KR101552474B1 - Ｃ형 간염 치료용 우라실 또는 티민 유도체 - Google Patents

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Abstract

본원은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물에서 우라실 또는 티민 유도체는 페닐렌을 통해 융합된 2-환 사이클릭계(R6)에 연결되거나 대안적으로 추가의 2-원자 링커(L)를 통해 5 내지 6원의 모노사이클(R6)에 연결된다. 본원은 또한 2종의 특정 화합물, 즉 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 및 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 다형체 및 부정규 다형체(pseudopolymorph)도 기술한다.

Description

Ｃ형 간염 치료용 우라실 또는 티민 유도체{Uracil or thymine derivative for treating hepatitis C}
본 특허 출원은 미국 가특허 출원 제60/972,877호(2007년 9월 17일자 출원) 및 미국 가특허 출원 제61/096,791호(2008년 9월 13일자 출원)을 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전문을 본 출원에 참조로서 인용한다.
본 발명은, (a) 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 억제제로서 유용한 화합물 및 이들의 염, (b) 이러한 화합물 및 염의 제조에 유용한 중간체, (c) 이러한 화합물 및 염을 포함하는 조성물, (d) 이러한 중간체, 화합물, 염 및 조성물의 제조 방법, (e) 이러한 화합물, 염 및 조성물의 사용 방법, 및 (f) 이러한 화합물, 염 및 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
C형 간염은 HCV라 불리우는 간 친화성 바이러스에 의해 유발되는 혈액-매개성 바이러스 감염 질환이다. 지금까지 6종 이상의 상이한 HCV 유전자형이 (각각의 유전자형에 속하는 다수의 아형과 함께) 알려져 있다. 북아메리카에서는 HCV 유전자형 1a가 우세하고 HCV 유전자형 1b, 2a, 2b, 및 3a가 그 뒤를 잇는다. 미국에서는 HCV 유전자형 1, 2, 및 3이 가장 흔하고 C형 간염 환자의 약 80%가 HCV 유전자형 1을 갖고 있다. 유럽에서는 HCV 유전자형 1b가 우세하고 HCV 유전자형 2a, 2b, 2c, 및 3a가 그 뒤를 잇는다. HCV 유전자형 4 및 5는 거의 아프리카에서만 발견된다. 아래에 논의된 바와 같이, 환자의 HCV 유전자형은 치료에 대한 환자의 잠재적 반응 및 이러한 치료에 필요한 기간을 임상학적으로 결정하는 데 중요하다.
HCV 감염은 종종 비증상성인 간 염증(간염)을 일으킬 수 있으나, 그 결과로 발생한 만성 간염은 간경변(간의 섬유성 반흔), 간암, 및/또는 간부전을 유발할 수 있다. 세계 보건 기구는 세계적으로 약 1억7천만 명의 사람이 HCV에 만성적으로 감염되어 있고 세계적으로 매년 약 3 내지 약 4백만 명의 사람이 새로 감염된다고 추정한다. 질병 통제 예방 센터에 따르면, 미국에서 약 4백만 명의 사람이 HCV에 감염되어 있다. 사람 면역결핍 바이러스(HIV)와의 동시감염이 흔하고, HIV 양성 환자 중에서의 HCV 감염의 비율은 더 높다.
바이러스는 자발적으로 제거될 가능성이 약간 존재하지만, 대부분의 만성 C형 간염 환자들은 치료를 하지 않고서는 바이러스가 제거되지 않을 것이다. 치료 지침은 전형적으로 입증된 HCV 감염 및 지속적인 비정상적 간 기능 시험을 포함한다. C형 감염 치료에 주로 사용되는 두 가지 치료 요법으로는 단일 요법("통상적" 인터페론 또는 지속형 페길화 인터페론인 인터페론 제제를 사용함) 및 병용 요법(인터페론 제제와 리바비린을 사용함)이 있다. 혈류에 주입되는 인터페론은 HCV에 대한 면역 반응을 강화시키고 경구 투여되는 리바비린은 HCV 복제를 방지함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 리바비린은 단독 사용시 HCV 수준을 효과적으로 억제하지 못하지만 인터페론/리바비린 병용 요법은 인터페론 단독에 비해 더 효과적이다. 전형적으로, C형 간염은 페길화 인터페론 알파와 리바비린 병용 요법을 HCV 유전자형에 따라 24 또는 48주 동안 사용하여 치료한다.
치료 목표는 치료 종료 후 혈액에서 HCV가 측정되지 않음을 의미하는 지속적 바이러스 반응이다. 페길화 인터페론 알파와 리바비린의 병용 치료 후, HCV 유전자형 2 및 3을 가진 사람에서는 24주의 치료시 약 75% 이상, HCV 유전자형 1을 가진 사람에서는 48주의 치료시 약 50%, HCV 유전자형 4를 가진 사람에서는 48주의 치료시 약 65%의 지속적 치유율(지속적 바이러스 반응)이 얻어진다.
인터페론과 리바비린은 둘 모두 다수의 부작용을 갖기 때문에, 특히 약물 또는 알코올 남용의 이력을 가진 사람에게는 치료가 물리적으로 힘들 수 있다. 인터페론과 관련된 흔한 부작용으로는 독감-유사 증상, 극심한 피로, 메스꺼움, 식욕 상실, 갑상선 질환, 고혈당, 탈모, 및 감염 부위에서의 피부 반응이 포함된다. 일어날 수 있는 심각한 인터페론-관련 부작용으로는 정신병(예: 자살 행동), 심장 질환(예: 심장 쇼크, 저혈압), 다른 내부 장기 손상, 혈액 질환(예: 위험하게 낮아지는 혈구수), 및 초발 또는 악화된 자가면역 질환(예: 류마티스성 관절염)이 포함된다. 리바비린-관련 부작용으로는 빈혈증, 피로, 과민증, 피부 발진, 코막힘, 부비동염, 및 감기가 포함된다. 리바비린은 또한 선천적 결손증을 유발할 수 있기 때문에 여성 환자 및 남성 환자의 배우자는 치료 동안과 치료 후 6개월 동안은 임신을 피해야 한다.
앞서 논의된 심각한 부작용으로 인해서 일부의 환자들은 치료를 끝마치지 못하고, 다른 환자(비-반응 환자)들은 치료를 받았음에도 HCV 수준이 계속해서 측정되며, 또 다른 환자(재발 환자)들은 치료 동안 바이러스가 "제거"되었으나 치료 요법 종료 후 때때로 바이러스가 재생한다. 따라서, C형 간염의 증상을 완화시켜서 부분적 또는 완전한 치유를 제공하기 위한 (인터페론 약제 및/또는 리바비린을 대신해서 또는 이와 병용하여 사용되는) 대체의 화합물, 조성물, 및 치료 방법이 계속해서 요구되고 있다. 본 발명은 일반적으로 이러한 요구를 만족시키는 화합물(이들의 염 포함), 조성물, 및 치료 방법을 제공한다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I에 상응하는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010024544947-pct00001
위 화학식에서,
Figure 112010024544947-pct00002
는 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 수소, 메틸, 및 질소-보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 메틸, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소, 할로, 옥소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 아미노, 아미노카보닐, 및 아미노설포닐은,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 알킬설포닐은 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 트리메틸실릴, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 트리메틸실릴, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
R5는 수소, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐옥시, 카보사이클릴설포닐옥시, 할로알킬설포닐옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L은 결합, C(RA)=C(RB), C≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-알킬렌, C(H)2O, OC(H)2, 사이클로프로필-1,2-엔, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)CH2, 및 CH2C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RA, RB, RL, 및 RM은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
RC는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RD는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6는 C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 헤테로사이클릴, 및 융합된 2-환 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RE는 할로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 아미노, 이미노, 아지도, 및 알데하이도로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RF는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 알킬설포닐아미노(알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다), 하이드록시, 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RG는 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RH는 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐옥시, 알케닐설포닐옥시, 및 알키닐설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RI는 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴카보닐, 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
(a) 상기 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 및 알키닐카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 알키닐카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노, 알케닐옥시카보닐아미노, 알키닐옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노이미노, 알킬설포닐아미노이미노, 알케닐설포닐아미노이미노, 및 알키닐설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬, 알케닐, 및 알키닐 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다), 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 및 알키닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RK는 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
(a) 상기 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노설포닐은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염(약제학적으로 허용되는 염 포함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물(약제학적 조성물 포함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 RNA 바이러스(HCV 포함)의 복제를 억제하여 HCV 리보핵산(RNA) 폴리머라제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환(C형 간염 포함)을 치료하기 위한 본 발명의 화합물, 염, 조성물 및/또는 키트의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 1종 이상의 추가의 치료제를 임의로 포함할 수 있다. 일부의 양태에서, 상기 약제는 C형 간염의 치료에 유용하다.
당업자는 본 특허 출원의 교시로부터 본 발명의 추가의 이점들을 명백히 알게 될 것이다.
도 1은 화합물 IB-L0-2.3의 에탄올 용매화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 IB-L0-2.3의 에탄올 용매화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 3은 화합물 IB-L0-2.3의 아세토니트릴 용매화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 4는 화합물 IB-L0-2.3의 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 5는 화합물 IB-L0-2.3의 2-프로판올 용매화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 6은 화합물 IB-L0-2.3의 메탄올 용매화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 7은 화합물 IB-L0-2.3의 1-프로판올 용매화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 8은 무용매 결정성 화합물 IB-L0-2.3에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 9는 화합물 IB-L0-2.3의 수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 10은 화합물 IB-L0-2.3의 A패턴 일나트륨염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 11은 화합물 IB-L0-2.3의 A패턴 일나트륨염의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 12는 화합물 IB-L0-2.3의 B패턴 일나트륨염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 13은 화합물 IB-L0-2.3의 B패턴 일나트륨염의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 14는 화합물 IB-L0-2.3의 C패턴 일나트륨염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 15는 화합물 IB-L0-2.3의 이나트륨염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 16은 화합물 IB-L0-2.3의 이나트륨염의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 17은 화합물 IB-L0-2.3의 일칼륨염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 18은 화합물 IB-L0-2.3의 일칼륨염의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 19는 화합물 IB-L0-2.3의 A패턴 일콜린염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 20은 화합물 IB-L0-2.3의 A패턴 일콜린염의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 21은 화합물 IB-L0-2.3의 B패턴 일콜린염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 22는 화합물 IB-L0-2.3의 B패턴 일콜린염의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 23은 화합물 IB-L0-2.3의 이콜린염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 24는 화합물 IB-L1-1.1의 이나트륨염 구수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 25는 화합물 IB-L1-1.1의 이나트륨염 사수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 26은 화합물 IB-L1-1.1의 이나트륨염 사수화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 27은 화합물 IB-L1-1.1의 이칼륨염 사수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 28은 화합물 IB-L1-1.1의 일칼륨염 삼수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 29는 화합물 IB-L1-1.1의 일칼륨염 이수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 30은 화합물 IB-L1-1.1의 일칼륨염 이수화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 31은 화합물 IB-L1-1.1의 1/7 칼륨염에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 32는 화합물 IB-L1-1.1의 모노디에틸아민염 사수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 33은 화합물 IB-L1-1.1의 모노디에틸아민염 사수화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 34는 화합물 IB-L1-1.1의 A패턴 다형체에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 35는 화합물 IB-L1-1.1의 A패턴 다형체의 예시적인 DSC 프로파일을 보여준다.
도 36은 화합물 IB-L1-1.1의 B패턴 다형체에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 37은 화합물 IB-L1-1.1의 C패턴 다형체에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 38은 화합물 IB-L1-1.1의 D패턴 다형체에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 39는 화합물 IB-L1-1.1의 A패턴 수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 40은 화합물 IB-L1-1.1의 A패턴 수화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 41은 화합물 IB-L1-1.1의 B패턴 수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 42는 화합물 IB-L1-1.1의 B패턴 수화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 43은 화합물 IB-L1-1.1의 C패턴 수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 44는 화합물 IB-L1-1.1의 C패턴 수화물의 예시적인 TGA 프로파일을 보여준다.
도 45는 화합물 IB-L1-1.1의 D패턴 수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
도 46은 화합물 IB-L1-1.1의 E패턴 수화물에 대한 예시적인 PXRD 패턴을 보여준다.
하기 상세한 설명은 당업자들이 본원 발명, 이의 원리 및 이의 실제적 응용을 숙지하여 본 발명을 특정 용도의 요건에 가장 적합하도록 여러 가지 형태로 조정 및 적용할 수 있게 함을 목적으로 한다. 하기 설명 및 이의 특정한 예들은 단지 예시를 위한 목적을 갖는다. 따라서, 본 발명은 본원에 설명된 양태들에 제한되지 않고 다양하게 변형될 수 있다.
A. 정의
"알킬"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 전형적으로 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 특히 더 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 및 헥실이 포함된다. 이 정의에서처럼 본 상세한 설명 전체에 걸쳐서 본 출원인들은 예시적인 양태들을 제공한다. 이러한 예시적인 양태들이 당업자가 선택할 수 있는 유일한 것들로서 해석되어서는 안된다.
"알케닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 1개 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자, 특히 더 전형적으로는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예로는 에테닐(비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 3-부테닐이 포함된다.
"알키닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 1개 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자, 특히 더 전형적으로는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐이 포함된다.
"카보사이클릴"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 3 내지 14개의 탄소 환 원자("환 원자"는 함께 결합되어 사이클릭 치환체의 환 또는 환들을 형성하는 원자이다)를 함유하는 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알킬"), 부분 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알케닐"), 또는 완전 불포화된(즉, "아릴") 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 카보사이클릴은 전형적으로 3 내지 6개의 환 원자를 함유하는 단일 환일 수 있다. 이러한 단일-환 카보사이클릴의 예로는 사이클로프로필(사이클로프로파닐), 사이클로부틸(사이클로부타닐), 사이클로펜틸(사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실(사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 및 페닐이 포함된다. 달리, 카보사이클릴은 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐(테트랄리닐), 인데닐, 인다닐(디하이드로인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 및 데칼리닐과 같은 함께 융합된 2 또는 3개의 환일 수도 있다.
"사이클로알킬"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 3 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화된 사이클릭 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 사이클로알킬은 전형적으로 3 내지 6개의 탄소 환 원자를 함유하는 단일 탄소 환일 수 있다. 단일-환 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이 포함된다. 달리, 사이클로알킬은 데칼리닐과 같은 함께 융합된 2 또는 3개의 탄소 환일 수도 있다.
"아릴"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 6 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릴을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 및 인데닐이 포함된다.
일부의 경우, 하이드로카빌 치환체(예: 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬)의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy-"로 표시하는데, 여기서 x는 치환체의 탄소 원자의 최소 수를, y는 최대 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 의미한다. 다른 예로서 C3-C6-사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화된 하이드로카빌 환을 의미한다.
"수소"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 수소 라디칼을 의미하고, -H로 표시할 수 있다.
"하이드록시"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -OH를 의미한다.
"니트로"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -NO2를 의미한다.
"시아노"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -CN을 의미하고, -C≡N으로 표시할 수도 있다.
"케토"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 옥소 라디칼을 의미하고, =O로 표시할 수 있다.
"카복시"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-OH를 의미한다.
"아미노"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -NH2를 의미한다.
"이미노"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 =NH를 의미한다.
"아미노이미노"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 =NNH2를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 불소 라디칼(-F로 표시될 수 있음), 염소 라디칼(-Cl로 표시될 수 있음), 브롬 라디칼(-Br로 표시될 수 있음), 또는 요오드 라디칼(-I로 표시될 수 있음)을 의미한다.
치환체는 1개 이상의 수소 원자에 결합된 탄소 또는 질소 원자를 1개 이상 포함하는 경우에 "치환될 수 있다". 따라서, 예를 들어 수소, 할로겐, 및 시아노는 이 정의에 속하지 않는다. 또한, 이러한 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 중의 황 원자는 1 또는 2개의 옥소 치환체로 치환될 수 있다.
치환체가 "치환"되어 있다고 기술된 경우, 그 치환체의 탄소 또는 질소 위에 수소 라디칼 대신 비-수소 라디칼이 존재한다. 따라서, 예를 들어 치환된 알킬 치환체는 알킬 치환체 위에 수소 라디칼 대신 1개 이상의 비-수소 라디칼이 존재하는 알킬 치환체이다. 예로서, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이다. 하나의 치환체에서 하나 이상의 치환이 존재하는 경우 각각의 비-수소 라디칼은 (달리 언급하지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있음을 알아야 한다.
치환체가 "임의로 치환된다"고 기술된 경우, 그 치환체는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 치환체가 특정한 개수 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된다고 기술된 경우, 그 치환체는 (1) 치환되지 않거나 (2) 비-수소 라디칼의 특정한 개수 및 치환체의 치환가능한 위치의 최대 수 이하의 수까지 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어 치환체가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기술된 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 그 헤테로아릴이 갖는 치환가능한 위치의 수만큼의 개수의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다. 예로서, (단 하나의 치환가능한 위치를 갖는) 테트라졸릴은 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다. 다른 예로서, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된다고 기술된 경우, 1급 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것인 반면, 2급 아미노 질소는 단 1개의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다.
본원에서 "치환체" 및 "라디칼"의 용어는 서로 바꾸어 쓸 수 있다.
접두어 "할로"는 이 접두어가 붙은 치환체가 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로겐 라디칼로 치환됨을 나타낸다. 예를 들어, 할로알킬은 1개 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 대체된 알킬 치환체를 의미한다. 할로알킬의 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 1,1,1-트리플루오로에틸이 포함된다. 치환체가 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환되는 경우 이 할로겐 라디칼들은 (달리 언급하지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있음을 알아야 한다.
접두어 "퍼할로"는 이 접두어가 붙은 치환체 위의 모든 수소 라디칼이 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 대체됨을 나타내는데, 즉 치환체 위의 각각의 수소 라디칼은 할로겐 라디칼로 대체된다. 모든 할로겐 라디칼이 동일한 경우 이 접두어는 전형적으로 그 할로겐 라디칼을 나타내는 것이다. 따라서, 예를 들어 "퍼플루오로"의 용어는 이 접두어가 붙은 치환체 위의 모든 수소 라디칼이 불소 라디칼로 치환됨을 의미한다. 예로서, "퍼플루오로알킬"의 용어는 각각의 수소 라디칼 대신 불소 라디칼이 존재하는 알킬 치환체를 의미한다.
"카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-를 의미한다.
"아미노카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-NH2를 의미한다.
"옥시"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 에테르 치환체를 의미하고, -O-로 표시할 수 있다.
"알콕시"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 알킬에테르 치환체, 즉 -O-알킬을 의미한다. 이러한 치환체의 예로는 메톡시(-O-CH3), 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시가 포함된다.
"알킬카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-알킬을 의미한다.
"아미노알킬카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-알킬-NH2를 의미한다.
"알콕시카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-O-알킬을 의미한다.
"카보사이클릴카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-카보사이클릴을 의미한다.
유사하게, "헤테로사이클릴카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-헤테로사이클릴을 의미한다.
"카보사이클릴알킬카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-알킬-카보사이클릴을 의미한다.
유사하게, "헤테로사이클릴알킬카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-알킬-헤테로사이클릴을 의미한다.
"카보사이클릴옥시카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-O-카보사이클릴을 의미한다.
"카보사이클릴알콕시카보닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -C(O)-O-알킬-카보사이클릴을 의미한다.
"티오" 또는 "티아"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 티아에테르 치환체, 즉 에테르 산소 원자 대신 이가의 황 원자가 존재하는 에테르 치환체를 의미한다. 이러한 치환체는 -S-로 표시할 수 있다. 즉, 예를 들어 "알킬-티오-알킬"은 알킬-S-알킬(알킬-설파닐-알킬)을 의미한다.
"티올" 또는 "설프하이드릴"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 설프하이드릴 치환체를 의미하고, -SH로 표시할 수 있다.
"(티오카보닐)"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 산소 원자가 황으로 대체된 카보닐을 의미한다. 이러한 치환체는 -C(S)-로 표시할 수 있다.
"설포닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -S(O)2-를 의미한다.
"아미노설포닐"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -S(O)2-NH2를 의미한다.
"설피닐" 또는 "설폭시도"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 -S(O)-를 의미한다.
"헤테로사이클릴"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 총 3 내지 14개의 환 원자를 함유하는 포화(즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분 포화(즉, "헤테로사이클로알케닐"), 또는 완전 불포화(즉, "헤테로아릴") 환 구조물을 의미한다. 환 원자 중 1개 이상은 헤테로원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이고 나머지 환 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
헤테로사이클릴은 전형적으로 3 내지 7개의 환 원자, 더욱 전형적으로는 3 내지 6개의 환 원자, 특히 더 전형적으로는 5 내지 6개의 환 원자를 함유하는 단일 환일 수 있다. 단일-환 헤테로사이클릴의 예로는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오페닐(티오푸라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사트리아졸릴(1,2,3,4-옥사트리아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트리아졸릴 포함), 디옥사졸릴(1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 또는 1,3,4-디옥사졸릴 포함), 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피리디닐(아지닐), 피페리디닐, 디아지닐(피리다지닐(1,2-디아지닐), 피리미디닐(1,3-디아지닐), 또는 피라지닐(1,4-디아지닐) 포함), 피페라지닐, 트리아지닐(1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,2,3-트리아지닐 포함), 옥사지닐(1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 또는 1,4-옥사지닐 포함), 옥사티아지닐(1,2,3-옥사티아지닐, 1,2,4-옥사티아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 또는 1,2,6-옥사티아지닐 포함), 옥사디아지닐(1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐, 또는 1,3,5-옥사디아지닐 포함), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐이 포함된다.
달리, 헤테로사이클릴은 함께 융합된 2 또는 3개의 환, 예를 들면 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐(피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함), 및 프테리디닐이 포함된다. 융합-환 헤테로사이클릴의 다른 예로는 벤조-융합된 헤테로사이클릴, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴(이소벤즈아졸릴, 슈도이소인돌릴), 인돌레니닐(슈도인돌릴), 이소인다졸릴(벤즈피라졸릴), 벤즈아지닐(퀴놀리닐(1-벤즈아지닐) 또는 이소퀴놀리닐(2-벤즈아지닐) 포함), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐(신놀리닐(1,2-벤조디아지닐) 또는 퀴나졸리닐(1,3-벤조디아지닐) 포함), 벤조피라닐(크로마닐 또는 이소크로마닐 포함), 벤족사지닐(1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐, 또는 3,1,4-벤족사지닐 포함), 및 벤즈이속사지닐(1,2-벤즈이속사지닐 또는 1,4-벤즈이속사지닐 포함)일 수도 있다.
"2-융합 환" 헤테로사이클릴의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 2개의 융합된 환을 함유하는 포화, 부분 포화, 또는 아릴 헤테로사이클릴을 의미한다. 2-융합 환 헤테로사이클릴의 예로는 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌레니닐, 이소인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤족사졸릴, 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐, 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
"헤테로아릴"의 용어(단독 또는 다른 용어(들)와 결합)는 5 내지 14개의 환 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로아릴은 단일 환 또는 2 또는 3개의 융합 환일 수 있다. 헤테로아릴 치환체의 예로는 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐과 같은 6원 환 치환체; 이미다질, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴과 같은 5원 환 치환체; 벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐, 및 안트라닐릴과 같은 6/5원 융합 환 치환체; 및 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤족사지닐과 같은 6/6원 융합 환가 포함된다.
다성분 치환체에 붙은 접두어는 앞의 성분에만 적용된다. 예를 들어, "알킬사이클로알킬"의 용어는 알킬과 사이클로알킬의 두 성분을 함유하는데, C1-C6-알킬사이클로알킬에서 접두어 C1-C6-는 알킬사이클로알킬의 알킬 성분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다는 의미이지 접두어 C1-C6-는 사이클로알킬 성분을 설명하지 않는다. 다른 예로서, 할로알콕시알킬의 "할로"는 알콕시알킬 치환체의 알콕시 성분만이 1개 이상의 할로겐 라디칼로 치환됨을 의미한다. 할로겐 치환이 알킬 성분에서 대안적으로 또는 추가적으로 일어날 수 있다면, 이 치환체는 "할로알콕시알킬"이 아니라 "할로겐-치환된 알콕시알킬"로 표시될 것이다. 마지막으로, 할로겐 치환이 알킬 성분에서만 일어날 수 있다면, 이 치환체는 "알콕시할로알킬"로 표시될 것이다.
치환체들이 어느 그룹으로부터 "독립적으로 선택된다"고 기술된 경우 각각의 치환체는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환체는 다른 치환체(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
단어를 사용하여 치환체를 기술한 경우, 그 치환체의 가장 오른쪽에 기술된 성분이 자유 원자가를 갖는 성분이다.
화학식을 사용하여 치환체를 기술한 경우, 화학식 왼쪽의 대시 기호(-)가 자유 원자가를 갖는 치환체의 부분을 나타낸다.
화학식을 사용하여 화학 구조물의 2개의 상이한 원소들 사이의 연결 요소를 기술한 경우, 치환체의 가장 왼쪽의 대시 기호는 그 구조물의 왼쪽 요소에 결합된 치환체의 부분을 나타낸다. 반면, 가장 오른쪽의 대시 기호는 그 구조물의 오른쪽 요소에 결합된 치환체의 부분을 나타낸다. 예로서, 화학 구조물이 X-L-Y이고, L이 -C(O)-N(H)-로 기술된 경우, 이 화학 물질은 X-C(O)-N(H)-Y일 것이다.
본원(특허청구범위 포함)에서 "포함"한다는 용어는 문맥에 달리 언급하지 않고 다른 용어가 이의 기준 또는 명확한 이해를 위해 적용되지 않는 한, 한 배타적이지 않고 포괄적인 의미인 것으로 해석해야 한다.
본원에서는 화합물 명명을 위해 켐드로우(ChemDraw) 소프트웨어를 사용한다.
화합물에 적용되는 "비결정성"의 용어는 화합물 분자가 무질서한 배열로 존재하고 구별가능한 결정 격자 또는 단위 셀을 형성하지 않는 고체-상태를 의미한다. X-선 분말 회절시 비결정성 화합물은 어떠한 특성적인 결정 피크도 생성하지 않는다.
화합물에 적용되는 "결정성 형태"의 용어는 화합물 분자가 (ⅰ) 구별가능한 단위 셀을 포함하는 구별가능한 결정 격자를 형성하도록 배열되고, (ⅱ) X-선 방사시 회절 패턴 피크를 생성하는 고체-상태를 의미한다.
"순도"의 용어는 달리 한정하지 않는 한 통상의 HPLC 분석에 따른 화합물의 화학적 순도를 의미한다.
"상 순도"의 용어는 X-선 분말 회절 분석법으로 측정한 바와 같은 화합물의 특정한 결정성 또는 비결정성 형태에 관한 그 화합물의 고체-상태의 순도를 의미한다.
"상 순수"의 용어는 화합물의 다른 고체-상태의 형태에 관한 순도를 의미하며, 반드시 다른 화합물에 관한 높은 화학적 순도를 의미하는 것은 아니다.
"PXRD"의 용어는 X-선 분말 회절을 의미한다.
"TGA"의 용어는 열중량 분석을 의미한다.
"DSC"의 용어는 시차 주사 열량계를 의미한다.
B. 화합물
본 발명은 부분적으로 화학식 I에 상응하는 페닐-우라실 유도체 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010024544947-pct00003

이들 화합물에서,
Figure 112010024544947-pct00004
는 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서,
Figure 112010024544947-pct00005
는 탄소-탄소 단일 결합이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식(즉, 화학식 IA)에 상응한다.
화학식 IA
Figure 112010024544947-pct00006

다른 양태에서,
Figure 112010024544947-pct00007
는 탄소-탄소 이중 결합이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식(즉, 화학식 IB)에 상응한다.
화학식 IB
Figure 112010024544947-pct00008

B1. R1 치환체
R1은 수소, 메틸, 및 질소-보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R1은 수소이다.
일부의 양태에서, R1은 메틸이다.
일부의 양태에서, R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R1은 질소-보호 그룹이다. 이들 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 제조에 적합한 질소-보호 그룹은 당업자들에게 공지되어 있다.
B2. R2 치환체
R2는 수소, 할로, 하이드록시, 메틸, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R2는 수소이다.
일부의 양태에서, R2는 할로이다. 이의 일부의 양태에서, R2는 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R2는 플루오로이다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 클로로이다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 브로모이다. 이의 추가의 양태에서, R2는 요오도이다.
일부의 양태에서, R2는 하이드록시이다.
일부의 양태에서, R2는 메틸이다.
일부의 양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부의 양태에서, R2는 사이클로부틸이다.
일부의 양태에서, R2는 수소, 메틸, 하이드록시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R2는 수소, 메틸, 하이드록시, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 하이드록시, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 하이드록시, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 하이드록시, 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, R2는 수소, 메틸, 하이드록시, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R2는 수소, 메틸, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R2는 수소, 메틸, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 수소, 메틸, 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, R2는 수소, 메틸, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R2는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 수소 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R2는 수소 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, R2는 수소 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
B3. R3 치환체
R3는 수소, 할로, 옥소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R3는 수소, 플루오로, 옥소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R3는 수소, 클로로, 옥소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R3는 수소, 브로모, 옥소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R3는 수소, 요오도, 옥소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R3는 수소, 할로, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R3는 수소, 플루오로, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R3는 수소, 클로로, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R3는 수소, 브로모, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R3는 수소, 요오도, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R3는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R3는 수소이다.
일부의 양태에서, R3는 메틸이다.
일부의 양태에서, R3는 옥소이다.
일부의 양태에서, R3는 할로이다. 이의 일부의 양태에서, R3는 플루오로이다. 이의 다른 양태에서, R3는 클로로이다. 이의 또 다른 양태에서, R3는 브로모이다. 이의 추가의 양태에서, R3는 요오도이다.
B4. R4 치환체
R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 아미노, 아미노카보닐, 및 아미노설포닐은,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 알킬설포닐은 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 트리메틸실릴, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 트리메틸실릴, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 아미노카보닐, 및 아미노설포닐은,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 알킬설포닐은 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 트리메틸실릴, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 트리메틸실릴, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 아미노, 아미노카보닐, 및 아미노설포닐은,
(1) 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노, 아미노카보닐, 및 아미노설포닐은,
(1) 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 할로, 옥소, 니트로, 시아노, 아지도, 하이드록시, 아미노, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는,
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는
(2) 아미노 질소와 함께 단일-환 헤테로사이클릴을 형성하는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 및 C2-C4-알키닐은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 및 C2-C4-알키닐은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 3급-부틸, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 3급-부틸, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 트리메틸실릴알키닐, 알킬카보사이클릴, 카보사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로카보사이클릴, 알킬설포닐아미노, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 아지도, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 아미노, C1-C4-알킬설포닐, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 할로, C1-C4-알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 C1-C4-알킬, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 3급-부틸, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 할로, 3급-부틸, C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 할로, 3급-부틸, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 3급-부틸, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 3급-부틸, C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 3급-부틸, 페닐, 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R4는 C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R4는 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 양태를 위한 적합한 카보사이클릴의 예로는 사이클로프로필 및 페닐이 포함된다.
상기 양태를 위한 적합한 헤테로사이클릴의 예로는 푸라닐, 티에닐, 및 피리디닐이 포함된다.
일부의 양태에서, R4는 할로, 알킬, 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R4는 알킬이다.
일부의 양태에서, R4는 3급-부틸이다.
B5. R5 치환체
R5는 수소, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐옥시, 카보사이클릴설포닐옥시, 할로알킬설포닐옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, R5는 수소이다.
일부의 양태에서, R5는 하이드록시이다.
일부의 양태에서, R5는 알킬옥시이다.
일부의 양태에서, R5는 메톡시이다.
일부의 양태에서, R5는 에톡시이다.
B6. L 치환체
L은 결합, C(RA)=C(RB), C≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-알킬렌, C(H)2O, OC(H)2, 사이클로프로필-1,2-엔, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)CH2, 및 CH2C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 RA, RB, RC, RD, RL, 및 RM은 아래에 논의된 바와 같다.
일부의 양태에서, L은 결합, C(RA)=C(RB), C=C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-알킬렌, C(H)2O, OC(H)2, 사이클로프로필-1,2-엔, C(H)2N(RL), 및 N(RM)C(H)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, L은 C(RA)=C(RB), 에틸렌, 및 사이클로프로필-1,2-엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, L은 C(RA)=C(RB), C≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C1-C2-알킬렌, C(H)2O, OC(H)2, 사이클로프로필-1,2-엔, C(H)2N(RL), N(RM)C(H)2, C(O)CH2, 및 CH2C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, L은 C≡C, C(O)N(RC), N(RD)C(O), C(H)2O, OC(H)2, C(H)2N(RL), 및 N(RM)C(H)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, L은 결합이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L0에 상응한다.
화학식 I-L0
Figure 112010024544947-pct00009

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 하기 화학식(즉, 화학식 IA-L0)에 상응한다.
화학식 IA-L0
Figure 112010024544947-pct00010

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 하기 화학식(즉, 화학식 IB-L0)에 상응한다.
화학식 IB-L0
Figure 112010024544947-pct00011

일부의 양태에서, L은 C(RA)=C(RB)이고, 여기서 RA 및 RB는 아래에 논의된 바와 같다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L1에 상응한다.
화학식 I-L1
Figure 112010024544947-pct00012

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L1에 상응한다.
화학식 IA-L1
Figure 112010024544947-pct00013

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L1에 상응한다.
화학식 IB-L1
Figure 112010024544947-pct00014

전형적으로, 화학식 I-L1의 화합물은 R6와 페닐-우라실이 이중 결합의 반대 쪽에 존재하는 경우(즉, 이중 결합에 대해 트랜스 구조) 더욱 강력하다.
일부의 양태에서, L은 C≡C이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L2에 상응한다.
화학식 I-L2
Figure 112010024544947-pct00015

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L2에 상응한다.
화학식 IA-L2
Figure 112010024544947-pct00016

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L2에 상응한다.
화학식 IB-L2
Figure 112010024544947-pct00017

일부의 양태에서, L은 C(O)N(RC)이고, 여기서 RC는 아래에 논의된 바와 같다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L3에 상응한다.
화학식 I-L3
Figure 112010024544947-pct00018

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L3에 상응한다.
화학식 IA-L3
Figure 112010024544947-pct00019

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L3에 상응한다.
화학식 IB-L3
Figure 112010024544947-pct00020

일부의 양태에서, L은 N(RD)C(O)이고, 여기서 RD는 아래에 논의된 바와 같다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L4에 상응한다.
화학식 I-L4
Figure 112010024544947-pct00021

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L4에 상응한다.
화학식 IA-L4
Figure 112010024544947-pct00022

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L4에 상응한다.
화학식 IB-L4
Figure 112010024544947-pct00023

일부의 양태에서, L은 C1-C2-알킬렌이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L5-1(L이 메틸렌인 경우) 또는 I-L5-2(L이 에틸렌인 경우)에 상응한다.
화학식 I-L5-1
Figure 112010024544947-pct00024

화학식 I-L5-2
Figure 112010024544947-pct00025

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L5-1(L이 메틸렌인 경우) 또는 IA-L5-2(L이 에틸렌인 경우)에 상응한다.
화학식 IA-L5-1
Figure 112010024544947-pct00026

화학식 IA-L5-2
Figure 112010024544947-pct00027

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L5-1(L이 메틸렌인 경우) 또는 IB-L5-2(L이 에틸렌인 경우)에 상응한다.
화학식 IB-L5-1
Figure 112010024544947-pct00028

화학식 IB-L5-2
Figure 112010024544947-pct00029

일부의 양태에서, L은 C(H)2O이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L6에 상응한다.
화학식 I-L6
Figure 112010024544947-pct00030

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L6에 상응한다.
화학식 IA-L6
Figure 112010024544947-pct00031

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L6에 상응한다.
화학식 IB-L6
Figure 112010024544947-pct00032

일부의 양태에서, L은 OC(H)2이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L7에 상응한다.
화학식 I-L7
Figure 112010024544947-pct00033

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L7에 상응한다.
화학식 IA-L7
Figure 112010024544947-pct00034

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L7에 상응한다.
화학식 IB-L7
Figure 112010024544947-pct00035

일부의 양태에서, L은 사이클로프로필-1,2-엔이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L8에 상응한다.
화학식 I-L8
Figure 112010024544947-pct00036

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L8에 상응한다.
화학식 IA-L8
Figure 112010024544947-pct00037

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L8에 상응한다.
화학식 IB-L8
Figure 112010024544947-pct00038

일부의 양태에서, L은 C≡C, 에틸렌, 및 사이클로프로필-1,2-엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, L은 C(H)2N(RL)이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L9에 상응한다.
화학식 I-L9
Figure 112010024544947-pct00039

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L9에 상응한다.
화학식 IA-L9
Figure 112010024544947-pct00040

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L9에 상응한다.
화학식 IB-L9
Figure 112010024544947-pct00041

일부의 양태에서, L은 N(RM)C(H)2이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L10에 상응한다.
화학식 I-L10
Figure 112010024544947-pct00042

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L10에 상응한다.
화학식 IA-L10
Figure 112010024544947-pct00043

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L10에 상응한다.
화학식 IB-L10
Figure 112010024544947-pct00044

일부의 양태에서, L은 C(O)C(H)2이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L11에 상응한다.
화학식 I-L11
Figure 112010024544947-pct00045

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L11에 상응한다.
화학식 IA-L11
Figure 112010024544947-pct00046

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L11에 상응한다.
화학식 IB-L11
Figure 112010024544947-pct00047

일부의 양태에서, L은 C(H)2C(O)이다. 이들 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L12에 상응한다.
화학식 I-L12
Figure 112010024544947-pct00048

이의 일부의 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA-L12에 상응한다.
화학식 IA-L12
Figure 112010024544947-pct00049

이의 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IB-L12에 상응한다.
화학식 IB-L12
Figure 112010024544947-pct00050

B7. RA 및 RB 치환체
RA 및 RB는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, RA 및 RB는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부의 상기의 양태에서, RA는 수소이다. 다른 상기 양태에서, RB는 수소이다.
일부의 양태에서, RA 및 RB 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 메틸, 메톡시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RA는 수소이고, RB는 메틸, 메톡시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, RB는 메틸, 메톡시, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, RB는 메틸, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, RB는 메틸, 메톡시, 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, RB는 메틸, 메톡시, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, RB는 메틸, 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RB는 수소이고, RA는 메틸, 메톡시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, RA는 메틸, 메톡시, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 다른 양태에서, RA는 메틸, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, RA는 메틸, 메톡시, 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 추가의 양태에서, RA는 메틸, 메톡시, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 또 다른 양태에서, RA는 메틸, 메톡시, 클로로, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RA는 수소이고, RB는 수소이다.
B8. RC 치환체
RC는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, RC는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RC는 수소이다.
일부의 양태에서, RC는 알킬이다. 이의 일부의 양태에서, RC는 메틸이다.
B9. RD 치환체
RD는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, RD는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RD는 수소이다.
일부의 양태에서, RD는 알킬이다. 이의 일부의 양태에서, RD는 메틸이다.
B10. RL 치환체
RL은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, RL은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RL은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, RL은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 상기 양태에서, RL은 할로이다. 이의 일부의 양태에서, 할로는 플루오로이다. 이의 다른 양태에서, 할로는 클로로이다. 이의 또 다른 양태에서, 할로는 브로모이다. 이의 추가의 양태에서, 할로는 요오도이다.
일부의 상기 양태에서, RL은 수소이다.
일부의 상기 양태에서, RL은 C1-C6-알킬이다.
일부의 상기 양태에서, RL은 C1-C6-알킬옥시이다.
B11. RM 치환체
RM은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, RM은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, RM은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 카복시, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, 아미노, 시아노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, RM은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 상기 양태에서, RM은 할로이다. 이의 일부의 양태에서, 할로는 플루오로이다. 이의 다른 양태에서, 할로는 클로로이다. 이의 또 다른 양태에서, 할로는 브로모이다. 이의 추가의 양태에서, 할로는 요오도이다.
일부의 상기 양태에서, RM은 수소이다.
일부의 상기 양태에서, RM은 C1-C6-알킬이다.
일부의 상기 양태에서, RM은 C1-C6-알킬옥시이다.
B12. R6 치환체
R6는 C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK는 아래에 설명된 바와 같다. 이의 일부의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RF 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RJ로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RF 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RF 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 카보사이클릴, 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RF 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 양태에서, R6는 C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 이의 일부의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 양태에서, R6는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-C6-카보사이클릴이다. 이의 일부의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, C5-C6-카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, C5-C6-카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 양태에서, R6는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로사이클릴이다. 이의 일부의 양태에서, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 양태에서, R6는 융합된 2-환 카보사이클릴 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 이의 일부의 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴 및 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 양태에서, R6는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 융합된 2-환 카보사이클릴이다. 이의 일부의 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 융합된 2-환 카보사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2,또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 양태에서, R6는 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 융합된 2-환 헤테로사이클릴이다. 이의 일부의 양태에서, 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 치환되지 않는다. 이의 다른 양태에서, 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 이의 또 다른 양태에서, 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환체로 치환된다. 이의 추가의 양태에서, 융합된 2-환 헤테로사이클릴은 RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 C5-C6-카보사이클릴은 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, 임의로 치환된 C5-C6-카보사이클릴은 페닐이다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 C5-C6-카보사이클릴은 C5-카보사이클릴이다. C5-카보사이클릴의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 및 사이클로펜타디에닐이 포함된다.
다른 상기 양태에서, 임의로 치환된 C5-C6-카보사이클릴은 C6-카보사이클릴이다. C6-카보사이클릴의 예로는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 및 페닐이 포함된다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오페닐(티오푸라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 이속사졸릴, 디하이드로이속사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티아졸리디닐, 디하이드로옥사디아졸릴, 디옥사졸리디닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 디하이드로피라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 디하이드로트리아지닐, 테트라하이드로트리아지닐, 트리아지나닐, 옥사지닐, 디하이드로옥사지닐, 모르폴리닐, 옥사티아지닐, 디하이드로옥사티아지닐, 옥사티아지나닐, 옥사디아지닐, 디하이드로옥사디아지닐, 옥사디아지나닐, 티오피라닐, 디하이드로티오피라닐, 및 테트라하이드로티오피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 5원 헤테로사이클릴이다. 이러한 5원 헤테로사이클릴의 예로는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오페닐(티오푸라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 이속사졸릴, 디하이드로이속사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티아졸리디닐, 디하이드로옥사디아졸릴, 및 디옥사졸리디닐이 포함된다.
다른 상기 양태에서, 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 6원 헤테로사이클릴이다. 6원 헤테로사이클릴의 예로는 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 디하이드로피라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 디하이드로트리아지닐, 테트라하이드로트리아지닐, 트리아지나닐, 옥사지닐, 디하이드로옥사지닐, 모르폴리닐, 옥사티아지닐, 디하이드로옥사티아지닐, 옥사티아지나닐, 옥사디아지닐, 디하이드로옥사디아지닐, 옥사디아지나닐, 티오피라닐, 디하이드로티오피라닐, 및 테트라하이드로티오피라닐이 포함된다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 카보사이클릴은 나프탈레닐, 디하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 헥사하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 데카하이드로나프탈레닐, 인데닐, 디하이드로인데닐, 헥사하이드로인데닐, 옥타하이드로인데닐, 펜탈레닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 및 헥사하이드로펜탈레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 카보사이클릴은 나프탈레닐 및 디하이드로인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 카보사이클릴은 나프탈레닐이다. 이의 다른 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 카보사이클릴은 디하이드로인데닐이다. 이의 추가의 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 카보사이클릴은 인데닐이다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 헤테로사이클릴은
Figure 112010024544947-pct00051

Figure 112010024544947-pct00052

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
위 화학식에서,
X1, X2, 및 X3는 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X4는 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X5, X6, 및 X7은 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X8은 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X9은 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X10, X11, X12, 및 X13은 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X14은 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X15, X16, X17, 및 X18은 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X19, X20, 및 X21 중 적어도 하나는 N이고 나머지는 C(H)이고,
X22, X23, X24, 및 X25 중 적어도 하나는 N이고 나머지는 C(H)이고,
X26, X27, 및 X28 중 적어도 하나는 N이고 나머지는 C(H)이고,
X29, X30, X31, 및 X32 중 적어도 하나는 N이고 나머지는 C(H)이고,
X33, X34, 및 X35 중 적어도 하나는 N이고 나머지는 C(H)이고,
X36, X37, X38, 및 X39 중 적어도 하나는 N이고 나머지는 C(H)이고,
X40, X41, 및 X42는 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X43, X44, 및 X45 중 하나는 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 나머지 둘은 C(H)2이고,
X46 및 X47 중 하나는 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 나머지 하나는 C(H)2이고,
X48, X49, X50, 및 X51은 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X52, X53, 및 X54는 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X55는 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X56, X57, 및 X58은 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X59은 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X60는 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X61, X62, X63, 및 X64는 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X65는 N(H), O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X66, X67, X68, 및 X69은 N 및 C(H)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
X70, X71, 및 X72 중 하나 이상은 N이고 나머지는 C(H)이고,
X73, X74, X75, 및 X76 중 하나 이상은 N이고 나머지는 C(H)이고,
X77 및 X78 중 하나는 N(H)이고 나머지 하나는 C(H)2이다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 헤테로사이클릴은
Figure 112010024544947-pct00053

Figure 112010024544947-pct00054

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 상기 양태에서, 임의로 치환된 융합된 2-환 헤테로사이클릴은
Figure 112010024544947-pct00055

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 상기 양태에서, X1, X2, 및 X3는 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X5, X6, 및 X7은 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X10, X11, X12, 및 X13은 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X15, X16, X17, 및 X18은 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X19, X20, 및 X21 중 하나는 N이다.
일부의 상기 양태에서, X22, X23, X24, 및 X25 중 하나는 N이다.
일부의 상기 양태에서, X26, X27, 및 X28 중 하나는 N이고, X29, X30, X31, 및 X32 중 하나는 N이다.
일부의 상기 양태에서, X40, X41, 및 X42는 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X48, X49, X50, 및 X51은 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X52, X53, 및 X54는 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X56, X57, 및 X58는 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X61, X62, X63, 및 X64는 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X66, X67, X68, 및 X69은 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X70, X71, 및 X72 중 하나 이상은 N이고 나머지는 C(H)이다.
일부의 상기 양태에서, X73, X74, X75, 및 X76 중 하나 이상은 N이고 나머지는 C(H)이다.
B13. RE 치환체
각각의 RE는 할로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 아미노, 이미노, 아지도, 및 알데하이도로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RE는 할로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 아미노, 이미노, 및 알데하이도로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RE는 할로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 아미노, 이미노, 알데하이도, 및 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부의 양태에서, 각각의 RE는 클로로, 플루오로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 아미노, 이미노, 알데하이도, 및 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부의 양태에서, 각각의 RE는 할로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 아미노, 이미노, 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 이의 일부의 양태에서, 각각의 RE는 할로이다. 이의 다른 양태에서, 각각의 RE는 니트로이다. 이의 또 다른 양태에서, 각각의 RE는 하이드록시이다. 이의 또 다른 양태에서, 각각의 RE는 옥소이다. 이의 또 다른 양태에서, 각각의 RE는 카복시이다. 이의 또 다른 양태에서, 각각의 RE는 시아노이다. 이의 또 다른 양태에서, 각각의 RE는 아미노이다. 이의 추가의 양태에서, 각각의 RE는 이미노이다. 이의 또 다른 양태에서, 각각의 RE는 아지도이다.
일부의 양태에서, 각각의 RE는 할로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 아미노, 및 이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
B14. RF 치환체
각각의 RF는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 알킬설포닐아미노(알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다), 하이드록시, 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 및 알킬설포닐아미노(알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 각각의 RF는 알킬, 알키닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노(알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 알킬로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노(알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 알킬로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 카복시, 할로, 아미노, 이미노, 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 및 아미노설포닐은 알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 아미노로 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노는 알킬설포닐로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 아미노로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노는 알킬설포닐로 임의로 치환된다. 이의 일부의 양태에서, 각각의 RF는 메틸설포닐아미노메틸이다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RF는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
B15. RG 치환체
각각의 RG는 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 각각의 RG는 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RG는 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 알킬, 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 카보사이클릴은 C3-C6-카보사이클릴이다.
일부의 상기 양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 6원의 헤테로사이클릴이다.
B16. RH 치환체
각각의 RH는 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐옥시, 알케닐설포닐옥시, 및 알키닐설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 각각의 RH는 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬설포닐옥시, 알케닐설포닐옥시, 및 알키닐설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RH는 알킬옥시 및 알킬설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RH는 알킬옥시 및 알킬설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RH는 알킬옥시 및 알킬설포닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RH는 독립적으로 선택된 알킬옥시이다.
일부의 양태에서, 각각의 RH는 독립적으로 선택된 알킬설포닐옥시이다.
B17. RI 치환체
각각의 RI는 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴카보닐, 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 및 알키닐카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴카보닐, 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐, 아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 카보사이클릴카보닐, 및 헤테로사이클릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노카보닐은 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노카보닐은 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 및 알키닐카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노카보닐은 알킬 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노카보닐은 알킬 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 알킬카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬카보닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 독립적으로 선택된 알킬카보닐이다.
일부의 양태에서, 각각의 RI는 독립적으로 선택된 아미노카보닐이다.
B18. RJ 치환체
각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 알키닐카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노, 알케닐옥시카보닐아미노, 알키닐옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노이미노, 알킬설포닐아미노이미노, 알케닐설포닐아미노이미노, 및 알키닐설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬, 알케닐, 및 알키닐 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다), 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 및 알키닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 알키닐카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노, 알케닐옥시카보닐아미노, 알키닐옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬설포닐아미노이미노, 알케닐설포닐아미노이미노, 및 알키닐설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬, 알케닐, 및 알키닐 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다), 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 및 알키닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로, 니트로, 시아노, 아지도, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 알키닐카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노, 알케닐옥시카보닐아미노, 알키닐옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬설포닐아미노이미노, 알케닐설포닐아미노이미노, 및 알키닐설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(c) 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노 및 알킬설포닐아미노이미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 알킬설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 카보사이클릴설포닐아미노 및 헤테로사이클릴설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들의 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬, 알케닐, 및 알키닐 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이고, 여기서,
(a) 상기 알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 알킬설포닐아미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이다. 이의 일부의 양태에서, 각각의 RJ는 메틸설포닐아미노이다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이미노이고, 여기서,
(a) 상기 알킬설포닐아미노이미노의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 알킬설포닐아미노이미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노이미노의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노이미노의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노이미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 임의로 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이미노이고, 여기서 상기 알킬설포닐아미노이미노의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 독립적으로 선택된 알킬설포닐아미노이미노이다. 이의 일부의 양태에서, 각각의 RJ는 메틸설포닐아미노이미노이다.
일부의 양태에서, 각각의 RJ는 알킬카보닐아미노 및 알킬옥시카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들의 알킬 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
B19. RK 치환체
각각의 RK는 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 아지도, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노, 아미노설포닐, 및 아미노카보닐은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노설포닐은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 상기 양태에서, 각각의 RK는 아미노설포닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 및 알키닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이러한 치환체들은 치환되지 않는다.
일부의 양태에서, 각각의 RK는 아미노설포닐 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬설포닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노설포닐은 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 각각의 RK는 아미노설포닐 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
C. 화학식 I의 화합물의 양태
R1, R2, R3, R4, R5, L, RA, RB, RC, RD, R6, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, 및 RK 치환체의 다양한 양태들을 앞서 논의하였다. 이 치환체 양태들을 조합하여 화학식 I의 화합물의 여러 양태들을 형성할 수 있다. 앞서 논의한 치환체 양태들을 조합하여 형성한 화학식 I의 화합물의 모든 양태들은 본 발명의 범위에 속하고, 화학식 I의 화합물의 일부 예시적 양태들을 아래에 제공한다.
일부의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L0에 상응한다.
화학식 I-L0
Figure 112010024544947-pct00056

위 화학식에서,
Figure 112010024544947-pct00057
는 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6는 C5-C6-카보사이클릴, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 융합된 2-환 헤테로사이클릴, 및 융합된 2-환 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RE, RF, RI, RJ, 및 RK로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
각각의 RE는 클로로, 플루오로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 아미노, 이미노, 알데하이도, 및 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 RF는 카복시, 할로, 아미노, 이미노, 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 및 아미노설포닐은 알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RI는 알킬카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노카보닐은 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RJ는 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬, 알케닐, 및 알키닐 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RK는 아미노설포닐 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 상기 알킬설포닐은 카복시, 하이드록시, 할로, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노설포닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 시아노, 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 아미노설포닐은 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서,
Figure 112010024544947-pct00058
는 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L은 C(RA)=C(RB), 에틸렌, 및 사이클로프로필-1,2-엔으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RA 및 RB 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 메틸, 메톡시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6는 C5-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RE, RF, 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고,
각각의 RE는 클로로, 플루오로, 니트로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 아미노, 이미노, 알데하이도, 및 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 RF는 카복시, 할로, 아미노, 이미노, 및 아미노설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노, 이미노, 및 아미노설포닐은 알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RI는 알킬카보닐 및 아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아미노카보닐은 알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설포닐, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 RJ는 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 및 알킬설포닐아미노이미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
(a) 이러한 치환체들의 아미노 부분은 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 및 알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,
(1) 상기 카보사이클릴알킬의 카보사이클릴 부분 및 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알킬, 카복시, 하이드록시, 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, 옥소, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(2) 상기 아미노카보닐알킬의 아미노 부분은 알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 이러한 치환체들의 알킬, 알케닐, 및 알키닐 부분은 카복시, 할로, 옥소, 아미노, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 하이드록시, 알킬옥시, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노는 알킬(알킬은 1개 이상의 하이드록시로 임의로 치환된다) 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-L0에 상응한다.
화학식 I-L0
Figure 112010024544947-pct00059

위 화학식에서,
Figure 112010024544947-pct00060
는 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 수소이고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소이고,
R4는 3급-부틸이고,
R5는 수소, 하이드록시, 메톡시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6는 나프탈레닐, 디하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 헥사하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 데카하이드로나프탈레닐, 인데닐, 디하이드로인데닐, 헥사하이드로인데닐, 옥타하이드로인데닐, 펜탈레닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 및 헥사하이드로펜탈레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 융합된 2-환 카보사이클릴이고, 여기서 이러한 각각의 치환체는 RF 및 RJ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고,
RF는 알킬설포닐아미노알킬이고,
RJ는 알킬설포닐아미노이다.
화학식 I의 화합물(및 이들의 염)의 예를 하기 표 1 내지 38에 기재한다. 하기 합성예는 일부의 이들 화합물에 대한 단계적 제조 방법을 제공한다. 나머지 화합물들은 일반적인 제조 방법 논의, 하기 특정 합성예, 및/또는 본 출원 전체에 걸친 논의를 이용하여 제조한다.
표 1
Figure 112010024544947-pct00061

표 2
Figure 112010024544947-pct00062

표 3
Figure 112010024544947-pct00063

표 4
Figure 112010024544947-pct00064

표 5
Figure 112010024544947-pct00065

Figure 112010024544947-pct00066

표 6
Figure 112010024544947-pct00067

표 7
Figure 112010024544947-pct00068

표 8
Figure 112010024544947-pct00069

표 9
Figure 112010024544947-pct00070

표 10
Figure 112010024544947-pct00071

표 11
Figure 112010024544947-pct00072

표 12
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표 20
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표 23
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표 38
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D. 이성체
본 발명은 또한 부분적으로는 화학식 I의 화합물(및 이들의 염)의 모든 이성체(즉, 구조 및 입체이성체)에 관한 것이다. 구조 이성체는 사슬 및 위치 이성체를 포함한다. 입체이성체는 E/Z 이성체(즉, 하나 이상의 이중 결합에 관한 이성체), 에난티오머(즉, 모든 입체생성 중심에서 반대 배열을 갖는 입체이성체), 및 부분입체이성체(즉, 하나 이상의 입체생성 중심에서는 동일한 배열을 갖지만 다른 입체생성 중심에서는 상이한 배열을 갖는 입체이성체)를 포함한다.
E. 염
본 발명은 또한 부분적으로는 화학식 I의 화합물의 모든 염에 관한 것이다. 화합물의 염은 상이한 온도 및 습도에서의 향상된 약제학적 안정성 또는 물 또는 다른 용매 중의 바람직한 용해도와 같은 하나 이상의 염의 특성 때문에 유리할 수 있다. (예를 들어 시험관내 용도와 달리) 염을 환자에게 투여하고자 하는 경우, 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되고/거나 생리학적으로 상용가능하다. 본원에서 "약제학적으로 허용된다"는 것은 약제학적 생성물 또는 약제학적 생성물의 일부로서 사용하기에 적합하다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염 및 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 형성하는 데 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 이러한 염은 전형적으로는 예를 들어 적합한 산 또는 염기를 본 발명의 화합물과 반응시켜서 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 또는 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 적합한 무기 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산, 및 인산이 포함된다. 적합한 유기 산의 예로는 일반적으로 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실릭, 및 설포닉 종류의 유기 산이 포함된다. 적합한 유기 산의 특정 예로는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알겐산, 베타-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 금속 염 및 유기 염이 포함된다. 바람직한 금속 염으로는 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa족) 염, 및 생리학적으로 허용되는 다른 금속 염이 포함된다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연으로 만들어질 수 있다. 바람직한 유기 염은 아민, 예를 들면 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 및 프로카인으로 만들어질 수 있다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예: 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 시약으로 4급화될 수 있다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 나트륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 일나트륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 이나트륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 칼륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 일칼륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 콜린염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 일콜린염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 나트륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 이나트륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 칼륨염이다.
일부의 양태에서, 당해 염은 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 일칼륨염이다.
F. 순도
임의의 수준의 순도(순수 및 실질적으로 순수 포함)를 갖는 화학식 I의 화합물(및 이들의 염)은 본 발명의 범위 내에 속한다. 화합물/염/이성체가 "실질적으로 순수"하다는 것은 그 화합물/염/이성체를 함유하는 제제/조성물이 그 화합물/염/이성체를 약 85중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 97중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99중량% 이상 함유함을 의미한다.
G. 본 발명의 일부의 특정 화합물 및 염의 결정성 형태
G1. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.3)의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.3)의 결정성 형태, 즉 아래에 논의된 용매화물, 수화물, 및 무용매 결정성 형태에 관한 것이다.
G1A. IB-L0-2.3 용매화물
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 에탄올 용매화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 13.6±0.2, 17.2±0.2, 19.2±0.2, 22.7±0.2, 26.9±0.2, 및 29.4±0.2도 2세타(2θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 13.6±0.2, 17.2±0.2, 19.2±0.2, 22.7±0.2, 26.9±0.2, 및 29.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 13.6±0.2, 17.2±0.2, 19.2±0.2, 22.7±0.2, 26.9±0.2, 및 29.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.0±0.2, 10.6±0.2, 13.6±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 19.2±0.2, 19.4±0.2, 22.7±0.2, 26.9±0.2, 및 29.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.0±0.2, 10.6±0.2, 13.6±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 19.2±0.2, 19.4±0.2, 22.7±0.2, 26.9±0.2, 및 29.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 다른 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.0±0.2, 10.6±0.2, 13.6±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 19.2±0.2, 19.4±0.2, 22.7±0.2, 26.9±0.2, 및 29.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 에탄올 용매화물은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 1에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 8.25 (54), 9.67 (74), 9.92 (63), 10.59 (21), 13.64 (49), 17.25 (40), 17.51 (20), 19.19 (66), 19.43 (100), 22.75 (19), 26.92 (25), 및 29.39 (18).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 아세토니트릴 용매화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 5.3±0.2, 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.5±0.2, 13.8±0.2, 17.2±0.2, 19.1±0.2, 및 19.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 5.3±0.2, 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.5±0.2, 13.8±0.2, 17.2±0.2, 19.1±0.2, 및 19.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 5.3±0.2, 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.5±0.2, 13.8±0.2, 17.2±0.2, 19.1±0.2, 및 19.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 5.3±0.2, 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.5±0.2, 13.8±0.2, 17.2±0.2, 17.7±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 22.0±0.2, 22.8±0.2, 및 27.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 5.3±0.2, 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.5±0.2, 13.8±0.2, 17.2±0.2, 17.7±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 22.0±0.2, 22.8±0.2, 및 27.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 5.3±0.2, 8.3±0.2, 9.7±0.2, 10.5±0.2, 13.8±0.2, 17.2±0.2, 17.7±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 22.0±0.2, 22.8±0.2, 및 27.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 아세토니트릴 용매화물은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 3에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 5.27 (14), 8.29 (33), 9.72 (100), 10.53 (20), 13.77 (67), 17.25 (38), 17.69 (17), 19.05 (63), 19.47 (58), 22.05 (19), 22.75 (16), 및 27.17 (21).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 에틸 아세테이트 용매화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 에틸 아세테이트 용매화물은 7.9±0.2, 9.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 18.7±0.2, 38.5±0.2, 및 44.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 에틸 아세테이트 용매화물은 7.9±0.2, 9.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 18.7±0.2, 38.5±0.2, 및 44.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 에틸 아세테이트 용매화물은 7.9±0.2, 9.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 18.7±0.2, 38.5±0.2, 및 44.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 에틸 아세테이트 용매화물은 7.9±0.2, 9.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 13.7±0.2, 17.4±0.2, 18.7±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 28.2±0.2, 38.5±0.2, 및 44.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 에틸 아세테이트 용매화물은 7.9±0.2, 9.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 13.7±0.2, 17.4±0.2, 18.7±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 28.2±0.2, 38.5±0.2, 및 44.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 에틸 아세테이트 용매화물은 7.9±0.2, 9.3±0.2, 9.7±0.2, 10.6±0.2, 13.7±0.2, 17.4±0.2, 18.7±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 28.2±0.2, 38.5±0.2, 및 44.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 에틸 아세테이트는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 4에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 7.94 (24), 9.33 (26), 9.72 (13), 10.58 (23), 13.71 (19), 17.40 (28), 18.72 (44), 21.69 (8), 22.04 (10), 28.23 (8), 38.45 (100), 및 44.66 (95).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 2-프로판올 용매화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 16.3±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 및 22.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 16.3±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 및 22.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 16.3±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 및 22.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 16.3±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.5±0.2, 23.8±0.2, 26.0±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 16.3±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.5±0.2, 23.8±0.2, 26.0±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 16.3±0.2, 18.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.5±0.2, 23.8±0.2, 26.0±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 2-프로판올 용매화물은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 5에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 8.18 (32), 9.26 (100), 10.12 (81), 16.28 (93), 18.11 (30), 18.59 (63), 19.40 (67), 21.57 (60), 22.51 (31), 23.82 (29), 25.94 (24), 및 28.05 (29).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 메탄올 용매화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 메탄올 용매화물은 8.4±0.2, 9.7±0.2, 10.1±0.2, 13.8±0.2, 17.4±0.2, 19.3±0.2, 및 19.6±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 메탄올 용매화물은 8.4±0.2, 9.7±0.2, 10.1±0.2, 13.8±0.2, 17.4±0.2, 19.3±0.2, 및 19.6±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 메탄올 용매화물은 8.4±0.2, 9.7±0.2, 10.1±0.2, 13.8±0.2, 17.4±0.2, 19.3±0.2, 및 19.6±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 메탄올 용매화물은 8.4±0.2, 9.7±0.2, 10.1±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 17.4±0.2, 19.3±0.2, 19.6±0.2, 및 27.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 메탄올 용매화물은 8.4±0.2, 9.7±0.2, 10.1±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 17.4±0.2, 19.3±0.2, 19.6±0.2, 및 27.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 메탄올 용매화물은 8.4±0.2, 9.7±0.2, 10.1±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 17.4±0.2, 19.3±0.2, 19.6±0.2, 및 27.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 메탄올 용매화물은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 6에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 8.36 (48), 9.74 (65), 10.05 (74), 13.55 (24), 13.79 (69), 17.40 (32), 19.30 (80), 19.58 (100), 및 27.08 (24).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 1-프로판올 용매화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 15.7±0.2, 16.2±0.2, 18.4±0.2, 19.3±0.2, 21.6±0.2, 및 22.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 15.7±0.2, 16.2±0.2, 18.4±0.2, 19.3±0.2, 21.6±0.2, 및 22.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 15.7±0.2, 16.2±0.2, 18.4±0.2, 19.3±0.2, 21.6±0.2, 및 22.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 10.5±0.2, 15.7±0.2, 16.2±0.2, 18.4±0.2, 18.6±0.2, 19.3±0.2, 21.0±0.2, 21.6±0.2, 및 22.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 10.5±0.2, 15.7±0.2, 16.2±0.2, 18.4±0.2, 18.6±0.2, 19.3±0.2, 21.0±0.2, 21.6±0.2, 및 22.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 8.2±0.2, 9.3±0.2, 10.1±0.2, 10.5±0.2, 15.7±0.2, 16.2±0.2, 18.4±0.2, 18.6±0.2, 19.3±0.2, 21.0±0.2, 21.6±0.2, 및 22.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 1-프로판올 용매화물은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 7에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 8.15 (27), 9.26 (87), 10.08 (84), 10.47 (62), 15.73 (40), 16.24 (100), 18.37 (41), 18.59 (49), 19.33 (50), 20.97 (28), 21.65 (71), 및 22.81 (44).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3를 상응하는 용매에 현탁시킴으로써 상기 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
G1B. 무용매 IB-L0-2.3
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 무용매 결정성 형태에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 16.2±0.2, 및 18.3±0.2도 2세타(2θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 16.2±0.2, 및 18.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 16.2±0.2, 및 18.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 10.1±0.2, 14.9±0.2, 16.2±0.2, 18.3±0.2, 19.8±0.2, 및 26.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 10.1±0.2, 14.9±0.2, 16.2±0.2, 18.3±0.2, 19.8±0.2, 및 26.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 10.1±0.2, 14.9±0.2, 16.2±0.2, 18.3±0.2, 19.8±0.2, 및 26.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 6.2±0.2, 7.9±0.2, 9.9±0.2, 10.1±0.2, 14.9±0.2, 16.2±0.2, 18.3±0.2, 19.8±0.2, 및 26.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 8개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 무용매 화합물 IB-L0-2.3은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 8에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 6.20 (36), 7.85 (66), 9.89 (61), 10.12 (75), 14.87 (27), 16.19 (89), 18.32 (100), 19.82 (77), 및 26.53 (34).
본 발명은 또한 부분적으로는 상기 논의된 IB-L0-2.3 용매화물 1종을 탈용매화함으로써 화합물 IB-L0-2.3의 무용매 결정성 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 용매화물의 탈용매화는 용매화물 고체를 약 10분간 약 125℃로 가열함으로써 달성할 수 있다.
G1C. IB-L0-2.3 수화물
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L0-2.3의 수화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.9±0.2, 17.9±0.2, 및 18.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.9±0.2, 17.9±0.2, 및 18.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.9±0.2, 17.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 및 24.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.9±0.2, 17.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 및 24.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.9±0.2, 17.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 및 24.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.7±0.2, 12.9±0.2, 14.1±0.2, 15.7±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 21.2±0.2, 24.4±0.2, 및 25.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.7±0.2, 12.9±0.2, 14.1±0.2, 15.7±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 21.2±0.2, 24.4±0.2, 및 25.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 수화물은 6.4±0.2, 12.7±0.2, 12.9±0.2, 14.1±0.2, 15.7±0.2, 17.2±0.2, 17.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 21.2±0.2, 24.4±0.2, 및 25.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 수화물은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 9에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 6.42 (60), 12.71 (33), 12.89 (58), 14.05 (17), 15.68 (18), 17.22 (44), 17.53 (100), 17.86 (51), 18.87 (77), 21.25 (17), 24.35 (28), 및 24.95 (20).
본 발명은 또한 부분적으로는 앞서 설명된 무용매 결정성 화합물을 물에 현탁시킴으로써 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 수화물은 45℃에서 무용매 결정성 화합물 300㎎을 물 2㎖에 4일간 현탁시킴으로써 제조한다.
G2. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 일나트륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 일나트륨염의 결정성 형태, 즉 아래에 논의되는 A패턴, B패턴, 및 C패턴 결정성 형태에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로는 A패턴 결정성 일나트륨염에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 및 23.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 및 23.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 및 23.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 및 23.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 및 23.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 및 23.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 및 28.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 및 28.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 및 28.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 4.6±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 15.6±0.2, 16.0±0.2, 18.6±0.2, 22.8±0.2, 23.3±0.2, 23.9±0.2, 및 28.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 8개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 10에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.64 (62), 10.41 (38), 12.04 (38), 15.62 (44), 15.99 (44), 18.63 (49), 22.77 (60), 23.29 (40), 23.93 (100), 및 28.31 (56).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 A패턴 일나트륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 A패턴 일나트륨염은 1M 수성 NaOH(0.548㎖)를 화합물 IB-L0-2.3(225.72㎎)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 결정성 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 이나트륨염(아래에 논의된 바와 같이 제조)으로 접종하고, 생성된 현탁액을 주위 조건에서 평형화함으로써 제조한다. 당해 A패턴 일나트륨염은 용액-매개 공정을 통해 익일에 형성된다. 염의 화학양론은 결정화 공정을 기초로 1:1로 추정된다. 본 발명은 또한 부분적으로는 B패턴 결정성 일나트륨염에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 8개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 19.2±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 16.3±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 및 16.3±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 16.3±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 16.3±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 19.2±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 및 23.7±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 추가의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 또 다른 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 5.4±0.2, 10.8±0.2, 14.4±0.2, 16.3±0.2, 17.0±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.7±0.2, 28.8±0.2, 29.1±0.2, 및 31.8±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일나트륨염은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 12에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 5.36 (100), 10.75 (42), 14.43 (20), 16.34 (60), 17.00 (25), 18.83 (18), 19.24 (18), 19.66 (12), 21.64 (29), 22.12 (41), 23.73 (32), 28.83 (9), 29.10 (9), 및 31.78 (10).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 B패턴 일나트륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 B패턴 일나트륨염은 A패턴 일나트륨염(예: 약 30㎎)을 실온에서 다양한 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올 약 125㎕)에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 당해 B패턴 일나트륨염은 용액을 B패턴 일나트륨염으로 접종시킴으로써 제조한다. 화합물 IB-L0-2.3(12.5g)을 약 68℃에서 DMSO(37.5㎖)에 용해시킨다. 물 6.3㎖에 용해된 NaOH 1.04g, 2-프로판올 6.3㎖, 및 2-프로판올/물(35.2:1 v/v) 12.5㎖를 첨가한다. 이 용액을 2-프로판올/물(35.2:1 v/v) 12.5㎖에 슬러리화된 B패턴 종자 125㎎로 접종시키고, 이 결정화 슬러리를 약 68℃에서 약 1.5시간 동안 배양한다. 2-프로판올/물(35.2:1 v/v) 175㎖를 약 68℃에서 약 7시간에 걸쳐 첨가하고, 이 결정화 슬러리를 7시간 미만에 걸쳐 약 0℃로 냉각한다. 결정을 여과에 의해 단리하고 PXRD로 분석한다. 이어서, 결정을 약 50℃에서 진공 건조시킨다(약 3인치의 수은). 건조된 결정을 PXRD로 분석한 바, 예비-건조 시료와 비교하여 변화가 없는 것으로 나타난다. B패턴 일나트륨염의 화학양론을 이온 크로마토그래피에 의해 확인한다.
본 발명은 또한 부분적으로는 C패턴 결정성 일나트륨염에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 일나트륨염은 5.0±0.2, 12.0±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 및 22.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, C패턴 일나트륨염은 5.0±0.2, 12.0±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 및 22.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 일나트륨염은 5.0±0.2, 12.0±0.2, 17.5±0.2, 17.8±0.2, 18.8±0.2, 및 22.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 5.0±0.2, 12.0±0.2, 17.5±0.2, 17.8±0.2, 18.8±0.2, 및 22.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일나트륨염은 5.0±0.2, 12.0±0.2, 17.5±0.2, 17.8±0.2, 18.8±0.2, 및 22.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 일나트륨염은 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 14에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.97 (100), 12.03 (24), 17.55 (32), 17.80 (77), 18.79 (23), 및 22.74 (33).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 C패턴 일나트륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 C패턴 일나트륨염은 다음과 같이 제조한다. B패턴 일나트륨염(100㎎)을 70℃에서 DMSO 400㎕ 및 2-프로판올/H2O (12:1 v/v) 2㎖에 용해시킨다. 이 용액에 B패턴 일나트륨염 종자 결정을 첨가한 후 용액을 20분에 걸쳐서 주위 온도로 냉각한다. 여과하여 C패턴 일나트륨염의 결정을 수득한다.
G3. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 이나트륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 이나트륨염의 결정성 형태에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염은 4.8±0.2, 9.6±0.2, 10.5±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.4±0.2, 16.8±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이나트륨염은 4.8±0.2, 9.6±0.2, 10.5±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.4±0.2, 16.8±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이나트륨염은 4.8±0.2, 9.6±0.2, 10.5±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.4±0.2, 16.8±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염은 4.8±0.2, 9.6±0.2, 10.5±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.4±0.2, 16.8±0.2, 22.7±0.2, 23.0±0.2, 및 23.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이나트륨염은 4.8±0.2, 9.6±0.2, 10.5±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.4±0.2, 16.8±0.2, 22.7±0.2, 23.0±0.2, 및 23.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이나트륨염은 4.8±0.2, 9.6±0.2, 10.5±0.2, 13.0±0.2, 14.6±0.2, 15.4±0.2, 16.8±0.2, 22.7±0.2, 23.0±0.2, 및 23.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 15에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.80 (100), 9.59 (10), 10.51 (13), 12.98 (11), 14.56 (8), 15.38 (12), 16.84 (6), 22.68 (10), 23.04 (6), 및 23.33 (4).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 이나트륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 이나트륨염은 화합물 IB-L0-2.3(52.83㎎)을 1M 수성 NaOH(1.1㎖)에 현탁시킴으로써 제조한다(화합물:NaOH의 몰비 1:10). 용액을 36℃로 가열하고 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득한다. 이 용액을 주위 온도로 자연 냉각하고, 염이 24시간 내에 결정화된다. 달리, 당해 이나트륨염은 화합물 IB-L0-2.3(51㎎)을 EtOH(1㎖)에 현탁시킴으로써 제조한다. EtOH/H2O(5:1 v/v) 1.2㎖ 중의 NaOH(2.1몰당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 농축하고 아세토니트릴 2㎖를 첨가하여 결정화를 유도한다. 이 고체의 화학양론을 이온 크로마토그래피로 측정한다.
G4. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 일칼륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 일칼륨염의 결정성 형태에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염은 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.3±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 23.5±0.2, 24.8±0.2, 및 25.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염은 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.3±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 23.5±0.2, 24.8±0.2, 및 25.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 일칼륨염은 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.3±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 23.5±0.2, 24.8±0.2, 및 25.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염은 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.3±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 21.5±0.2, 23.5±0.2, 24.8±0.2, 및 25.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염은 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.3±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 21.5±0.2, 23.5±0.2, 24.8±0.2, 및 25.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 일칼륨염은 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.3±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 18.1±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 21.5±0.2, 23.5±0.2, 24.8±0.2, 및 25.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 17에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.97 (100), 9.94 (7), 11.33 (15), 13.28 (7), 16.91 (5), 18.13 (7), 19.14 (4), 20.00 (4), 21.13 (4), 21.45 (4), 23.54 (4), 24.84 (3), 및 25.67 (6).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 일칼륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 일칼륨염을 수성 매질 중에서 제조한다. 1M 수성 KOH 0.366㎖를 화합물 IB-L0-2.3 150.56㎎에 첨가한다(몰비 1:1.2). 생성된 현탁액을 주위 온도에서 평형화한다. 일칼륨염이 용액-매개 공정을 통해 익일에 형성된다. 달리, 당해 일칼륨염은 화합물 IB-L0-2.3(300㎎)을 아세토니트릴 3㎖에 현탁시킴으로써 제조한다. H2O 1.3㎖ 중의 KOH(2.1 몰당량)를 첨가한다. H2O 1㎖를 더 첨가하여 모든 고체를 용해시킨다. 이어서, 아세토니트릴 12㎖를 첨가하여 결정화를 유도한다. 염의 화학양론을 이온 크로마토그래피로 확인한다.
G5. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 일콜린염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 일콜린염의 결정성 형태, 즉 아래에 논의된 A패턴 및 B패턴 결정성 형태에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로는 A패턴 결정성 일콜린염에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 일콜린염은 10.9±0.2, 12.1±0.2, 13.4±0.2, 15.5±0.2, 17.0±0.2, 17.8±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 일콜린염은 10.9±0.2, 12.1±0.2, 13.4±0.2, 15.5±0.2, 17.0±0.2, 17.8±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일콜린염은 10.9±0.2, 12.1±0.2, 13.4±0.2, 15.5±0.2, 17.0±0.2, 17.8±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 일콜린염은 10.9±0.2, 12.1±0.2, 13.0±0.2, 13.4±0.2, 13.6±0.2, 15.5±0.2, 17.0±0.2, 17.8±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 19.7±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 일콜린염은 도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 일콜린염은 도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, A패턴 일콜린염은 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 19에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 10.94 (42), 12.06 (20), 12.96 (26), 13.42 (64), 13.64 (27), 15.51 (18), 16.98 (78), 17.81 (26), 18.32 (100), 19.49 (48), 19.70 (33), 및 21.91 (22).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 A패턴 일콜린염의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 테트라하이드로푸란(THF)과 메탄올의 용매 혼합물 중에서 제조한다. 화합물 IB-L0-2.3(56.79㎎)을 60℃에서 THF에 용해시키고, 여기에 콜린 하이드록사이드 용액(45중량% 메탄올 용액) 40.01㎎을 1:1.2 몰비로 첨가한다. 주위 온도로 자연 냉각시 결정이 형성된다.
본 발명은 또한 부분적으로는 B패턴 결정성 일콜린염에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 8.0±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 15.9±0.2, 17.0±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 8.0±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 15.9±0.2, 17.0±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 8.0±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 15.9±0.2, 17.0±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 8.0±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 13.3±0.2, 13.7±0.2, 15.9±0.2, 17.0±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 21.8±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 8.0±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 13.3±0.2, 13.7±0.2, 15.9±0.2, 17.0±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 21.8±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 8.0±0.2, 9.4±0.2, 11.0±0.2, 13.0±0.2, 13.3±0.2, 13.7±0.2, 15.9±0.2, 17.0±0.2, 17.4±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 21.8±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 일콜린염은 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 21에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 7.96 (41), 9.38 (34), 10.96 (24), 12.98 (76), 13.34 (33), 13.72 (37), 15.90 (100), 17.03 (60), 17.42 (37), 18.30 (31), 18.85 (93), 19.82 (90), 21.76 (38), 및 22.06 (46).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 B패턴 일콜린염의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 비결정성 콜린염을 에틸 아세테이트에 7일간 현탁시킴으로써 제조한다.
G6. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 이콜린염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 이콜린염의 결정성 형태에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 이콜린염은 8.6±0.2, 11.0±0.2, 12.9±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이콜린염은 8.6±0.2, 11.0±0.2, 12.9±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이콜린염은 8.6±0.2, 11.0±0.2, 12.9±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 및 21.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이콜린염은 8.6±0.2, 11.0±0.2, 12.9±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 21.9±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이콜린염은 8.6±0.2, 11.0±0.2, 12.9±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 21.9±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이콜린염은 8.6±0.2, 11.0±0.2, 12.9±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 18.9±0.2, 19.8±0.2, 21.9±0.2, 및 22.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이콜린염은 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 23에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 8.62 (28), 10.98 (29), 12.93 (50), 15.88 (100), 17.03 (42), 17.47 (29), 18.88 (66), 19.82 (57), 21.89 (42), 2.07 (41).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 이콜린염의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 화합물 IB-L0-2.3(200㎎)을 MeOH 0.75㎖에 현탁시킴으로써 제조한다. 콜린 하이드록사이드의 MeOH 용액(210㎖, 45중량%, 2.10몰당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴 4㎖ 및 이소프로필 아세테이트 6㎖를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 (앞서 논의된) 화합물 IB-L0-2.3 일칼륨염 종자 결정 미량으로 접종한다. 그 직후 반응 혼합물이 결정화하기 시작한다. 염의 화학양론을 용액 1H NMR로 측정한다.
G7. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 이나트륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 이나트륨염의 결정성 형태, 즉 아래에 논의된 구수화물 및 사수화물 결정성 형태에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로는 구수화물 결정성 이나트륨염에 관한 것이다. 당해 구수화물 결정성 이나트륨염의 결정학적 단위 셀 변수는 다음과 같이 측정된다: a는 8.9Å, b는 9.4Å, 및 c는 20.7Å(더욱 정확하게, a는 8.926(2)Å, b는 9.415(2)Å, 및 c는 20.674(5)Å)이고, 셀 각도는 α- 94.80, β- 93.30, 및 γ- 107.00(더욱 정확하게, α는 94.796(4)0, β는 93.345(4)0, 및 γ는 107.013(4)0)이며, 셀 용적은 1649Å3(더욱 정확하게, 1649.3(7)Å3)이다. 당해 염은 P-1 공간군에서 결정화된다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 4.3±0.2, 10.4±0.2, 10.9±0.2, 11.6±0.2, 12.9±0.2, 14.7±0.2, 16.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.9±0.2, 및 23.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 4.3±0.2, 10.4±0.2, 10.9±0.2, 11.6±0.2, 12.9±0.2, 14.7±0.2, 16.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.9±0.2, 및 23.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 4.3±0.2, 10.4±0.2, 10.9±0.2, 11.6±0.2, 12.9±0.2, 14.7±0.2, 16.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.9±0.2, 및 23.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 4.3±0.2, 10.4±0.2, 10.9±0.2, 11.6±0.2, 12.9±0.2, 14.7±0.2, 14.9±0.2, 16.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.7±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 및 23.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 4.3±0.2, 10.4±0.2, 10.9±0.2, 11.6±0.2, 12.9±0.2, 14.7±0.2, 14.9±0.2, 16.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.7±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 및 23.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 4.3±0.2, 10.4±0.2, 10.9±0.2, 11.6±0.2, 12.9±0.2, 14.7±0.2, 14.9±0.2, 16.4±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 19.7±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 및 23.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 구수화물은 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 24에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.31 (100), 10.36 (12), 10.91 (23), 11.61 (52), 12.93 (24), 14.73 (65), 14.89 (20), 16.44 (41), 17.80 (38), 19.44 (26), 19.67 (37), 19.83 (59), 20.75 (69), 20.89 (21), 21.92 (43), 22.13 (40), 및 22.42 (24).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 이나트륨염 구수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 수성 매질 중에서 제조한다. 수성 NaOH(1M, 1.18㎖)를 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.1)(27.82㎎)에 첨가한다(몰비 1:20 산:염기). 생성된 현탁액을 주위 조건에서 평형화한다. 당해 이나트륨염 구수화물이 용액-매개 공정을 통해 7일 후 형성된다. 달리, 당해 이나트륨염 구수화물은 화합물 IB-L1-1.1 278.8㎎을 약 50℃로 가열하면서 THF 1.25㎖에 현탁시킴으로써 제조한다. 수성 NaOH(1N, 1.5㎖, 2.2몰당량)를 첨가한다. 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득하고 이것을 주위 온도로 자연 냉각한다. 염이 자발적으로 결정화된다. 분자 구조를 단일 결정 회절계로 측정한다.
본 발명은 부분적으로는 사수화물 결정성 이나트륨염에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 4.8±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 25.0±0.2, 및 29.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 4.8±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 25.0±0.2, 및 29.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 4.8±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 25.0±0.2, 및 29.5±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 4.8±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 14.4±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 25.0±0.2, 29.5±0.2, 및 34.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 4.8±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 14.4±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 25.0±0.2, 29.5±0.2, 및 34.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 4.8±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 14.4±0.2, 17.0±0.2, 17.5±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 25.0±0.2, 29.5±0.2, 및 34.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이나트륨염 사수화물은 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 25에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.81 (100), 12.07 (7), 14.01 (27), 14.41 (8), 16.96 (18), 17.53 (11), 20.87 (18), 21.58 (22), 24.99 (11), 29.47 (9), 및 34.20 (9).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 구수화물 이나트륨염을 유기 용매(예: 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올)에 현탁시킴으로써 당해 이나트륨염 사수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
G8. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 이칼륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 결정성 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 이칼륨염 사수화물에 관한 것이다.
당해 이칼륨염 사수화물의 결정학적 단위 셀 변수는 다음과 같이 측정된다: a는 14.5Å, b는 10.8Å, 및 c는 35.8Å(더욱 정확하게, a는 14.454(14)Å, b는 10.763(14)Å, 및 c는 35.75(4)Å)이고, 셀 각도는 β- 98.80(더욱 정확하게, β는 98.82(3)0)이며, 셀 용적은 5499Å3(더욱 정확하게, 5499(11)Å3)이다. 당해 염은 C2/c 공간군에서 결정화된다.
일부의 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 5.0±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 13.7±0.2, 15.0±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 22.2±0.2, 24.0±0.2, 26.4±0.2, 및 29.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 5.0±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 13.7±0.2, 15.0±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 22.2±0.2, 24.0±0.2, 26.4±0.2, 및 29.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 5.0±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 13.7±0.2, 15.0±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 22.2±0.2, 24.0±0.2, 26.4±0.2, 및 29.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 5.0±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 15.0±0.2, 16.5±0.2, 16.7±0.2, 17.1±0.2, 20.7±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 22.2±0.2, 22.4±0.2, 24.0±0.2, 26.4±0.2, 및 29.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 5.0±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 15.0±0.2, 16.5±0.2, 16.7±0.2, 17.1±0.2, 20.7±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 22.2±0.2, 22.4±0.2, 24.0±0.2, 26.4±0.2, 및 29.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 5.0±0.2, 11.9±0.2, 12.4±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 15.0±0.2, 16.5±0.2, 16.7±0.2, 17.1±0.2, 20.7±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 22.2±0.2, 22.4±0.2, 24.0±0.2, 26.4±0.2, 및 29.3±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 이칼륨염 사수화물은 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 27에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 5.00 (100), 11.86 (34), 12.39 (32), 12.64 (19), 13.70 (23), 15.03 (21), 16.47 (24), 16.66 (24), 17.12 (28), 20.75 (29), 20.81 (33), 21.34 (22), 22.15 (46), 22.38 (31), 24.02 (24), 26.44 (24), 및 29.32 (21).
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L1-1.1(261.13㎎)을 약 50℃로 가열하면서 THF 1.25㎖에 현탁시킴으로써 당해 이칼륨염 사수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 수성 KOH(1N, 1.3㎖, 2.2몰당량)를 첨가한다. 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득하고 이것을 주위 온도로 자연 냉각한다. 완속의 증발 공정 동안 결정화가 일어난다.
G9. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 일칼륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 일칼륨염의 결정성 형태, 즉 아래에 논의된 삼수화물 및 이수화물 결정성 형태에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로는 일칼륨염 삼수화물에 관한 것이다. 당해 삼수화물 결정성 일칼륨염의 결정학적 단위 셀 변수는 다음과 같이 측정된다: a는 9.0Å, b는 8.3Å, 및 c는 18.6Å(더욱 정확하게, a는 9.0393(16)Å, b는 8.3332(15)Å, 및 c는 18.582(3)Å)이고, 셀 각도는 α- 80.50, β- 85.10, 및 γ- 80.50(더욱 정확하게, α는 80.511(2)0, β는 85.134(3)0, 및 γ는 80.531(2)0)이며, 셀 용적은 1359Å3(더욱 정확하게, 1359.3(4)Å3)이다. 당해 염은 P-1 공간군에서 결정화된다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 22.6±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 22.6±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 22.6±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 22.6±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 4.8±0.2, 10.8±0.2, 11.3±0.2, 13.4±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 21.2±0.2, 21.7±0.2, 22.1±0.2, 22.5±0.2, 및 23.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 삼수화물은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 28에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 4.83 (60), 10.79 (100), 11.31 (22), 13.42 (41), 13.59 (18), 15.32 (21), 16.90 (38), 21.24 (22), 21.68 (20), 21.68 (21), 22.15 (22), 22.55 (29), 22.63 (23), 및 23.02 (27).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 일칼륨염 삼수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 화합물 IB-L1-1.1(108.81㎎)을 약 50℃로 가열하면서 THF 0.4㎖에 현탁시킴으로써 제조한다. 수성 KOH 용액(1N, 0.278㎖, 1.2몰당량)을 첨가한다. 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득한다. 이 용액에 THF 1.6㎖를 더 첨가한 후 이것을 주위 온도로 자연 냉각한다. 결정화가 관찰된다. 달리, 당해 일칼륨염 삼수화물은 화합물 IB-L1-1.1(343.89㎎)을 50℃로 가열하면서 THF 1.0㎖에 현탁시킴으로써 제조한다. 수성 KOH(1N, 0.878㎖, 1.2몰당량)를 첨가한다. 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득한다. 이 용액에 에탄올을 총 용적 4.0㎖로 적가한다. 이어서 용액을 주위 온도로 자연 냉각한다. 결정화가 관찰된다.
본 발명은 부분적으로는 일칼륨염 이수화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 이수화물은 7.7±0.2, 8.8±0.2, 16.1±0.2, 및 19.7±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 이수화물은 도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 이수화물은 7.7±0.2, 8.8±0.2, 12.4±0.2, 14.0±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 19.2±0.2, 19.7±0.2, 23.1±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 이수화물은 7.7±0.2, 8.8±0.2, 12.4±0.2, 14.0±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 19.2±0.2, 19.7±0.2, 23.1±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 일칼륨염 이수화물은 7.7±0.2, 8.8±0.2, 12.4±0.2, 14.0±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 19.2±0.2, 19.7±0.2, 23.1±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 일칼륨염 이수화물은 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 29에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 7.68 (19), 8.83 (100), 12.40 (7), 13.97 (10), 16.12 (25), 17.75 (9), 19.22 (12), 19.73 (40), 23.05 (9), 및 29.21 (7).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 일칼륨염 이수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 당해 일칼륨염 삼수화물을 에탄올/H2O 혼합물(50/1 v/v)과 같은 낮은 수분 활성도의 매질 중에 현탁시킴으로써 제조한다. 달리, 당해 일칼륨염 이수화물은 칼륨 삼수화물 고체(1.8g)를 80℃에서 IPA 36㎖ 및 물 4㎖에 용해시킴으로써 제조한다. 생성된 용액을 1시간에 걸쳐 55℃로 냉각한다. 이어서, 이 용액을 55℃에서 이수화물 결정 7.5㎎으로 접종하고 1시간 동안 55℃로 유지시킨다. 이어서, 헵탄(36㎖)을 3시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하여 이- 및 삼수화물 결정을 둘 다 함유하는 재료를 수득한다. 이어서, 이 고체를 50℃에서 3시간 동안 EtOH/H2O(10:1 v/v) 20㎖에 재현탁시키고 5시간에 걸쳐 25℃로 냉각한다. 이어서, 이 슬러리를 25℃에서 추가로 3일간 혼합하고 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각하고 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 생성된 결정을 여과하고 여과기 깔대기 위에서 1시간 동안 공기-건조시켜서 이수화물을 수득한다. 당해 이수화물 일칼륨염은 또한 이수화물과 삼수화물 결정의 혼합물을 80℃에서 2일간 EtOH/H2O(10:1 v/v)에 현탁시킴으로써 제조한다. 칼륨 함량을 이온 크로마토그래피로 확인한다.
G10. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 1/7 칼륨염의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 1/7 칼륨염의 결정성 형태에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 7.7±0.2, 8.3±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.5±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 및 22.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 7.7±0.2, 8.3±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.5±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 및 22.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 7.7±0.2, 8.3±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.5±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 및 22.9±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 7.7±0.2, 8.3±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 및 25.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 7.7±0.2, 8.3±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 및 25.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 7.7±0.2, 8.3±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 16.7±0.2, 17.2±0.2, 18.3±0.2, 18.8±0.2, 19.4±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 24.3±0.2, 24.9±0.2, 및 25.1±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 1/7 칼륨염은 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 31에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 7.71 (19), 8.33 (34), 10.10 (100), 10.66 (29), 11.39 (27), 12.04 (22), 13.39 (39), 15.56 (41), 16.27 (62), 16.69 (70), 17.22 (59), 18.31 (18), 18.78 (47), 19.44 (36), 19.89 (28), 20.19 (33), 20.54 (87), 20.80 (33), 21.15 (47), 22.05 (24), 22.82 (67), 24.32 (22), 24.87 (22), 및 25.07 (33).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 1/7 칼륨염의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 화합물 IB-L1-1.1(2g)을 50℃에서 THF 6㎖에 현탁시킴으로써 제조한다. 물 4.3㎖에 용해된 KOH 1몰당량을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 가열하여 모든 고체를 용해시킨다. 이어서, 이 용액을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각한다. 자발적인 결정화가 일어난다. 이어서 이 슬러리를 5℃로 냉각하고 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 담황색 결정을 여과하고 주위 조건에서 24시간 동안 공기-건조시킨다. 칼륨 함량을 이온 크로마토그래피로 측정한다.
G11. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 모노디에틸아민염 사수화물의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 결정성 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 모노디에틸아민염 사수화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 9.5±0.2, 10.0±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 14.4±0.2, 16.8±0.2, 17.6±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.4±0.2, 21.8±0.2, 및 29.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 9.5±0.2, 10.0±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 14.4±0.2, 16.8±0.2, 17.6±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.4±0.2, 21.8±0.2, 및 29.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 9.5±0.2, 10.0±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 14.4±0.2, 16.8±0.2, 17.6±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.4±0.2, 21.8±0.2, 및 29.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 9.5±0.2, 10.0±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 14.4±0.2, 16.8±0.2, 17.6±0.2, 19.4±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.4±0.2, 21.8±0.2, 21.9±0.2, 및 29.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 9.5±0.2, 10.0±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 14.4±0.2, 16.8±0.2, 17.6±0.2, 19.4±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.4±0.2, 21.8±0.2, 21.9±0.2, 및 29.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 9.5±0.2, 10.0±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 14.4±0.2, 16.8±0.2, 17.6±0.2, 19.4±0.2, 19.8±0.2, 20.8±0.2, 21.4±0.2, 21.8±0.2, 21.9±0.2, 및 29.8±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 32에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 9.45 (100), 9.97 (31), 11.85 (67), 12.09 (16), 14.38 (22), 16.80 (9), 17.59 (10), 19.39 (8), 19.83 (21), 20.85 (25), 21.37 (12), 21.75 (34), 21.87 (8), 및 29.78 (7).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 모노디에틸아민염 사수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 수성 매질 중에서 제조한다. 화합물 IB-L1-1.1을 고체가 더 이상 용액에 녹을 수 없을 때까지 1M 디에틸아민 500㎕에 서서히 첨가한다. 이어서, 이 용액을 주위 온도에서 서서히 증발시킨다. 2일 후 염이 결정화된다. 달리, 당해 모노디에틸아민염 사수화물은 화합물 IB-L1-1.1 64.15㎎을 50℃로 가열하면서 1M 디에틸아민 400㎕에 현탁시킴으로써 제조한다. THF 약 5방울(약 20㎕)을 첨가한다. 첨가시 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득한다. 이어서, 용액을 주위 온도에서 증발시킨다. 4일 후 염이 결정화된다. 당해 염의 화학양론을 용액 1H NMR로 확인한다.
G12. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.1)의 결정성 형태
본 발명은 또한 부분적으로는 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.1)의 결정성 형태, 즉 아래에 논의된 순수 다형체(A패턴, B패턴, C패턴, 및 D패턴) 및 수화물(AH패턴, BH패턴, CH패턴, 및 DH패턴) 결정성 형태에 관한 것이다.
G12A. IB-L1-1.1 순수 다형체
본 발명은 부분적으로는 A패턴 결정성 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 5.8±0.2, 9.9±0.2, 11.8±0.2, 12.4±0.2, 14.5±0.2, 18.8±0.2, 22.7±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 5.8±0.2, 9.9±0.2, 11.8±0.2, 12.4±0.2, 14.5±0.2, 18.8±0.2, 22.7±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 5.8±0.2, 9.9±0.2, 11.8±0.2, 12.4±0.2, 14.5±0.2, 18.8±0.2, 22.7±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 5.8±0.2, 9.9±0.2, 11.8±0.2, 12.4±0.2, 14.0±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 22.2±0.2, 22.7±0.2, 23.8±0.2, 26.0±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 5.8±0.2, 9.9±0.2, 11.8±0.2, 12.4±0.2, 14.0±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 22.2±0.2, 22.7±0.2, 23.8±0.2, 26.0±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 5.8±0.2, 9.9±0.2, 11.8±0.2, 12.4±0.2, 14.0±0.2, 14.5±0.2, 15.3±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 22.2±0.2, 22.7±0.2, 23.8±0.2, 26.0±0.2, 및 29.2±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 다형체는 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 34에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 5.85 (28), 9.88 (51), 11.79 (73), 12.38 (56), 14.03 (38), 14.45 (100), 15.27 (29), 18.52 (39), 18.80 (47), 22.24 (40), 22.72 (77), 23.76 (39), 25.98 (22), 및 29.21 (64).
본 발명은 또한 부분적으로는 A패턴 다형체의 제조 방법에 관한 것이다. A패턴 다형체는 하기 실시예 F에 논의된 바와 같이 제조된다.
본 발명은 부분적으로는 B패턴 결정성 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 다형체는 11.5±0.2, 13.3±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 17.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 20.4±0.2, 21.6±0.2, 22.4±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 다형체는 11.5±0.2, 13.3±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 17.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 20.4±0.2, 21.6±0.2, 22.4±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 다형체는 11.5±0.2, 13.3±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 17.1±0.2, 18.6±0.2, 19.4±0.2, 20.4±0.2, 21.6±0.2, 22.4±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 다형체는 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 36에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 11.52 (71), 13.30 (87), 15.37 (100), 16.42 (60), 17.13 (69), 18.60 (97), 19.37 (56), 20.40 (62), 21.55 (55), 22.41 (39), 23.99 (33), 26.81 (31), 및 28.98 (50).
본 발명은 부분적으로는 C패턴 결정성 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 다형체는 7.7±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 16.2±0.2, 19.4±0.2, 20.5±0.2, 21.4±0.2, 22.0±0.2, 22.6±0.2, 24.3±0.2, 및 27.6±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 C패턴 다형체는 7.7±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 16.2±0.2, 19.4±0.2, 20.5±0.2, 21.4±0.2, 22.0±0.2, 22.6±0.2, 24.3±0.2, 및 27.6±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 C패턴 다형체는 7.7±0.2, 10.1±0.2, 10.6±0.2, 12.0±0.2, 13.4±0.2, 16.2±0.2, 19.4±0.2, 20.5±0.2, 21.4±0.2, 22.0±0.2, 22.6±0.2, 24.3±0.2, 및 27.6±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 다형체는 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 37에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 7.69 (27), 10.13 (27), 10.64 (49), 12.01 (31), 13.39 (33), 16.25 (91), 19.44 (46), 20.49 (100), 21.40 (35), 22.03 (37), 22.60 (30), 24.32 (23), 및 27.55 (27).
본 발명은 부분적으로는 D패턴 결정성 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 5.8±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 15.2±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 19.9±0.2, 22.1±0.2, 24.7±0.2, 및 26.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 5.8±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 15.2±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 19.9±0.2, 22.1±0.2, 24.7±0.2, 및 26.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 5.8±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 15.2±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 19.9±0.2, 22.1±0.2, 24.7±0.2, 및 26.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 5.8±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 15.2±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 17.1±0.2, 19.9±0.2, 20.1±0.2, 22.1±0.2, 24.7±0.2, 및 26.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 5.8±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 15.2±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 17.1±0.2, 19.9±0.2, 20.1±0.2, 22.1±0.2, 24.7±0.2, 및 26.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 5.8±0.2, 10.7±0.2, 11.2±0.2, 15.2±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 17.1±0.2, 19.9±0.2, 20.1±0.2, 22.1±0.2, 24.7±0.2, 및 26.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 D패턴 다형체는 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 38에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 5.81 (24), 10.70 (91), 11.23 (60), 15.17 (28), 16.10 (48), 16.89 (100), 17.10 (42), 19.88 (81), 20.12 (100), 22.12 (59), 24.72 (37), 및 25.91 (24).
본 발명은 또한 부분적으로는 A패턴 다형체를 DSC를 사용하여 각각 약 160, 약 225, 및 약 268℃로 가열함으로써 B, C, 및 D패턴 다형체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
G12B. IB-L1-1.1 수화물
본 발명은 또한 부분적으로는 화합물 IB-L1-1.1의 수화물, 즉 아래에 논의된 A, B, C, D, 및 E 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로는 A패턴 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 수화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 수화물은 5.1±0.2, 7.9±0.2, 9.5±0.2, 10.3±0.2, 13.7±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 20.7±0.2, 21.3±0.2, 21.6±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 및 28.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 A패턴 수화물은 5.1±0.2, 7.9±0.2, 9.5±0.2, 10.3±0.2, 13.7±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 20.7±0.2, 21.3±0.2, 21.6±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 및 28.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 A패턴 수화물은 5.1±0.2, 7.9±0.2, 9.5±0.2, 10.3±0.2, 13.7±0.2, 16.5±0.2, 17.1±0.2, 17.5±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 20.7±0.2, 21.3±0.2, 21.6±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 및 28.4±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 A패턴 수화물은 실질적으로 도 39에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 39에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 5.13 (13), 7.87 (80), 9.45 (100), 10.29 (60), 13.7 (28), 16.54 (30), 17.07 (17), 17.51 (40), 18.80 (99), 19.18 (74), 20.69 (21), 21.25 (21), 21.63 (23), 25.85 (32), 26.81 (20), 및 28.35 (27).
본 발명은 또한 부분적으로는 (앞서 논의된) A패턴 다형체를 에틸 아세테이트에 현탁시킴으로써 당해 A패턴 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 회수된 A패턴 수화물은 화합물 IB-L1-1.1 분자당 약 1개의 물 분자를 함유한다.
본 발명은 또한 부분적으로는 B패턴 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 수화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 6.3±0.2, 7.7±0.2, 10.4±0.2, 12.7±0.2, 13.3±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 6.3±0.2, 7.7±0.2, 10.4±0.2, 12.7±0.2, 13.3±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 6.3±0.2, 7.7±0.2, 10.4±0.2, 12.7±0.2, 13.3±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 6.3±0.2, 7.7±0.2, 10.4±0.2, 12.7±0.2, 13.3±0.2, 13.5±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 6.3±0.2, 7.7±0.2, 10.4±0.2, 12.7±0.2, 13.3±0.2, 13.5±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 6.3±0.2, 7.7±0.2, 10.4±0.2, 12.7±0.2, 13.3±0.2, 13.5±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 26.8±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 B패턴 수화물은 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 41에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 6.31 (7), 7.72 (14), 10.45 (24), 12.67 (26), 13.30 (88), 13.50 (44), 14.89 (70), 15.40 (100), 16.43 (43), 18.46 (47), 18.63 (86), 18.91 (26), 19.42 (33), 22.52 (47), 23.52 (44), 24.02 (20), 26.82 (40), 및 28.97 (49).
본 발명은 또한 부분적으로는 (앞서 논의된) A패턴 다형체를 아세토니트릴/물(9/1 v/v)에 현탁시킴으로써 당해 B패턴 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 회수된 B패턴 수화물은 화합물 IB-L1-1.1 분자당 약 0.7개의 물 분자를 함유한다.
본 발명은 또한 부분적으로는 C패턴 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 수화물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 10.5±0.2, 13.3±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 26.9±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 10.5±0.2, 13.3±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 26.9±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 10.5±0.2, 13.3±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 26.9±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 10.5±0.2, 13.3±0.2, 13.5±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 26.9±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 10.5±0.2, 13.3±0.2, 13.5±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 26.9±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 10.5±0.2, 13.3±0.2, 13.5±0.2, 14.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 22.5±0.2, 23.5±0.2, 26.9±0.2, 및 29.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 C패턴 수화물은 실질적으로 도 43에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 43에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 10.47 (21), 13.31 (56), 13.49 (31), 14.91 (28), 15.40 (86), 16.43 (48), 18.61 (100), 18.96 (20), 19.44 (19), 22.55 (26), 23.54 (39), 26.84 (29), 및 28.99 (54).
본 발명은 또한 부분적으로는 (앞서 논의된) A패턴 다형체를 물에 현탁시킴으로써 당해 C패턴 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 회수된 C패턴 수화물은 화합물 IB-L1-1.1 분자당 약 1개의 물 분자를 함유한다.
본 발명은 또한 부분적으로는 D패턴 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 수화물에 관한 것이다.
당해 D패턴 수화물염의 결정학적 단위 셀 변수는 다음과 같이 측정된다: a는 17.8Å, b는 9.6Å, 및 c는 27.0Å(더욱 정확하게, a는 17.783(2)Å, b는 9.5651(12)Å, 및 c는 27.014(4)Å)이고, 셀 각도는 β- 93.30(더욱 정확하게, β는 93.256(2)0)이며, 셀 용적은 4588Å3(더욱 정확하게, 4587.5(10)Å3)이다. 당해 염은 C2/c 공간군에서 결정화된다.
일부의 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 6.6±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 11.1±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 14.2±0.2, 16.6±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.4±0.2, 22.7±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 25.2±0.2, 27.2±0.2, 29.1±0.2, 및 31.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 6.6±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 11.1±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 14.2±0.2, 16.6±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.4±0.2, 22.7±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 25.2±0.2, 27.2±0.2, 29.1±0.2, 및 31.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 6.6±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 11.1±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 14.2±0.2, 16.6±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.4±0.2, 22.7±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 25.2±0.2, 27.2±0.2, 29.1±0.2, 및 31.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 6.6±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 11.1±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 12.5±0.2, 14.2±0.2, 16.6±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.4±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 24.9±0.2, 25.2±0.2, 27.2±0.2, 29.1±0.2, 및 31.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 6.6±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 11.1±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 12.5±0.2, 14.2±0.2, 16.6±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.4±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 24.9±0.2, 25.2±0.2, 27.2±0.2, 29.1±0.2, 및 31.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 6.6±0.2, 10.0±0.2, 10.5±0.2, 11.1±0.2, 11.6±0.2, 12.2±0.2, 12.5±0.2, 14.2±0.2, 16.6±0.2, 17.1±0.2, 17.7±0.2, 18.5±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.4±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.6±0.2, 24.9±0.2, 25.2±0.2, 27.2±0.2, 29.1±0.2, 및 31.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 D패턴 수화물은 실질적으로 도 45에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 45에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 6.55 (10), 9.96 (12), 10.51 (37), 11.09 (31), 11.62 (100), 12.24 (44), 12.54 (40), 14.22 (15), 16.62 (68), 17.07 (22), 17.77 (21), 18.52 (82), 18.84 (47), 19.30 (63), 21.45 (34), 22.67 (30), 22.80 (34), 23.08 (20), 23.57 (58), 24.63 (73), 24.88 (26), 25.24 (21), 27.23 (36), 29.06 (41), 및 31.04 (21).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 D패턴 수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 (앞서 논의된) A패턴 다형체를 에탄올에 현탁시킴으로써 제조한다. 달리, 이것은 화합물 IB-L1-1.1(103.03㎎)을 약 55℃로 가열하면서 THF 400㎕에 현탁시킴으로써 제조한다. 수성 NaOH(1M, 264㎕, 1.2몰당량)를 첨가한다. 고체를 완전히 용해시켜서 투명한 용액을 수득한다. 이 용액에 에탄올(1.6㎖)을 첨가한다. 용액을 주위 온도로 자연 냉각시킨다. 완속의 증발 공정 동안 결정이 형성된다. 격자는 화합물 IB-L1-1.1 분자당 0.5개와 같이 많은 물분자를 수용할 수 있는 것으로 보이지만, 회수된 D패턴 수화물은 화합물 IB-L1-1.1 분자당 약 0.2개의 물 분자를 함유한다.
본 발명은 또한 부분적으로는 E패턴 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드 수화물에 관한 것이다.
당해 E패턴 수화물 결정성 이나트륨염의 결정학적 단위 셀 변수는 다음과 같이 측정된다: a는 9.5Å, b는 14.5Å, 및 c는 17.3Å(더욱 정확하게, a는 9.462(2)Å, b는 14.462(3)Å, 및 c는 17.281(4)Å)이고, 셀 각도는 α- 84.90, β- 80.80, 및 γ- 81.80(더욱 정확하게, α는 84.863(4)0, β는 80.760(4)0, 및 γ는 81.751(4)0)이며, 셀 용적은 2304Å3(더욱 정확하게, 2304.4(9)Å3)이다. 당해 염은 P-1 공간군에서 결정화된다.
일부의 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 6.2±0.2, 7.8±0.2, 10.2±0.2, 10.7±0.2, 12.1±0.2, 16.3±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 24.5±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 6.2±0.2, 7.8±0.2, 10.2±0.2, 10.7±0.2, 12.1±0.2, 16.3±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 24.5±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 6.2±0.2, 7.8±0.2, 10.2±0.2, 10.7±0.2, 12.1±0.2, 16.3±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 24.5±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 6.2±0.2, 7.8±0.2, 10.2±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 12.1±0.2, 16.3±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 24.5±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 일부의 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 6.2±0.2, 7.8±0.2, 10.2±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 12.1±0.2, 16.3±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 24.5±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 이의 다른 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 6.2±0.2, 7.8±0.2, 10.2±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 12.1±0.2, 16.3±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 24.5±0.2, 및 28.0±0.2도 2θ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 E패턴 수화물은 실질적으로 도 46에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 도 46에서 피크에 대한 2θ값(및 이들의 세기)은 다음과 같다: 6.19 (6), 7.81 (18), 10.17 (13), 10.40 (14), 10.68 (39), 12.06 (20), 16.29 (78), 19.72 (32), 20.88 (100), 21.77 (27), 24.52 (25), 및 28.01 (27).
본 발명은 또한 부분적으로는 당해 E패턴 수화물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 화합물 IB-L1-1.1(56.76㎎)을 가열하면서 THF 200㎕에 현탁시킴으로써 제조한다. 수성 NaOH(1M, 146㎕, 1.2몰당량)를 첨가하여 투명한 용액을 수득한다. 이 용액에 에탄올(800㎕)을 첨가한다. 용액을 주위 온도로 자연 냉각한다. 완속의 증발 공정 동안 결정이 형성된다. 격자는 화합물 IB-L1-1.1 분자당 1개와 같이 많은 물 분자를 수용할 수 있는 것으로 보이지만, 회수된 D패턴 수화물은 화합물 IB-L1-1.1 분자당 약 0.25개의 물 분자를 함유한다.
H. 조성물
본 발명은 또한 부분적으로는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염(상기 G단원에서 논의된 결정성 화합물 포함)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부의 양태에서, 당해 조성물은 상기 G단원에서 논의된 실질적인 상 순수 결정성 형태(화합물/염/용매화물/수화물)를 포함한다. 당해 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다.
일부의 양태에서, 당해 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제도 포함한다. 이러한 치료제는 추가의 HCV 억제제일 수 있으나 반드시 그러한 것은 아니다.
바람직한 조성물은 투여 방법에 의존하며, 전형적으로는 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 통상적 담체, 보조제, 및/또는 비히클("부형제"라고 통칭한다)을 포함한다. 약물의 제형화는 일반적으로 하기 참조 문헌에 논의되어 있다[참조: Hoover, J., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 1975, 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2005].
경구 투여를 위한 고체 투여형의 예로는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립이 포함된다. 이러한 투여형에서는 보통 당해 화합물 또는 염을 1종 이상의 부형제와 함께 배합한다. 경구 투여의 경우에는 당해 화합물 또는 염을 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 함께 혼합한 후 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 예를 들어 당해 화합물 또는 염의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 분산액으로 제공될 수 있는 조절-방출되는 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 당해 제형은 나트륨 시트레이트, 또는 마그네슘 또는 칼슘 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 완충제도 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 피복물을 갖도록 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형의 예로는 당업계에서 통상 사용하는 불활성 희석제(예: 물)를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유화액(수중유 및 유중수 유화액 포함), 용액(수성 및 비-수성 용액 포함), 현탁액(수성 및 비-수성 현탁액 포함), 시럽, 및 엘릭시르가 포함된다. 이러한 조성물은 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 풍미제(예: 감미제), 및/또는 향료도 포함할 수 있다.
비경구 투여로는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입이 포함된다. 주사용 제제(예: 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액)는 공지된 기술에 따라서 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매의 예로는 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 등장성 나트륨 클로라이드 용액, 배합 고정 오일(예: 합성 모노- 또는 디글리세라이드), 지방산(예: 올레산), 디메틸 아세트아미드, 계면활성제(예: 이온성 및 비-이온성 세제), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
비경구 투여용 제형은 예를 들면 경구 투여용 제형에서 언급된 1종 이상의 부형제를 갖는 무균성 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염을 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 나트륨 클로라이드, 및/또는 각종 완충액에 용해시킬 수 있다. 필요한 경우 적합한 산, 염기, 또는 완충액을 사용하여 pH를 조절할 수 있다.
직장 투여를 위한 좌약은 예를 들면 통상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장내에서 용해되어 약물을 방출하게 되는 적합한 비자극성 부형제와 함께 본 발명의 화합물 또는 염을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 코코아 버터, 합성 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 지방산, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
국소 투여는 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여를 포함한다.
약제학적 기술에서 공지된 다른 부형제 및 투여 방식도 사용가능하다.
본 출원인들은 R6와 페닐우라실이 이중 결합에 대해 트랜스-위치에 존재하는 일부의 I-L1 화합물은 용액 중에서 빛에 노출시 상응하는 시스-이성체로 전환되는 경향이 있기 때문에 이러한 용액은 빛에의 노출이 적은 조건(예: 갈색병 또는 암실)하에 저장하는 것이 바람직할 수 있음을 발견하였다.
당해 화합물 또는 염의 바람직한 1일 총 용량(단회 또는 분할 용량)은 전형적으로 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 30㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏(즉, 체중 ㎏당 당해 화합물 또는 염 ㎎)이다. 단위 용량 조성물은 이러한 양 또는 이의 약수의 양을 함유하여 1일 용량을 구성할 수 있다. 다수의 경우, 당해 화합물 또는 염의 투여는 여러 번 반복될 것이다. 필요한 경우 총 1일 용량을 증가시키기 위해서 1일 다회 용량을 사용할 수 있다.
바람직한 투약 요법에 영향을 미치는 인자로는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이, 및 상태, 병리학적 상태의 심각도, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물 또는 염의 활성, 효능, 약동학 및 독성 프로파일과 같은 약물학적 인자, 약물 전달계의 사용 여부, 및 화합물 또는 염이 약물 병용물의 일부로서 투여되는지의 여부가 포함된다. 따라서, 실제로 사용되는 투약 요법은 광범위하게 달라질 수 있기 때문에 앞서 설명한 바람직한 투약 요법으로부터 유도될 수 있다.
I. 키트
본 발명은 또한 부분적으로는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염을 포함하는 키트에 관한 것이다. 당해 키트는 1종 이상의 추가의 치료제 및/또는 예를 들어 키트 사용을 위한 설명서를 임의로 포함할 수 있다.
J. 사용 방법
본 발명은 또한 부분적으로는 RNA 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 상기 바이러스를 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부의 양태에서는 RNA 바이러스의 복제를 시험관내에서 억제한다. 다른 양태에서는 RNA 바이러스의 복제를 생체내에서 억제한다. 일부의 양태에서, 복제가 억제되는 RNA 바이러스는 단일-가닥의 양성 센스 RNA 바이러스이다. 이의 일부의 양태에서, 복제가 억제되는 RNA 바이러스는 플라비비리데(Flaviviridae) 과 유래의 바이러스이다. 이의 일부의 양태에서, 복제가 억제되는 RNA 바이러스는 HCV이다.
본 발명은 또한 부분적으로는 HCV RNA 폴리머라제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 상기 폴리머라제를 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염에 노출시키는 단계를 포함한다. 일부의 양태에서는 HCV RNA 폴리머라제 활성을 시험관내에서 억제한다. 다른 양태에서는 HCV RNA 폴리머라제 활성을 생체내에서 억제한다.
"억제"의 용어는 시험관내 또는 생체내에서 RNA 바이러스 복제/HCV 폴리머라제 활성의 수준을 감소시킴을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물/염이 RNA 바이러스 복제의 수준을 바이러스를 화합물/염에 노출시키기 전의 RNA 바이러스 복제의 수준에 비해 약 10% 이상 감소시킨다면 이 화합물/염은 RNA 바이러스 복제를 억제한다. 일부의 양태에서, 당해 화합물/염은 RNA 바이러스 복제를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 부분적으로는 HCV RNA 폴리머라제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 부분적으로는 C형 간염의 치료를 필요로 하는 동물의 C형 간염 치료 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제를 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 일부의 양태에서는 화합물(들) 및/또는 염(들)의 치료학적 유효량을 동물에 투여한다. "치료"는 질환의 경감, 억제, 근절, 예방, 위험 감소, 및/또는 개시 지연을 의미한다. "치료"의 용어는 특별히 본 발명의 화합물 및/또는 염을 장기 이식 후보인 HCV-음성 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료 방법은 사람에 사용하기에 특히 적합하나 다른 동물, 특히 포유동물에도 사용할 수 있다. "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 표적 질환의 치료 목적을 달성시키는 양이다.
일부의 양태에서, 당해 방법은 본 발명의 화합물(들) 및/또는 염(들)을 제2(또는 제3, 제4 등)의 화합물, 예를 들면 C형 간염 치료에 사용되는 다른 치료제(예: 인터페론 또는 인터페론/리바비린 병용물, 또는 예를 들어 HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 같은 HCV 억제제)와 함께 동시투여하는 병용 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물(들) 및/또는 염(들)은 C형 간염 치료에 사용되는 치료제 이외의 치료제(예: 항-HIV 약제)와 함께 동시투여할 수도 있다. 이러한 동시투여 양태에서는 본 발명의 화합물(들) 및/또는 염(들) 및 제2의 치료제(들) 등을 실질적으로 동시에(또는 서로 약 5분 이내에) 투여하거나 순차적으로 투여하거나 이 두 가지 방식 모두로 투여할 수 있다. 이러한 병용 요법은 한 치료제를 다른 치료제의 투여 사이사이에 여러 번 투여하는 방식을 포함할 수 있다. 각 치료제의 투여 사이의 기간은 수초(또는 그 이하) 내지 수시간 또는 수일로 다양할 수 있고, 예를 들면 각각의 조성물 및 활성 성분의 특성(예: 강도, 용해도, 생체이용율, 반감기, 및 동적 프로파일), 및 환자의 상태에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물(들) 및/또는 염(들) 및 제2의 치료제 등은 단일 제형으로 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한 부분적으로는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제의 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 일부의 양태에서, 당해 약제는 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 동시투여하기 위한 용도를 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 약제는 RNA 바이러스 복제의 억제 용도를 갖는다.
일부의 양태에서, 당해 약제는 C형 간염 치료 용도를 갖는다.
본 발명은 또한 부분적으로는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 염, 및 임의로 1종 이상의 추가의 치료제의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 일부의 양태에서, 당해 약제는 RNA 바이러스 복제의 억제 용도를 갖는다. 다른 양태에서, 당해 약제는 C형 간염 치료 용도를 갖는다.
K. 중간체 화합물
본 발명은 또한 부분적으로는 화학식 I의 화합물(및 이들의 염)을 제조하는 데 사용할 수 있는 화학식 II의 중간체에 관한 것이다(일부의 중간체는 화학식 I의 화합물과 마찬가지로 HCV 억제제로서 사용될 수 있고, 당업자는 화학식 II의 화합물의 이러한 효능을 예컨대 아래에 논의된 방법을 사용하여 측정할 수 있다).
화학식 II
Figure 112010024544947-pct00106

위 화학식에서,
Figure 112010024544947-pct00107
, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에서 논의된 바와 같고,
X2는 할로이다.
앞서 논의된
Figure 112010024544947-pct00108
, R1, R2, R3, R4, 및 R5(및 이들의 조합)에 대한 다양한 양태가 화학식 II의 화합물에 적용된다. X2에 관하여, 일부의 양태에서, X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 양태에서, X2는 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, X2는 클로로 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, X2는 요오도 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, X2는 플루오로이다. 다른 추가의 양태에서, X2는 클로로이다. 또 다른 추가의 양태에서, X2는 브로모이다. 또 다른 추가의 양태에서, X2는 요오도이다.
앞서 논의된
Figure 112010024544947-pct00109
, R1, R2, R3, R4, R5, 및 X2에 대한 다양한 양태들을 조합하여 화학식 II의 화합물의 다양한 양태들을 형성할 수 있고, 이렇게 형성된 화학식 II의 화합물의 모든 양태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 화학식 II의 화합물(및 이들의 염)의 일부 예시적 양태를 아래에서 논의한다.
일부의 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIA에 상응한다.
화학식 IIA
Figure 112010024544947-pct00110

다른 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIB에 상응한다.
화학식 IIB
Figure 112010024544947-pct00111

화학식 II의 화합물의 일부의 양태에서,
R1은 수소, 메틸, 및 질소-보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
R5는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부의 양태에서,
Figure 112010024544947-pct00112
는 탄소-탄소 이중 결합이고,
R1은 수소이고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소이고,
R4는 3급-부틸이고,
R5는 수소, 하이드록시, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 브로모 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부의 양태에서,
R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 3급-부틸이고,
R5는 하이드록시 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부의 양태에서,
Figure 112010024544947-pct00113
는 탄소-탄소 이중 결합이고,
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3는 수소이고,
R4는 3급-부틸이고,
R5는 하이드록시 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112010024544947-pct00114

화학식 II의 중간체 화합물(및 이들의 염)의 제조 방법은 아래에서 논의한다.
L. 출발 화합물
본 발명은 또한 부분적으로는 화학식 II 및 I의 화합물(및 이들의 염)을 제조하는 데 사용할 수 있는 화학식 III의 출발 화합물에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112010024544947-pct00115

화학식 III에서,
Figure 112010024544947-pct00116
, R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 I 및 II의 화합물에서 논의된 바와 같다. 앞서 논의된
Figure 112010024544947-pct00117
, R1, R2, 및 R3(및 이들의 조합)에 대한 다양한 양태가 화학식 III의 화합물에 적용된다. 앞서 논의된
Figure 112010024544947-pct00118
, R1, R2, 및 R3에 대한 다양한 양태들을 조합하여 화학식 III의 화합물의 다양한 양태들을 형성할 수 있고, 이렇게 형성된 화학식 III의 화합물의 모든 양태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 화학식 III의 화합물(및 이들의 염)의 일부 예시적 양태를 아래에서 논의한다.
화학식 III의 화합물의 일부의 양태에서,
R1은 수소, 메틸, 및 질소-보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 일부의 양태에서,
Figure 112010024544947-pct00119
는 탄소-탄소 이중 결합이고,
R1은 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 일부의 양태에서,
R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, 화학식 III의 화합물은 우라실이다.
본 발명은 또한 부분적으로는 화학식 II 및 I의 화합물(및 이들의 염)을 제조하는 데 사용할 수 있는 화학식 IV의 출발 화합물에 관한 것이다.
화학식 IV
Figure 112010024544947-pct00120

화학식 IV에서, R4, R5 및 X2는 상기 화학식 I 및 II의 화합물에서 논의된 바와 같고, X1은 할로이다.
앞서 논의된 R4, R5 및 X2(및 이들의 조합)에 대한 다양한 양태가 화학식 IV의 화합물에 적용된다. X1에 관하여, 일부의 양태에서, X1은 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 양태에서, X1은 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, X1은 클로로 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, X1은 요오도 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, X1은 플루오로이다. 다른 추가의 양태에서, X1은 클로로이다. 또 다른 추가의 양태에서, X1은 브로모이다. 또 다른 추가의 양태에서, X1은 요오도이다. X1 및 X2에 관하여, 일부의 양태에서, X1 및 X2는 동일하다.
앞서 논의된 R4, R5, X1, 및 X2에 대한 다양한 양태들을 조합하여 화학식 IV의 화합물의 다양한 양태들을 형성할 수 있고, 이렇게 형성된 화학식 III의 화합물의 모든 양태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 화학식 IV의 화합물(및 이들의 염)의 일부 예시적 양태를 아래에서 논의한다.
화학식 IV의 화합물의 일부의 양태에서,
R4는 C1-C4-알킬, C3-C6-카보사이클릴, 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
(a) 상기 C1-C4-알킬은 할로, 옥소, 하이드록시, 알킬옥시, 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
(b) 상기 C3-C6-카보사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴은 알킬, 할로, 및 알킬설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
R5는 수소, 하이드록시, 및 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X1은 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 일부의 양태에서,
R4는 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 수소, 하이드록시, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X1은 브로모 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 브로모 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 일부의 양태에서,
R4는 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 하이드록시 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X1은 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 일부의 양태에서,
R4는 3급-부틸이고,
R5는 하이드록시 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X1은 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X2는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부의 양태에서, 화학식 IV의 화합물은
Figure 112010024544947-pct00121

로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV의 출발 화합물(및 이들의 염)의 제조 방법은 아래에서 논의한다.
L. 제조 방법
본 발명은 또한 부분적으로는 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 (i) 구리(I)염 촉매 및 (ii) 질소성 헤테로아릴 리간드의 존재하에 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112010024544947-pct00122

상기 공정에서, R1, R2, R3, R4, R5, X1, 및 X2는 앞서 논의한 바와 같다.
본 출원인들은 이 공정이 일반적으로 우라실 유도체 화합물 III의 N1 수소를 치환시켜서 중간체 화합물 II를 제공함을 발견하였다. 중간체 화합물 II에서 X2가 클로로, 브로모, 또는 요오도인 경우, 화합물 II는 후속 반응(예: 적합한 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 스즈끼(Suzuki) 결합)을 통해 화학식 I의 화합물을 제공하기에 적합하다. 다시 말해, 중간체 화합물 II에서 X2가 클로로, 브로모, 또는 요오도인 경우, 상기 공정은 화학식 I의 화합물의 제조에도 적합하다.
일부의 양태에서, 화합물 III는 우라실이고, 화합물 IV는 화합물 IV-I, IV-Br, 및 IV-Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에 상응하는데, 전형적으로는 화합물 IV-I 및 IV-Br가 화합물 IV-Cl보다 더 우수한 수율을 제공한다.
적합한 Cu(I) 촉매의 예로는 CuI, CuBr, CuCl, Cu2O, 및 CH3C(O)OCu가 포함된다. 일부의 양태에서, 촉매는 CuI 및 CuBr로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, 촉매는 CuI이다. 이의 다른 양태에서, 촉매는 CuBr이다.
일부의 양태에서, 당해 공정은 염기의 존재하에 수행한다. 이의 일부의 양태에서, 염기는 무기 염기이다. 적합한 무기 염기의 예로는 칼륨, 나트륨, 및 세슘염(예: K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, Na2CO3)이 포함된다. 일부의 양태에서, 염기는 칼륨염 및 세슘염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이의 일부의 양태에서, 당해 염은 K3PO4 및 Cs2CO3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부의 양태에서, 염기는 칼륨염을 포함한다. 이의 일부의 양태에서, 당해 칼륨염은 K2CO3이다. 이의 다른 양태에서, 당해 칼륨염은 K3PO4이다. 일부의 양태에서, 염기는 세슘염을 포함한다. 이의 일부의 양태에서, 당해 세슘염은 Cs2CO3이다.
전형적으로, 당해 방법은 용매의 존재하에 수행한다. 적합한 용매의 예로는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 및 아세토니트릴(MeCN)이 포함된다. 일부의 양태에서, 용매는 DMSO이다.
전형적으로, 당해 공정은 약 40 내지 약 130℃의 온도에서 수행한다.
일부의 양태에서, 질소성 헤테로아릴 리간드는 8-하이드록시퀴놀린을 포함한다. 다른 양태에서, 당해 리간드는 2-(2-피리딜)-벤즈이미다졸을 포함한다. 또 다른 양태에서, 당해 리간드는 화학식 V의 피콜린아미드 화합물을 포함한다.
화학식 V
Figure 112010024544947-pct00123

화학식 V에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17은 수소, C1-4-퍼플루오로알킬, C1 -4-알킬옥시, C1 -4-할로알킬, 클로로, 또는 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부의 양태에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17은 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 클로로, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부의 양태에서, 화학식 V의 리간드는 N-(4-시아노페닐)피콜린아미드를 포함한다. 다른 양태에서, 화학식 V의 리간드는 N-(2-시아노페닐)피콜린아미드를 포함한다.
일부의 양태에서, 당해 공정은 (a) 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계, 및 (b) 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 (i) 구리(I)염 촉매 및 (ii) 질소성 헤테로아릴 리간드, 및 임의로 무기 염기의 존재하에 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 IV-I의 화합물은 예를 들면 2-3급-부틸페놀을 (예를 들어 NaI 및 NaOCl과 반응시킴으로써) 2-3급-부틸-4,6-디요오도페놀로 전환시킨 후, 2-3급-부틸-4,6-디요오도페놀을 (예를 들어 NaOH와 같은 염기의 존재하에 CH3I로 처리함으로써) 1-3급-부틸-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠으로 전환시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112010024544947-pct00124

화학식 IV-Br의 화합물은 예를 들면 2-3급-부틸페놀을 (예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시킴으로써) 2,4-디브로모-6-3급-부틸페놀로 전환시킨 후, 2,4-디브로모-6-3급-부틸페놀을 (예를 들어 KOtBu의 존재하에 CH3I로 처리함으로써) 1,5-디브로모-3-3급-부틸-2-메톡시벤젠으로 전환시켜서 제조할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물(및 이들의 염)의 제조에 관한 추가의 정보는 아래의 일반적 논의 및/또는 특정한 합성예에 제공된다. 아래의 논의에서, R1, R2, R3, R4, R5, L, RA, RB, RC, RD, R6, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, X1, 및 X2는 달리 언급하지 않는 한 앞서 논의된 의미를 갖는다.
반응식 1
Figure 112010024544947-pct00125

화합물(1-1)(여기서, R7은 예를 들면 수소 또는 -CO2Me이고, R8은 예를 들면 수소 또는 t-부틸이다)을 예를 들면 아세트산 또는 물과 같은 용매 중에서 약 0 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 5시간에 걸쳐 질산으로 처리하여 화합물(1-2)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물(1-2)을 당업자들에게 공지된 조건을 사용하여 환원시켜서 상응하는 아닐린(1-3)을 얻을 수 있다. 이 환원을 위한 전형적인 조건은 예를 들면 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 에탄올, 또는 헥산과 같은 용매 중에서 예를 들면 목탄 담지 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 약 1 내지 약 5기압의 압력에서 수소의 사용을 포함한다. 존재하는 관능성 그룹에 따라서는 다른 환원 공정이 더 적합할 수도 있는데, 예를 들면 메탄올, 물, 및/또는 테트라하이드로푸란을 함유하는 용매 혼합물 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 환류 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용한다. 또 다른 환원 조건은 예를 들면 물 및 테트라하이드로푸란과 같은 용매 혼합물 중에서 나트륨 보로하이드라이드의 사용을 포함한다. 또 다른 환원 조건은 예를 들면 물 및 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 염화수소산의 존재하에 주석(II) 클로라이드의 사용을 포함한다.
화합물(1-2)을 환원 전에 개질시킬 수 있다. 예를 들면, R7이 수소인 화합물(1-2)을 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 8 내지 약 24시간에 걸쳐 요오딘 모노클로라이드로 처리하여 X1이 요오드인 화합물(1-4)을 제공한다. 달리, 화합물(1-2)을 예를 들면 아세트산과 같은 용매 중에서 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 2 내지 약 16시간에 걸쳐 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드로 처리하여 X1이 브롬인 화합물(1-4)을 제공할 수도 있다. 화합물(1-4)의 페놀 잔기에서 개질을 수행할 수 있다. 예컨대, 이 페놀을 예를 들면 아세톤 중의 칼륨 카보네이트, 디메틸포름아미드 중의 나트륨 하이드라이드, 또는 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 약 0 내지 약 35℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 알킬 할라이드(예: 메틸 요오다이드), 알킬 설페이트(예: 메틸 설페이트), 알케닐 할라이드(예: 알릴 브로마이드), 알키닐 할라이드(예: 프로파르길 브로마이드)로 알킬화하여 화합물(1-5)(여기서, R9은 예를 들면 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다)을 제공할 수 있다. 달리, 알킬화는 밀폐관 내에서 예를 들면 메탄올 또는 t-부틸 메틸 에테르, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 실온 또는 그에 근사한 온도에서 약 8 내지 약 24시간에 걸쳐 (트리메틸실릴) 디아조메탄과 같은 시약을 사용하여 달성할 수도 있다. 이어서, 화합물(1-5)을 앞서 설명한 철 분말 또는 주석(II) 클로라이드 조건을 사용하여 환원시켜서 화합물(1-6)을 수득할 수 있다. 다른 환원 공정은 메탄올과 같은 용매 중에서 약 1기압의 압력하에 5% 황화탄소 담지 백금과 같은 촉매를 사용한 수소화를 사용한다. 생성된 화합물(1-6)의 아닐린을 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 약 50 내지 약 65℃의 온도에서 약 1 내지 약 8시간 동안 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리함으로써 t-부틸 카바메이트로 보호시켜서 화합물(1-7)을 제공할 수 있다.
화합물(1-2)의 페놀 잔기에서 개질을 수행할 수도 있다. 당업자는 예를 들면 앞서 설명된 조건을 사용하여 화합물(1-2)의 페놀을 알킬화하여 화합물(1-8)을 수득할 수 있다. 화합물(1-8)을 예를 들면 앞서 설명한 하나 이상의 적합한 환원 조건을 사용하여 화합물(1-9)로 전환시킨다.
화합물(1-2)의 페놀 그룹의 또 다른 개질은 R9이 알킬설포닐, 카보사이클릴설포닐, 또는 할로알킬설포닐인 화합물(1-8)을 제공하기 위한 설포닐화이다. 이러한 화합물은 화합물(1-2)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 예를 들면 메탄설포닐 클로라이드, 사이클로헥산설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 또는 3-클로로프로판 설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드에 노출시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 당업자는 화합물(1-8)을 적합한 환원 조건을 사용하여 화합물(1-9)로 전환시킬 수 있다.
반응식 2
Figure 112010024544947-pct00126

아닐린(2-4)은 커티우스(Curtius) 재배열을 사용하여 제조할 수 있다. 이 목적을 위해, 화합물(2-1)(여기서, R4는 아미노가 아니다)을 환류 티오닐 클로라이드 중에서 약 1 내지 약 4시간 동안 촉매량의 디메틸포름아미드로 처리하여 산 클로라이드(2-2)를 수득할 수 있다. 예컨대 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하여도 화합물(2-2)이 얻어진다. 화합물(2-2)을 예를 들면 아세톤과 같은 용매 중에서 약 1 내지 약 8시간에 걸쳐 나트륨 아지드 수용액과 반응시켜서 아실 아지드(2-3)를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물(2-3)을 디옥산 또는 톨루엔과 같은 환류 용매 중에서 커티우스 재배열시킬 수 있다. 이 중간체 이소시아네이트를 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 묽은 염화수소산과 같은 수성 산으로 가수분해하여 화합물(2-4)을 제공한다.
반응식 3
Figure 112010024544947-pct00127

화합물(3-1)(여기서, R10은 예를 들면 수소, 브롬, 요오드, 또는 -CO2Me이다)을 예를 들면 톨루엔과 같은 용매 중에서 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 아크릴산으로 처리하고 약 15 내지 약 48시간에 걸쳐 가열 환류시켜서 화합물(3-2)을 제공할 수 있다. 과량의 아크릴산을 사용하는 경우 화합물(3-3)이 제조된다. 화합물(3-2) 또는 (3-3)을 예를 들면 아세트산과 같은 용매 중에서 약 100 내지 약 120℃에서 약 2 내지 약 48시간에 걸쳐 우레아로 처리하여 화합물(3-4)을 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure 112010024544947-pct00128

화합물(4-2)은 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매에 용해된 화합물(3-1)에 약 -40 내지 약 -15℃의 온도에서 불활성 분위기하에 (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트(Santana, L. 외, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 293-295에 설명된 바와 같이 제조)의 벤젠 용액을 첨가한 후 약 30분 내지 약 4시간 동안 주위 온도로 승온시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물(4-2)을 물과 에탄올의 혼합물 중에서 약 90 내지 약 110℃의 온도에서 약 1 내지 약 8시간 동안 예를 들면 황산과 같은 산으로 처리하여 화합물(4-3)을 제공할 수 있다. 달리, 화합물(4-2)을 하기 문헌에 설명된 염기성 조건하에 고리화하여 우라실(4-3)을 수득할 수도 있다[참조: Ueno, Y. 외, J. Org. Chem. 70:7925-7935 (2005)].
반응식 5
Figure 112010024544947-pct00129

화합물(5-1)을 예를 들면 메탄올, 에탄올, 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 예를 들면 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드와 같은 염기로 가수분해할 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 6 내지 약 48시간 동안 교반할 수 있다. 묽은 수성 산으로 산성화하여 화합물(5-2)을 제공한다(에스테르가 가수분해되고 테트라하이드로피리미딘 환이 개환된다).
화합물(5-2)을 약 90 내지 약 120℃의 온도에서 약 1 내지 약 3시간에 걸쳐 예를 들면 농축 염화수소산과 같은 강산으로 처리함으로써 고리화하여 화합물(5-3)을 수득할 수 있다. 화합물(5-3)을 환류 티오닐 클로라이드 중에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 또는 부재하에 약 1 내지 약 4시간 동안 처리하여 산 클로라이드(5-4)를 제공할 수 있다. 예컨대 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하여도 화합물(5-4)이 수득된다.
화합물(5-4)을 예를 들면 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 임의로 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 아민 또는 상응하는 염(5-5)으로 처리하여 화합물(5-6)을 제공할 수 있다.
달리, 화합물(5-3)을 예를 들면 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 및 클로로포름과 같은 용매 중에서 예를 들면 N-메틸 모르폴린, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 예를 들면 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 결합제 및 예를 들면 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)과 같은 결합 보조제를 사용하여 등몰량의 아민(5-5)과 반응시킴으로써 화합물(5-6)로 직접 전환시킬 수도 있다. 전형적인 반응들은 약 0 내지 약 65℃에서 수행하거나 마이크로웨이브 반응기에서 수행하여 결합을 촉진시킬 수 있다.
반응식 6
Figure 112010024544947-pct00130

화합물(6-1)을 상기 반응식 5에 설명된 전환을 사용하여 화합물(6-5)로 전환시킬 수 있다.
반응식 7
Figure 112010024544947-pct00131

화합물(7-1)을 2단계 공정으로 아실 아지드(7-2)로 전환시킬 수 있다. 먼저, 화합물(7-1)을 환류 티오닐 클로라이드 중에서 촉매량의 디메틸-포름아미드의 존재 또는 부재하에 약 1 내지 약 4시간 동안 처리하여 상응하는 산 클로라이드를 제공할 수 있다. 예를 들면 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하여도 목적하는 산 클로라이드가 얻어진다. 산 클로라이드를 예를 들면 아세톤과 같은 용매 중에서 약 1 내지 약 8시간에 걸쳐 나트륨 아지드 수용액과 반응시켜서 아실 아지드(7-2)를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물(7-2)을 예를 들면 디옥산 또는 톨루엔과 같은 환류 용매 중에서 커티우스 재배열시킬 수 있다. 중간체 이소시아네이트를 예를 들면 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 묽은 염화수소산과 같은 수성 산으로 가수분해하여 화합물(7-3)을 제공한다. 화합물(7-3)을 산 클로라이드(7-4) 또는 카복실산(7-5) 및 반응식 5 및 6에 설명된 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 화합물(7-6)로 전환시킬 수 있다.
반응식 8
Figure 112010024544947-pct00132

화합물(8-1)을 약 0℃에서 먼저 첨가된 BBr3로 메틸 그룹을 제거한 후 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 약 10 내지 약 24시간 동안 환류시켜서 화합물(8-2)을 제공하여 질화에 대해 활성화시킬 수 있다. 페놀(8-2)을 아세트산 중에서 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 10시간에 걸쳐 질산으로 처리하여 화합물(8-3)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물(8-3)을 예를 들면 메탄올 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물과 같은 용매 중에서 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 8 내지 약 24시간에 걸쳐 (트리메틸실릴)디아조메탄의 테트라하이드로푸란 용액으로 처리함으로써 상응하는 메틸 에테르(8-4)로 전환시킬 수 있다. 화합물(8-4)을 존재하는 관능성 그룹에 적합하고 반응식 1에 설명된 환원 조건을 사용하여 화합물(8-5)로 환원시킬 수 있다. 화합물(8-5)을 반응식 5 및 6에 설명된 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 산 클로라이드(7-4) 또는 카복실산(7-5)과 함께 결합시킴으로써 화합물(8-8)로 전환시킬 수 있다.
반응식 9
Figure 112010024544947-pct00133

화합물(9-1)을 환류 티오닐 클로라이드 중에서 약 1 내지 약 4시간 동안 처리하여 산 클로라이드(9-2)를 수득할 수 있다. 예컨대 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하여도 화합물(9-2)이 수득된다. 화합물(2)을 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 약 -78℃에서 약 1 내지 약 8시간에 걸쳐 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 하이드라이드와 환원시킴으로써 상응하는 알데하이드(9-3)로 전환시킨다. 환원은 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀의 존재하에 약 -40 내지 약 0℃의 온도에서 인듐 클로라이드 및 트리부틸주석 하이드라이드로 처리함으로써 달성할 수도 있다. 화합물(9-3)을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 실온 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 8시간에 걸쳐 화합물(9-4)로 처리하여 화합물(9-5)을 제공할 수 있다.
반응식 10
Figure 112010024544947-pct00134

화합물(10-1)(여기서, X1은 할로(예: 브롬, 요오드)이다)을 비닐 보론산(10-2)과 스즈끼 반응시켜서 화합물(10-3)을 제공할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기 및 촉매의 사용을 필요로 한다. 염기의 예로는 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 및 세슘 플루오라이드가 포함된다. 촉매의 예로는 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센] 팔라듐(II), 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물이 포함된다. 반응은 예를 들면 물, 디옥산, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행할 수 있다.
반응식 11
Figure 112010024544947-pct00135

화합물(11-1)을 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 팔라듐 아세테이트의 존재하에 실온 또는 그에 근사한 온도에서 약 30분 내지 약 4시간에 걸쳐 디아조메탄으로 처리함으로써 화합물(11-2)로 전환시킬 수 있다.
반응식 12
Figure 112010024544947-pct00136

화합물(9-3)을 예를 들면 메탄올과 같은 용매 중에서 칼륨 카보네이트과 같은 염기의 존재하에 실온 또는 그에 근사한 온도에서 약 8 내지 약 24시간 동안 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(Ohira, S., Syn. Comm. 19:561-564 (1989)에 설명된 바와 같이 제조)로 처리하여 알킨(12-2)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물(12-2)을 구리(I) 요오다이드, 팔라듐 촉매, 염기, 및 임의로 추가의 트리페닐포스핀의 존재하에 불활성 분위기에서 R6-X2(여기서, X2는 요오드, 브롬, 또는 -O-트리플레이트이다)로 처리하여 화합물(12-3)을 제공한다. 적합한 팔라듐 촉매의 예로는 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 포함된다. 사용가능한 염기의 예로는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 임의로 테트라부틸암모늄 브로마이드 존재하의 칼륨 카보네이트, 및 나트륨 비카보네이트가 포함된다. 사용가능한 용매의 예로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 물, 디옥산, 및 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행할 수 있다. 마이크로웨이브 반응기에서 약 5 내지 약 15분간 약 50 내지 약 120℃로 가열하여 화합물(12-3)을 제공할 수도 있다.
반응식 13
Figure 112010024544947-pct00137

화합물(13-1)(여기서,X1은 브롬 또는 요오드이다)을 예를 들면 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 예를 들면 팔라듐 아세테이트/트리페닐포스핀 또는 구리 요오다이드/비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 촉매 및 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 불활성 분위기에서 (트리메틸실릴)아세틸렌과 반응시켜서 화합물(13-2)을 제공할 수 있다. 반응물을 임의로 밀폐관에서 약 30분 내지 약 48시간에 걸쳐 약 70℃ 내지 약 100℃로 가열할 수 있다. 화합물(13-2)을 예를 들면 메탄올과 같은 용매 중에서 주위 온도에서 예를 들면 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드록사이드와 같은 염기로 처리함으로써 화합물(13-3)로 전환시킬 수 있다. 화합물(13-3)을 불활성 분위기에서 구리(I) 요오다이드, 팔라듐 촉매, 염기, 및 임의로 추가의 트리페닐포스핀의 존재하에 화합물(13-4)(여기서, X2는 브롬 또는 요오드이다)과 반응시켜서 화합물(13-5)을 제공한다. 적합한 팔라듐 촉매의 예로는 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 포함된다. 사용가능한 염기의 예로는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 임의로 테트라부틸암모늄 브로마이드 존재하의 칼륨 카보네이트, 및 나트륨 비카보네이트가 포함된다. 사용가능한 용매의 예로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 물, 디옥산, 및 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 약 40℃ 내지 용매의 환류 온도에서 약 15분 내지 약 48시간 동안 수행할 수 있다. 다른 가열 방법으로서 약 5 내지 약 15분간 마이크로웨이브에서 약 50℃에서 내지 약 120℃로 가열하여 화합물(13-5)을 제공할 수도 있다.
반응식 14
Figure 112010024544947-pct00138

화합물(11-1)을 환원시켜서 화합물(14-2)을 제공한다. 이 환원을 위한 전형적인 조건은 예를 들면 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 에탄올, 또는 헥산과 같은 용매 중에서 예를 들면 목탄 담지 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 약 1 내지 약 5기압의 압력에서 수소의 사용을 포함한다.
반응식 15
Figure 112010024544947-pct00139

화합물(15-1)을 2단계 공정으로 화합물(15-2)로 전환시킬 수 있다. 처음 단계는 예를 들면 메탄올, 물, 및 테트라하이드로푸란을 함유한 용매 혼합물 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 약 60 내지 약 80℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용하여 방향족 니트로 잔기를 환원시키는 단계를 포함한다. 제2 단계는 제1 단계에서 제조된 아닐린을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 메탄설포닐 클로라이드에 노출시키는 단계로 이루어진다.
반응식 16
Figure 112010024544947-pct00140

아닐린(16-1) 및 방향족 니트로 화합물(16-4)(여기서, X2는 예를 들면 브롬, 요오드, 또는 트리플레이트이다)을 화합물(16-3)로 전환시킬 수 있다. 화합물(16-1)을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 화합물(16-2)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물(16-2)을 대략 80℃에서 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 예를 들면 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 배합된 구리(I) 요오다이드, 및 X2가 브롬인 경우 트리페닐포스핀과 같은 촉매, 및 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 불활성 분위기에서 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리함으로써 화합물(16-3)로 전환시킨다.
화학식(16-4)의 화합물을 대략 80℃에서 예를 들면 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드/구리(I) 요오다이드와 같은 촉매 및 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 불활성 분위기에서 (트리메틸실릴) 아세틸렌과 반응시켜서 화합물(16-5)을 수득할 수 있다. 화합물(16-5)을 2단계 공정으로 화합물(16-3)로 전환시킬 수 있다. 처음 단계는 예를 들면 메탄올, 물, 및 테트라하이드로푸란을 함유한 용매 혼합물 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 약 60 내지 약 80℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용하여 방향족 니트로 잔기를 환원시키는 단계를 포함한다. 제2 단계는 제1 단계에서 제조된 아닐린을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 메탄설포닐 클로라이드에 노출시키는 단계로 이루어진다.
화합물(16-3)의 트리메틸실릴 그룹의 제거는 상기 반응식 13에서 화합물(13-3)의 제조를 위해 설명한 바와 같이 달성한다.
반응식 17
Figure 112010024544947-pct00141

화합물(17-1)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 메실화하여 화합물(17-2)을 제공할 수 있다. 화합물(17-3)을 약 0 내지 약 10℃에서 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 보란 디메틸 설파이드 착물에 노출시켜서 화합물(17-4)을 제공할 수 있다. 화합물(17-2) 및 (17-4)을 환류 테트라하이드로푸란 중에서 아세트알데하이드와 배합할 수 있다. 이어서 실온에서 물로 처리하여 화합물(17-5)을 수득한다.
반응식 18
Figure 112010024544947-pct00142

카복실산(18-1)을 가열하면서 보론 테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 환원시켜서 알코올(18-2)을 제공할 수 있다. 화합물(18-2)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수시간 동안 실온에서 N-브로모석신이미드 및 트리페닐포스핀을 사용하여 상응하는 브로마이드(18-3)로 전환시킨다. 화합물(18-3)을 약 120℃에서 약 1 내지 약 3시간 동안 트리에틸포스파이트로 처리하여 화합물(18-4)을 제공한다. 화합물(18-4)은 예를 들어 반응식 9에 설명된 바와 같은 화합물(9-5)을 제조하는 데 사용될 수 있다.
반응식 19
Figure 112010024544947-pct00143

벤즈알데하이드(19-1)를 예를 들면 메탄올과 같은 용매 중에서 예를 들면 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에 실온에서 디에틸 포스포네이트로 처리하여 화합물(19-2)을 제공할 수 있다. 화합물(19-2)을 디클로로메탄 중에서 실온에서 N-클로로석신이미드 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 화합물(19-3)을 수득할 수 있다. 화합물(19-2)을 또한 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)와 반응시켜서 화합물(19-4)을 제공할 수 있다.
화합물(19-1)을 메탄올 중에서 약 50℃에서 p-톨루엔설폰산 및 트리메틸 오르토포르메이트로 처리하여 아세탈(19-5)을 제공할 수도 있다. 화합물(19-5)을 약 -20℃ 내지 대략 주위 온도에서 트리에틸 포스파이트 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트에 노출시켜서 화합물(19-6)로 전환시킬 수 있다.
화합물(19-3), (19-4), 및 (19-6)은 예를 들면 반응식 9에 설명된 바와 같은 화합물(9-5)을 제조하는 데 사용할 수 있다.
반응식 20
Figure 112010024544947-pct00144

페놀(20-1)(여기서, R4는 아미노가 아니다)을 예를 들면 요오드 모노클로라이드와 같은 친전자성 할라이드의 공급원으로 처리하여 디할로겐화 화합물(20-2)(여기서, X1 및 X2는 독립적으로 브롬 또는 요오드이다)을 제공한다. 화합물(20-2)을 환류 아세톤 중에서 예를 들면 메틸 설페이트와 같은 알킬화제 및 예를 들면 칼륨 카보네이트와 같은 염기와 반응시켜서 화합물(20-3)로 전환시킨다. 달리, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 예를 들면 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 메틸 요오다이드와 반응시켜서 화합물(20-3)을 제공할 수도 있다. 또 다른 방법으로서, 화합물(20-2)을 예를 들면 t-부틸 메틸 에테르와 같은 용매 중에서 (트리메틸실릴)디아조메탄을 사용하여 메틸화할 수도 있다. 화합물(20-3)을 디메틸 설폭사이드 중에서 약 40℃ 내지 약 100℃에서 우라실, 리간드(20-4), 구리(I) 요오다이드, 및 칼륨 포스페이트와 반응시켜서 화합물(20-5)을 제공할 수 있다.
예를 들어, 화합물(20-3)에서 R4가 3급-부틸이고 X1이 요오도이며 X2가 요오도 또는 브로모인 경우, 화합물(20-3)을 DMSO 중에서 CuI 및 K2PO4의 존재하에 약 60℃에서 약 15 내지 약 24시간 동안 우라실 및 화합물(20-4)과 함께 교반하여 화합물(20-5)을 제공할 수 있다. 달리, 화합물(20-5)의 제조를 위해 리간드(20-4) 대신 8-하이드록시퀴놀린 및 2-(2-피리딜)-벤즈이미다졸을 사용할 수도 있다.
반응식 21
Figure 112010024544947-pct00145

화합물(21-1)을 아세트산 중에서 약 10 내지 약 15℃의 온도에서 질산을 사용하여 질화시켜서 화합물(21-2)을 수득할 수 있다. 화합물(21-2)의 페놀 잔기를 예를 들면 디메틸 포름아미드와 같은 용매 중에서 주위 온도에서 실릴 클로라이드(예: t-부틸 디메틸실릴 클로라이드) 및 이미다졸로 처리함으로써 실릴 에테르(예: t-부틸디메틸실릴 에테르)로서 보호시켜 화합물(21-3)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물(21-3)을 당업자들에게 공지된 조건을 사용하여 환원시켜서 상응하는 아닐린(21-4)을 제공할 수 있다.
이 환원을 위한 전형적인 조건은 예를 들면 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 또는 헥산과 같은 용매 중에서 예를 들면 탄소 담지 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 약 1 내지 약 5기압의 압력에서 수소의 사용을 포함한다. 존재하는 관능성 그룹에 따라서는 다른 환원 공정이 더 적합할 수도 있는데, 예를 들면 메탄올, 물, 및 테트라하이드로푸란을 함유하는 용매 혼합물 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 환류 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용한다.
이어서, 아닐린(21-4)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 설포닐화할 수 있다. 출발 재료와 시약을 약 0℃에서 배합한 후 반응 과정에 걸쳐 주위 온도로 점진적으로 승온시켜서 화합물(21-5)을 제공한다. 실릴 에테르 보호 그룹을 당업자에게 친숙한 조건하에 제거한다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 화합물(21-5)을 화합물(21-6)로 전환시킨다. 화합물(21-6)의 페놀 그룹을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 설포닐화하여 화합물(21-7)을 제공할 수 있다. 화합물(21-7)은 화합물(12-3)을 제조하기 위해 반응식 12에 설명된 바와 같이 사용될 수 있다.
반응식 22
Figure 112010024544947-pct00146

화합물(22-1)을 2단계 공정으로 화합물(22-2)로 전환시킬 수 있다. 먼저, 화합물(22-1)을 예를 들면 메탄올, 에탄올, 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 예를 들면 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드와 같은 염기로 가수분해할 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 6 내지 약 48시간 동안 교반할 수 있다. 두 번째로, 이 중간체 카복실산을 환류 티오닐 클로라이드 중에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재 또는 부재하에 약 1 내지 약 4시간 동안 처리하여 산 클로라이드(22-2)를 제공한다. 예를 들면 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하여도 화합물(22-2)이 얻어진다. 카복실산을 디클로로메탄 중에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 옥살릴 클로라이드로 처리하여도 화합물(22-2)이 제공된다.
화합물(22-2)을 예를 들면 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 임의로 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 및 약 24시간 동안 아민 또는 상응하는 염으로 처리하여 화합물(22-4)(여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 RF이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 융합된 2-환 헤테로사이클릴을 형성한다)을 제공할 수 있다.
화합물(22-2)을 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 약 -60℃ 내지 약 -78℃에서 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 상응하는 알데하이드(22-3)로 전환시킨다.
반응식 23
Figure 112010024544947-pct00147

화합물(22-3)을 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드, 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 아민 N(R11)(R12)으로 처리함으로써 화합물(23-2)(여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 RF이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 융합된 2-환 헤테로사이클릴을 형성한다)로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 종종 산성 pH에서 가장 잘 진행되는데, 이것은 아세트산 또는 염화수소산의 첨가에 의해서 유지할 수 있다.
화합물(22-3)을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 실온에서 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 화합물(23-3)로 전환시킬 수도 있다.
반응식 24
Figure 112010024544947-pct00148

화합물(23-3)을 디클로로메탄 중에서 실온에서 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 화학식(24-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물(24-2)을 상응하는 알코올의 가열된 용액 중에서 나트륨 알콕사이드 R13ONa(여기서, R13는 수소 또는 RF이다)로 처리하여 화합물(24-3)을 제공할 수 있다.
반응식 25
Figure 112010024544947-pct00149

화합물(25-1)을 예를 들면 아세트산과 같은 용매 중에서 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 1 내지 약 8시간에 걸쳐 예를 들면 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드로 처리함으로써 브롬화하여 화합물(25-2)을 제공할 수 있다. 화합물(25-2)의 아미노 그룹을 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 처음에는 주위 온도, 이후 약 50 내지 약 65℃ 범위로 증가된 온도에서 t-부틸 니트라이트에 노출시킴으로써 제거하여 화합물(25-3)을 수득할 수 있다. 추가 분취량의 t-부틸 니트라이트를 주위 온도에서 첨가한 후 전환이 완결될 때까지 가열한다. 화합물(25-3)을 예를 들면 철 및 암모늄 클로라이드로 처리함으로써 화합물(25-4)로 환원시킬 수 있다.
반응식 26
Figure 112010024544947-pct00150

화합물(26-1)(여기서, 각각의 Z는 독립적으로 N 또는 CH이다)을 스즈끼 반응에 사용하기 위한 보론산 에스테르로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식(26-1)의 화합물을 피리딘 중에서 대략 주위 온도에서 약 1 내지 약 8시간 동안 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 화합물(26-2)(여기서, R14는 수소 또는 메탄설포닐(과량의 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 경우)이다)로 전환시킬 수 있다.
화합물(26-2)을 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 예를 들면 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)과 같은 촉매, 예를 들면 트리-t-부틸포스핀과 같은 리간드, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 내지 약 130℃의 온도에서 피나콜-보란으로 처리함으로써 화합물(26-3)로 전환시킬 수 있다.
달리, 화합물(26-2)을 예를 들면 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드과 같은 용매 중에서 예를 들면 Combiphos® Pd6, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매, 및 예를 들면 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)과 같은 리간드, 및 예를 들면 칼륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 비스(피나콜라토)디보란과 반응시켜서 화합물(26-3)을 수득할 수도 있다.
화합물(26-3)을 아세톤과 물의 혼합물 중에서 포화 수성 나트륨 비카보네이트의 존재하에 먼저 약 0℃에서 벤질 클로로포르메이트로 처리함으로써 보호된 화합물(26-4)로 전환시킬 수 있다. 이것을 주위 온도로 승온시키고 이 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 유지시킬 수 있다. 이어서, 화합물(26-4)을 앞서 설명한 반응 조건을 사용하여 보론산 피나콜 에스테르(26-5)로 전환시킬 수 있다.
반응식 27
Figure 112010024544947-pct00151

화합물(26-5)(여기서, 각각의 Z는 독립적으로 N 또는 CH이다)을 스즈끼 반응 조건하에 화합물(1-7)과 결합시켜서 화합물(27-3)을 제공할 수 있다. 이러한 조건은 예를 들면 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물과 같은 팔라듐 촉매, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 또는 세슘 플루오라이드와 같은 염기, 및 약 40 내지 약 130℃의 온도로 가열된, 예를 들면 톨루엔, 에탄올, 물, 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 사용을 포함한다.
화합물(27-3)을 3단계 공정으로 화합물(27-4)로 전환시킬 수 있다. 초기 단계는 예를 들면 디클로로메탄 또는 염화수소산의 디옥산 용액과 같은 용매 중에서 실온에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 t-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함한다. 이어서, 반응식 3에 설명된 바와 같이 디하이드로피리미딘디온을 도입할 수 있다.
화합물(27-5)은 화합물(27-4)로부터 2단계 공정으로 얻을 수 있다. 먼저, 환원 조건하에 나프틸 아민으로부터 보호 그룹을 제거한다. 전형적으로는, 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 예를 들면 10% 목탄 담지 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 약 8 내지 약 24시간에 걸쳐 수소화(약 1기압의 압력)한다. 두 번째로, 나프틸 아민을 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 실온에서 약 20분 내지 약 4시간에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 설포닐화할 수 있다.
반응식 28
Figure 112010024544947-pct00152

화합물(28-1)(여기서, 각각의 Z는 독립적으로 N 또는 CH이고, R15은 예를 들면 수소, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, 또는 메톡시이다)을 스즈끼 반응 조건하에 화합물(1-7)과 결합시켜서 화합물(28-2)을 제공할 수 있다. 이러한 조건은 예를 들면 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물과 같은 팔라듐 촉매, 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 또는 세슘 플루오라이드와 같은 염기, 및 약 40 내지 약 130℃의 온도로 가열된, 예를 들면 톨루엔, 에탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 사용을 포함한다. 반응물을 가열 전에 전형적으로 질소와 같은 불활성 기체로 탈산소화한다. 가열은 통상의 유리용기, 밀폐관, 또는 마이크로웨이브 반응기 중에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 수행할 수 있다.
화합물(28-2)을 3단계 공정으로 화합물(28-3)로 전환시킬 수 있다. 초기 단계는 예를 들면 디클로로메탄 또는 염화수소산의 디옥산 용액과 같은 용매 중에서 실온에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 t-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함한다. 이어서, 반응식 4에 설명된 바와 같이 우라실을 도입할 수 있다.
반응식 29
Figure 112010024544947-pct00153

화합물(28-1)(여기서, 각각의 Z는 독립적으로 N 또는 CH이고, R15은 예를 들면 수소, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, 또는 메톡시이다)을 스즈끼 반응 조건하에 화학식(29-2)(여기서, X1은 예를 들면 브롬 또는 요오드이다)의 화합물과 결합시켜서 화학식(28-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 조건은 예를 들면 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 또는 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄과 같은 팔라듐 촉매, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 또는 세슘 플루오라이드와 같은 염기, 및 약 40 내지 약 130℃의 온도로 가열된, 예를 들면 톨루엔, 에탄올, 물, 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 사용을 포함한다. 반응물을 가열 전에 전형적으로 질소와 같은 불활성 기체로 탈산소화한다. 가열은 통상의 유리용기, 밀폐관, 또는 마이크로웨이브 반응기 중에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 수행할 수 있다.
반응식 30
Figure 112010024544947-pct00154

화합물(30-1)(여기서, X1은 브롬 또는 요오드이고, n은 1 또는 2이며, Z는 CH 또는 N이다)을 예를 들면 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 중에서 예를 들면 Combiphos® Pd6, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)과 같은 리간드, 및 칼륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 60 내지 130℃의 온도에서 비스(피나콜라토)디보론과 반응시켜서 화합물(30-2)을 수득할 수 있다. 반응물을 가열 전에 전형적으로 질소와 같은 불활성 기체로 탈산소화한다. 가열은 통상의 유리용기, 밀폐관, 또는 마이크로웨이브 반응기 중에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐 수행할 수 있다. 화합물(30-3)을 반응식 29에 설명된 조건을 사용하여 화합물(30-2)과 반응시켜서 화합물(30-4)을 수득할 수 있다.
화합물(30-4)을 예를 들면 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 실온 내지 약 100℃에서 8 내지 48시간에 걸쳐 메탄설포닐하이드라지드로 처리하여 화합물(30-5)을 제공한다.
반응식 31
Figure 112010024544947-pct00155

화합물(31-1)을, 약 50 내지 약 130℃로 가열된, 예를 들면 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 촉매의 존재하에 헥사메틸이주석 또는 헥사부틸이주석으로 처리하여 화합물(31-2)을 제공할 수 있다. 화합물(31-2)을, 약 40 내지 약 130℃로 가열된, 예를 들면 톨루엔, 디옥산, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 예를 들면 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0)과 같은 촉매 및 트리(2-푸릴)포스핀과 같은 리간드의 존재하에 화합물(31-3)로 처리하여 화합물(31-4)을 수득할 수 있다.
반응식 32
Figure 112010024544947-pct00156

화합물(32-1)와 스즈끼 반응 조건하에 화합물(32-2)과 반응시켜서 화합물(32-3)을 수득할 수 있다. 반응식 30에 설명된 바와 같이 메탄설포닐하이드라지드로 처리하여 화합물(32-4)을 제공한다.
반응식 33
Figure 112010024544947-pct00157

화합물(33-1)을 스즈끼 반응 조건하에 화합물(33-2)과 반응시켜서 화합물(33-3)을 수득할 수 있다. 화합물(33-3)을 먼저 우라실 환을 구성하여 화합물(33-4)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 메틸 카복실레이트를 상응하는 알데하이드로 전환시킬 수 있다. 화합물(33-4)을 메탄설포닐하이드라지드로 처리하여 화합물(33-5)을 제공할 수 있다.
반응식 34
Figure 112010024544947-pct00158

디니트로아닐린(34-1)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 실온에서 약 8 내지 약 36시간에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화하여 화합물(34-2)을 수득할 수 있다. 화합물(34-2)을 예를 들면 메탄올, 물, 및 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 혼합물 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 환류 온도에서 약 1 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용하여 화합물(34-3)로 전환시킬 수 있다.
반응식 35
Figure 112010024544947-pct00159

화합물(35-1)을 약 90 내지 약 110℃로 가열된 톨루엔과 같은 용매 중에서 공기 노출된 목탄의 존재하에 약 24 내지 약 72시간 동안 화합물(35-2)(여기서, Z1은 O, S, 또는 NH이고, R16은 수소, -NHSO2Me, 또는 NO2이다)과 반응시켜서 화합물(35-3)을 수득할 수 있다.
반응식 36
Figure 112010024544947-pct00160

화합물(36-1)(여기서, Z2는 O 또는 S이다)을 예를 들면 메탄올, 에탄올, 물, 및 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 약 60 내지 약 90℃의 온도에서 약 30분 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용하여 화합물(36-2)로 환원시킬 수 있다. 화합물(39-2)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 실온에서 약 8 내지 약 36시간에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화할 수 있다.
반응식 37
Figure 112010024544947-pct00161

화합물(37-1)을 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 실온에서 약 8 내지 약 36시간에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화하여 화합물(37-2)을 수득할 수 있다. 화합물(37-2)을 약 90 내지 약 110℃로 가열된 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 예를 들면 칼륨 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 약 8 내지 약 24시간 동안 (4-메톡시페닐)메탄티올과 반응시켜서 화합물(37-3)을 수득할 수 있다. 화합물(37-3)을 예를 들면 메탄올, 에탄올, 물, 및 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 예를 들면 암모늄 클로라이드 또는 묽은 염화수소산과 같은 온화한 산의 존재하에 약 60 내지 약 90℃의 온도에서 약 30분 내지 약 12시간에 걸쳐 철 분말을 사용하여 화합물(37-4)로 환원시킬 수 있다. 화합물(37-4)을 수은(II) 아세테이트, 아니솔, 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 약 0℃에서 약 30 내지 약 90분 동안 처리한 후 혼합물을 통해 하이드로겐 설파이드를 버블링하여 화합물(37-5)로 전환시킬 수 있다. 화합물(37-5)을 가열 환류된 톨루엔과 같은 용매 중에서 p-톨루엔설폰산 및 트리페닐포스핀의 존재하에 약 2 내지 약 16시간 동안 화합물(37-6)로 처리하여 화합물(37-7)을 수득할 수 있다.
반응식 38
Figure 112010024544947-pct00162

화합물(38-1)(여기서, X1은 브롬 또는 요오드이고, Z2는 O 또는 S이다)을 벤젠 중에서 가열된 p-톨루엔설폰산 및 피리딘의 존재하에 2,5-헥산디온과 반응시켜서 화학식 (38-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(38-2)을 예를 들면 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 중에서 예를 들면 Combiphos® Pd6, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매의 존재하에, 예를 들면 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)과 같은 리간드, 및 예를 들면 칼륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에 약 60 내지 약 130℃의 온도에서 비스(피나콜라토)디보론과 반응시켜서 화합물(38-3)을 수득할 수 있다. 화합물(38-3)을 스즈끼 반응 조건하에 화합물(38-4)과 반응시켜서 화합물(38-5)을 수득할 수 있다. 이러한 조건은 예를 들면 디수소 디클로로비스(디-t-부틸포스피니토-KP)팔라데이트(2-), 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물과 같은 팔라듐 촉매, 예를 들면 칼륨 아세테이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 또는 세슘 플루오라이드와 같은 염기, 및 약 40 내지 약 130℃의 온도로 가열된, 예를 들면 톨루엔, 에탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 사용을 포함한다.
화합물(38-5)을 가열된 에탄올 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 피롤-보호 그룹을 제거할 수 있다. 이어서, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 그에 근사한 온도에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 화합물(38-6)을 제공할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 목적으로 할 뿐 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 A. (E)-N-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐카바모일)-3-메톡시 아크릴아미드의 제조
Figure 112010024544947-pct00163

A 부분. 2-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
격렬하게 교반된 2-3급-부틸페놀(10g, 66.6mmol)의 헵탄(67㎖) 용액에, 물(4.25㎖)로 희석한 70% 질산(4.25㎖, 66.6mmol) 용액을 신속하게 적가한다. 생성된 진한 적갈색 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 모으고 헥산(300㎖), 물(200㎖), 및 1회 더 헥산(200㎖)으로 세척하여 코코아색 분말을 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(4.65g, 35.6%).
B 부분. 2-3급-부틸-6-요오도-4-니트로페놀의 제조
MeOH(120㎖) 및 물(30㎖)에 용해시킨 A 부분의 생성물(4.5g, 23.05mmol)에 요오드 모노클로라이드(1.155㎖, 23.05mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물 1ℓ에 희석하고 밤새 방치한다. 고체 재료를 여과하여 모으고 물(3x50㎖)로 세척하고 밤새 진공 건조시켜서 황갈색 고체를 수득한다(7.14g, 96%).
C 부분. 1-3급-부틸-3-요오도-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에서 B 부분의 생성물(5.5g, 17.13mmol)의 MTBE(15㎖) 빙냉 용액에 2.0M TMS 디아조메탄(12.85㎖, 25.7mmol)을 첨가한 후 메탄올(1.0㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 16시간 동안 교반하고 냉각한 후 압력을 해제시킨다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 1.0M HCl, 칼륨 카보네이트 포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 적색 오일(5.4g, 84%)을 수득하고 이것을 정제 없이 사용한다.
D 부분. 3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시아닐린의 제조
C 부분의 생성물(5.80g, 17.31mmol), 암모늄 클로라이드(1.389g, 26.0mmol), 및 철(4.83g, 87mmol)의 THF/MeOH/물(총 200㎖, 2/2/1) 중의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 갈색 오일을 수득한다(5.28g, 수율 100%).
E 부분. (E)-N-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐카바모일)-3-메톡시 아크릴아미드의 제조
E 부분의 생성물(3.05g, 10mmol)의 DMF(50㎖) 용액에 -20℃에서 N2하에 0.4M (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트(50.0㎖, 20.00mmol, Santana 외, J. Heterocyclic Chem. 36:293 (1999)의 방법으로 제조)의 벤젠 용액을 신속하게 적가한다. 이 용액을 -20℃에서 15분간 교반하고 45분간 실온으로 가온시키고 EtOAc에 희석한다. EtOAc층을 물(4x300㎖) 및 염수(2x100㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 갈색 고체를 수득한다. 잔류물을 Et2O/헥산 중에서 연화시켜서 미세 분말을 수득하고 이것을 여과하여 모으고 건조시켜서 황갈색 분말을 수득한다(2.46g, 57%).
실시예 B. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure 112010024544947-pct00164

실시예 A의 생성물(2.46g, 5.69mmol)의 에탄올(50㎖) 현탁액에 H2SO4 5.5㎖의 물 50㎖ 용액을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 110℃로 가열하여 투명한 용액을 수득한다. 이 용액을 냉각하고 교반하면서 물 50㎖로 희석하여 회백색 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시킨다(2.06g, 90%).
실시예 C. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure 112010024544947-pct00165

A 부분. 2-3급-부틸-4,6-디요오도페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(20.0g, 133mmol)의 메탄올(266㎖) 용액을 나트륨 하이드록사이드 펠렛(6.39g, 160mmol)으로 처리한다. 이 혼합물을 나트륨 하이드록사이드가 모두 용해될 때까지 교반한 후 얼음-염욕에서 -2℃로 냉각한다. 나트륨 요오다이드(15.0g, 100mmol)를 첨가한 후 10% 나트륨 하이포클로라이트 용액(45㎖, 73.3mmol)을 용액 온도가 1.3℃를 초과하지 않는 속도로 적가한다. 이 과정을 총 60g(400mmol)의 나트륨 요오다이드가 첨가될 때까지 반복(3회)하고 용액의 색이 담녹황색에서 연한 아이스티색으로 변할 때까지 나트륨 하이포클로라이트 용액을 첨가한다. 이것은 계량된 총 180㎖의 나트륨 하이포클로라이트 중 거의 16㎖를 필요로 한다. 약 2℃로 계속 냉각하면서, 나트륨 티오설페이트 오수화물(20g)의 물(100㎖) 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 용액을 농축 염화수소산(첨가 깔대기에 넣은 40㎖ 중 약 35㎖를 필요로 한다)의 적가에 의해 pH 3으로 산성화한다. 침전물을 여과하여 모으고 1리터를 초과하는 양의 물로 세척한다. 연어색 고체를 가능한 한 건조하게 흡입시키고 50℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시킨다. 이 과정으로 생성물(49.61g, 93%)이 황갈색 고체로서 수득된다.
B 부분. 1-3급-부틸-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠의 제조
A 부분의 생성물(20.0g, 49.7mmol)의 아세톤(140㎖) 용액을 메틸 요오다이드(3.9㎖, 8.83g, 62.2mmol) 및 50%(w/w) 나트륨 하이드록사이드 용액(3.02㎖, 4.58g, 57.2mmol)으로 처리한 후 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 약 50 내지 60㎖의 용적까지 진공 농축한 후 헵탄(80㎖) 및 물(50㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 생성물(20.59g, 99%)을 담황색 오일로서 수득한다.
C 부분. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
B 부분의 생성물(12.04g, 28.9mmol), 우라실(3.89g, 34.7mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(1.29g, 5.79mmol) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(12.9g, 60.8mmol)의 DMSO(181㎖) 현탁액을 1시간 동안 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 혼합물을 구리(I) 요오다이드(551㎎, 2.89mmol)로 처리하고 10분간 더 탈기시킨다. 혼합물을 18시간 동안 60℃로 승온시킨다. 혼합물을 물(600㎖)에 붓고 4N 염화수소산 용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물(3x), 암모늄 클로라이드 포화 용액(1x) 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 용액을 건조시키고 (3-머캅토프로필) 실리카겔로 처리한 후 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 진공 농축한다. 얻어진 고체를 에테르-에틸 아세테이트(>10:1)로 연화시키고 여과하여 모으고 에테르로 세척한다. 50℃의 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시킨 후 생성물(2.75g)을 백색 고체로서 수득한다. 모액을 진공 농축하여 호박색 고체를 수득한다. 이 재료를 Flash 65 실리카겔 카트리지 상에서 20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피 처리한다. 이 과정으로 거의 백색의 고체가 얻어지는데 이것을 에테르-헥산으로 연화시키고 여과하여 모은다. 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시킨 후 추가로 4.31g의 생성물이 백색 고체로서 수득된다. 총 수득량: 7.06g(61%).
실시예 D. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure 112010024544947-pct00166

A 부분. 2-3급-부틸-4,6-디요오도페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(99.95g, 665.36mmol)을 메탄올 1,250㎖에 용해시키고 31.96g(799.0mmol, 1.2당량)의 나트륨 하이드록사이드 펠렛을 실온에서 교반한 후 반응 혼합물을 얼음/염욕에서 냉각함으로써 나트륨 하이드록사이드를 갖는 상응하는 페녹사이드로 전환시킨다. 나트륨 요오다이드(299.34g, 1997.07mmol, 3.0당량) 및 8.3% 표백제(1265.83g, 1411.39mmol, 2.1당량)를 차가운 반응 용액에 4개의 동등한 분획으로 첨가한다(표백제는 반응 혼합물을 0℃ 이하로 유지하면서 첨가한다). 온도를 -0.6℃에서 2.5℃로 상승시키면서 20%(w/w) 나트륨 티오설페이트 용액 500㎖를 18분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 반응 온도를 1.2℃에서 4.1℃로 상승시키면서 농축 HCl 197.5㎖를 97분에 걸쳐 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH를 대략 3으로 조절한다. 생성된 슬러리를 여과하고 습윤 케익을 약 2ℓ의 물로 세척한다. 습윤 케익을 Buchner 깔대기 위에서 진공하에 밤새 방치(약 15시간)시켜서 표제 생성물 289.33g(유효성 보정 수득량 = 254.61g)을 수득한다.
B 부분. 1-3급-부틸-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠의 제조
A 부분의 생성물(93% 분석, 21.6g, 50mmol)을 아세톤 140㎖에 용해시킨다. 메틸 요오다이드(4.2㎖, 67.5mmol, 1.35당량)를 첨가한 후 50% 수성 나트륨 하이드록사이드(5.0g, 62.5mmol, 1.25당량)를 첨가한다. 반응물을 밤새 교반한 후 대략 50 내지 60㎖까지 농축한다. 헵탄 80㎖를 첨가한 후 물 50㎖를 첨가하고 층들을 진탕하고 분리한 후 수성층을 헵탄 20㎖로 역추출한다. 유기층을 합하고 각각 50㎖의 10% 수성 NaCl로 2회 세척하여 헵탄 용액 91.1g(표제 화합물 19.1g으로 분석된다)을 수득한다.
C 부분. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
우라실(33.3g, 297mmol, 1.2당량), K3PO4(106g, 500mmol, 2.1당량), CuI(4.6g, 24.2mmol, 0.1당량), 및 N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(6.4g, 28.7mmol, 0.12당량)을 플라스크에 충전시키고 아르곤으로 불활성화한다. 1-3급-부틸-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠을 MeCN으로 용매 교환하고 DMSO 1ℓ에 용해시키고 아르곤으로 살포하고 상기 고체에 첨가한다. 반응물을 16시간 동안 60℃로 가열한다. 냉각 후, 반응물을 EtOAc 2ℓ로 희석하고 물 2.6ℓ로 세척한다(EtOAc 3x1ℓ로 역추출). 합한 유기층을 0.25M (CuOAc)2 2x1ℓ, 이어서 15% NH4Cl 2x830㎖, 이어서 염수 800㎖로 세척한다. 그런 다음, 유기층을 농축하고 헵탄 1ℓ를 따라넣은 후 환류 헵탄:iPrOAc(85:15 (v/v))로 4시간 동안 연화시킨다. 냉각 후, 생성물을 여과하여 모으고 헵탄:EtOAc(85:15 v/v) 330㎖로 추가로 세척하고 건조시킨 후 생성물 66.9g(수율 70%)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 E. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
Figure 112010024544947-pct00167

물 100㎖ 및 THF 300㎖의 용액을 질소로 살포한 후, 실시예 D의 생성물 19.9965g(49.96mmol), N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 20.8234g(59.97mmol, 1.20당량), 및 칼륨 포스페이트 21.8711g(103.03mmol, 2.06당량)을 함유한 질소 퍼징된 플라스크에 캐뉼러와 질소 압력을 통해서 옮긴다. 생성된 용액을 다시 질소로 살포한다.
THF(100㎖)를 질소로 살포한 후, Pd2dba3 462.8㎎(0.51mmol, 0.01당량) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄 735.8㎎(2.52mmol, 0.05당량)을 함유한 질소 퍼징된 플라스크에 캐뉼러와 질소 압력을 통해서 옮긴다. 생성된 용액을 다시 질소로 살포한다.
초기의 THF/물 용액을 THF 중의 촉매 및 리간드를 함유한 플라스크에 캐뉼러와 질소 압력을 통해서 옮긴다. 반응물을 50℃로 승온시키고 양의 질소 압력하에 밤새 교반한다. 익일 오전에 반응물 시료를 채취한다. 시료의 HPLC는 0.28PA% 요오도우라실 출발 재료, 76.8PA% 생성물, 및 5.2PA% 보로네이트를 나타낸다.
반응물을 실온으로 냉각하고 질소 살포된 물 550㎖ 중의 L-시스테인 5.84g 및 나트륨 클로라이드 81.4g의 용액으로 3회 세척한다. THF 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 패드를 THF 100㎖로 세정하고 이것을 원래의 THF 용액과 배합한다. THF 용액을 회전 증발기로 농축하여 136g을 수득한다. 이 백색 슬러리에 에틸 아세테이트 405㎖를 잘 교반하면서 첨가한다. 슬러리를 밤새 교반한 후 여과한다. 습윤 케익을 에틸 아세테이트 2x50㎖로 세척한다. 에틸 아세테이트 용매화물인 상기 고체를 50℃의 진공 오븐에서 건조시킨다. 25.49g으로 칭량된다.
이 고체 및 3-머캅토프로필 유도된 실리카겔 8.7g을 THF 500㎖ 중에서 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 회전 증발기로 농축하여 백색 고체 13.08g을 수득한다. 셀라이트 패드로 여과한 고체를 60℃에서 THF 500㎖로 추출한다. THF 용액을 66g으로 농축하고 에틸 아세테이트 206㎖로 처리한다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜서 생성물 9.13g을 수득한다. 이 고체를 원래의 고체와 배합하고 200 프루프(proof) 3A 에탄올 100㎖에 슬러리화시킨다. 이것을 여과하고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 생성물 20.74g을 수득한다.
실시예 F. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
Figure 112010024544947-pct00168

보론산(96% 유효성)(3.75g, 15.6mmol, 1.2당량), 실시예 D의 생성물(5.0g, 12.5mmol), Cytec 리간드(175㎎, 5mol%), Pd2(dba)3(46㎎, 0.4mol%) 및 칼륨 포스페이트(5.25g, 25.0mmol, 2당량)를 3목 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨다. 고체를 10분간 질소로 퍼징한다. THF:물(4:1) 75㎖를 플라스크에 10분간 살포하고 충전시킨다. 고체를 용해시키기 위하여 혼합물을 암실에서 밤새 교반하고 50℃로 가열한다. 밤새 교반 후 HPLC는 반응이 완결되지 않음을 나타난다(약 2%의 요오도우라실이 잔존한다). 반응 혼합물을 DCM 375㎖ 및 10% 시트르산 250㎖로 희석한다. 혼합물을 분리 깔대기 안에서 진탕하고 층들을 분리한다. DCM층을 L-시스테인 0.6g의 5% NaHCO3 250㎖ 용액으로 30분간 세척한다(DCM층의 색이 주황색에서 황색으로 변한다). L-시스테인 0.6g의 5% NaHCO3 250㎖ 용액으로 30분간 반복 처리한 후 5% NaHCO3 250㎖ 및 10% NaCl 250㎖로 세척한다. DCM층을 티오우레아 실리카 2g으로 30분간 처리한다. 탄소 1g을 첨가하여 탈색시키고 5분간 혼합하고 hy-flo를 통해 여과한다. 습윤 케익을 DCM으로 세척한다. DCM 용액을 제거하여 담황색 고체 6.74g을 수득한다. 이 고체는 약 92%의 순도를 갖는다. 고체를 DCM 192㎖ 및 MeOH 9㎖의 혼합물 중에서 가열한다. 이들은 완전히 용해되지 않는다. 혼합하면서 실온으로 냉각한다. 헵탄 80㎖를 첨가한다. 이때 추가의 생성물이 결정화되기 시작한다. 슬러리를 1주일 동안 교반한다. 총 230㎖의 헵탄이 첨가될 때까지 50㎖의 헵탄을 분획으로 첨가한다. 생성물을 여과한다. 여액은 210㎚에서 1.21㎎/㎖ 및 220㎚에서 1.35로 측정되는데 이것은 모액 중 522 내지 582㎎ 손실 또는 이론치에 대한 9 내지 10% 손실과 같다. 습윤 케익을 헵탄(27㎖):DCM(22㎖):MeOH(1㎖) 혼합물 50㎖로 세척한다. 세척액은 생성물 0.5㎎/㎖ 또는 25㎎(이론치의 0.4%)을 함유한다. 순도 99.2%PA의 생성물 5.22g(88.9%)이 수득된다. 요오도우라실을 결정화에 의해 제거한다. 분석 및 Pd 측정을 위해 고체 상태로 시료를 제출한다. NMR은 잔류 용매를 전혀 나타내지 않는다.
실시예 1. (E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드(화합물 IB-L0-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00169

A 부분. 2-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(10g, 66.6mmol)의 격렬하게 교반된 헵탄(67㎖) 용액에, 물(4.25㎖)로 희석한 70% 질산(4.25㎖, 66.6mmol) 용액을 신속하게 적가한다. 생성된 진한 적갈색 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 모으고 헥산(300㎖), 물(200㎖), 및 1회 더 헥산(200㎖)으로 세척하여 코코아색 분말을 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(4.65g, 35.6%).
B 부분. 2-브로모-6-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
A 부분의 생성물(1.0g, 5.12mmol)의 빙냉 아세트산(10.25㎖) 용액을 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(1.80g, 5.63mmol)로 분획으로 처리한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 추가의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(3.80g)를 두 번에 첨가하고 다시 3시간 동안 교반한 후 반응을 완결시킨다. 혼합물을 얼음물에 붓고 이 혼합물을 소량의 나트륨 설파이트로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다(1.40g, 100%).
C 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
B 부분의 생성물(1.40g, 5.11mmol)의 t-부틸메틸에테르-메탄올(10:1)(25.5㎖) 용액을 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄의 에테르 용액(5.1㎖, 10.21mmol)으로 처리한 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 황색 오일을 수득하고 이것을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(1.36g, 92%).
D 부분. 3급-부틸 3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐카바메이트의 제조
C 부분의 생성물(960㎎, 3.33mmol)의 메탄올(17㎖) 용액을 5% 황화탄소 담지 백금(100㎎)으로 처리한 후 벌룬 압력하에 3시간 동안 수소화하고 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시아닐린을 황색 오일로서 수득한다(860㎎, 3.33mmol, 100%). 이 재료의 THF(17㎖) 용액을 디-3급-부틸 디카보네이트(800㎎, 3.66mmol)로 처리한 후 2시간 동안 가온 환류시킨다. 진공 농축하여 베이지색 고체를 수득하고 이것을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 고체를 헥산으로 연화시키고 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 거의 백색의 고체로서 수득한다(890㎎, 75%).
E 부분. 메틸 5'-(3급-부톡시카보닐아미노)-3'-3급-부틸-2'-메톡시 비페닐-4-카복실레이트의 제조
톨루엔(2㎖) 및 에탄올(2㎖)을 E 부분의 생성물(281㎎, 0.78mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(411㎎, 1.57mmol) 및 1M 나트륨 카보네이트(0.78㎖, 0.78mmol)와 배합하고 20분간 N2로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18㎎, 0.016mmol)을 첨가하고 5 내지 10분간 계속 탈기시킨다. 밀폐관에서 18시간 동안 100℃로 가열하고 냉각하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(182㎎, 56%).
F 부분. 메틸 5'-아미노-3'-3급-부틸-2'-메톡시비페닐-4-카복실레이트의 제조
E 부분의 생성물(180㎎, 0.43mmol)의 CH2Cl2(4㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가한다. 30분간 교반하고 진공 농축한다. EtOAc에 용해시키고 10% NaHCO3 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다(136㎎, 100%).
G 부분. 3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시 비페닐-4-카복실레이트의 제조
F 부분의 생성물(120㎎, 0.38mmol)의 DMF(2.5㎖) 용액에 -25℃에서 (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트(1.34㎖, 0.76mmol)를 적가한다(완료시까지 온도를 -10℃ 이하로 유지시킨다). 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반하고 에테르에 붓는다. 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-메틸-3'-3급-부틸-2'-메톡시-5'-(3-(3-메톡시아크릴로일)우레이도)비페닐-4-카복실레이트(105㎎, 62%)를 수득한다. 에탄올(3㎖), H2O(3㎖) 및 농축 H2SO4(0.3㎖)를 첨가하고 1시간 동안 100℃로 가열한다. 이것을 냉각하고 H2O에 붓고 EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 2% CH3OH/CHCl3로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(73㎎, 79%).
H 부분. 3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시 비페닐-4-카브알데하이드의 제조
G 부분의 생성물(73㎎, 0.18mmol)의 디옥산(1㎖) 용액을 실온에서 1시간 동안 0.5M LiOH(1㎖, 0.36mmol)로 처리하고 1N HCl에 붓고 EtOAc로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-카복실산을 수득한다(69㎎, 98%). 티오닐 클로라이드(2㎖)에 용해시키고 3시간 동안 환류시키고 냉각하고 진공 농축한다. 톨루엔과 함께 2회 공비시켜서 3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-카보닐 클로라이드를 수득하고(72㎎, 100%) 이것을 THF(1.7㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각한다. 1M 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드(THF)(0.19㎖, 0.19mmol)를 적가하고 -78℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 1N HCl(1㎖)로 켄칭하고 실온으로 가온시킨다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 10% NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산(1:1)으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(23㎎, 35%).
I 부분. (E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드의 제조
H 부분의 생성물(23㎎, 0.061mmol)의 CH3OH(0.8㎖) 용액을 실온에서 1시간 동안 메탄설포노하이드라지드(7.7㎎, 0.07mmol)로 처리하고 2시간 동안 35℃로 승온시키고 냉각하고 진공 농축한다. 5% CH3OH/CHCl3로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(14.8㎎, 52%).
Figure 112010024544947-pct00170

실시예 2. (E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드(화합물 IA-L0-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00171

A 부분. 2-3급-부틸-6-요오도-4-니트로페놀의 제조
MeOH(120㎖) 및 물(30㎖)에 용해시킨 실시예 1, A 부분의 생성물(4.5g, 23.05mmol)에 요오드 모노클로라이드(1.155㎖, 23.05mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물 1ℓ에 희석하고 밤새 방치시킨다. 고체 재료를 여과하여 모으고 물 3x50㎖로 세척하고 밤새 진공 건조시켜서 황갈색 고체를 수득한다(7.14g, 96%).
B 부분. 1-3급-부틸-3-요오도-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에서 A 부분의 생성물(5.5g, 17.13mmol)의 MTBE(15㎖) 빙냉 용액에 2.0M TMS 디아조메탄(12.85㎖, 25.7mmol)을 첨가한 후 메탄올(1.0㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 16시간 동안 교반하고 냉각한 후 압력을 해제시킨다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 1.0M HCl, 칼륨 카보네이트 포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 적색 오일(5.4g, 84%)을 수득하고 이것을 정제 없이 사용한다.
C 부분. 3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시아닐린의 제조
B 부분의 생성물(5.80g, 17.31mmol), 암모늄 클로라이드(1.389g, 26.0mmol), 및 철(4.83g, 87mmol)의 THF/MeOH/물(총 200㎖, 2/2/1) 중의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 갈색 오일을 수득한다(5.28g, 수율 100%).
D 부분. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
C 부분의 생성물(8.2g, 26.9mmol)을 아크릴산(5.53㎖, 81mmol)으로 처리하고 밤새 교반하여 높은 점성의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 아세트산(60㎖) 및 우레아(7.3g 120mmol)로 처리하고 24시간 동안 120℃로 가열하고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x100㎖)으로 공비시켜서 갈색/황갈색 고체를 수득한다. 고체를 EtOAc 50㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖의 혼합물에 현탁시키고 30분간 교반하여 잔류 아세트산을 중성화한다. 고체를 여과하여 모으고 50㎖ 분획의 물로 반복 세척하고 마지막으로 헥산/EtOAc(3:1)(50㎖)로 세척하여 회백색 고체를 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(7.1g, 66%).
E 부분. 3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시 비페닐-4-카브알데하이드의 제조
D 부분의 생성물(101㎎, 0.25mmol), 4-포르밀페닐보론산(56.2㎎, 0.38mmol), 1M 나트륨 카보네이트(0.25㎖, 0.25mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(10.2㎎, 0.013mmol)의 톨루엔/에탄올(2㎖, 1/1) 중의 혼합물을 5분간 N2 기포로 퍼징하고 15분간 100℃로 마이크로웨이브 처리한다. EtOAc로 추출하고 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. MeOH/CH2Cl2(1%→5%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(92㎎, 97%).
F 부분. (E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드의 제조
E 부분의 생성물(90㎎, 0.24mmol) 및 메탄설포노하이드라지드(29㎎, 0.26mmol)의 메탄올(4㎖) 중의 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열한다. 증발시키고 MeOH/CH2Cl2(1%→4%)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(80㎎, 72%).
Figure 112010024544947-pct00172

실시예 3. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L0-2.9)의 제조
Figure 112010024544947-pct00173

A 부분. 6-브로모-2-나프토산의 제조
메틸 6-브로모-2-나프토에이트(7.70g, 29.0mmol)의 THF:물(2:1)(150㎖) 용액을 리튬 하이드록사이드 수화물(2.44g, 58.1mmol)로 처리한 후 실온에서 48시간 동안 교반한다. 진공 농축하고 물로 희석하고 0℃로 냉각한다. 4N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화한다. 고체를 여과하여 모으고 톨루엔-EtOAc(약 2ℓ)에 용해시키고 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 갈색 고체를 에테르로 연화시키고 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 거의 백색의 고체로서 수득한다(5.07g, 70%).
B 부분. 6-브로모나프탈렌-2-아민의 제조
A 부분의 생성물(5.07g, 20.19mmol) 및 트리에틸아민(4.22㎖, 3.07g, 30.3mmol)의 건조 DMF(155㎖) 용액을 디페닐포스포로일 아지드(6.55㎖, 8.34g, 30.3mmol)로 처리한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 용액을 물(20㎖)로 처리한 후 1시간 동안 100℃로 승온시킨다. 용액을 냉각하고 플라스크에 단경로 증류 헤드를 끼우고 고진공 증류에 의해 DMF를 제거한다. 고체 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 나트륨 비카보네이트 포화 용액으로 세척한다. 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 물(3x)에 이어서 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다(4.48g, 100%).
C 부분. 벤질 6-브로모나프탈렌-2-일카바메이트의 제조
B 부분의 생성물(1.79g, 8.06mmol) 및 나트륨 비카보네이트 포화 용액(18㎖)의 아세톤(40㎖) 중의 혼합물을 0℃에서 벤질 클로로포르메이트로 적가 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 18시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 층들을 분리한다. 유기층을 물로 추출하고 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득한다(1.5g, 52%).
D 부분. 벤질 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일 카바메이트의 제조
C 부분의 생성물(1.42g, 3.99mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.11g, 4.39mmol), 및 칼륨 아세테이트(1.17g, 11.96mmol)의 DMF(28㎖) 용액을 함유한 재밀폐식 쉬렝크(Schlenk) 관을 3회의 동결-해동 주기로 탈기시킨다. 이 용액을 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(98㎎, 0.12mmol)로 처리한 후 추가로 2회의 동결-해동 주기로 탈기시킨다. 쉬렝크 관을 밀폐시키고 혼합물을 18시간 동안 80℃로 승온시킨다. 이것을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 혼합물을 Darco G-60로 처리한 후 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 물(4x) 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 담갈색 오일을 수득한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(910㎎, 57%).
E 부분. 2-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(10g, 66.6mmol)의 격렬하게 교반된 헵탄(67㎖) 용액에, 물(4.25㎖)로 희석한 70% 질산(4.25㎖, 66.6mmol) 용액을 신속하게 적가한다. 생성된 진한 적갈색 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 모으고 헥산(300㎖), 물(200㎖), 및 1회 더 헥산(200㎖)으로 세척하여 코코아색 분말을 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(4.65g, 35.6%).
F 부분. 2-브로모-6-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
E 부분의 생성물(1.0g, 5.12mmol)의 빙냉 아세트산(10.25㎖) 용액을 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(1.80g, 5.63mmol)로 분획으로 처리한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 추가의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(3.6g)를 두 번에 첨가하고 다시 3시간 동안 교반한 후 반응을 완결한다. 혼합물을 얼음물에 붓고 이 혼합물을 소량의 나트륨 설파이트로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다(1.40g, 100%).
G 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
F 부분의 생성물(1.40g, 5.11mmol)의 t-부틸메틸에테르-메탄올(10:1)(25.5㎖) 용액을 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄의 에테르 용액(5.1㎖, 10.21mmol)으로 처리한 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 황색 오일을 수득하고 이것을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(1.36g, 92%).
H 부분. 3급-부틸 3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐카바메이트의 제조
G 부분의 생성물(960㎎, 3.33mmol)의 메탄올(17㎖) 용액을 5% 황화탄소 담지 백금(100㎎)으로 처리한 후 벌룬 압력하에 3시간 동안 수소화하고 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시아닐린을 황색 오일로서 수득한다(860㎎, 3.33mmol, 100%). 이 재료의 THF(17㎖) 용액을 디-3급-부틸 디카보네이트(800㎎, 3.66mmol)로 처리한 후 2시간 동안 환류 가온시킨다. 진공 농축하여 베이지색 고체를 수득하고 이것을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 고체를 헥산으로 연화시키고 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 거의 백색의 고체로서 수득한다(890㎎, 75%).
I 부분. 벤질 6-(3-3급-부틸-5-(3급-부틸카바모일)-2-메톡시페닐) 나프탈렌-2-일 카바메이트의 제조
톨루엔(928㎕) 및 EtOH(928㎕)을 H 부분의 생성물(133㎎, 0.37mmol), D 부분의 생성물(299㎎, 0.74mmol) 및 1M 나트륨 카보네이트(371㎕, 0.37mmol)와 배합하고 20분간 질소로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(8.6㎎, 7.4umol)을 첨가하고 5 내지 10분간 계속 탈기시킨다. 18시간 동안 85 내지 90℃로 가열하고 냉각하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(102㎎, 49%).
J 부분. 벤질 6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일카바메이트의 제조
I 부분의 생성물(100㎎, 0.18mmol)의 CH2Cl2(1.0㎖) 용액을 실온에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산(0.5㎖, 6.5mmol)으로 처리한다. 진공에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% NaHCO3 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 톨루엔(1.0㎖)에 용해시키고 Et3N (25㎕, 0.18mmol) 및 아크릴산(13㎕, 0.19mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 진공 농축한다. 아세트산(1.0㎖, 17.5mmol)에 용해시키고 우레아(11.9㎎, 0.20mmol)를 첨가하고 72시간 동안 환류시킨다. 이것을 냉각하고 얼음물에 붓고 CHCl3로 3회 추출한 후 추출물들을 합하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(57.5㎎, 58%).
K 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
J 부분의 생성물(56㎎, 0.10mmol) 및 EtOAc(1.0㎖)를 배합하고 10% 탄소 담지 팔라듐(10㎎)을 첨가한다. H2 기체의 벌룬하에 16시간 동안 교반한다. 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축한다. CH2Cl2(1.0㎖)에 용해시키고 Et3N(16㎕, 0.115mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(8.7㎕, 0.112mmol)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반한다. 진공 농축하고 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(10㎎, 20%).
Figure 112010024544947-pct00174

실시예 4A. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.3)의 제조
Figure 112010024544947-pct00175

A 부분. N-(6-브로모나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
실시예 3, B 부분의 생성물(4.48g, 20.17mmol)의 피리딘(100㎖) 용액을 메탄설포닐 클로라이드(1.97㎖, 2.89g, 25.2mmol)로 적가 처리한 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 톨루엔으로 희석하고 2회 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고 물, 1M 시트르산 및 염수로 세척한다. Darco G-60로 처리하고 Na2SO4로 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축한다. 고체를 에테르-헥산으로 연화시키고 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 엷은 분홍색 고체로서 수득한다(3.32g, 55%).
B 부분. N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(1.00g, 3.33mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.27g, 5.00mmol), 칼륨 아세테이트(0.98g, 9.99mmol) 및 Combiphos Pd6(84㎎, 0.17mmol)의 톨루엔(22㎖) 중의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 이것을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 혼합물을 Darco G-60로 처리하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 오일을 에테르에 용해시키고 헥산을 첨가하여 침전시킨다. 생성물을 여과하여 모으고 헥산으로 세척한다. 여액을 증발시키고 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 결정화 및 크로마토그래피로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(927㎎, 80%).
C 부분. 3급-부틸 3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)페닐카바메이트의 제조
실시예 3, H 부분의 생성물(87㎎, 0.243mmol), B 부분의 생성물(169㎎, 0.486mmol), 톨루엔(1.0㎖), 에탄올(1.0㎖) 및 나트륨 카보네이트(0.243㎖, 0.243mmol)를 밀폐관 내에서 배합하고 20분간 N2 기체로 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.61㎎, 4.86μmol)을 첨가하고 5 내지 10분간 계속 탈기시킨다. 16시간 동안 90 내지 95℃로 가열한다. 이것을 냉각하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(92.2㎎, 76%).
D 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(90㎎, 0.180mmol)의 CH2Cl2(2.0㎖) 용액을 실온에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산(1.0㎖, 12.98mmol)으로 처리한다. 진공 농축하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 10% NaHCO3 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. DMF(1.4㎖)에 용해시키고 -25℃로 냉각하고 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 (E)-3-메톡시-아크릴로일 이소시아네이트(0.633㎖, 0.361mmol)를 적가한다. 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반한다. 에테르에 붓고 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. H2SO4(0.1㎖, 1.876mmol), 물(1.0㎖) 및 EtOH(1.0㎖)의 혼합물을 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반한다. 이것을 냉각하고 진공 농축한다. 물에 붓고 EtOAc로 추출하고 추출물들을 합한 후 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. MeOH/CHCl3로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(53㎎, 59%).
Figure 112010024544947-pct00176

실시예 4B. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.3)의 제조
Figure 112010024544947-pct00177

A 부분. 2-3급-부틸-6-요오도-4-니트로페놀의 제조
MeOH(120㎖) 및 물(30㎖)에 용해시킨 실시예 3, E 부분의 생성물(4.5g, 23.05mmol)에 요오드 모노클로라이드(1.155㎖, 23.05mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물 1ℓ에 희석하고 밤새 방치시킨다. 고체 재료를 여과하여 모으고 물 3x50㎖로 세척하고 밤새 진공 건조시켜서 황갈색 고체를 수득한다(7.14g, 96%).
B 부분. 1-3급-부틸-3-요오도-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에서 A 부분의 생성물(5.5g, 17.13mmol)의 MTBE(15㎖) 빙냉 용액에 2.0M 트리메틸실릴 디아조메탄(12.85㎖, 25.7mmol)을 첨가한 후 메탄올(1.0㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 16시간 동안 교반하고 냉각한 후 압력을 해제시킨다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 1.0M HCl, 칼륨 카보네이트 포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 적색 오일(5.4g, 84%)을 수득하고 이것을 정제 없이 사용한다.
C 부분. 3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시아닐린의 제조
B 부분의 생성물(5.80g, 17.31mmol), 암모늄 클로라이드(1.389g, 26.0mmol), 및 철(4.83g, 87mmol)의 THF/MeOH/물(총 200㎖, 2/2/1) 중의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 갈색 오일을 수득한다(5.28g, 수율 100%).
D 부분. (E)-N-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐카바모일)-3-메톡시 아크릴아미드의 제조
C 부분의 생성물(3.05g, 10mmol)의 DMF(50㎖) 용액에 -20℃에서 N2하에 0.4M (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트(50.0㎖, 20.00mmol, Santana 외, J. Heterocyclic Chem. 36:293 (1999)의 방법으로 제조)의 벤젠 용액을 신속하게 적가한다. 이 용액을 -20℃에서 15분간 교반하고 45분간 실온으로 가온시키고 EtOAc로 희석한다. 유기물을 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 갈색 고체를 수득한다. 잔류물을 Et2O/헥산으로 연화시켜서 미세 분말을 수득하고 이것을 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(2.46g, 57%).
E 부분. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
D 부분의 생성물(2.46g, 5.69mmol)의 에탄올(50㎖) 현탁액에 H2SO4 5.5㎖의 물 50㎖ 용액을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 110℃로 가열하여 투명한 용액을 수득한다. 이 용액을 냉각하고 교반하면서 물 50㎖로 희석하여 회백색 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(2.06g, 90%).
F 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
마이크로웨이브 관에서, E 부분의 생성물(104㎎, 0.26mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(108㎎, 0.31mmol), 및 1.0M 나트륨 카보네이트 용액(312㎕, 0.31mmol)을 에탄올-톨루엔(1:1)(1.7㎖) 중에서 15분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(9㎎, 0.011mmol)을 첨가하고 5분간 계속 탈기시킨다. 관을 밀폐시키고 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃로 가열한다. 디클로로메탄으로 희석하고 1M 시트르산 용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 (3-머캅토프로필) 실리카겔과 함께 1시간 동안 교반한다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축한다. 에테르, 메탄올, 다시 에테르로 연화시켜서 표제 화합물을 거의 백색의 고체로서 수득한다(32㎎, 25%).
Figure 112010024544947-pct00178

실시예 5. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)퀴놀린-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.5)의 제조
Figure 112010024544947-pct00179

A 부분. (E)-N-(4-브로모페닐)-3-메톡시아크릴아미드의 제조
4-브로모아닐린(285㎎, 1.659mmol), CH2Cl2(2.0㎖) 및 피리딘(0.25㎖, 3.09mmol)을 배합하고 (E)-3-메톡시아크릴로일 클로라이드(200㎎, 1.659mmol)를 서서히 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 황색 고체를 여과하고 물로 세척한다. 고체를 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(406㎎, 96%).
B 부분. 6-브로모퀴놀린-2(1H)-온의 제조
A 부분의 생성물(395㎎, 1.542mmol)을 H2SO4(4.5㎖)에 분획으로 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 분쇄된 얼음 위에 붓는다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(203㎎, 59%).
C 부분. 6-브로모-2-클로로퀴놀린의 제조
인 옥시클로라이드(2.5㎖, 26.8mmol)에 B 부분의 생성물(200㎎, 0.893mmol)을 분획으로 첨가한다. 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하고 분쇄된 얼음 위에 붓는다. CHCl3로 추출하고 추출물들을 합하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다(173㎎, 80%).
D 부분. 6-브로모-2-아미노퀴놀린의 제조
C 부분의 생성물(173㎎, 0.713mmol), 아세트아미드(843㎎, 14.27mmol) 및 칼륨 카보네이트(493㎎, 3.57mmol)를 배합하고 2시간 동안 200℃로 가열한다. 실온으로 냉각한다(이때 응고된다). CHCl3 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 수성층을 CHCl3로 2회 더 추출하고 추출물들을 합하고 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. MeOH/CHCl3로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(92㎎, 58%).
E 부분. N-(6-브로모퀴놀린-2-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(90㎎, 0.403mmol) 및 CH2Cl2(2.0㎖)를 배합하고 트리에틸아민(0.062㎖, 0.444mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.035㎖, 0.444mmol)를 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.062㎖, 0.444mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.035㎖, 0.444mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. EtOAc로 희석하고 10% 시트르산, 10% NaHCO3 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc에 용해시키고 과량의 헥산에 붓는다. 고체를 여과하여 모아서 표제 화합물을 수득한다(94㎎, 61%).
F 부분. N-(메틸설포닐)-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 퀴놀린-2-일)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(94㎎, 0.248mmol), 비스(피나콜라토)디보론(94㎎, 0.372mmol), 칼륨 아세테이트(73.0㎎, 0.744mmol), Combi-Phos® PD6(6.22㎎, 0.012mmol) 및 톨루엔(1.5㎖)을 배합하고 18시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한 후 상들을 분리하고 유기상을 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(67㎎, 63%).
G 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)퀴놀린-2-일)메탄설폰아미드의 제조
마이크로웨이브 관에서, 실시예 4B, E 부분의 생성물(27㎎, 0.067mmol), F 부분의 생성물(37.4㎎, 0.088mmol), 에탄올(1.0㎖), 톨루엔(1.0㎖) 및 1M 나트륨 카보네이트(0.067㎖, 0.067mmol)를 배합하고 이 용액을 N2 기체를 사용하여 20분간 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(1.559㎎, 1.349μmol)을 첨가하고 용액을 추가로 5분간 탈기시킨다. 관을 밀폐시키고 마이크로웨이브에서 45분간 100℃로 가열한다. 용액을 냉각하고 EtOAc:물(1:1)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고 유기 추출물들을 합하고 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. MeOH/CHCl3로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(13.7㎎, 41%).
Figure 112010024544947-pct00180

실시예 6. (E)-N'-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드(화합물 IB-L0-2.4)의 제조
Figure 112010024544947-pct00181

A 부분. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온의 제조
5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(2.50g, 11.85mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.61g, 14.21mmol), 칼륨 아세테이트(3.49g, 35.5mmol) 및 Combiphos Pd6(178㎎, 0.36mmol)의 톨루엔(60㎖) 중의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시킨다. 이것을 냉각하고 EtOAc로 희석하고 물(2x)로 추출하고 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 (3-머캅토프로필) 실리카겔과 함께 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공 농축하여 황색 고체를 수득한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득한다. 차가운 헥산으로 연화시키고 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 거의 백색의 미세 고체로서 수득한다(1.99g, 65%). 모액으로부터 두 번째 수확량의 결정(140㎎)을 수득한다(70% 수율).
B 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
마이크로웨이브 관에서, 실시예 4B, E 부분의 생성물(130㎎, 0.33mmol), A 부분의 생성물(101㎎, 0.39mmol), 및 1.0M 나트륨 카보네이트 용액(390㎕, 0.39mmol)의 에탄올-톨루엔(1:1)(1.20㎖) 현탁액을 15분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 혼합물을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(13㎎, 0.016mmol)로 처리하고 5분간 계속 탈기시키고 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃로 가열한다. 이것을 냉각하고 EtOAc로 희석하고 1M 시트르산 용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 (3-머캅토프로필) 실리카겔과 함께 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(80㎎, 61%).
C 부분. (E)-N'-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드의 제조
B 부분의 생성물(77㎎, 0.19mmol) 및 메탄설포닐하이드라지드(22㎎, 0.20mmol)의 THF:MeOH(3:1)(1.9㎖) 현탁액을 24시간 동안 60℃로 승온시킨다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(62㎎, 66%).
Figure 112010024544947-pct00182

실시예 7. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.6)의 제조
Figure 112010024544947-pct00183

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-하이드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 3,5-디-3급-부틸-2-하이드록시벤조에이트(28.66g, 108.4mmol)를 빙냉 아세트산 430㎖에 교반하면서 용해시키고 생성된 혼합물을 발연 질산(90%, 179.26㎖)으로 적가 처리한다. 첨가 완료시, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 2.0ℓ에 붓고 30분간 방치시킨다. 그 후에, 물 1.0ℓ를 첨가하고 얼음 물 혼합물을 녹게 한다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(24.57g, 89%).
B 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 3-3급-부틸-2-하이드록시-5-니트로벤조에이트(11.41g, 45.0mmol), 칼륨 카보네이트(9.34g, 67.6mmol), 아세톤(200㎖), 및 디메틸 설페이트(6.46g, 67.6mmol)를 함께 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성된 유기 액체를 진공 농축하여 오일을 수득하고 이것을 에틸 아세테이트(600㎖)에 재용해시킨다. 유기 용액을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 오일을 수득한 후 이것을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5%→40% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(10.42, 87%).
C 부분. 메틸 5-아미노-3-3급-부틸-2-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤조에이트(10.42g, 39.0mmol), 철 분말(325메쉬, 10.89g, 195mmol), 암모늄 클로라이드(3.13g, 58.5mmol), 물(30㎖), 및 메탄올(150㎖)을 함께 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척한다. 여액을 진공 농축하고 에틸 아세테이트(600㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(9.25g, 100%).
D 부분. (E)-메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-(3-(3-메톡시아크릴로일)우레이도)벤조에이트의 제조
C 부분에 설명된 바와 같이 수득한 생성물(2.0g, 8.43mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 30㎖에 용해시키고 -25℃로 냉각한다. 0.5M E-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트의 벤젠 용액(21.9㎖, 10.96mmol)을 적가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 염수로 세척한 후 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜서 100% 수율을 얻는다.
E 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
D 부분의 생성물(3.1g, 8.51mmol)을 에탄올(60㎖)에 용해시킨다. 황산(6㎖)을 물(60㎖)에 첨가한 후 이 용액을 상기 에탄올에 한 번에 첨가한다. 이종 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한다. 에탄올을 진공 제거한 후 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 증발 건조시킨다. 이 잔류물을 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.23g(44%)을 수득한다.
F 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조산의 제조
E 부분의 생성물(1.23g, 3.7mmol)을 에탄올(5㎖) 및 1M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)에 넣고 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 이 용액을 1M HCl로 희석하고 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 생성물 0.945g(80%)을 수득한다.
G 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시 벤즈알데하이드의 제조
F 부분의 생성물(0.945g, 2.97mmol)을 티오닐 클로라이드(4.5㎖)에 넣고 혼합물을 40분간 80℃로 가열한다. 증발 건조 후, 산 클로라이드를 건조 THF(8㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각한다. 1M 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드 THF(3.0㎖, 3.0mmol) 용액을 적가한다. 45분 후 차가운 반응물을 1M HCl(5㎖)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 디클로로메탄에 이어 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 플래쉬 컬럼으로 정제하여 생성물 0.635g(71%)을 수득한다.
H 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
G 부분의 생성물(400㎎, 1.323mmol), 2-아미노-4-니트로페놀(204㎎, 1.323mmol), 목탄(Darco KB, 191㎎, 15.88mmol) 및 톨루엔(50㎖)을 플라스크에 첨가하고 혼합물을 120℃로 가열하고 48시간 동안 공기 중에서 교반한다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축한다. CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(300㎎, 52%).
I 부분. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메탄설폰아미드의 제조
H 부분의 생성물(300㎎, 0.687mmol), 철(192㎎, 3.44mmol), 및 암모늄 클로라이드(55mg, 1.031mmol)에 THF(15㎖), EtOH(15㎖) 및 물(4.5㎖)의 혼합물을 첨가한다. 생성된 용액을 45분간 90℃로 가열하고 냉각한다. 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하고 진공 농축한다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아닐린을 수득한다. 이 고체(75㎎, 0.185mmol)를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 피리딘(0.045㎖, 0.554mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.025㎖, 0.323mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 첨가한 후 1N HCl로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(9.8㎎, 3%, 2단계).
Figure 112010024544947-pct00184

실시예 8. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IA-L0-2.6)의 제조
Figure 112010024544947-pct00185

A 부분. 3-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)페닐아미노)프로판산의 제조
실시예 7, C 부분의 생성물(16.44g, 69.3mmol)을 톨루엔(200㎖)에 용해시킨다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 아크릴산을 시간 경과에 따라 첨가한다(3시간 간격으로 아크릴산 1㎖ 첨가, 총 5.23㎖, 76.2mmol). 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 진공 농축 건조시켜서 표제 화합물을 조 오일로서 수득하고 이것을 후속 반응에 직접 사용한다.
B 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
A 부분의 생성물(21.43g, 69.3mmol), 우레아(10.4g, 173mmol) 및 아세트산(빙냉, 200㎖)을 함께 첨가한다. 혼합물을 18.5시간 동안 120℃로 가열한 후 진공 농축 건조시켜서 오일을 수득한다. 이 오일에 메탄올(13㎖) 및 에틸 아세테이트(350㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 24 내지 48시간 동안 방치시켜서 침전물을 형성한다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 메탄올(10㎖)로 세척한 후 공기 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(15.26g, 66%).
C 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조산의 제조
B 부분의 생성물(4.52g, 13.52mmol), 메탄올(70㎖), 및 테트라하이드로푸란(70㎖)을 함께 첨가한다. 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 격렬하게 교반한다. 균질화되면 나트륨 하이드록사이드 수용액(1.0M, 68㎖)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고 혼합물을 진공 농축하여 유기 용매를 제거한 후 수성 염화수소산(1.0M, 80㎖)을 첨가하여 고체를 형성한다. 혼합물을 진공 농축한다. 이 재료에 염화수소산(12M, 100㎖)을 첨가하고 생성된 재료를 1.5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 물을 첨가한다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(3.55g, 82%).
D 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시 벤즈알데하이드의 제조
C 부분의 생성물(4.07g, 12.71mmol) 및 티오닐 클로라이드(40.82㎖, 559mmol)를 배합하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 진공 농축하여 담황색 고체 생성물을 수득한다. 고체를 테트라하이드로푸란(125㎖)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각하고 온도를 -78℃로 유지하면서 LiAl(OtBu)3(1M, 14㎖)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 -78℃에서 염화수소산(수성, 1M, 25㎖)으로 켄칭시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 추출물들을 합하고 나트륨 비카보네이트 반포화 용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(3.73g, 96%).
E 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)디하이드로 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
D 부분의 생성물(75㎎, 0.246mmol), 2-아미노-5-니트로페놀(38㎎, 0.0246mmol) 및 Darco KB 목탄(과량)의 혼합물을 톨루엔(10㎖) 중에서 산소 분위기에 노출시키면서 24시간 동안 환류시킨다. 이것을 냉각하고 여과하고 아세토니트릴/물(0.1% TFA) 40-100% 구배로 용리시키면서 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(96㎎, 64%).
Figure 112010024544947-pct00186

실시예 9. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-6-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L0-2.5)의 제조
Figure 112010024544947-pct00187

실시예 8의 생성물(96㎎, 0.219mmol)을 테트라하이드로푸란(5㎖), 에탄올(5㎖) 및 물(3㎖)의 혼합물의 존재하에 철(0.614g, 1.10mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.176g, 0.329mmol)와 반응시킨다. 이 슬러리를 45분간 90℃로 가열하고 주위 온도로 냉각한다. 셀라이트 패드(10g)를 통해 여과하고 에탄올(20㎖)로 세척하고 여액을 진공 농축하여 고체를 수득한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 상응하는 아닐린을 황색 고체로서 수득한다. 이 고체를 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 피리딘(0.670㎖, 0.657mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.221㎖, 0.329mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 첨가한 후 1N HCl 수용액으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. CH2Cl2:MeOH(98:2)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(25㎎, 21%, 2단계).
Figure 112010024544947-pct00188

실시예 10. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IA-L0-2.7)의 제조
Figure 112010024544947-pct00189

실시예 8, D 부분의 생성물(150㎎, 0.493mmol)을 실시예 8, E 부분의 방법에 따라 2-아미노-4-니트로페놀(76㎎, 0.493mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(70㎎, 32%).
Figure 112010024544947-pct00190

실시예 11. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L0-2.8)의 제조
Figure 112010024544947-pct00191

실시예 10의 생성물(65㎎, 0.148mmol)을 실시예 9의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(42㎎, 44%).
Figure 112010024544947-pct00192

실시예 12. 1-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)디하이드로 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IA-L0-2.3)의 제조
Figure 112010024544947-pct00193

실시예 8, D 부분의 생성물(75㎎, 0.246mmol)을 실시예 8, E 부분의 방법에 따라 2-아미노벤젠 티올(0.026㎖, 0.246mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(25㎎, 25%).
Figure 112010024544947-pct00194

실시예 13. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L0-2.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00195

A 부분. N-(3,4-디니트로페닐)메탄설폰아미드의 제조
3,4-디니트로아닐린(5.27g, 28.8mmol), 메탄설포닐 클로라이드(3.36㎖, 43.1mmol) 및 피리딘(5.82㎖, 71.9mmol)의 CH2Cl2(100㎖) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 조 반고체의 표제 화합물을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
B 부분. N-(3,4-디아미노페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(7.51g, 28.8mmol)을 환류 CH3OH(100㎖) 및 물(20㎖) 중에서 철(16g, 288mmol) 및 NH4Cl(3.84g, 71.9mmol)과 함께 2시간 동안 반응시킨다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축한다. MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 짙은 반고체로서 수득한다(0.5g, 8%).
C 부분. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄설폰아미드의 제조
실시예 8, D 부분의 생성물(200㎎, 0.657mmol)의 혼합물을 실시예 8, E 부분의 방법에 따라 B 부분의 생성물(132㎎, 0.657mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(112㎎, 34%).
Figure 112010024544947-pct00196

실시예 14. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-6-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L0-2.2)의 제조
Figure 112010024544947-pct00197

A 부분. N-(3-클로로-4-니트로페닐)메탄설폰아미드의 제조
3-클로로-4-니트로아닐린(4.85g, 28.1mmol), 메탄설포닐 클로라이드(3.29㎖, 42.2mmol) 및 피리딘(6.82㎖, 84mmol)의 THF(100㎖) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이것을 1M HCl(500㎖)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 공기 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(7.03g, 100%).
B 부분. N-(3-(4-메톡시벤질티오)-4-니트로페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(7.0g, 27.9mmol), (4-메톡시페닐)메탄티올(3.89㎖, 27.9mmol) 및 K2CO3(11.58g, 84mmol)의 DMF 중의 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열한다. 이것을 냉각하고 1M HCl(800㎖)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 공기 건조시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(6.98g, 68%).
C 부분. N-(4-아미노-3-(4-메톡시벤질티오)페닐)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(6.98g, 19.0mmol)을 실시예 13, B 부분의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 황색 반고체로서 수득한다(4.44g, 69%).
D 부분. N,N'-(3,3'-디설판디일비스(4-아미노-3,1-페닐렌))디메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(708㎎, 2.09mmol)을 0℃에서 수은(II) 아세테이트(667㎎, 2.09mmol), 아니솔(0.457㎖, 4.18mmol) 및 TFA(10㎖)와 함께 45분간 반응시킨다. 이것을 진공 농축하고 MeOH에 용해시킨다. 이 용액에 하이드로겐 설파이드 기체를 1시간 동안 버블링한 후 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득한다(340㎎, 75%).
E 부분. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-6-일)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(100㎎, 0.23mmol)을 환류 톨루엔 중에서 실시예 8, D 부분의 생성물(140㎎, 0.46mmol), 트리페닐포스핀(60.4㎎, 0.23mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(0.0054㎖, 0.046mmol)과 함께 3시간 동안 반응시킨다. 이것을 진공 농축하고 아세토니트릴/물(0.1% TFA) 40-100% 구배로 용리시키면서 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(99㎎, 43%).
Figure 112010024544947-pct00198

실시예 15. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-5-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L0-2.4)의 제조
Figure 112010024544947-pct00199

A 부분. N-(4-클로로-3-니트로페닐)메탄설폰아미드의 제조
4-클로로-3-니트로아닐린(5.0g, 29mmol), 메탄설포닐 클로라이드(2.37㎖, 30.4mmol) 및 피리딘(5.9㎖, 72.4mmol)의 THF(100㎖) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반시킨다. 이것을 1M HCl(500㎖)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 공기 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(6.7g, 92%).
B 부분. N-(4-(4-메톡시벤질티오)-3-니트로페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(3.0g, 12mmol), (4-메톡시페닐)메탄티올(1.67㎖, 12mmol) 및 K2CO3(4.96g, 36mmol)의 DMF 중의 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열한다. 이것을 냉각하고 1M HCl(800㎖)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고 공기 건조시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(1.95g, 44.2%).
C 부분. N-(3-아미노-4-(4-메톡시벤질티오)페닐)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(1.43g, 3.88mmol)을 실시예 13, B 부분의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(1.31g, 100%).
D 부분. N,N'-(4,4'-디설판디일비스(3-아미노-4,1-페닐렌))디메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(75㎎, 0.222mmol)을 0℃에서 수은(II) 아세테이트(70.6㎎, 0.222mmol), 아니솔(0.048㎖, 0.443mmol) 및 TFA(10㎖)와 함께 45분간 반응시킨다. 이것을 진공 농축하고 MeOH에 용해시킨다. 이 용액에 1시간 동안 하이드로겐 설파이드 기체를 버블링한 후 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득한다(34㎎, 71%).
E 부분. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-5-일)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(50㎎, 0.115mmol)을 환류 톨루엔 중에서 실시예 8, D 부분의 생성물(70㎎, 0.230mmol), 트리페닐포스핀(30.2㎎, 0.115mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(0.00267㎖, 0.023mmol)과 함께 3시간 동안 반응시킨다. 이것을 진공 농축하고 아세토니트릴/물(0.1% TFA) 40-100% 구배로 용리시키면서 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(40㎎, 33%).
Figure 112010024544947-pct00200

실시예 16. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(나프탈렌-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00201

A 부분. 3급-부틸 3-3급-부틸-4-메톡시-5-(나프탈렌-2-일)페닐 카바메이트의 제조
재밀폐식 쉬렝크 관에서, 실시예 3, H 부분의 생성물(200㎎, 0.56mmol), 나프탈렌-2-보론산(144㎎, 0.84mmol), 및 1.0M 나트륨 카보네이트 용액(558㎕, 0. 56mmol)의 톨루엔(2.8㎖) 용액을 10분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 혼합물을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(14㎎, 0.017mmol)로 처리하고 5분간 계속 탈기시킨다. 쉬렝크 관을 밀폐시키고 18시간 동안 95℃로 승온시킨다. 이것을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. Darco G-60로 처리하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 물(2x) 및 염수로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축한다. EtOAc/헥산 10-75%로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(210㎎, 93%).
B 부분. 3-3급-부틸-4-메톡시-5-(나프탈렌-2-일)아닐린의 제조
A 부분의 생성물(210㎎, 0.52mmol)을 4N HCl의 디옥산 용액(4.0㎖)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 진공 농축하여 고체를 수득하고 이것을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 나트륨 비카보네이트 포화 용액과 함께 교반한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다(111㎎, 70%).
C 부분. (E)-N-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(나프탈렌-2-일)페닐카바모일)-3-메톡시아크릴아미드의 제조
B 부분의 생성물(111㎎, 0.36mmol)의 건조 DMF(2.9㎖) 용액을 -20℃에서 (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트 용액(0.66㎖, 0.55M 벤젠 용액, 0.36mmol)으로 처리한 후 실온으로 서서히 승온시킨다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 다시 -20℃로 냉각하고 (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트 용액(1.0㎖, 0.55mmol)을 더 첨가한다. 30분간 다시 실온으로 가온시킨 후 반응을 완결시킨다. EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산 10-100%로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다(144㎎, 92%).
D 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(나프탈렌-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
C 부분의 생성물(144㎎, 0.33mmol)의 에탄올-물-THF(2:2:1)(15㎖) 현탁액을 1N 황산 용액(3.0㎖)으로 처리한 후 24시간 동안 100℃로 승온시킨다. 이것을 냉각하고 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산 10-100%로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(62㎎, 47%).
Figure 112010024544947-pct00202

실시예 17. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.2)의 제조
Figure 112010024544947-pct00203

A 부분. 3급-부틸 3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)페닐 카바메이트의 제조
실시예 3, H 부분의 생성물(158㎎, 0.44mmol)을 실시예 16, A 부분의 방법에 따라서 6-메톡시나프탈렌-2-일보론산(107㎎, 0.52mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(92㎎, 47%).
B 부분. 3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)아닐린의 제조
A 부분의 생성물(92㎎, 0.21mmol)을 실시예 16, B 부분의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득한다(71㎎, 99%).
C 부분. (E)-N-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)페닐카바모일)-3-메톡시아크릴아미드의 제조
B 부분의 생성물(71㎎, 0.21mmol)을 실시예 16, C 부분의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 누런색 고체로서 수득한다(58㎎, 59%).
D 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
C 부분의 생성물(58㎎, 0.13mmol)의 에탄올-THF-물(2:1:1)(4.0㎖) 용액을 1.0M 황산 용액(3.0㎖)으로 처리한 후 24시간 동안 95℃로 승온시킨다. 이것을 냉각하고 EtOAc로 희석한다. 물 및 염수로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산 10-100%로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 엷은 분홍색 고체로서 수득한다(28㎎, 52%).
Figure 112010024544947-pct00204

실시예 18. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.8)의 제조
Figure 112010024544947-pct00205

A 부분. 2-브로모-4-3급-부틸-6-니트로아닐린의 제조
4-3급-부틸-2-니트로아닐린(1.033g, 5.32mmol)의 빙냉 아세트산(7.8㎖) 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 힛건(heat gun)으로 승온시킨다. 용액을 냉각하고 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(1.96g, 6.12mmol)로 적가 처리한다. 첨가 후, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(50㎖)에 첨가하고 소량의 나트륨 설파이트로 처리한다. 30분간 교반한 후 침전물을 여과하여 모은다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 EtOAc에 용해시킨다. 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 노란 오렌지색 고체로서 수득한다(1.36g, 94%).
B 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-5-니트로벤젠의 제조
3급-부틸 니트라이트(300㎕, 90%, 261㎎, 2.27mmol)의 건조 DMF(4㎖) 용액을 50℃로 승온시키고 A 부분의 생성물(414㎎, 1.52mmol)의 DMF(3.5㎖) 용액으로 처리한다. 수분간 교반한 후 용액이 격렬하게 발포하기 시작한다. 1시간 동안 50℃로 승온시킨 후 추가의 3급-부틸 니트라이트(300㎕)를 첨가한 후 1시간 동안 50℃로 승온시킨다. 실온에서 18시간 후 3급-부틸 니트라이트(1.2㎖)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 50℃로 승온시킨다. 이것을 냉각하고 EtOAc로 희석한다. 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 에틸 아세테이트/헥산 5-40%로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다(159㎎, 41%).
C 부분. 3-브로모-5-3급-부틸아닐린의 제조
B 부분의 생성물(770㎎, 2.98mmol)의 메탄올-물-THF(3:3:1)(14.9㎖) 용액을 암모늄 클로라이드(239㎎, 4.47mmol) 및 철 분말(833㎎, 14.92mmol)로 처리한 후 8시간 동안 가온 환류시킨다. EtOAc 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 물 및 염수로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
D 부분. (E)-N-(3-브로모-5-3급-부틸페닐카바모일)-3-메톡시 아크릴아미드의 제조
C 부분의 생성물(681㎎, 2.99mmol)의 건조 DMF(23㎖) 용액을 -30℃에서 0.4M (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트의 벤젠 용액(14.9㎖, 5.96mmol)으로 적가 처리한다. 이 용액을 -30℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 서서히 승온시킨 후 18시간 동안 교반한다. EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 황색 고체를 수득하고 이것을 에테르-헥산으로 연화시키고 여과하여 모은다. 진공 건조시켜서 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득한다(951㎎, 90%).
E 부분. 1-(3-브로모-5-3급-부틸페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
D 부분의 생성물(951㎎, 2.68mmol)의 에탄올(25㎖) 현탁액을 농축 황산(2.60㎖, 4.78g, 18.22mmol)의 물(13.4㎖) 용액으로 처리한 후 1시간 동안 100℃로 승온시킨다. 이것을 냉각하고 농축하여 에탄올을 제거한다. 0℃로 냉각하고 침전물을 여과하여 모으고 물로 세척한다. 진공 건조시켜서 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득한다(619㎎, 72%).
F 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
마이크로웨이브 관에서, E 부분의 생성물(104㎎, 0.32mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(134㎎, 0.39mmol), 및 1.0M 나트륨 카보네이트 용액(386㎕, 0.39mmol)의 에탄올-톨루엔(1:1)(2.1㎖) 현탁액을 10분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 이 용액을 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(20㎎, 0.031mmol)로 처리하고 5분간 계속 탈기시킨다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 100℃로 가열한다. EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 30분간 (3-머캅토 프로필) 실리카겔로 처리한다. 여과하고 진공 농축하여 호박색 고체를 수득하고 이것을 에테르-헥산으로 연화시킨다. 고체를 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(81㎎, 54%).
Figure 112010024544947-pct00206

실시예 19. (E)-N'-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드(화합물 IB-L0-2.7)의 제조
Figure 112010024544947-pct00207

A 부분. 1-(3-3급-부틸-5-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
마이크로웨이브 관에서, 실시예 18, E 부분의 생성물, 실시예 6, A 부분의 생성물(144㎎, 0.56mmol), 1.0M 나트륨 카보네이트 용액(557㎕, 0.56mmol)의 에탄올-톨루엔(1:1)(3.0㎖) 현탁액을 15분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 착물(15㎎, 0.023mmol)을 첨가하고 5분간 계속 탈기시킨다. 관을 밀폐시키고 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 100℃로 가열한다. EtOAc 및 물로 희석한다. 1M 시트르산 용액, 물, 및 염수로 세척한다. 유기물을 (3-머캅토프로필) 실리카겔과 함께 1시간 동안 교반한다. Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. EtOAc/헥산 10-100%로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(86㎎, 50%).
B 부분. (E)-N'-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드의 제조
A 부분의 생성물(80㎎, 0.21mmol)을 실시예 6, C 부분의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(73㎎, 73%).
Figure 112010024544947-pct00208

실시예 20. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드(화합물 IA-L3-1.6)의 제조
Figure 112010024544947-pct00209

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-하이드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 3,5-디-3급-부틸-2-하이드록시벤조에이트(28.66g, 108.4mmol)를 빙냉 아세트산 430㎖에 교반하면서 용해시키고 생성된 혼합물을 발연 질산(90%, 179.26㎖)으로 적가 처리한다. 첨가 완료시, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 2.0ℓ에 붓고 30분간 방치시킨다. 그 후에, 물 1.0ℓ를 첨가하고 얼음 물 혼합물을 녹게 한다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(24.57g, 89%).
B 부분. 메틸 5-아미노-3-3급-부틸-2-하이드록시벤조에이트의 제조
A 부분의 생성물(0.43g, 1.70mmol)을 THF(10㎖) 중에서 수소 벌룬하에 3시간 동안 촉매량의 Pd/C로 처리한다. 플라스크를 질소로 퍼징하고 혼합물을 여과 및 농축하고 실리카겔 상에서 50% 헥산/디클로로메탄에 이어 디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.37g(98%)을 수득한다.
C 부분. 메틸 5-(3-아미노-3-옥소프로필아미노)-3-3급-부틸-2-하이드록시 벤조에이트의 제조
B 부분의 생성물(0.37g, 1.66mmol) 및 아크릴산(0.12㎕, 1.74mmol)을 톨루엔(10㎖) 중에서 배합하고 20시간 동안 가열 환류시킨다. 용액을 농축 건조시킨다.
D 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤조에이트의 제조
C 부분의 생성물을 빙냉 아세트산(5㎖)에 용해시키고 120℃에서 3시간 동안 우레아(0.24g, 4.0mmol)로 처리한다. 용액을 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하고 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→2%→4%)으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 두 가지 생성물(0.25g, 46%) 및 개방된 디하이드로우라실(0.112g, 20%)을 수득한다.
E 부분. 3-3급-부틸-5-(1-(2-카복시에틸)우레이도)-2-하이드록시벤조산의 제조
D 부분의 생성물을 메탄올(6㎖)에 용해시키고 1M 나트륨 하이드록사이드 용액(15㎖)을 첨가한다. 20시간 후, 용액을 농축 염화수소산을 사용하여 pH 2로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 생성물 0.303g(89%)을 수득한다.
F 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤조산의 제조
E 부분의 생성물(0.303g, 0.93mmol)을 농축 염화수소산 7㎖에 넣고 개방된 플라스크에서 1시간 동안 120℃로 가열한다. 그 동안 과량의 산이 증발되어 건조 생성물 0.20g(70%)이 남는다.
G 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드의 제조
F 부분의 생성물(0.13g, 0.42mmol)을 개방된 플라스크에서 티오닐 클로라이드(3㎖)와 함께 1.5시간 동안 90℃로 가열하여 건조 산 클로라이드를 수득하고 이것을 디옥산(4㎖)에 넣는다. N-(4-아미노-페닐)메탄설폰아미드.HCl(0.070㎎, 0.31mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 90℃로 가열한다. 혼합물을 농축한 후 디클로로메탄으로 연화시키고 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(0.071㎎, 48%).
Figure 112010024544947-pct00210

실시예 21. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(2-메톡시에틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드(화합물 IA-L3-1.8)의 제조
Figure 112010024544947-pct00211

A 부분. 3급-부틸 4-(비닐설폰아미도)페닐카바메이트의 제조
3급-부틸 4-아미노페닐카바메이트(2.63g, 12.63mmol) 및 트리에틸아민(7.04㎖, 50.51mmol)의 용액을 디클로로메탄(50㎖) 중에서 배합하고 얼음조에서 냉각한다. 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(1.45㎖, 13.9mmol)를 적가한 후 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 0.5M HCl로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 생성물을 실리카겔 상에서 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 2.48g(66%)을 수득한다.
B 부분. 3급-부틸 4-(2-메톡시에틸설폰아미도)페닐카바메이트의 제조
A 부분의 생성물(0.70g, 2.35mmol)을 밀폐관에서 메탄올 10㎖ 및 25중량% 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액 5㎖와 함께 16시간 동안 60℃로 가열한다. 용액을 물로 희석하고 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하고 농축시켜서 생성물 0.582g(75%)을 수득한다.
C 부분. N-(4-아미노페닐)-2-메톡시에탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(0.582g, 1.76mmol)을 4M HCl의 디옥산 용액 15㎖에 넣고 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 고체 생성물을 여과하고 건조시켜서 생성물 0.395g(84%)을 수득한다.
D 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(2-메톡시에틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드의 제조
실시예 20, F 부분의 생성물(0.05g, 0.163mmol)을 실시예 20, G 부분에서와 같이 티오닐 클로라이드(0.5㎖) 및 C 부분의 생성물(0.038g, 0.163mmol)로 처리하여 표제 화합물 0.038g(45%)을 수득한다.
Figure 112010024544947-pct00212

실시예 22. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드(화합물 IA-L3-1.51)의 제조
Figure 112010024544947-pct00213

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-하이드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 3,5-디-3급-부틸-2-하이드록시벤조에이트(28.66g, 108.4mmol)를 빙냉 아세트산 430㎖에 교반하면서 용해시키고 생성된 혼합물을 발연 질산(90%, 179.26㎖)으로 적가 처리한다. 첨가 완료시 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 2.0ℓ에 붓고 30분간 방치시킨다. 그 후에, 물 1.0ℓ를 첨가하고 얼음 물 혼합물을 녹게 한다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(24.57g, 89%).
B 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤조에이트의 제조
A 부분의 생성물(11.41g, 45.0mmol), 칼륨 카보네이트(9.34g, 67.6mmol), 아세톤(200㎖), 및 디메틸 설페이트(6.46g, 67.6mmol)를 함께 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성된 유기 액체를 진공 농축하여 오일을 수득하고 이것을 에틸 아세테이트(600㎖)에 재용해시킨다. 유기 용액을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 오일을 수득한 후 이것을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5%→40% 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(10.42, 87%).
C 부분. 메틸 5-아미노-3-3급-부틸-2-메톡시벤조에이트의 제조
B 부분의 생성물(10.42g, 39.0mmol), 철 분말(325메쉬, 10.89g, 195mmol), 암모늄 클로라이드(3.13g, 58.5mmol), 물(30㎖), 및 메탄올(150㎖)을 함께 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척한다. 여액을 진공 농축하고 에틸 아세테이트(600㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(9.25g, 100%).
D 부분. 3-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)페닐아미노)프로판산의 제조
C 부분의 생성물(16.44g, 69.3mmol)을 톨루엔(200㎖)에 용해시킨다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 아크릴산을 시간 경과에 따라 첨가한다(3시간 간격으로 아크릴산 1㎖ 첨가, 총 5.23㎖, 76.2mmol). 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 진공 농축 건조시켜서 조 표제 화합물을 오일로서 수득하고 이것을 후속 반응에 직접 사용한다.
E 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
D 부분의 생성물(21.43g, 69.3mmol), 우레아(10.4g, 173mmol) 및 아세트산(빙냉, 200㎖)을 함께 첨가한다. 혼합물을 18.5시간 동안 120℃로 가열한 후 진공 농축 건조시켜서 오일을 수득한다. 이 오일에 메탄올(13㎖) 및 에틸 아세테이트(350㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 24 내지 48시간 동안 방치시켜서 침전물을 형성한다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 메탄올(10㎖)로 세척한 후 공기 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(15.26g, 66%).
F 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조산의 제조
E 부분의 생성물(4.52g, 13.52mmol), 메탄올(70㎖), 및 테트라하이드로푸란(70㎖)을 함께 첨가한다. 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 격렬하게 교반한다. 균질화되면 나트륨 하이드록사이드 수용액(1.0M, 68㎖)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고 혼합물을 진공 농축하여 유기 용매를 제거한 후 수성 염화수소산(1.0M, 80㎖)을 첨가하여 고체를 형성한다. 혼합물을 진공 농축한다. 이 재료에 염화수소산(12M, 100㎖)을 첨가하고 생성된 재료를 1.5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 물을 첨가한다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(3.55g, 82%).
G 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조일 클로라이드의 제조
F 부분의 생성물(2H)-일)-2-메톡시벤조산(4.07g, 12.71mmol) 및 티오닐 클로라이드(40.82㎖, 559mmol)를 함께 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 진공 농축하여 생성물을 담황색 고체로서 수득한다.
H 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드의 제조
G 부분의 생성물(0.55g, 1.71mmol)을 CH2Cl2(35㎖)에 용해시키고 N-(4-아미노페닐)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 염(0.38g, 1.71mmol) 및 피리딘(0.41㎖, 5.1mmol)을 함유하는 CH2Cl2(40㎖) 현탁액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 CH2Cl2 400㎖로 희석한다. 유기층을 1N H3PO4, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 고체로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 유기층을 진공 증발시켜서 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득한다(474㎎, 57%).
Figure 112010024544947-pct00214

실시예 23. 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미도)페닐 메탄설포네이트(화합물 IA-L3-1.19)의 제조
Figure 112010024544947-pct00215

A 부분. 4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐 메탄설포네이트의 제조
3급-부틸-4-하이드록시페닐카바메이트(1.0g, 4.78mmol) 및 트리에틸아민(0.80㎖, 5.73mmol)을 디클로로메탄(50㎖) 중에서 배합하고 얼음조에서 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드(0.41㎖, 5.26mmol)로 처리한다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 1M HCl로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 생성물 1.2g(87%)을 수득한다.
B 부분. 4-아미노페닐 메탄설포네이트 하이드로클로라이드의 제조
A 부분의 생성물(1.2g, 4.18mmol)을 주위 온도에서 4M HCl의 디옥산 용액(10㎖)으로 처리하고 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 고체를 디클로로메탄으로 연화시키고 여과하고 건조시켜서 생성물 0.855g(92%)을 수득한다.
C 부분. 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시 벤즈아미도)페닐 메탄설포네이트의 제조
실시예 20, F 부분의 생성물(0.055g, 0.18mmol)을 80℃에서 35분간 티오닐 클로라이드(0.4㎖, 5.4mmol)로 처리한 후 농축 건조시킨다. 이 산 클로라이드를 디옥산(2㎖)에 용해시키고 B 부분의 생성물(0.060g, 0.27mmol) 및 피리딘(0.037㎖, 0.45mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 1M HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 농축하고 실리카겔 상에서 디클로로메탄에 이어 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.055g(64%)을 수득한다.
Figure 112010024544947-pct00216

실시예 24. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드(화합물 IA-L3-1.27)의 제조
Figure 112010024544947-pct00217

A 부분. 3급-부틸 4-아미노페닐(메틸)카바메이트의 제조
N-메틸-4-니트로아닐린(1.00g, 6.57mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(2.51g, 11.50mmol), 및 DMAP(40㎎, 0.33mmol)의 디클로로메탄(35㎖) 중의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 THF(12㎖)와 메탄올(12㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액에 철 분말(1.50g, 27.0mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.54g, 10.11mmol)의 물(5㎖) 용액을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x)을 사용하여 공비 건조시킨 후 에테르로 연화시켜서 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다(1.45g, 99%).
B 부분. N-(4-(메틸아미노)페닐)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 제조
A 부분의 생성물(1.45g, 6.52mmol)을 무수 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고 피리딘(1.32㎖, 16.31mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.57㎖, 7.18mmol)로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 0.5M 수성 HCl(25㎖)에 붓는다. 층들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄(2x25㎖)으로 세척한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 실리카겔 상에서 1% 메탄올/클로로포름을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 3급-부틸 메틸(4-(메틸설폰아미도)페닐)카바메이트(1.31g, 67%)를 수득하고 이것을 4N HCl의 1,4-디옥산 용액(20㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하고 진공 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화시켜서 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(0.99g, 96%).
C 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드의 제조
실시예 22, G 부분의 생성물(40㎎, 0.13mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.3㎖, 4mmol)를 30분간 환류시킨 후 진공 농축한다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸아세트아미드(2㎖)에 용해시키고, 생성된 용액에 B 부분의 생성물(30㎎, 0.13mmol) 및 피리딘(0.025㎖, 0.31mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하고 1N HCl(5㎖)과 에틸 아세테이트(3x5㎖) 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 합하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 MeOH:CHCl3(19:1)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(45㎎, 72%).
Figure 112010024544947-pct00218

실시예 25. (N-(4-(3-3급-부틸-5-(3-(부티릴옥시메틸)-2,4-디옥소테트라하이드로 피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)페닐)메틸설폰아미도)메틸 부티레이트(화합물 IA-L3-1.88)의 제조
Figure 112010024544947-pct00219

실시예 22, G 부분의 생성물(0.098g, 0.20mmol)을 DMSO(2㎖)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(0.166g, 1.20mmol) 및 클로로메틸 부티레이트(0.411g, 3.0mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 고체로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(10%→80%)으로 용리시키면서 실리카겔로 정제하여 2개의 주요 분획물을 수득한다. 제1 분획물을 메탄올/디클로로메탄(1%→3%)으로 용리시키면서 실리카겔로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득한다(0.014, 10%).
Figure 112010024544947-pct00220

실시예 26. (N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)페닐)메틸설폰아미도)메틸 부티레이트(화합물 IA-L3-1.64)의 제조
Figure 112010024544947-pct00221

실시예 22, G 부분의 생성물(0.098g, 0.20mmol)을 DMSO(1㎖)에 용해시키고 세슘 카보네이트(0.209g, 0.64mmol) 및 브로모메틸 아세테이트(0.123g, 0.80mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 고체로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 증발시킨다. 잔류물을 HTP 그룹에 의해 Waters Nova-Pak® HR C18 6um 60Å Prep-Pak® 카트리지 컬럼(40㎜×100㎜) 상에서 분취용 HPLC로 정제한다. 아세토니트릴(A) 및 10mM 암모늄 아세테이트 수용액(B)의 구배(0-0.5분 10% A, 0.5-12.0분 10-95% A의 선형 구배, 12.0-15.0분 95% A, 15.0-17.0분 95-10% A의 선형 구배)를 70㎖/분의 유속으로 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(0.034g, 30%). 융점: 229-230℃.
Figure 112010024544947-pct00222

실시예 27. N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(메틸설폰아미도)벤즈아미드(화합물 IA-L4-1.9)의 제조
Figure 112010024544947-pct00223

A 부분. 2-3급-부틸-1-메톡시-4-니트로벤젠의 제조
AcOH 및 발연 HNO3 1:1 혼합물(0.6㎖)을 0℃에서 2-3급-부틸페놀(1.0g, 6.6mmol)의 사이클로헥산(3㎖) 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 짙은 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 헥산(5㎖)을 첨가한다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 헥산으로 세척하여 담녹색을 띠는 고체를 수득한다(0.37g, 29%). 고체를 아세톤(10㎖)에 용해시키고, 생성된 용액에 K2CO3(0.3g, 2.2mmol)를 첨가한 후 Me2SO4(0.27㎖, 2.8mmol)를 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 1N HCl(20㎖)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(3x20㎖)로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(0.4g, 정량).
B 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
A 부분의 생성물(0.4g, 1.9mmol)을 EtOAc(10㎖)에 용해시키고 10% 탄소 담지 Pd(50㎎)으로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 1기압의 H2하에 밤새 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 정제한다. 생성물을 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 용리시키고 오일로서 단리한다(0.23g, 68%). 아크릴산(0.1㎖, 1.46mmol) 및 톨루엔(10㎖)을 단리된 오일에 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 100℃로 가열한 후 진공 농축하여 짙은 오일을 수득한다. 오일을 AcOH(5㎖) 및 우레아(0.2g, 3.3mmol)로 처리하고 혼합물을 6시간 동안 120℃로 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물(20㎖)에 붓고 EtOAc(3x10㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(0.144g, 41%).
C 부분. 1-(3-3급-부틸-4-하이드록시-5-니트로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
B 부분의 생성물(1.00g, 3.62mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(25㎖)에 용해시키고 1M BBr3의 CH2Cl2 용액(18㎖, 18mmol)으로 처리한다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하고 물(50㎖)에 붓는다. 혼합물을 CH2Cl2:2-PrOH(3:1)(2x50㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카 상에서 EtOAc:헥산(2:1)을 사용하여 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득한다(0.60g, 63%). 고체를 AcOH(20㎖)에 현탁시키고 여기에 발연 HNO3(0.105㎖)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 얼음물(100㎖)에 붓는다. 혼합물을 CH2Cl2:2-PrOH(3:1)(2x50㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 에테르로 연화시켜서 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모은다(0.40g, 57%).
D 부분. 1-(3-아미노-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
C 부분의 생성물(0.31g, 1.01mmol)을 THF:MeOH(1:1)(50㎖)에 용해시키고 2M 트리메틸실릴디아조메탄의 THF 용액(1.5㎖, 3.0mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체를 수득한다(0.235g, 72%). 고체를 CH2Cl2:MeOH(1:1)(50㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(25㎎)로 처리하고 혼합물을 주위 온도에서 1기압의 H2하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다(0.215g, 정량).
E 부분. N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-4-니트로벤즈아미드의 제조
D 부분의 생성물(0.215g, 0.74mmol)을 무수 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고 4-니트로벤조일 클로라이드(0.164g, 0.88mmol) 및 피리딘(0.07㎖, 0.88mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 물(50㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.26g, 80%).
F 부분. N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(메틸설폰아미도)벤즈아미드의 제조
E 부분의 생성물(0.26g, 0.59mmol)을 CH2Cl2:MeOH 2:1 혼합물(6㎖)에 용해시키고 10% 탄소 담지 Pd(30㎎)으로 처리한 후 주위 온도에서 1기압의 H2하에 2시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 무수 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.054㎖, 0.70mmol) 및 피리딘(0.056㎖, 0.70mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(20㎖)과 CH2Cl2:2-PrOH(3:1)(3x20㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2:MeOH(19:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(0.12g, 42%).
Figure 112010024544947-pct00224

실시예 28. N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-4-(메틸설포닐메틸)벤즈아미드(화합물 IA-L4-1.10)의 제조
Figure 112010024544947-pct00225

티오닐 클로라이드(0.31㎖, 4.2mmol) 및 4-(메틸설포닐메틸)벤조산(0.03g, 0.14mmol)을 배합하고 30분간 85℃로 가열한 후 농축 건조시킨다. 이 산 클로라이드를 실시예 27, D 부분의 생성물(0.041g, 0.14mmol) 및 피리딘(0.025㎖, 2.2mmol)과 함께 N,N-디메틸아세트아미드(2㎖)에 용해시키고 20분간 100℃로 가열한 후 주위 온도로 냉각하고 1M HCl로 희석한다. 고체 침전물을 여과하여 단리하고 메탄올로 연화시키고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(0.0175g, 26%).
Figure 112010024544947-pct00226

실시예 29. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.9)의 제조
Figure 112010024544947-pct00227

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-하이드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 3,5-디-3급-부틸-2-하이드록시벤조에이트(28.66g, 108.4mmol)를 빙냉 아세트산 430㎖에 교반하면서 용해시키고 생성된 혼합물을 발연 질산(90%, 179.26㎖)으로 적가 처리한다. 첨가 완료시, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 2.0ℓ에 붓고 30분간 방치시킨다. 그 후에, 물 1.0ℓ를 첨가하고 얼음 물 혼합물을 녹게 한다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(24.57g, 89%).
B 부분. 메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 3-3급-부틸-2-하이드록시-5-니트로벤조에이트(11.41g, 45.0mmol), 칼륨 카보네이트(9.34g, 67.6mmol), 아세톤(200㎖), 및 디메틸 설페이트(6.46g, 67.6mmol)를 함께 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성된 유기 액체를 진공 농축하여 오일을 수득하고 이것을 에틸 아세테이트(600㎖)에 재용해시킨다. 유기 용액을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 오일을 수득한 후 이것을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5%→40% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(10.42, 87%).
C 부분. 메틸 5-아미노-3-3급-부틸-2-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤조에이트(10.42g, 39.0mmol), 철 분말(325메쉬, 10.89g, 195mmol), 암모늄 클로라이드(3.13g, 58.5mmol), 물(30㎖), 및 메탄올(150㎖)을 함께 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척한다. 여액을 진공 농축하고 에틸 아세테이트(600㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(9.25g, 100%).
D 부분. 3-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(메톡시카보닐)페닐아미노)프로판산의 제조
C 부분의 생성물(16.44g, 69.3mmol)을 톨루엔(200㎖)에 용해시킨다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 아크릴산을 시간 경과에 따라 첨가한다(3시간 간격으로 아크릴산 1㎖ 첨가, 총 5.23㎖, 76.2mmol). 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 진공 농축 건조시켜서 조 표제 화합물을 오일로서 수득하고 이것을 후속 단계에 직접 사용한다.
E 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
D 부분의 생성물(21.43g, 69.3mmol), 우레아(10.4g, 173mmol) 및 아세트산(빙냉, 200㎖)을 함께 첨가한다. 혼합물을 18.5시간 동안 120℃로 가열한 후 진공 농축하여 오일을 수득한다. 이 오일에 메탄올(13㎖), 및 에틸 아세테이트(350㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 24 내지 48시간 동안 방치시켜서 침전물을 형성한다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 메탄올(10㎖)로 세척한 후 공기 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(15.26g, 66%).
F 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조산의 제조
D 부분의 생성물(4.52g, 13.52mmol), 메탄올(70㎖), 및 테트라하이드로푸란(70㎖)을 함께 첨가한다. 혼합물을 균질 용액이 생성될 때까지 격렬하게 교반한다. 균질화되면 나트륨 하이드록사이드 수용액(1.0M, 68㎖)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고 혼합물을 진공 농축하여 유기 용매를 제거한 후 수성 염화수소산(1.0M, 80㎖)을 첨가하여 고체를 형성한다. 혼합물을 진공 농축한다. 이 재료에 염화수소산(12M, 100㎖)을 첨가하고 생성된 재료를 1.5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 물을 첨가한다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(3.55g, 82%).
G 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-벤즈알데하이드의 제조
F 부분의 생성물(4.07g, 12.71mmol) 및 티오닐 클로라이드(40.82㎖, 559mmol)를 배합하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 진공 농축하여 담황색 고체 생성물을 수득한다. 고체를 테트라하이드로푸란(125㎖)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각하고 온도를 -78℃로 유지시키면서 LiAlH(OtBu)3(1M, 14㎖)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 반응물을 -78℃에서 염화수소산(수성, 1M, 25㎖)으로 켄칭시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 추출물들을 합하고 나트륨 비카보네이트 반포화 용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(3.73g, 96%).
H 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(4-니트로스티릴)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
G 부분의 생성물(1.00g, 3.29mmol) 및 디에틸 4-니트로벤질-포스포네이트(0.853g, 3.12mmol)를 디클로로메탄(50㎖)에 용해시킨다. 고체 칼륨 3급-부톡사이드(0.737g, 6.57mmol)를 실온에서 분획으로 첨가한다. 생성된 진한 적색 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 1N HCl(50㎖) 수용액을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한 후 디클로로메탄(50㎖)으로 희석한다. 생성된 유기층을 분리하고 건조시킨다. 이 재료를 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(99/1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(1.12g, 80%).
I 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
H 부분의 생성물(1.1g, 2.60mmol), 철(0.725g, 12.99mmol), 및 암모늄 클로라이드(0.208g, 3.90mmol)를 테트라하이드로푸란(40㎖), 에탄올(40㎖) 및 물(12㎖)의 혼합물에 첨가한다. 이 슬러리를 45분간 90℃로 가열한 후 주위 온도로 냉각시킨다. 용액을 셀라이트 패드(10g)를 통해 여과하고 에탄올(20㎖)로 세척하고 여과하고 진공 농축하여 고체를 수득한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 용액을 물(50㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 제거하여 아닐린 부가물을 황색 고체로서 수득한다(830㎎).
이 고체(830㎎, 2.109mmol)를 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 피리딘(0.512㎖, 6.33mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.181㎖, 2.32mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(100㎖)을 첨가한 후 1N HCl 수용액(2x50㎖)으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 진공 농축하고 실리카겔 상에서 CH2Cl2/MeOH(98/2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(480㎎, 39%, 2단계).
Figure 112010024544947-pct00228

실시예 30. (Z)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-클로로비닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.3)의 제조
Figure 112010024544947-pct00229

A 부분. 디에틸 하이드록시(4-니트로페닐)메틸포스포네이트의 제조
표제 화합물을 문헌[참조: Taylor, WP, 외, Bioorg. Med. Chem. 4:1515-1520 (1996)]에 설명된 바와 같이 제조한다. 4-니트로벤즈알데하이드(3.0g, 19.85mmol) 및 디에틸 포스포네이트(2.74g, 19.85mmol)를 배합하고 0.5N 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액(0.993㎖, 0.496mmol)으로 처리한다. 생성된 붉은 오렌지색 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)에 이어 반포화 암모늄 클로라이드(20㎖)로 추출한다. 유기층을 분리하고 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물을 반고체로서 수득한다(5.1g, 89%).
B 부분. 디에틸 클로로(4-니트로페닐)메틸포스포네이트의 제조
A 부분의 생성물(500㎎, 1.729mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(998㎎, 3.80mmol)에 이어 N-클로로석신이미드(462㎎, 3.46mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 진공 농축하고 잔류물을 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸 아세테이트(1/1) 혼합물로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(262㎎, 49%).
C 부분. (Z)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-클로로비닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
실시예 29, G 부분의 생성물(100㎎, 0.329mmol)을 실시예 29, H 부분 및 실시예 29, I 부분에 설명된 방법을 사용하여 B 부분의 생성물로 처리하여 표제 화합물 39㎎을 수득한다.
Figure 112010024544947-pct00230

실시예 31. (E)-1-(3-3급-부틸-5-(4-플루오로스티릴)-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IA-L1-1.12)의 제조
Figure 112010024544947-pct00231

표제 화합물을 실시예 29, G 부분의 생성물(50㎎, 0.164mmol) 및 디에틸 4-플루오로벤질포스포네이트(40.5㎎, 0.164mmol)를 사용하여 실시예 29, H 부분 및 실시예 29, I 부분에 설명된 방법에 따라 제조한다. 표제 화합물이 고체로서 수득된다(30㎎, 46%).
Figure 112010024544947-pct00232

실시예 32. (Z)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로비닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.4)의 제조
Figure 112010024544947-pct00233

A 부분. 디에틸 플루오로(4-니트로페닐)메틸포스포네이트의 제조
표제 화합물을 문헌[참조: Taylor, WP, 외, Bioorg. Med. Chem. 4:1515-1520 (1996)]에 설명된 방법에 따라 제조한다. 실시예 30, A 부분의 생성물(500㎎, 1.729mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)(2.5㎖, 18.9mmol)를 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 나트륨 포스페이트 일염기성 반포화 용액(20㎖)을 첨가한 후 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고 생성된 유기상을 분리한다. 유기 용액을 건조시키고 진공 농축한 후 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸 아세테이트(1/1) 혼합물로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(215㎎, 43%).
B 부분. (Z)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로비닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(100㎎, 0.329mmol)을 실시예 29, H 부분 및 실시예 29, I 부분에 설명된 방법에 따라서 실시예 29, G 부분의 생성물(96㎎, 0.329mmol)로 처리하여 표제 화합물 53㎎을 시스/트랜스 이성체의 1/1 혼합물로서 수득한다. 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산 40-100% 구배를 사용하여 역상 HPLC 크로마토그래피 분리에 의해 표제 화합물을 고체로서 수득한다(20㎎).
Figure 112010024544947-pct00234

실시예 33. (E)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로비닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.5)의 제조
Figure 112010024544947-pct00235

실시예 32, A 부분의 시스/트랜스 이성체 1/1 혼합물 재료(53㎎)를 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산 40-100% 구배를 사용하여 역상 HPLC 크로마토그래피 분리에 의해 표제 화합물을 고체로서 수득한다(16.5㎎).
Figure 112010024544947-pct00236

실시예 34. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.26)의 제조
Figure 112010024544947-pct00237

A 부분. 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-니트로벤젠의 제조
(3-플루오로-4-니트로페놀)메탄올(1.24g, 7.25mmol)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(2.281g, 8.70mmol)에 이어 N-브로모석신이미드(1.548g, 8.70mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(50㎖) 및 디클로로메탄(40㎖)을 첨가하고 유기층을 분리하고 건조시킨다. 용액을 진공 농축하고 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸 아세테이트(5/1) 혼합물로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(1.27g, 75%).
B 부분. 디에틸 3-플루오로-4-니트로벤질포스포네이트의 제조
A 부분의 생성물(1.27g, 5.43mmol)을 트리에틸 포스파이트(8㎖, 54.3mmol)에 첨가하고 용액을 1시간 동안 120℃로 가열한다. 냉각 후, 과량의 트리에틸 포스파이트를 진공 가열에 의해 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(99/1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피 처리하여 조 표제 화합물을 오일로서 수득한다(800㎎).
C 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드의 제조
실시예 29, G 부분의 생성물(533㎎, 1.751mmol)을 실시예 29, H 부분 및 실시예 29, I 부분에 설명된 방법에 따라서 B 부분의 생성물(510㎎, 1.751mmol)로 처리하여 표제 화합물 80㎎을 수득한다.
Figure 112010024544947-pct00238

실시예 35. N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)사이클로프로필)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L8-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00239

실시예 29, I 부분의 생성물(30㎎, 0.064mmol)을 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해시키고 0.67M 디아조메탄의 에테르 용액 0.95㎖(0.636mmol)에 이어 팔라듐 아세테이트(0.7㎎, 0.0031mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 고체를 여과하여 제거하고 여액을 농축한다. 여액을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(98/2)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(21.6㎎, 70%). 융점: 265-266℃.
Figure 112010024544947-pct00240

실시예 36. N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페네틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L5-2-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00241

실시예 29, I 부분의 생성물(415㎎, 0.88mmol)을 메탄올(30㎖)에 용해시키고 10% 탄소 담지 팔라듐 50㎎으로 처리한다. 슬러리를 실온에서 1기압의 수소하에 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(230㎎, 55%).
Figure 112010024544947-pct00242

실시예 37. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.16)의 제조
Figure 112010024544947-pct00243

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(클로로카보닐)벤조에이트의 제조
3-3급-부틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(9.18g, 38.9mmol, Carter 외, 국제 공개 제WO2005021500A1호의 방법으로 제조), 티오닐 클로라이드(75㎖) 및 DMF(1방울)의 톨루엔(200㎖) 중의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x50㎖)으로 공비시키고 높은 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 회백색의 왁스상 고체로서 수득한다(9.9g, 정량적 수율).
B 부분. 메틸 3-(아지도카보닐)-5-3급-부틸벤조에이트의 제조
아세톤(200㎖) 중의 A 부분의 생성물(9.9g, 38.9mmol)에 물(20㎖)에 용해시킨 나트륨 아지드(10.12g, 156mmol) 용액을 신속하게 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석한다. 유기층을 H2O 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(9.9g, 97%).
C 부분. 메틸 3-아미노-5-3급-부틸벤조에이트의 제조
톨루엔(100㎖) 중의 B 부분의 생성물(9.9g, 37.9mmol)을 1시간 동안 가열 환류시키고 농축하여 이소시아네이트 중간체를 수득하고 이것을 DME(60㎖)에 용해시키고 8% HCl(150㎖)로 처리하고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물에 용해시키고 고체 나트륨 비카보네이트로 중성화하고 EtOAc(3x100㎖)로 추출한다. 유기물들을 합하고 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 조 생성물을 실리카 상에서 헥산/EtOAc(2:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(2.7g, 35%).
D 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
C 부분의 생성물(2.34g, 11.29mmol) 및 아크릴산(2.32㎖, 33.9mmol)의 톨루엔(60㎖) 중의 혼합물을 질소하에 24시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 생성된 잔류물을 아세트산(35㎖) 중에서 우레아(2.03g, 33.9mmol)로 처리하고 24시간 동안 120℃로 가열하고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x50㎖)으로 공비시키고 EtOAc 100㎖에 용해시킨다. 유기층을 묽은 수성 NaHCO3, H2O 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(2.1g, 61%).
E 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산의 제조
D 부분의 생성물(1.8g, 5.91mmol) 및 1M NaOH(29.6㎖, 29.6mmol)의 MeOH(15㎖) 및 THF(15㎖) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 1M HCl 50㎖로 처리하고 EtOAc로 추출한다. EtOAc층을 H2O 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 백색 고체를 수득한다. 이 우레아 중간체를 농축 HCl 20㎖과 배합하고 1시간 동안 100℃로 가열하고 냉각하고 얼음물 75㎖로 희석하여 백색 분말을 수득하고 이것을 여과하여 모으고 일정 질량까지 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(1.6g, 93%).
F 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물을 실시예 29, G 부분에 설명된 방법에 따라서 티오닐 클로라이드 및 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드로 처리하여 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤즈알데하이드를 수득한다. 알데하이드를 실시예 29, H 부분 및 실시예 29, I 부분에 설명된 방법에 따라 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(85㎎).
Figure 112010024544947-pct00244

실시예 38. (Z)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-메톡시비닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L1-1.17)의 제조
Figure 112010024544947-pct00245

A 부분. 1-(디메톡시메틸)-4-니트로벤젠의 제조
자석 교반 막대와 비그럭스(vigreux) 컬럼이 장착된 플라스크에 4-니트로벤즈알데하이드(5.0g, 33.1mmol), 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.66g, 6.62mmol), 트리메톡시메탄(3.51g, 33.1mmol) 및 메탄올(100㎖)을 충전시킨다. 혼합물을 12시간 동안 50℃로 가열하고 진공 농축한다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고 수성 NaOH(1M), H2O 및 염수로 세척한다. 혼합물을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 투명한 담황색 오일상 생성물로서 수득한다(6.36g, 97%).
B 부분. 디에틸 메톡시(4-니트로페닐)메틸포스포네이트의 제조
A 부분의 생성물(3.0g, 15.2mmol) 및 트리에틸 포스파이트(2.53g, 15.2mmol)를 질소 분위기하에 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고 -20℃로 냉각하고 보론 트리플루오라이드 에테레이트(2.27g, 16mmol)로 적가 처리한다. 혼합물을 교반하면서 밤새 실온으로 서서히 승온시킨다. 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 5분간 교반하고 분리하고 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공 농축하여 고체 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여(100% EtOAc→3% CH3OH/EtOAc) 표제 화합물을 담황색 오일상 생성물로서 수득한다(3.78g, 82%).
C 부분. (Z)-N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-메톡시비닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
실시예 29, G 부분의 생성물(400㎎, 1.314mmol)을 실시예 29, H 부분 및 실시예 29, I 부분에 설명된 방법에 따라서 B 부분의 생성물(399㎎, 1.314mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(17㎎, 6%).
Figure 112010024544947-pct00246

실시예 39. (E)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-스티릴페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IA-L1-1.18)의 제조
Figure 112010024544947-pct00247

실시예 29, G 부분의 생성물(50㎎, 0.164mmol)을 실시예 29, H 부분에 설명된 방법에 따라서 디에틸 벤질포스포네이트(0.034㎖, 0.164mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(13㎎, 19%).
Figure 112010024544947-pct00248

실시예 40. (E)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(4-메톡시스티릴)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IA-L1-1.14)의 제조
Figure 112010024544947-pct00249

실시예 29, G 부분의 생성물(50㎎, 0.164mmol)을 실시예 29, H 부분에 설명된 방법에 따라서 디에틸 4-메톡시벤질포스포네이트(0.028㎖, 0.164mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(4㎎, 4%).
Figure 112010024544947-pct00250

실시예 41A. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00251

A 부분. (E)-메틸 3-3급-부틸-2-메톡시-5-(3-(3-메톡시아크릴로일)우레이도)벤조에이트의 제조
실시예 29, C 부분의 생성물(2.0g, 8.43mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 30㎖에 용해시키고 -25℃로 냉각한다. 0.5M E-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트의 벤젠 용액(21.9㎖, 10.96mmol)을 적가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다.
B 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
A 부분의 생성물(3.1g, 8.51mmol)을 에탄올(60㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 농축 황산(6㎖)과 물(60㎖)의 혼합물을 첨가한다. 이종 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한다. 에탄올을 진공 제거한 후 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 증발 건조시킨다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.23g, 44%).
C 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조산의 제조
B 부분의 생성물(1.23g, 3.7mmol)을 에탄올(5㎖) 및 1M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)에 넣고 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 1M HCl로 산성화하고 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(0.945g, 80%).
D 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시 벤즈알데하이드의 제조
C 부분의 생성물(0.945g, 2.97mmol)을 티오닐 클로라이드(4.5㎖)에 넣고 혼합물을 40분간 80℃로 가열한다. 증발 건조 후, 산 클로라이드를 건조 THF(8㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각한다. 1M 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드의 THF 용액(3.0㎖, 3.0mmol)을 적가한다. 45분 후 차가운 반응물을 1M HCl(5㎖)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카겔 상에서 디클로로메탄에 이어 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.635g, 71%).
E 부분. (E)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(4-니트로스티릴)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
D 부분의 생성물(0.634g, 2.1mmol) 및 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트(0.573g, 2.1mmol)를 주위 온도에서 디클로로메탄(25㎖) 중에 배합한다. 칼륨 3급-부톡사이드(0.494g, 4.4mmol)를 분획으로 첨가하고 생성된 적갈색 이종 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 1M HCl(15㎖)로 켄칭시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.735g, 83%).
F 부분. (E)-1-(3-(4-아미노스티릴)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
E 부분의 생성물(0.735g, 1.74mmol), 암모늄 클로라이드(0.14g, 2.62mmol), 및 철(0.487g, 8.72mmol)을 에탄올(10㎖), 물(5㎖), 및 THF(10㎖)의 용액 중에서 배합하고 1시간 동안 75℃로 가열한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 THF로 세정하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
G 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
F 부분의 생성물(0.683g, 1.75mmol) 및 피리딘(0.564㎖, 6,98mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄(15㎖) 중에 배합한다. 메탄 설포닐클로라이드(0.163㎖, 2.1mmol)를 적가하고 용액을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 1M HCl에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고 농축한 후 실리카겔 상에서 1%, 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄으로 연화시켜서 고체를 수득하고 이것을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다(0.465g, 57%).
Figure 112010024544947-pct00252

실시예 41B. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00253

A 부분. N-(4-에티닐페닐)메탄설폰아미드의 제조
오버헤드 교반기가 장착된 2ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(512㎖) 중의 4-에티닐아닐린(30g, 256mmol) 및 피리딘(42.5㎖, 525mmol)을 첨가하여 주황색 용액을 수득한다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드(19.96㎖, 256mmol)를 15분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 5℃에서 2시간 동안 교반하고 1M 수성 HCl(3x250㎖)로 세척한다. 디클로로메탄층을 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 포화 수성 NaCl로 순차적으로 세척한다. 디클로로메탄층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 동시에 탈색용 목탄과 함께 30분간 처리한 후 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축한다. 분홍/주황색 고체를 최소량의 고온 에틸 아세테이트(50-75㎖)에 용해시키고 헥산(500-600㎖)으로 서서히 희석하여 주황색 결정을 수득하고 이것을 여과하여 모으고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(40.0g, 80%).
B 부분. (E)-4-(메틸설폰아미도)스티릴보론산의 제조
(참조: Org. Prep. Proc. Int., 2004, 36, 573-579) 플라스크에 보란-메틸 설파이드 착물(8.03㎖, 85mmol)을 첨가한 후 테트라하이드로푸란(16㎖)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각한다. 얼음 냉각된 용액에 (1R)-(+)-알파-피넨(26.2㎖, 169mmol)을 (10분에 걸쳐) 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 농후한 백색 슬러리를 드라이아이스/아세톤 욕에서 -40℃로 냉각한 후, THF 60㎖에 용해시킨 A 부분의 생성물(15.0g, 77mmol)을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 -35℃에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 담황색 용액을 0℃로 냉각하고 아세트알데하이드(61.4㎖, 1088mmol)를 첨가한 후 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공 제거하여 주황색 시럽을 수득하고 여기에 물(115㎖)을 첨가하고 이종 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 담황색 고체를 모으고 물(250㎖)로 세척한 후 밤새 진공 건조시킨다. 생성된 재료를 비등하는 아세톤(190㎖)에 용해시켜서 균질한 황색 용액을 수득한 후 가열하여 용액을 제거하고 헥산(365㎖)을 5분에 걸쳐 첨가한다. 용액 중에 백색 고체가 형성되며, 이 혼합물을 용액이 실온으로 냉각될 때까지 교반한 후 백색 고체를 모으로 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(12.1g, 85%).
C 부분. 2-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(10g, 66.6mmol)의 격렬하게 교반된 헵탄(67㎖) 용액에, 물(4.25㎖)로 희석한 70% 질산(4.25㎖, 66.6mmol) 용액을 신속하게 적가한다. 생성된 진한 적갈색 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 모으고 헥산(300㎖), 물(200㎖), 및 1회 더 헥산(200㎖)으로 세척하여 코코아색 분말을 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(4.65g, 35.6%).
D 부분. 2-브로모-6-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
C 부분의 생성물(1.0g, 5.12mmol)의 빙냉 아세트산(10.25㎖) 용액을 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(1.80g, 5.63mmol)로 분획으로 처리한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 추가의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(3.6g)를 두 번에 첨가하고 다시 3시간 동안 교반한 후 반응을 완결한다. 혼합물을 얼음물에 붓고 이 혼합물을 소량의 나트륨 설파이트로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다(1.40g, 100%).
E 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
D 부분의 생성물(1.40g, 5.11mmol)의 t-부틸메틸에테르-메탄올(10:1)(25.5㎖) 용액을 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄의 에테르 용액(5.1㎖, 10.21mmol)으로 처리한 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 황색 오일을 수득하고 이것을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(1.36g, 92%).
F 부분. 3급-부틸 3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐카바메이트의 제조
E 부분의 생성물(960㎎, 3.33mmol)의 메탄올(17㎖) 용액을 5% 황화탄소 담지 백금(100㎎)으로 처리한 후 벌룬 압력하에 3시간 동안 수소화하고 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시아닐린을 황색 오일로서 수득한다(860㎎, 3.33mmol, 100%). 이 재료의 THF(17㎖) 용액을 디-3급-부틸 디카보네이트(800㎎, 3.66mmol)로 처리한 후 2시간 동안 가온 환류시킨다. 진공 농축하여 베이지색 고체를 수득하고 이것을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 고체를 헥산으로 연화시키고 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 거의 백색의 고체로서 수득한다(890㎎, 75%).
G 부분. (E)-N-(3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐카바모일)-3-메톡시아크릴아미드의 제조
F 부분의 생성물(2.0g, 5.58mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 농축하고 10% 수성 나트륨 비카보네이트(50㎖)를 첨가한 후 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 건조시키고 농축하여 잔류물을 수득하고 이것을 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖에 용해시키고 -25℃로 냉각한다. 0.5M E-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트의 벤젠 용액(20.3㎖, 11.16mmol)을 적가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다.
H 부분. 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
G 부분의 생성물(2.15g, 5.58mmol)을 에탄올(10㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 농축 황산(1㎖)과 물(10㎖)의 혼합물을 첨가한다. 이종 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 에탄올을 진공 제거한 후 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 증발 건조시킨다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.35g, 69%).
I 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
H 부분의 생성물(8.0g, 22.65mmol), B 부분의 생성물(5.90g, 24.46mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(0.738g, 1.132mmol), 및 칼륨 포스페이트(9.62g, 45.3mmol)를 테트라하이드로푸란(128㎖)과 물(32㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 혼합물에 질소 기체를 10분 동안 버블링한 후 용액을 암실에서 5시간 동안 50℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드(50㎖) 및 물(200㎖)을 첨가하고 용액을 디클로로메탄(600㎖)으로 추출한다. 유기 추출물에 마그네슘 설페이트 및 3-머캅토프로필-관능화 실리카겔(20g)을 첨가하고 생성된 용액을 암실에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공 농축하고 디클로로메탄/메탄올 99/1→99/2 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 수득한다(7.4g, 70%).
Figure 112010024544947-pct00254

실시예 42. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.2)의 제조
Figure 112010024544947-pct00255

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(5-플루오로-6-메톡시-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
불소화 공정을 문헌[참조: Lal, GS 외, J. Org Chem., 60:7340-7342 (1995)]에 설명된 바와 같이 수행한다. 실시예 41A, B 부분의 생성물(0.42g, 1.26mmol) 및 SelectfluorTM(0.672g, 1.9mmol)를 아세토니트릴(8㎖)과 메탄올(1㎖)의 혼합물 중에서 배합하고 N2하에 5시간 동안 90℃로 가열한다. 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척한 후 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.138g, 29%).
B 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
A 부분의 생성물(0.134g, 0.35mmol) 및 트리에틸아민(1㎖)을 메탄올(4㎖) 중에서 배합하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 1M HCl로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다(0.113g, 92%).
C 부분. 3-3급-부틸-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조산의 제조
B 부분의 생성물(0.113g, 0.32mmol)을 실시예 41A, C 부분에 설명된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다(0.088g, 81%).
D 부분. 3-3급-부틸-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈알데하이드의 제조
C 부분의 생성물(0.088g, 0.26mmol)을 실시예 41A, D 부분에 설명된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다(0.075g, 90%).
E 부분. (E)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(4-니트로스티릴)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
D 부분의 생성물(0.075g, 0.23mmol)을 실시예 41A, E 부분에 설명된 바와 같이 처리하여 생성물 0.077g(75%)을 수득한다.
F 부분. (E)-1-(3-(4-아미노스티릴)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
E 부분의 생성물(0.077g, 0.18mmol)을 실시예 41A, F 부분에 설명된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다(0.071g, 94%).
G 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(5-플루오로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
F 부분의 생성물(0.071g, 0.17mmol)을 실시예 41A, G 부분에 설명된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다(0.048g, 57%).
Figure 112010024544947-pct00256

실시예 43. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)-3-메틸페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L2-1.9)의 제조
Figure 112010024544947-pct00257

A 부분. 2-3급-부틸-4-니트로페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(10g, 66.6mmol)의 격렬하게 교반된 헵탄(67㎖) 용액에, 물(4.25㎖)로 희석한 70% 질산(4.25㎖, 66.6mmol) 용액을 신속하게 적가한다. 생성된 진한 적갈색 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 모으고 헥산(300㎖), 물(200㎖), 및 1회 더 헥산(200㎖)으로 세척하여 코코아색 분말을 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(4.65g, 35.6%).
B 부분. 2-3급-부틸-6-요오도-4-니트로페놀의 제조
MeOH(120㎖) 및 물(30㎖)에 용해시킨 A 부분의 생성물(4.5g, 23.05mmol)에 요오드 모노클로라이드(1.155㎖, 23.05mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물 1ℓ에 희석하고 밤새 방치시킨다. 이 고체 재료를 여과하여 모으고 물(3x50㎖)로 세척하고 밤새 진공 건조시켜서 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(7.14g, 96%).
C 부분. 1-3급-부틸-3-요오도-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에서 B 부분의 생성물(5.5g, 17.13mmol)의 MTBE(15㎖) 빙냉 용액에 2.0M TMS 디아조메탄(12.85㎖, 25.7mmol)을 첨가한 후 메탄올(1.0㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 16시간 동안 교반하고 냉각한 후 압력을 해제시킨다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 1.0M HCl, 칼륨 카보네이트 포화 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 적색 오일(5.4g, 84%)을 수득하고 이것을 정제 없이 사용한다.
D 부분. 3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시아닐린의 제조
C 부분의 생성물(5.80g, 17.31mmol), 암모늄 클로라이드(1.389g, 26.0mmol), 및 철(4.83g, 87mmol)의 THF/MeOH/물(총 200㎖, 2/2/1) 중의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다(5.28g, 수율 100%).
E 부분. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
D 부분의 생성물(8.2g, 26.9mmol)을 아크릴산(5.53㎖, 81mmol)으로 처리하고 밤새 교반하여 높은 점성의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 아세트산(60㎖) 및 우레아(7.3g 120mmol)로 처리하고 24시간 동안 120℃로 가열하고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x100㎖)으로 공비시켜서 갈색/황갈색 고체를 수득한다. 고체를 EtOAc 50㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖의 혼합물에 현탁시키고 30분간 교반하여 잔류 아세트산을 중성화한다. 고체를 여과하여 모으고 50㎖ 분획의 물로 반복 세척하고 마지막으로 헥산/EtOAc(3:1)(50㎖)로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고 이것을 일정 질량까지 건조시킨다(7.1g, 66%).
F 부분. N-(4-요오도-3-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조
4-요오도-3-메틸아닐린(4.37g, 18.75mmol)의 CH2Cl2(25㎖) 용액을 피리딘(6.07㎖, 75mmol)으로 처리한 후 메탄설포닐 클로라이드(1.607㎖, 20.63mmol)를 적가하여 붉은 오렌지색 혼합물을 수득한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 농축하고 EtOAc로 희석한다. EtOAc층을 1M HCl, 물, 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과한다. EtOAc 여액을 50℃에서 30분간 활성탄으로 처리하고 실리카 플러그(10g)를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다(5.5g, 94%).
G 부분. N-(3-메틸-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
F 부분의 생성물(3.11g, 10mmol), 구리(I) 요오다이드(0.067g, 0.35mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.351g, 0.50mmol), 트리에틸아민(6.97㎖, 50.0mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌(1.684㎖, 12.0mmol)의 아세토니트릴(50㎖) 중의 혼합물을 5분간 N2 버블링으로 퍼징하고 N2하에 30분간 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc 200㎖에 붓고 물로 분배시키고 충분량의 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 만든다. 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하고 층들을 분리한다. EtOAc층을 10% 수성 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 여액을 Silicycle Si-티올 실리카겔 2.0g으로 처리하고 2시간 동안 교반하고 1인치의 실리카겔 패드를 통해 여과한다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카 상에서 헥산/EtOAc(9:1)→헥산/EtOAc(3:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다(2.7g, 96%).
H 부분. N-(4-에티닐-3-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조
G 부분의 생성물(1.13g, 4.01mmol)의 MeOH(20.07㎖) 용액을 1M NaOH(8.43㎖, 8.43mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하고 EtOAc/물에 분배시키고 1M HCl을 사용하여 조심스럽게 pH 3으로 산성화한다. EtOAc층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(820㎎, 98%).
I 부분. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)-3-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(1.38g, 3.43mmol), H 부분의 생성물(0.79g, 3.78mmol), 구리(I) 요오다이드(0.023g, 0.12mmol) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.12g, 0.172mmol) 및 트리에틸아민(2.392㎖, 17.16mmol)의 아세토니트릴(60㎖) 중의 혼합물을 5분간 N2 버블링으로 퍼징하고 오일 욕에서 N2하에 20분간 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 따뜻한 EtOAc 400㎖에 붓고 물로 분배시키고 충분량의 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 만든다. 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하고 층들을 분리한다. EtOAc층을 10% 수성 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과한다. 여액을 Silicycle Si-티올 실리카겔 4.0g으로 처리하고 2시간 동안 약하게 가열 환류시키고 냉각한 후 1인치의 실리카겔 패드를 통해 여과한다. 여액을 농축하여 황색 고체를 수득하고 이것을 고온의 EtOAc/MeOH(270㎖/30㎖)에 용해시킴으로써 재결정화하고 용적을 100㎖로 감소시키고 냉각한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 다시 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(760㎎, 46%).
Figure 112010024544947-pct00258

실시예 44. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)에티닐)-3-클로로페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L2-1.3)의 제조
Figure 112010024544947-pct00259

A 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(클로로카보닐)벤조에이트의 제조
3-3급-부틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(9.18g, 38.9mmol, Carter 외, 국제 공개 제WO2005021500A1호의 방법으로 제조), 티오닐 클로라이드(75㎖) 및 DMF(1방울)의 톨루엔(200㎖) 중의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x50㎖)으로 공비시키고 높은 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 회백색 왁스상 고체로서 수득한다(9.9g, 정량적 수율).
B 부분. 메틸 3-(아지도카보닐)-5-3급-부틸벤조에이트의 제조
아세톤(200㎖) 중의 A 부분의 생성물(9.9g, 38.9mmol)에 물(20㎖)에 용해시킨 나트륨 아지드(10.12g, 156mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석한다. 유기층을 H2O 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(9.9g, 97%).
C 부분. 메틸 3-아미노-5-3급-부틸벤조에이트의 제조
톨루엔(100㎖) 중의 B 부분의 생성물(9.9g, 37.9mmol)을 1시간 동안 가열 환류시키고 농축하여 이소시아네이트 중간체를 수득하고 이것을 DME(60㎖)에 용해시키고 8% HCl(150㎖)로 처리하고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물에 용해시키고 고체 나트륨 비카보네이트로 중성화하고 EtOAc(3x100㎖)로 추출한다. 유기물들을 합하고 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 조 생성물을 실리카 상에서 헥산/EtOAc(2:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(2.7g, 35%).
D 부분. 메틸 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조에이트의 제조
C 부분의 생성물(2.34g, 11.29mmol) 및 아크릴산(2.32㎖, 33.9mmol)의 톨루엔(60㎖) 중의 혼합물을 질소하에 24시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 생성된 잔류물을 아세트산(35㎖) 중의 우레아(2.03g, 33.9mmol)로 처리하고 24시간 동안 120℃로 가열하고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x50㎖)으로 공비시키고 EtOAc 100㎖에 용해시킨다. 유기층을 묽은 비카보네이트, H2O, 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(2.1g, 61%).
E 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤조산의 제조
D 부분의 생성물(1.8g, 5.91mmol) 및 1M NaOH(29.6㎖, 29.6mmol)의 MeOH(15㎖) 및 THF(15㎖) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 1M HCl 50㎖로 처리하고 EtOAc로 추출한다. EtOAc층을 H2O 및 포화 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 백색 고체를 수득한다. 이 우레아 중간체를 농축 HCl 20㎖와 배합하고 1시간 동안 100℃로 가열하고 냉각하고 얼음물 75㎖로 희석하여 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 일정 질량까지 건조시켜서 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다(1.6g, 93%).
F 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)벤즈알데하이드의 제조
E 부분의 생성물(0.8g, 2.76mmol)의 유황 디클로라이드(25㎖) 용액을 1.5시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 톨루엔(3x25㎖)으로 공비시켜서 백색 분말을 수득한다. 이 산 클로라이드를 무수 THF(25㎖)에 용해시키고 질소하에 -78℃로 냉각하고 1M 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드(3.03㎖, 3.03mmol)의 THF 용액으로 적가 처리한다. 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 차가운 1M HCl로 켄칭시키고 주위 온도로 승온시키고 EtOAc 3x25㎖로 추출한다. 유기 추출물들을 합하고 물, 10% 비카보네이트 및 포화 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨다. EtOAc를 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(0.77g, 정량적 수율).
G 부분. 1-(3-3급-부틸-5-에티닐페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
G 부분의 생성물(913㎎, 3mmol), 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필 포스포네이트(749㎎, 3.90mmol, Ohira, Syn. Comm. 19 (3&4) 561-564 (1989)의 방법으로 제조), 및 칼륨 카보네이트(829㎎, 6.00mmol)의 MeOH(20㎖) 중의 혼합물을 16시간 동안 교반하고 1M HCl로 조심스럽게 산성화한다. 혼합물을 CH2Cl2 2x50㎖로 추출한다. 유기물들을 합하고 물 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(20:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(415㎎, 46%).
H 부분. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)에티닐)-3-클로로페닐)메탄설폰아미드의 제조
G 부분의 생성물(40.5㎎, 0.15mmol), 구리(I) 요오다이드(1.4㎎, 7.5μmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5.26㎎, 7.50μmol), N-(3-클로로-4-요오도페닐)메탄설폰아미드(52.2㎎, 0.158mmol, 3-클로로-4-요오도 아닐린으로부터 실시예 43, F 부분의 방법으로 제조) 및 트리에틸아민(0.105㎖, 0.750mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 중의 혼합물을 밀폐된 마이크로웨이브 5㎖ 관에서 배합하고 5분간 N2 버블링으로 퍼징한다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 5분간 70℃로 가열하고 냉각하고 농축한다. 조 재료를 실리카 카트리지 4g을 사용하여 CH2Cl2/MeOH(99.5:0.5)→CH2Cl2/MeOH(97:3)로 용리시키면서 정제한다. 목적하는 분획물들을 합하고 농축한다. 이 재료를 최소량의 EtOAc로 연화시키고 백색 고체를 여과하여 모으고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(28㎎, 39%).
Figure 112010024544947-pct00260

실시예 45. N-(6-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)피리딘-3-일)메탄설폰아미드(화합물 IA-L2-1.25)의 제조
Figure 112010024544947-pct00261

A 부분. N-(6-요오도피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 제조
6-요오도피리딘-3-아민(1.077g, 4.90mmol)의 디클로로메탄(40㎖) 및 피리딘(1.98㎖, 24.49mmol) 용액에 얼음조 온도에서 메탄설포닐 클로라이드(0.401㎖, 2.444mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 4일간 교반한다. 반응 혼합물을 5% 아세트산으로 처리하고 실온에서 20분간 교반한다. 유기상을 물(2x50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 농축한다. 잔류물을 신속하게 교반되는 물(100㎖)에 서서히 분획으로 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 모으고 물로 세척하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(0.7287g, 49.9%).
B 부분. N-(6-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(566㎎, 1.899mmol)을 압력 관에서 구리(I) 요오다이드(17㎎, 0.089mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(73㎎, 0.104mmol)와 함께 배합한다. 무수 아세토니트릴(17㎖)을 첨가한 후 트리에틸아민(1.323㎖, 9.49mmol)을 첨가한다. 생성된 황색 현탁액에 5분간 질소를 교반하에 버블링한 후 트리메틸실릴 아세틸렌(0.526㎖, 3.80mmol)을 첨가한다. 용기를 80℃로 예열된 오일 욕에 담근다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하면서 교반시킨 후 실온으로 냉각하고 둥근 바닥 플라스크에 옮긴다. 휘발 물질을 진공 제거하고 갈색 잔류물을 (플래쉬)실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 분별시켜서 표제 생성물을 황갈색 고체로서 수득한다(0.4539g, 89%).
C 부분. N-(6-에티닐피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(0.533g, 1.984mmol)을 메탄올(17㎖)에 용해시키고 2N 나트륨 하이드록사이드(2㎖, 4.17mmol) 용액을 실온에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 빙냉 아세트산을 사용하여 pH를 중성으로 조절한다. 유기상을 추가의 에틸 아세테이트로 희석한 후 염수로 여러 번 세척하고 진공 농축하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(0.3266g, 84%).
D 부분. N-(6-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(75㎎, 0.382mmol)을 두꺼운 유리관에서 실시예 43, E 부분의 생성물(146㎎, 0.363mmol), 구리(I) 요오다이드(7.42㎎, 0.039mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(18.24㎎, 0.026mmol)와 함께 배합하고 용기를 격막 크림프 캡(crimp cap)으로 밀폐시킨다. 질소 분위기하에 무수 아세토니트릴(10㎖)을 첨가한 후 트리에틸아민(0.266㎖, 1.911mmol)을 첨가한다. 생성된 갈색 현탁액에 질소를 5분간 버블링한 후 관을 80℃로 예열된 오일 욕에 담근다. 반응물을 LC/MS로 모니터한다. 각각 THF(1㎖) 중의 3회 분획의 알킨(총 71㎎, 0.362mmol)을 8시간에 걸쳐 주사기를 통해 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 따뜻한(45℃) 에틸 아세테이트 150㎖에 붓고 염수(75㎖)로 분배시키고 15분간 교반한다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x25㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과한다. 여액을 Silicycle Si-티올 실리카겔 1g으로 처리하고 질소하에 교반하면서 90분간 가열한다. 실리카겔을 여과하여 제거하고 진공 농축한 후 조 생성물을 담주황색 고체로서 단리한다. 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 메탄올/디클로로메탄의 단계적 구배를 사용하여 (플래쉬) 실리카겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(0.1315g, 73.1%).
Figure 112010024544947-pct00262

실시예 46. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L2-1.18)의 제조
Figure 112010024544947-pct00263

A 부분. N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드의 제조
4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 실시예 45, A 부분에 설명된 바와 같이 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
B 부분. N-(3-(트리플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄 설폰아미드의 제조
응축기가 장착된 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 A 부분의 생성물(2.00g, 6.29mmol)을 트리페닐포스핀(0.211g, 0.805mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.099g, 0.440mmol)와 함께 배합하고 반응을 문헌[참조: W.B Austin 외, J. Org. Chem., 46 (11):2280 (1981)]에 설명된 바와 같이 수행한다. 톨루엔(40㎖)을 첨가한 후 트리에틸아민(80㎖) 및 트리메틸실릴아세틸렌(4.41㎖, 31.4mmol)을 첨가한다. 생성된 황색 용액을 실온에서 5분간 질소로 퍼징한다. 반응 혼합물을 오일 욕에서 질소하에 24시간 동안 80℃로 가열한다. 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산) 처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(1.4554g, 69%).
C 부분. N-(4-에티닐-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(0.378g, 1.126mmol)을 메탄올(8㎖)에 용해시키고 실온에서 칼륨 카보네이트(0.322g, 2.331mmol)로 처리한다. 90분 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 HCl 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척한 후 건조시키고(MgSO4) 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 방치시 서서히 결정화되는 투명한 오일로서 수득하한다(0.2502g, 84%).
D 부분. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(0.2502g, 0.950mmol)을 실시예 45, D 부분에 설명된 바와 같이 실시예 43, E 부분의 생성물(0.364g, 0.905mmol)로 처리한다. 조 생성물을 에테르-디클로로메탄으로 연화시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(0.3195g, 65.7%).
Figure 112010024544947-pct00264

실시예 47. N-[4-(아세틸-메탄설포닐-아미노)-페닐]-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤즈아미드(화합물 IA-L3-1.69)의 제조
Figure 112010024544947-pct00265

A 부분. 3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조일 클로라이드의 제조
실시예 29, F 부분의 생성물, (2H)-일)-2-메톡시벤조산(4.07g, 12.71mmol) 및 티오닐 클로라이드(40.82㎖, 559mmol)를 함께 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 진공 농축하여 생성물을 담황색 고체로서 수득한다.
B 부분. N-[4-(아세틸-메탄설포닐-아미노)-페닐]-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤즈아미드의 제조
A 부분의 생성물(0.073g, 0.15mmol)을 피리딘(2㎖)에 용해시키고 아세트산 무수물(0.042㎖, 0.45mmol)로 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시킨다. 유기층을 수성 HCl, 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고 무수 고체 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(55㎎, 68%).
Figure 112010024544947-pct00266

실시예 48. N-(6-(3-브로모-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.69)의 제조
Figure 112010024544947-pct00267

A 부분. 2-브로모-4,6-디요오도페놀의 제조
1ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모페놀(Aldrich, 8.65g, 50mmol) 및 메탄올(100㎖)을 충전시켜서 무색 용액을 수득한다. 나트륨 하이드록사이드(2.40g, 60.0mmol)를 첨가하고 상기 하이드록사이드 펠렛이 용해될 때까지 교반한다. 용액을 얼음물 욕에서 냉각하고 나트륨 요오다이드(5.6g, 37.4mmol)를 첨가한 후 나트륨 하이포클로라이트(17㎖, 27.5mmol)를 적가하여 투명한 갈색/적색 용액을 수득한다(농후한 백색 고체가 서서히 침전된다). 나트륨 요오다이드 및 표백제를 3회 반복 첨가하여 주황색 혼합물을 수득하고 이것을 2시간 동안 교반하고 나트륨 티오설페이트(20g)의 물(100㎖) 용액으로 처리하고 15분간 교반하고 일정 pH 1까지 농축 HCl을 적가한다. 혼합물을 15분간 교반하고 여과하여 백색 고체를 모으고 이것을 물로 반복 세척하고 일정 질량까지다(14.7g, 69%).
B 부분. 1-브로모-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠의 제조
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 A 부분의 생성물(14.7g, 34.6mmol), 요오도메탄(2.70㎖, 43.3mmol), 및 나트륨 하이드록사이드(2.101㎖, 39.8mmol)를 아세톤(96㎖) 중에서 충전시켜서 황갈색 용액을 수득한다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 백색 고체를 수득한다. 고체를 고온 헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모은다(12.3g, 81%).
C 부분. 1-(3-브로모-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 B 부분의 생성물(8.09g, 18.44mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.273g, 20.28mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(0.823g, 3.69mmol), 구리(I) 요오다이드(0.351g, 1.844mmol) 및 칼륨 포스페이트(8.22g, 38.7mmol)를 DMSO(70㎖) 중에서 충전시킨다. 혼합물을 밀폐시키고 15분간 질소로 살포하고 16시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시킨다. 유기층을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔(Aldrich catalog # 538086)로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시켜서 회백색 고체를 수득한다(3.92g, 50%).
D 부분. N-(6-(3-브로모-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 테트라하이드로푸란(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 C 부분의 생성물(212㎎, 0.50mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(174㎎, 0.50mmol), 칼륨 포스페이트(223㎎, 1.05mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3, 4.38㎎, 0.015mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(4.58㎎, 5.00μmol)을 첨가한다. 관을 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포한 후 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl로 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔(Aldrich catalog # 538086)로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/CH2Cl2로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(256㎎, 51%).
Figure 112010024544947-pct00268

실시예 49. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(5-메틸푸란-2-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.58)의 제조
Figure 112010024544947-pct00269

5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 실시예 48의 생성물(52㎎, 0.101mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.025㎖, 0.121mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(3.28㎎, 5.04μmol) 및 칼륨 포스페이트(42.8㎎, 0.201mmol)를 첨가한다. 관을 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포한 후 3시간 동안 50℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl로 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득한다(23㎎, 44%). 융점: 174-178℃
Figure 112010024544947-pct00270

실시예 50. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-3-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.53)의 제조
Figure 112010024544947-pct00271

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 티오펜-3-일보론산을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(12㎎, 23%).
Figure 112010024544947-pct00272

실시예 51. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-2-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.61)의 제조
Figure 112010024544947-pct00273

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 티오펜-2-일보론산을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(8㎎, 15%).
Figure 112010024544947-pct00274

실시예 52. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.59)의 제조
Figure 112010024544947-pct00275

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 푸란-2-일보론산을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(16㎎, 32%).
Figure 112010024544947-pct00276

실시예 53. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-3-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.64)의 제조
Figure 112010024544947-pct00277

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 푸란-3-일보론산을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(6㎎, 12%).
Figure 112010024544947-pct00278

실시예 54. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-비페닐-3-일)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.71)의 제조
Figure 112010024544947-pct00279

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 페닐보론산을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 3% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다(10㎎, 8%).
Figure 112010024544947-pct00280

실시예 55. N-(6-(3'-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시비페닐-3-일)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.74)의 제조
Figure 112010024544947-pct00281

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 3-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(38㎎, 68%).
Figure 112010024544947-pct00282

실시예 56. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.73)의 제조
Figure 112010024544947-pct00283

4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 실시예 49의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(22㎎, 41%).
Figure 112010024544947-pct00284

실시예 57. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.54)의 제조
Figure 112010024544947-pct00285

A 부분. 2-(2-하이드록시-3,5-디요오도페닐)아세트산의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(50㎖) 중에서 2-(2-하이드록시페닐)아세트산(Aldrich, 3.04g, 20mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득한다. N-요오도석신이미드(9.00g, 40.0mmol)를 15분에 걸쳐 분획으로 첨가하여 적갈색 투명 용액을 수득하고 이것을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 생성된 고체를 물 75㎖로 연화시키고 여과하여 주황색 고체를 모으고 이것을 진공 건조시킨다. 조 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 담주황색 분말을 수득한다(6.0g, 74%).
B 부분. 메틸 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)아세테이트의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(49.5㎖) 중에서 A 부분의 생성물(6g, 14.85mmol), 칼륨 카보네이트(6.16g, 44.6mmol), 및 디메틸 설페이트(4.12g, 32.7mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 16시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축하고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. EtOAc층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 갈색 오일을 수득하고 이것을 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(3:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 황색 오일을 수득한다(6.0g, 94%).
C 부분. 메틸 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(20㎖) 및 HMPA(2㎖) 중에서 B 부분의 생성물(1.728g, 4mmol)을 질소하에 첨가하여 무색 용액을 수득한다. 메틸 요오다이드(1.251㎖, 20.00mmol)를 첨가하고 용액을 -40℃로 냉각한다. 칼륨 t-부톡사이드(12.00㎖, 12.00mmol)를 적가하고 혼합물을 -40 내지 -20℃에서 30분간 교반하고 1M HCl로 켄칭시켜서 pH 1로 만든다. 혼합물을 EtOAc(3x40㎖)로 추출한다. 추출물들을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조 생성물을 40g ISCO 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(9:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 비스-메틸화 생성물을 황색 오일로서 수득한다(1.63g, 89%).
D 부분. 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판산의 제조
C 부분의 생성물(2.63g, 5.72mmol)의 MeOH(40㎖) 및 THF(40㎖) 현탁액을 4.0M 나트륨 하이드록사이드(28㎖, 112mmol)로 처리하고 48시간 동안 80℃로 가열한다. 유기 용매를 증발시키고 잔류하는 수성 용액을 1M HCl로 산성화하여 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시켜서 목적하는 카복실산을 수득한다(2.46g, 96%).
E 부분. 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
D 부분의 생성물(1.00g, 2.242mmol)의 THF(40㎖) 용액을 1.0M 보란 THF 착물(20㎖, 20mmol)로 적가 처리한 후 24시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 메탄올(20㎖)로 처리하고 30분간 환류시키고 농축한다. 생성된 잔류물을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(4:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 목적 생성물을 수득한다(810㎎, 84%).
F 부분. 3급-부틸(2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로폭시)-디메틸실란의 제조
E 부분의 생성물(432㎎, 1.000mmol)의 DMF(5㎖) 용액을 3급-부틸디메틸클로로실란(301㎎, 2.000mmol), 및 이미다졸(204㎎, 3.00mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(9:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 목적 생성물을 수득한다(522㎎, 96%).
G 부분. 1-(3-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(5㎖) 중에서 F 부분의 생성물(520㎎, 0.952mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(117㎎, 1.047mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(42.5㎎, 0.190mmol), 구리(I) 요오다이드(18.13㎎, 0.095mmol) 및 칼륨 포스페이트(424㎎, 1.999mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 질소로 살포한 후 24시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(3:2)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 생성물을 고체로서 수득한다(285㎎, 65%).
H 부분. N-(6-(3-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 G 부분의 생성물(50㎎, 0.094mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(32.7㎎, 0.094mmol), 칼륨 포스페이트(42.0㎎, 0.198mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.827㎎, 2.83μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.863㎎, 0.943μmol)을 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포한 후 2시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(3:7)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(32㎎, 54%).
I 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
THF(2.0㎖) 중의 H 부분의 생성물(31㎎, 0.050mmol)을 1M TBAF(0.3㎖, 0.3mmol)의 THF 용액으로 처리하고 밤새 교반한다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 3회 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(2%→8%)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(21㎎, 83%).
Figure 112010024544947-pct00286

실시예 58. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.66)의 제조
Figure 112010024544947-pct00287

A 부분. 1,5-디요오도-2-메톡시-3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)벤젠의 제조
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(5㎖) 중에서 실시예 57, E 부분의 생성물(259㎎, 0.6mmol) 및 나트륨 하이드라이드(28.8㎎, 1.200mmol)를 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 요오도메탄(0.045ℓ, 0.720mmol)을 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시켜서 오일을 수득한다(235㎎, 88%).
B 부분. 1-(3-요오도-4-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(5㎖) 중에서 A 부분의 생성물(230㎎, 0.516mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(63.6㎎, 0.567mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(23.02㎎, 0.103mmol), 구리(I) 요오다이드(9.82㎎, 0.052mmol) 및 칼륨 포스페이트(230㎎, 1.083mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 질소로 살포하고 16시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(2%→5%)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(140㎎, 63%).
C 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 B 부분의 생성물(43㎎, 0.100mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(34.7㎎, 0.100mmol), 칼륨 포스페이트(44.6㎎, 0.210mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.876㎎, 3.00μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.915㎎, 0.999μmol)을 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 5분간 질소로 살포하고 2시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/CH2Cl2(1:1)로 연화시켜서 고체를 수득한다(28㎎, 54%).
Figure 112010024544947-pct00288

실시예 59. 메틸 2-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트(화합물 IB-L0-2.70)의 제조
Figure 112010024544947-pct00289

A 부분. 메틸 2-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(5㎖) 중에서 실시예 57, C 부분의 생성물(410㎎, 0.891mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(120㎎, 1.069mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(397㎎, 1.872mmol)를 N2하에 첨가하여 무색 현탁액을 수득한다. N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(39.8㎎, 0.178mmol)를 첨가하고 혼합물을 5분간 N2로 살포한다. 구리(I) 요오다이드(16.97㎎, 0.089mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 한 번 더 살포하고 N2하에 놓고 18시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물들을 합하고 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카로 처리하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 ISCO 40g 실리카 카트리지 상에서 3% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체를 수득한다(269㎎, 68%).
B 부분. 메틸 2-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
20㎖ 마이크로웨이브 관에 테트라하이드로푸란-물(3:1)(12㎖) 중에서 A 부분의 생성물(0.444g, 1.0mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(0.365g, 1.050mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(0.446g, 2.100mmol)를 첨가하고 20분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 용액을 PA-Ph(CAS 97739-46-3)(8.77㎎, 0.030mmol) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)팔라듐(0)(9.16㎎, 10.00μmol)으로 처리한 후 다시 5분간 탈기시킨다. 마이크로웨이브 관을 밀폐시키고 18시간 동안 50℃로 승온시키고 냉각하고 1M HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. EtOAc층을 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 3-머캅토프로필 관능화 실리카와 함께 1시간 동안 교반하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 ISCO 12g 실리카 카트리지 상에서 MeOH/CH2Cl2(1-3%)로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 담황갈색 결정을 수득한다(480㎎, 98%).
Figure 112010024544947-pct00290

실시예 60. 2-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)페닐)-2-메틸프로판산(화합물 IB-L0-2.77)의 제조
Figure 112010024544947-pct00291

실시예 59의 생성물(108㎎, 0.2mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(1㎖, 4.00mmol)의 메탄올, THF, 물(3:3:1, 10㎖) 중의 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하고 냉각하고 농축 HCl을 사용하여 조심스럽게 pH 1로 산성화하여 백색 침전물을 형성한다. 고체를 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시킨다. 조 재료를 EtOAc/MeOH(1:1) 1㎖로 연화시키고 5분간 초음파 처리하고 고체를 여과하여 모아서 밝은 백색 고체를 수득한다(58㎎, 수율 54%). 융점: >300℃.
Figure 112010024544947-pct00292

실시예 61. 메틸 5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)벤조에이트(화합물 IB-L0-2.72)의 제조
Figure 112010024544947-pct00293

A 부분. 메틸 3,5-디요오도-2-메톡시벤조에이트의 제조
2-하이드록시-3,5-디요오도벤조산(3.9g, 10.0mmol), 칼륨 카보네이트(4.15g, 30.0mmol) 및 디메틸 설페이트(2.77g, 22.0mmol)의 아세톤(33㎖) 중의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 회백색 고체를 수득한다(4.2g, 정량적 수율).
B 부분. 메틸 5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시벤조에이트의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(20㎖) 중에서 A 부분의 생성물(2.09g, 5.0mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(0.67g, 6.0mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(2.2g, 10.5mmol)를 N2하에 첨가하여 무색 현탁액을 수득한다. N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(220㎎, 1.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 5분간 N2로 살포한다. 구리(I) 요오다이드(95㎎, 0.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 한 번 더 살포하고 N2하에 놓고 18시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물들을 합하고 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카로 처리하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 ISCO 40g 실리카 카트리지 상에서 3% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체를 수득한다(1.0g, 50%).
C 부분. 메틸 5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)벤조에이트의 제조
B 부분의 생성물(101㎎, 0.25mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(91㎎, 0.263mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(111㎎, 0.525mmol)의 테트라하이드로푸란-물(3:1)(12㎖) 중의 혼합물을 20분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 용액을 PA-Ph(CAS 97739-46-3)(2.192㎎, 7.50μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(2.289㎎, 2.500μmol)으로 처리한 후 다시 5분간 탈기시킨다. 마이크로웨이브 관을 밀폐시키고 18시간 동안 50℃로 승온시키고 냉각하고 1M HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. EtOAc층을 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카와 함께 1시간 동안 교반하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 ISCO 12g 실리카 카트리지 상에서 3% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 회백색 발포체를 수득한다(80㎎, 63%).
Figure 112010024544947-pct00294

실시예 62. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.57)의 제조
Figure 112010024544947-pct00295

A 부분. 1,3,5-트리요오도-2-메톡시벤젠의 제조
250㎖ 압력 용기에 MTBE(60㎖) 중에서 2,4,6-트리요오도페놀(5g, 10.60mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득한다. 용액을 얼음조에서 냉각하고 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄(7.95㎖, 15.90mmol)을 신속하게 적가한 후 메탄올(6㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 유기층을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. EtOAc를 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 황갈색 고체를 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다(4.8g, 94%).
B 부분. 1-(3,5-디요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(50㎖) 중에서 A 부분의 생성물(3.5g, 7.2mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(0.97g, 8.64mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(3.2g, 15.0mmol)를 N2하에 첨가하여 무색 현탁액을 수득한다. N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(320㎎, 1.44mmol)를 첨가하고 혼합물을 5분간 N2로 살포한다. 구리(I) 요오다이드(137㎎, 0.72mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 한 번 더 살포하고 N2하에 놓고 18시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물들을 합하고 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카로 처리하고 여과하고 농축한다. 생성된 고체를 헥산/EtOAc(2:1)로 연화시켜서 회백색 분말을 수득한다(2.2g, 62%).
C 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물인 1-(3,5-디요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(118㎎, 0.25mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(87㎎, 0.25mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 CH2Cl2 착물(10.21㎎, 0.013mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.250㎖, 0.25mmol)의 톨루엔(1.0㎖) 및 에탄올(1.0㎖) 중의 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 30분간 100℃로 마이크로웨이브 처리한다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헥산(2:3→4:1)으로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 수득한다(16㎎, 11%).
Figure 112010024544947-pct00296

실시예 63. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.78)의 제조
Figure 112010024544947-pct00297

5㎖ 마이크로웨이브 관에서 아세토니트릴(2㎖) 중에서 에티닐트리메틸실란(0.044㎖, 0.32mmol), 실시예 62의 생성물(45.1㎎, 0.08mmol), 구리(I) 요오다이드(0.762㎎, 4.0μmol), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(2.81㎎, 4.0μmol) 및 트리에틸아민(0.056㎖, 0.40mmol)을 배합한다. 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 밀폐시키고 20분간 80℃로 마이크로웨이브 처리한다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 1-4% 메탄올/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(18㎎, 42%).
Figure 112010024544947-pct00298

실시예 64. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(메틸설포닐)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.68)의 제조
Figure 112010024544947-pct00299

A 부분. 4-니트로벤젠-2-디아조-1-옥사이드의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 48% 테트라플루오로붕산(15㎖) 중에서 2-아미노-4-니트로페놀(6.165g, 40.0mmol)을 첨가한다. 물(6㎖) 중의 나트륨 니트라이트(2.76g, 40.0mmol)를 0℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 모으고 테트라플루오로붕산 및 물로 세척한다. 고체를 아세톤(50㎖)에 현탁시키고 여과하고 건조시켜서 고체를 수득한다(3.31g, 50%).
B 부분. 2-(메틸티오)-4-니트로페놀의 제조
1ℓ 비이커에 얼음물(250g) 중에서 A 부분의 생성물(2.70g, 16.35mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 구리(0.520g, 8.18mmol)를 첨가한 후 물(50㎖) 중의 나트륨 티오메톡사이드(2.292g, 32.7mmol)를 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 1M HCl로 산성화하여 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 건조시킨다(2.53g, 84%).
C 부분. 2-(메틸설포닐)-4-니트로페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(20㎖) 중에서 B 부분의 생성물(1.111g, 6.00mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 물(20㎖) 중의 옥손(7.746g, 12.60mmol)을 0℃에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(1%→5%)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(0.472g, 36%).
D 부분. 2-요오도-6-(메틸설포닐)-4-니트로페놀의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(10㎖) 및 물(2.5㎖) 중에서 C 부분의 생성물(470㎎, 2.164mmol)을 첨가한다. CH2Cl2(2.0㎖) 중의 요오드 모노클로라이드(0.130㎖, 2.60mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 교반하고 물(200㎖)에 붓고 10분간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 건조시킨다(636㎎, 86%).
E 부분. 1-요오도-2-메톡시-3-(메틸설포닐)-5-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에 MTBE(6㎖) 중에서 D 부분의 생성물(630㎎, 1.836mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득한다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 2M 트리메틸실릴-디아조메탄(1.377㎖, 2.75mmol)을 신속하게 적가한 후 MeOH(0.4㎖)를 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 회백색 고체를 수득한다(655㎎, 100%).
F 부분. 3-요오도-4-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF/MeOH/물(50㎖, 2/2/1) 중에서 E 부분의 생성물(0.650g, 1.820mmol), 암모늄 클로라이드(0.146g, 2.73mmol), 및 철(0.508g, 9.10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각하고 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 고체를 수득한다(590㎎, 99%).
G 부분. (E)-N-(3-요오도-4-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐카바모일)-3-메톡시아크릴아미드의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(15.0㎖) 중에서 F 부분의 생성물(500㎎, 1.528mmol)을 첨가한다. 용액을 질소하에 -20℃로 냉각하고 (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트(15.28㎖, 6.11mmol; Santana, L. 외, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 293-295에 설명된 바와 같이 제조)를 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반한 후 실온으로 가온시키고 45분간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3x50㎖) 및 염수(3x50㎖)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화시켜서 고체를 수득한다(425㎎, 61%).
H 부분. 1-(3-요오도-4-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(10㎖) 중에서 G 부분의 생성물(420㎎, 0.925mmol)을 첨가하여 현탁액을 수득한다. 물(10㎖) 중의 농축 황산(1㎖, 18.76mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(50㎖)로 희석하고 10분간 교반한다. 고체 재료를 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시켜서 백색 고체를 수득한다(325㎎, 83%).
I 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(메틸설포닐)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 톨루엔(1.0㎖) 및 에탄올(1.0㎖) 용매 중에서 H 부분의 생성물(63.3㎎, 0.15mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(52.1㎎, 0.150mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 착물(6.12㎎, 7.50μmol) 및 1M 나트륨 카보네이트(0.150㎖, 0.150mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 30분간 100℃로 마이크로웨이브 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(1%→8%)로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득한다. 마지막으로 메탄올/에틸 아세테이트(1:1)로 연화시켜서 순수한 고체를 수득한다(26㎎, 34%).
Figure 112010024544947-pct00300

실시예 65. N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.75)의 제조
Figure 112010024544947-pct00301

A 부분. 2,4-디요오도-6-니트로페놀의 제조
2-니트로페놀(2.78g, 20mmol)의 MeOH(120㎖) 및 물(30㎖) 용액에 요오드 모노클로라이드(2.105㎖, 42.0mmol)의 CH2Cl2(10㎖) 용액을 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물 600㎖에 붓고 교반하고 30분간 초음파 처리한다. 혼합물을 여과하여 모아서 황색 고체를 수득하고 이것을 물로 3회(각 50㎖) 세척하고 일정 질량까지 건조시킨다(7.3g, 93%).
B 부분. 1,5-디요오도-2-메톡시-3-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에 A 부분의 생성물 및 MTBE(10㎖)를 충전시켜서 황색 용액을 수득한다. 용액을 얼음조에서 냉각하고 2M 트리메틸실릴디아조메탄(2.251㎖, 4.50mmol)을 신속하게 적가한 후 MeOH(0.6㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 4시간에 걸쳐 교반하면서 가온시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 황색 고체를 수득한다(1.22g, 100%).
C 부분. 3,5-디요오도-2-메톡시아닐린의 제조
250 둥근 바닥 플라스크에 THF/메탄올/물(20ml/20ml/10㎖) 중에서 B 부분의 생성물(0.98g, 2.420mmol), 암모늄 클로라이드(0.194g, 3.63mmol), 및 철(0.676g, 12.10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고 냉각하고 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 수득한다(780㎎, 86%).
D 부분. 1-(3-아미노-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(5㎖) 중에서 C 부분의 생성물(650㎎, 1.734mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(214㎎, 1.907mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(77㎎, 0.347mmol), 구리(I) 요오다이드(33.0㎎, 0.173mmol) 및 칼륨 포스페이트(773㎎, 3.64mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 15분간 질소로 살포하고 16시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 메탄올/D CH2Cl2CM(5:95)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(125㎎, 20%).
E 부분. N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(110㎎, 0.306mmol)의 피리딘(2㎖) 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.048㎖, 0.612mmol)로 처리하고 24시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(2%→5%)로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득한다(20㎎, 15%).
F 부분. N-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(6-(메틸설폰아미도)나프탈렌-2-일)페닐)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 E 부분의 생성물(18㎎, 0.041mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(14.30㎎, 0.041mmol), 칼륨 포스페이트(18.35㎎, 0.086mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.361㎎, 1.235μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.377㎎, 0.412μmol)을 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 2시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(2%→5%)로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득한다. 마지막으로 메탄올/CH2Cl2(1:1)로 연화시켜서 목적 생성물을 수득한다(7㎎, 32%).
Figure 112010024544947-pct00302

실시예 66. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.56)의 제조
Figure 112010024544947-pct00303

A 부분. 4-요오도-2-(트리플루오로메틸)페놀의 제조
2-(트리플루오로메틸)페놀(3.24g, 20mmol)의 MeOH(40㎖) 용액에 나트륨 하이드록사이드(0.960g, 24.0mmol)를 첨가하고 상기 하이드록사이드가 용해될 때까지 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 나트륨 요오다이드(3.0g, 20mmol)를 첨가한 후 10% 수성 나트륨 하이포클로라이트(9.0㎖, 14.6mmol)를 첨가한다. 나트륨 요오다이드에 이은 나트륨 하이포클로라이트의 첨가를 2회 더 반복한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 농축 HCl로 pH 1까지 적가 처리한다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 추출물들을 합하고 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산(1:9)으로 용리시키면서 정제하여 모노-요오도 생성물을 수득한다(5.0g, 87%).
B 부분. 2-브로모-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(80㎖) 중에서 A 부분의 생성물(5.00g, 17.36mmol) 및 1,3-디브로모-5,-디메틸하이단토인(2.73g, 9.55mmol)을 첨가하여 주황색 용액을 수득한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(5:95)으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득한다(3.5g, 54%).
C 부분. 1-브로모-5-요오도-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
B 부분의 생성물(3.2g, 8.72mmol), 요오도메탄(1.36㎖, 21.8mmol), 및 50% 나트륨 하이드록사이드(0.507㎖, 9.59mmol)의 아세톤(20㎖) 중의 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 조 재료를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(5:95)으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득한다(2.67g, 80%).
D 부분. 1-(3-브로모-4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
20㎖ 마이크로웨이브 관에 DMSO(10㎖) 중에서 C 부분의 생성물(762㎎, 2.0mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(247㎎, 2.2mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(89㎎, 0.4mmol), 구리(I) 요오다이드(38.1㎎, 0.2mmol) 및 칼륨 포스페이트(892㎎, 4.2mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 15분간 질소로 살포하고 16시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(2:3)으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득한다(63㎎, 9%).
E 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF/물(3ml/1㎖) 중에서 D 부분의 생성물(60㎎, 0.164mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(62.8㎎, 0.181mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(5.36㎎, 8.22μmol) 및 칼륨 포스페이트(69.8㎎, 0.329mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 2시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(26㎎, 31%).
Figure 112010024544947-pct00304

실시예 67. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(퍼플루오로에틸)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.60)의 제조
Figure 112010024544947-pct00305

A 부분. 1-메톡시-4-니트로-2-(퍼플루오로에틸)벤젠의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(75㎖) 및 톨루엔(25㎖) 중에서 2-브로모-1-메톡시-4-니트로벤젠(3.5g, 15.08mmol), 구리(I) 요오다이드(5.75g, 30.2mmol), 및 나트륨 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노에이트(5.25g, 28.2mmol)를 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득한다. 혼합물을 150℃로 가열하고 톨루엔을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩에 의해 제거한다. 혼합물을 질소하에 6시간 동안 155℃로 가열하고 냉각하고 물 100㎖ 및 에테르 100㎖에 붓고 1인치의 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 플러그를 에테르로 세정한다. 여액 층들을 분리한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 짙은 색 오일을 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(4:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 목적 재료와 출발 재료의 혼합물(3:1)인 황색 오일을 수득한다(1.5g, 37%).
B 부분. 4-니트로-2-(퍼플루오로에틸)페놀의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 A 부분의 생성물(1.4g, 5.16mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(4g, 34.6mmol)를 용매없이 첨가한다. 혼합물을 20분간 210℃로 가열하고 냉각하고 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조 생성물을 Isco 12g 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(3:2)으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 황색 오일을 수득한다(1.3g, 98%).
C 부분. 2-요오도-4-니트로-6-(퍼플루오로에틸)페놀의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(16.85㎖) 중에서 B 부분의 생성물(1.3g, 5.06mmol) 및 N-요오도석신이미드(1.251g, 5.56mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득한다. 용액을 16시간 동안 교반하고 EtOAc 100㎖로 희석하고 10% 나트륨 티오설페이트 2x50㎖ 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 주황색 반고체를 수득한다. 반고체를 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산 EtOAc(3:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 진한 노란 주황색 오일을 수득한다(1.3g, 67%).
D 부분. 1-요오도-2-메톡시-5-니트로-3-(퍼플루오로에틸)벤젠의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(20㎖) 중에서 C 부분의 생성물(1.04g, 2.72mmol), 칼륨 카보네이트(0.563g, 4.07mmol) 및 디메틸 설페이트(0.411g, 3.26mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 혼합물을 16시간 동안 약하게 가열 환류시키고 냉각하고 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하고 이것을 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(9:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다(600㎎, 56%).
E 부분. 3-요오도-4-메톡시-5-(퍼플루오로에틸)아닐린의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(9㎖), THF(9㎖) 및 물(3㎖)의 용매 혼합물 중에서 D 부분의 생성물(0.6g, 1.511mmol), 철(0.422g, 7.56mmol), 및 암모늄 클로라이드(0.121g, 2.267mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하고 이것을 2시간 동안 95 내지 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트를 EtOH로 반복해서 세정한다. 여액을 농축하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 오일을 수득한다(560㎎, 99%).
F 부분. 1,5-디요오도-2-메톡시-3-(퍼플루오로에틸)벤젠의 제조
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 DME(15.39㎖) 중에서 E 부분의 생성물(0.565g, 1.539mmol), 3급-부틸 니트라이트(0.293㎖, 2.463mmol), 구리(I) 요오다이드(0.293g, 1.539mmol), 나트륨 요오다이드(0.231g, 1.539mmol) 및 요오드(0.195g, 0.770mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하고 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하면서 셀라이트 패드를 EtOAc로 잘 세척한다. EtOAc 여액을 10% 나트륨 티오설페이트 및 염수로 처리하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 짙은 색 오일을 수득한다. 조 재료를 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(95:5)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득한다(360㎎, 49%).
G 부분. 1-(3-요오도-4-메톡시-5-(퍼플루오로에틸)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
20㎖ 마이크로웨이브 관에 DMSO(7㎖) 중에서 F 부분의 생성물(0.36g, 0.753mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(0.101g, 0.904mmol), 삼염기성 칼륨 포스페이트(0.336g, 1.582mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(0.034g, 0.151mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.014g, 0.075mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 30분간 N2로 살포하고 24시간 동안 60℃로 가열하고 냉각하고 EtOAc로 희석한다. EtOAc층을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 잔류물을 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산→헥산/EtOAc(1:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 황색 발포체를 수득한다(100㎎, 29%).
H 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(퍼플루오로에틸)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에서 G 부분의 생성물(0.10g, 0.216mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(0.075g, 0.216mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(0.096g, 0.454mmol)를 테트라하이드로푸란-물(3:1)(5㎖) 중에서 배합하고 10분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 혼합물을 PA-Ph(CAS 97739-46-3)(1.898㎎, 6.49μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.982㎎, 2.164μmol)으로 처리한 후 다시 5분간 탈기시킨다. 플라스크를 밀폐시키고 50℃에서 16시간 동안 교반하고 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. EtOAc층을 0.1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카와 함께 0.5시간 동안 교반하여 금속을 제거하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 Isco 12g 실리카 카트리지 상에서 CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체를 수득한다(84㎎, 99%).
Figure 112010024544947-pct00306

실시예 68. (E)-N'-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-2-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드(화합물 IB-L0-2.51)의 제조
Figure 112010024544947-pct00307

A 부분. 1-(3-브로모-4-메톡시-5-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)페닐)-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(12.0㎖) 및 물(4.0㎖) 중에서 실시예 48, C 부분의 생성물(846㎎, 2.00mmol), 실시예 6, A 부분의 생성물(516㎎, 2.000mmol), 칼륨 포스페이트(892㎎, 4.20mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3)(17.54㎎, 0.060mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(18.31㎎, 0.020mmol)을 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(1%→4%)로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득한다(690㎎, 81%).
B 부분. (E)-N'-(5-(3-브로모-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(20㎖) 중에서 A 부분의 생성물(685㎎, 1.603mmol) 및 메탄설포노하이드라지드(194㎎, 1.764mmol)를 첨가한다. 혼합물을 40℃로 승온시키고 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고 여과하고 메탄올로 세척하여 고체를 수득한다(569㎎, 68%).
C 부분. (E)-N'-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-2-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 B 부분의 생성물(52㎎, 0.100mmol), 티오펜-2-일보론산(12.81㎎, 0.100mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(3.26㎎, 5.01μmol) 및 칼륨 포스페이트(42.5㎎, 0.200mmol)를 첨가한다. 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 3시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 AA 방법으로 정제하여 백색 고체를 수득한다(27㎎, 52%).
Figure 112010024544947-pct00308

실시예 69. (E)-N'-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메탄설포노하이드라지드(화합물 IB-L0-2.55)의 제조
Figure 112010024544947-pct00309

5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 실시예 68, B 부분의 생성물(52㎎, 0.100mmol), 푸란-2-일보론산(11.20㎎, 0.100mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(3.26㎎, 5.01μmol) 및 칼륨 포스페이트(42.5㎎, 0.200mmol)를 첨가한다. 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 3시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 AA 방법으로 정제하여 고체를 수득한다(24㎎, 47%).
Figure 112010024544947-pct00310

실시예 70. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-에톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.23)의 제조
Figure 112010024544947-pct00311

A 부분. 2-3급-부틸-4-요오도페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(50.0㎖) 중에서 2-3급-부틸페놀(3.76g, 25mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득한다. 나트륨 하이드록사이드(1.200g, 30.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 상기 하이드록사이드가 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용액을 0℃로 냉각하고 나트륨 요오다이드(1.75g, 11.6mmol)로 처리한 후 10% 나트륨 하이포클로라이트 용액(7.2㎖, 11.6mmol)을 적가한다. 나트륨 요오다이드에 이은 나트륨 하이포클로라이트의 첨가를 2회 반복하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 혼합물을 10%(w/w) 나트륨 티오설페이트 용액으로 처리하고 30분간 교반하고 농축 HCl로 일정 pH 1까지 적가 처리한다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출한다. 추출물들을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과하고 농축한다. 조 오일을 ISCO 80g 실리카 카트리지 상에서 헥산→헥산/EtOAc(4:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 황색 오일을 수득한다(5.2g, 75%).
B 부분. 2-브로모-6-3급-부틸-4-요오도페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름(87㎖) 중에서 A 부분의 생성물(4.8g, 17.38mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(2.61g, 9.13mmol)을 첨가하여 주황색 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하고 이것을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 흑색 오일을 120g Isco 실리카 카트리지 상에서 헥산으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 분홍색을 띠는 고체를 수득한다(4.84g, 78%).
C 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-2-에톡시-5-요오도벤젠의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(12㎖) 중에서 B 부분의 생성물(888㎎, 2.5mmol), 에틸 요오다이드(409㎎, 2.63mmol), 및 칼륨 카보네이트(415㎎, 3.00mmol)를 첨가하여 녹색 현탁액을 수득한다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 적색 오일을 수득한다. 오일을 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 투명한 오일을 수득한다(820㎎, 86%).
D 부분. 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-에톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
20㎖ 마이크로웨이브 관에 질소 플러쉬하에 DMSO(5㎖) 중에서 C 부분의 생성물(0.4g, 1.044mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(0.140g, 1.253mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(0.465g, 2.193mmol)를 첨가하여 무색 현탁액을 수득한다. N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(0.047g, 0.209mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 질소로 살포한다. 구리(I) 요오다이드(0.020g, 0.104mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 한 번 더 살포하고 질소하에 놓고 18시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물들을 합하고 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카와 함께 1시간 동안 교반하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 ISCO 12g 실리카 카트리지 상에서 2% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다(266㎎, 69%).
E 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-에톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3㎖) 및 물(1㎖) 중에서 D 부분의 생성물(55.1㎎, 0.15mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(52.1㎎, 0.150mmol), 삼염기성 칼륨 포스페이트(63.7㎎, 0.300mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(4.89㎎, 7.50μmol)를 첨가한다. 혼합물을 10분간 질소로 살포하고 4시간 동안 50℃로 가열 밀폐시키고 EtOAc로 희석한다. EtOAc층을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 동시에 머캅토프로필 실리카겔로 처리하고 여과하고 농축한다. 잔류물을 12g Isco 실리카 카트리지 상에서 2% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(16㎎, 21%).
Figure 112010024544947-pct00312

실시예 71. N-(6-(3-3급-부틸-2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.14)의 제조
Figure 112010024544947-pct00313

A 부분. 2-브로모-6-3급-부틸-4-요오도아닐린의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 물(5㎖) 중에서 2-브로모-6-3급-부틸아닐린[참조: Onitsuka 외, Organometallics, 25(5), 2006, pp 1270-1278의 방법으로 제조](1.18g, 5.17mmol) 및 나트륨 비카보네이트(0.782g, 9.31mmol)를 첨가한다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 요오드(1.444g, 5.69mmol)를 여러 번에 걸쳐 분획으로 첨가한다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 나트륨 티오설페이트로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득한다(1.2g, 65%).
B 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-2-클로로-5-요오도벤젠의 제조
3급-부틸 니트라이트(0.198㎖, 1.5mmol) 및 구리(II) 클로라이드(161㎎, 1.2mmol)의 아세토니트릴(5㎖) 중의 혼합물에 A 부분의 생성물(354㎎, 1.0mmol)의 아세토니트릴(5㎖) 용액을 첨가한다. 혼합물을 30분간 60℃로 가열하고 냉각하고 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득한다(300㎎, 81%).
C 부분. 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-클로로페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
20㎖ 마이크로웨이브 관에 DMSO(5㎖) 중에서 B 부분의 생성물(300㎎, 0.803mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(99㎎, 0.884mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(35.9㎎, 0.161mmol), 구리(I) 요오다이드(15.30㎎, 0.080mmol) 및 칼륨 포스페이트(358㎎, 1.687mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밀폐시키고 질소로 퍼징하고 4시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(10%→40%)으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득한다(175㎎, 61%).
D 부분. N-(6-(3-3급-부틸-2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF/물(3ml:1㎖) 중에서 C 부분의 생성물(35.8㎎, 0.10mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(38.2㎎, 0.110mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(3.26㎎, 5.00μmol) 및 칼륨 포스페이트(42.5㎎, 0.200mmol)를 첨가한다. 혼합물을 5분간 질소로 퍼징하고 2시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하고 이것을 1% 메탄올/CH2Cl2로 연화시켜셔서 백색 고체를 수득한다(29㎎, 55%),
Figure 112010024544947-pct00314

실시예 72. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.45)의 제조
Figure 112010024544947-pct00315

A 부분. N-((6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)-메탄설폰아미드의 제조
6-브로모-3-메틸벤조[d]이속사졸(1.0g, 4.72mmol)의 CCl4(25㎖) 환류 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(0.923g, 5.19mmol) 및 벤조산 퍼옥시안하이드라이드(0.114g, 0.472mmol)를 첨가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디브로마이드를 고체로서 수득한다(0.84g, 43%). 디브로마이드(0.20g, 0.687mmol) 및 N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드(0.148g, 0.687mmol)의 EtOH(3㎖) 용액에 1N 수성 NaOH(0.722㎖, 0.722mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 90분간 교반한다. 혼합물을 0.1N 수성 HCl(10㎖)과 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(2:3)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(65㎎, 22%).
B 부분. N-(4-메톡시벤질)-N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(56㎎, 0.132mmol), 비스(피나콜라토)디보론(37㎎, 0.145mmol), 및 칼륨 아세테이트(39㎎, 0.395mmol)의 1,4-디옥산(1.3㎖) 용액을 15분간 N2 기체 버블링에 의해 탈기시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(3㎎, 0.004mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:2)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(49㎎, 79%).
C 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
실시예 C의 생성물(31.8㎎, 0.079mmol), B 부분의 생성물(45㎎, 0.095mmol)의 EtOH(0.5㎖), 톨루엔(0.5㎖) 및 1M 수성 Na2CO3(0.095㎖, 0.095mmol) 중의 혼합물을 10분간 N2 기체 버블링에 의해 탈기시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(2㎎, 2.4μmol)을 첨가하고 N2로 5분간 계속 탈기시킨다. 반응 혼합물을 밀폐시키고 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 100℃로 가열한다. 혼합물을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 MeOH:CHCl3(1:9)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다(41㎎, 83%).
D 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(39㎎, 0.063mmol)의 TFA(0.5㎖) 용액을 40℃에서 6시간 동안 교반한다. TFA를 진공 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 4% MeOH/CHCl3를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(13㎎, 41%).
Figure 112010024544947-pct00316

실시예 73. 메틸 2-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)하이드라진카복실레이트(화합물 IB-L0-2.24)의 제조
Figure 112010024544947-pct00317

실시예 6, B 부분의 생성물(0.05g, 0.124mmol)의 MeOH(1㎖) 용액에 메틸 카바제이트(17㎎, 0.185mmol)를 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(44㎎, 74%).
Figure 112010024544947-pct00318

실시예 74. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(1-옥소이소인돌린-5-일)페닐)-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.30)의 제조
Figure 112010024544947-pct00319

A 부분. 5-브로모-2-(2,4-디메톡시벤질)이소인돌린-1-온의 제조
메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(1.0g, 3.25mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(0.65g, 3.90mmol)의 THF(16㎖) 용액에 트리에틸아민(0.91㎖, 6.5mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:4)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(0.52g, 44%).
B 부분. 2-(2,4-디메톡시벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온의 제조
A 부분의 생성물(100㎎, 0.276mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(107㎎, 95%).
C 부분. 1-(3-3급-부틸-5-(2-(2,4-디메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
C 부분의 생성물(44㎎, 0.111mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(50㎎, 81%).
D 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(1-옥소이소인돌린-5-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
C 부분의 생성물(48㎎, 0.086mmol)의 CH2Cl2(0.3㎖) 및 TFA(0.6㎖, 7.79mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CHCl3를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(22㎎, 63%).
Figure 112010024544947-pct00320

실시예 75. N-(2-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.41)의 제조
Figure 112010024544947-pct00321

A 부분. 6-브로모-1H-인덴-3-카보니트릴의 제조
5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(1g, 4.74mmol)의 무수 THF(15㎖) 용액에 -10℃에서 2M 리튬 디이소프로필아미드의 THF 용액(0.242㎖, 0.483mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 15분간 교반한 후 디에틸시아노포스포네이트(0.791㎖, 5.21mmol)를 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 보론트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.196㎖, 9.52mmol)를 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온시키고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 EtOAc(50㎖)와 H2O(2x50㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(0.72g, 69%).
B 부분. N-(2-(6-브로모-1H-인덴-3-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드의 제조
무수 세륨(III) 클로라이드(0.224g, 0.909mmol)를 진공하에 불꽃 건조시키고 건조 N2하에 위치시킨다. 무수 THF(1.5㎖)를 첨가하고 생성된 혼합물을 45℃에서 N2하에 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 A 부분의 생성물(0.1g, 0.454mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각하고 1.5M 메틸-리튬 리튬 브로마이드 착물(0.757㎖, 1.136mmol)의 Et2O 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 -20℃로 승온시키고 24시간 동안 교반한다. 농축 수성 NH4OH(0.3㎖)를 적가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분간 교반한 후 여과하고 THF(2x5㎖)로 세척한다. 여액을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득한다(23㎎, 20%). 이 고체(23㎎, 0.091mmol)의 CH2Cl2(1㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.011㎖, 0.137mmol)를 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 디이소프로필에틸아민(0.024㎖, 0.137mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후 0.1N 수성 HCl(2㎖)과 CH2Cl2(3x2㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(17㎎, 56%).
C 부분. N-(2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인덴-3-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(50㎎, 0.151mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(37㎎, 65%).
D 부분. N-(2-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(35㎎, 0.093mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(41㎎, 84%).
Figure 112010024544947-pct00322

실시예 76. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.11)의 제조
Figure 112010024544947-pct00323

A 부분. 에틸 6-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 제조
에틸 티오글리콜레이트(0.65g, 5.42mmol), 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(1.0g, 4.93mmol) 및 트리에틸아민(1.25㎖, 12.3mmol)의 DMSO(5㎖) 용액을 2시간 동안 75℃로 가열한다. 혼합물을 H2O(50㎖)와 CH2Cl2(2x50㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(1.29g, 92%).
B 부분. 6-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산의 제조
A 부분의 생성물(1.21g, 4.24mmol)의 THF(10㎖) 용액에 LiOH(0.305g, 12.73mmol)의 H2O(4㎖) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O(50㎖)와 CH2Cl2(50㎖) 사이에 분배시킨다. 수성층을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고 CH2Cl2(2x50㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(1.04g, 95%).
C 부분. 6-브로모벤조[b]티오펜의 제조
밀폐관에서 B 부분의 생성물(0.70g, 2.73mmol) 및 DBU(1.35㎖, 8.94mmol)를 DMA(6㎖) 중에서 배합하고 마이크로웨이브 반응기에서 70분간 200℃로 가열한다. 생성된 짙은 색 용액을 1M HCl(20㎖)로 희석하고 CH2Cl2(2x20㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(0.484g 83%).
D 부분. 6-브로모-3-(클로로메틸)벤조[b]티오펜의 제조
C 부분의 생성물(0.484g, 2.27mmol)의 벤젠(0.20㎖) 용액에 37% 수성 포름알데하이드 용액(1㎖) 및 농축 HCl(1㎖)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 통해 HCl 기체를 버블링하면서 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열한다. 혼합물을 H2O(20㎖)와 CH2Cl2(2x20㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득한다(0.49g, 82%).
E 부분. N-((6-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(275㎎, 1.05mmol) 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-메탄설폰아미드(284㎎, 1.15mmol)의 DMA(6㎖) 용액에 K2CO3(160㎎, 1.15mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O(20㎖)와 Et2O(2x20㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 2% EtOAc/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득한다(316㎎, 64%).
F 부분. N-(2,4-디메톡시벤질)-N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(300㎎, 0.64mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득한다(248㎎, 75%).
G 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
F 부분의 생성물(214㎎, 0.414mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다(238㎎, 87%).
H 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
G 부분의 생성물(230㎎, 0.34mmol)의 CH2Cl2(4㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용액을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(2x10㎖)로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(149㎎, 84%).
Figure 112010024544947-pct00324

실시예 77. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.19)의 제조
Figure 112010024544947-pct00325

A 부분. 1-(3-아미노-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
실시예 7, F 부분의 생성물(170㎎, 0.534mmol) 및 트리에틸아민(223㎕, 1.6mmol)의 THF(5㎖) 용액에 디페닐포스포릴아지드(173㎕, 0.80mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 물(280㎕)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 H2O(10㎖)로 희석하고 생성된 고체를 여과한다. 고체를 1M 수성 HCl에 현탁시키고 여과하여 아민 생성물을 HCl염으로서 수득한다. 이 염을 수성 NaHCO3(20㎖)에 현탁시키고 EtOAc(2x20㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(55㎎, 36%).
B 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(6-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
A 부분의 생성물(100㎎, 0.28mmol) 및 2-(2-(메틸설포닐옥시)-에틸)-4-니트로벤질 메탄설포네이트(196㎎, 0.68mmol)의 무수 DMA(4㎖) 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 H2O(20㎖)와 EtOAc(2x20㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2에 현탁시키고 여과하여 미반응 아닐린 출발 재료를 제거한다. 여액을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 1% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다(39.3㎎, 31%).
C 부분. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(35㎎, 0.078mmol)의 THF(0.5㎖), MeOH(0.5㎖) 및 H2O(0.25㎖) 용액에 Fe 분말(17.4㎎, 0.41mmol) 및 NH4Cl(6.2㎎, 0.12mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 고온 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 THF 및 MeOH로 세정한다. 여액을 농축하고 진공 건조시켜서 고체를 수득한다. 이 고체(32㎎, 0.076mmol) 및 피리딘(26㎕, 0.32mmol)의 CH2Cl2(1.5㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(7.7㎕, 0.099mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다(7㎎, 19%).
Figure 112010024544947-pct00326

실시예 78. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)이소인돌린-5-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.79)의 제조
Figure 112010024544947-pct00327

A 부분. (4-니트로-1,2-페닐렌)비스(메틸렌)디메탄설포네이트의 제조
4-니트로프탈산(500㎎, 2.37mmol)의 THF(24㎖) 용액에 실온에서 1M BH3·THF 착물 용액(9.95㎖, 9.95mmol)을 적가한다. 이 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각한다. 이 혼합물에 MeOH(1㎖)를 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하고 진공 농축한다. 잔류물을 1M 수성 HCl(20㎖)과 EtOAc(2x20㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다(253㎎, 58%). 이 오일(250㎎, 2.37mmol) 및 트리에틸아민(438㎕, 3.14mmol)의 무수 CH2Cl2(30㎖) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(234㎕, 3.0mmol)를 적가한다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 1M 수성 HCl(20㎖)과 CH2Cl2(2x20㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(150㎎, 32%).
B 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(5-니트로이소인돌린-2-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
A 부분의 생성물(110㎎, 0.324mmol) 및 실시예 77, A 부분의 생성물(113㎎, 0.389mmol)의 무수 1,4-디옥산(4㎖) 용액에 나트륨 비카보네이트(60㎎, 0.71mmol) 및 디이소프로필에틸아민(142㎕, 0.81mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 0.5M 수성 HCl(10㎖)과 CH2Cl2(2x10㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 1% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다(110㎎, 78%).
C 부분. N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)이소인돌린-5-일)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(100㎎, 0.25mmol)을 실시예 77, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(53㎎, 45%).
Figure 112010024544947-pct00328

실시예 79. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.13)의 제조
Figure 112010024544947-pct00329

A 부분. 5-브로모-1-(트리메틸실릴옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카보니트릴의 제조
5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(10.0g, 47.4mmol) 및 N-메틸-모르폴린 N-옥사이드(1.67g, 14.21mmol)의 CH2Cl2(50㎖) 용액에 트리메틸실릴시아나이드(7.05g, 71.1mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득한다(12.65g, 86%).
B 부분. 1-(아미노메틸)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올의 제조
A 부분의 생성물(18.44g, 59.4mmol)의 무수 Et2O(250㎖) 용액에 0℃에서 N2 기체하에 1M LiAlH4 Et2O 용액(62.4㎖, 62.4mmol)을 1시간에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하면서 H2O(4.3㎖)를 적가한 후 15% 수성 NH4OH(4.3㎖) 및 이어서 H2O(13㎖)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세정한다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 Et2O(40㎖)에 현탁시켜서 침전물을 수득하고 이것을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(10.0g, 70%).
C 부분. (6-브로모-1H-인덴-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 염의 제조
B 부분의 생성물(10.0g, 41.3mmol)의 MeOH(100㎖) 용액에 6N 수성 HCl(125㎖)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각한다. MeOH를 진공 제거하여 침전물을 수득하고 이것을 여과하여 모으고 H2O로 세척하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(9.89g, 92%).
D 부분. N-((6-브로모-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(6.46g, 24.8mmol)의 무수 CH2Cl2(260㎖) 현탁액에 메탄설포닐 클로라이드(3.86㎖, 49.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(13.0㎖, 74.4mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 용액을 1N 수성 HCl(2x300㎖)로 세척하고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 Et2O(100㎖)에 현탁시켜서 침전물을 수득하고 이것을 여과하여 모으고 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(6.25g, 83%).
E 부분. N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(2.0g, 6.62mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.85g, 7.28mmol), 칼륨 아세테이트(1.95g, 19.86mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.27g, 0.331mmol)의 무수 1,4-디옥산(80㎖) 용액을 95℃에서 N2하에 8시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2x20㎖)로 세척한 후 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:2)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(2.02g, 87%).
F 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(3.14g, 8.99mmol), 실시예 C의 생성물(3.78g, 9.44mmol), 트리칼륨 포스페이트(3.82, 17.98mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-2,4,8-트리옥사-6-포스파-6-페닐-아다만탄(Cytec [97739-46-3])(105㎎, 0.36mmol), 및 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0)(165㎎, 0.18mmol)의 혼합물을 N2 기체하에 놓는다. 10분간 Ar 기체 버블링에 의해 탈기시킨 THF(45㎖) 및 H2O(15㎖)의 혼합물을 캐뉼러를 통해 상기 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 Ar 버블링에 의해 15분간 더 탈기시킨다. 용액을 통해 Ar을 계속 버블링하면서 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. THF(2㎖) 중의 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(55㎎, 0.6mmol)을 더 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2(300㎖)와 1N 수성 HCl(150㎖)로 분배시킨다. 주황색 유기층에 3-머캅토프로필-관능화 실리카겔(10g, Aldrich) 및 MgSO4를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(3:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(2.7g, 61%).
Figure 112010024544947-pct00330

실시예 80. N'-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설포노하이드라지드(화합물 IB-L0-2.31)의 제조
Figure 112010024544947-pct00331

실시예 6, C 부분의 생성물(100㎎, 0.201mmol)의 THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 용액에 10% HCl/MeOH 2방울을 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(19㎎, 0.302mmol)를 첨가한다. 혼합물을 10% HCl/MeOH을 첨가하여 pH 4로 조절한 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 포화 수성 나트륨 비카보네이트(5㎖)와 CH2Cl2(20㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(58㎎, 58%).
Figure 112010024544947-pct00332

실시예 81. 1-(3-3급-부틸-5-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.36)의 제조
Figure 112010024544947-pct00333

실시예 6, B 부분의 생성물(150㎎, 0.371mmol)의 MeOH(3㎖) 및 CH2Cl2(3㎖) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(28㎎, 0.742mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖)과 CH2Cl2(20㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(90㎎, 60%).
Figure 112010024544947-pct00334

실시예 82. 1-(3-3급-부틸-5-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조[d]티아졸-6-일)-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.47)의 제조
Figure 112010024544947-pct00335

A 부분. 6-브로모-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조[d]티아졸의 제조
6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(5.75g, 25.1mmol), 헥산-2,5-디온(2.95㎖, 25.1mmol), 및 PPTS(0.95g, 3.76mmol)의 벤젠(100㎖) 용액을 딘-스타크 트랩으로 물을 제거하면서 16시간 동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 EtOAc(100㎖)에 붓고 포화 수성 NaHCO3(2x100㎖) 및 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득한다(6.46g, 84%).
B 부분. 2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸의 제조
A 부분의 생성물(3.24g, 10.54mmol), 비스(피나콜라토)디보론(4.01g, 15.81mmol), 비스(디-3급-부틸(하이드록시)포스피노)팔라듐(II) 디클로라이드(0.264g, 0.527mmol), 및 칼륨 아세테이트(3.10g, 31.6mmol)의 무수 톨루엔(25㎖) 용액을 15분간 N2 기체 버블링에 의해 탈기시킨 후 N2하에 72시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 여액을 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(2.77g, 74%).
C 부분. 1-(3-3급-부틸-5-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조[d]티아졸-6-일)-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
B 부분의 생성물(405㎎, 1.14mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(430㎎, 68%).
Figure 112010024544947-pct00336

실시예 83. 1-(3-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.27)의 제조
Figure 112010024544947-pct00337

실시예 82의 생성물(4.0g, 8.0mmol)의 트리플루오로아세트산(50㎖) 용액에 H2O 여러 방울을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 잔류물의 MeOH 용액을 농축 NH4OH를 사용하여 중성화하고 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2:MeOH(9:1)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(3.3g, 98%).
Figure 112010024544947-pct00338

실시예 84. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.28)의 제조
Figure 112010024544947-pct00339

실시예 83의 생성물(0.35g, 0.83mmol)의 무수 CH2Cl2(50㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(194㎕, 2.49mmol) 및 피리딘(1.34㎖, 16.6mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 농축한다. 조 생성물을 아세토니트릴:H20(0.1% TFA) 구배를 사용하여 C-18 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(19㎎, 4%).
Figure 112010024544947-pct00340

실시예 85. 1-(3-(벤조[d]티아졸-6-일)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.33)의 제조
Figure 112010024544947-pct00341

실시예 83의 생성물(30㎎, 0.071mmol)의 무수 1,4-디옥산(3㎖) 용액에 N2하에서 이소아밀 니트라이트(19㎕, 0.142mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반하고 진공 농축한다. 조 생성물을 아세토니트릴:H2O(0.1% TFA) 구배를 사용하여 C-18 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(14㎎, 48%).
Figure 112010024544947-pct00342

실시예 86. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드(화합물 IB-L0-2.49)의 제조
Figure 112010024544947-pct00343

실시예 83의 생성물(30㎎, 0.071mmol) 및 아세트산 안하이드라이드(3㎖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각한다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 H2O로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(29㎎, 88%).
Figure 112010024544947-pct00344

실시예 87. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(2-(프로필아미노)벤조[d]티아졸-6-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.46)의 제조
Figure 112010024544947-pct00345

A 부분. 1-(3-3급-부틸-5-(2-클로로벤조[d]티아졸-6-일)-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
실시예 83의 생성물(50㎎, 0.118mmol) 및 구리(II) 클로라이드(24㎎, 0.178mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 중의 혼합물에 0℃에서 3급-부틸 니트라이트(21㎕, 0.178mmol)를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 65℃로 승온시키고 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(43㎎, 82%).
B 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(2-(프로필아미노)벤조[d]티아졸-6-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
A 부분의 생성물(50㎎, 0.11mmol), 1-아미노프로판(9㎕, 0.11mmol), 및 K2CO3(15.6㎎, 0.11mmol)의 무수 DMF(5㎖) 중의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고 실리카겔 상에서 2% MeOH/EtOAc를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(21㎎, 40%).
Figure 112010024544947-pct00346

실시예 88. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(3-메틸벤조푸란-6-일)페닐)-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.42)의 제조
Figure 112010024544947-pct00347

A 부분. 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모페녹시)아세테이트의 제조
1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)에타논(1.35g, 6.28mmol)의 무수 DMF(16㎖) 용액을 나트륨 하이드라이드(60% 오일 용액 377㎎, 226㎎, 9.42mmol)로 여러 번 분획으로 처리한 후 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 메틸 브로모-아세테이트(871㎕, 1.45g, 9.48mmol)로 적가 처리한 후(첨가 완료 후 용액이 따뜻해진다) 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(4x) 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 거의 무색의 고체를 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(1.47g, 82%).
B 부분. 2-(2-아세틸-5-브로모페녹시)아세트산의 제조
A 부분의 생성물(1.47g, 5.12mmol)의 테트라하이드로푸란(26㎖) 용액을 1.0N 나트륨 하이드록사이드 용액(6.7㎖, 6.7mmol)으로 처리한 후 실온에서 3시간 동안 교반하고 이 시점에서 반응을 완결한다. 혼합물을 진공 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거한 후 물로 희석하고 0℃로 냉각한다. 혼합물을 1N 염화수소산 용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화한 후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(1.36g, 97%).
C 부분. 6-브로모-3-메틸벤조푸란의 제조
B 부분의 생성물(500㎎, 1.83mmol)의 아세트산 안하이드라이드(9.2㎖) 용액을 나트륨 아세테이트(300㎎, 3.66mmol)로 처리한 후 18시간 동안 가온 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 톨루엔으로 희석하고 진공 공비 농축하여 아세트산 안하이드라이드를 제거한다. 이 과정을 3회 반복한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 나트륨 비카보네이트 포화 용액과 함께 1시간 동안 교반한다. 층들을 분리하고 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 호박색 오일을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 8-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 액체로서 수득된다(316㎎, 82%).
D 부분. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸벤조푸란-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
마이크로웨이브 관에서, C 부분의 생성물(303㎎, 1.44mmol), 비스(피나콜라토)디보론(401㎎, 1.58mmol) 및 칼륨 아세테이트(423㎎, 4.31mmol)의 무수 디옥산(5㎖) 중의 혼합물을 15분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 혼합물을 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(24㎎, 0.029mmol)로 처리한 후 다시 5분간 탈기시킨다. 마이크로웨이브 관을 밀폐시키고 혼합물을 18시간 동안 90℃로 승온시킨다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) (3-머캅토-프로필) 실리카겔과 함께 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 진공 농축하여 갈색 반고체를 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 8-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물을 방치시 서서히 응고되는 무색 오일로서 수득한다(307㎎, 83%).
E 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(3-메틸벤조푸란-6-일)페닐)-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
마이크로웨이브 관에서, D 부분의 생성물(307㎎, 1.19mmol), 실시예 C의 생성물(414㎎, 1.03mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-2,4,8-트리옥사-6-포스파-6-페닐-아다만탄(Cytec [97739-46-3])(15㎎, 0.052mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(439㎎, 2.07mmol)의 테트라하이드로푸란-물(3:1)(8㎖) 용액을 20분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 혼합물을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(12㎎, 0.012mmol)으로 처리한 후 다시 10분간 탈기시킨다. 이 기간 동안 용액은 처음의 진한 밤색에서 녹색을 띠는 갈색으로 변한다. 마이크로웨이브 관을 밀폐시키고 용액을 56시간 동안 50℃로 승온시킨다. 용액을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 시트르산 용액으로 산성화한다. 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출하고 건조시킨 후(Na2SO4) (3-머캅토프로필) 실리카겔과 함께 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공 농축한 후 얻은 잔류물을 실리카겔 상에서 4-20% 아세톤/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피 처리한 후 다시 실리카겔 상에서 20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(355㎎).
Figure 112010024544947-pct00348

실시예 89. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조푸란-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.18)의 제조
Figure 112010024544947-pct00349

A 부분. 6-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란의 제조
실시예 88, C 부분의 생성물(1.0g, 4.74mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드(287㎎, 1.19mmol)의 클로로벤젠(24㎖) 용액을 환류하에 N-브로모석신이미드(843㎎, 4.74mmol)로 30분에 걸쳐 4번에 나누어 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 냉각하고 여과하고 농축하고 실리카겔 상에서 7-30% 클로로포름/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 담황색 오일로서 수득된다(438㎎, 32%).
B 부분. N-((6-브로모벤조푸란-3-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(515㎎, 1.78mmol), N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드(421㎎, 1.95mmol), 및 칼륨 카보네이트(260㎎, 1.95mmol)의 무수 DMF(8.9㎖) 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물(4x)로 추출한다. 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공 농축하여 베이지색 고체를 수득한다. 이 재료를 실리카겔 상에서 20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(224㎎, 35%).
C 부분. N-(4-메톡시벤질)-N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(186㎎, 0.44mmol)을 실시예 88, D 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(177㎎, 86%).
D 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
마이크로웨이브 관에서, C 부분의 생성물(169㎎, 0.36mmol), 실시예 C의 생성물(143㎎, 0.36mmol), 및 1.0M 나트륨 카보네이트 용액(0.5㎖, 0.50mmol)의 에탄올-톨루엔(1:1)(3㎖) 현탁액을 20분간 질소 살포에 의해 탈기시킨다. 용액을 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(7㎎, 9μmol)로 처리한 후 다시 5분간 탈기시킨다. 마이크로웨이브 관을 밀폐시키고 혼합물 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 100℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 1M 시트르산 용액으로 산성화한다. 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출하고 건조시키고(Na2SO4) (3-머캅토프로필) 실리카겔 상에서 밤새 방치시킨다. 여과하고 진공 농축하여 회백색 발포체를 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 5-30% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(96㎎, 43%).
E 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조푸란-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(88㎎, 0.14mmo)의 디클로로메탄(1.4㎖) 용액을 트리플루오로아세트산(1.4㎖)으로 처리한 후 실온에서 18시간, 이어서 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 짙은 자주-갈색 발포체를 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 5-50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피 처리하여 불순한 재료를 수득하고 이것을 C-18 컬럼 상에서 1% 물-TFA/아세토니트릴로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 고체로서 수득된다(3.9㎎).
Figure 112010024544947-pct00350

실시예 90. N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.25)의 제조
Figure 112010024544947-pct00351

A 부분. 5-브로모-1-(1,3-디티안-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올의 제조
1,3-디티안(11.96g, 99mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 용액을 -30℃에서 n-부틸리튬(2.5M 헥산 용액, 38.4㎖, 96mmol)으로 10분에 걸쳐 적가 처리한 후 -15℃에서 2시간 동안 교반한다. 온도를 -9℃ 내지 2℃로 유지하면서 용액을 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(15g, 71.1mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(250㎖) 용액으로 1시간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 2 내지 8℃의 냉장고에 18시간 동안 둔다. 용액을 진공 농축하여 밤색 오일을 수득하고 이것을 1N 염화수소산 용액으로 처리하고 에테르로 추출한다. 에테르층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 호박색 오일을 수득한다(23.55g).
B 부분. 2-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-1,3-디티안의 제조
A 부분의 생성물(23.55g, 71.1mmol)의 벤젠(350㎖) 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물(3.0g)로 처리한 후 딘-스타크 트랩으로 물을 제거하면서 1시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 용액에 이어 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 생성물을 호박색 오일로서 수득한다(22.27g).
C 부분. 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실산의 제조
B 부분의 생성물(22.27g, 71.1mmol)의 빙냉 아세트산(375㎖) 용액을 염화수소산 농축 용액(125㎖)으로 처리한 후 3시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 냉각하고 아세트산과 물을 톨루엔(3x)과 함께 진공 공비 농축한다. 얻어진 갈색 오일을 2ℓ 소결 유리 깔대기에서 70-230메쉬 실리카겔 플러그(실리카겔의 용적 약 1800㎖)를 통해 디클로로메탄으로 용리시키면서 여과하여 비극성 불순물(1,3-프로판디티올 등)을 제거한 후 에틸 아세테이트로 용리시키면서 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다(9.85g, 58%).
D 부분. 메틸 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실레이트의 제조
C 부분의 생성물(9.85g, 40.9mmol)의 메탄올(400㎖) 현탁액을 4N 수소 클로라이드의 1,4-디옥산 용액(125㎖)으로 처리하고 혼합물을 8시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 0-30% 메틸 t-부틸 에테르/클로로포름으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 호박색 오일로서 수득된다(7.99g, 77%).
E 부분. 메틸 5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실레이트의 제조
D 부분의 생성물(2.03g, 7.96mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(40㎖) 용액을 -78℃에서 N2하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M 테트라하이드로푸란 용액, 9.55㎖, 9.55mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 -78℃에서 45분간 교반한 후 메틸 요오다이드(1.5㎖, 염기성 알루미나의 플러그에 통과시킴으로써 미리 건조시킴)로 처리한다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액(2㎖)을 첨가하여 켄칭시킨다. 혼합물을 진공 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득한다(2.06g, 96%).
F 부분. 5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실산의 제조
E 부분의 생성물(2.06g, 7.65mmol) 및 칼륨 트리메틸실라노에이트(90% 5.5g, 4.91g, 38.3mmol)의 테트라하이드로푸란(40㎖) 용액을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 냉각하고 진공 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거한다. 밤색 잔류물을 물(약 175㎖)에 용해시키고 메틸 t-부틸 에테르로 추출한다. 수성상을 0℃로 냉각하고 염화수소산 농축 용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)에 이어 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) Darco G-60으로 처리한 후 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다(1.93g, 99%).
G 부분. 5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드의 제조
F 부분의 생성물(1.56g, 6.12mmol) 및 DMF(473㎕, 447㎎, 6.12mmol)의 헥산(100㎖) 용액을 옥살릴 클로라이드(1.61㎖, 2.32g, 18.4mmol)로 처리한 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트로 처리한 후 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 진공 농축하고 아세톤(75㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 용액을 28% 암모니아 수용액(75㎖)으로 처리한 후 0℃에서 30분간 교반하고 이어서 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(1.55g, 100%).
H 부분. (5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
비그럭스 컬럼 및 단경로 증류 헤드가 장착된 플라스크에서 G 부분의 생성물(1.21g, 4.76mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(8㎖) 용액을 약하게 가온 환류시키고 보란-디메틸설파이드 착물(904㎕, 723㎎, 9.52mmol)로 적가 처리한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 용액을 실온으로 냉각하고 기포 발생이 멈출 때까지 메탄올로 조심스럽게 처리한 후 4N 수소 클로라이드의 1,4-디옥산 용액(4㎖)으로 조심스럽게 처리한다. 혼합물을 진공 농축한다. 얻어진 무색 고체를 에테르로 연화시키고 여과하여 모은다. 50℃의 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시킨 후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(893㎎, 68%).
I 부분. 3급-부틸 (5-브로모-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸-카바메이트의 제조
H 부분의 생성물(893㎎, 3.23mmol)의 테트라하이드로푸란(16㎖) 현탁액을 디-3급-부틸 디카보네이트(846㎎, 3.87mmol) 및 나트륨 비카보네이트 포화 용액(7.2㎖, 약 6.46mmol)으로 처리한 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축한다. 잔류물을 5-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(1.03g, 94%).
J 부분. 3급-부틸 (1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸카바메이트의 제조
I 부분의 생성물(1.03g, 3.03mmol)을 실시예 88, D 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(977㎎, 83%).
K 부분. 3급-부틸 (5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸카바메이트의 제조
J 부분의 생성물(965㎎, 2.49mmol)을 실시예 89, D 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(618㎎, 47%).
L 부분. N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
K 부분의 생성물(446㎎, 0.84mmol)을 4N 수소 클로라이드 디옥산 용액(12㎖)에 용해시킨 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 얻어진 무색 고체 현탁액을 진공 농축한다. 이 재료를 디클로로메탄(5㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각한 후 트리에틸아민(280㎕, 203㎎, 2.01mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(81㎕, 120㎎, 1.05mmol)로 순차적으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 가온시키고 디클로로메탄으로 희석한다. 혼합물을 1M 시트르산 용액으로 추출한 후 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축한다. 잔류물을 테트라하이드로푸란-물(3:1)(8㎖)에 용해시키고 칼륨 카보네이트(231㎎, 1.68mmol)로 처리한 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 물에 희석한 후 1M 시트르산을 첨가하여 pH 약 2로 산성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 무색 고체를 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 30-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(184㎎, 43%).
Figure 112010024544947-pct00352

실시예 91. N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.12)의 제조
Figure 112010024544947-pct00353

A 부분. 5-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2,2,3,3,7,7,8,8-옥타메틸-4,6-디옥사-3,7-디실라노난의 제조
실시예 90, C 부분의 생성물(1.2g, 4.98mmol)의 무수 THF(5㎖) 용액에 TBSCl(1.726g, 11.45mmol)을 첨가하고 생성된 황색 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각한다. 1.0M LiHMDS의 THF 용액(11.95㎖, 11.95mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 생성된 짙은 적색 용액을 0℃에서 90분, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고 오일상 반고체 잔류물을 펜탄(2x35㎖)으로 처리하여 LiCl을 침전시킨다. 슬러리를 여과하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다(2.3g).
B 부분. 5-브로모-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실산의 제조
1-클로로메틸-4-플루오로-1,1-디아조니아비사이클로[2.2.2.]옥탄 비스(테트라플루오로-보레이트)(Selectfluor, 2.26g, 6.37mmol)의 CH3CN(20㎖) 중의 혼합물에 CH3CN(6㎖) 중의 A 부분의 생성물(2.3g, 4.90mmol)을 첨가한다. 생성된 노란 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl(수성) 50㎖에 붓고 EtOAc(2x35㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 0.5N NaOH(3x30㎖)로 세척한다. 합한 수성 추출물들을 EtOAc(2x25㎖)로 세척한 후 5N HCl(10㎖)을 사용하여 혼합물을 pH 1로 조절한다. 생성된 탁한 갈색 용액을 EtOAc(2x50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 10% NaCl로 세척한 후 탈색용 탄소로 처리하고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(0.84g).
C 부분. 5-브로모-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카보닐 클로라이드의 제조
B 부분의 생성물(0.95g, 3.67mmol)의 CH2Cl2 용액에 옥살릴 클로라이드(0.96㎖, 11.00mmol)를 첨가한 후 DMF(0.28㎖)를 첨가한다. 생성된 발포 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다(0.99g).
D 부분. 5-브로모-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드의 제조
C 부분의 생성물(0.99g, 3.57mmol)의 아세톤(20㎖) 용액에 0℃에서 수성 NH4OH(28%, 0.28㎖, 3.57mmol)를 첨가하고 생성된 짙은 갈색 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 물과 EtOAc(2x50㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기 추출물들을 1N H3PO4, 10% NaHCO3(수성) 및 10% NaCl로 세척하고 무수 Na2SO4(s)로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 갈색 고체를 실리카겔 상에서 CH2Cl2/MeOH(99/1→96/4)의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물이 갈색 고체로서 수득된다(0.205g, 22%).
E 부분. 3급-부틸 (5-브로모-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸-카바메이트의 제조
D 부분의 생성물(0.234g, 0.907mmol)의 무수 THF(5㎖) 용액에 80℃에서 보란-DMS 착물(0.172㎖, 1.813mmol)을 적가한다. 반응 플라스크에 단경로 응축기를 장착하고, 혼합물을 THF와 DMS를 모으면서 2시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 MeOH(5㎖)를 첨가한 후 4N HCl의 1,4-디옥산 용액(5㎖)을 첨가한다. 용매를 진공 제거하여 무색 고체를 수득한다(0.25g, 98%). 고체를 THF(5㎖)에 용해시키고 이 용액에 트리에틸아민(0.137㎖, 0.980mmol)에 이어 디-3급-부틸 디카보네이트(0.214g, 0.980mmol)를 첨가한다. 탁한 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 10% 수성 NaHCO3(1㎖)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공 농축하여 오일상 잔류물을 수득한다. 잔류물을 EtOAc(50㎖)에 용해시키고 물, 1N H3PO4 및 10% NaCl로 세척하고 무수 Na2SO4(s)로 건조시킨다. 건조제를 여과시키고 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(0.27g, 88%).
F 부분. 3급-부틸 (1-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸카바메이트의 제조
E 부분의 생성물(0.27g, 0.784mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(0.159g, 52%).
G 부분. 3급-부틸 (5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸카바메이트의 제조
F 부분의 생성물(0.159g, 0.405mmol), 실시예 C의 생성물(0.162g, 0.405 mol), 1,3,5,7-테트라메틸-2,4,8-트리옥사-6-포스파-6-페닐 아다만탄(PA-Ph, CAS 97739-46-3)(3.55g, 0.012mmol)의 THF(3㎖) 용액에 K3PO4(0.181g, 0.851mmol) 및 물(1㎖)에 이어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 촉매(3.71㎎, 0.00405mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 20분간 N2 버블링에 의해 탈기시킨 후 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고 1N H3PO4, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고 무수 Na2SO4(s)로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공 제거하여 갈색 오일을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 CH2Cl2/MeOH(98/2)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물이 무색 고체로서 단리된다(0.118g, 54%).
H 부분. N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
G 부분의 생성물(0.118g, 0.219mmol)을 4N HCl의 1,4-디옥산 용액(2㎖)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 현탁시키고 증발시켜서(2x4㎖) 무색 고체를 수득한다(0.10g, 96%). 이 고체를 CH2Cl2(1㎖)에 용해시키고 생성된 슬러리를 얼음조에서 교반한다. 이 슬러리에 트리에틸아민(0.059㎖, 0.422mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하고 여기에 메탄설포닐 클로라이드(0.02㎖, 0.253mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 50㎖에 희석하고 1N H3PO4, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고 무수 Na2SO4(s)로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 제거하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 헥산:EtOAc(1:1→3:7) 구배로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물이 무색 고체로서 수득된다(64㎎, 62%).
Figure 112010024544947-pct00354

실시예 92. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.43)의 제조
Figure 112010024544947-pct00355

A 부분. N-(3-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
2-(3-브로모페닐)에탄아민(10g, 50.0mmol)의 디클로로메탄(200㎖) 용액에 0℃에서 2,6-루티딘(6.40㎖, 55.0mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 안하이드라이드(7.77㎖, 55.0mmol)를 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 0℃에서 첨가하고 반응물을 1M HCl, H2O 및 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다(14.7g, 99%).
B 부분. 1-(6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 제조
A 부분의 생성물(14.70g, 49.6mmol) 및 파라포름알데하이드(2.39g, 80mmol)에 실온에서 아세트산(81㎖) 및 황산(53.7㎖)의 혼합물을 첨가한다. 현탁액을 60시간 동안 교반한다(그 동안 현탁액은 용액이 된다). 반응물을 냉수에 붓는다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 8-브로모 이성체로 오염되어 있는 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(10.5g, 67%).
C 부분. 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
B 부분의 생성물(9.5g, 30.8mmol)의 메탄올(231㎖) 및 물(77㎖) 용액에 실온에서 칼륨 카보네이트(8.52g, 61.7mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응물을 물 및 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 희석하고 1N HCl을 사용하여 pH 9로 조절한다. 혼합물을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 8-브로모 이성체로 오염되어 있는 표제 화합물을 수득한다(6.55g, 정량).
D 부분. 6-브로모-2-니트로소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
C 부분의 생성물(6.55g, 30.9mmol)의 아세트산(61.8㎖) 및 3N 수성 염화수소산(10.29㎖, 30.9mmol) 용액에 0℃에서 1.9M 나트륨 니트라이트(20.64㎖, 39.2mmol)를 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 반응물을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액 및 포화 NaHCO3로 희석한다. 수성층을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 8-브로모 이성체로 오염되어 있는 표제 화합물을 수득한다(6.97g, 94%).
E 부분. 6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-아민의 제조
D 부분의 생성물(0.5g, 2.074mmol)의 메탄올(4.15㎖) 용액에 아연(0.542g, 8.30mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃로 냉각한 후 AcOH(4.15㎖)를 적가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고 반응물을 2.5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 물 및 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 희석하고 포화 NaHCO3를 첨가한다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 수성층을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 8-브로모 이성체로 오염되어 있는 표제 화합물을 수득한다(0.472g, 정량).
F 부분. 3급-부틸 6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카바메이트의 제조
E 부분의 생성물(0.472g, 2.078mmol)의 THF(20.78㎖) 용액을 0℃로 냉각한 후 디-3급-부틸 디카보네이트(0.531㎖, 2.286mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄으로 출발하여 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 종결되는 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(보다 낮은 Rf 생성물로 단리) 표제 화합물을 수득한다(49㎎, 73%).
G 부분. 3급-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카바메이트의 제조
F 부분의 생성물(100㎎, 0.306mmol), 비스(피나콜라토)디보론(85㎎, 0.336mmol), 및 칼륨 아세테이트(57.3㎕, 0.917mmol)의 1,4-디옥산(3.0㎖) 용액을 15분간 N2 기체 버블링에 의해 탈기시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(11.18㎎, 0.015mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반한다. 냉각된 용액을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 생성물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄으로 출발하여 25% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 종결되는 구배로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(70㎎, 61%).
H 부분. 3급-부틸 6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카바메이트의 제조
실시예 C의 생성물(74.8㎎, 0.187mmol) 및 G 부분의 생성물(70㎎, 0.187mmol)의 EtOH(1.0㎖), 톨루엔(1.0㎖) 및 1M 수성 Na2CO3(281㎕, 0.281mmol) 중의 혼합물을 10분간 N2 기체 버블링에 의해 탈기시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(6.84㎎, 9.35μmol)을 첨가하고 5분간 N2로 계속 탈기시킨다. 반응 혼합물을 밀폐시키고 16시간 동안 78℃로 가열한다. 반응물을 냉각하고 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 희석하고 물로 세척한다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄으로 출발하여 에틸 아세테이트로 종결되는 구배로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(53㎎, 54%).
I 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메탄설폰아미드의 제조
H 부분의 생성물(25㎎, 0.048mmol)의 디클로로메탄(0.5㎖) 용액에 실온에서 TFA(0.5㎖)를 첨가하고 반응물을 30분간 교반한 후 진공 농축한다. 잔류물을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 희석하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 고체를 수득한다(17.8㎎, 88%). 이 고체의 피리딘(0.5㎖) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(12.6㎕, 0.162mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 90분간 교반한다. 메탄올을 첨가하고 반응물을 10분간 교반한다. 잔류물을 25% 이소프로판올의 클로로포름 용액으로 희석하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하고 생성물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄으로 출발하여 에틸 아세테이트로 종결되는 구배로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(11㎎, 52%).
Figure 112010024544947-pct00356

실시예 93. N-((6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.65)의 제조
Figure 112010024544947-pct00357

A 부분. N-((6-(3-브로모-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
실시예 48, C 부분의 생성물(0.242g, 0.573mmol) 및 실시예 79, E 부분의 생성물(0.200g, 0.57mmol)을 실시예 79, F 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(0.104g, 35%).
B 부분. N-((6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-2-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
마이크로웨이브 관에서 A 부분의 생성물(25.2㎎, 0.049mmol)의 THF-물(3:1 v/v)(1.3㎖) 용액을 실온에서 푸란-2-일보론산(6.91㎎, 0.062mmol) 및 칼륨 포스페이트(16.84㎎, 0.097mmol)와 함께 배합한다. 여기에 1,1'-비스(디-3급-부틸-포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(1.65㎎, 2.53umole)를 첨가한다. 관을 밀폐시키고 생성된 혼합물을 4분간 질소로 퍼징한 후 오일 욕에서 16.5시간 동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 묽은 HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산) 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(11.4㎎, 46%).
Figure 112010024544947-pct00358

실시예 94. N-((6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-2-일)페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.63)의 제조
Figure 112010024544947-pct00359

실시예 93, A 부분의 생성물(26.5㎎, 0.051mmol)을 실시예 93, B 부분에 설명된 바와 같이 티오펜-2-일 보론산(8.3㎎, 0.065mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(8.6㎎, 32%).
Figure 112010024544947-pct00360

실시예 95. N-((6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-3-일)페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.62)의 제조
Figure 112010024544947-pct00361

실시예 93, A 부분의 생성물(25.9㎎, 0.050mmol)을 실시예 93, B 부분에 설명된 바와 같이 티오펜-3-일 보론산(8.1㎎, 0.063mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(8.6㎎, 33%).
Figure 112010024544947-pct00362

실시예 96. N-((6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-3-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.67)의 제조
Figure 112010024544947-pct00363

실시예 93, A 부분의 생성물(25.9㎎, 0.050mmol)을 실시예 93, B 부분에 설명된 바와 같이 푸란-3-일 보론산(7.2㎎, 0.064mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(10.6㎎, 45%).
Figure 112010024544947-pct00364

실시예 97. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(1-(메틸설포닐)인돌린-5-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.32)의 제조
Figure 112010024544947-pct00365

A 부분. 5-브로모-1-(메틸설포닐)인돌린의 제조
DMF(5.0㎖)에 나트륨 하이드라이드(53㎎, 1.3mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 5-브로모인돌린(240㎎, 1.2mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 메탄설포닐 클로라이드(94㎕, 1.2mmol)을 첨가하고 용액 실온에서 밤새 교반한 후 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 2% CH3OH/CHCl3로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(202㎎, 60%).
B 부분. 1-(메틸설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린의 제조
A 부분의 생성물(192㎎, 0.70mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(114㎎, 51%).
C 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(1-(메틸설포닐)인돌린-5-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
실시예 C의 생성물(58㎎, 0.145mmol) 및 B 부분의 생성물(56.2㎎, 0.174mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(12㎎, 18%).
Figure 112010024544947-pct00366

실시예 98. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.26)의 제조
Figure 112010024544947-pct00367

A 부분. N-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-옥소부탄아미드의 제조
디케텐(0.32㎖, 4.15mmol)의 톨루엔(2㎖) 용액을 4-브로모-2-니트로아닐린(900㎎, 4.15mmol)의 80℃ 톨루엔(7㎖) 용액에 첨가하고 용액을 5시간 동안 가열 환류시킨다. 톨루엔(2㎖) 중의 트리에틸아민(0.58㎖, 4.15mmol)을 첨가하고 30분간 계속 환류시킨다. 냉각된 용액을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(2:1)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(920㎎, 74%).
B 부분. 6-브로모퀴녹살린-2(1H)-온의 제조
나트륨 하이드록사이드(337㎎, 8.4mmol)의 H2O(2.1㎖) 용액에 A 부분의 생성물(423㎎, 1.4mmol)을 첨가하고 65℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 냉각된 용액을 H2O(4㎖)로 희석하고 나트륨 보로하이드라이드(31.9㎎, 0.84mmol)를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반한다. 이 용액에 얼음을 첨가한 후 산성이 될 때까지 6N HCl을 적가한다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 H2O로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(273㎎, 86%).
C 부분. 6-브로모-2-클로로퀴녹살린의 제조
인 옥시클로라이드(3.4㎖, 36.5mmol)를 함유한 플라스크에 B 부분의 생성물(255㎎, 1.1mmol)을 첨가하고 용액을 밤새 60℃로 가열한다. 용액을 실온으로 냉각하고 얼음에 붓고 생성된 고체를 여과하여 모아서 표제 화합물을 수득한다(239㎎, 87%).
D 부분. 6-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴녹살린-2-아민의 제조
C 부분의 생성물(2.8g, 11.5mmol)의 에탄올(58㎖) 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(7.5㎖, 57.5mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.97g, 50%).
E 부분. N-(4-메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-2-아민의 제조
D 부분의 생성물(500㎎, 1.45mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(378㎎, 66%).
F 부분. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(2-(4-메톡시벤질아미노)퀴녹살린-6-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
E 부분의 생성물(133㎎, 0.34mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(125㎎, 82%).
G 부분. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일)메탄설폰아미드의 제조
F 부분의 생성물(87㎎, 0.16mmol)의 CH2Cl2(1.6㎖) 및 H2O(0.07㎖) 용액에 DDQ(40.4㎎, 0.18mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 위에 모아진 짙은 색 고체를 CH3OH 5㎖에 용해시킨다. 메탄올 용액을 여과하고 용매를 진공 제거하고 조 중간체를 피리딘(0.6㎖)에 용해시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(11㎕, 0.14mmol)를 첨가하고 용액을 밤새 60℃로 가열한다. 냉각된 용액을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 2% CH3OH/CHCl3로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(7.7㎎, 12%).
Figure 112010024544947-pct00368

실시예 99. N-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.44)의 제조
Figure 112010024544947-pct00369

A 부분. 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올의 제조
5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(2.07g, 9.81mmol)의 에탄올(49㎖) 현탁액을 나트륨 보로하이드라이드(186㎎, 4.90mmol)로 모두 한 번에 처리한다. 수분 후, 용액을 약간 승온시키고 모든 고체를 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 진공 농축하여 에탄올을 제거한다. 얻어진 검을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 나트륨 비카보네이트 포화 용액(2x) 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 표제 화합물을 높은 진공하에 밤새 펌핑시 결정화되는 무색 오일로서 수득한다(3.05g, 98%).
B 부분. 1-아지도-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴의 제조
A 부분의 생성물(1.01g, 4.73mmol)의 톨루엔(8.1㎖) 용액을 디페닐 포스포로일 아지드(1.23㎖, 1.56g, 5.67mmol)로 처리한 후 0℃로 냉각한다. 용액을 DBU(855㎕, 863㎎, 5.67mmol)로 적가 처리한 후 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 48시간 동안 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 1M 시트르산 용액으로 추출한 후 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하고 이것을 5-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 이 과정으로 표제 화합물이 담황색 오일로서 수득된다(889㎎, 79%).
C 부분. 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민의 제조
1M 리튬 알루미늄 하이드라이드의 THF 용액(0.84㎖, 0.84mmol)의 -15℃ THF 용액(0.88㎖)에 B 부분의 생성물(200㎎, 0.84mmol)의 용액을 적가하고 이 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 용액을 -10℃로 냉각하고 THF:H2O(4:1)(0.5㎖)을 적가한다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다(151㎎, 85%).
D 부분. N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(150㎎, 0.71mmol)의 피리딘(3.5㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(61㎕, 0.78mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(111㎎, 54%).
E 부분. N-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(109㎎, 0.38mmol)을 실시예 72, B 부분 및 C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(39㎎, 60%).
Figure 112010024544947-pct00370

실시예 100. N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.17)의 제조
Figure 112010024544947-pct00371

A 부분. (E)-5-브로모-1-(메톡시메틸렌)-2,3-디하이드로-1H-인덴의 제조
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(39.7g, 116mmol)의 THF(210㎖) 현탁액에 -20℃에서 1M 칼륨 t-부톡사이드(95㎖, 95mmol)를 적가하고 용액을 -20℃에서 20분간 교반한다. 이 용액에 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(10.0g, 47.4mmol)의 THF(230㎖) 용액을 적가하고 -20℃에서 30분간 계속 교반한 후 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반한다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 카트리지 상에서 CH2Cl2/헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(10.56g, 93%).
B 부분. 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카브알데하이드의 제조
A 부분의 생성물(1.44g, 6.0mmol)의 CH2Cl2(30㎖) 용액에 -78℃에서 1M 보론 트리브로마이드 CH2Cl2 용액(13.8㎖, 13.8mmol)을 적가하고 -78℃에서 4시간 동안 계속 교반한다. 용액을 얼음-포화 나트륨 비카보네이트 혼합물에 붓고 격렬하게 교반한다. 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2x)로 추출하고 유기 추출물들을 합하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 10% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(604㎎, 45%).
C 부분. 1-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-메탄아민의 제조
B 부분의 생성물(300㎎, 1.3mmol)의 CH3OH(18.5㎖) 용액에 4-메톡시벤질아민(0.17㎖, 1.3mmol) 및 데카보란(49㎎, 0.4mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 용매를 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% CH3OH/CHCl3로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(264㎎, 57%).
D 부분. N-((5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)-N-(4-메톡시-벤질)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(88㎎, 0.25mmol)의 CH2Cl2(1.0㎖) 용액에 트리에틸아민(39㎕, 0.28mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(22㎕, 0.28mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하고 용매를 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(55㎎, 51%).
E 부분. N-(4-메톡시벤질)-N-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(1.15g, 2.71mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(840㎎, 66%).
F 부분. N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(840㎎, 2.1mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하고, 단리된 재료(1.28g, 2.07mmol)를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(10㎖)을 서서히 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공 농축하고 조 생성물을 10% NaHCO3에 현탁시키고 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기 추출물들을 합하고 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 2% CH3OH/CHCl3로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.84g, 81%).
Figure 112010024544947-pct00372

실시예 101. 5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-N-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드(화합물 IB-L0-2.34)의 제조
Figure 112010024544947-pct00373

A 부분. 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복실산의 제조
실시예 100, B 부분의 생성물(300㎎, 1.3mmol) 및 2-메틸-2-펜텐(8㎖)의 3급-부탄올(32㎖) 용액에, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트(1.07g, 8.9mmol)를 함유한 H2O(12㎖) 중의 나트륨 클로라이트(1.36g, 0.12mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분간 격렬하게 교반한다. 용매를 진공 농축하고 잔류물을 H2O로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출하고 추출물들을 합하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다(180㎎, 56%).
B 부분. 5-브로모-N-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드의 제조
A 부분의 생성물(100㎎, 0.42mmol)의 CH2Cl2(1.7㎖) 용액에 카보닐디이미다졸(67.3㎎, 0.42mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄설폰아미드(39.5㎎, 0.42mmol) 및 DBU(62.5㎎, 0.42mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속 교반한다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(121㎎, 92%).
C 부분. N-(메틸설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드의 제조
B 부분의 생성물(159㎎, 0.5mmol)을 실시예 72, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(144㎎, 79%).
D 부분. 5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-N-(메틸설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복스아미드의 제조
C 부분의 생성물(134㎎, 0.34mmol)을 실시예 72, C 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(14㎎, 8%).
Figure 112010024544947-pct00374

실시예 102. 1-(3-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 IB-L0-2.39)의 제조
Figure 112010024544947-pct00375

6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민 대신 5-브로모[d]티아졸-2-아민을 사용하여 실시예 83의 제조를 위해 설명된 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112010024544947-pct00376

실시예 103. N-(2-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.29)의 제조
Figure 112010024544947-pct00377

실시예 75, D 부분의 생성물(20㎎, 0.038mmol)의 벤젠:MeOH(1:1)(0.6㎖) 용액에 백금(IV) 옥사이드(1㎎)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 1기압의 H2하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CHCl3를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(14㎎, 70%).
Figure 112010024544947-pct00378

실시예 104. (S)-N-(2-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.22)의 제조
Figure 112010024544947-pct00379

실시예 103의 생성물(10㎎)을 키랄 크로마토그래피 처리한다(Chiralpak AD-H 컬럼; 2-PrOH:헥산(1:3)(0.1% TFA)로 용리). 먼저 용리되는 성분을 단리하여 표제 화합물을 수득한다(4.4㎎). 1H NMR은 실시예 103의 생성물과 동일하다.
실시예 105. (R)-N-(2-(5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)프로판-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.37)의 제조
Figure 112010024544947-pct00380

실시예 103의 생성물(10㎎)을 키랄 크로마토그래피 처리한다(Chiralpak AD-H 컬럼; 2-PrOH:헥산(1:3)(0.1% TFA)로 용리). 나중에 용리되는 성분을 단리하여 표제 화합물을 수득한다(4.2㎎). 1H NMR은 실시예 103의 생성물과 동일하다.
실시예 106. (S)-N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.9)의 제조
Figure 112010024544947-pct00381

실시예 100, F 부분의 생성물(20㎎)을 키랄 크로마토그래피 처리한다(Chiralpak AD-H 컬럼; 2-PrOH:헥산(1:4)(0.1% TFA)로 용리). 먼저 용리되는 성분을 단리하여 표제 화합물을 수득한다(5.3㎎). 1H NMR은 실시예 A-100, F 부분의 생성물과 동일하다.
실시예 107. (R)-N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.15)의 제조
Figure 112010024544947-pct00382

실시예 100, F 부분의 생성물(20㎎)을 키랄 크로마토그래피 처리한다(Chiralpak AD-H 컬럼; 2-PrOH:헥산(1:4)(0.1% TFA)로 용리). 나중에 용리되는 성분을 단리하여 표제 화합물을 수득한다(5.7㎎). 1H NMR은 실시예 100, F 부분의 생성물과 동일하다.
실시예 108. (S)-N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.20)의 제조
Figure 112010024544947-pct00383

실시예 91, H 부분의 생성물을 실시예 104에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR은 실시예 91, H 부분의 생성물과 동일하다.
실시예 109. (R)-N-((5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.10)의 제조
Figure 112010024544947-pct00384

실시예 91, H 부분의 생성물을 실시예 104에 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR은 실시예 91, H 부분의 생성물과 동일하다.
실시예 110. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-3급-펜틸페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.52)의 제조
Figure 112010024544947-pct00385

A 부분. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
2-3급-아밀페놀(5.0g, 30mmol)을 실시예 C, A 부분, B 부분, 및 C 부분의 방법에 따라 반응시켜서 표제 생성물을 무색 고체로서 수득한다(6.7g, 3단계에 대한 총 수율 56%).
B 부분. N-(6-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-3급-펜틸페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(100㎎, 0.241mmol), 실시예 4A, B 부분의 생성물(92㎎, 0.266mmol), 나트륨 카보네이트(38.4㎎, 0.362mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(9.9㎎, 0.012mmol)을 톨루엔(4㎖)과 에탄올(4㎖)의 용매 혼합물에 용해시키고 10분간 질소로 살포한 후 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열한다. 이 용액에 CH2Cl2(20㎖)에 이어 1N 수성 HCl(10㎖)을 첨가하고 유기층을 분리하고 3-머캅토프로필 실리카겔(100㎎) 및 마그네슘 설페이트를 첨가한다. 용액을 농축하고 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(71㎎, 58%).
Figure 112010024544947-pct00386

실시예 111. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.16)의 제조
Figure 112010024544947-pct00387

A 부분. N-메틸-N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인덴-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
실시예 79, E 부분의 생성물(210㎎, 0.60mmol)의 무수 THF(5㎖) 용액에 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 톨루엔 용액(0.60㎖, 0.60mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 요오도메탄(0.075㎖, 1.20mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(10%→25%)의 구배로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(125㎎, 57%).
B 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-인덴-3-일)메틸)-N-메틸메탄설폰아미드의 제조
실시예 C의 생성물(60.0㎎, 0.15mmol), A 부분의 생성물(54.5㎎, 0.15mmol), 칼륨 포스페이트(66.9㎎, 0.315mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3, 1.32㎎, 4.5μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.37㎎, 1.5μmol)의 테트라하이드로푸란(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중의 혼합물을 30분간 N2로 퍼징한다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 C-18 역상 실리카겔 상에서 10-100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(19㎎, 24%).
Figure 112010024544947-pct00388

실시예 112. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.40)의 제조
Figure 112010024544947-pct00389

A 부분. 에틸 6-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트의 제조
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(1.02g, 4.83mmol)의 DMSO(4㎖) 용액에 에틸 2-머캅토아세테이트(0.58㎖, 5.31mmol)에 이어 Et3N(1.35㎖, 9.65mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 생성된 짙은 색 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 EtOAc(2x50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 10% NaCl로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 담황색 왁스상 고체로서 수득한다(1.29g, 94%).
B 부분. (6-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메탄올의 제조
A 부분의 생성물(0.82g, 2.88mmol)의 Et2O(20㎖) 용액에 0℃에서 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드의 Et2O 용액(3.16㎖, 3.16mmol)을 적가하고 생성된 슬러리를 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한다. 슬러리를 H2O 0.3㎖, 15% 수성 NaOH 0.3㎖, 및 H2O 0.7㎖로 처리하고 30분간 교반하고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(0.58g, 83%).
C 부분. 6-브로모-2-(브로모메틸)벤조[b]티오펜의 제조
B 부분의 생성물(85㎎, 0.35mmol), N-브로모석신이미드(74㎎, 0.413mmol) 및 트리페닐포스핀(106㎎, 0.403mmol)의 CH2Cl2(2㎖) 중의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 50㎖로 희석하고 물, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산:EtOAc(9:1)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(96㎎, 89%).
D 부분. N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
(4-메톡시페닐)메탄아민(1.317g, 9.60mmol)의 CH2Cl2(10㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.34㎖, 4.36mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 50㎖로 희석하고 1N H3PO4 및 10% NaCl로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(0.84g, 89%).
E 부분. N-((6-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)-메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(0.223g, 1.037mmol)의 EtOH(2㎖) 및 1.0M NaOH(1.1㎖, 1.1mmol) 용액에 EtOH(4㎖) 중의 C 부분의 생성물(0.317g, 1.037mmol)을 함유한 슬러리를 첨가한다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 가열 환류시킨 후 진공 농축하여 페이스트상 고체를 수득한다. 잔류물을 물 40㎖ 및 EtOAc 40㎖ 사이에 분배시킨다. 유기층을 1N H3PO4, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 황색 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(0.15g, 33%).
F 부분. N-(4-메톡시벤질)-N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(0.15g, 0.34mmol)을 실시예 72, B 부분의 제조에서 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(0.121g, 73%).
G 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-N-(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드의 제조
F 부분의 생성물(24㎎, 0.049mmol)을 실시예 72, C 부분의 제조에서 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(20㎎, 65%).
H 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
G 부분의 생성물(14㎎, 0.022mmol)의 CH2Cl2(0.3㎖) 및 TFA(0.3㎖) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 진공 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2 10㎖ 및 10% 수성 NaHCO3 2㎖ 사이에 분배시키고 유기층을 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2:MeOH(99:1)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(5㎎, 44%).
Figure 112010024544947-pct00390

실시예 113. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 IB-L0-2.21)의 제조
Figure 112010024544947-pct00391

A 부분. N-((6-브로모벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-N-메틸메탄설폰아미드의 제조
실시예 76, D 부분의 생성물(0.100g, 0.382mmol), N-메틸메탄설폰아미드(45.9㎎, 0.421mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.127g, 0.918mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 중의 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고 디에틸에테르와 물(3x) 사이에 분배시키고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 무색의 왁스상 고체로서 수득한다(0.128g, 정량).
B 부분. N-메틸-N-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(0.128g, 0.382mmol)을 실시예 72, B 부분의 제조에서 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색의 결정성 고체로서 수득한다(0.120g, 82%).
C 부분. N-((6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-N-메틸메탄설폰아미드의 제조
B 부분의 생성물(50.6㎎, 0.133mmol)을 실시예 79, F 부분의 제조에서 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(61.5㎎, 88%).
Figure 112010024544947-pct00392

실시예 114. (E)-N-(4-(3-브로모-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.52)의 제조
Figure 112010024544947-pct00393

A 부분. 2-브로모-4,6-디요오도페놀의 제조
1ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모페놀(8.65g, 50mmol) 및 메탄올(100㎖)을 충전시켜서 무색 용액을 수득한다. 나트륨 하이드록사이드(2.40g, 60.0mmol)를 첨가하고 상기 하이드록사이드 펠렛이 용해될 때까지 교반한다. 용액을 얼음물 욕에서 냉각하고 나트륨 요오다이드(5.6g, 37.4mmol)를 첨가한 후 나트륨 하이포클로라이트(17㎖, 27.5mmol)를 적가하여 투명한 갈색/적색 용액을 수득한다(농후한 백색 고체가 서서히 침전된다). 나트륨 요오다이드 및 표백제를 3회 반복 첨가하여 주황색 혼합물을 수득하고 이것을 2시간 동안 교반하고 나트륨 티오설페이트(20g)의 물(100㎖) 용액으로 처리하고 15분간 교반하고 일정 pH 1까지 농축 HCl을 적가한다. 혼합물을 15분간 교반하고 여과하여 백색 고체를 모으고 이것을 물로 반복 세척하고 일정 질량까지 건조시킨다(14.7g, 69%).
B 부분. 1-브로모-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠의 제조
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 A 부분의 생성물(14.7g, 34.6mmol), 요오도메탄(2.70㎖, 43.3mmol), 및 나트륨 하이드록사이드(2.101㎖, 39.8mmol)를 아세톤(96㎖) 중에서 충전시켜서 황갈색 용액을 수득한다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 백색 고체를 수득한다. 고체를 고온 헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모은다(12.3g, 81%).
C 부분. 1-(3-브로모-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 B 부분의 생성물(8.09g, 18.44mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.273g, 20.28mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(0.823g, 3.69mmol), 구리(I) 요오다이드(0.351g, 1.844mmol) 및 칼륨 포스페이트(8.22g, 38.7mmol)를 DMSO(70㎖) 중에서 충전시킨다. 혼합물을 밀폐시키고 15분간 질소로 살포하고 16시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시킨다. 유기층을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔(Aldrich catalog # 538086)로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜서 회백색 고체를 수득한다(3.92g, 50%).
D 부분. (E)-N-(4-(3-브로모-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(12.0㎖) 및 물(4.0㎖) 중에서 C 부분의 생성물(846㎎, 2.0mmol), 실시예 41B, B 부분의 생성물(482㎎, 2.000mmol), 칼륨 포스페이트(892㎎, 4.20mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(PA-Ph)(CAS 97739-46-3)(17.54㎎, 0.060mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(18.31㎎, 0.020mmol)을 첨가한다. 플라스크를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 소량의 메탄올/CH2Cl2로 연화시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(595㎎, 60%).
Figure 112010024544947-pct00394

실시예 115. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-2-일)스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.48)의 제조
Figure 112010024544947-pct00395

5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 실시예 114, D 부분의 생성물(40㎎, 0.081mmol), 티오펜-2-일보론산(10.40㎎, 0.081mmol), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(2.65㎎, 4.06μmol) 및 칼륨 포스페이트(34.5㎎, 0.162mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 3시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(20㎎, 50%).
Figure 112010024544947-pct00396

실시예 116. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-2-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.46)의 제조
Figure 112010024544947-pct00397

티오펜-2-일보론산 대신 푸란-2-일보론산을 사용하여 실시예 115의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(22㎎, 56%).
Figure 112010024544947-pct00398

실시예 117. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(피리딘-4-일)스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.55)의 제조
Figure 112010024544947-pct00399

티오펜-2-일보론산 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 115의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(15㎎, 38%).
Figure 112010024544947-pct00400

실시예 118. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(피리딘-3-일)스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.53)의 제조
Figure 112010024544947-pct00401

티오펜-2-일보론산 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 115의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(19㎎, 48%).
Figure 112010024544947-pct00402

실시예 119. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(티오펜-3-일)스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.47)의 제조
Figure 112010024544947-pct00403

티오펜-2-일보론산 대신 티오펜-3-일보론산을 사용하여 실시예 115의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(19㎎, 38%).
Figure 112010024544947-pct00404

실시예 120. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(푸란-3-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.50)의 제조
Figure 112010024544947-pct00405

티오펜-2-일보론산 대신 푸란-3-일보론산을 사용하여 실시예 115의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(14㎎, 29%).
Figure 112010024544947-pct00406

실시예 121. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.45)의 제조
Figure 112010024544947-pct00407

A 부분. 2-(2-하이드록시-3,5-디요오도페닐)아세트산의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(50㎖) 중에서 2-(2-하이드록시페닐)아세트산(Aldrich, 3.04g, 20mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득한다. N-요오도석신이미드(9.00g, 40.0mmol)를 15분에 걸쳐 분획으로 첨가하여 적갈색 투명 용액을 수득하고 이것을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 생성된 고체를 물 75㎖로 연화시키고 여과하여 주황색 고체를 모으고 이것을 진공 건조시킨다. 조 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 담주황색 분말을 수득한다(6.0g, 74%).
B 부분. 메틸 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)아세테이트의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(49.5㎖) 중에서 A 부분의 생성물(6g, 14.85mmol), 칼륨 카보네이트(6.16g, 44.6mmol), 및 디메틸 설페이트(4.12g, 32.7mmol)를 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 현탁액을 16시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축하고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. EtOAc층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 갈색 오일을 수득하고 이것을 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(3:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 황색 오일을 수득한다(6.0g, 94%).
C 부분. 메틸 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 B 부분의 생성물(1.728g, 4mmol)을 무수 THF(20㎖) 및 HMPA(2㎖) 중에서 질소하에 첨가하여 무색 용액을 수득한다. 메틸 요오다이드(1.251㎖, 20.00mmol)를 첨가하고 용액을 -40℃로 냉각한다. 칼륨 t-부톡사이드(12.00㎖, 12.00mmol)를 적가하고 혼합물을 -40 내지 -20℃에서 30분간 교반하고 1M HCl로 켄칭시켜서 pH 1로 만든다. 혼합물을 EtOAc(3x40㎖)로 추출한다. 추출물들을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 조 생성물을 40g ISCO 실리카 카트리지 상에서 헥산/EtOAc(9:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 비스-메틸화 생성물을 황색 오일로서 수득한다(1.63g, 89%).
D 부분. 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판산의 제조
C 부분의 생성물(2.63g, 5.72mmol)의 MeOH(40㎖) 및 THF(40㎖) 현탁액을 4.0M 나트륨 하이드록사이드(28㎖, 112mmol)로 처리하고 48시간 동안 80℃로 가열한다. 유기 용매를 증발시키고 잔류하는 수성 용액을 1M HCl로 산성화하여 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시켜서 목적하는 카복실산을 수득한다(2.46g, 96%).
E 부분. 2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
D 부분의 생성물(1.00g, 2.242mmol)의 THF(40㎖) 용액을 1.0M 보란 THF 착물(20㎖, 20mmol)로 적가 처리한 후 24시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 메탄올(20㎖)로 처리하고 30분간 환류시키고 농축한다. 생성된 잔류물을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(4:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 목적 생성물을 수득한다(810㎎, 84%).
F 부분. 3급-부틸(2-(3,5-디요오도-2-메톡시페닐)-2-메틸프로폭시)-디메틸실란의 제조
E 부분의 생성물(432㎎, 1.000mmol)의 DMF(5㎖) 용액을 3급-부틸디메틸클로로실란(301㎎, 2.000mmol), 및 이미다졸(204㎎, 3.00mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(9:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 목적 생성물을 수득한다(522㎎, 96%).
G 부분. 1-(3-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(5㎖) 중에서 F 부분의 생성물(520㎎, 0.952mmol), 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(117㎎, 1.047mmol), N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(42.5㎎, 0.190mmol), 구리(I) 요오다이드(18.13㎎, 0.095mmol) 및 칼륨 포스페이트(424㎎, 1.999mmol)를 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 질소로 살포한 후 24시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(3:2)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 생성물을 고체로서 수득한다(285㎎, 65%).
H 부분. (E)-N-(4-(3-(1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로판-2-일)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 G 부분의 생성물(53㎎, 0.1mmol), 실시예 41B, B 부분의 생성물(24㎎, 0.1mmol), 칼륨 포스페이트(44.0㎎, 0.2mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.87㎎, 3.0μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.9㎎, 1μmol)을 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포한 후 2시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(1:1)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(50㎎, 83%).
I 부분. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
H 부분의 생성물(120㎎, 0.20mmol)의 THF(5.0㎖) 용액을 1M TBAF(0.800㎖, 0.800mmol)의 THF 용액으로 처리하고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(3x)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 4% 메탄올/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(85㎎, 88%).
Figure 112010024544947-pct00408

실시예 122. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.51)의 제조
Figure 112010024544947-pct00409

A 부분. 1,3,5-트리요오도-2-메톡시벤젠의 제조
250㎖ 압력 용기에 MTBE(60㎖) 중에서 2,4,6-트리요오도페놀(5g, 10.60mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득한다. 용액을 얼음조에서 냉각하고 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄(7.95㎖, 15.90mmol)을 신속하게 적가한 후 메탄올(6㎖)을 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 유기층을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. EtOAc를 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 황갈색 고체를 수득하고 이것을 정제 없이 사용한다(4.8g, 94%).
B 부분. 1-(3,5-디요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(50㎖) 중에서 N2하에 A 부분의 생성물(3.5g, 7.2mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(0.97g, 8.64mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(3.2g, 15.0mmol)를 첨가하여 무색 현탁액을 수득한다. N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(320㎎, 1.44mmol)를 첨가하고 혼합물을 5분간 N2로 살포한다. 구리(I) 요오다이드(137㎎, 0.72mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 한 번 더 살포하고 N2하에 놓고 18시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물들을 합하고 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카로 처리하고 여과하고 농축한다. 생성된 고체를 헥산/EtOAc(2:1)로 연화시켜서 회백색 분말을 수득한다(2.2g, 62%).
C 부분. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에서 B 부분의 생성물(141㎎, 0.30mmol), 실시예 41B, B 부분의 생성물(72.3㎎, 0.300mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 CH2Cl2 착물(12.25㎎, 0.015mmol) 및 칼륨 포스페이트(70.0㎎, 0.330mmol)를 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 혼합한다. 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 2시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 5% 메탄올/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(47㎎, 29%).
Figure 112010024544947-pct00410

실시예 123. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(메틸설포닐)스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.49)의 제조
Figure 112010024544947-pct00411

A 부분. 4-니트로벤젠-2-디아조-1-옥사이드의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 48% 테트라플루오로붕산(15㎖) 중에서 2-아미노-4-니트로페놀(6.165g, 40.0mmol)을 첨가한다. 물(6㎖) 중의 나트륨 니트라이트(2.76g, 40.0mmol)를 0℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 모으고 테트라플루오로붕산 및 물로 세척한다. 고체를 아세톤(50㎖)에 현탁시키고 여과하고 건조시켜서 고체를 수득한다(3.31g, 50%).
B 부분. 2-(메틸티오)-4-니트로페놀의 제조
1ℓ 비이커에 얼음물(250g) 중에서 A 부분의 생성물(2.70g, 16.35mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 구리(0.520g, 8.18mmol)를 첨가한 후 물(50㎖) 중의 나트륨 티오메톡사이드(2.292g, 32.7mmol)를 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 1M HCl로 산성화하여 고체를 수득하고 이것을 여과하여 모으고 건조시킨다(2.53g, 84%).
C 부분. 2-(메틸설포닐)-4-니트로페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(20㎖) 중에서 B 부분의 생성물(1.111g, 6.00mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득한다. 물(20㎖) 중의 옥손(7.746g, 12.60mmol)을 0℃에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/CH2Cl2(1%→5%)로 용리시키면서 크로마토그래피 처리하여 고체를 수득한다(0.472g, 36%).
D 부분. 2-요오도-6-(메틸설포닐)-4-니트로페놀의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(10㎖) 및 물(2.5㎖) 중에서 C 부분의 생성물(470㎎, 2.164mmol)을 첨가한다. CH2Cl2(2.0㎖) 중의 요오드 모노클로라이드(0.130㎖, 2.60mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 교반하고 물(200㎖)에 붓고 10분간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 건조시킨다(636㎎, 86%).
E 부분. 1-요오도-2-메톡시-3-(메틸설포닐)-5-니트로벤젠의 제조
50㎖ 압력 용기에 MTBE(6㎖) 중에서 D 부분의 생성물(630㎎, 1.836mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득한다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 2M 트리메틸실릴-디아조메탄(1.377㎖, 2.75mmol)을 신속하게 적가한 후 MeOH(0.4㎖)를 적가한다(약한 기포 발생). 용기를 밀폐시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 회백색 고체를 수득한다(655㎎, 100%).
F 부분. 3-요오도-4-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF/MeOH/물(50㎖, 2/2/1) 중에서 E 부분의 생성물(0.650g, 1.820mmol), 암모늄 클로라이드(0.146g, 2.73mmol), 및 철(0.508g, 9.10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각하고 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 고체를 수득한다(590㎎, 99%).
G 부분. (E)-N-(3-요오도-4-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐카바모일)-3-메톡시아크릴아미드의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 DMF(15.0㎖) 중에서 F 부분의 생성물(500㎎, 1.528mmol)을 첨가한다. 용액을 질소하에 -20℃로 냉각하고 (E)-3-메톡시아크릴로일 이소시아네이트(15.28㎖, 6.11mmol; Santana, L. 외, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 293-295에 설명된 바와 같이 제조)를 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반한 후 실온으로 가온시키고 45분간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3x50㎖) 및 염수(3x50㎖)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화시켜서 고체를 수득한다(425㎎, 61%).
H 부분. 1-(3-요오도-4-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(10㎖) 중에서 G 부분의 생성물(420㎎, 0.925mmol)을 첨가하여 현탁액을 수득한다. 물(10㎖) 중의 농축 황산(1㎖, 18.76mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(50㎖)로 희석하고 10분간 교반한다. 고체 재료를 여과하여 모으고 물로 세척하고 건조시켜서 백색 고체를 수득한다(325㎎, 83%).
I 부분. (E)-N-(4-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-3-(메틸설포닐)스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
5㎖ 마이크로웨이브 관에 THF(3.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중에서 H 부분의 생성물(63.3㎎, 0.15mmol), 실시예 41B, B 부분의 생성물(36.2㎎, 0.150mmol), 칼륨 포스페이트(66.9㎎, 0.315mmol), PA-Ph(CAS 97739-46-3)(1.315㎎, 4.50μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.374㎎, 1.500μmol)을 첨가한다. 용기를 밀폐시키고 혼합물을 5분간 질소로 살포하고 2시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한다. 여액을 3-머캅토프로필 관능화 실리카겔로 처리하고 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/CH2Cl2로 연화시켜서 고체를 수득한다(62㎎, 84%).
Figure 112010024544947-pct00412

실시예 124. (E)-메틸 2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-5-(메틸설폰아미도)벤조에이트(화합물 IB-L1-1.7)의 제조
Figure 112010024544947-pct00413

A 부분. 메틸 2-((디에톡시포스포릴)메틸)-5-니트로벤조에이트의 제조
메틸 2-메틸-5-니트로벤조에이트(0.40g, 2.05mmol)의 CCl4(20㎖) 용액에 N-브로모석신이미드(365㎎, 2.05mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(34㎎, 0.21mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반하고 실온으로 냉각하고 EtOAc(50㎖)와 H2O(50㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:3)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 브로마이드를 오일로서 수득한다(345㎎, 61%). 오일을 트리에틸포스파이트(5㎖)에 넣고 3시간 동안 교반하면서 120℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물이 오일로서 수득된다(313㎎, 75%).
B 부분. (E)-메틸 2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-5-니트로벤조에이트의 제조
A 부분의 생성물(360㎎, 1.09mmol) 및 실시예 41A, D 부분의 생성물(329㎎, 1.09mmol)의 무수 CH2Cl2(10㎖) 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(305㎎, 2.72mmol)를 첨가한다. 생성된 짙은 적색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1N 수성 HCl(10㎖)에 붓는다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 고체를 수득한다. 이 고체의 티오닐 클로라이드(2.3㎖) 용액을 30분간 85℃로 가열하고 티오닐 클로라이드를 진공 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH의 2:1 혼합물(3㎖) 중에서 30분간 교반하고 진공 증발 건조시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(350㎎, 69%).
C 부분. (E)-메틸 2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-5-(메틸설폰아미도)벤조에이트의 제조
B 부분의 생성물(465㎎, 0.97mmol)의 THF:MeOH:H2O(2:2:1) 혼합물(10㎖) 용액에 철 분말(271㎎, 4.85mmol), 및 암모늄 클로라이드(78㎎, 1.46mmol)를 첨가한다. 혼합물을 45분간 80℃로 가열하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축 건조시킨다. 잔류물을 무수 CH2Cl2(10㎖) 중에서 메탄설포닐 클로라이드(0.16㎖, 2.0mmol) 및 트리에틸아민(0.392㎖, 4.85mmol)과 배합하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl(20㎖)과 CH2Cl2(20㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(270㎎, 53%).
Figure 112010024544947-pct00414

실시예 125. (E)-2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-5-(메틸설폰아미도)벤조산(화합물 IB-L1-1.4)의 제조
Figure 112010024544947-pct00415

실시예 124의 생성물(55㎎, 0.104mmol)의 THF(1㎖) 및 1N 수성 NaOH(1㎖) 용액을 실온의 암실에서 1.5시간 동안 교반한다. 1N 수성 HCl을 pH 3까지 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(2x2㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득한다(53㎎, 99%).
Figure 112010024544947-pct00416

실시예 126. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.23)의 제조
Figure 112010024544947-pct00417

A 부분. (E)-2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-5-(메틸설폰아미도)벤조일 클로라이드의 제조
실시예 125의 생성물(257㎎, 0.50mmol)의 티오닐 클로라이드(1.5㎖) 용액을 40분간 85℃로 가열한 후 농축하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득한다(0.27g).
B 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(24㎎, 0.045mmol)의 무수 CH2Cl2(1㎖) 용액에 모르폴린(0.02㎖, 0.226mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 1N 수성 HCl(5㎖)과 EtOAc(2x5㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 4% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(19㎎, 71%).
Figure 112010024544947-pct00418

실시예 127. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-(하이드록시메틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.10)의 제조
Figure 112010024544947-pct00419

실시예 126, A 부분의 생성물(375㎎, 0.705mmol)의 무수 THF(5㎖) 용액에 0℃에서 N2 기체하에 1.0M 리튬 3급-부톡시알루미늄하이드라이드 용액(1.8㎖, 1.8mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖)과 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(220㎎, 63%).
Figure 112010024544947-pct00420

실시예 128. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-(메톡시메틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.13)의 제조
Figure 112010024544947-pct00421

실시예 127의 생성물(32㎎, 0.064mmol)의 무수 CH2Cl2(1㎖) 용액에 티오닐 클로라이드(23㎕, 0.32mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(5㎖)와 CH2Cl2(5㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축한다. 잔류물을 MeOH(1㎖)에 용해시키고 25% NaOMe의 MeOH 용액(58㎕, 0.254mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖)과 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(15㎎, 46%).
Figure 112010024544947-pct00422

실시예 129. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-((이소펜틸아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.31)의 제조
Figure 112010024544947-pct00423

A 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-포르밀페닐)메탄설폰아미드의 제조
실시예 127의 생성물(0.60g, 1.20mmol)의 무수 DMA(15㎖) 용액에 2-요오독시벤조산(336㎎, 1.20mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 EtOAc(20㎖)와 H2O(2x20㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 2% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(395㎎, 66%).
Figure 112010024544947-pct00424

B 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-((이소펜틸아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(50㎎, 0.10mmol) 및 3-메틸부탄-1-아민(12㎕, 0.10mmol)의 무수 THF(3㎖) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(32㎎, 0.15mmol) 및 AcOH(9㎕, 0.15mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 H2O(10㎖)와 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(37㎎, 65%).
Figure 112010024544947-pct00425

실시예 130. N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-((E)-(메톡시이미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.19)의 제조
Figure 112010024544947-pct00426

실시예 129, A 부분의 생성물(35㎎, 0.070mmol)의 EtOH(2㎖) 용액에 O-메톡실아민 하이드로클로라이드(29㎎, 0.35mmol) 및 나트륨 비카보네이트(30㎎, 0.35mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 1N 수성 HCl(1㎖)을 첨가하여 무색 침전물을 수득하고 이것을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(24㎎, 64%).
Figure 112010024544947-pct00427

실시예 131. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-(옥사졸-2-일)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.26)의 제조
Figure 112010024544947-pct00428

실시예 126, A 부분의 생성물(80㎎, 0.15mmol)의 테트라메틸렌 설폰(1.5㎖) 용액에 1H-1,2,3-트리아졸(10㎕, 0.17mmol) 및 칼륨 카보네이트(73㎎, 0.53mmol)를 첨가한다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 35분간 130℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 1N 수성 HCl(10㎖)과 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(37㎎, 46%).
Figure 112010024544947-pct00429

실시예 132. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.16)의 제조
Figure 112010024544947-pct00430

실시예 129, A 부분의 생성물(50㎎, 0.10mmol)의 EtOH(2㎖) 용액에 글리옥살(57㎕, 0.50mmol) 및 농축 수성 NH4OH(70㎕, 0.50mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 1N 수성 HCl을 pH 7까지 첨가하고 혼합물을 H2O(10㎖)와 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(27㎎, 50%).
Figure 112010024544947-pct00431

실시예 133. (E)-3급-부틸 2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-5-(메틸설폰아미도)페닐카바메이트(화합물 IB-L1-1.32)의 제조
Figure 112010024544947-pct00432

실시예 125의 생성물(75㎎, 0.146mmol)의 3급-부탄올(4㎖) 용액에 디페닐포스포릴 아지드(47㎕, 0.219mmol) 및 트리에틸아민(31㎕, 0.219mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 H2O(10㎖)와 EtOAc(2x10㎖) 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(16㎎, 19%).
Figure 112010024544947-pct00433

실시예 134. (E)-N-(3-아미노-4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.28)의 제조
Figure 112010024544947-pct00434

실시예 133의 제조에서 설명된 방법으로 표제 화합물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 5% 메탄올/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(6㎎, 9%).
Figure 112010024544947-pct00435

실시예 135. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.5)의 제조
Figure 112010024544947-pct00436

A 부분. (3-플루오로-4-니트로페닐)메탄올의 제조
3-플루오로-4-니트로벤조산(2.0g, 10.8mmol)의 THF(50㎖) 용액에 0℃에서 BH3·Me2S 착물(2.215㎖, 22.15mmol)을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 65℃에서 18시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물에 얼음(50g)을 첨가한 후 1N 수성 HCl(100㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(1.79g, 97%).
B 부분. 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-니트로벤젠의 제조
A 부분의 생성물(1.79g, 10.46mmol), N-브로모석신이미드(2.234g, 12.55mmol) 및 트리페닐포스핀(3.29g, 12.55mmol)의 CH2Cl2(100㎖) 및 THF(50㎖) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O(200㎖)와 EtOAc(400㎖) 사이에 분배시키고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc:헥산(1:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.14g, 47%).
C 부분. 디에틸 3-플루오로-4-니트로벤질포스포네이트의 제조
B 부분의 생성물(1.25g, 5.34mmol)을 실시예 34, B 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 생성물을 수득한다(0.75g, 48%).
D 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(0.193g, 0.662mmol)을 실시예 41A, E 부분, F 부분, 및 G 부분에 설명된 조건으로 처리하여 표제 생성물을 무색 고체로서 수득한다(15㎎, 5%).
Figure 112010024544947-pct00437

실시예 136. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.15)의 제조
Figure 112010024544947-pct00438

A 부분. N-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조
4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린(2.04g, 10.0mmol)의 무수 CH2Cl2(20㎖) 및 피리딘(3.23㎖, 40.0mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.86㎖, 11.0mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc와 1M 수성 HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(2.80g, 99%).
B 부분. N-(4-에티닐-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조
A 부분의 생성물(3.0g, 10.63mmol), 트리페닐포스핀(0.279g, 1.06mmol), 트리메틸실릴아세테이트(6.0㎖, 42.5mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.12g, 0.53mmol)의 트리에틸아민(30㎖) 및 톨루엔(15㎖) 중의 혼합물을 N2하에 5시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc와 1M 수성 HCl 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산(10%→35%)의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다(3.0g, 94%). 이 오일(3.0g, 10.0mmol)의 MeOH(50㎖) 용액에 1M 수성 NaOH(21㎖, 21.0mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 45분간 교반한다. 혼합물을 EtOAc와 1M 수성 HCl 사이에 분배시키고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제를 여과하고 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(2.3g, 정량).
C 부분. (E)-5-플루오로-2-메틸-4-(메틸설폰아미도)스티릴보론산의 제조
B 부분의 생성물(0.20g, 0.88mmol)을 실시예 41B, B 부분의 제조에서 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(42㎎, 17%).
D 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(40㎎, 0.15mmol)을 실시예 41B, I 부분의 제조에서 설명된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(51㎎, 83%).
Figure 112010024544947-pct00439

실시예 137. 메틸 2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페네틸)-5-(메틸설폰아미도)벤조에이트(화합물 IB-L5-2-1.1)의 제조
Figure 112010024544947-pct00440

실시예 124의 생성물(40㎎, 0.076mmol)의 MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖) 용액에 10% Pd/C(20㎎)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1기압의 H2하에 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 고체를 수득한다(27.5㎎, 68%).
Figure 112010024544947-pct00441

실시예 138. N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페네틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L5-2-1.2)의 제조
Figure 112010024544947-pct00442

실시예 41B, M 부분의 생성물(200㎎, 0.426mmol)을 MeOH(10㎖)에 용해시킨 후 10% 활성탄 담지 팔라듐(50㎎)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 수소 벌룬을 부착한 후 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 농축하여 오일을 수득하고 이것을 에탄올(4㎖)에 용해시킨 후 1N 나트륨 하이드록사이드 수용액(3.8㎖, 3.8mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 에탄올을 진공 제거하고 1N 염화수소산 수용액(4㎖)을 첨가하여 혼합물을 산성화한 후 EtOAc(2x10㎖)로 추출한다. 유기 추출물들을 합하고 건조시키고 실리카겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(82㎎, 41%).
Figure 112010024544947-pct00443

실시예 139. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-에톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IB-L1-1.30)의 제조
Figure 112010024544947-pct00444

A 부분. 2-3급-부틸-4-요오도페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-3급-부틸페놀(3.76g, 25mmol)을 MeOH(50.0㎖) 중에서 첨가하여 무색 용액을 수득한다. 나트륨 하이드록사이드(1.200g, 30.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 상기 하이드록사이드가 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용액을 0℃로 냉각하고 나트륨 요오다이드(1.75g, 11.6mmol)로 처리한 후 10% 나트륨 하이포클로라이트 용액(7.2㎖, 11.6mmol)을 적가한다. 나트륨 요오다이드에 이은 나트륨 하이포클로라이트의 첨가를 2회 반복하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 혼합물을 10%(w/w) 나트륨 티오설페이트 용액으로 처리하고 30분간 교반하고 농축 HCl로 일정 pH 1까지 적가 처리한다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출한다. 추출물들을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과하고 농축한다. 조 오일을 ISCO 80g 실리카 카트리지 상에서 헥산→헥산/EtOAc(>4:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 황색 오일을 수득한다(5.2g, 75%).
B 부분. 2-브로모-6-3급-부틸-4-요오도페놀의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름(87㎖) 중에서 A 부분의 생성물(4.8g, 17.38mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(2.61g, 9.13mmol)을 첨가하여 주황색 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하고 이것을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축한다. 흑색 오일을 120g Isco 실리카 카트리지 상에서 헥산으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 분홍색을 띠는 고체를 수득한다(4.84g, 78%).
C 부분. 1-브로모-3-3급-부틸-2-에톡시-5-요오도벤젠의 제조
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(12㎖) 중에서 B 부분의 생성물(888㎎, 2.5mmol), 에틸 요오다이드(409㎎, 2.63mmol), 및 칼륨 카보네이트(415㎎, 3.00mmol)를 첨가하여 녹색 현탁액을 수득한다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고 냉각하고 농축한다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 적색 오일을 수득한다. 오일을 Isco 40g 실리카 카트리지 상에서 헥산으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 투명한 오일을 수득한다(820㎎, 86%).
D 부분. 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-에톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
20㎖ 마이크로웨이브 관에 질소 플러쉬하에 DMSO(5㎖) 중에서 C 부분의 생성물(0.4g, 1.044mmol), 1H-피리미딘-2,4-디온(0.140g, 1.253mmol), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트(0.465g, 2.193mmol)를 첨가하여 무색 현탁액을 수득한다. N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(0.047g, 0.209mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 질소로 살포한다. 구리(I) 요오다이드(0.020g, 0.104mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분간 한 번 더 살포하고 질소하에 놓고 18시간 동안 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하면서 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 유기물들을 합하고 물, 포화 NaHCO3, 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 3-머캅토프로필 관능화 실리카와 함께 1시간 동안 교반하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 ISCO 12g 실리카 카트리지 상에서 2% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 수득한다(266㎎, 69%).
E 부분. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-에톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(55.1㎎, 0.15mmol), 실시예 41B, B 부분의 생성물(36.2㎎, 0.150mmol), 삼염기성 칼륨 포스페이트(63.7㎎, 0.300mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(4.89㎎, 7.50μmol)의 THF(3㎖) 및 물(1㎖) 중의 혼합물을 10분간 질소로 살포한 후 밀폐시키고 4시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석한다. EtOAc층을 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 동시에 머캅토프로필 실리카겔로 처리하고 여과하고 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 2% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(40㎎, 55%).
Figure 112010024544947-pct00445

실시예 140. N-(4-((3-사이클로프로필-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 IA-L2-1.23)의 제조
Figure 112010024544947-pct00446

A 부분. 3-브로모-2-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드의 제조
적합한 크기의 압력 병에 시판의 3-브로모-2-하이드록시-5-니트로벤즈알데하이드(2.46g, 10.00mmol), 요오도메탄(6.23㎖, 100mmol), 은 옥사이드(2.317g, 10.00mmol) 및 아세토니트릴(50㎖)을 넣는다. 병을 밀폐시키고 2시간 동안 교반하면서 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 고체 잔류물을 수득하고 이것을 헥산으로 연화시키고 여과하여 모으고 건조시킨다. 생성된 고체를 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(1.2g, 46%).
B 부분. 3-사이클로프로필-2-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드의 제조
A 부분의 생성물(0.65g, 2.50mmol)을 마이크로웨이브 관에서 사이클로프로필 보론산(0.279g, 3.25mmol), 칼륨 포스페이트(1.85g, 8.75mmol), 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.092g, 0.250mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.028g, 0.125mmol) 및 톨루엔-물(20:1 v/v)(12㎖)과 함께 배합한다. 반응 혼합물을 5분간 질소로 퍼징한 후 마이크로웨이브 반응기에 20분간 100℃로 가열한다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 진공 농축하여 잔류물을 수득하고 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(0.47g, 85%).
C 부분. 1-사이클로프로필-3-에티닐-2-메톡시-5-니트로벤젠의 제조
B 부분의 생성물(0.20g, 0.904mmol)을 문헌[참조: Ohira, Syn. Comm. 19 (3&4) 561-564 (1989)]의 방법으로 제조된 1-디아조-2-옥소프로필 포스포네이트(0.182g, 0.949mmol)와 실시예 44, G 부분에 설명된 바와 같이 반응시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 방치시 결정화되는 담황색 오일로서 수득한다(0.155g, 79%).
D 부분. N-(4-((3-사이클로프로필-2-메톡시-5-니트로페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
C 부분의 생성물(0.155g, 0.712mmol)을 4-요오도-3-메틸아닐린 대신 4-요오도아닐린을 사용하여 실시예 43, F 부분의 방법으로 제조한 N-(4-요오도페닐)메탄설폰아미드(0.212g, 0.712mmol)와 함께 둥근 바닥 플라스크에서 배합한다. 이 혼합물에 구리(I) 요오다이드(10.31㎎, 0.054mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.034g, 0.048mmol), 트리에틸아민(0.496㎖, 3.56mmol) 및 무수 아세토니트릴(14㎖)을 첨가한다. 환류 응축기를 부착하고 혼합물을 5분간 질소로 퍼징한 후 오일 욕에서 질소하에 1시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 에틸아세테이트-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(0.1887g, 68.6%).
E 부분. N-(4-((5-아미노-3-사이클로프로필-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
D 부분의 생성물(0.184g, 0.475mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 철(0.133g, 2.38mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.050g, 0.932mmol)와 배합한다. 여기에 에탄올(1㎖), 테트라하이드로푸란(THF)(2㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 총 4.5시간 동안 오일 욕에서 질소하에 격렬하게 교반하면서 80℃로 가열한다. 가열 완료시 반응 혼합물을 모래 및 셀라이트의 패드를 통해 여과한다. 여과기 패드를 THF로 세척하고, 합한 여액을 진공 농축한다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기물을 물로 세척한 후 건조시키고(MgSO4) 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득한다(0.1098g, 65%).
F 부분. N-(4-((3-사이클로프로필-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
E 부분의 생성물(0.1098g, 0.308mmol)을 실시예 43, E 부분에 설명된 바와 같이 아크릴산(1.27㎖, 18.48mmol)과 반응시킨다. 아크릴산 중의 조 생성물을 우레아(0.094g, 1.558mmol) 및 빙냉 아세트산(1.3㎖)으로 처리한 후 오일 욕에서 질소하에 11시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 물로 희석한다. 생성된 고체를 진공 여과하여 모으고 물로 세척하고 진공 건조시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(0.0877g, 63%). 실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산에 이어 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 분석 재료를 수득한다.
Figure 112010024544947-pct00447

상기 논의된 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
(E)-N'-(1-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일) 에틸리덴)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.2).
Figure 112010024544947-pct00448

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3,5-디플루오로-2'-메톡시 비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.3).
Figure 112010024544947-pct00449

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로-2'-메톡시 비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.4).
Figure 112010024544947-pct00450

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2',4-디메톡시-비페닐-3-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.5).
Figure 112010024544947-pct00451

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2,3-디플루오로-2'-메톡시 비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.6).
Figure 112010024544947-pct00452

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-3-일) 메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.7).
Figure 112010024544947-pct00453

(Z)-N'-(1-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-3-일) 에틸리덴)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IA-L0-1.8).
Figure 112010024544947-pct00454

N-(3-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 옥사졸-5-일)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA-L0-1.9)
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(5-(3-니트로페닐)옥사졸-2-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IA-L0-1.10)
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(5-(4-니트로페닐)옥사졸-2-일)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IA-L0-1.11)
N-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일) 메탄설폰아미드 (화합물 IB-L0-1.2).
Figure 112010024544947-pct00455

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-플루오로-2'-메톡시 비페닐-4-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IB-L0-1.3).
Figure 112010024544947-pct00456

N-(2-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일) 에틸)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L0 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00457

(E)-N'-(1-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시 비페닐-4-일)에틸리덴)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IB - L0 -1.5).
Figure 112010024544947-pct00458

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2',4-디메톡시 비페닐-3-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IB - L0 -1.6).
Figure 112010024544947-pct00459

N-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐-4-일카바모일)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L0 -1.7).
Figure 112010024544947-pct00460

N'-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시비페닐 카보닐) 메탄설포노하이드라지드 (화합물 IB - L0 -1.8).
Figure 112010024544947-pct00461

(E)-N'-(1-(3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시 비페닐-3-일)에틸리덴)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IB - L0 -1.9).
Figure 112010024544947-pct00462

(E)-N'-((3'-3급-부틸-5'-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2'-메톡시 비페닐-3-일)메틸렌)메탄설포노하이드라지드 (화합물 IB - L0 -1.10).
Figure 112010024544947-pct00463

N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-(메틸설포닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA-L0-2.10)
Figure 112010024544947-pct00464

N-((6-(3-3급-부틸-2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)벤조 [b]티오펜-3-일)메틸)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L0 -2.35).
Figure 112010024544947-pct00465

1-(3-3급-부틸-5-(2-클로로벤조[d]티아졸-6-일)-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IB - L0 -2.38).
Figure 112010024544947-pct00466

N-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드 (화합물 IB-L0-2.48).
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IB-L0-2.50).
N,N'-(6,6'-(5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-1,3-페닐렌) 비스(나프탈렌-6,2-디일))디메탄설폰아미드 (화합물 IB - L0 -2.76).
Figure 112010024544947-pct00467

(E)-N-(4-(1-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 프로프-1-엔-2-일)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L1 -1.6).
Figure 112010024544947-pct00468

(Z)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 IA - L1 -1.10).
Figure 112010024544947-pct00469

(E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴) 페닐)-N-(메틸설포닐)아세트아미드 (화합물 IA - L1 -1.11).
Figure 112010024544947-pct00470

(E)-1-(3-(4-아미노스티릴)-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IA - L1 -1.13).
Figure 112010024544947-pct00471

(Z)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 IA - L1 -1.20).
Figure 112010024544947-pct00472

N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-1-플루오로비닐)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA-L1-1.21). (화합물 IA-L1-1.4 및 IA-L1-1.5의 라세미 혼합물 (1:1)).
(E)-1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(4-니트로스티릴)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IA-L1-1.22).
1-{3-3급-부틸-5-[(Z)-2-클로로-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-4-메톡시-페닐}-디하이드로-피리미딘-2,4-디온 (화합물 IA-L1-1.23).
1-{3-3급-부틸-4-메톡시-5-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-프로페닐]-페닐}-디하이드로-피리미딘-2,4-디온 (화합물 IA-L1-1.24).
1-{3-3급-부틸-5-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-페닐}-디하이드로-피리미딘-2,4-디온 (화합물 IA - L1 -1.25).
Figure 112010024544947-pct00473

N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IA - L1 -1.27).
Figure 112010024544947-pct00474

N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-포밀-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IB - L1 -1.6).
Figure 112010024544947-pct00475

N-[4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 (화합물 IB-L1-1.8).
Figure 112010024544947-pct00476

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 (화합물 IB-L1-1.9).
Figure 112010024544947-pct00477

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤조산 에틸 에스테르 (화합물 IB-L1-1.11).
Figure 112010024544947-pct00478

N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IB - L1 -1.12).
Figure 112010024544947-pct00479

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IB-L1-1.14).
Figure 112010024544947-pct00480

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-N-메틸-벤즈아미드 (화합물 IB - L1 -1.17).
Figure 112010024544947-pct00481

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-N-(1,1-디옥소-테트라하이드로-1람다*6*-티오펜-3-일)-5-메탄설포닐아미노-N-메틸-벤즈아미드 (화합물 IB - L1 -1.18).
Figure 112010024544947-pct00482

N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IB - L1 -1.20).
Figure 112010024544947-pct00483

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-벤즈아미드 (화합물 IB - L1 -1.21).
Figure 112010024544947-pct00484

N-(3-(아제티딘-1-카보닐)-4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 (화합물 IB - L1 -1.22).
Figure 112010024544947-pct00485

2-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-5-메탄설포닐아미노-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드 (화합물 IB - L1 -1.24).
Figure 112010024544947-pct00486

N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-이소프로폭시메틸-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IB-L1-1.25).
Figure 112010024544947-pct00487

N-[4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-메탄설폰아미드 (화합물 IB-L1-1.27).
Figure 112010024544947-pct00488

N-[4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-메탄설폰아미드 (화합물 IB - L1 -1.29).
Figure 112010024544947-pct00489

N-(4-{(E)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IB-L1-1.33).
Figure 112010024544947-pct00490

N-(4-{(Z)-2-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-비닐}-페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IB - L1 -1.34).
Figure 112010024544947-pct00491

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)에티닐)페닐)-메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00492

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)에티닐)-3-메틸-페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.2).
Figure 112010024544947-pct00493

1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(페닐에티닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IA - L2 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00494

N-(3-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.7).
Figure 112010024544947-pct00495

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.8).
Figure 112010024544947-pct00496

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-메틸페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.10).
Figure 112010024544947-pct00497

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-에틸페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.11).
Figure 112010024544947-pct00498

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.12).
Figure 112010024544947-pct00499

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.13).
Figure 112010024544947-pct00500

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-클로로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.14).
Figure 112010024544947-pct00501

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-클로로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.15).
Figure 112010024544947-pct00502

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-메톡시페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.16).
Figure 112010024544947-pct00503

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA-L2-1.17).
Figure 112010024544947-pct00504

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.19).
Figure 112010024544947-pct00505

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.20).
Figure 112010024544947-pct00506

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-클로로-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.21).
Figure 112010024544947-pct00507

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.22).
Figure 112010024544947-pct00508

N-(6-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-5-메틸피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -1.24).
Figure 112010024544947-pct00509

N-(5-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-피리딘-2-일)메탄설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 IA - L2 -1.26).
Figure 112010024544947-pct00510

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-나프탈렌-1-일)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L2 -2.1).
Figure 112010024544947-pct00511

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-메틸페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00512

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-클로로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.2)
Figure 112010024544947-pct00513

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.3).
Figure 112010024544947-pct00514

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2,6-디플루오로페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00515

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB-L2-1.5).
Figure 112010024544947-pct00516

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-하이드록시페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.6).
Figure 112010024544947-pct00517

메틸 2-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-에티닐)-5-(메틸설폰아미도)벤조에이트 (화합물 IB - L2 -1.7).
Figure 112010024544947-pct00518

N-(6-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.8).
Figure 112010024544947-pct00519

N-(5-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-피라진-2-일)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.9).
Figure 112010024544947-pct00520

N-(3-3급-부틸-4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.10).
Figure 112010024544947-pct00521

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.11).
Figure 112010024544947-pct00522

N-(2-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-5-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드 (화합물 IB - L2 -1.12).
Figure 112010024544947-pct00523

N-(4-((5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-요오도-2-메톡시페닐)에티닐)-3-메틸페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -1.15).
Figure 112010024544947-pct00524

N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐)-나프탈렌-1-일)메탄설폰아미드 (화합물 IB - L2 -2.1).
Figure 112010024544947-pct00525

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.1)
Figure 112010024544947-pct00526

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-메틸-N-(4-(메틸-설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.2).
Figure 112010024544947-pct00527

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-페닐벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.3).
Figure 112010024544947-pct00528

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(N-메틸 메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00529

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(3-(메틸설폰 아미도) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.5).
Figure 112010024544947-pct00530

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(2-메틸 프로필설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.7).
Figure 112010024544947-pct00531

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(2,2,2-트리플루오로 에틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.9).
Figure 112010024544947-pct00532

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(페닐설폰-아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.10).
Figure 112010024544947-pct00533

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(3-(메틸설폰-아미도메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.11).
Figure 112010024544947-pct00534

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(페닐메틸-설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.12).
Figure 112010024544947-pct00535

3-3급-부틸-N-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미도)페닐)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로-피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.13).
Figure 112010024544947-pct00536

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(2-모르폴리노 에틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.14).
Figure 112010024544947-pct00537

2-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미도) 페닐)-아세트산 (화합물 IA - L3 -1.15).
Figure 112010024544947-pct00538

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(N-메틸 설파모일메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.16).
Figure 112010024544947-pct00539

3-3급-부틸-N-(4-(시아노메톡시)페닐)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.17).
Figure 112010024544947-pct00540

N-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.18).
Figure 112010024544947-pct00541

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(2-(메틸 설포닐)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.20).
Figure 112010024544947-pct00542

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸 설포닐)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.21).
Figure 112010024544947-pct00543

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(2-설파모일 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.22).
Figure 112010024544947-pct00544

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-페닐벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.24).
Figure 112010024544947-pct00545

3-3급-부틸-N-[4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-페닐]-2-메톡시-5-(3-메틸-2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.25).
Figure 112010024544947-pct00546

3-3급-부틸-2-메톡시-5-(3-메틸-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.26).
Figure 112010024544947-pct00547

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(2-에틸페닐)-2-메톡시 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.28).
2-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 페닐)-아세트산 (화합물 IA - L3 -1.30).
Figure 112010024544947-pct00548

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(N-메틸 설파모일 메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.31).
Figure 112010024544947-pct00549

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.32).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-하이드록시페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.33).
Figure 112010024544947-pct00550

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.34).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.35).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.36).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-N-(2-에톡시-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.37).
3-3급-부틸-N-(4-(시아노메톡시)페닐)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.38).
Figure 112010024544947-pct00551

N-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.39).
Figure 112010024544947-pct00552

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.40).
4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)페닐 메탄설포네이트 (화합물 IA - L3 -1.41).
Figure 112010024544947-pct00553

N-(4-아세틸페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.42).
Figure 112010024544947-pct00554

에틸 3-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 페닐)-3-옥소프로파노에이트 (화합물 IA - L3 -1.43).
Figure 112010024544947-pct00555

3-3급-부틸-N-(3-카바모일-페닐)-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.44).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-N-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.45).
3-3급-부틸-N-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.46).
N-(4-아세트아미도페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.47).
Figure 112010024544947-pct00556

2-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 페닐-아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (화합물 IA - L3 -1.48).
Figure 112010024544947-pct00557

메틸 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 페닐카바메이트 (화합물 IA - L3 -1.49).
Figure 112010024544947-pct00558

3급-부틸 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)-페닐카바메이트 (화합물 IA - L3 -1.50).
Figure 112010024544947-pct00559

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(2-메틸프로필-설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.52).
Figure 112010024544947-pct00560

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(2-하이드록시에틸설폰아미도) 페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.53).
Figure 112010024544947-pct00561

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(2-메톡시에틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.54).
Figure 112010024544947-pct00562

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-에틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.55).
Figure 112010024544947-pct00563

N-(4-(2-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)에틸설폰아미도)페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.56).
Figure 112010024544947-pct00564

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(페닐메틸-설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.57).
Figure 112010024544947-pct00565

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(2-모르폴리노에틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.58).
Figure 112010024544947-pct00566

3-3급-부틸-N-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐아미노)-페닐]-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.59).
Figure 112010024544947-pct00567

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(페닐설폰아미도) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.60).
Figure 112010024544947-pct00568

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(N-메틸메틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.62).
Figure 112010024544947-pct00569

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(N-에틸메틸설폰아미도) 페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.63).
Figure 112010024544947-pct00570

(N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)페닐) 메틸설폰아미도)메틸 피발레이트 (화합물 IA - L3 -1.65).
Figure 112010024544947-pct00571

3-3급-부틸-N-(4-(N-(사이클로프로필메틸)메틸설폰아미도)페닐)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로 피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드(화합물 IA - L3 -1.66).
Figure 112010024544947-pct00572

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(N-(4-메톡시-벤질)메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.67).
Figure 112010024544947-pct00573

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(N-(메틸설포닐) 프로피온아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.70).
Figure 112010024544947-pct00574

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(N-(메틸설포닐) 부티르아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.71).
Figure 112010024544947-pct00575

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(N-(메틸설포닐) 이소부티르아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.72).
Figure 112010024544947-pct00576

메틸 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 페닐(메틸설포닐)카바메이트 (화합물 IA - L3 -1.73).
Figure 112010024544947-pct00577

에틸 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)-페닐(메틸설포닐)카바메이트 (화합물 IA - L3 -1.74).
Figure 112010024544947-pct00578

이소부틸 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 페닐(메틸설포닐)카바메이트 (화합물 IA - L3 -1.76).
Figure 112010024544947-pct00579

2-메톡시에틸 4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시 벤즈아미도)페닐(메틸설포닐)카바메이트 (화합물 IA - L3 -1.77).
Figure 112010024544947-pct00580

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸설포닐) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.78).
Figure 112010024544947-pct00581

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(2-(메틸설포닐) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.79).
Figure 112010024544947-pct00582

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(2-설파모일페닐) 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.80).
Figure 112010024544947-pct00583

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-N-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.81).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-N-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.82).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(2-메틸-4-(메틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.83).
Figure 112010024544947-pct00584

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-4-(메틸설폰아미도) 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.84).
Figure 112010024544947-pct00585

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시-4-(메틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.85).
Figure 112010024544947-pct00586

N-(5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.86).
3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰-아미도)-3-니트로페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.87).
Figure 112010024544947-pct00587

부티르산 ({4-[3-3급-부틸-5-(3-부티릴옥시메틸-2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-메톡시-벤조일아미노]-페닐}-메탄설포닐-아미노)-메틸 에스테르 (화합물 IA - L3 -1.88).
Figure 112010024544947-pct00588

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도 메틸)-3-설파모일티오펜-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.89).
Figure 112010024544947-pct00589

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰아미드 메틸)-3-설파모일티오펜-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.90).
Figure 112010024544947-pct00590

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도 메틸)티오펜-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.91).
Figure 112010024544947-pct00591

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰아미도 메틸)티오펜-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.94).
Figure 112010024544947-pct00592

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-((N-메틸메틸 설폰아미도)메틸)티오펜-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.95).
Figure 112010024544947-pct00593

3급-부틸 (5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도) 티오펜-3-일)메틸(메틸설포닐)카바메이트 (화합물 IA-L3-1.96).
Figure 112010024544947-pct00594

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-((N-메틸메틸 설폰아미도)메틸)티오펜-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.97).
Figure 112010024544947-pct00595

3급-부틸 (5-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미도) 티오펜-3-일)메틸(메틸설포닐)카바메이트 (화합물 IA-L3-1.98).
Figure 112010024544947-pct00596

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(6-(메틸설폰아미도) 피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.99).
Figure 112010024544947-pct00597

N-(6-아미노피리딘-3-일)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.100).
Figure 112010024544947-pct00598

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(5-(N-(메틸설포닐) 메틸설폰아미도)피리딘-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.101).
Figure 112010024544947-pct00599

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(5-(메틸설폰아미도) 피리딘-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.102).
Figure 112010024544947-pct00600

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-((1r,4r)-4-(메틸설폰 아미도)사이클로헥실)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.103).
Figure 112010024544947-pct00601

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.104).
Figure 112010024544947-pct00602

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐) 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.105).
Figure 112010024544947-pct00603

N-(4-아미노페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.107).
Figure 112010024544947-pct00604

N-(4-(N-알릴메틸설폰아미도)페닐)-3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.108).
Figure 112010024544947-pct00605

5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-이소프로필-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰아미도) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.111).
Figure 112010024544947-pct00606

5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-에틸-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰아미도) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.112).
Figure 112010024544947-pct00607

5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-에틸-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.113).
Figure 112010024544947-pct00608

5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐) 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.114).
Figure 112010024544947-pct00609

3-3급-부틸-5-(3-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(N-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)메틸설폰아미도)페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.115).
Figure 112010024544947-pct00610

(3-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-(4-(N-(피발로일옥시메틸)메틸설폰아미도)페닐카바모일) 페닐)-2,6-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸 피발레이트 (화합물 IA - L3 -1.116).
Figure 112010024544947-pct00611

5-(3-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-3급-부틸-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA-L3-1.117).
Figure 112010024544947-pct00612

5-(3-알릴-2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(N-알릴메틸설폰아미도)페닐)-3-3급-부틸-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.118).
Figure 112010024544947-pct00613

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(2-메톡시-4-(메틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.119).
Figure 112010024544947-pct00614

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(3-(메틸설폰아미도 메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.120).
Figure 112010024544947-pct00615

3-3급-부틸-N-(4-(2,5-디메톡시페닐설폰아미도)페닐)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로-피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.121).
Figure 112010024544947-pct00616

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(2-하이드록시에틸설폰아미도) 페닐)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -1.122).
Figure 112010024544947-pct00617

(N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미도)페닐) 메틸설폰아미도)메틸 부티레이트 (화합물 IA - L3 -1.123).
Figure 112010024544947-pct00618

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(퀴놀린-6-일) 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -2.1).
Figure 112010024544947-pct00619

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(2-옥소인돌린-5-일) 벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -2.2).
Figure 112010024544947-pct00620

3-3급-부틸-N-(2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티오펜-5-일)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로 피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -2.3).
Figure 112010024544947-pct00621

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 (화합물 IA - L3 -2.4).
Figure 112010024544947-pct00622

3-3급-부틸-N-(2,2-디옥소-1,3-디하이드로벤조[c]티오펜-5-일)-5-(2,4-디옥소테트라하이드로 피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤즈아미드 (화합물 IA-L3-2.5).
Figure 112010024544947-pct00623

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-N-(4-(메틸설폰 아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IB - L3 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00624

3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시-N-(4-(메틸설폰-아미드) 페닐)벤즈아미드 (화합물 IB - L3 -1.2).
Figure 112010024544947-pct00625

3-3급-부틸-2-메톡시-5-(6-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(메틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IB - L3 -1.3).
Figure 112010024544947-pct00626

3-3급-부틸-2-하이드록시-5-(6-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(4-(메틸 설폰아미도)페닐)벤즈아미드 (화합물 IB - L3 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00627

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-4-(메틸설폰아미도) 벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00628

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.2).
Figure 112010024544947-pct00629

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시페닐)-4-(메틸설폰 아미도)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.3).
Figure 112010024544947-pct00630

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시페닐)-4-(메틸 설포닐메틸)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00631

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시페닐)-4-니트로 벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.5).
Figure 112010024544947-pct00632

4-아미노-N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시페닐) 벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.6).
Figure 112010024544947-pct00633

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-4-(메틸설폰아미도)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.7).
Figure 112010024544947-pct00634

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.8).
Figure 112010024544947-pct00635

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2-메톡시-4-(메틸설폰아미도)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.11).
Figure 112010024544947-pct00636

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2-클로로-4-(메틸설폰아미도)벤즈아미드 (화합물 IA - L4 -1.12).
Figure 112010024544947-pct00637

N-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2-메톡시-4-(메틸설폰아미도)벤즈아미드 (화합물 IB - L4 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00638

{1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페리딘-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (화합물 IA - L5 -1-1.1).
Figure 112010024544947-pct00639

N-{1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페리딘-3-일메틸}-메탄설폰아미드 (화합물 IA - L5 -1-1.2).
Figure 112010024544947-pct00640

1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 IA - L5 -1-1.3).
Figure 112010024544947-pct00641

1-[3-3급-부틸-4-하이드록시-5-(3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-디하이드로-피리미딘-2,4-디온; 트리플루오로아세트산과의 화합물 (화합물 IA - L5 -1-1.4).
1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (화합물 IA - L5 -1-1.5).
Figure 112010024544947-pct00642

1-[3-3급-부틸-4-하이드록시-5-((R)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-디하이드로-피리미딘-2,4-디온; 트리플루오로아세트산과의 화합물 (화합물 IA-L5-1-1.6).
1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 IA-L5-1-1.7).
1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페리딘-3-카복실산 아미드, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 IA-L5-1-1.8).
4-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (화합물 IA - L5 -1-1.10).
Figure 112010024544947-pct00643

N-{1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피롤리딘-3-일}-메탄설폰아미드 (화합물 IA - L5 -1-1.11).
Figure 112010024544947-pct00644

{1-[3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-하이드록시-벤질]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (화합물 IA - L5 -1-1.12).
Figure 112010024544947-pct00645

1-(3-3급-부틸-5-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-4-하이드록시페닐)디하이드로 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 IA-L5-1-1.13).
1-(3-3급-부틸-4-하이드록시-5-(모르폴리노메틸)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 IA-L5-1-1.14).
1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)페닐)디하이드로피리미딘 -2,4(1H,3H)-디온 (화합물 IA - L5 -1-2.1).
Figure 112010024544947-pct00646

N-(1-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드 (화합물 IA-L5-1-2.2).
Figure 112010024544947-pct00647

N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)펜에틸)페닐)메탄 설폰아미드 (화합물 IA - L5 -2-1.2).
Figure 112010024544947-pct00648

메틸 2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시펜 에틸)-5-(메틸설폰아미도)벤조에이트 (화합물 IB - L5 -2-1.1).
Figure 112010024544947-pct00649

N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시펜에틸)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 IB - L5 -2-1.2).
Figure 112010024544947-pct00650

N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤질옥시)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 IA - L6 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00651

1-(3-3급-부틸-5-((사이클로헥실(에틸)아미노)메틸)-4-하이드록시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 IA-L9-1.1).
1-(3-3급-부틸-5-((사이클로헥실(메틸)아미노)메틸)-4-하이드록시페닐)디하이드로 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (화합물 IA - L9 -1.2).
N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-하이드록시벤질아미노)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 IA - L9 -1.3).
Figure 112010024544947-pct00652

N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤질아미노)페닐) 메탄설폰아미드 (화합물 IA - L9 -1.4).
Figure 112010024544947-pct00653

N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L11 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00654

N-(4-(2-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)아세틸) 페닐)메탄설폰아미드 (화합물 IA - L12 -1.1).
Figure 112010024544947-pct00655

상기 논의된 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
표 A
Figure 112010024544947-pct00656

표 B
Figure 112010024544947-pct00657

HCV 폴리머라제 억제 분석
억제제의 2배 시리즈 희석물(분율 억제 분석) 또는 억제제의 IC50를 포괄하는 보다 좁은 범위의 희석물(밀집 결합 분석)을 20mM Tris-Cl pH 7.4, 2mM MnCl2, 1mM 디티오트레이톨, 1mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 60 내지 125μM GTP 및 20 내지 50nM Δ21 NS5B(HCV 균주 1B(BK, 유전자은행 등록 번호 M58335, 또는 H77, 유전자은행 등록 번호 AF011751))와 함께 실온에서 15분간 배양한다. 반응을 20μM CTP, 20μM ATP, 1μM 3H-UTP(10mCi/umol), 5nM 템플레이트 RNA 및 0.1U/㎕ RNase 억제제(RNasin, Promega)를 첨가하여 개시하고 실온에서 2 내지 4시간 동안 진행시킨다. 반응 용적은 50㎕이다. 반응을 10mM Tris-Cl pH 8.0, 1mM EDTA 중의 4mM 스페르민 1용적을 첨가하여 종결시킨다. 실온에서 15분 이상 배양한 후, 침전된 RNA를 96웰 포맷에서 GF/B 여과기(Millipore)를 통해 여과하여 포집한다. 여과기 플레이트를 2mM 스페르민, 10mM Tris-Cl pH 8.0, 1mM EDTA로 3회(각 200㎕), 및 에탄올로 2회 세척한다. 공기 건조시킨 후, 각각의 웰에 Microscint 20 신틸레이션 칵테일(Packard) 30㎕를 첨가하고, 보유된 cpm을 신틸레이션 계수에 의해 측정한다. 곡선의 최소 및 최대값을 측정하기 위해 억제되지 않은 대조군과 완전 억제된 대조 시료를 사용하여 2변수 비선형 회귀 방정식에 의해 IC50값을 산출한다. 분율 억제 분석에서 0.005μM 미만의 IC50값을 나타낸 화합물들에 대해서는 IC50값을 더욱 정밀하게 측정하기 위해 밀집 결합(tight-binding) 분석을 수행한다. 보유된 cpm을 억제제 농도에 대해 플로팅하고 비선형 회귀(참조: Morrison, J. F. and S. R. Stone. 1985. Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by slow- and tight-binding inhibitors. Comments Mol. Cell. Biophys. 2: 347-368)를 이용하여 방정식 1에 적합시켜서 IC50값을 수득한다.
보유된 cpm = A[sqrt{(IC50+It-Et)^2+4*IC50*Et}-(IC50+It-Et)] (방정식 1)
위 식에서, A는 Vmax[S]/2(Km+[S])이고, It는 총 억제제 농도이며, Et는 효소의 총 활성 농도이다.
사용된 템플레이트 RNA의 서열은 다음과 같다:
Figure 112010024544947-pct00658

상기 방법으로 시험했을 때 본 발명의 화합물들은 HCV 폴리머라제 1A 및/또는 1B를 억제시킨다. 하기 표의 기호는 다음과 같다. A: IC50≤0.01uM, B: 0.1uM≥IC50>0.01uM, C: 1uM≥IC50>0.1uM, 및 D: IC50>1uM, ND: 미측정.
표 IC 50
Figure 112010024544947-pct00659

Figure 112010024544947-pct00660

Figure 112010024544947-pct00661

Figure 112010024544947-pct00662

Figure 112010024544947-pct00663

Figure 112010024544947-pct00664

Figure 112010024544947-pct00665

HCV 폴리머라제 레플리콘 분석
2개의 안정한 서브게놈 레플리콘 세포주를 세포 배양에서의 화합물 특성규명을 위해 사용한다. 이들 중 하나는 유전자형 1a-H77로부터 유래하고 또 하나는 유전자형 1b-Con1으로부터 유래한다(구입원: Apath, LLC, St. Louis, MO). 모든 레플리콘 작제물은 문헌[참조: Bartenschlager and coworkers, Lohmann 외, Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line, Science 285:110-3(1999)]에 설명된 것들과 유사한 이중시스트론(bicistronic) 서브게놈 레플리콘이다. 유전자형 1a 레플리콘 작제물은 HCV의 H77 균주(1a-H77)로부터 유래된 NS3-NS5B 암호화 영역을 함유한다(참조: Blight 외, Efficient Replication of Hepatitis C Virus Genotype 1a RNAs in Cell Culture, J. Virol. 77:3181-90 (2003)). 이 레플리콘은 개똥벌레 루시페라제 리포터 및 네오마이신 포스포트랜스퍼라제(Neo) 선택성 마커도 갖는다. FMDV 2a 프로테아제에 의해 분리된 이들 2개의 암호화 영역은 이중시스트론 레플리콘 작제물의 제1 시스트론을 포함하고, 제2 시스트론은 NS3-NS5B 암호화 영역을 함유하며 적응적 돌연변이 E1202G, K1691R, K2040R 및 S2204I가 추가된다. 1b-Con1 레플리콘 작제물은 NS3-NS5B 암호화 영역이 1b-Con1 균주로부터 유래되고 적응적 돌연변이가 E1202G, T1280I 및 S2204I인 점을 제외하고는 1a-H77 레플리콘과 동일하다. 레플리콘 세포주를 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS), 100IU/㎖ 페니실린, 100mg/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen), 및 200mg/㎖ G418(Invitrogen)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에 유지시킨다.
화합물이 HCV 복제에 미치는 억제 효과를 루시페라제 리포터 유전자의 활성을 측정함으로써 평가한다. 간략하게, 레플리콘-함유 세포를 96웰 플레이트에서 5% FBS 함유 DMEM 100㎕ 중에 웰당 5,000개 세포의 밀도로 접종한다. 16 내지 24시간 후, 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 희석하여 200배 스톡을 일련의 8개의 반-로그 희석물로 제조한다. 이어서 일련의 희석물을 5% FBS 함유 매질 중에서 추가로 100배 희석한다. 억제제를 갖는 매질을 5% FBS 함유 DMEM 100㎕를 함유하고 있는 철야 세포 배양 플레이트에 첨가한다. 사람 혈청 존재하에 억제 활성을 측정하는 분석에서, 철야 세포 배양 플레이트로부터 얻은 매질을 40% 사람 혈청 및 5% FBS를 함유한 DMEM으로 대체시킨다. 세포를 조직 배양기에서 3일간 배양한 후 RNA 추출을 위해 용해시킨다. 루시페라제 분석을 위해, 각각의 웰에 Passive Lysis 완충액(Promega) 30㎕를 첨가한 후, 플레이트를 세포 용해를 위해 흔들면서 15분간 배양한다. 각각의 웰에 루시페린 용액(50 내지 100㎕, Promega)을 첨가하고 루시페라제 활성을 Victor II 발광분석기(Perkin-Elmer)로 측정한다. HCV RNA 복제의 억제율을 각각의 화합물 농도에 대해 산출하고, EC50값은 비선형 회귀 곡선을 이용하여 4변수 로지스틱 방정식에 적합시키고 GraphPad Prism 4 소프트웨어를 이용하여 산출한다.
상기 방법으로 시험했을 때 본 발명의 화합물은 HCV 폴리머라제 1A 및/또는 1B를 억제시킨다. 하기 표의 기호는 다음과 같다. A: EC50≤0.01uM, B: 0.1uM≥EC50>0.01uM, C: 1uM≥EC50>0.1uM, 및 D: EC50>1uM, ND: 미측정.
표 EC 50
Figure 112010024544947-pct00666

Figure 112010024544947-pct00667

Figure 112010024544947-pct00668

Figure 112010024544947-pct00669

Figure 112010024544947-pct00670

Figure 112010024544947-pct00671

Figure 112010024544947-pct00672

앞서 인용된 모든 문헌(특허 및 비특허)을 본원에 참조로서 인용한다. 이들 문헌의 논의는 그 저자들의 주장을 요약하기 위함에 지나지 않는다. 어떠한 문헌(또는 어떠한 문헌의 일부분)도 관련된 종래 기술(또는 이전 종래 기술)로서 인정되지 않는다(또는 종래 기술이 아닌 것으로 인정된다). 출원인들은 인용 문헌의 정확도와 적절성에 도전할 권리를 갖는다.

Claims (69)

  1. N-(6-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)나프탈렌-2-일)메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항의 화합물의 일나트륨 염을 포함하는 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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ZA (2) ZA201204223B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150117632A (ko) * 2007-09-17 2015-10-20 애브비 바하마스 리미티드 Ｃ형 간염 치료용 우라실 또는 티민 유도체

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2203430E (pt) 2007-09-17 2011-09-02 Abbott Lab N-fenildioxohidropirimidinas úteis como inibidores do vírus da hepatite c (vhc)
CN104628655A (zh) 2007-09-17 2015-05-20 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
BRPI0916233A2 (pt) 2008-07-23 2018-03-13 F.Hoffman-La Roche Ag compostos heterocíclicos antivirais
KR20110061640A (ko) 2008-09-26 2011-06-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료용 피린 또는 피라진 유도체
ES2488821T3 (es) * 2009-03-24 2014-08-29 Abbvie Bahamas Ltd. Proceso de preparación de un compuesto antiviral
ES2413080T3 (es) * 2009-03-25 2013-07-15 Abbvie Inc. Compuestos antivirales y usos de los mismos
WO2010111653A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
MX2011011112A (es) 2009-04-25 2011-11-18 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales heterociclicos.
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
AU2010264802A1 (en) * 2009-06-24 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
CA2768924A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
BR112012012085A2 (pt) * 2009-11-21 2016-05-17 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
JP2013513584A (ja) * 2009-12-14 2013-04-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
US9216952B2 (en) * 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
BR112013000245A2 (pt) 2010-07-07 2016-05-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
AU2015201698B2 (en) * 2010-07-16 2017-02-02 Abbvie Ireland Unlimited Company Process for preparing antiviral compounds
BR112013001138A2 (pt) 2010-07-16 2016-07-05 Abbvie Inc ligantes de fosfina para reações catalíticas
UA115025C2 (uk) 2010-07-16 2017-09-11 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Спосіб одержання противірусних сполук
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
RU2436786C1 (ru) * 2010-07-23 2011-12-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
WO2012020725A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
MX2013001273A (es) 2010-08-13 2013-04-10 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales.
CN102675092B (zh) * 2011-03-14 2014-11-05 江苏中丹药物研究有限公司 一种制备2-芳基-2,2-二甲基乙酸甲酯的方法
EP2685964A1 (en) 2011-03-18 2014-01-22 AbbVie Inc. Formulations of phenyl uracil compounds
AU2012234259A1 (en) * 2011-03-31 2013-10-03 Libera-Korner, Jeanette Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5734124B2 (ja) * 2011-07-21 2015-06-10 株式会社 東邦アーステック １，３−ジヨードヒダントイン類の製造方法
EP2740728A4 (en) 2011-08-01 2015-04-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd URACIL DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
CN104436197A (zh) 2011-10-21 2015-03-25 艾伯维公司 至少两种直接作用抗病毒剂的组合产品
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP5677645B2 (ja) 2011-10-21 2015-02-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 少なくとも２種の直接作用型抗ウイルス剤、およびリバビリンを含むがインターフェロンを含まない、ｈｃｖを治療するための方法
ES2670601T3 (es) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
WO2013171641A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
WO2014004674A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CN104884440A (zh) * 2012-08-21 2015-09-02 艾伯维公司 用于制备抗病毒化合物的方法
EA032913B1 (ru) * 2012-10-18 2019-08-30 Эббви Инк. Препараты производных пиримидиндиона
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
CA2916912A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
AR096816A1 (es) 2013-07-08 2016-02-03 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de seis miembros enlazados con c-n como agentes para combatir parásitos
WO2015038596A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP3099295A1 (en) 2014-01-28 2016-12-07 Abbvie Inc. Dose adjustment in combination therapy of hepatitis c
UA121309C2 (uk) 2014-02-03 2020-05-12 Вітае Фармасьютікалс, Ллс Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
CN106065009B (zh) * 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
US20170216252A1 (en) * 2014-07-11 2017-08-03 Simon Fraser University Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
WO2016040588A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Treatment of hcv by administering four different anti-hcv compounds with food
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
WO2016105547A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated dasabuvir
RU2590952C1 (ru) * 2015-05-26 2016-07-10 Вячеслав Энгельсович Семёнов Средство гепатопротекторного действия
WO2016196280A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 E I Du Pont De Nemours And Company Heterocycle-substituted bicyclic pesticides
CN108137514A (zh) * 2015-07-30 2018-06-08 百时美施贵宝公司 芳基取代的二环杂芳基化合物
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MX2018006223A (es) 2015-11-20 2018-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores de ror-gamma.
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
CN107266373A (zh) * 2017-08-01 2017-10-20 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药达沙布韦的制备方法
CN110483496B (zh) * 2019-07-17 2021-05-04 杭州市西溪医院 一类具有尿嘧啶-苯并噻唑结构衍生物、其制备方法及抗hcv药物的应用
EP3819006A1 (en) 2019-11-05 2021-05-12 Technische Universität Dresden Compounds with thymine skeleton for use in medicine
CN111518036A (zh) * 2020-04-29 2020-08-11 杭州勇诚睿生物科技有限公司 一种达沙布韦关键中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4239888A (en) * 1974-11-04 1980-12-16 Pfizer Inc. 1-Phenyluracils

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60243017A (ja) * 1984-05-16 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗けいれん組成物
AU627906B2 (en) * 1989-07-14 1992-09-03 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
US5084084A (en) * 1989-07-14 1992-01-28 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
ATE169915T1 (de) 1990-02-15 1998-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrimidindionderivate, deren herstellung und verwendung
NL9001075A (ko) * 1990-05-04 1991-12-02 Duphar Int Res
EP0489480A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-10 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
JPH05213755A (ja) 1992-02-07 1993-08-24 Nikko Kyodo Co Ltd 肝臓障害治療薬
DE19528305A1 (de) 1995-08-02 1997-02-06 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
PT1237878E (pt) * 1999-12-06 2007-06-18 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-fenilalaninas
US6380387B1 (en) * 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
IL167958A (en) * 2000-02-04 2010-11-30 Sumitomo Chemical Co 2-thio 3-hydroxypyridine derivatives
RU2264395C2 (ru) * 2000-02-04 2005-11-20 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Производные урацила, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками и промежуточные продукты (варианты)
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
TW200505872A (en) * 2003-06-13 2005-02-16 Lg Life Science Ltd Hepatitis C virus inhibitors
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JO2934B1 (en) * 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
CA2699981C (en) * 2007-09-17 2017-08-22 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
CN104628655A (zh) * 2007-09-17 2015-05-20 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
PT2203430E (pt) * 2007-09-17 2011-09-02 Abbott Lab N-fenildioxohidropirimidinas úteis como inibidores do vírus da hepatite c (vhc)
BRPI0916233A2 (pt) 2008-07-23 2018-03-13 F.Hoffman-La Roche Ag compostos heterocíclicos antivirais

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4239888A (en) * 1974-11-04 1980-12-16 Pfizer Inc. 1-Phenyluracils

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemistry of Heterocyclic Compounds, 18(9), 967-971쪽*
The Journal Of Organic Chemistry, 71(2), 9183-9190쪽*

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150117632A (ko) * 2007-09-17 2015-10-20 애브비 바하마스 리미티드 Ｃ형 간염 치료용 우라실 또는 티민 유도체
KR101660360B1 (ko) * 2007-09-17 2016-09-27 애브비 바하마스 리미티드 Ｃ형 간염 치료용 우라실 또는 티민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
US20120213733A1 (en) 2012-08-23
ZA201204224B (en) 2015-12-23
EP2222646A1 (en) 2010-09-01
TW201443027A (zh) 2014-11-16
BRPI0816994A2 (pt) 2015-03-24
US8415351B2 (en) 2013-04-09
KR20100068289A (ko) 2010-06-22
US9095590B2 (en) 2015-08-04
NZ618277A (en) 2015-07-31
CN101801935B (zh) 2014-12-03
CN101801935A (zh) 2010-08-11
AR070027A1 (es) 2010-03-10
US20110070193A1 (en) 2011-03-24
PA8796201A1 (es) 2009-04-23
MX338555B (es) 2016-04-20
RU2599635C2 (ru) 2016-10-10
AR087472A2 (es) 2014-03-26
TWI534137B (zh) 2016-05-21
AU2008302448B2 (en) 2014-11-06
EP2222646B1 (en) 2014-01-22
NZ600371A (en) 2014-07-25
CL2013000372A1 (es) 2013-10-04
PE20090705A1 (es) 2009-07-17
PH12013500365A1 (en) 2014-09-08
RU2010114828A (ru) 2011-10-27
IN2012DN05113A (ko) 2015-10-23
KR20150117632A (ko) 2015-10-20
PE20130209A1 (es) 2013-03-24
DOP2010000396A (es) 2013-12-31
RU2013104270A (ru) 2014-08-10
TW200918066A (en) 2009-05-01
CR11316A (es) 2010-10-05
EP2725015A1 (en) 2014-04-30
UA117800C2 (uk) 2018-10-10
CN102746239A (zh) 2012-10-24
UY31344A1 (es) 2009-04-30
CA2976793A1 (en) 2009-03-26
AU2008302448A1 (en) 2009-03-26
RU2543620C2 (ru) 2015-03-10
JP2010539186A (ja) 2010-12-16
GT201000061A (es) 2012-03-26
CL2008002794A1 (es) 2009-09-04
CA2699981A1 (en) 2009-03-26
JP2013049681A (ja) 2013-03-14
US8685991B2 (en) 2014-04-01
HK1147256A1 (en) 2011-08-05
KR101660360B1 (ko) 2016-09-27
SG183733A1 (en) 2012-09-27
US20140235638A1 (en) 2014-08-21
NZ584720A (en) 2012-07-27
IL204547A (en) 2016-04-21
BRPI0816994B8 (pt) 2021-05-25
ES2453591T3 (es) 2014-04-08
JP5734654B2 (ja) 2015-06-17
CA2699981C (en) 2017-08-22
MX2010002905A (es) 2010-07-05
ZA201204223B (en) 2015-12-23
TWI437994B (zh) 2014-05-21
CN102746239B (zh) 2016-02-10
CO6260076A2 (es) 2011-03-22
CR20150238A (es) 2015-07-01
WO2009039127A1 (en) 2009-03-26
MY162760A (en) 2017-07-14
IL204547A0 (en) 2010-11-30
DOP2010000084A (es) 2010-06-15
BRPI0816994B1 (pt) 2019-12-24

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