチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２−シアノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート５００ｍｇのＴＨＦ２０ｍＬ溶液に水酸化リチウム一水和物７６ｍｇの水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、黄色油状物を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 247.
製造例Ｈ７： ３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸の合成
製造例Ｈ７、工程１： ３−（メトキシカルボニル）安息香酸８００ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に室温にてＨＡＴＵ２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパンニトリル０．３３ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ０．９２ｍＬ（５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエートをガラス状固体９００ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 233.
製造例Ｈ７、工程２： メチル ３−（（２−シアノエチル）カルバモイル）ベンゾエート４００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ１５ｍＬ溶液に０℃にてＮａＮ３１１１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ０．３ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２回再洗浄した後、これを集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してメチル ３−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエートを油状物１８０ｍｇ（４１％収率）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 258.
製造例Ｈ７、工程３： ０℃まで冷却したメチル ３−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート１８０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に水酸化リチウム一水和物５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去し、黄色油状物を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸１００ｍｇ（５８％収率）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 191.
製造例Ｈ８： ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）安息香酸の合成
標記化合物を文献（Bioorg. Med. Chem. 1999, 8, 7, 1559-1566）記載の手順に従って合成した。
MS 実測値: (M + H)+ = 220.
製造例Ｈ９： ６−フェニルピコリン酸の合成
製造例Ｈ９、工程１： ６−ブロモピコリン酸１．０ｇを１，２−ジメトキシエタン１５ｍＬに溶解させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５７２ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム５ｍＬおよびフェニルボロン酸９０５ｍｇを加えた。得られた溶液を還流温度にて４８時間加熱した。冷却後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＜４に調節した。白色沈殿物が形成され、ろ過によりこれを除去した。少量のろ液を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡにより精製し、６−フェニルピコリン酸２５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 200.1.
製造例Ｈ１０： ５−フェニルニコチン酸Ｎ−オキシドの合成
製造例Ｈ１０、工程１： ５−フェニルニコチン酸５０ｍｇをジクロロエタン２ｍｌに溶解させた後、７７％ｍＣＰＢＡ２５０ｍｇを加えた。反応物を１５時間撹拌した後、これを濃縮し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、５−フェニルニコチン酸Ｎ−オキシド２０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 216.1.
製造例Ｈ１１： ３−（チアゾール−２−イル）安息香酸の合成
製造例Ｈ１１、工程１： ３−シアノ安息香酸１０ｇ（０．０６８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１５０ｍｌに取り、０℃まで冷却した。塩化オキサリル５０ｍｌを加えた後、乾燥ＤＭＦを５滴加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去し、乾燥メタノール５０ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。過剰のメタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を１０％炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮してメチル ３−シアノベンゾエート７ｇを白色固体として得た。
製造例Ｈ１１、工程２： メチル−３−シアノベンゾエート２ｇ（０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ３２ｍｌおよび水８ｍｌ中の溶液をジエチルジチオホスフェート２．３ｇ（０．０１２ｍｏｌ）とともに充填し、８０℃にて２４時間加熱した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルに取った。抽出物を水で洗浄し、濃縮してメチル ３−カルバモチオイルベンゾエート２．０ｇを淡黄色固体として得た。
製造例Ｈ１１、工程３： メチル ３−カルバモチオイルベンゾエート０．６ｇ（０．００３ｍｏｌ）の酢酸６ｍｌ溶液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１．１５ｇ（０．００９ｍｏｌ）および触媒量のＰＴＳＡを充填した。反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。酢酸を真空留去し、石油エーテル中５％酢酸エチルを溶離液として用いた６０〜１２０シリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、メチル ３−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート０．５ｇを白色固体として得た。
製造例Ｈ１１、工程４： メチル ３−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート０．６ｇ（０．００２７ｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌおよび水１．２ｍｌ中の溶液に水酸化リチウム０．１１ｇ（０．００４６ｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＨＦを留去し、水層をエーテルで洗浄し、１．５Ｎ塩酸で酸性化した。固体生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して３−（チアゾール−２−イル）安息香酸０．４ｇを灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). MS 実測値: (M - H)- = 204.
実施例１ａ〜１ｊ
実施例１ａ： シス−およびトランス−（３Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１ａ、工程１： １，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール５．００ｇ（３２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８．１４ｇ（３８．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびベンジルアミン３．５０ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をジクロロメタン１００ｍＬ中室温にて混合した。２０時間撹拌した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬを加えた。１０分間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして明コハク色油状物のＮ−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン７．９１ｇを生成物として得た。
収率 = 100%. LCMS検出 (M+H)+ = 248.26.
実施例１ａ、工程２： ２０％水酸化パラジウム１．００ｇを窒素雰囲気下、メタノール５０ｍＬで注意深く湿らせた後、メタノール５０ｍＬ中のＮ−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン７．９１ｇを加えた。混合物をＰａｒｒシェーカーで２０時間水素化した。触媒を窒素雰囲気下ファイバーグラス・フィルター・ペーパーに通してろ別することにより反応停止処理した。ろ液をストリッピングして１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン６．４０ｇを油状固体として得た。
収率 = 100%. LCMS検出 (M+H)+ = 158.1.
実施例１ａ、工程３： １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン５．０３ｇ（３２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＣＢＺ−Ｌ−メチオニン１０．９０（３８．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）５．１９ｇ（３８．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）７．３６ｇ（３８．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン８．９２ｍＬ（６４．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびジクロロメタン１５０ｍＬを窒素雰囲気下、室温にて７２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬで３回すすぐことにより反応停止処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングしてコハク色油状物を得、これを固体化した。固体をジエチルエーテル１００ｍＬでトリチュレーションし、一晩撹拌した。固体をろ過し、８−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８．７５ｇを白色固体として得た。
収率 = 64%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 423.22.
実施例１ａ、工程４ａ： ８−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８．７５ｇ（２０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をヨードメタン３８．７６ｍＬ（６２１．０ｍｍｏｌ、３０ｅｑ．）中、窒素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌した。反応物をジクロロメタン５０ｍＬから４回、次いでクロロホルム５０ｍＬから２回ストリッピングした。対応するスルホニウム塩１２．０ｇを黄褐色非晶質固体として得た。
LCMS検出 (M+)+ = 437.06.
このスルホニウム塩１１．７ｇ（２０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および炭酸セシウム３３．７ｇ（１０３．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）をＤＭＦ７５ｍＬ中、窒素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を食塩水５０ｍＬで４回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物を得た。３：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。８−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン２．７０ｇを黄褐色ガラス状物として得た。
収率 = 35%. LCMS検出 (M+)+ = 375.14.
実施例１ａ、工程４ｂ： 実施例１ａ工程４ａで得られたスルホニウム塩１．００ｇ（１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を窒素雰囲気下、室温にてＴＨＦに溶解させた後、６０％水素化ナトリウム３７０ｍｇ（９．３０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を５回に分けて加えた。２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを加えることにより反応停止処置した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物を得た。３：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。８−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン４６０ｍｇを生成物としほとんど無色の油状物として得た。
収率 = 69%. LCMS検出 (M+)+ = 375.14.
実施例１ａ、工程５： ８−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン２．７０ｇ（７．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびｐ−トルエンスルホン酸０．１４ｇ（０．７２１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）をアセトン２０ｍＬに室温にて溶解させた。４時間還流した。反応はＴＬＣにより完了しなかった。１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えた。１０分間還流した。アセトンをストリッピングした。飽和炭酸水素ナトリウム２５ｍＬを加えた。ジクロロメタン２５ｍＬで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングしてベンジル（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−３−イルカーバメート２．４０ｇをコハク色ガラス状物として得た。
収率 = 95%. LCMS検出 (M+)+ = 375.14.
実施例１ａ、工程６： ベンジル（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−３−イルカーバメート２．４０ｇ（７．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０．８４ｍＬ（７．９９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびチタン酸イソプロピル４．６８ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を混合し、窒素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌した。メタノール５０ｍＬを加えることにより反応停止処理し、１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（ペレット）０．２７ｇ（７．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。１時間後、１．０Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬを加え、撹拌した。２０分後、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングしてコハク色油状物を得た。１００％酢酸エチル〜４：１ジクロロメタン／メタノールにおけるシリカゲルにより精製した。ベンジル （３Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのシスおよびトランス異性体の混合物７００ｍｇをコハク色油状物として得た。
収率 = 25%. LCMS検出 (M+H)+ = 388.2.
実施例１ａ、工程７： ２０％水酸化パラジウム１５０ｍｇを窒素雰囲気下メタノール１０ｍＬで注意深く湿らせた後、メタノールに溶解させたベンジル （３Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのシスおよびトランス異性体の混合物７００ｍｇを加えた。混合物をＰａｒｒシェーカーで２０時間水素化した。触媒を窒素雰囲気下ファイバーグラス・フィルター・ペーパーに通してろ別することにより反応停止処理した。ろ液をストリッピングしてシスおよびトランス−（３Ｓ）−３−アミノ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン４５０ｍｇを油状物として得た。
収率 = 98%. LCMS検出 (M+H)+ = 254.26.
実施例１ａおよび１ｂ、工程８： （３Ｓ）−３−アミノ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのシスおよびトランス異性体の混合物６０ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン７２ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）およびトリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．９４７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を室温にてエタノールに溶解させた後、１００℃にて１時間マイクロウェーブにかけた。ＨＰＬＣにより精製した。二つのフラクションを単離した： 最初のフラクションから（３Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンＴＦＡ塩のシス：トランス１：１混合物２５ｍｇを白色固体（LCMS検出 (M+H)+ = 450.17）として得た。二番目のフラクションから１００％トランス−（３Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンＴＦＡ塩２７ｍｇを白色固体（LCMS検出 (M+H)+ = 450.17）として得た。
実施例１ｅおよび１ｆ： シスおよびトランス−（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドの合成
実施例１ｅおよび１ｆ、工程１： （３Ｓ）−３−アミノ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのシスおよびトランス異性体の混合物６０ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸５５ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）３８ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）５４ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン６６μＬ（０．４７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびジクロロメタン５ｍＬを窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより精製した。二つのフラクションを単離した。最初のフラクションから（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩のシスおよびトランス異性体の３：１混合物１０ｍｇを白色固体（LCMS検出 (M+H)+ = 430.23）として得た。二番目のフラクションから１００％トランス−（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドＴＦＡ塩２０ｍｇを白色固体（LCMS検出 (M+H)+ = 430.23）として得た。
第１−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。各表に記載の置換基は表の見出しに組み込まれている構造と対になっているべきである。いくつかの実施例化合物の合成において、キーとなる試薬のための置換が異なる化合物を提供するためになされ、「別の工程」欄に変更点が示されている。これらのいくつかの変更は市販されていない試薬を要し、そのような特別な試薬の合成が「実施例に用いられる非標準試薬および合成中間体の製造」という上記表題のセクションに記載されている。与えられたいずれの変更の性質も、本表に先行および追随する実施例に提供される多くの教示を考慮すると、当業者に明らかであろう。別の工程欄の「ｎ／ａ」は、記載の手順を変更しないで実行されているように「適用せず」を示す。「ＭＳ」欄のデータは、エレクトロスプレー質量分析実験における（Ｍ＋Ｈ）＋イオンについて観察される値を示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１−Ｂ表
第１−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例２ａ〜２ｂｃ
実施例２ａ： Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−プロピル−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
実施例２ａ、工程１： 冷却（０℃）した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．６ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍＬ溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ３７ｍＬ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。混合物を０℃にて１０５分間撹拌した。１Ｎ塩酸で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートをジアステレオマー混合物（MS 実測値: (M-H2O+H)+ = 359.2）として得た。この物質をＴＨＦ２０ｍＬに溶解させ、予め混合（１５分間）し、冷却（０℃）したエチルトリフェニルホスホニウムヨージド６．４ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ３１ｍＬ（トルエン中０．５Ｍ溶液）にキャヌラー（ＴＨＦ６ｍＬですすいだもの）により加えた。反応物を０℃にて２５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムを加えることにより反応停止処理した。二相混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−プロペニル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物３．４４ｇ（７２％収率）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 389.3.
実施例２ａ、工程２： ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−プロペニル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４４ｇのＭｅＯＨ５０ｍＬ溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）１ｇを充填した。反応フラスコから気体を抜いた後、水素で満たしなおし、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ雰囲気下４時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−プロピル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（定量的）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 257.3.
実施例２ａ、工程３： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−プロピル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのサンプル（１．９ｍｍｏｌ）を１：１ジクロロメタン／ＤＭＦ４０ｍＬに溶解させ、得られた溶液にＮ−Ｃｂｚメチオニン５９１ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン１ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を１２時間室温にて撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、水相を酢酸エチル（１×）で逆抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−３−プロピル−シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 522.3.
実施例２ａ、工程４： 化合物（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニル−ブチリルアミノ）−３−プロピル−シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７５ｍｇを酢酸エチルで「湿らせ」た後、大部分の酢酸エチルを窒素雰囲気下留去した。残渣をヨードメタン６ｍＬに溶解させ、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して塩（MS 実測値: (M + H)+ = 536.3）を得た。この物質をＤＭＦ１２ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム４７０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を充填し、室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル１８５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 474.3.
実施例２ａ、工程５： ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル１８５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ８ｍＬ溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）１８０ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ雰囲気下１２時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−プロピル−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 340.3.
実施例２ａ、工程６： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−プロピル−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｍｍｏｌと仮定）のＤＭＦ４ｍＬ溶液に２−（３−イソプロピル−ウレイド）−５−トリフルオロメチル−安息香酸８２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン０．１９ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ１４２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて４８時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分析し、水相を酢酸エチル（１×）で逆抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−｛（３Ｓ）−３−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−３−プロピル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 612.3.
実施例２ａ、工程７： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−｛（３Ｓ）−３−［２−（３−イソプロピル−ウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−３−プロピル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン６ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸４ｍＬで処理し、混合した。１時間後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣を再びジクロロメタン６ｍＬに溶解させ、これに再びトリフルオロ酢酸４ｍＬを充填した。１時間後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してアミン（MS 実測値: (M + H)+ = 512.3）を得た。アミンをＭｅＯＨ６ｍＬに溶解させ、アセトン（〜０．７５ｍＬ）を充填し、混合物を５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（〜１００ｍｇ）を充填した。反応物を室温にて４時間撹拌した後、ホルムアルデヒド（３０％水溶液〜０．３ｍＬ）を充填した。混合物を１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−プロピル−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１−｛２−［（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−エチルウレアとしても知られている）のＴＦＡ塩を白色粉末９ｍｇとして得た。
MS 実測値: (遊離 M + H)+ = 568.3.
実施例２ｃ： １−｛２−［（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−エチルウレアの合成
実施例２ｃ、工程１： ｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル３．８８ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン９０ｍＬ溶液に室温にてＴＦＡ４５ｍＬを加えた。反応物を５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬで分液した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を集め、食塩水２５ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル （Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−プロピルシクロヘキシル］−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 374.3.
実施例２ｃ、工程２： 工程１で製造したすべてのベンジル （Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−プロピルシクロヘキシル］−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（８．２ｍｍｏｌと仮定）をメタノール４０ｍＬに溶解させた。得られた溶液にアセトン６ｍＬ（８２ｍｍｏｌ）を充填し、室温にて１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．６ｇ（４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温にて１０時間撹拌した後、ホルムアルデヒド３．０ｍＬ（３７重量％水溶液、４１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．５２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を続けて充填した。反応物を室温にてさらに９時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍＬで反応停止処理した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、次いで２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水３０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物を放置した後、いくらかのパラホルムアルデヒド関連生成物が固体化し、これらは混合物を最小容積の酢酸エチルに溶解させ、ろ過することにより除去した。続く濃縮によりベンジル （Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 430.5.
実施例２ｃ、工程３： 工程２で製造したすべてのベンジル （Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（８．２ｍｍｏｌと仮定）を酢酸エチル３ｍＬで湿らせた後、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ３０ｍＬを充填した。反応容器を温めると激しく気体が発生した。混合物を室温にて２５分間撹拌し、次いでフラスコを冷却浴に置いた後、１：１ジエチルエーテル／Ｈ２Ｏ１５０ｍＬを加えた。この混合物を混合し、分離し、水相をジエチルエーテルで１回抽出した。固体水酸化ナトリウムの添加（この発熱工程の温度は外部氷浴の断続的使用により制御した）により水相をｐＨ１４まで塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ、次いで２×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水３０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮して、いくらか粉末状の白色固体（ホルムアルデヒド関連であると仮定）の混じった橙色油状物を得た。混合物を最小容積の酢酸エチルに溶解させ、ろ過し、濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］ピロリジン−２−オン２．３１ｇ（１Ｈ−ＮＭＲにより〜３０％酢酸エチルを示し、工程１〜３で得られた生成物推定７．０ｍｍｏｌを示した）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 296.6.
実施例２ｃ、工程４： （Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］ピロリジン−２−オン７７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３２ｍＬ、２−（３−エチルウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸８０ｍｇおよびＨＡＴＵ１２９ｍｇを加えた。反応物を室温にて１４時間撹拌し、水で希釈し、ろ過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１−｛２−［（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−エチルウレアを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 554.4.
［注： 大量製造について、反応は共溶媒としてジクロロメタンとともに行われることが多く、次いで水性反応停止処理を行った後、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製を行った。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水、１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した］
実施例２ｉ： ６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピコリンアミドの合成
実施例２ｉ、工程１： （３Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン４１．７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、６−ｔｅｒｔ−ブチルピコリン酸塩酸塩３７ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）１９ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン２４μＬ（０．２８２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＴＨＦ５ｍＬを窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピコリンアミドのビスＴＦＡ塩４１ｍｇを白色固体として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 457.4.
実施例２ｋ： （Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例２ｋ、工程１： （Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］ピロリジン−２−オン（７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２３ｍＬ溶液にトリエチルアミン２．５ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン２．０３ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃にて１４時間加熱した後、減圧濃縮した［注： より小スケールの反応において、この残渣を水／アセトニトリルに希釈し、ろ過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製することができる］。残渣を２：１Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ６０ｍＬに溶解させ、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を固体水酸化ナトリウムでｐＨ１４まで塩基性化（この発熱工程の温度を外部氷浴の断続的使用により制御した）した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮して固体を得た。物質を酢酸エチルで２回再結晶し、標的化合物（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンを白色微結晶性固体１．８３ｇ（５２％収率）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 492.4.
［注： ＲＰ−ＨＰＬＣを用いた母液の精製により、さらに標的化合物をそのビスＴＦＡ塩として得た］
実施例２ｐ： （３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例２ｐ、工程１： エタノール２ｍＬ中の（３Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン３８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン４２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５４ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、封をした５ｍＬマイクロウェーブチューブ中１００℃にて６０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、凍結乾燥後、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物のＴＦＡ塩３８ｍｇを白色粉末として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 530.
実施例２ｒおよび２ｓ： （Ｓ）−３−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンおよび（Ｓ）−３−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンの合成
実施例２ｒおよび２ｓ、工程１： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−プロピル−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ８ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．５ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロキナゾリン２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を充填した後、８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−プロピルシクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 502.2.
実施例２ｒおよび２ｓ、工程２： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−プロピルシクロヘキシルカーバメートの一部に、ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いた実施例２ａ工程７記載の手順を行った。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製により二つの生成物を得た： （Ｓ）−３−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのＴＦＡ塩［MS 実測値: (M + H)+ = 444］および（Ｓ）−３−（６−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのＴＦＡ塩［MS 実測値: (M + H)+ = 472］。
実施例２ｔおよび２ｕ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンおよび（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例２ｔおよび２ｕ、工程１： ７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル２．２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のトルエン８０ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ１５ｍＬ（トルエン中１．５Ｍ溶液）で処理した。反応物を−７８℃にて４時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液で反応停止処理した。混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ２０ｍＬに溶解させ、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド３．６ｇ（９．８ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ２０．６ｍＬ（トルエン中０．５Ｍ溶液）の予め混合（３０分間）し、冷却（０℃）した溶液に加えた。反応物を０℃にて２０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理した。有機層を分離し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、少量の（Ｅ）−異性体１．２ｇと混じったベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）シクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 290.
実施例２ｔおよび２ｕ、工程２： ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）シクロヘキシルカーバメート６．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液をイミダゾール２．１ｇで処理し、０℃まで冷却した。得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン３．４ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を充填した後、３０℃にて１８時間撹拌した後、水で反応停止処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）シクロヘキシルカーバメート６．０ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 404.
実施例２ｔおよび２ｕ、工程３： ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）シクロヘキシルカーバメート０．３ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の７：３ＥｔＯＨ：酢酸エチル１０ｍＬ溶液に水酸化パラジウムを充填し、水素雰囲気下２２時間撹拌した。パラジウムをろ過により除去し、溶液に新たな水酸化パラジウムを充填した後、水素雰囲気下（５ｋｇ圧）に置いた。３時間後、混合物を酢酸エチル洗浄によりセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ３ｍＬに溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した後、（Ｓ）−Ｃｂｚメチオニン０．３１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．２４ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬０．４８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を続けて充填した。反応物を３０℃までゆっくり昇温させ、次いで１２時間撹拌した後、水で反応停止処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメート０．２５ｇなどを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 537.
実施例２ｔおよび２ｕ、工程４： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロピルシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートのサンプル４．０ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）をヨードメタン８ｍＬに溶解させ、３０℃にて３日間撹拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を再び減圧濃縮し、この手順を２回繰り返した後、残渣を高真空下に４時間置いた。得られた淡黄色泡状固体をＴＨＦ４０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム０．９ｇ（３７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を３０℃までゆっくりと昇温させ、１２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート０．９ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 489.2.
実施例２ｔおよび２ｕ、工程５： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのサンプル０．４ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を４：１：１酢酸／ＴＨＦ／水３６ｍＬに溶解させ、室温にて５日間撹拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン４ｍＬに溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン０．５４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温にて２時間撹拌した後、溶液を再び０℃まで冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン０．２７ｇを充填した。反応物を室温にて１４時間撹拌し、ジエチルエーテルで処理した。得られた懸濁液を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル （Ｓ）−２−オキソ−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イルカーバメート１１４ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + Na)+ = 395.4.
実施例２ｔおよび２ｕ、工程６： ベンジル （Ｓ）−２−オキソ−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−３−イルカーバメートのサンプル１１４ｍｇをＴｉ（ＯｉＰｒ）４１．５ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン０．１４ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ２ｍＬおよびＮａＢＨ４２２．８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を続けて充填した。溶液を室温までゆっくり昇温させながら、混合物を９０分間撹拌した。溶液をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル洗浄によりセライトろ過し、ろ液を乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートをジアステレオマーの分離不可能な混合物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 430.5.
実施例２ｔおよび２ｕ、工程７： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのサンプル１１０ｍｇをＭｅＯＨに溶解させ、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）２２ｍｇを充填した後、気体を抜き、水素を充填した。混合物を水素１ａｔｍ下１４時間撹拌した後、酢酸エチル洗浄によりセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣４１ｍｇを得、これをＥｔＯＨに溶解させた。得られた溶液にトリエチルアミン０．１５ｍＬおよび４−クロロ−６−トリフルオロメチルキナゾリンを充填した後、８０℃にて１４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンのＴＦＡ塩を白色粉末（MS 実測値: (M + H)+ = 492.4）として得た。この生成物のジアステレオマー（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンもまたＲＰ−ＨＰＬＣから単離した。
MS 実測値: (M + H)+ = 492.4.
実施例２ａｉ： １−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの合成
実施例２ａｉ、工程１： （Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］ピロリジン−２−オン３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍＬ溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１２ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）および１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン０．０５ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて１４時間撹拌し、水で希釈し、ろ過した。得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製し、凍結乾燥後、標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末１２．３ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 483.4.
実施例２ａｊ： １−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの合成
実施例２ａｊ、工程１： （Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］ピロリジン−２−オン９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ４ｍＬ溶液を３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド０．０６１ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて１４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物のＴＦＡ塩を白色粉末状物４５ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 454.3.
実施例２ａｌおよび２ａｍ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例２ａｌおよび２ａｍ、工程１： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン１００ｍｇのトルエン２ｍＬ溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２ｍｇ、アセタト（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ジフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）７．８ｍｇおよび４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン１０２．３ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃にて１４時間加熱した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をキラルクロマトグラフィー（ＯＤカラム、移動相として８０／２０／０．１ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ）により精製し、（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン［８ｍｇ; MS 実測値: (M + H)+ = 491.3］および（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン［１８ｍｇ; MS 実測値: (M + H)+ = 491.3］を得た。
実施例２ｂｂ： ３−（（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸の合成
実施例２ｃ工程４記載の方法に従い、（Ｓ）−３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−プロピルシクロヘキシル］ピロリジン−２−オン２２３ｍｇをＤＭＦ８ｍＬ中にて３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸１６５ｍｇ（製造例Ｈ６工程１を参照のこと）とカップリングさせた。１４時間後、この反応混合物２ｍＬを取り出し、精製して実施例２ｂａを得た。反応混合物の残存分に、水性ＬｉＯＨ４８ｍｇ（水２ｍＬ中）およびＭｅＯＨ１ｍＬを続けて充填した後、室温にて１４時間撹拌した。混合物を２．０％ＴＦＡ／水で希釈し、ろ過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製して標記化合物を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 500.4.
第２−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第２−Ｂ表
第２−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例３ａ〜３ｅ
実施例３ａ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンおよびそのジアステレオマー（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例３ａ、工程１： Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．７ｇをジクロロメタン８０ｍＬに懸濁させ、０℃まで冷却した後、ヘキサン中２．０Ｍ ＡｌＭｅ３２９．１ｍＬを加えた。混合物を室温まで１時間にわたって昇温させ、次いで０℃まで冷却した後、ジクロロメタン８０ｍＬ中のベンジル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルカーバメート８．０ｇを加えた。０℃にて５時間後、１０％ロッシェル塩溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ１００ｍＬに溶解させた後、イミダゾール１．９７ｇおよびＴＢＳＣｌ４．４ｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和食塩水溶液で分液した。有機相を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシルカーバメート１１．２ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 451.3.
実施例３ａ、工程２： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシルカーバメート４．０ｇをＴＨＦ４０ｍＬに溶解させ、−２２℃まで冷却した後、ジエチルエーテル中１．６Ｍ ＭｅＬｉ１４．５ｍＬを加えた。−２２℃にて４０分後、０．５Ｎ塩酸溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルカーバメート５．７ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 406.3.
実施例３ａ、工程３： メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１．２ｇをトルエン１６ｍＬ中にて懸濁させた後、トルエン中０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド５．８ｍＬを加えた。１時間後、この溶液を０℃まで冷却した後、トルエン５．４ｍＬ中のベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルカーバメート６６０ｍｇを加えた。０℃にて２０分後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシルカーバメート３８０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 404.2.
実施例３ａ、工程４： ＭｅＯＨ４０ｍＬ中のベンジル （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシルカーバメート４．８ｇに１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）６００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下、撹拌した後、ろ過し、濃縮して（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピルシクロヘキサンアミン２．９ｇを得た。
MS (ES+) = 272.3 (M + H)+.
実施例３ａ、工程５： （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピルシクロヘキサンアミン２．９ｇをＤＭＦ３６ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｎ−Ｃｂｚメチオニン５．５ｇ、４−メチルモルホリン３．８ｇおよびＢＯＰ８．７ｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸溶液で分液した。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピルシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメート５．３ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 537.3.
実施例３ａ、工程６： ベンジル（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピルシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメート５．３ｇをヨードメタン９０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を室温にて７２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して塩（MS 実測値: (M + H)+ = 586.5）を得た。この物質をＤＭＳＯ３０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム１２．７ｇを充填した。６時間後、反応物を酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート［５８０ｍｇ; MS 実測値: (M + H)+ = 375.3］およびベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート［１．０ｇ、MS 実測値: (M + H)+ = 489.4］を得た。
実施例３ａ、工程７： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１．０ｇをＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４／１／１混合物６０ｍＬに溶解させた。７２時間後、ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４／１／１混合物３０ｍＬをさらに加えた。この溶液をさらに２４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート７５０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 375.3.
実施例３ａ、工程８： ベンジル（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート３３３ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、デス・マーチン試薬６７８．９ｍｇを加えた。この溶液を室温まで１時間かけて昇温させ、次いで０℃まで冷却した後、さらにデス・マーチン試薬２６０ｍｇを加えた。室温にて１時間後、ジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止処理した。有機抽出物を集め、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロピル−４−オキソシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート３５０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 373.4.
実施例３ａ、工程９： ベンジル（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロピル−４−オキソシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート３５０ｍｇをＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４２ｍＬに溶解させた後、ｉＰｒ（Ｍｅ）ＮＨ６４２ｍｇを加えた。３時間後、この溶液を０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ３ｍＬおよびＮａＢＨ４６６．８ｍｇを加えた。室温にて１時間後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してジアステレオマー混合物ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１６２．４ｍｇとした。
MS 実測値: (M + H)+ = 430.5.
実施例３ａ、工程１０： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１６０ｍｇをＭｅＯＨ６ｍＬに溶解させた後、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２５０ｍｇをＰａｒｒボトル中にて加えた。ボトルから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素６０ｐｓｉ下５時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ６ｍＬに溶解させた後、Ｐａｒｒボトル中にて２０％Ｐｄ（ＯＨ）２７５ｍｇを加えた。ボトルから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素５０ｐｓｉ下２４時間撹拌した後、ろ過し、濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン１０１ｍｇを得た。
MS (ES+) = 296.3 (M + H)+.
実施例３ａ、工程１１： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン８５ｍｇのＥｔＯＨ２．５ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．２ｍＬおよび４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン１００．１ｍｇを加えた。混合物を８０℃にて１４時間加熱した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をキラルクロマトグラフィー（ＡＤカラム、移動相としてＥｔＯＨ）により精製し、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン［５２ｍｇ; MS 実測値: (M + H)+ = 492.4］および（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソプロピル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン［８ｍｇ; MS 実測値: (M + H)+ = 492.4］を得た。
第３−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表の見出しの完全な説明について第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第３−Ｂ表
第３−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例４ａ〜４ｄ
実施例４ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４ａ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート２．０ｇをＴＨＦ５０ｍＬおよび水１５ｍＬに溶解させた後、ＮａＢＨ４８２７ｍｇを加えた。５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート２．１ｇを得た。
MS (ES+) = 462.5 (M + H)+.
実施例４ａ、工程２： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート２．０ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解させた後、フェニルジスルフィド１９０ｍｇおよびｎ−Ｂｕ３Ｐ０．１６ｍＬを加えた。反応物を還流温度にて１２時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（フェニルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート２００ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 554.4.
実施例４ａ、工程３： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（フェニルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート１５０ｍｇをＥｔＯＨ２ｍＬに溶解させた後、水中のラネー２８００ニッケル１００ｍｇを加えた。反応物を還流温度にて１２時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルシクロヘキシルカーバメート６４ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 446.4.
実施例４ａ、工程４： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルシクロヘキシルカーバメート９１ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。１時間後、反応物を減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ３ｍＬに溶解させ、アセトン０．１５ｍＬを充填した。混合物を５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３６８ｍｇを充填した。反応物を４時間撹拌した後、ホルムアルデヒド０．５ｍＬ（３７％水溶液）を充填した。混合物を１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのＴＦＡ塩８１ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 388.3.
実施例４ａ、工程５： ＭｅＯＨ５ｍＬ中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン４７ｍｇを２０％Ｐｄ（ＯＨ）２７０ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下４時間撹拌した後、ろ過し、濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン３０ｍｇを得た。
MS (ES+) = 268.3 (M + H)+.
実施例４ａ、工程６： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン２８ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに溶解させた後、３−（トリフルオロメチル）安息香酸３７ｍｇ、４−メチルモルホリン０．０７ｍＬおよびＢＯＰ８６ｍｇを加えた。反応物を１時間撹拌した後、これを逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により直接精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩６ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 440.4.
実施例４ｄ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例４ｄ、工程１： 実施例２ａ工程１〜４記載の手順に従い、工程１にてメチルトリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルエステルに変換した。この物質９９５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の一部を４：１ジクロロメタン／ＴＦＡ２０ｍＬに溶解させた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、減圧濃縮し、この手順をさらに２回繰り返してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 360.2.
実施例４ｄ、工程２： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（２．２ｍｍｏｌと仮定）を１，２−ジクロロエタン２７ｍＬに溶解させ、得られた溶液を酢酸０．２７ｍＬ、アセトンおよびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３１．１５ｇを続けて充填した後、５０℃まで１８時間加熱した。反応物を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶解させた。得られた溶液にホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを続けて充填した。反応物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート６０７ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 416.3.
実施例４ｄ、工程３： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのサンプル１００ｍｇを３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ２．５ｍＬに溶解させ、２５分間撹拌した後、ジエチルエーテルで処理した。固体物質が見られた。エーテルをデカンテーションし、残存する固体を真空乾燥して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンビス臭化水素塩を白色固体４３ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 283.2.
実施例４ｄ、工程４： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのビス臭化水素塩のサンプル１４７ｍｇをＥｔＯＨ５ｍＬに溶解させ、得られた溶液にトリエチルアミン０．５５ｍＬおよび４−クロロ−６−トリフルオロメチルキナゾリン１８３ｍｇを充填した後、８０℃にて１４時間加熱した。反応物を冷却し、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび水で分液した。有機相を水で２回抽出した。集めた水性抽出物を凍結乾燥し、得られた粉末状物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 478.4.
第４−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第４−Ｂ表
第４−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例５ａ〜５ｌ
実施例５ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例５ａ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を水８ｍＬ、次いで水素化ホウ素ナトリウム１．０１ｇで処理した。混合物を室温にて５時間撹拌した後、水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）１００ｍＬで処理し、６０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。集めた抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体１．４４ｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 379.28.
実施例５ａ、工程２： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解させた。ヨードメタン５０ｍＬ、次いで酸化銀５．５２ｇを加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水および食塩水で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色ガム状物１．７８ｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 393.
実施例５ａ、工程３： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液１．２４ｇをＭｅＯＨ２０ｍＬに溶解させ、得られた溶液に２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ３００ｍｇを充填した後、気体を抜き、水素でパージした。反応物を水素１ａｔｍ下３時間撹拌した後、酢酸エチル洗浄によりセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−メトキシメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８１５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 259.2.
実施例５ａ、工程４： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−３−メトキシメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ３０ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚメチオニン１．７５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ２．５９ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）を続けて充填した。反応物を一晩撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にクロマトグラフィーを行い、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−（２Ｓ）−（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−メチルスルファニルブチリルアミノ）−３−メトキシ−メチルシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７４ｇを白色泡状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 524.6.
実施例５ａ、工程５： （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−（２Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニルブチリルアミノ）−３−メトキシメチルシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのサンプル０．９５ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）をヨードメタン５０ｍＬに激しく撹拌させながら溶解させ、得られた溶液を室温にて約２０時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、この手順をさらに２回繰り返した後、物質を高真空下１２時間置いた。生成固体をＴＨＦ５０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム２１８ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）を一度に充填した。反応を２．５時間進行させた後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ）−［１−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−２−メトキシメチルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル５７０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 476.3.
実施例５ａ、工程６： （３Ｓ）−［１−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−２−メトキシメチルシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステルのサンプル０．５７ｇに実施例２ｃ工程１および２に記載の手順を行い、粗生成物を得た。これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのＴＦＡ塩を白色粉末状物４１５ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 432.4.
実施例５ａ、工程７： 実施例５ａ工程３記載の方法（溶媒としてＭｅＯＨの代わりにＥｔＯＨを用いた）を用いて、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのＴＦＡ塩のサンプル７５ｍｇを（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン５７ｍｇに変換した。
MS 実測値: (M + H)+ = 298.3.
実施例５ａ、工程８： ２ｃ工程４記載の手順に従い、（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのサンプルを標記化合物に変換した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩を白色粉末状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 470.3.
実施例５ｊ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−メトキシエチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例５ｊ、工程１： 上記実施例２ａ工程１のプロトコールに従い、1.3 g of ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート１．３ｇを、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド１．７ｇと０．５Ｍ ＫＨＭＤＳ８．５ｍＬから形成されるイリドの溶液と混合し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ビニル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル０．５０ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 375.2.
実施例５ｊ、工程２： ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ビニル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル化合物０．８２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍＬに溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却し、９−ＢＢＮ１１ｍＬ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を充填した。混合物を室温にて２０時間撹拌した後、水性酢酸ナトリウム０．６ｇ（水１．５ｍＬ中）および３０％過酸化水素１．５ｍＬで続けて反応停止処理した。これを室温にて１４時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル０．４２ｇを白色泡状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 393.
実施例５ｊ、工程３： ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル０．４２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ溶液にヨードメタン２０ｍＬおよびＡｇ２Ｏ１．２４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を充填し、室温にて１４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび最小限の酢酸エチルで希釈した。混合物を分離させた（下相が有機相）。水性物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（メトキシエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステル０．２５５ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 429.2.
実施例５ｊ、工程４： ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（メトキシエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルエステルのサンプルに５工程３〜８記載の手順を行い、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製および凍結乾燥の後、標記化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−メトキシエチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色粉状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 484.4.
第５−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第５−Ｂ表
第５−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例６ａ〜６ｋ
実施例６ａ： １−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例６ａ、工程１： ０℃にて撹拌した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート５２０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１６ｍＬ溶液にＴＨＦ１．７ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ塩化エチルマグネシウムを加えた。混合物を０℃にて２０分間および室温にて３０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してヘミアミナール（hemi-aminal）を油状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 488.1.
実施例６ａ、工程２： ＴＨＦ１２ｍＬおよび水６ｍＬ中の工程１のヘミアミナル（１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてＮａＢＨ４８５ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて２０分間、室温にて４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。６：４、７：３次いで８：２の酢酸エチル：ヘキサンにより溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの二つのジアステレオマー（〜１：５の比の溶出の早い異性体と溶出の遅い異性体）を油状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 490.3.
実施例６ａ、工程３： 工程２のヒドロキシプロピル化合物の溶出の遅い異性体４１９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸０．６６ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５分間撹拌した。酸および溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。溶液を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮して所望のベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを油状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 390.2.
実施例６ａ、工程４： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬ溶液にアセトン０．６ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５４４ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。撹拌の終わりに３７％水性ＨＣＨＯ０．４ｍＬを加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。最後にさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８１ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムを加えることにより反応停止処理し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。１：９：９０の濃水酸化アンモニウム（cNH4OH）−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンにより溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望のベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート２６７ｍｇを油状物として得た。
実施例６ａ、工程５： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート２６７ｍｇのＭｅＯＨ１５ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）〜１００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに２回繰り返した。反応物を水素６０ｐｓｉ下４時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮して所望の（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン１９０ｍｇを油状物として得た。
実施例６ａ、工程６： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン４７．６ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３ｍＬ溶液に４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン４６．３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０６４ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物をマイクロウェーブオーブン中１００℃にて３０分間加熱した。溶媒を留去し、０．８：７．２：９２の比の濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンにより溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン４７．３ｍｇを固体として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 508.3
実施例６ｂ： １−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例６ａ工程２のヒドロキシプロピル化合物の溶出の遅い異性体を実施例６ａ工程３〜６に記載の方法により、標記化合物１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンに変換し、これはプロピル鎖のヒドロキシル基における実施例６ａの異性体である。
MS 実測値: (M+H)+ = 508.3
実施例６ｃ： Ｎ−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン４７．６ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ２ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル安息香酸３８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ７３．７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を０．８：７．２：９２の濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物Ｎ−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３８．５ｍｇを固体として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 484.3.
実施例６ｆ： １−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例６ａ工程１〜６に記載の方法により、工程１にて塩化エチルマグネシウムの代わりに臭化メチルマグネシウムを用いて（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートから出発し、標記化合物１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンを精製した。
MS 実測値: (M+H)+ = 494.3.
実施例６ｇ： Ｎ−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例６ｆ工程５にて製造した（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンを用いて実施例６ｃ記載の方法により、標記化合物Ｎ−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを製造した。
MS 実測値: (M+H)+ = 470.3.
実施例６ｈ： １−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレート４ｍｇ（実施例７ａ）のＭｅＯＨ１ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍＬを加え、混合物を室温にて９時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで中和した後、これを酢酸エチル（２×）で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。０．８：７．２：９２の濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンを得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 480.2.
実施例６ｉ： １−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例６ｉ、工程１： エーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム１．１ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）に０℃にて（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２９５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴加し、混合物を０〜１０℃にて２．５時間、１０〜２５℃にて４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加えることにより反応停止処理し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。０．８：７．２：９２の濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の生成物ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１６４ｍｇおよび回収された出発物質１１９ｍｇを得た。
実施例６ｉ、工程２： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート２２４ｍｇのＭｅＯＨ１５ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）〜１００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに２回繰り返した。反応物を水素６０ｐｓｉ下７時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮して所望の（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンを油状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 312.2.
実施例６ｉ、工程３： 実施例６ａ工程６記載の方法により、（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンを所望の１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 508.3.
実施例６ｊ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例６ｃ記載の方法により、（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンを所望のＮ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 484.4.
第６−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第６−Ｂ表
第６−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例７ａ〜７ｆ
実施例７ａ： （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートの合成
実施例７ａ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート４．５５ｇ（９．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬおよび水５０ｍＬ中の溶液にＮａＢＨ４を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した後、生成物を酢酸エチル（２×）で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮して油状残渣を得、これを４：６の酢酸エチルとヘキサンでトリチュレーションして結晶化し、純粋な（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６１ｇを得た。
実施例７ａ、工程２： 工程１のヒドロキシメチル化合物２．６１ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２２ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸４．３６ｍＬ（５６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。酸および溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルおよび水を減圧留去した。固体残渣をＭｅＯＨ中にて処理し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、所望のベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを蝋状固体として得た。
実施例７ａ、工程３： 工程２の粗生成物のジクロロエタン５２ｍＬ溶液にアセトン４．５ｍＬを加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。大量の固体を溶液から除去した。撹拌の終わりに３７％水性ＨＣＨＯ２．９ｍＬを加え、ＭｅＯＨ２０ｍＬも加えて溶液を均一にした。１時間撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。次いでさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２ｇ分（９．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０時間続けた。飽和炭酸ナトリウムを加えることにより反応停止処理し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。１：９：９０の濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート０．８ｇ（MS 実測値: (M + H)+ = 418.2）およびベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１．１ｇ（MS 実測値: (M+H)+ = 390.2）を結晶として得た。
実施例７ａ、工程４： 撹拌している（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート３００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のピリジン３ｍＬ溶液に塩化イソブチリル０．１６ｍＬ（１．５４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン２０ｍｇを加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（数滴）を加えることにより反応停止処理し、３０分間撹拌した。次いで揮発性物質を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチル（６×）で抽出し、集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮して（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルイソブチレートを油状物として得た。
実施例７ａ、工程５： 工程４の粗生成物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルイソブチレート（０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ１５ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）〜１００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに２回繰り返した。反応物を水素６０ｐｓｉ下４時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮して所望の（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルイソブチレートを油状物として得た。
実施例７ａ、工程６： 実施例６ａ工程６記載の方法により、（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルイソブチレートを所望の（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 550.4.
実施例７ｂ： （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートの合成
実施例６ｃ記載の方法により、（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルイソブチレートを所望の（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 526.3.
実施例７ｄ： （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートの合成
実施例７ａ工程４〜６記載の方法により、実施例７ａ工程３の生成物（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを所望の（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−カルボキサミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 522.3.
実施例７ｅ： （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートの合成
実施例６ｃ記載の方法により、実施例７ａ工程３の生成物（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを所望の（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルイソブチレートに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 498.3.
第７−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第７−Ｂ表
第１−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例８ａ〜８ｓ
実施例８ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例８ａ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬおよび水２．２ｍＬに溶解させた後、ＮａＢＨ４２５２．４ｍｇを加えた。５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート５０５ｍｇを得た。
MS (ES+) = 375.4 (M + H)+.
実施例８ａ、工程２： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート５００ｍｇをジクロロメタン４．５ｍＬに溶解させた後、Ｅｔ３Ｎ１８６．９ｍｇを加えた。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル１９６．７ｍｇを滴加した。溶液を１時間にわたり室温まで昇温させた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮して（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（MS (ES+) = 457.4 (M + H)+）を泡状物として得た。これをＤＭＦに直接溶解させ、ＤＭＦ７ｍＬおよび水０．５ｍＬ中のナトリウムチオメトキシド３７０ｍｇを含むフラスコに１０℃にて滴加した。２０分後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ１５ｍＬおよび水４ｍＬに溶解させた。０℃まで冷却した後、オキソン２．１ｇを加えた。これを５時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート３４８ｍｇを得た。
MS (ES+) = 441.2 (M + H)+.
実施例８ａ、工程３： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート５．５ｇのＭｅＯＨ４０ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）８００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下３時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ４１ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｎ−Ｃｂｚメチオニン６．３５ｇ、４−メチルモルホリン４．４ｇおよびＢＯＰ９．９２ｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸溶液で分液した。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート６．９ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 572.4.
実施例８ａ、工程４： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート６．９ｇをヨードメタン１００ｍＬに溶解させ、得られた溶液を室温にて７２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して塩（MS 実測値: (M + H)+ = 586.5）を得た。この物質をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム１２．０ｇを充填した。１２時間後、反応物を酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート２．４ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 524.3.
実施例８ａ、工程５： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート８３５ｍｇのＭｅＯＨ５ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）８００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下２時間撹拌した後、ろ過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート５６６ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 390.3.
実施例８ａ、工程６： ３−（トリフルオロメチル）安息香酸２５２．４ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解させ、４−メチルモルホリン０．４２ｍＬを加えた後、ＢＯＰ５１１ｍｇを加えた。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート３００ｍｇを加えた。反応物を１時間撹拌した後、これを酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸溶液で分液した。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メチルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメート５６０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 562.2.
実施例８ａ、工程７： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（メチルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメート５６０ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加えた。１時間後、反応物を減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ５ｍＬに溶解させ、アセトン０．６ｍＬおよび酢酸ナトリウム３１６ｍｇを充填した。混合物を５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３２６１ｍｇを充填した。反応物を４時間撹拌した後、ホルムアルデヒド〜０．３ｍＬ（３７％水溶液）を充填した。混合物を１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩３４７ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 504.2.
実施例８ｐ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例８ｐ、工程１： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート７１４ｍｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸７ｍＬを加えた。室温にて１時間後、反応物を減圧濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶解させ、アセトン１．０ｍＬおよび酢酸ナトリウム５５８ｍｇを充填した。混合物を５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３４６１ｍｇを充填した。反応物を２時間撹拌した後、ホルムアルデヒド０．５ｍＬ（３７％水溶液）およびＮａＣＮＢＨ３４６１ｍｇを充填した。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１．５ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 466.4.
実施例８ｐ、工程２： 上記ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートで得られた物質６００ｍｇを室温にて３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ１０ｍＬに溶解させた。溶液を３０分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。これにより析出物が生じ、これを単離して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのビス臭化水素塩５２５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 346.5.
実施例８ｐ、工程３： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン１００ｍｇのＥｔＯＨ５ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．１４ｍＬおよび４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン６８．７ｍｇを加えた。混合物を８０℃にて１４時間加熱した後、これをろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンのＴＦＡ塩３０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 542.6.
第８−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第８−Ｂ表
第８−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例９ａ〜９ｍ
実施例９ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例９ａ、工程１： （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート１２．１ｇをＤＭＦ５０ｍＬおよびＨＭＰＡ２５ｍＬに０℃にて溶解させた後、ＤＭＦ５０ｍＬ中のナトリウム２−メチル−２−プロパンチオレート６．３ｇを加えた。室温まで昇温させた後、冷水で反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート１３．０ｇを得た。
MS (ES+) = 451.4 (M + H)+.
実施例９ａ、工程２： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート１２．１ｇをＭｅＯＨ１２０ｍＬおよび水６０ｍＬに溶解させた。０℃まで冷却した後、オキソン４１．０ｇを加えた。これを５時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート７．３５ｇを得た。
MS (ES+) = 483.3 (M + H)+.
実施例９ａ、工程３： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート７．３ｇのＭｅＯＨ８０ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）５．０ｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下３時間撹拌した後、ろ過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート５．０ｇを得た。
MS (ES+) = 349.3 (M + H)+.
実施例９ａ、工程４： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートの溶液４．８ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、Ｎ−Ｃｂｚメチオニン４．３ｇ、４−メチルモルホリン７．６ｇおよびＢＯＰ７．９ｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸溶液で分液した。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート８．４ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 614.4.
実施例９ａ、工程５： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート６．２ｇをヨードメタン６０ｍＬおよびジクロロメタン１５ｍＬに溶解させた。得られた溶液を室温にて７２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して塩を得た。この物質をＤＭＦ６０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム１３．２ｇを充填した。１２時間後、反応物を酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート５．５ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 566.5.
実施例９ａ、工程６： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート８８０ｍｇを０℃にてジクロロメタン５ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加えた。室温にて１時間後、反応物を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。この残渣をジクロロエタン６ｍＬおよびアセトン６ｍＬに溶解させた後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３６３７．６ｍｇを加えた。２時間後、ホルムアルデヒド６．０ｍＬ（３７％水溶液）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３３１０ｍｇとともに加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１．０ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 522.5.
実施例９ａ、工程７： 上記のようにして得られた物質ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１．０ｇを室温にて３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ５ｍＬに溶解させた。溶液を３０分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。これにより析出物が生じ、これを単離した。固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン２５０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 388.4.
実施例９ａ、工程８： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン２３ｍｇをＤＭＦ１．５ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した後、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸２３ｍｇ、４−メチルモルホリン０．０２ｍＬおよびＢＯＰ４９ｍｇを加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム溶液を分液した。有機相を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩８ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 578.3.
実施例９ｊ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例９ｊ、工程１： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンビス臭化水素塩１００ｍｇのＥｔＯＨ２ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．０７６ｍＬおよび４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン６３ｍｇを加えた。混合物を８０℃にて６時間加熱した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶液、水／アセトニトリル／ＴＦＡ）により精製し、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンのＴＦＡ塩６３ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 584.6.
第９−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第９−Ｂ表
第９−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例１０ａ〜１０ｍ
実施例１０ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１０ａ、工程１： ０℃まで冷却したＮ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４４０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ、実施例５ａ工程１を参照のこと）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液にＥｔ３Ｎ０．３ｍＬ（２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ０．１ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、水を加えた。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、濃縮してさらに用いるための油状物を得た。別のフラスコ中にて、プロパン−２−チオール０．２２ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却したＤＭＦ１０ｍＬに溶解させ、次いで水素化ナトリウム９３ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、製造したばかりの油状物のＤＭＦ１０ｍＬ溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルスルファニルメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６０ｍｇ（３３％）を得た。
MS [M + H]+ 437.
実施例１０ａ、工程２： Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルスルファニルメチル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ２０ｍＬ溶液に室温にて水１０ｍＬ中のオキソン２．８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製のＮ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９００ｍｇ（９０％）を得た。
MS [M + H]+ 469.
実施例１０ａ、工程３： Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇのＭｅＯＨ５０ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）１．５ｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下４時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 335.
実施例１０ａ、工程４： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、得られた溶液にＮ−Ｃｂｚメチオニン８５０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン０．５ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、水相を酢酸エチル（１×）で逆抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１．４ｇ（８２％）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 599.
実施例１０ａ、工程５： ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート化合物１．４ｇを酢酸エチルで「湿らせ」た後、大部分の酢酸エチルを窒素雰囲気下留去した。残渣をヨードメタン２０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して塩（MS 実測値: (M + H)+ = 616）を得た。この物質をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム２．２ｇを充填し、室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１８５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 552.
実施例１０ａ、工程６： ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１ｇのＭｅＯＨ２０ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）２５０ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下１２時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 418.
実施例１０ａ、工程７： ＤＭＦ１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）に３−（トリフルオロメチル）安息香酸１０９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン０．１ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ２１６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて４８時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、水相を酢酸エチル（１×）で逆抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 590.
実施例１０ａ、工程８： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメートのジクロロメタン１０ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸４ｍＬで処理した。１時間後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してアミン（MS 実測値: (M + H)+ = 490）を得た。アミン３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、アセトン〜２ｍＬを充填し、混合物を５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて４時間撹拌した後、ホルムアルデヒド２ｍＬ（３０％水溶液）を充填した。混合物を１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩を凍結乾燥後、白色粉状物１５ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 546.
実施例１０ｂ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１０ｂ、工程１： ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１ｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液にＴＦＡ６ｍＬを室温にて加えた。反応物を５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬで分液した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を集め、食塩水２５ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 452.
実施例１０ｂ、工程２： 工程１で製造されたベンジルベンジル（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートすべて（１ｅｑ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させた。得られた溶液にアセトン（１０ｅｑ）を充填し、室温にて１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を一度に加えた。反応物を室温にて１０時間撹拌した後、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液中１０ｅｑ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を続けて充填した。反応物を室温にてさらに９時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、次いで２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水３０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物を放置した後、いくらかパラホルムアルデヒド関連生成物が固体化し、これらは混合物を最小限の容積の酢酸エチルに溶解させ、ろ過することにより除去した。次いで濃縮し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 508.
実施例１０ｂ、工程３： 工程２で製造されたベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートすべて２５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）に３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ５ｍＬを充填した。反応容器を昇温させ、激しく気体が発生した。混合物を室温にて２５分間撹拌し、次いでフラスコを冷水浴中に置いた後、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えた。得られた固体を集め、ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン２４０ｍｇ（９１％収率）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 374.
実施例１０ｂ、工程４： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン３９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１４時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン３５ｍｇ（４４％収率）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 570.
実施例１０ｃ： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
実施例１０ｃ、工程１： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ３８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１４時間撹拌し、一部濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標記化合物２０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 538.
第１０−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１０−Ｂ表
第１０−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例１１ａ〜１１ｅ
実施例１１ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（エチルスルホニルメチル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１１ａ、工程１： ベンジルオキシカルボニル ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート５．６０ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３２ｍＬ溶液に０℃にてＮＥｔ３４．７３ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル１．７１ｍＬ（２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて窒素雰囲気下２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム２００ｍＬで反応停止処理した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム２５０ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して中間体を黄色泡状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.85-4.83 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.17-3.96 (m, 3H), 3.70-3.35 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.10-0.94 (m, 7H), 1.44 (s, 9H); ESI MS m/z 457 [C21H34N2O7S + H]+.
エタンチオールの溶液９０８μＬ（１２．３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ３１ｍＬを窒素雰囲気下０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム４９１ｍｇ（鉱油中６０％ディスパージョン、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に上記で製造したばかりの中間体２．８０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ３０ｍＬ溶液を０℃にて加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム２００ｍＬで反応停止処理した。混合物を酢酸エチル５００ｍＬで抽出し、有機層を５％塩化リチウム（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮してベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（エチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート３．００ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.20 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H) 2.78-2.41 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-0.72 (m, 9H), 1.44 (s, 9H); ESI MS m/z 423 [C22H34N2O4S + H]+.
実施例１１ａ、工程２： ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（エチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメート３．００ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の２−ＰｒＯＨ１６ｍＬ溶液に０℃にてオキソン（登録商標）２３．０ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）の水３０ｍＬ中の懸濁液を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した後、水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水５０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル）により精製し、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１．８９ｇ（６８％）を白色固体として得た。
mp 54-58℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.50-2.18 (m, 2H), 2.08-0.80 (m, 8H), 1.43 (s, 9H); ESI MS m/z 455 [C22H34N2O6S + H]+; HPLC 95.7% (領域百分率), tR = 3.76分
実施例１１ａ、工程３： ＭｅＯＨ３０ｍＬ中のベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートの一部１．７ｇに１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）３００ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下４時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１．１ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 321.
実施例１１ａ、工程４： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル１．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、得られた溶液にＮ−Ｃｂｚメチオニン１．１５ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン０．７ｍＬ（４．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ１．５５ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、水相を酢酸エチル（１×）で逆抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート２．２ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 586.
実施例１１ａ、工程５： ベンジルオキシカルボニル ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート化合物（３．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチルで「湿らせ」た後、大部分の酢酸エチルを窒素雰囲気下留去した。残渣をヨードメタン２０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を濃縮し、これを繰り返して塩（MS 実測値: (M + H)+ = 602）を得た。この物質をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム３．３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を充填し、室温にて１２時間撹拌した後、酢酸エチルおよび食塩水で分液した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１ｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 538.
実施例１１ａ、工程６： ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１ｇのＭｅＯＨ２０ｍＬ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ製）２５０ｍｇを充填した。反応フラスコから気体を除去した後、水素を充填し、これをさらに３回繰り返した。反応物を水素１ａｔｍ下１２時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 404.
実施例１１ａ、工程７： ＤＭＦ１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）に３−（トリフルオロメチル）安息香酸５７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン０．０５ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ１１４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて４８時間撹拌した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、水相を酢酸エチル（１×）で逆抽出した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（エチルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 578.
実施例１１ａ、工程８： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（エチルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメート（０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸４ｍＬで処理した。１時間後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してアミン（MS 実測値: (M + H)+ = 476）を得た。アミン（０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、アセトン（〜２ｍＬ）を充填し、混合物を５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温にて４時間撹拌した後、ホルムアルデヒド２ｍＬ（３０％水溶液）を充填した。混合物を１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩を白色粉状物４２ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 532.
実施例１１ｂ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１１ｂ、工程１： ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１ｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液にＴＦＡ６ｍＬを室温にて加えた。反応物を５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬで分液した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を集め、食塩水２５ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 438.
実施例１１ｂ、工程２： 工程１で製造されたすべてのベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（１ｅｑ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させた。得られた溶液をアセトン（１０ｅｑ）で充填し、室温にて１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を一度に加えた。反応物を室温にて１０時間撹拌した後、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液中１０ｅｑ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を続けて充填した。反応物を室温にて９時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、次いで２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、食塩水３０ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物を静置した後、いくらかのパラホルムアルデヒド関連生成物が固体化し、これらを最小限の容積の酢酸エチルに混合物を溶解させ、ろ過することにより除去した。次いで濃縮し、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 494.
実施例１１ｂ、工程３： 工程２で製造されたすべてのベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート２５０ｍｇに３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ５ｍＬを充填した。反応容器を昇温させると激しく気体が発生した。混合物を室温にて２５分間撹拌し、次いでフラスコを冷水浴中に置いた後、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えた。得られた固体を集め、ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧濃縮して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン１５０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 360.
実施例１１ｂ、工程４： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．１ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン２７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１４時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（エチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン３５ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 556.
第１１−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１１−Ｂ表
第１１−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
実施例１２ａ〜１２ｂｈ
実施例１２ａ： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１２ａ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート９．６ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ２．５ｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５ｐｓｉにて一晩水素化した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの混合物からなる油状物を得た。これをさらに精製せずに用いた。
ＬＣＭＳで二つのピークが見られた： (M + H)+ = 273および(M + H - BOC)+ = 141.
実施例１２ａ、工程２： 上記工程１で得られた粗製のアミンのジクロロメタン溶液をＣＢＺ−Ｌ−Ｍｅｔ８．４９ｇ（０．０３ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ５．７ｇ（０．０３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ４．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ３．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）で処理し、得られた反応溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮して残渣をシリカゲル（５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）におけるクロマトグラフィーを行い、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（メチルチオ）プロパンアミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５．５グラム（４０％収率）を固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 538.
実施例１２ａ、工程３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（メチルチオ）プロパンアミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートのＭｅＩ（および最小限の量のジクロロメタン）溶液を室温にて２４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレーションし、得られた懸濁液を濃縮し、これを数回繰り返して塩７ｇを白色固体（MS 実測値: (M + H)+ = 552.2）として得た。この物質をＤＭＦ７５ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム６．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を充填し、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷／１Ｎ塩酸の混合物に注いだ後、水（全容積１Ｌ）で希釈した。析出した固体をろ過し、空気乾燥して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート１．６ｇ（３０％収率）を得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 490.3.
実施例１２ａ、工程４： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートのジクロロメタン１０ｍＬ溶液をＴＦＡ１５ｍＬで処理し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム（水性）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート０．７５ｇ（５９％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 390.3.
実施例１２ａ、工程５： 工程４で得られた（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート０．７５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液をアセトン１ｍｌおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３０．８５ｇ（４ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６時間撹拌した。３７％ホルムアルデヒド２ｍｌ水溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。溶液をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣にクロマトグラフィー（１：９：９０の水酸化アンモニウム：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）を行い、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート０．４ｇ（５０％）を白色泡状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 446.3.
実施例１２ａ、工程６： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート０．６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５ｐｓｉにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート０．４ｇを白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 312.3.
実施例１２ａ、工程７： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸３８ｍｇ（０．２０ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ３８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（３％〜５％〜１０％（水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）を行い、標記の生成物３０ｍｇを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 484.25
実施例１２ｂ： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１２ｂ、工程１： ベンジル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルカーバメート２０ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１２５ｍＬ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ１．３ｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５ｐｓｉにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン１０．２ｇ（１００％）を油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 142.06.
実施例１２ｂ、工程２： 上記工程１で得られた（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−６−オキサ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−７−オン１０．２ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をＣＢＺ−Ｌ−Ｍｅｔ２２．７ｇ（８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ１５．３ｇ（８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１０．８ｇ（８０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ８．１ｇ（８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮してベンジル（Ｒ）−３−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカーバメート２９．５グラム（１００％収率）を固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 407.3.
実施例１２ｂ、工程３： ベンジル（Ｒ）−３−（メチルチオ）−１−オキソ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカーバメート２９．５ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＩ８０ｍＬ（および最小限の量のジクロロメタン）溶液を室温にて２４時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレーションし、得られた懸濁英を濃縮し、これを数回繰り返し、塩４０ｇを白色固体（MS 実測値: (M + H)+ = 421.22）として得た。この物質をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解させ、溶液に炭酸セシウム４７．１９ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を充填し、室温にて２５時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷／１Ｎ塩酸の混合物に注いだ後、水（全容積１Ｌ）でさらに希釈した。析出した固体をジクロロメタン中に抽出し、水および食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、ベンジル （Ｓ）−２−オキソ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート１１．３ｇ（４３％）を明黄色固体として得た。母液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーし、さらに４．５ｇ（６１％全収率）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 359.24
実施例１２ｂ、工程４： ベンジル （Ｓ）−２−オキソ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート１１．３ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を固体炭酸水素ナトリウム４．０ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、混合物をジクロロメタン中に抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、濃縮してラクトンおよび所望のアルコールエステル（４０：６０比）の外見上平衡な混合物１２．３ｇを得た。この混合物をさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 391.29.
実施例１２ｂ、工程５： 上記工程４で得られたラクトンおよびアルコールエステルの混合物１２．３ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を撹拌しながら室温にてジョーンズ（Jone's）試薬３５ｍｌで処理した。過剰の試薬をイソプロピルアルコールで反応停止処理し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた混合物を水および酢酸エチルで分液し、有機層を水および食塩水で洗浄した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、２塊で（１Ｒ，２Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−オキソシクロヘキサンカルボキシレート６．６ｇ（５４％）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 389.17
母液は主に、ラクトン、ベンジル （Ｓ）−２−オキソ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）ピロリジン−３−イルカーバメートからなり、これは工程４に再利用した。
実施例１２ｂ、工程６： （１Ｒ，２Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−オキソシクロ−ヘキサンカルボキシレート３．１ｇ（８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ７ｍＬ溶液をｔ−ブチルアミン１．７５ｇ（２４ｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した後、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４６．８ｇ（２４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて２．５時間撹拌した。次いでＮａＢＨ４０．３ｇ（８ｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した後、メタノールでゆっくりと希釈（気体が発生）し、得られた溶液をさらに１時間撹拌した。激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、得られた懸濁液をセライトろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタンで数回徹底的に洗浄し、集めた洗浄物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン〜８％水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を行い、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサン−カルボキシレート３．０ｇ（８０％、MS 実測値: (M + H)+ = 446.30）を得た。さらに得られたものは異性体（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート４００ｍｇ（MS 実測値: (M + H)+ = 446.3）であった。
実施例１２ｂ、工程７： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２．４２ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ６００ｍｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５Ｐｓｉにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート１．６４ｇを白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 312.32.
実施例１２ｂ、工程８： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸４２ｍｇ（０．２２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ４２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ２２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（３％〜５％〜１０％（水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）を行い、標記生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート３４ｍｇを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 484.24.
実施例１２ｃ： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１２ｃ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート４６０ｍｇ（１．０ｍｏｌ、上記実施例１２ｂ工程６で得られた）のジクロロメタン溶液を３７％水性ホルムアルデヒド１ｍＬおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３４３６ｍｇ（２．０ｍｏｌ）の溶液で処理し、室温にて一晩撹拌した。溶液をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣にクロマトフラフィー（１：９：９０の水酸化アンモニウム：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）を行い、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート３３０ｍｇ（７０％）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 460.49
実施例１２ｃ、工程２： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート３３０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５Ｐｓｉにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２００ｍｇを白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 326.50
実施例１２ｃ、工程３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸４２ｍｇ（０．２２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ２１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％〜５％〜１０％（水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）を行い、標記生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート３４ｍｇを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 498.40.
実施例１２ｄ： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１２ｄ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５０ｍｇ（０．１６ｍｏｌ）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン４８ｍｇ（０．２０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ１０ｍｇ（１．０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ２ｍＬ溶液をマイクロウェーブ反応チューブに加え、封をし、マイクロウェーブオーブン中１００℃にて６０分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（３％〜５％（水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）を行い、標記生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート２５ｍｇを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 508.24.
実施例１２ｂｈ： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１２ｂｈ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、上記実施例１２ｂ工程６で得られた）のメタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ６０ｍｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５ｐｓｉにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート１３０ｍｇを白色固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 312.3.
実施例１２ｂｈ、工程２： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートのサンプルを実施例１２ｂ工程８にの手順を通して行い、フラッシュクロマトグラフィー後、標記化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル ５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 484.2.
第１２−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
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Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
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Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１２−Ｂ表
第１２−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例１３ａ〜１３ｆ
実施例１３ａ： （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１３ａ、工程１（シスエステルの対応するトランスエステルへの異性化）： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２８１ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ、実施例１２ａ工程３を参照のこと）の無水ＤＭＦ溶液に炭酸セシウム７４７ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。撹拌後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物を水、で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス異性体（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキサンカルボキシレート２１４ｍｇを油状物として得た。
実施例１３ａ、工程２： （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロヘキサンカルボキシレート６７７ｍｇ（１．３８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１．０７ｍＬ（１３．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて７５分間撹拌した。酸および溶媒を留去し、残渣を真空乾燥して（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートのトリフルオロ酢酸塩を油状物として得た。
実施例１３ａ、工程３： 工程２で得られた粗生成物およびアセトン０．９６ｍＬ（１３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ８ｍＬ溶液を室温にて２０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８８０ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２．５時間撹拌した後、３７％水性ＨＣＨＯ１ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。次いでさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４０ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を続けてさらに３時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムで反応停止処理し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物の質量スペクトルは、生成物が主に、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートおよび（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの混合物であることを示した。生成物をジクロロメタン８ｍＬに再溶解させ、３７％水性ＨＣＨＯ１ｍＬを加えた。混合物を３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれを１６時間撹拌し続け、上記のように反応停止処理した。濃縮後の残渣を０．５：４．５：９５濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタン、次いで０．７：６．３：９３濃水酸化アンモニウム−ＭｅＯＨ−ジクロロメタンによる溶出でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アミノ−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２２４．４ｍｇ（MS 実測値: (M+H)+ = 446.2）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２３８ｍｇ（MS 実測値: (M+H)+ = 418.2）を得た。
実施例１３ａ、工程４： 実施例６ａ工程５記載の方法により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アミノ−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２２４ｍｇを（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート１３４ｍｇに変換した。
実施例１３ａ、工程５： 実施例６ｃ記載の方法により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート３３．５ｍｇを標記化合物（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル ５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート１９．３ｍｇに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 484.4.
実施例１３ｄ： （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
実施例１３ｄ、工程１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート０．８０ｇ（１．７５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を室温にて撹拌しながらＮａＨ８４ｍｇ（２．１ｍｏｌ）で滴下処理した。撹拌の１０分後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣にシリカゲルクロマトグラフィーを行い、異性化したエステル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート８１０ｍｇを得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 504.46; (M + H - BOC)+ = 404.46.
実施例１３ｄ、工程２： （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート８１０ｍｇ（１．６１ｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液をＴＦＡ１５ｍＬで処理し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。溶液を減圧濃縮し、これを数回繰り返した。最終粗製物（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートはさらに精製せずに用いた。
実施例１３ｄ、工程３： 工程２で得られた（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ５−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートのジクロロメタン１０ｍＬ溶液をアセトン１ｍＬおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１．７ｇ（８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。３７％ホルムアルデヒド２ｍＬ水溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。溶液をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（４％水酸化アンモニウム：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）して（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５４０ｍｇ（７３％）を白色泡状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 460.51
実施例１３ｄ、工程４： （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート５３０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇで処理し、Ｐａｒｒシェーカー中、水素５５ｐｓｉにて一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート３６０ｍｇを得た。これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 326.3
実施例１３ｄ、工程５： 実施例１２ａ工程７に述べられている方法を用い（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボン酸を代わりに用い）、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートのサンプルを標記化合物（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−エチル ２−（（Ｓ）−３−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレートに変換した。
MS 実測値: (M + H)+ = 530.4.
実施例１３ｅ： エチル ３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロパノエートの合成
実施例１３ｅ、工程１： 塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ）３７０μＬ（７３５μｍｏｌ）のジクロロメタン１．６ｍＬ溶液を−７８℃にて撹拌した。ジメチルスルホキシド１０８μＬ（１．５１ｍｍｏｌ）を約２分間滴加し、混合物を３５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート２１９ｍｇ（４７５μｍｏｌ、実施例４ａ工程１を参照のこと）のジクロロメタン１．５ｍＬ溶液を加え、溶液を−７８℃にて６５分間撹拌した。トリエチルアミン２１５μＬ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、１０分後混合物を０℃まで昇温し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−ホルミルシクロヘキシルカーバメートを黄褐色ガラス状泡状物２２０ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M+Na)+ = 482.37.
実施例１３ｅ、工程２： 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）６７ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに懸濁させ、トリエチルホスホノアセテート（triethyl phosphonoacetate）３３０μＬ（１．６６ｍｍｏｌ）で滴加処理した。２０分間撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−ホルミルシクロヘキシルカーバメート２２０ｍｇ（４７５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液で処理した。混合物を室温にて２１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することにより反応停止処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を３：７ヘキサン−酢酸エチルで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−エチル ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）アクリレートおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの混合物５６ｍｇを白色ガラス状泡状物として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 530.48.
実施例１３ｅ、工程３： 実施例５ａ工程３の手順に従い、上記工程２で製造された（Ｅ）−エチル ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）アクリレートおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの混合物をエチル ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）プロパノエートおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの混合物４８ｍｇを灰白色固体として変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 398.36, 396.36.
実施例１３ｅ、工程４： 実施例２ａ工程６および７に述べられている手順に従い、上記工程３で製造されたエチル ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）プロパノエートおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートの混合物４８ｍｇを逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥後、標記生成物エチル ３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロパノエートのＴＦＡ塩に白色粉状物１２ｍｇとして変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 526.37.
実施例１３ｆ： ３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロパン酸の合成
実施例１３ｆ、工程１： エチル ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロパノエートのトリフルオロ酢酸塩１０ｍｇ（１５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．５ｍＬ溶液を水酸化リチウム水溶液０．５ｍＬ（１．０Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ塩酸０．５ｍＬで処理し、真空下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記生成物３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）プロパン酸のＴＦＡ塩を白色粉状物７ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 498.41.
第１３−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１３−Ｂ表
第１３−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例１４ａ〜１４ｇ
実施例１４ａ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１４ａ、工程ａ： 水素化ナトリウム４５ｇ（６０％ディスパージョン、１．１７ｍｏｌ）をヘキサン５００ｍｌ（２×）で洗浄し、ＴＨＦ７５０ｍＬ中に懸濁させ、炭酸ジエチル１１２．５ｇ（０．９４ｍｏｌ）で処理した。懸濁液を加熱還流し、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール６０．０ｇ（０．３８４ｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液で滴加処理した。添加が完了した後、懸濁液をさらに４時間加熱還流した。混合物を氷浴中０℃まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷１Ｌ、水１００ｍＬおよび酢酸１００ｍＬの混合物中に注いだ。得られた混合物をヘキサン（全２Ｌ）で抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄した。ヘキサン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して８−オキソ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 12.25 (s, 1 H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.06 - 3.96 (m, 4 H), 2.53 - 2.48 (m, 4 H), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.29 ( t, J = 7 Hz, 3 H).
実施例１４ａ、工程ｂ： 工程１の粗製エステル０．３８４ｍｏｌのベンゼン３７５ｍＬ溶液を（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン４６．４ｇ（０．３８４ｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３触媒０．６ｇで処理し、デーン・スターク・トラップ（Dean-Stark trap）で水を除去しながら２〜３時間加熱還流した。得られた溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を４：６酢酸エチル−ヘキサンでシリカゲルプラグに通し、溶媒を留去し、油状残渣を得、これをヘキサンで結晶化し、結晶８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチルエステル５９グラムを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 9.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.20 (m, 5 H), 4.64 - 4.58 (m, 1 H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.02 - 3.88 (m, 4 H), 2.57 - 2.49 (m, 3 H), 2.25 - 2.15 (m, 1 H), 1.72 - 1.65 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H).
実施例１４ａ、工程ｃ： ８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチルエステル５９ｇ（０．１７８ｍｏｌ）のアセトニトリル１１０ｍＬおよび酢酸５４ｍＬ中の溶液を氷浴中にて冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５５．９ｇ（０．２６３ｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、氷浴を除去し、室温にて一晩撹拌した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンおよび水で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を４：６酢酸エチル−ヘキサンでシリカゲルプラグに通してろ過し、溶媒を留去して純粋な（７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル２８．７ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS): 7.34 - 7.21 (m, 5 H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.95 - 3.88 (m, 4 H), 3.73 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.80 - 1.38 (m, 6 H), 1.32 - 1.25 (m, 6 H).
実施例１４ａ、工程ｄ： （７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル２８．７ｇ（０．０８６ｍｏｌ）のＴＨＦ４００ｍＬ溶液を０℃まで氷浴中にて冷却し、エーテル中ＬＡＨ（１．０Ｍ）８６ｍＬ（０．０８６ｍｏｌ）でゆっくり処理し、混合物を２時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ添加することにより反応停止処理した。混合物をセライトろ過し、濃縮して無色シロップ状物［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］メタノール（定量的収率）を得た。これをさらに精製せずに用いた。
実施例１４ａ、工程ｅ： 粗製の［（７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］メタノール０．０８６ｍｏｌのＭｅＯＨ２５０ｍＬ溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ４ｇで処理し、５５ｐｓｉにて一晩水素化した。混合物をセライトろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮して所望の（（７Ｒ，８Ｓ）−８−アミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）メタノールをシロップ状物として得た。これはさらに精製せずに使用した。
実施例１４ａ、工程ｆ： 粗製の（（７Ｒ，８Ｓ）−８−アミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）メタノール０．０８６ｍｏｌのジクロロメタン３００ｍＬ溶液を飽和炭酸ナトリウム１２０ｍＬで処理し、氷浴中にて冷却した。混合物をクロロギ酸ベンジル１７．３ｍＬ（０．１０８ｍｏｌ）をゆっくり加えながら激しく撹拌した。添加が完了した後、混合物をさらに３０分間撹拌した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物３３ｇを得た。これをヘキサンで再結晶して純粋なベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシルカーバメートを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(TMS):
実施例１４ａ、工程１： ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシルカーバメートを乾燥ジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン９．４ｍＬを加えた。この溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル３．４ｍＬを加えた。得られた溶液を２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。次いでこれをろ過し、濃縮し、減圧乾燥して（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートを淡黄色油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。
実施例１４ａ、工程２： イソプロパンチオール６．３ｍＬ（６７．７２ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に０℃にて水素化ナトリウム２．７ｇ（６７．７２ｍＭｏｌ）を窒素雰囲気下少量ずつ加えた。発泡が穏やかになった後、冷却浴を除去し、（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシル）メチルメタン スルホネート（３３．８６ｍＭｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解させ、反応物にゆっくり加えた後、室温にて９０分間撹拌した。４時間後、飽和塩化アンモニウムを反応物に加えた。酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過および濃縮後、フラッシュカラムによりベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソプロピルチオメチル）−４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシルカーバメートを淡色油状物８．１６ｍｇ（２工程にわたって６３％収率）として得た。
実施例１４ａ、工程３： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソプロピルチオメチル）−４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシルカーバメートのサンプル８．１５ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶解させた後、１Ｎ塩酸５０ｍＬを加えた。３０時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えることにより反応物を塩基性化させた。次いでこれを酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、減圧乾燥してベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソプロピルチオメチル）−４−オキソシクロヘキシルカーバメートを透明油状物６．５７ｇ（定量的収率）として得た。
MS 実測値: (M+H)+ = 336.1.
実施例１４ａ、工程４： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソプロピルチオメチル）−４−オキソシクロヘキシルカーバメートのサンプル８．６６ｇ（２５．８１ｍＭｏｌ）をｉＰｒＯＨ５０ｍＬおよびオルトギ酸トリイソプロピル５０ｍＬの混合物に溶解させた後、カンファースルホン酸１．２ｇ（５．１６ｍＭｏｌ）を少しずつ加えた。室温にて一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えることにより反応停止処理した。酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーしてベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−４，４−ジイソプロポキシ−２−（イソプロピルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートを泡状固体８．３７６ｇ（収率＝７４％）として得た。
実施例１４ａ、工程５： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−４，４−ジイソプロポキシ−２−（イソプロピルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル８．３７６ｇ（１９．１６ｍＭｏｌ）をジクロロメタン７５ｍＬに溶解させた。これを氷浴中にて冷却した後、トリエチルシラン４．６ｍＬ（２８．７４ｍＭｏｌ）、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ４．９６ｍＬ（４０．２３ｍＭｏｌ）を加えた。２時間後、得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。水およびジクロロメタンで分液した。水層をジクロロメタンで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートを透明油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
実施例１４ａ、工程６： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル（２７．５９ｍＭｏｌ）をｉＰｒＯＨ２００ｍＬに溶解させた後、オキソン（登録商標）３３．９２ｇ（５５．１８ｍＭｏｌ）を水溶液３００ｍＬとして加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチルで再抽出し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーしてベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートを透明油状物７．７３ｇ（工程５および６にわたって６８％）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 412.35.
実施例１４ａ、工程７： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル７．７３ｇ（１８．８ｍＭｏｌ）およびＰｄ／Ｃ２ｇをＭｅＯＨ２５０ｍＬ中に取り、水素５０ｐｓｉ下、室温にて撹拌した。２．５時間後、反応物を酢酸エチルでセライトろ過した。得られた溶液を濃縮し、減圧乾燥して（１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキサンアミンを透明油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
実施例１４ａ、工程８： （１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキサンアミンのサンプル（１８．８ｍＭｏｌ）をＭｅＣＮ６０ｍＬに溶解させた後、順にジイソプロピルアミン６．５５ｍＬ（３７．６ｍＭｏｌ）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−１−メチオニン５．８６ｇ（２０．６８ｍＭｏｌ）およびＴＢＴＵ７．８ｇ（２４．４４ｍＭｏｌ）を加えた。得られた淡色溶液を２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、順に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーしてベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートを白色固体８．７６ｇ（８６％）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 543.2.
実施例１４ａ、工程９： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメート２．８ｇ（５．１６ｍＭｏｌ）の溶液を室温にて撹拌した。２４時間後、溶液を留去した。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、溶媒を留去した。この工程をさらに４回繰り返した。残渣を減圧乾燥して黄色泡状固体を得た。この固体をＤＭＳＯに溶解させ、炭酸セシウム３．３６ｇ（１０．３２ｍＭｏｌ）で処理した。反応物を室温にて撹拌した。４時間後、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止処理した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を食塩水で２回洗浄した。これを乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーしてベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートＡ０．４１ｇ（速く溶出した異性体、油状物）およびベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートＢ０．６２ｇ（遅く溶出した異性体、白色固体）を得た。
実施例１４ａ、工程１０： ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートＡのサンプル０．４１ｇ（速く溶出した異性体）およびＰｄ／Ｃ０．０８ｇをＭｅＯＨ２０ｍＬ中に取り、水素圧５０ｐｓｉ下、室温にて撹拌した。一晩撹拌した後、酢酸エチルを用いて反応混合物をセライトろ過した。濃縮し、減圧乾燥して（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンを透明粘性油状物として得た。
実施例１４ａ、工程１１： （Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン０．０４ｇ（０．１２８ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン７１μＬ（０．５１２ｍＭｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン０．０３５ｇ（０．１９２ｍＭｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ中に取り、１００℃にて４５分間マイクロウェーブを当てた。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーして（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンを白色固体０．０４ｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 557.2
実施例１４ｂ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１４ｂ、工程１： ベンジル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルカーバメートのサンプル２．８ｇを無水ＴＨＦに溶解させた後、ＬｉＢＨ４０．４４ｇを一度に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーしてベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメートを白色泡状固体として得た。
実施例１４ｂ、工程２： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル８．７８ｇ（３１．４２ｍＭｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン１１ｍＬ（７８．５５ｍＭｏｌ）、次いでＤＭＡＰ０．０５ｇを加え、次いで塩化トリチル１０．５２ｇ（３７．７ｍＭｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーした。ベンジル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（トリチルオキシメチル）シクロヘキシルカーバメートを白色泡状固体９．８５ｇ（収率＝６０％）として得た。
実施例１４ｂ、工程３： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（トリチルオキシメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル６．９ｇ（１３．２４ｍＭｏｌ）をＭｅＩ１２．４ｍＬ（１９８．６ｍＭｏｌ）および無水ＤＭＦ１５ｍＬの混合物に溶解させた後、Ａｇ２Ｏ６．１ｇ（２６．４８ｍＭｏｌ）をアルゴン雰囲気下一度に加えた。反応物を暗所、室温にて撹拌した。３０時間撹拌（反応は未完了）した後、これをジクロロメタンで希釈し、セライトろ過した。ろ過し、濃縮して黄色油状物とし、フラッシュクロマトグラフィーしてベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（トリチルオキシメチル）シクロヘキシルカーバメート３．４８ｇを白色泡状固体として得、出発物質も回収した。
実施例１４ｂ、工程４： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（トリチルオキシメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル０．５３ｇを７０％水性酢酸１０ｍＬおよびＭｅＣＮ１０ｍＬの混合物に溶解させ、６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーしてベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシルメチル）−４−メトキシシクロヘキシルカーバメート０．２４ｇ（収率＝８３％）を透明油状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 294.29
実施例１４ｂ、工程５： ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシシクロヘキシルカーバメートのサンプル０．２９８ｇを用い、実施例１４ａ工程１と同様の手順により（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−メトキシシクロヘキシル）メチルメタンスルホネートを合成した。生成物を黄色泡状固体として得、これをさらに精製せずに用いた。
実施例１４ｂ、工程６： ナトリウムチオメトキシドのサンプル０．２８ｇ（４．０４ｍＭｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬ中、窒素雰囲気下０℃にて取り、懸濁液が均一混合物となるまでこれに水を滴加した。ＤＭＦ６ｍＬ中の（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−メトキシシクロヘキシル）メチルメタンスルホネートのサンプル（１．０１ｍＭｏｌ）をチオレート混合物にゆっくりと加えた。０℃にて１時間撹拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を水で２回、次いで食塩水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮してベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートを淡色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 324.27
実施例１４ｂ、工程７： 実施例１４ａ工程６の手順により、ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルチオメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル（１．０１ｍＭｏｌ）で開始し、所望の生成物ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート０．３１８ｇ（収率＝８９％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 356.1
実施例１４ｂ、工程８： 実施例１４ａ工程７の手順により、ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメートのサンプル０．３１８ｇで開始し、所望の生成物（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキサン-アミン０．２ｇ（定量的収率）を油状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 222.19
実施例１４ｂ、工程９： 実施例１４ａ工程８の手順により、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキサンアミンのサンプル（５．１ｍＭｏｌ）で開始し、所望の生成物ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメート１．５ｇ（収率＝６０．５％）を半透明の油状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 487.38
実施例１４ｂ、工程１０： 実施例１４ａ工程９の手順により、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートのサンプル１．５ｇで開始し、所望の生成物ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート１．１５ｇ（収率＝８０％）を泡状固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 439.4
実施例１４ｂ、工程１１： 実施例１４ａ工程１０の手順により、ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートのサンプル０．６５ｇで開始し、所望の生成物（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オン０．４４ｇ（定量的収率）を粘性油状物として得た。
実施例１４ｂ、工程１２： 実施例１４ａ工程１１の手順により、（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのサンプル０．０３６４ｇで開始し、所望の生成物（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン０．０４６２ｇ（収率＝７７％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 501.39
実施例１４ｃ： ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
実施例１４ｃ、工程１３： 実施例１４ａ工程８の手順により、（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのサンプル０．０３６４ｇおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−カルボン酸で開始し、所望の生成物２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０４０３ｇ（収率＝７４％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 467.42
実施例１４ｅ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１４ｅ、工程１： 実施例１４ａ工程１０〜１１記載の方法により、実施例１４ａ工程９の遅く溶出した異性体ベンジル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートを標記の（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロポキシ−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ = 557.2.
実施例１４ｇ： ５−（３−（（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）フェニル−３−カルボン酸の合成
メチル ５−（３−（（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）フェニル−３−カルボキシレート２７ｍｇ（実施例１４ｆ）のＭｅＯＨ３．５ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬを充填し、室温にて３時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で分液した。水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧濃縮して標記カルボン酸を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 529.4.
第１４−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１４−Ｂ表
第１４−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例１５ａ〜１５ｈ
実施例１５ａ： （３Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１５ａ、工程ａ： （３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート４７ｇ（０．１３ｍｏｌ、この化合物の鏡像異性体の製造については文献（S. S. Ko, et al, WO PCT 2002002525）を参照のこと）の無水エーテル５００ｍＬ溶液に０℃にて１Ｍ−ＬＡＨ１００ｍＬ（０．１ｍｏｌ）を滴加し、混合物を０〜１５℃にて３時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（過剰）を少しずつ加え、室温にて１時間撹拌して反応停止処理した。これをセライトろ過し、溶媒を留去して（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（定量的収率）を得た。
実施例１５ａ、工程１： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート３８ｇ（１１３．６ｍＭｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２５ｇの混合物を水素５０ｐｓｉ下メタノール２５０ｍＬ中、室温にて撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトろ過した。溶液を濃縮し、所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡色油状物（定量的収率）として得た。
実施例１５ａ、工程２： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのサンプル（１１３．６ｍＭｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた後、飽和炭酸ナトリウム１８０ｍＬを加えた。混合物を０℃まで冷却した後、クロロギ酸ベンジル２１．７６ｍＬ（１３６．３２ｍＭｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、一晩撹拌を続けた。混合物を水およびジクロロメタンで分液した。水層をジクロロメタンで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、減圧乾燥して所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。
実施例１５ａ、工程３： 無水ＤＭＳＯ１．８ｍＬ（２５．３６ｍＭｏｌ）の撹拌しているジクロロメタン４０ｍＬ溶液に−７８℃にて塩化オキサリル２ｍＬ（２３．７８ｍＭｏｌ）をゆっくり加えた。２０分後、ジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのサンプル５．７８ｇ（１５．８５ｍＭｏｌ）を反応物にゆっくり加えた。１時間撹拌を続けた。トリエチルアミン６．６ｍＬ（４７．５５ｍＭｏｌ）を滴加した。次いで１時間かけて０℃まで段階的に昇温させながら撹拌を続けた。混合物を水およびジクロロメタンで分液した。水層をジクロロメタンで再抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーして所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを淡色油状物３．８ｇ（６７％）として得た。
実施例１５ａ、工程４： ＥｔＰＰｈ３Ｂｒ４．７ｇ（１２．５９ｍＭｏｌ）の撹拌している無水ＴＨＦ７０ｍＬ懸濁液に−５℃（およそ）浴中にてＫＨＭＤＳ（１３．１２ｍＭｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を２０分間撹拌した。同じ低温を維持しながら、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの無水ＴＨＦ３０ｍＬ溶液を反応混合物に加えた。添加が完了した後、反応物を３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応停止処理した。酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーして所望の生成物（４Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（プロパ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（明らかなジアステレオマー混合物）を淡色油状物として得た。
実施例１５ａ、工程５： （３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（プロパ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート２．８５ｇ、Ｐｄ／Ｃ０．２８ｇのＭｅＯＨ７５ｍＬ中の混合物を水素５０ｐｓｉ下、室温にて撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、所望の生成物（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート１．７２ｇ（収率＝９３％）を淡色油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。
実施例１５ａ、工程６： 実施例１４ａ工程８記載の手順により、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート１．７２ｇを出発物質として用い、所望の生成物を得た。所望の生成物（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート（明らかなジアステレオマー混合物）をフラッシュカラム後に白色固体３．１７４ｇ（収率＝８８％）として得た。
実施例１５ａ、工程７： 実施例１４ａ工程９記載の手順により、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート３．１７４ｇを出発物質として用い、所望の生成物を得た。粗生成物混合物をクロマトグラフィーした。二つの生成物を得、これは異性体であることが判明した。ＴＬＣに基づき、それらを本明細書において次のように呼称する： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート（速く溶出した異性体）および（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート（遅く溶出した異性体）。
実施例１５ａ、工程８： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート（速く溶出した異性体）のサンプル０．３４１ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸０．８２ｍＬ（１１．１４ｍＭｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応物の溶媒を留去し、ジクロロメタンに再溶解させた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮し、減圧乾燥して所望のアミン０．２５ｇ（収率＝９４％）を透明油状物として得た。
実施例１５ａ、工程９： 工程８で得られたアミンのサンプル０．２５ｇを１，２−ジクロロエタンに溶解させた後、アセトン０．２６ｍＬ（３．４７５ｍＭｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２９ｇ（１．３９ｍＭｏｌ）を反応物に加えた後、室温にて１時間撹拌を続けた。反応物を５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。ジクロロメタンおよび水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮し、減圧乾燥して所望の生成物ベンジル （Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（速く溶出した異性体）０．２６２ｇ（収率＝９４％）を透明油状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 402.2
実施例１５ａ、工程１０： ベンジル （Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメート（速く溶出した異性体）０．２６２ｇおよびＰｄ／Ｃ０．０５６ｇのＭｅＯＨ中の混合物を水素５０ｐｓｉ下、室温にて撹拌した。一晩撹拌した後、反応物をセライトろ過した。濃縮し、減圧乾燥して所望の生成物（３Ｓ）−３−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（速く溶出した異性体）０．１６６ｇ（収率＝９５％）を透明油状物として得た。
実施例１５ａ、工程１１： 実施例１４ａ工程１１記載の手順により、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（速く溶出した異性体）０．０３９９ｇを出発物質として用い、所望の生成物（３Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オン（速く溶出した異性体）を白色固体０．０４５ｇ（収率＝６５％）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 464.2
実施例１５ｃ： ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミドの合成
実施例１５ｃ、工程１： 実施例１４ａ工程８記載の手順により、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（速く溶出した異性体）０．０３６ｇおよび５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボン酸０．０２７ｇ（０．１４８ｍＭｏｌ）を出発物質として用い、所望の生成物５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド）（速く溶出した異性体）を白色固体０．０４０１ｇ（収率＝６３％）として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 472.2
実施例１５ｅ： （Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−プロピルピペリジン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１５ｅ、工程１： （３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１５ａ工程７で得られた遅く溶出した異性体）のサンプルを実施例１５ａ工程８〜１１に概説の手順により実行した。
実施例１５ｉ： （３Ｒ，４Ｓ）−メチル １−イソプロピル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートの合成
実施例１５ｉ、工程１： メチル ４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩１０．０ｇ（５１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を水６０ｍＬに室温にて溶解させた後、０℃まで冷却した。炭酸ナトリウム６．０２ｇ（５６．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、次いでＴＨＦ５０ｍＬ中の無水ＢＯＣ１１．８４ｇ（５１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下漏斗により滴加した。０℃にて１時間撹拌した。ジエチルエーテル５０ｍＬで３回抽出することにより反応停止処理した。ジエチルエーテル抽出物を集め、食塩水５０ｍＬで一回すすいだ。ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１３．２９ｇをコハク色油状物として得た。
収率 = 100%. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ4.02 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 2.37 (s, 2H); 1.47 (s, 9H).
実施例１５ｉ、工程２： １−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１３．２９ｇ（５１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン６．６６ｍＬ（５１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、酢酸５．９１ｍＬ（１０３．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびベンゼン２００ｍＬを室温にて混合した後、デーン・スターク・トラップを用いて４時間還流した。０℃まで冷却した。酢酸２３．６６ｍＬ（４１２．８ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１．９０ｇ（１０３．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。０℃にて２０分間撹拌した後、反応物を室温まで昇温させ、２０時間撹拌した。注意深く（泡状）炭酸ナトリウムをｐＨ＝１０になるまで加えることにより反応停止処理した。水性物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を集め、食塩水で一回すすいだ後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１８．７ｇを生成物として得た。
収率 = 100%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 363.2.
実施例１５ｉ、工程３： ２０％水酸化パラジウム１．８７ｇを窒素雰囲気下イソプロパノール５０ｍＬで注意深く湿らせた後、イソプロパノール５０ｍＬ中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１８．７ｇ（５１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。混合物をＰａｒｒシェーカー上にて２０時間水素化した。窒素雰囲気下ファイバーグラス・フィルター・ペーパーに通して触媒をろ別することにより反応停止処理した。ろ液をストリッピングして油状物を得、これを１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜４：１ジクロロメタン／メタノールにおけるシリカゲルにより精製した。（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１１．２ｇを無色油状物として得た。
収率 = 84%. 質量分析(ESI)検出 (M+H)+ = 259.1.
実施例１５ｉ、工程４： （３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＣＢＺ−Ｌ−メチオニン１３．１６ｇ（４６．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）６．２８ｇ（４６．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）８．９１ｇ（４６．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン１０．７９ｍＬ（７７．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびジクロロメタン１００ｍＬを窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。水で３回すすぐことにより反応停止処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして油状物を得た。３：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１９．７ｇを白色ガラス状物として得た。
収率 = 97%. LCMS検出 (M+Na)+ = 546.26.
実施例１５ｉ、工程５： （３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタナミド）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート１９．７ｇ（３７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびヨードメタン２３．５ｍＬ（３７６．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン中室温にて２０時間撹拌した。反応物をクロロホルム５０ｍＬで５回ストリッピングした。スルホニウム塩２７．１ｇを灰白色ガラス状物（収率 = 100%. LCMS検出 (M+H)+ = 538.38）として得た。スルホニウム塩１．００ｇ（１．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および炭酸セシウム１．９６ｇ（６．０１ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を窒素雰囲気下、ＤＭＦ１０ｍＬ中室温にて２０時間撹拌した。酢酸エチル２５ｍＬを加えることにより反応停止処理し、食塩水２５ｍＬで３回すすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングしてコハク色油状物を得た。３：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルにより精製した。（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート４５０ｍｇを白色ガラス状物として得た。
収率 = 63%. LCMS検出 (M+H)+ = 476.30.
実施例１５ｉ、工程６： （３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート７．４５ｇを窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍＬ中室温にて溶解させた後、ＴＦＡ１０ｍＬを加えた。３時間後、反応物をジクロロメタン２５ｍＬから３回ストリッピングした。油状物を得、これを酢酸エチル２５ｍＬに溶解させ、１．０００Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬで４回すすいだ。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして（３Ｒ，４Ｓ）−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート４．３０ｇを白色ガラス状物として得た。
収率 = 73%. LCMS検出 (M+H)+ = 376.1.
実施例１５ｉ、工程７： （３Ｒ，４Ｓ）−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート１．００ｇ（２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．８５ｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびアセトン０．５９ｍＬ（７．９９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をジクロロメタン１５ｍＬ中にて混合し、室温にて２０時間撹拌した。１．０００Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬを加えることにより反応停止処理した。１０分間撹拌した後、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングして白色ガラス状物メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−カルボキシレート１．１０ｇを得た。
収率 = 99%. LCMS検出 (M+H)+ = 418.41.
実施例１５ｉ、工程８： ２０％水酸化パラジウム０．３０ｇを窒素雰囲気下イソプロパノール１０ｍＬで注意深く湿らせた後、イソプロパノール１０ｍＬ中の（３Ｒ，４Ｓ）−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１−イソプロピルピペリジン−３−カルボキシレート１．１０ｇを加えた。混合物をＰａｒｒシェーカー上にて２０時間水素化した。窒素雰囲気下、ファイバーグラス・フィルター・ペーパーに通して触媒をろ別することにより反応停止処理した。ろ液をストリッピングして（３Ｒ，４Ｓ）−メチル ４−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１−イソプロピルピペリジン−３−カルボキシレート６９５ｍｇを油状物として得た。
収率 = 93%. LCMS検出 (M+H)+ = 284.34.
実施例１５ｉ、工程９： （３Ｒ，４Ｓ）−メチル ４−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１−イソプロピルピペリジン−３−カルボキシレート５０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン４５ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびトリエチルアミン９８μＬ（０．７０６ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を室温にてエタノール３ｍＬに溶解させた後、１００℃にて１時間マイクロウェーブを当てた。ＨＰＬＣにより精製した。（３Ｒ，４Ｓ）−メチル １−イソプロピル−４−（２−オキソ−（３Ｓ）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート・ビスＴＦＡ塩８８ｍｇを白色固体として得た。
LCMS検出 (M+H)+ = 480.39. 1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ 8.82 (s, 1H, J = 7 Hz); 8.20 (s, 1H, J = 7 Hz); 8.78 (s, 1H, J = 7 Hz); 7.91 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.30-7.10 (m, 1H); 5.37 (m, 1H); 4.3-4.05 (m, 1H); 3.80-3.00 (m, 9H); 2.60-2.45 (m, 1H); 2.45-2.10 (m, 2H); 2.10-1.80 (m, 2H); 1.27 (m, 6H).
実施例１５ｊ： （３Ｓ，４Ｓ）−メチル １−イソプロピル−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートの合成
実施例１５ｊ、工程１： １５ｉ工程５のラクタムの合成を２１．５倍にスケールアップした。標準的反応停止処理により、コハク色油状物の代わりに白色固体を得た。この白色固体をジエチルエーテル５０ｍＬ中にて撹拌し、ろ過して白色固体７．００ｇを得た。この生成物は先に１５ｉ工程５で単離されたラクタム（３Ｒ，４Ｓ）−（１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート）であると同定された。ろ液をストリッピングし、３：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲル上にて精製し、ジアステレオマー（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート２．７７ｇを得た。
実施例１５ｊ、工程２： （３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートに、１５ｉ工程６〜９記載の一連の反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−メチル １−イソプロピル−４−（２−オキソ−（３Ｓ）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート・ビスＴＦＡ塩を得た。
LCMS検出 (M+H)+ = 480.39. 1H NMR (400 MHz) (CD3OD) δ 8.79 (s, 2H); 8.27 (d, 1H, J = 7 Hz,; 7.96 (d, 1H, J = 7 Hz); 5.50-5.25 (m, 1H); 4.30-4.10 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.70-3.50 (m, 3H); 3.40-3.20 (m, 1H); 2.80-2.60 (m, 1H); 2.50-2.00 (m, 3H); 1.37 (s, 6H).
第１５−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１５−Ｂ表
第１５−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
実施例１６ａ〜１６ｃ
実施例１６ａ： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例１６ａ、工程１： 実施例１４ａ工程１における手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート５．３８ｇを出発物質として用い、所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。所望の生成物を淡黄色油状物として得、これを減圧乾燥し、さらに精製せずに用いた。
実施例１６ａ、工程２： 実施例１４ａ工程２における手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．７６ｍＭｏｌ）を出発物質として用いることにより所望の生成物を得た。所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（イソプロピルチオメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得、これを減圧乾燥し、さらに精製せずに用いた。
実施例１６ａ、工程３： 実施例１４ａ工程６における手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（イソプロピルチオメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．７６ｍＭｏｌ）を出発物質として用いることにより、所望の生成物を得た。粗生成物にクロマトグラフィーを行った。所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色泡状物として得た。３工程にわたる新収率は３．１６ｇ（収率＝４７％）であった。
実施例１６ａ、工程４： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３．１５ｇおよびＰｄ／Ｃ０．６ｇの酢酸エチル２００ｍＬ中の混合物を水素５０ｐｓｉ下、室温にて撹拌した。２４時間撹拌した後、反応物をセライトろ過し、濃縮して明茶色油状物とした。定量的収率と見なした。所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをさらに精製せずに用いた。
実施例１６ａ、工程５： 実施例１４ａ工程８における手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質（６．９２９ｍＭｏｌ）として用い、所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを「ガラス状」固体３．４６ｇ（収率＝８５％）として得た。
実施例１６ａ、工程６： 実施例１４ａ工程９における手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（メチルチオ）ブタナミド）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３．４６ｇ（５．９ｍＭｏｌ）を用い、所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色結晶固体１．９２ｇ（収率＝６０％）として得た。
実施例１６ａ、工程７： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート０．７ｇ、Ｐｄ／Ｃ０．１４ｇのＭｅＯＨ２０ｍＬ中の混合物を水素５０ｐｓｉ下、室温にて撹拌した。２．５時間後、反応混合物をセライトろ過した。次いでこれを濃縮し、減圧乾燥して所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（定量的収率と仮定）を透明「ガラス状」固体として得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
実施例１６ａ、工程８： 実施例１４ａ工程８における手順により、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｍＭｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）安息香酸０．２６ｇ（１．３６５ｍＭｏｌ）を出発物質として用い、所望の生成物（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロピルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを赤みがかった泡状固体０．６８８ｇ（収率＝９２％）として得た。
実施例１６ａ、工程９： （３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（イソプロピルスルホニルメチル）−４−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートのサンプル０．６８８ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸０．９２ｍＬ（１１．９ｍＭｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濃縮し、減圧乾燥して所望の生成物Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）０．４８２ｇ（収率＝８５％）を得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 476.31
実施例１６ａ、工程１０： Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのサンプル０．０５ｇを１，２−ジクロロエタン３ｍＬに溶解させた後、アセトン０．３８ｍＬ（０．５２５ｍＭｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４４５ｇ（０．２１ｍＭｏｌ）を反応物に加えた。飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理したとき、２時間撹拌を続けた。酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。ろ過し、濃縮してクロマトグラフィーを行った。所望の生成物Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−イソプロピル−３−（イソプロピルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．００８６ｇ（収率＝１６％）を白色固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 518.2
第１６−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１６−Ｂ表
第１６−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例１７ａ〜１７ｂ
実施例１７ａ： １−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル(エチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
実施例１７ａ、工程１： ３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド６．７ｍＬのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液を氷浴上にて撹拌し、臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１．０Ｍ）６０ｍＬ溶液で２５分にわたって滴下処理した。混合物を室温まで昇温させながら２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を水および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オール２．３３ｇを無色油状物として得た。
MS 実測値: (M + H - H2O)+ = 185.19.
実施例１７ａ、工程２： １−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オール１．０ｇのアセトン１０ｍＬ溶液を氷浴上にて撹拌し、ジョーンズ試薬１．４ｍＬで滴下処理した。３０分後、イソプロパノールを加えて黄橙色を呈し、混合物をセライトろ過した。ろ液を真空下濃縮し、残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロペノン６７２ｍｇを無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 17.3, 10.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H).
実施例１７ａ、工程３： ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシルカーバメート１．０９ｇ（１０ａ工程３の手順を参照のこと）のメタノール１０ｍＬ溶液を氷浴上にて撹拌し、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロペノン６５５ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液で５分にわたって滴下処理した。混合物を室温にて４．７５時間撹拌した後、真空下濃縮した。ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−［３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミノ］−３−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇを白色ガラス状固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 535.3.
実施例１７ａ、工程４： 水素化ナトリウム（６０％）８２ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍＬ懸濁液を氷浴上にて撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−ホスホノアセテート０．３７ｍＬで５分にわたって滴下処理した。混合物を室温にて１５分間撹拌した後、氷上で冷却し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−［４−［３−オキソ−３−（３−トリフルオロ-メチルフェニル）プロピルアミノ］−３−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍＬ溶液で処理した。得られた混合物を室温にて２．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥ異性体３００ｍｇを白色ガラス状固体（MS 実測値: (M + H)+ = 633.37）として得た。さらに溶出して、同じ化合物のＺ異性体２３２ｍｇを白色ガラス状固体として得た。
実施例１７ａ、工程５： ５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥ異性体２９３ｍｇのジクロロメタン６ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸３ｍＬで処理し、室温にて撹拌した。２時間後、混合物を真空下濃縮し、５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−２−エン酸・ビストリフルオロ酢酸塩のＥ異性体３８７ｍｇを白色ガラス状粉末として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 477.35.
実施例１７ａ、工程６： ５−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシルアミノ］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−２−エン酸・ビストリフルオロ酢酸塩のＥ異性体３８７ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液をジイソプロピルエチルアミン０．３２３ｍＬ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン５７ｍｇおよびＴＢＴＵ１６４ｍｇで続けて処理した。混合物を室温にて４．７５時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩１４３ｍｇを白色粉状物として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 459.35.
実施例１７ａ、工程７： １−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］−４−（３−トリフルオロ-メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩から得られた遊離塩基９４ｍｇを１，２−ジクロロエタン２ｍＬに溶解させ、アセトン０．０４５ｍＬ、酢酸０．０５９ｍＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３０ｍｇで続けて処理した。混合物を室温にて４．５時間撹拌した後、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで分液し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロピルアミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン１０３ｍｇを白色ガラス状固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 501.37.
実施例１７ａ、工程８： １−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−イソプロピルアミノ−２−（プロパン−２−スルホニルメチル）シクロヘキシル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン４３ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液をアセトアルデヒド０．０２５ｍＬで処理し、室温にて撹拌した。３５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８ｍｇを加え、混合物を室温にて２２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで分液した。水相をさらなる酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（エチル）アミノ）−２−（イソプロピルスルホニルメチル）シクロヘキシル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン４１ｍｇを白色ガラス状固体として得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 529.39.
第１７−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
Figure 0004795238
第１７−Ｂ表
第１７−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実施例１８ａおよび１８ｂ
実施例１８ａ： （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１８ａ、工程１： ラセミ体４−シス−（ベンジルオキシ）−２−トランス−メトキシシクロヘキサノール３．２４ｇ（文献（J. Org. Chem. 1990, 55, 4265）を参照のこと）およびトリエチルアミン５．７３ｍＬのジクロロメタン３５ｍＬ溶液を氷浴上にて撹拌し、塩化メタンスルホニルと約１分にわたって滴下処理した。混合物を氷浴上にて２時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウムで処理した。層を分離し、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してラセミ体４−シス−（ベンジルオキシ）−２−トランス−メトキシシクロヘキシル メタンスルホネートを橙色ガム状物４．３６ｇとして得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 315.1.
実施例１８ａ、工程２： ラセミ体４−シス−（ベンジルオキシ）−２−トランス−メトキシシクロヘキシルメタンスルホネート１．０ｇのジメチルスルホキシド１２ｍＬ溶液をアジ化ナトリウム１．０３ｇで処理し、６０℃にて１６時間、次いで８０℃にて４．５日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で５回、食塩水で１回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮してラセミ体１−（（４−トランス−アジド−３−トランス−メトキシシクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゼンを茶色油状物７５６ｍｇとして得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + Na)+ = 284.5.
実施例１８ａ、工程３： ラセミ体１−（（４−トランス−アジド−３−トランス−メトキシシクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゼン７５０ｍｇのエタノール２０ｍＬ溶液をパールマン触媒（活性炭上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２）１５０ｍｇで処理し、水素雰囲気下（水素充填風船により維持）２．５時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、固体をエタノールですすいだ。集めたろ液を真空下濃縮してラセミ体４−トランス−（ベンジルオキシ）−２−シス−メトキシシクロヘキサンアミンを油状物６７８ｍｇとして得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 236.1.
実施例１８ａ、工程４： ラセミ体４−トランス−（ベンジルオキシ）−２−シス−メトキシシクロヘキサンアミン６７５ｍｇおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メチルチオ）ブタン酸７８７ｍｇのジクロロメタン１５ｍＬ溶液をジイソプロピルエチルアミン１．１ｍＬおよびＴＢＴＵ１．０１ｇで処理した。混合物を室温にて３．５時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈した。混合物を１．０Ｍ水性塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣を６：４ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチルで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートの混合物を粘着性白色固体８９３ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 467.4.
実施例１８ａ、工程５： 実施例１８ａ工程４で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカーバメートの混合物８７０ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液をヨードメタン２０ｍＬで処理し、溶液を室温にて２４時間撹拌した。混合物を真空下濃縮した後、新たなジクロロメタンに溶解させ、真空下濃縮した。ジクロロメタンへの溶解および濃縮をさらに４回繰り返し、（Ｓ）−４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン−１−ジメチルスルホニウムヨージドおよび（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン−１−ジメチルスルホニウムヨージドの混合物を淡黄色がかった粉状物１．０１９ｇとして得た。
MS 実測値: (M - Me2S)+ = 419.4.
実施例１８ａ、工程６： 実施例１８ａ工程５で得られた（Ｓ）−４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン−１−ジメチルスルホニウムヨージドおよび（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン−１−ジメチルスルホニウムヨージドの混合物１．０１３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を氷浴上にて撹拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２６６ｍｇで処理した。３０分後、バスを除去し、混合物を室温にて撹拌した。２２時間後、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣を３５：６５ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチルで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物を白色ガラス状泡状物３８６ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 419.4.
実施例１８ａ、工程７： 実施例１８ａ工程３の手順に従い、実施例１８ａ工程６で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物３７４ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物に白色ガラス状泡状物２９３ｍｇとして２回に分けて変換した。
MS 実測値: (M + H)+ = 329.2.
実施例１８ａ、工程８： 実施例１８ａ工程１の手順に従い、実施例１８ａ工程７で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物１６５ｍｇを、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メトキシシクロヘキシルメタンスルホネートおよび（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メトキシシクロヘキシルメタンスルホネートの混合物に明黄褐色−橙色ガラス状泡状物１９８ｍｇとして変換した。
MS 実測値: (M + H)+ = 407.1.
実施例１８ａ、工程９： 実施例１８ａ工程２の手順に従い、実施例１８ａ工程８で得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メトキシシクロヘキシルメタンスルホネートおよび（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メトキシシクロヘキシルメタンスルホネートの混合物１９３ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物に固体１４５ｍｇとして変換した。
MS 実測値: (M + Na)+ = 376.4.
実施例１８ａ、工程１０： 実施例１８ａ工程３の手順に従い、実施例１８ａ工程９で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物１４５ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物に暗茶色ガラス状物１４５ｍｇとして変換し、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 328.2.
実施例１８ａ、工程１１： 実施例１８ａ工程１０で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物１４５ｍｇの１，２−ジクロロエタン２ｍＬ溶液をアセトン９０μＬ、酢酸１１７μＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３４８ｍｇで続けて処理した。混合物を室温にて５時間撹拌した後、３７％水性ホルムアルデヒド１５３μＬで処理し、さらに室温にて撹拌した。１７時間後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで５回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、セライトろ過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの粗製混合物６７ｍｇを得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 384.5.
実施例１８ａ、工程１２： 実施例１８ａ工程１１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イルカーバメートの混合物６７ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸２ｍＬで処理した。室温にて１時間放置させた後、混合物を真空下濃縮し、トルエンに取り、再び真空下濃縮した。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥し、（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのビストリフルオロ酢酸塩および（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのビストリフルオロ酢酸塩の混合物を粉状ガラス状物９４ｍｇとして得、これをさらに精製せずに用いた。
MS 実測値: (M + H)+ = 284.3.
実施例１８ａ、工程１３： 実施例１８ａ工程１２で得られた（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのビストリフルオロ酢酸塩および（Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンのビストリフルオロ酢酸塩の混合物９４ｍｇ、４−クロロ−６−トリフルオロメチルキナゾリン８１ｍｇ、トリエチルアミン９７μＬおよびエタノール１ｍＬの溶液を還流温度にて２．５時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。二つの生成物ピークのうち最初に溶出した物質を凍結乾燥により単離し、標記の構造の化合物（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンのビストリフルオロ酢酸塩として帰属される化合物を白色粉状物１５ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 480.4.
実施例１８ｂ： （Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メトキシシクロヘキシル）−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−２−オンの合成
実施例１８ａ工程１３の逆相ＨＰＬＣ精製から、二つの生成物ピークのうち二番目に溶出した物質を凍結乾燥により単離し、標記の構造のビストリフルオロ酢酸塩として帰属される化合物を白色粉状物９ｍｇとして得た。
MS 実測値: (M + H)+ = 480.4.
第１８−Ａ表
次の表中の化合物を上記例示の方法を用いて製造した。表見出しの完全な説明については第１−Ａ表を参照のこと。
Figure 0004795238
第１８−Ｂ表
第１８−Ａ表に例示の特定の実施例の化学名を以下に表にして示す。
Figure 0004795238
実用性
式Ｉの化合物は、当業者に知られているアッセイを用いて、ケモカインレセプター活性のモジュレータであることが示されている。我々はこのセクションにてこれらのアッセイを記載し、その引用文献を挙げる。これらのＭＣＰ−１アンタゴニズムのアッセイにおいて活性を示すことにより、式Ｉの化合物はケモカインおよびその同族のレセプターと関連するヒト疾患の治療に有用であることが期待される。これらのアッセイにおける活性の定義は、特定のアッセイにて測定したときに３０μＭ以下の低濃度のＩＣ５０を示す化合物である。
ヒトＰＢＭＣへのＭＣＰ−１結合のアンタゴニズム
ヨシムラらの文献（Yoshimura et al., J. Immunol. 1990, 145, 292）
本発明化合物は、本明細書記載のヒトＰＢＭＣ（ヒト末梢血単核細胞）に結合したＭＣＰ−１のアンタゴニズムにおける活性を有する。
ミリポア社製フィルタープレート（Millipore filter plate、製品番号MABVN1250）を結合緩衝液１００μｌ（ＲＰＭＩ１６４０培地中の０．５％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液および５ｍＭ塩化マグネシウム）で室温にて３０分間処理する。結合を測定するために、結合緩衝液５０μｌは、既知の濃度の化合物とともに、またはそれなしで、５０μｌの１２５−Ｉ標識ヒトＭＣＰ−１（最終濃度１５０ｐＭの放射性リガンドを与えるため）、および５×１０５細胞を含む結合緩衝液５０μｌと混合した。そのような結合アッセイに用いる細胞は、フィコール・ハイパック（Ficoll-Hypaque）勾配遠心分離により単離されるヒト末梢血単核細胞、ヒト単球（ワイナーらの文献（Weiner et al., J. Immunol. Methods. 1980, 36, 89））、または内因性レセプターを発現するＴＨＰ−１細胞系を含むことができる。化合物の混合物、細胞および放射性リガンドを室温にて３０分間インキュベーションする。プレートをバキュームマニホールド（vacuum manifold）上に置き、真空を適用し、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む結合緩衝液でプレートを３回洗浄した。プラスチックの囲いをプレートから除去し、プレートを空気乾燥させ、ウェルを打ち抜いて数える。結合の阻害百分率は、いずれの競争化合物も存在しないで得られた総数、および試験化合物の代わりに１００ｎＭ ＭＣＰ−１を加えることにより決定されるバックグラウンド結合を用いて計算される。
ＭＣＰ−１誘発カルシウム流入のアンタゴニズム
サリバンらの文献（Sullivan, et al. Methods Mol. Biol., 114, 125-133 (1999)）を参照のこと。
本発明化合物は、本明細書記載のＭＣＰ−１誘発カルシウム流入のアンタゴニズムアッセイにおける活性を有する。
蛍光性Ｃａ２＋指示染料Ｆｌｕｏ−３を用いてカルシウム動員を測定する。細胞は、０．１％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、５ｍＭグルコース、１％ウシ胎仔血清、４μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭおよび２．５ｍＭプロベネシドを含むリン酸緩衝生理食塩水中３７℃、８×１０５細胞／ｍｌにて６０分間インキュベーションする。そのようなカルシウムアッセイに用いられる細胞は、ワイナーらの文献（Weiner et al., J. Immunol. Methods, 36, 89-97 (1980)）に記載のように単離されるヒト単球、またはＴＨＰ−１およびＭｏｎｏＭａｃ−６のような内因性ＣＣＲ２レセプターを発現する細胞系を含むことができる。次いで細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコースおよび２．５ｍＭプロベネシドを含むリン酸緩衝生理食塩水にて３回洗浄する。細胞を０．５％ウシ血清アルブミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭプロベネシドを含むリン酸緩衝生理食塩水に２〜４×１０６細胞／ｍｌの最終濃度にて再懸濁させる。細胞を９６ウェル、ブラック・ウォール（black-wall）マイクロプレート（１００μｌ／ウェル）に置き、プレートを２００×ｇにて５分間遠心分離する。種々の濃度の化合物をウェル（５０μｌ／ウェル）に加え、５分後５０μｌ／ウェルのＭＣＰ−１を加えて最終濃度１０ｎＭを得る。カルシウム動員は蛍光イメージングプレートリーダーを用いることにより検出する。細胞単層をアルゴンレーザー（４８８ｎＭ）で励起させ、細胞関連蛍光を３分間測定する（最初の９０秒について毎秒および次の９０秒について１０秒ごと）。データは任意の蛍光ユニットとして得られ、各ウェルについての蛍光変化は最大−最小差として決定する。化合物依存阻害はＭＣＰ−１のみの応答に対して計算する。
ＭＣＰ−１誘発ヒトＰＢＭＣ走化性のアンタゴニズム
ベーコンらの文献（Bacon et al., Brit. J. Pharmacol. 1988, 95, 966）を参照のこと。
本発明化合物は、本明細書記載のＭＣＰ−１誘発ヒトＰＢＭＣ走化性のアンタゴニズムアッセイにおける活性を有する。
ニューロプローブ（Neuroprobe）ＭＢＡ９６−９６ウェル走化性チャンバー、ポリフィルトロニクス（Polyfiltronics）ＭＰＣ９６ウェルプレートおよびニューロプローブポリビニルピロリドン遊離ポリカーボネートＰＦＤ５ ８ミクロンフィルターを３７℃インキュベータ中にて昇温させる。標準フィコール密度分離法により新たに単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（文献（Boyum et al., Scand. J. Clin. Lab Invest. Suppl. 1968, 97, 31）を参照のこと）を１×１０７ｃ／ｍｌにてＤＭＥＭに懸濁させ、３７℃にて昇温させる。ヒトＭＣＰ−１の６０ｎＭ溶液もまた３７℃にて昇温させる。試験化合物の希釈はＤＭＥＭに必要な濃度の２倍にてなされる。ＰＢＭＣ懸濁液および６０ｎＭ ＭＣＰ−１溶液は、試験化合物を希釈するか、またはしないで予め温めたＤＭＥＭとポリプロピレンチューブ中１：１にて混合する。これらの混合物を３７℃チューブウォーマー中にて昇温する。アッセイを開始するために、ニューロプローブ走化性チャンバーの下部に置いていたポリフィルトロニクスＭＰＣ９６ウェルプレートのウェルにＭＣＰ−１／化合物混合物を加える。およその容積は各ウェルに対して４００μｌであり、調剤後に正メニスカスであるべきである。８ミクロンフィルターを９６ウェルプレートの上部に静かに置き、ゴムガスケットを上方のチャンバーの底に付け、チャンバーを組み立てる。２００μｌ容積の細胞懸濁液／化合物混合物を上方のチャンバーの適当なウェルに加える。上方のチャンバーをプレートシーラーで覆い、組み立てたユニットを３７℃インキュベータ中に４５分間置く。インキュベーション後、プレートシーラーを除去し、残存する細胞懸濁液をすべて吸引する。チャンバーを分解し、フィルターを静かに取り出す。フィルターを９０度の角度に保ちながら、リン酸緩衝生理食塩水を穏やかに流して非遊走細胞（unmigrated cell）を洗い流し、フィルターの上部をゴム・スキージの先で拭き取る。この洗浄をさらに２回繰り返す。フィルターを空気乾燥した後、ライト・ギムザ染色液に４５秒間完全に浸す。次いでフィルターを蒸留水に７分間浸すことにより洗浄した後、新たな蒸留水でさらに１５秒間洗浄する。フィルターを再び空気乾燥する。フィルター上の遊走細胞（migrated cell）を視覚顕微鏡により定量する。
哺乳類のケモカインレセプターは、ヒトのような哺乳類における免疫細胞機能との干渉またはその促進のための標的を提供する。ケモカインレセプター機能を阻害または促進する化合物は、治療目的のための免疫細胞機能を調節するために特に有用である。従って本発明は、喘息およびアレルギー性疾患、病原菌（本質的にウィルスを含む）による感染などの種々の炎症性、感染性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性病変の、予防および／または治療に有用である化合物を目的とする。
例えば哺乳類のケモカインレセプター（例えばヒトケモカインレセプター）の一つ以上の機能を阻害する本化合物は、炎症性または感染性疾患を阻害（すなわち軽減または予防）するために投与することができる。結果として白血球移動、癒着、走化性、エクソサイトーシス（exocytosis）（例えば酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエータ放出などの一つ以上の炎症過程を阻害する。
同様に、哺乳類ケモカインレセプター（例えばヒトケモカイン）の一つ以上の機能を促進する本化合物は、炎症過程の有益な刺激を生じる、白血球移動、癒着、走化性、エクソサイトーシス（例えば酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエータ放出などの免疫または炎症応答を刺激（誘発または増強）するために投与される。例えば好酸球が補充され、寄生虫感染に有効であることができる。さらに先述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患の治療もまた、ケモカインレセプター内在化の誘発による細胞上のレセプター発現の欠乏を引き起こすのに十分な化合物の送達または間違った方向への細胞の遊走を生じるような化合物の送達を意図する場合には、哺乳類ケモカインレセプターの一つ以上の機能を促進する本化合物について意図することができる。
ヒトなどの霊長類に加えて、種々の他の哺乳類を本発明の方法に従い、治療することができる。例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ属、ヒツジ科（ovine）、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯目もしくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳類を治療することができる。しかし本方法はまた、鳥類などの他の種にも行うことができる。上記方法で治療される対象は、ケモカインレセプター活性の調節が所望である哺乳類、雄または雌である。本明細書において「調節」は、アンタゴニズム、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを包含するものである。
ＣＣＲ５結合および機能的アッセイ
細胞誘導および細胞培養： 内因性ＣＣケモカインレセプター５（ＣＣＲ５）を安定に発現するＨＴ１０８０細胞のプールは、ハリントンら（Harrington, Sherf, and Rundlett）により概説される方法（米国特許US 6,361,972およびUS 6,410,266を参照のこと）を用いて発現させた。最も高く発現されるクローンは、反復的フロー・サイトメトリー後、サブ・クローニングを用いて単離した。次いでこれらの細胞を３×１０５細胞／ウェルにて６ウェル皿に培養し、キメラＨＡタグＧタンパク質Ｇｑｉ５（分子素子； 酵素（Fermentes）からのＥｘ−Ｇｅｎ１５μＬ中の線状化ベクターＤＮＡ（linearized vector DNA）５μｇをトランスフェクションに用いた）を含むＤＮＡベクターでトランスフェクトした。トランスフェクション後２日目にウェルを集め、Ｐ１００プレートに置いた。プレーティング後７日目にコロニーを取り、拡大させ、Ｇｑｉ５内容物をウェスタン・ブロットにより分析した。Ｇｑｉ５（トランスフェクションから）およびＣＣＲ５（内因性）の高い発現を有するクローン（3559.1.6として指名）を選択し、以下に記載の実験に用いた。１０％透析ウシ胎仔血清、２％ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンおよび５００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（最終濃度）で補充したアルファ−ＭＥＭで３７℃にて湿った雰囲気中５％ＣＯ２で、ＨＴ１０８０細胞（クローン3559.1.6）を培養した。
細胞膜の製造： １×１０８ＨＴ１０８０細胞を含む細胞ペレット（クローン3559.1.6）を氷冷膜画分緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウム）５ｍＬ中にて再懸濁させ、氷上で２０秒間ポリトロン（Polytron）ホモジナイザー上、高速度にて均質化した。ホモジネートをさらなる膜画分緩衝液２５ｍＬで希釈し、１２分間遠心分離（４℃にて４８，０００×ｇ）した。細胞ペレットを膜画分緩衝液５ｍＬ中にて再懸濁させた後、先に記載のように再均質化させた。ホモジネートを膜画分緩衝液５ｍＬで希釈し、ＣＣＲ５タンパク質濃度についてアッセイした。
結合アッセイ： 上記の膜画分からの新たに製造されたホモジネートを結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ； 一つの完全なプロテアーゼ阻害剤タブレットを加えた後アッセイした）中に希釈し、１０μｇ／ウェルの最終タンパク質濃度（コーニング社（Corning, Inc.）製ソリッド・ホワイト９６ウェルプレート）を達成した。この膜画分をＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（アマシャム（Amerhsam）； 先に結合緩衝液に浸した）と混合し、２００μｇ／ウェルの濃度を得た。次いで細胞膜／ＳＰＡビーズ混合物（１００μｌ／ウェル）を種々の濃度の試験物を含むＤＭＳＯ２μｌで予めドットしたプレート（陰性対照についての純粋なＤＭＳＯ； 種々の濃度の試験物についての本発明の実施例； 陽性対照として５００ｎＭ ＭＩＰ−１ベータ）に加えた。［１２５Ｉ］−ＭＩＰ−１ベータ（パーキンエルマー； 物質を５０μｌ／ウェルの添加により最終濃度０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ＭＩＰ−１ベータを得るような結合緩衝液にて希釈した）５０μｌの添加により結合アッセイを開始した。プレートに封をし、室温にて４〜６時間放置した後、パッカード・トップカウント（Packard TopCount）にてカウントした。各実験についての枠を定義するための陰性および陽性対照を用いて試験物への結合の百分率を計算した。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づく機能的アッセイ： ＨＴ１０８０細胞（クローン3559.1.6）を３８４ウェルプレート（黒／透明底バイオコートＰＤＬ、ベクトン・ディッキンソン（Beckton Dickinson）社）中１０，０００細胞／ウェル（３０μｌ）にて置き、Ｆｌｕｒｏ−４ＡＭ蛍光染料（Ｆｌｕｒｏ−４ＡＭ１ｍｇをＤＭＳＯ４４０μｌに溶解させ、プルロニック（pluronic）溶液１００μｌで希釈した後、ハンクス（Hanks）緩衝液１０ｍＬでさらに希釈することにより製造）３０μｌ／ウェルを充填した。３７℃にて細胞を５％ＣＯ２で３０分間インキュベーションした後、３回洗浄し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭプロベネシド、０．５％ＢＳＡ、１×Ｈａｎｋｓ）中にて懸濁させた。試験物を連続的にＤＭＳＯ中にて希釈し、次いでアッセイ緩衝液で１：１０に希釈した後、細胞（１０μｌ／ウェル）に加えた。ＦＬＩＰＲを用いて、フラックス（flux）の誘発（すなわちアゴニスト活性）についてプレートを読み取った（１０〜７０秒）。次いで細胞にさらにアゴニスト溶液（３０μｌ／ウェル； １００μＭ ＭＩＰ−１ベータ３０μｌをアッセイ緩衝液１００ｍＬに希釈することにより製造； このプロトコールはアッセイ中５ｎＭ ＭＩＰ−１ベータの最終濃度を送達する）を充填し、ＦＬＩＰＲを用いて１分間プレートを読み取った。試験物のアンタゴニスト活性は、０．４％ＤＭＳＯ／緩衝液陰性対照と比較して決定した。
本発明化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方の阻害剤であり、いずれのケモカインとも関連する疾患を治療するために使用することができる。本発明化合物は二重（dual）アンタゴニストと考えられる。
ケモカインレセプター機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない： 喘息などの呼吸器系アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えばウェル（Well）症候群）、好酸球性肺炎（例えばレフラー症候群、慢性的好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えばシュルマン（Shulman）症候群）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するＩＬＤ）を含む炎症性またはアレルギー性疾患および状態； 全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー（例えばペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加・筋痛症候群、虫刺されアレルギー； 関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患； 糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病； 同種移植の拒絶反応または移植片対宿主病などの組織不適合性（例えば移植において）； クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患； 脊椎関節症； 強皮症； 乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬など）、および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患； 脈管炎（例えば壊死性、皮膚性および過敏性脈管炎）； 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎； 皮膚または組織の白血球浸潤を伴う癌。再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、いくつかの血液悪性疾患、サイトカイン誘発毒性（例えば敗血症ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などが挙げられるが、これらに限定されず、望ましくない炎症反応が阻害されるべきである他の疾患または状態を治療することができる。ケモカインレセプター機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染性疾患または状態としては、ＨＩＶが挙げられるが、これに限定されない。
ケモカインレセプター機能のプロモーターで治療することができるヒトまたは他の種の疾患または状態としては、ＡＩＤＳまたは他のウィルス感染などの免疫不全症候群を伴う個体、および放射線治療、化学治療、自己免疫疾患のための治療または薬物治療（例えばコルチコステロイド治療）を受けている個体における免疫抑制が挙げられるが、これに限定されず、これらの治療は、免疫抑制； レセプター機能または他の原因における先天性欠損に起因する免疫抑制； および寄生虫症などの感染症を引き起こし、このような寄生虫症としては、線虫（回虫）などの蠕虫感染； （鞭虫症、ギョウ虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリア症）； 吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、多節条虫類（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症（Taeniasis saginata）、嚢尾虫症）； 内臓虫（visceral worm）、内臓幼虫移行症（visceral larva migraines）（例えばトキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えばアニサキス種、フォカネマ（Phocanema）種）、皮膚幼虫移行症（cutaneous larva migraines）（ブラジル鉤虫、犬鉤虫）が挙げられるが、これらに限定されない。従って本発明化合物は、多様な炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患の予防および治療に有用である。
さらに上述の炎症性、アレルギー性および自己免疫性疾患の治療はまた、ケモカインレセプターの内在化の誘発により細胞上のレセプター発現の欠乏を引き起こすのに十分な化合物の送達または間違った方向への細胞遊走を生じさせるような化合物の送達が意図される場合、ケモカインレセプター機能のプロモーターも意図することができる。
別の態様にて本発明は、Ｇタンパク質結合レセプターの推定される特異的なアゴニストまたはアンタゴニストを評価するために用いることができる。本発明は、ケモカインレセプターの活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備および遂行におけるこれらの化合物の使用を目的とする。さらに本発明化合物は、例えば競合的阻害により、または知られていない活性を有する化合物と知られている活性とを比較するためのアッセイにおける参照として、他の化合物のケモカインレセプターへの結合部位を構築するか、または決定する際に有用である。新たなアッセイまたはプロトコールを展開させる場合、本発明化合物はその有効性を試験するために用いることができる。具体的には、そのような化合物は、例えば上述の疾患に関する薬学的研究における使用のための市販キットにて提供することができる。本発明化合物はまた、ケモカインレセプターの推定される特異的なモジュレータの評価にも有用である。さらに、結合しない化合物の例として供されるか、または相互作用の特異的部位の定義を助け得るケモカインレセプターに活性な構造変異種として供されることにより、ケモカインレセプターでないと考えられるＧタンパク質結合レセプターの特異性を試験するために本発明化合物を利用することができる。
本発明化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症ショック、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、熱、心血管系への影響、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、組織不適合性、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線障害、過酸素肺胞障害（hyperoxic alveolar injury）、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、非インスリン依存型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、蠕虫寄生性感染症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂巣炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬物誘発性好酸球増加症、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および全身性エリテマトーデスから選択される傷害を治療または予防するために使用する。
別の態様にて本化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、熱、心血管系への影響、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患から選択される炎症性傷害を治療または予防するために使用する。
別の態様にて本化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、クローン病、炎症性腸疾患および多発性硬化症から選択される炎症性傷害を治療または予防するために使用する。
喘息およびアレルギー性疾患などの炎症性、感染性および免疫調節性障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性病変、および上記の病変を予防および治療するための併用療法は、そのような有用性について知られている本発明化合物および他の化合物の組合せにより説明される。例えば炎症の治療および予防にて、本化合物は、催眠性アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤もしくは酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬または抗アレルギー薬、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル（sufentanyl）、スリンダク（sunlindac）、インターフェロンアルファなどの化合物と一緒に用いることができる。同様に本化合物は、鎮痛剤； カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤； フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシ（levodesoxy）−エフェドリンなどの充血除去剤； コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬； 利尿薬； および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と投与することができる。同様に、本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と一緒に用いることができる。そのような他の薬物は、本発明化合物と通例用いられる経路および量により、それゆえ同時にまたは連続して投与することができる。本発明化合物を一つ以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を用いることができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて一つ以上の他の有効成分もまた含むものである。
本発明化合物と組み合わせることができ、別々に、または同じ医薬組成物にて投与される他の有効成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない： （ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４などのインテグリンアンタゴニスト； （ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド； （ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤； （ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；
（ｅ）ｂ２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール（albuteral）、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息性薬； （ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベンキサプロフェン（benxaprofen）、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン（pirprofen）、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナック（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック（isoxepac）、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（oxicam）類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベンズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）； （ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤； （ｉ）ケモカインレセプターの他のアンタゴニスト； （ｊ）ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン（atorvsatatin）および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（nicotonic acid）、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）およびプロブコールなどのコレステロール降下薬； （ｋ）インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬； （ｌ）インターフェロン製剤（インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ３、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ−１ｂ）； （ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インディナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビルおよびザルシタビンなどの抗ウィルス性化合物；
（ｏ）５−アミノサリチル酸などの他の化合物およびそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどのアンチメタボライト、および細胞毒性癌化学療法剤。本発明化合物の第二の有効成分に対する重量比は変化することがあり、各成分の有効量に依存するだろう。
一般に、各成分の有効量が用いられるであろう。従って、例えば本発明化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本発明化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に、約１０００：１〜約１：１０００までの範囲であるか、あるいは約２００：１〜約１：２００までの範囲であろう。本発明化合物および他の有効成分の組合せはまた、一般に上述の範囲内であるが、それぞれの場合にて有効量の各有効成分が用いられるべきである。
本化合物は治療的有効量にて哺乳類に投与される。「治療的有効量」は、それのみ、またはさらなる治療剤と一緒に哺乳類に投与される場合、血栓塞栓症の状態または進行を予防または改善するために有効である、式Ｉの化合物の量を意味する。
投与量および製剤
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または持続放出性製剤を含む）、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口投与形態にて投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内形態にて投与することができ、薬学的分野における当業者によく知られているすべての投与形態を用いて投与することができる。それらは、それのみで投与することができるが、一般に選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体とともに投与されるだろう。
本発明化合物についての用法・用量は、特定の薬物の薬力学的特性およびその形態および投与経路； 受容者の種、年齢、性別、健康状態、病状および体重； 症状の性質および程度； 同時治療の種類； 治療の頻度； 投与経路、患者の腎臓機能および肝臓機能、および所望される効果などの既知の因子によりもちろん変化するだろう。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防、対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的案内のために、各有効成分の一日経口用量は、指示された効果のために用いる場合、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日または約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日あるいは約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。静脈内における投与量は、一定速度の注入では約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明化合物は一日一回投与量にて投与することができるか、または全一日投与量が一日２、３または４回に分けられた投与量にて投与することができる。
本発明化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態にて、または経皮貼布を用いた経皮的経路により投与することができる。経皮送達システムの形態にて投与される場合、用量投与はもちろん、投与計画の間中、断続的よりもむしろ連続的であろう。
本化合物は典型的に、目的とする投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関係して適切に選択され、従来の薬務と一致する、適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においてまとめて医薬担体を意味する）と一緒に投与される。
例えば錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与について、有効な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の医薬的に許容される不活性担体と混合することができ； 液体形態における経口投与について、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのいずれかの経口、非毒性の医薬的に許容される不活性担体と混合することができる。さらに、所望または必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、その混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシアやトラガカントなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態にて投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のホスホリピッドから形成することができる。
本発明化合物はまた、目的設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはポリエチレンオキシド−パルミトイル残基置換ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生体分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合することができる。投与に適切な投与形態（医薬組成物）は、約１ミリグラム〜約１００ミリグラムの有効成分／投与量ユニットを含むことができる。これらの医薬組成物にて、有効成分は組成物の全重量に基づく重量により約０．５〜９５％の量にて通常存在するだろう。
ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの有効成分および粉末状担体を含むことができる。同様の希釈剤は、圧縮錠を製造するために用いることができる。両錠剤およびカプセル剤は、徐放性生成物として製造することができ、何時間にもわたる薬剤の連続的放出を提供することができる。圧縮錠は、糖コーティングまたはフィルムコーティングされて、いずれかの望ましくない味をマスクし、空気から錠剤を保護することができ、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。経口投与のための液体投与形態は、着色料および香料を含み、患者の受容を増大することができる。一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与のための溶液は、有効成分の水溶性塩、適切な安定剤、必要ならば緩衝物質を含むことができる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸、またはそれらのうちの一つのみもしくは組み合わせたもののような抗酸化剤は適切な安定剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
適切な医薬担体は、当分野の標準的教材である文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company）に記載されている。本発明化合物の投与のための代表的有用な医薬投与形態は次に例示のとおりであり得る：
カプセル剤
大量のユニットカプセルは、標準的な二片の硬ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより製造することができる。
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の有効成分の混合物を製造し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成させることができる。カプセル剤は洗浄し、乾燥されるべきである。
錠剤
錠剤は、投与量ユニットが有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化シリコン０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムであるように従来手順により製造することができる。適当なコーティングは、おいしさを増大するか、吸収を遅らせるために適用することができる。
注射剤
注射による投与に適切な非経口組成物は、プロピレングリコール１０容積％中の有効成分１．５重量％および水を撹拌することにより製造することができる。溶液は、塩化ナトリウムで等張され、無菌化されるべきである。
懸濁剤
水性懸濁剤は、各５ｍＬが細かく分割された有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液１．０ｇ（アメリカ薬局方（U.S.P.））およびバニリン０．０２５ｍＬを含むように経口投与のために製造することができる。
本発明化合物を他の抗血液凝固剤と組み合わせる場合、例えば一日投与量は患者の体重キログラムあたり約０．１〜１００ミリグラムの式Ｉの化合物および約１〜７．５ミリグラムの第二の抗血液凝固剤であることができる。錠剤投与形態について、一般に本発明化合物は約５〜１０ミリグラム／投与量ユニットの量で存在し、第二の抗血液凝固剤は約１〜５ミリグラム／投与量ユニットの量で存在することができる。
二つ以上の上述の第二治療剤を式Ｉの化合物とともに投与する場合、典型的な一日投与量および典型的な投与形態における各成分量は一般に、組み合わせて投与する場合の治療剤の相加効果または相乗効果を考慮し、それのみで投与する場合の薬物の通常の投与量と比べて軽減することができる。
特に一回投与量ユニットとして提供する場合、組み合わされる有効成分間の化学的相互作用が存在する可能性がある。この理由のために、式Ｉの化合物および第二治療剤を一回投与量ユニットにて組み合わせる場合、有効成分が一日投与量ユニットにて組み合わされるが、有効成分間の物理的接触が最小限である（すなわち軽減される）ように製剤化する。例えばある有効成分は腸溶コーティングすることがある。有効成分の一つを腸溶コーティングすることにより、組み合わされる有効成分間の接触を最小限にするだけでなく、これらの成分の一つを胃ではなく、むしろ腸にて放出されるように胃腸管内にてその放出を制御することが可能である。有効成分の一つはまた、胃腸管の至る所にて徐放性を達成する物質でコーティングされ、組み合わされる有効成分間の物理的接触を最小限にするように供することができる。さらに徐放性成分は、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにさらに腸溶コーティングすることができる。さらに別のアプローチは、さらに有効成分を分離するために、一つの成分を徐放性および／または腸溶性放出ポリマーでコーティングし、他の成分を低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当業者に知られている他の適当な物質などのポリマーでコーティングした組合せ生成物の製剤を含むだろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対してさらなる障壁を形成させるために供される。
本発明の組合せ生成物の成分間の接触を最小限にするこれらならびに他の方法は、一回投与量形態であろうと分割形態であろうと同じ方法により同時に投与され、本開示で一旦明らかにされれば当業者に容易に明白となるであろう。
上記教示を考慮して、明らかに本発明の数多くの改変および変形は可能である。それゆえ本発明は、本明細書に具体的に記載されていなければ、特許請求の範囲の範囲内で実施することができることが理解されよう。

Claims (16)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 0004795238
    （Ｉａ）
    ［式中、
    Ｚは−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＲ9−から選択され；
    Ｒ1はＨ、Ｒ6、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ1-6アルキル、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ2-6アルケニル、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ2-6アルキニル、Ｒ6で０〜５回置換されているＣ6-10アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ6で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され、
    但し、Ｒ1がＨである場合、Ｒ5が（ＣＲＲ）rＮＲ5aＲ5aであり、
    さらにＲ5がＨである場合、Ｒ1がＨでなく；
    Ｒ2はＲ7で０〜５回置換されているＣ6-10アリール基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ7で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ5はそれぞれ、独立してＨ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＲＲ）rＯＨ、（ＣＲＲ）rＳＨ、（ＣＲＲ）rＯＲ5d、（ＣＲＲ）rＳＲ5d、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮ（Ｏ）Ｒ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＲＲ）rＯＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＳ（Ｏ）pＲ5b、（ＣＲＲ）rＳ（Ｏ）2ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＳ（Ｏ）2Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＳ（Ｏ）2ＮＲ5aＲ5a、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5cで０〜３回置換されている（ＣＲＲ）r−Ｃ3-10炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ5cで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）r−５〜１０員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ5aはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ5gで０〜１回置換されているメチル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ2-6アルキル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、Ｒ5eで０〜５回置換されている（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ5eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環から選択され、
    ここに、Ｒ5は（ＣＲＲ）rＮ（Ｏ）Ｒ5aＲ5aである場合、いずれのＲ5aもＨではなく；
    Ｒ5bはそれぞれ、Ｒ5eで０〜３回置換されているＣ1-6アルキル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、Ｒ5eで０〜２回置換されている（ＣＨ2）r−Ｃ3-6炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ5eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ5cはそれぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ5fＲ5f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ5fＲ5f、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ5fＲ5f、（ＣＨ2）rＮＲ5fＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ5fＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ5f）ＮＲ5fＲ5f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ5b、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝ＮＲ5f）ＮＲ5fＲ5f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ5fＲ5f、（ＣＨ2）rＮＲ5fＳ（Ｏ）2Ｒ5b、およびＲ5eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ5dはそれぞれ、メチル、ＣＦ3、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ2-6アルキル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、およびＲ5eで０〜３回置換されているＣ3-10炭素環残基から選択され；
    Ｒ5eはそれぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1-5アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ5fＲ5fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ5fはそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ5gは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ5b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5fＲ5fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒはそれぞれ、Ｈ、Ｒ5eで置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、およびＲ5eで置換されている（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ6はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6aＲ6a、（ＣＲ’Ｒ’）rＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）rＯ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6d、（ＣＲ’Ｒ’）rＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）rＳ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6d、（ＣＲ’Ｒ’）rＳＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6fＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6d、（ＣＲ’Ｒ’）rＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、（ＣＲ’Ｒ’）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ6a（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6d、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6aＣ（Ｏ）ＮＲ6a（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6d、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6aＣ（Ｓ）ＮＲ6a（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6d、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6fＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（＝ＮＲ6f）ＮＲ6aＲ6a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＨＣ（＝ＮＲ6f）ＮＲ6fＲ6f、（ＣＲ’Ｒ’）rＳ（Ｏ）p（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、（ＣＲ’Ｒ’）rＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2（ＣＲ’Ｒ’）rＲ6b、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ2-8アルケニル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ2-8アルキニル、Ｒ6eで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）rフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ6eで０〜２回置換されている（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環から選択され、
    あるいはＲ1に隣接する原子上の二つのＲ6は結合して、環状アセタールを形成することができ；
    Ｒ6aはそれぞれ、Ｈ、Ｒ6gで０〜１回置換されているメチル、Ｒ6eで０〜２回置換されているＣ2-6アルキル、Ｒ6eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、およびＲ6eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニルから選択され；
    Ｒ6bはそれぞれ、Ｈ、Ｒ6eで０〜２回置換されているＣ1-6アルキル、Ｒ6eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、およびＲ6eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニルから選択され；
    Ｒ6dはそれぞれ、Ｒ6eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ6eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、メチル、ＣＦ3、Ｒ6eで０〜３回置換されているＣ2-6アルキル、およびＣ2-4ハロアルキルから選択され；
    Ｒ6eはそれぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1-5アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ6fＲ6fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ6fはそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
    Ｒ6gは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6fＲ6fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ7はそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ7aＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）rＯ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7d、（ＣＲ’Ｒ’）rＳＨ、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ’Ｒ’）rＳ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7d、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7b、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ7fＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7b、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7d、（ＣＲ’Ｒ’）rＯＣ（Ｏ）（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7b、（ＣＲ’Ｒ’）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ7a（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ7aＣ（Ｏ）ＮＲ7a（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ7fＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7d、（ＣＲ’Ｒ’）rＣ（＝ＮＲ7f）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＨＣ（＝ＮＲ7f）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＲ’Ｒ’）rＳ（Ｏ）p（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7b、（ＣＲ’Ｒ’）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ7aＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ7a、（ＣＲ’Ｒ’）rＮＲ7fＳ（Ｏ）2（ＣＲ’Ｒ’）rＲ7b、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ2-8アルケニル、Ｒ’で０〜３回置換されているＣ2-8アルキニル、およびＲ7eで０〜３回置換されている（ＣＲ’Ｒ’）rフェニルから選択され、
    あるいはＲ2に隣接する原子上の二つのＲ7は結合して、環状アセタールを形成することができ；
    Ｒ7aはそれぞれ、独立してＨ、Ｒ7gで０〜１回置換されているメチル、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ2-6アルキル、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、Ｒ7eで０〜５回置換されている（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ7eで０〜２回置換されている（ＣＨ2）r５〜１０員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ7bはそれぞれ、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ1-6アルキル、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、Ｒ7eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）rＣ3-6炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ7eで０〜２回置換されている（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ7dはそれぞれ、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ3-8アルケニル、Ｒ7eで０〜２回置換されているＣ3-8アルキニル、メチル、ＣＦ3、Ｃ2-4ハロアルキル、Ｒ7eで０〜３回置換されているＣ2-6アルキル、Ｒ7eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ7eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ7eはそれぞれ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-5アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1-5アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ7fＲ7fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ7fはそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
    Ｒ7gは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7fＲ7fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ’はそれぞれ、Ｈ、Ｒ6eで置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、および（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ8はＨ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-4シクロアルキルから選択され；
    Ｒ9はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルから選択され；
    ｐはそれぞれ、独立して０、１および２から選択され；
    ｒはそれぞれ、独立して０、１、２、３および４から選択される］
    で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ5がそれぞれ、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＲＲ）rＯＨ、（ＣＲＲ）rＳＨ、（ＣＲＲ）rＯＲ5d、（ＣＲＲ）rＳＲ5d、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＲＲ）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＨＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲＲ）rＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＲＲ）rＯＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＲＲ）rＳ（Ｏ）pＲ5b、（ＣＲＲ）rＳ（Ｏ）2ＮＲ5aＲ5a、（ＣＲＲ）rＮＲ5aＳ（Ｏ）2Ｒ5bおよびＣ1-6ハロアルキルから選択され；
    Ｒ5aがそれぞれ、独立してＨ、メチル、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ2-6アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ5eで０〜１回置換されているＣ3アルケニル（ここに、アルケニルはアリルから選択される）、Ｒ5eで０〜１回置換されているＣ3アルキニル（ここに、アルキニルはプロピニルから選択される）、およびＲ5eで０〜５回置換されている（ＣＨ2）r−Ｃ3-4炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され；
    Ｒ5bがそれぞれ、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ1-6アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、およびＲ5eで０〜２回置換されている（ＣＨ2）r−Ｃ3-4炭素環残基（ここに、炭素環残基はシクロプロピルおよびシクロブチルから選択される）から選択され；
    Ｒ5dがそれぞれ、メチル、ＣＦ3、Ｒ5eで０〜２回置換されているＣ2-6アルキル（ここに、アルキルはエチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、およびＲ5eで０〜３回置換されているＣ3-10炭素環残基から選択される、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒがそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロピニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキルおよびＲ5eで置換されている（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ5がそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ5d、（ＣＨ2）rＮＲ5aＲ5a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＨ2）rＮＲ5aＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＨ2）rＮＲ5aＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＮＲ5aＳ（Ｏ）2Ｒ5b、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5cで０〜２回置換されている（ＣＨ2）rフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ5cで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）r５〜１０員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択され；
    Ｒ5aがそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され；
    ｒがそれぞれ、０、１および２から選択される、
    請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ1がＨ、Ｒ6、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ1-6アルキル、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ2-6アルケニル、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ2-6アルキニル、Ｒ6で０〜５回置換されているＣ6-10アリール基（ここに、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択される）、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ6で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソニコチニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピコリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択され；
    Ｒ2がＲ7で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ7で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルから選択される）から選択される、
    請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ6がそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）rＲ6d、（ＣＨ2）rＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＳ（ＣＨ2）ｒＲ6d、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＲ6b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＮＲ6fＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）rＲ6d、（ＣＨ2）rＮＲ6aＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6d、（ＣＨ2）rＮＲ6aＣ（Ｓ）ＮＲ6aＲ6d、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＲ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）rＲ6b、（ＣＨ2）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ6eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）rフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２つのヘテロ原子を含む、Ｒ6eで０〜２回置換されている（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はピロリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択され；
    Ｒ6aがそれぞれ、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され；
    Ｒ6bがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され；
    Ｒ6dがそれぞれ、メチル、ＣＦ3、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され；
    Ｒ6fがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
    Ｒ7がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）rＲ7d、（ＣＨ2）rＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＳ（ＣＨ2）rＲ7d、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＲ7b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）ｒＮＲ7fＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＲ7b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）rＲ7d、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＲ7b、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7aＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7aＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）rＲ7d、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）rＲ7b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7fＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）rＲ7b、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＲ7eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ7aがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロパ−２−エニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロプロピルおよびベンジルから選択され；
    Ｒ7bがそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、ＣＨ2−シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ2−シクロヘキシル、およびピロリジニル、モルホリニル、Ｒ7eで０〜１回置換されているピペラジニルから選択されるヘテロ環から選択され；
    Ｒ7dがそれぞれ、メチル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルから選択され；
    Ｒ7fがそれぞれ、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され；
    ｒが０または１である、
    請求項３または４のいずれか記載の化合物。
  6. Ｒ6がそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ6d、（ＣＨ2）rＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＳＲ6d、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＮＲ6fＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ6d、（ＣＨ2）rＮＲ6aＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6d、（ＣＨ2）rＮＲ6aＣ（Ｓ）ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2Ｒ6b、（ＣＨ2）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＲ6eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）rフェニルから選択され；
    Ｒ7がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ7aＲ7a、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ7a、ＮＲ7fＣ（Ｏ）Ｒ7b、ＮＲ7aＣ（Ｏ）Ｒ7b、ＮＲ7aＣ（Ｏ）ＯＲ7d、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7d、ＮＲ7aＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ7bおよび以下の化合物：
    Figure 0004795238
    から選択される、請求項５記載の化合物。
  7. Ｚが−ＮＲ9−であり；
    Ｒ1がＨ、Ｒ6、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ1-6アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、Ｒ6で０〜３回置換されているＣ2-6アルケニル、およびＲ6で０〜３回置換されているＣ2-6アルキニルから選択され；
    Ｒ2がＲ7で０〜２回置換されているフェニルであり；
    Ｒ6がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＯＲ6d、Ｃ（Ｏ）Ｒ6b、ＳＲ6d、ＮＲ6aＲ6a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6a、ＮＲ6fＣ（Ｏ）Ｒ6b、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6b、Ｓ（Ｏ）pＲ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6aおよびＣＦ3から選択され；
    Ｒ6aがＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり、
    Ｒ6bがＨ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたはブチルであり；
    Ｒ6dがメチルまたはＣＦ3であり；
    ｒが０または１である、
    請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ7がそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ7d、（ＣＨ2）rＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＳＲ7d、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7fＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ7d、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7aＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7aＣ（Ｏ）ＯＲ7d、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ7b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7aＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ7a、（ＣＨ2）rＮＲ7fＳ（Ｏ）2Ｒ7b、Ｃ1-2ハロアルキル、およびＲ7eで０〜３回置換されている（ＣＨ2）rフェニルから選択される、請求項１記載の化合物。
  9. Ｚが−ＮＨ−であり；
    Ｒ1がＲ6、Ｒ6で０〜１回置換されているＣ1-6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    Ｒ2がＲ7で０〜２回置換されているフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ7で０〜３回置換されている５〜１０員ヘテロアリール（ここに、ヘテロアリールはキナゾリニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピコリニル、イソニコチニル、フラニル、インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニルおよびイソキサゾリルから選択される）から選択され；
    Ｒ5がそれぞれ、独立してメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、アリル、プロピニル、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ5d、（ＣＨ2）rＮＲ5aＲ5a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＨ2）rＮＲ5aＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ5aＲ5a、（ＣＨ2）rＮＲ5aＣ（Ｏ）ＯＲ5d、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ5b、（ＣＨ2）rＮＲ5aＳ（Ｏ）2Ｒ5b、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ5cで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）r５〜１０員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択される、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ1がＨ、Ｒ6、Ｒ6で０〜１回置換されているＣ1-6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    Ｒ5がそれぞれ、独立して（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ5d、（ＣＨ2）rＮＲ5aＲ5a、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、Ｒ5cで０〜２回置換されている（ＣＲＲ）r５〜１０員ヘテロ環（ここに、ヘテロ環はピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）から選択される、請求項１記載の化合物。
  11. Ｚが−ＮＲ9−であり；
    Ｒ1がＨ、Ｒ6、０〜３のＲ6で置換されているＣ1-6アルキル（ここに、アルキルはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される）、０〜３のＲ6で置換されているＣ2-6アルケニル、および０〜３のＲ6で置換されているＣ2-6アルキニルから選択され；
    Ｒ2がＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含む、０〜３のＲ7で置換されている５〜１０員ヘテロアリール（ここに、ヘテロアリールはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピコリニルおよびイソニコチニルから選択される）であり；
    Ｒ5がＮＲ5aＲ5aである、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ6がそれぞれ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3-6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ6d、（ＣＨ2）rＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＳＲ6d、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＮＲ6fＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ6d、（ＣＨ2）rＮＲ6aＣ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6d、（ＣＨ2）rＮＲ6aＣ（Ｓ）ＮＲ6aＲ6d、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ6b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、（ＣＨ2）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2Ｒ6b、（ＣＨ2）rＮＲ6fＳ（Ｏ）2ＮＲ6aＲ6a、Ｃ1-6ハロアルキル、および０〜３のＲ6eで置換されている（ＣＨＲ’）rフェニルから選択され；
    Ｒ7がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＮＲ7aＲ7a、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ7a、ＮＲ7fＣ（Ｏ）Ｒ7b、ＮＲ7fＣ（Ｏ）ＯＲ7d、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7d、Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、ＮＲ7aＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ7b、
    Figure 0004795238
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  13. 式：
    Figure 0004795238
    で示される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. 式：
    Figure 0004795238
    で示される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. 式：
    Figure 0004795238
    で示される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 以下の化合物から選択される、請求項１記載の化合物：
    シス-(3S)-1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    トランス-(3S)-1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    シス-(3S)-1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(6-tert-ブチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    トランス-(3S)-1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-3-(6-tert-ブチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    シス-(3S)-3-tert-ブチル-N-(1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド,
    トランス-(3S)-3-tert-ブチル-N-(1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド,
    シス-およびトランス-(3S)-4-tert-ブチル-N-(1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド,
    シス-およびトランス-(3S)-4-tert-ブチル-N-(1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド,
    シス-およびトランス-(3S)-4-アダマンタ-1-イル-N-(1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド,
    シス-およびトランス-(3S)-4-アダマンタ-1-イル-N-(1-(4-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド,
    N-{(3S)-1-[(1S, 2R, 4R)-4-(イソプロピル-メチル-アミノ)-2-プロピル-シクロヘキシル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル}-2-(3-イソプロピル-ウレイド)-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド,
    アゼチジン-1-カルボン酸(2-{(3S)-1-[(1S, 2R, 4R)-4-(イソプロピル-メチル-アミノ)-2-プロピル-シクロヘキシル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イルカルバモイル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド,
    1-{2-[((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-3-エチルウレア,
    1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-シクロプロピルウレア,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    2-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,
    3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    6-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピコリンアミド,
    2-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド,
    (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル]-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-フルオロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(2-メトキシフェニル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    3-(4-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-6-イル)ベンゾニトリル,
    (S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4S)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(diメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(diメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボキサミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(2-メトキシフェニル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    6-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピコリンアミド,
    5-(4-クロロフェニル)-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド,
    (S)-3-(6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジエチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジエチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジエチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    2-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(ジエチルアミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,
    1-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(3-トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル)-ベンズアミド,
    4-ヒドロキシ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-フェニル-ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-フェニル-ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-2-フェニル-イソニコチンアミド N-オキシド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-2-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2-(トリフルオロメチルスルホンアミド)ベンズアミド,
    5-イソプロピル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホンアミド)ベンズアミド,
    2-クロロ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド,
    メチル 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-5-tert-ブチルベンゾエート,
    3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-5-tert-ブチル安息香酸,
    2-tert-ブチル-1-オキソ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-プロピルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,
    (S)-1-((1S,2S,4R)-2-イソプロピル-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2S,4S)-2-イソプロピル-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2S,4R)-2-イソプロピル-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2S,4R)-2-イソプロピル-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    6-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2S,4R)-2-イソプロピル-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピコリンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-メチルシクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-メチルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-メチルシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-2-エチル-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-エチルウレア,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メトキシメチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(2-メトキシフェニル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エトキシメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エトキシメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エトキシメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-エチルウレア,
    N-((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-メトキシエチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2S,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-メトキシエチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    1-(2-(((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-メトキシエチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-エチルウレア,
    1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-2-(tert-ブチル)ピリミジン-4-カルボキサミド,
    5-(4-クロロフェニル)-N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシプロピル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド,
    1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    1-((1S,2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    1-((1S,2R,4R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    6-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピコリンアミド,
    ((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル イソブチレート,
    ((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル イソブチレート,
    ((1R,2S,5R)-2-(3-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)メチル イソブチレート,
    ((1R,2S,5R)-5-(ジメチルアミノ)-2-(2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリンe-4-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル イソブチレート,
    ((1R,2S,5R)-5-(ジメチルアミノ)-2-(2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル イソブチレート,
    ((1R,2S,5R)-2-(3-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)メチル イソブチレート,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    2-アミノ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド,
    6-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピコリンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(メチルスルホニルメチル)-4-(ネオペンチルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    4-クロロ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    3-フェニル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-6-フェニルピラジン-2-カルボキサミド,
    3-フルオロ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    3,5-ジクロロ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    6-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピコリンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    2-アミノ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド,
    3-アミノ-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-フェニルニコチンアミド N-オキシド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-ブチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-5-フェニルニコチンアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    3-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(プロピル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(エチル(イソプロピル)アミノ)-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(フェニル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド,
    3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(エチルスルホニルメチル)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)-5-tert-ブチル安息香酸,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(2-tert-ブチルピコリンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(3-tert-ブチルベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-tert-ブチルピリミジン-4-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-tert-ブチルピコリンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(3-フェニルベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-フェニルピラジン-6-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-((S)-3-(2-(4-クロロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(4-(ペルフルオロエチル)チアゾール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(4-tert-ブチルチアゾール-2-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(4-(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)チアゾール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(4-(アダマンタ-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(4-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(2-tert-ブチル-5-メチルフラン-4-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(tert-ブチルアミノ)シクロヘキサン-カルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フラン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(4-クロロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)フラン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(2,5-ジクロロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(4-イソプロピルフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(4-フルオロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-フェニルフラン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(3-フルオロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(3-シアノフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(3-メトキシフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(4-シアノフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フラン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(3-(4-メトキシフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)フラン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-フェニルフラン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-フェニルチオフェン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-(ピリジン-2-イル)チオフェン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-(チオフェン-2-イル)チオフェン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(2-フェニルチオフェン-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(2-(4-メトキシフェニル)チオフェン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-フェニルイソキサゾール-5-カルボキサミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-3-(6-クロロキナゾリン-4-イルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5R)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメトキシ)-キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1R,2S,5S)-メチル 5-(tert-ブチルアミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)-ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1S,2S,5R)-メチル 5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1S,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(2-(4-クロロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1S,2S,5R)-メチル 2-((S)-3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    (1S,2S,5R)-エチル 2-((S)-3-(2-(4-クロロフェニル)フラン-5-カルボキサミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート,
    エチル 3-((1S,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)プロパノエート,
    3-((1S,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((S)-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)プロパン酸,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-イソプロポキシ-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-メトキシ-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    2-tert-ブチル-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-メトキシ-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,
    5-(4-クロロフェニル)-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-メトキシ-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド,
    (S)-1-((1S,2R,4S)-4-イソプロポキシ-2-(イソプロピルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    メチル 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-メトキシ-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)フェニル)フェニル-3-カルボキシレート,
    5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-メトキシ-2-(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバモイル)フェニル)フェニル-3-カルボン酸,
    (S)-1-((3R,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((3R,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    5-(4-クロロフェニル)-N-((S)-1-((3R,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド,
    N-((S)-1-((3R,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((3S,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    (S)-1-((3S,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-3-(6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン,
    N-((S)-1-((3S,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    5-(4-クロロフェニル)-N-((S)-1-((3S,4S)-1-イソプロピル-3-プロピルピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド,
    (3R,4S)-メチル 1-イソプロピル-4-(2-オキソ-(3S)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート,
    (3S,4S)-メチル 1-イソプロピル-4-(2-オキソ-(3S)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート,
    N-((S)-1-((3R,4S)-1-イソプロピル-3-(イソプロピルスルホニルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((3R,4S)-1-イソブチル-3-(イソプロピルスルホニルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    N-((S)-1-((3R,4S)-1-エチル-3-(イソプロピルスルホニルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド,
    (S)-1-((1R,2S,4S)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-メトキシシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オンまたは
    (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-メトキシシクロヘキシル)-3-(6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イルアミノ)ピロリジン-2-オン。
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