CN104884440A - 用于制备抗病毒化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及：(a)用于制备特别用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物及其盐的方法；(b)用于制备所述化合物和盐的中间体；(c)包含所述化合物或盐的药物组合物；以及(d)使用这类组合物的方法。

Description

用于制备抗病毒化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请是2011年7月15日提交的美国申请号13/184,440的部分继续申请，后者要求2011年2月18日提交的美国临时申请号61/444,475和2010年7月16日提交的美国临时申请号61/365,293的优先权，其整个内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及：(a)用于制备特别用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物及其盐的方法；(b)用于制备所述化合物和盐的中间体；(c)包含所述化合物或盐的药物组合物；以及(d)使用这类组合物的方法。
背景技术
丙型肝炎是由称为HCV的亲肝病毒引起的血液传播的、传染性的、病毒性疾病。迄今为止知道至少六种不同的HCV基因型(在每个基因型内具有几种亚型)。在北美洲，HCV基因型1a占主导地位，随后是HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3最常见，约80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型1b占主导地位，随后是HCV基因型2a、2b、2c和3a。发现HCV基因型4和5几乎仅限于非洲。如下文讨论的，患者的HCV基因型在决定患者对治疗的可能应答以及这种治疗的需要的持续时间中是临床重要的。
HCV感染可以导致通常无症状的肝脏炎症(肝炎)，但随后的慢性肝炎可以导致肝硬化(肝脏的纤维化疤痕形成)、肝癌和/或肝衰竭。世界卫生组织估计，全世界约1.7亿人被HCV慢性感染，并且全球每年约三百万至约四百万人被新感染。根据美国疾病控制与预防中心，在美国约四百万人被HCV感染。与人免疫缺陷病毒(HIV)的共感染是常见的，并且在HIV阳性群体中的HCV感染比例更高。
存在很小的自发清除病毒的机会，但大多数患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗的情况下不会清除它。治疗的适应症通常包括经证实的HCV感染和持续的异常肝功能试验。存在2个主要用于治疗丙型肝炎的治疗方案：单一疗法(使用干扰素药剂——“常规”或长效聚乙二醇化干扰素)和联合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。注入血流中的干扰素通过支持对HCV的免疫应答而起作用；并且认为口服使用的利巴韦林通过阻止HCV复制而起作用。单独施用的利巴韦林不会有效地抑制HCV水平，但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。通常，根据HCV基因型，使用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎24周或48周的时段。
治疗的目标是持续的病毒应答——是指在完成治疗后在血液中的HCV是不可测量的。
治疗可能是身体上需要的，特别是对于具有药物或酒精滥用先前历史的那些而言，因为干扰素和利巴韦林具有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括流感样症状、极度疲劳、恶心、食欲缺乏、甲状腺问题、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能的严重干扰素相关的副作用包括精神病(例如，自杀行为)、心脏问题(例如，心脏病发作、低血压)、其它内脏器官损伤、血液问题(例如，变得有危险地低的血球计数)和新的或恶化的自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、易怒、皮疹、鼻塞、鼻窦炎和咳嗽。利巴韦林还可以导致出生缺陷，因此女性患者和男性患者的女性伴侣在治疗期间和此后六个月内必须避免怀孕。
一些患者因为上面讨论的严重副作用而不完成治疗；其它患者(无应答者)尽管治疗但继续具有可测量的HCV水平；并且还有其它患者(复发者)显示在治疗期间清除了病毒，但是病毒在完成治疗方案后的某一时间恢复。因此，继续需要替代组合物和治疗方法(以与干扰素药剂和/或利巴韦林组合使用，或替代干扰素药剂和/或利巴韦林使用)以阻止由丙型肝炎引起的肝损伤的进展。
发明内容
本公开内容涉及用于制备式(A)的化合物的方法
本公开内容还涉及用于制备化合物诸如N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))或其盐的方法，其中所述方法包括磺酸酯(化合物(5))的磺酰胺化。
本公开内容还涉及通过本文描述的方法制备的化合物(A)及其盐。
本公开内容还涉及通过本文描述的方法制备的化合物(A)及其钾或钠盐。
本公开内容还涉及用于制备化合物(5)的方法。
本公开内容还涉及化合物(4)。
本公开内容还涉及可用于制备化合物(4)的不同中间体以及用于制备那些中间体的方法。
本公开内容还涉及可用于制备化合物(4)的中间体化合物(1)和(3)以及用于制备那些中间体的方法。
本公开内容还涉及包含通过上述方法制备的化合物(A)或其盐的组合物(包括药物组合物)。任选地，所述组合物可以包含一种或多种另外的治疗剂。
本公开内容还涉及使用上述化合物和组合物来例如抑制核糖核酸(RNA)病毒(包括HCV)的复制或治疗通过抑制HCV RNA聚合酶可治疗的疾病(包括丙型肝炎)的方法。
本公开内容的另外益处对于本领域技术人员而言是明显的。
具体实施方式
该详细描述仅意图使本领域的技术人员了解本公开内容、其原理及其实际应用，使得本领域的技术人员可以以它的多种形式改编和应用本公开内容，所以它们可以最好地适合于特殊用途的要求。该描述及其具体实施例仅意图用于说明的目的。因此，本公开内容不限于在该专利申请中描述的实施方案，并且可以进行多种修改。
本公开内容部分地涉及用于制备式(A)的化合物诸如N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))或其盐的方法。化合物(A)的盐可以是钾盐、钠盐或任何其它合适的盐。在多个实施方案中，化合物(A)的盐是钾盐。在多个实施方案中，化合物(A)的盐是钠盐。
所述方法包括化合物(5)的磺酰胺化，其中LG1是离去基团；R4选自C1-C6-烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-羟基烷基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基和3-呋喃基；R5选自氢、氟代、氯代、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；且R6选自C1-C6-烷基和C1-C6-氟代烷基。
在多个实施方案中，LG1选自氯代、溴代、碘代和-OSO2R1a，其中R1a选自芳基、烷基、氟代烷基、-氟代烷基-O-氟代烷基、-N(烷基)2、-O(烷基)、-O(芳基)、氟代、咪唑基、及其异构体和同系物。
在多个实施方案中，LG1是-OSO2R1a，其中R1a是芳基，诸如对甲苯基或苯基；烷基诸如甲基或乙基；氟代烷基诸如三氟甲基、全氟丁基(C4F9)或全氟丁基的异构体和其它高级和低级同系物，例如，但不限于，全氟戊基、全氟己基和全氟辛基。在多个实施方案中，R1a是-氟代烷基-O-氟代烷基诸如全氟乙氧基乙基；-N(烷基)2；氟代；或咪唑基。
用于制备式 (A) 的化合物诸如 N-(6-(3- 叔丁基 -5-(2,4- 二氧代 -3,4- 二氢嘧啶 -1(2H)- 基 )-2- 甲氧基苯基 ) 萘 -2- 基 ) 甲磺酰胺 ( 化合物 (A-1)) 和对应的盐的方法
。
在一个实施方案中，所述方法包括选自以下的九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5-1))的磺酰胺化：1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯，1,1,1,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-2-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯，1,1,2,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯，和1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯。
在一个实施方案中，所述方法包括1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5a))的磺酰胺化。
使用过渡金属催化剂或过渡金属催化剂前体和配位体，可以将化合物(5)磺酰胺化。
在多个实施方案中，所述配位体具有与式(I)的结构相对应的结构，
(I)
其中X是环状或非环状膦。
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基。Ar1-Ar2基团的例子给出在式(I-1)至(I-42)中
其中X是膦；
V1、V2、V3和V4独立地选自CR1或N；
V5、V6、V7、V8和V9独立地选自CR2或N；
W1、W2、W3独立地选自CR1、NR1、N或O；
W4是C或N；
W5是C或N；
W6、W7、W8和W9独立地选自CR2、NR2、N或O；且
环C，在每次出现时独立地是稠合的芳基或稠合的杂芳基，其未被取代或分别被R1和R2取代任意次数，所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。
指示，5-或6-元环是芳族的。
Ar1和Ar2各自独立地分别被诸如一个或多个R1和R2的基团任选地取代。Ar1和Ar2可分别独立地被R1和R2取代任何次数，所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。R基团在任何式(I-1)至(I-42)中的缺失以常规方式表示所述位置被氢原子占据。
在多个实施方案中，R1和R2在每次出现时独立地选自：氢；氨基；羟基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；卤代烷氧基；氧代烷基；烷氧基；烷基氨基；二烷基氨基；任选地被基团取代的环烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的环烷氧基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的5-或6-元杂芳基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的苯基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基烷基；羟基烷氧基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；L1-C(O)-OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S(O)2-OR1’，其中L1是键或亚烷基，且R1’选自氢、烷基和羟基烷基；L2-O-C(O)-R2’，其中L2是键或亚烷基，且R2’是烷基或羟基烷基；L3-C(O)-NR3’R4’，其中L3是键或亚烷基，且R3’和R4’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；L4-NR5’-C(O)-R6’，其中L4是键或亚烷基，R5’是氢或烷基，且R6’是烷基或羟基烷基；氨磺酰基；N-(烷基)氨磺酰基；N,N-(二烷基)氨磺酰基；磺酰胺；硫酸盐；烷硫基；和硫基烷基；或者R1和R2连接在一起以形成亚烷基或-O-(CH2)m-O-，其中m是1、2、3或4。
在多个实施方案中，如在每个式(I-1)至(I-42)中所示被取代的每个R1和R2独立地是烷基、烷氧基、二烷基氨基、卤代烷基、氟代烷基或苯基。在多个实施方案中，所述烷基是C1-C3烷基，所述烷氧基是C1-C3烷氧基，并且所述卤代烷基和氟代烷基的烷基是C1-C3烷基。烷基的例子包括甲基、乙基和异丙基。烷氧基的例子包括甲氧基和异丙氧基。卤代烷基的例子包括三氟甲基。二烷基氨基的例子包括二甲基氨基。
在多个实施方案中，X是含磷的式(Ia)的杂环。
在这些配位体中，在上面标记为环A (“磷杂环(phosphacycle)”)的磷杂环(phosphorus heterocycle)通过磷原子与取代的芳族环键合，所述芳族环又在与磷杂环邻近的或在磷杂环邻位的碳原子处被另一个芳族环取代。磷杂环含有三个或多个环原子，包括一个磷原子和两个与所述磷原子直接键合的环碳。环A可以是磷单环杂环、二环杂环或三环杂环。环A包括除了式(Ia)的磷和2个碳环原子之外的0至9个环原子。每个环原子可以独立地选自碳、氧、氮和硫。与磷原子键合的两个环碳可通过碳原子与取代基R10、R11、R12和R13键合，即取代基R10、R11、R12和R13可通过各个取代基的碳原子与磷杂环键合。磷杂环可以任选地含有一个或多个环取代基，所述环取代基选自：烯基；烷氧基；烷氧基烷基；烷基；烷基氨基；烷硫基；炔基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；任选地被基团取代的芳基烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的环烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；二烷基氨基；卤素；卤代烷基；氟代烷基；任选地被基团取代的M5-M6杂芳基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的杂环烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基；羟基烷基；氧代；任选地被基团取代的环外双键，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；含有0、1或2个杂原子的3-7元螺环；任选地被基团取代的苯基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；L1-C(O)-OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S(O)2-OR1’，其中L1是键或亚烷基，且R1’选自氢、烷基和羟基烷基；L2-O-C(O)-R2’，其中L2是键或亚烷基，且R2’是烷基或羟基烷基；L3-C(O)-NR3’R4’，其中L3是键或亚烷基，且R3’和R4’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；L4-NR5’-C(O)-R6’，其中L4是键或亚烷基，R5’是氢或烷基，且R6’是烷基或羟基烷基；和L7-NR8’-S(O)2-R9’，其中L7是键或亚烷基，R8’是氢或烷基，且R9’是烷基或羟基烷基。
在不同的实施方案中，除了式(Ia)所示的P-原子之外，环A是不含杂环原子的4、5、6、7或8元环。环A可以是不含桥连原子的单环，或者环A可以是含有桥连原子的多环，例如二环或三环。
在多个实施方案中，R10、R11、R12和R13可以各自独立地选自：氢；烷基；烯基；卤代烷基；炔基；氧代烷基；环烷基，其任选地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代；任选地被基团取代的杂环基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的M5-M6杂芳基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的苯基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；硫基烷基；L13-C(O)-OR14’、L13-P(O)- (OR14’)2或L13-S(O)2-OR14’，其中L13是键或亚烷基，且R14’选自氢、烷基和羟基烷基；L15-O-C(O)-R16’，其中L15是亚烷基和R16’是烷基或羟基烷基；L17-C(O)-NR18’R19’，其中L17是键或亚烷基，且R18’和R19’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；和L20-NR21’-C(O)-R22’，其中L20是亚烷基，R21’是氢或烷基，且R22’是烷基或羟基烷基。
除了上面关于R10、R11、R12和R13定义的取代基之外，或可替换地，R10、R11、R12和R13的每一个可以独立地参与形成环。例如，R10或R11与R12或R13一起可以形成环。R10和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成螺环，和/或R12和R13与它们所连接的碳原子一起可以形成螺环。R10、R11、R12和R13中的一个或多个可以与环A的环取代基一起形成环。
在多个实施方案中，X是含磷的式(Ib)的杂环。
(Ib)。
式Ib的磷杂环通过磷原子与任选地取代的芳族环键合，所述芳族环又在与磷原子邻近的或在磷原子邻位的碳原子处被另一个芳族环取代。除了一个磷原子和两个与所述磷原子直接键合的环碳之外，所述磷杂环含有二茂铁基部分。与磷原子键合的两个环碳又通过碳原子与取代基R10、R11、R12和R13键合，即，取代基R10、R11、R12和R13通过各个取代基的碳原子与磷杂环键合。R10、R11、R12和R13是如上所述。
在多个实施方案中，X与Ar1稠合以产生式(Ic)的化合物：
(Ic)。
环B是具有除了式(Ic)的磷和碳环原子之外的0至5个环原子的磷杂环。每个环原子可以独立地选自碳、氧、氮和硫。磷杂环还可以任选地含有一个或多个环取代基，所述环取代基选自：烯基；烷氧基；烷氧基烷基；烷基；烷基氨基；烷硫基；炔基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；任选地被基团取代的芳基烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的环烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；二烷基氨基；卤素；卤代烷基；氟代烷基；任选地被基团取代的M5-M6杂芳基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的杂环烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基；羟基烷基；氧代；任选地被基团取代的环外双键，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；含有0、1或2个杂原子的3-7元螺环；任选地被基团取代的苯基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；L1-C(O)-OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S(O)2-OR1’，其中L1是键或亚烷基，且R1’选自氢、烷基或羟基烷基；L2-O-C(O)-R2’，其中L2是键或亚烷基，且R2’是烷基或羟基烷基；L3-C(O)-NR3’R4’，其中L3是键或亚烷基，且R3’和R4’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；L4-NR5’-C(O)-R6’，其中L4是键或亚烷基，R5’是氢或烷基，且R6’是烷基或羟基烷基；和L7-NR8’-S(O)2-R9’，其中L7是键或亚烷基，R8’是氢或烷基，且R9’是烷基或羟基烷基。
R14和R15与它们所连接的碳原子一起可以形成螺环。R14和R15中的一个或多个可以与环B的环取代基一起形成环。R14和R15中的每一个可以独立地选自：氢；烷基；烯基；卤代烷基；炔基；氧代烷基；任选地被基团取代的环烷基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；任选地被基团取代的杂环基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的M5-M6杂芳基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；任选地被基团取代的苯基，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；硫基烷基；L13-C(O)-OR14’、L13-P(O)-(OR14’)2或L13-S(O)2-OR14’，其中L13是键或亚烷基，且R14’选自氢、烷基和羟基烷基；L15-O-C(O)-R16’，其中L15是亚烷基，且R16’是烷基或羟基烷基；L17-C(O)-NR18’R19’，其中L17是键或亚烷基，且R18’和R19’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；和L20-NR21’-C(O)-R22’，其中L20是亚烷基，R21’是氢或烷基，且R22’是烷基或羟基烷基。
RP可以选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基。RP可以选自亚烷基、亚烯基、亚炔基或-(CR41R42-O)q-，其中一端与磷杂环的磷原子连接，并且另一端与B环原子连接，其中R41和R42各自独立地是氢或烷基，且其中q是1或2。换而言之，当RP是亚烷基、亚烯基、亚炔基或-(CR41R42-O)q-时，RP可以是磷杂环的磷原子和环B的另一个环原子之间的桥连基。
在多个实施方案中，磷杂环X具有与式(Id)的结构对应的结构：
(Id)
其中基团R10、R11、R12和R13是如上所述。式(Id)的磷杂环是六元环，其中键a和b是单键或双键，前提条件是，a和b不同时是双键。表示是单键或双键的键。
在式(Id)的磷杂环中，取代基R16、R17、R18和R19中的一个或多个可以任选地与取代基R10、R11、R12或R13形成环。另外或可替换地，R16和R19可以独立地选自氢卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基和烷氧基。在多个实施方案中，R16和R19各自是氢。
R17和R18与它们所连接的碳原子一起可以形成：羰基；任选地被基团取代的环外双键，所述基团是例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；或含有0、1或2个杂原子的3-7元螺环。在多个实施方案中，用于取代环外双键的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基以及任选地由R17和R18形成的环外螺环任选地被基团取代，所述基团是例如当与过渡金属化合物组合使用时不会不可接受地干扰各个配位体的催化作用的取代基。在多个实施方案中，这些任选的取代基选自关于R1和R2描述的那些基团。
另外或可替换地，每个R17和R18可以独立地选自当与过渡金属化合物组合使用时不会不可接受地干扰各个配位体的催化作用的部分。每个R17和R18可以独立地选自：氢、卤素、氟代、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氟代烷基、烷氧基、烷基硫基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的M5-M6杂芳基、被取代的或未被取代的苯基；被取代的或未被取代的芳基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；L1-C(O)-OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S(O)2-OR1’，其中R1’是氢、烷基或羟基烷基，且L1是键或亚烷基；L2-O-C(O)-R2’，其中R2’是烷基或羟基烷基，且L2是键或亚烷基；L3-C(O)-NR3’R4’，其中R3’和R4’是氢、烷基或羟基烷基，且其中L3是键或亚烷基；L4-NR5’-C(O)-R6’，其中R5’是氢或烷基，R6’是烷基或羟基烷基，且L4是键或亚烷基。
磷杂环可以包括具有桥连原子的多环。
具有与式(Id)对应的结构的磷杂环的例子如下：
或其盐，其中R”选自氧、NR20和C(R20)2；
R20在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基的芳基和杂芳基烷基的杂芳基任选地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代；且
n是0、1或2。
所述磷杂环可以具有手性中心，例如，磷杂环1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-21、1-22、1-37、1-38、1-39、1-41、1-42、1-43、1-44和1-68。
在多个实施方案中，磷杂环X是基于除了6-元环之外的环。这类磷杂环具有与式(Ie)的结构对应的结构：
式(Ie)的磷杂环X可以是4-元、5-元、7-元或8-元环，任选地含有桥以形成多环。
Q1可以是键、-O-、-S-、-N(R21)-、=C(R22)-或-C(R23)(R24)-；Q2可以是键、-O-、-S-、-N(R25)-、=C(R26)-或-C(R27)(R28)-；Q3可以是键、-O-、-S-、-N(R29)-、=C(R30)-或-C(R32)(R30)-；Q4可以是键、-O-、-S-、-N(R33)-、=C(R34)-或-C(R35)(R36)-；且Q5可以是键、-O-、-S-、-N(R37)-、=C(R38)-或-C(R39)(R40)-；其中R10、R11、R12、R13和R21至R40是环取代基。在多个实施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的至少一个不是键，使得所述磷杂环具有至少4个环成员。
环取代基R21至R40中的一个或多个可以与另一个环取代基形成环。另外或可替换地，环取代基R21至R40中的每一个独立地选自：氢卤素、氟代、烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N,N-三烷基铵烷基；被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的M5-M6杂芳基、被取代的或未被取代的苯基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；L1-C(O)-OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S(O)2-OR1’，其中R1’是氢、烷基或羟基烷基，且L1是键或亚烷基；L2-O-C(O)-R2’，其中R2’是烷基或羟基烷基，且L2是键或亚烷基；L3-C(O)-NR3’R4’，其中R3’和R4’各自独立地是氢、烷基或羟基烷基，且L3是键或亚烷基；L4-NR5’-C(O)-R6’，其中R5’是氢或烷基，R6’是烷基或羟基烷基，且L4是键或亚烷基；和烷硫基。
另外或可替换地，相同环原子Q1、Q2、Q3、Q4或Q5上的两个环取代基一起可以形成：羰基；任选地被基团取代的环外双键，所述基团是例如烷基、烯基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；或含有0、1或2个杂环原子的3-7元螺环。在多个实施方案中，环外双键或螺环上的任选的取代基选自上面关于基团R1和R2描述的取代基。
在其中以式(I)的Ar1-Ar2基团上的基团X的形式取代式(Ie)的磷杂环的实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、烷基、氨基烷基和烷氧基；并且R10、R11、R12和R13各自独立地选自烷基、芳基和杂芳基，和/或R10或R11与R12或R13一起形成环。
式(Ie)的磷杂环的非限制性例子如下：
。
在多个实施方案中，以式(I)的Ar1-Ar2基团上的基团X的形式取代式(Ia)、(Id)和(Ie)的磷杂环，其中所述基团R1和R2是氢或非氢取代基。
在多个实施方案中，X是非环状膦。在多个实施方案中，X是二烷基或二芳基膦。在多个实施方案中，X是-P(叔丁基)2。
膦配位体可以包括例如7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷；8,8,10,10-四甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇；8-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；1,3,5,7-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦；二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦；二叔丁基(2'-异丙氧基-1,1'-联萘-2-基)膦；2,2,5,5-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环戊烷；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环己烷；2,2,7,7-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环庚烷；2,2,8,8-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环辛烷；1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；8-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-N,N-二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺；8-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；8-(1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；3,3,8,8,10,10-六甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷；1-(2'-(二甲基氨基)-6'-甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2',6'-双(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2'-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(1,1'-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(3,6-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(3,6-二甲氧基-2',4',6'-三甲基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-4,5-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；1-(3',5'-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(4'-叔丁基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；N2,N2,N6,N6 -四甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2,6-二胺;N,N-二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺；8-(联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；8-(3,6-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；8-(3,6-二甲氧基-2',4',6'-三甲基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦；7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；或任何其它合适的膦。在多个实施方案中，所述膦配位体是7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是8,8,10,10-四甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是1,3,5,7-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦。在多个实施方案中，所述膦配位体是二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。在多个实施方案中，所述膦配位体是二叔丁基(2'-异丙氧基-1,1'-联萘-2-基)膦。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,5,5-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环戊烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环己烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,7,7-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环庚烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,8,8-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环辛烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是6-甲氧基-N,N-二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是3,3,8,8,10,10-六甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(2'-(二甲基氨基)-6'-甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(2',6'-双(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(2'-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(1,1'-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(3,6-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(3,6-二甲氧基-2',4',6'-三甲基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基-4,5-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；1-(3',5'-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是1-(4'-叔丁基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在多个实施方案中，所述膦配位体是N2,N2,N6,N6 -四甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2,6-二胺。在多个实施方案中，所述膦配位体是N,N-二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(3,6-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是8-(3,6-二甲氧基-2',4',6'-三甲基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在多个实施方案中，所述膦配位体是二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦。在多个实施方案中，所述膦配位体是7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。
可以在有催化剂和/或催化剂前体存在下将化合物(5)磺酰胺化。在多个实施方案中，所述催化剂和/或催化剂前体是过渡金属化合物。在多个实施方案中，所述过渡金属催化剂或所述过渡金属催化剂前体分别是钯催化剂或钯催化剂前体。钯催化剂或钯催化剂前体可以包括例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加成化合物、二氯双(三环己基膦)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚体-三苯基膦、氯化钯(II)、溴化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)和任何其它合适的钯催化剂或钯催化剂前体。在多个实施方案中，所述钯催化剂前体或钯催化剂前体是四(三苯基膦)钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是乙酸钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是双(二亚苄基丙酮)钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是溴化钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是氯化钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是双(乙腈)二氯化钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三环己基膦)钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三苯基膦)钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚体-三苯基膦。
在多个实施方案中，在有溶剂存在下将化合物(5)磺酰胺化。溶剂可以包括例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二甲亚砜、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、环戊基甲基醚、甲苯、苯、叔戊醇和叔丁醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、茴香醚、三氟甲苯和任何其它合适的溶剂和它们的组合。在多个实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。在多个实施方案中，所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在多个实施方案中，所述溶剂是二甲亚砜。在多个实施方案中，所述溶剂是1,2-二甲氧基乙烷。在多个实施方案中，所述溶剂是1,4-二氧杂环己烷。在多个实施方案中，所述溶剂是乙腈。在多个实施方案中，所述溶剂是环戊基甲基醚。在多个实施方案中，所述溶剂是甲苯。在多个实施方案中，所述溶剂是苯。在多个实施方案中，所述溶剂是叔戊醇。在多个实施方案中，所述溶剂是叔丁醇。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是乙酸乙酯。在多个实施方案中，所述溶剂是乙酸异丙酯。在多个实施方案中，所述溶剂是茴香醚。在多个实施方案中，所述溶剂是三氟甲苯。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是叔戊醇和二甲亚砜的混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是叔戊醇和二甲亚砜的7:1混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的1:2混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的1:3混合物。
可以在有碱存在下将化合物(5)磺酰胺化。碱可以包括例如磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、苯酚钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂和任何其它合适的碱和它们的组合。在多个实施方案中，所述碱是磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是具有小于或等于120µm的颗粒尺寸(D90)的磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是被小于1摩尔当量的水水合的磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是被小于0.5摩尔当量的水水合的磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是具有小于或等于120µm的颗粒尺寸(D90)且被小于1摩尔当量的水水合的磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是具有小于或等于120µm的颗粒尺寸(D90)且被小于0.5摩尔当量的水水合的磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸铯。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钠。在多个实施方案中，所述碱是叔丁醇钠。在多个实施方案中，所述碱是叔丁醇钾。在多个实施方案中，所述碱是苯酚钠。在多个实施方案中，所述碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在多个实施方案中，所述碱是二异丙基氨基锂。
可以在约20℃至约130℃、或约60℃至约100℃的温度将化合物(5)磺酰胺化。在反应溶剂沸点以上进行反应的情况下，在适合容纳反应压力的密封容器中进行反应。在多个实施方案中，在约60℃、然后约85℃和最后约95℃的温度将化合物(5)磺酰胺化。在多个实施方案中，在约80℃、然后约50℃的温度将化合物(5)磺酰胺化。在多个实施方案中，在约80℃、然后约90℃的温度将化合物(5)磺酰胺化。
可以在惰性气氛下将化合物(5)磺酰胺化。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氮气提供。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氩气提供。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦存在下，在叔戊醇中在氩气氛下使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下，在叔戊醇中在氩气氛下使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8,8,10,10-四甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,3,5,7-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和6-甲氧基-N,N-二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在四氢呋喃中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在2-甲基四氢呋喃中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在乙酸乙酯中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
可以将式(A)的化合物转化为相应的盐。化合物(A)的盐由于所述盐的一种或多种性质可以是有利的，所述性质是例如在不同温度和湿度中增强的药物稳定性或在水或其它溶剂中期望的溶解度。在意图将盐施用给患者(例如，与用于体外背景中相对)的情况下，认为所述盐是药学上可接受的和/或生理上相容的。因此，在本公开内容中作为形容词使用的术语“药学上可接受的”是指，修饰的名词适合用作药物产品或用作药物产品的一部分。药学上可接受的盐包括通常用于形成碱金属盐和用于形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言，通常可以通过常规方式例如通过使合适的酸或碱与本公开内容的化合物反应来制备这些盐。式(A)的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属性盐和有机盐。金属性盐可以包括碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其它生理上可接受的金属盐。这类盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。
化合物(A)的盐可以是钾盐、钠盐或任何其它合适的盐。在多个实施方案中，化合物(A)的盐是钾盐。在多个实施方案中，化合物(A)的盐是钠盐。在一个实施方案中，通过用碱、溶剂或碱在溶剂中的溶液处理，可以将式(A)的化合物转化成对应的盐——化合物(A-s)。为了方便解释，将盐显示为已经形成在尿嘧啶基团处，如用式(A-s)所示。磺酰胺部分也是能够形成盐的官能团，如用式(A-s’)所示。盐形成的实际位点可以是在任一个官能团处。
碱可以包括例如氢氧化钾、氢氧化钠和任何其它合适的碱。在多个实施方案中，所述碱是氢氧化钾。在多个实施方案中，所述碱是氢氧化钠。溶剂可以包括例如二甲亚砜、2-丙醇、水和任何其它合适的溶剂或其混合物。在一个实施方案中，在二甲亚砜、2-丙醇和水的混合物中使化合物(A)与氢氧化钠反应以产生钠盐形式的化合物(A-s)。在一个实施方案中，在约68℃的温度进行向相应盐的转化。
可以从胺制备化合物(A)的有机盐，所述胺是例如氨丁三醇、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基还原葡糖胺)和普鲁卡因。可以用试剂诸如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基溴和苯乙基溴)和其它试剂，将碱性含氮基团季铵化。
除了制备公开的化合物以外，本公开内容还涉及用于制备某些公开的化合物的特定盐和多晶型物的方法，包括公开的方法的中间体、以及包含这样的化合物、盐和多晶型物的组合物。例如，本公开内容部分地涉及制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))和对应的钠和钾盐的晶型，即在国际专利公开号WO 2009/039134和WO2009/039127（它们通过引用并入本文）中描述的溶剂合物、水合物和无溶剂晶型。
B. 用于制备 1,1,2,2,3,3,4,4,4- 九氟代丁烷 -1- 磺酸 -6-(3- 叔丁基 -5-(2,4- 二氧代 -3,4- 二氢嘧啶 -1(2H)- 基 )-2- 甲氧基苯基 ) 萘 -2- 酯 ( 化合物 (5-I) 的方法
可以如下制备化合物(5-I)：使1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4))与磺酰氟、磺酰氯或磺酸酐反应，其中X1是溴代、氯代、氟代、N-苯基-三氟甲基磺酰氨基(sulfonamidyl)或芳氧基诸如4-硝基苯氧基，且R1a在每次出现时独立地是芳基，诸如对甲苯基或苯基；烷基诸如甲基或乙基；氟代烷基诸如三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的异构体和其它高级和低级同系物，例如，但不限于，全氟戊基、全氟己基和全氟辛基；氟代烷氧基氟代烷基诸如全氟乙氧基乙基；-N(烷基)2；氟代；-O(烷基)和-O(芳基)；或咪唑基：
。
可以在有碱存在下将化合物(4)磺酰化。碱可以包括例如氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶或任何其它合适的碱。在多个实施方案中，所述碱是氢化钠。在多个实施方案中，所述碱是氢氧化钠。在多个实施方案中，所述碱是甲醇钠。在多个实施方案中，所述碱是乙醇钠。在多个实施方案中，所述碱是叔丁醇钠。在多个实施方案中，所述碱是氢化钾。在多个实施方案中，所述碱是氢氧化钾。在多个实施方案中，所述碱是甲醇钾。在多个实施方案中，所述碱是乙醇钾。在多个实施方案中，所述碱是叔丁醇钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸铯。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钠。在多个实施方案中，所述碱是碳酸氢钠。在多个实施方案中，所述碱是三乙胺。在多个实施方案中，所述碱是二异丙基乙胺。在多个实施方案中，所述碱是4-甲基吗啉。在多个实施方案中，所述碱是吡啶。在多个实施方案中，所述碱是2,6-二甲基吡啶。
可以在有溶剂存在下将化合物(4)磺酰化。溶剂可以包括例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚或任何其它合适的溶剂或其混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是二甲亚砜。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。在多个实施方案中，所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在多个实施方案中，所述溶剂是1,2-二甲氧基乙烷。在多个实施方案中，所述溶剂是1,4-二氧杂环己烷。在多个实施方案中，所述溶剂是乙腈。在多个实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷。在多个实施方案中，所述溶剂是氯仿。在多个实施方案中，所述溶剂是乙醚。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的2:3混合物。
可以在约-15℃至约50℃或约-5℃至约30℃的温度将化合物(4)磺酰化。在一个实施方案中，在环境温度将化合物(4)磺酰化。
可以在环境气氛或惰性气氛中将化合物(4)磺酰化。在多个实施方案中，所述气氛是环境气氛。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氮气提供。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氩气提供。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4)与全氟丁烷磺酰氟反应，以提供化合物(5a)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与全氟丁烷磺酰氟反应，以提供化合物(5a)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与1,1,2,2,3,3,3-七氟丙烷-1-磺酰氟反应，以提供1,1,2,2,3,3,-七氟丙烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5b)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酰氟反应，以提供1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5c)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与1,1,2,2,2-五氟乙磺酰氟反应，以提供化合物1,1,2,2,2-五氟乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5d)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与三氟甲磺酰氟反应，以提供三氟甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5e)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与全氟(2-乙氧基乙烷)磺酰氟反应，以提供1,1,2,2-四氟-2-(全氟乙氧基)乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5f)。
在一个实施方案中，在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性氮气氛下使化合物(4a)与硫酰氟反应，以提供氟代磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5g)。
C. 用于制备式 (4) 的化合物诸如 1-(3- 叔丁基 -5-(6- 羟基萘 -2- 基 )-4- 甲氧基苯基 ) 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 化合物 (4)) 的方法
本公开内容部分地涉及化合物(4)诸如1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))或其盐。通过在有过渡金属催化剂或过渡金属催化剂前体和配位体和碱存在下在交叉偶联反应条件下使化合物(1)与化合物(3)反应，可以制备化合物(4)。
R4和R5是如上所述。化合物(1)的LG2可以是氯代、溴代、碘代或-OSO2R1b，其中R1b选自：芳基，诸如对甲苯基或苯基；烷基诸如甲基或乙基；氟代烷基诸如三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的异构体和其它高级和低级同系物，例如，但不限于，全氟戊基、全氟己基和全氟辛基；全氟烷氧基氟代烷基诸如全氟乙氧基乙基；氟代；-N(烷基)2；-O(烷基)和-O(芳基)；或咪唑基。在多个实施方案中，LG2是氯代。在多个实施方案中，LG2是溴代。在多个实施方案中，LG2是碘代。在多个实施方案中，LG2是-OSO2-对甲苯基。在多个实施方案中，LG2是-OSO2-苯基。在多个实施方案中，LG2是-OSO2CH3。在多个实施方案中，LG2是-OSO2CF3。在多个实施方案中，LG2是-OSO2C4F9。在多个实施方案中，LG2是-OSO2N(CH3)2。化合物(1)可以包括例如1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1a)), 1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1b)),或1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c))。化合物(1)的制备描述在下面的实施例1以及国际专利公开号WO 2009/039127中，它们通过引用并入本文。
化合物(3)的Y1选自：有机硼烷；硼酸；硼酸酯；硼酸盐；卤化锌；锌酸盐；有机镁；卤化镁；镁的醇盐；锂；-Si(R1c)4和-Sn(R1d)4，其中R1c和R1d选自烷基、苯基、羟基、卤化物、氢化物和烷氧基。在多个实施方案中，Y1是硼酸。在多个实施方案中，Y1是硼酸酯。在多个实施方案中，Y1是硼酸盐。化合物(3)可以包括例如6-羟基萘-2-基硼酸(化合物(3a))、三氟(6-羟基萘-2-基)硼酸钾(化合物(3b))和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(化合物(3c))，它们中的每一种是商购可得的。
可以在有催化剂或催化剂前体存在下进行所述交叉偶联反应。所述催化剂或催化剂前体可以包含例如铜、镍、钯或其它合适的金属或其混合物。在多个实施方案中，所述催化剂是过渡金属催化剂和/或过渡金属催化剂前体。在多个实施方案中，所述过渡金属催化剂或所述过渡金属催化剂前体是钯催化剂或钯催化剂前体。钯催化剂或钯催化剂前体可以包括例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加成化合物、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、二乙酸钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷络合的)或任何其它合适的钯催化剂或钯催化剂前体。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是四(三苯基膦)钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三苯基膦)钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是双(二亚苄基丙酮)钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二乙酸钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三苯基膦)钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
可以在有配位体存在下进行所述交叉偶联反应。在多个实施方案中，所述配位体是膦。配位体可以包括例如三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-呋喃基)膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷、联苯-2-基二环己基膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、[4-(二甲基氨基)苯基]双(叔丁基)膦或任何其它合适的配位体或其盐。在多个实施方案中，所述配位体是三叔丁基膦。在多个实施方案中，所述配位体是三环己基膦。在多个实施方案中，所述配位体是三(2-呋喃基)膦。在多个实施方案中，所述配位体是2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘。在多个实施方案中，所述配位体是1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在多个实施方案中，所述配位体是联苯-2-基二环己基膦。在多个实施方案中，所述配位体是二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦。在多个实施方案中，所述配位体是二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。在多个实施方案中，所述配位体是[4-(二甲基氨基)苯基]双(叔丁基)膦。
可以在有碱存在下使化合物(1)与化合物(3)反应。碱可以包括例如磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯、氢氧化钾或任何其它合适的碱。在多个实施方案中，所述碱是磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸铯。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钠。在多个实施方案中，所述碱是叔丁醇钾。在多个实施方案中，所述碱是氟化铯。在多个实施方案中，所述碱是氢氧化钾。
可以在有溶剂存在下使化合物(1)与化合物(3)反应。溶剂可以包括例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水或任何其它合适的溶剂或其混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在多个实施方案中，所述溶剂是1,2-二甲氧基乙烷。在多个实施方案中，所述溶剂是1,4-二氧杂环己烷。在多个实施方案中，所述溶剂是乙醇。在多个实施方案中，所述溶剂是甲苯。在多个实施方案中，所述溶剂是水。在多个实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃和水混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是水。在多个实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃和水的3:1混合物。
可以在约20℃至约130℃、或约40℃至约80℃的温度使化合物(1)与化合物(3)反应。在反应溶剂沸点以上进行反应的情况下，在适合容纳反应压力的密封容器中进行反应。在一个实施方案中，在环境温度或高温进行反应。在一个实施方案中，在约65℃进行反应。通过常规或微波加热，可以提供所述加热。
可以在惰性气氛下使化合物(1)与化合物(3)反应。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氮气提供。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氩气提供。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下，在四氢呋喃中使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c)与6-羟基萘-2-基硼酸(化合物(3a)反应，以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下在四氢呋喃和水的混合物中使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c)与6-羟基萘-2-基硼酸(化合物(3a)反应，以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
通过在有过渡金属催化剂和/或过渡金属催化剂前体、碱和配位体存在下在交叉偶联反应条件下使化合物(1-Y2)与化合物(3-LG3)反应，也可以制备式(4)的化合物诸如1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
化合物(3-LG3)的LG3可以是氯代、溴代、碘代或-OSO2R1b，其中R1b选自：芳基，诸如对甲苯基或苯基；烷基诸如甲基或乙基；氟代烷基诸如三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的异构体和其它高级和低级同系物，例如，但不限于，全氟戊基、全氟己基和全氟辛基；全氟乙氧基乙基；氟代；-N(烷基)2；-O(烷基)和-O(芳基)；或咪唑基。在多个实施方案中，LG3是氯代。在多个实施方案中，LG3是溴代。在另一个实施方案中，LG3是碘代。在多个实施方案中，LG3是-OSO2-对甲苯基。在多个实施方案中，LG3是-OSO2-苯基。在多个实施方案中，LG3是-OSO2CH3。在多个实施方案中，LG3是-OSO2CF3。在多个实施方案中，LG3是-OSO2C4F9。在多个实施方案中，LG3是-OSO2N(CH3)2。化合物(3-LG3)可以包括例如6-氯萘-2-醇(化合物(3-LG3a))、6-溴萘-2-醇(化合物(3-LG3b))或6-碘萘-2-醇(化合物(3-LG3c))。式(3-LG3)的化合物是商购可得的或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
化合物(1-Y2)的Y2选自：有机硼烷；硼酸；硼酸酯；硼酸盐；卤化锌；锌酸盐；有机镁；卤化镁；镁的醇盐；锂；-Si(R1c)4和-Sn(R1d)4，其中R1c和R1d选自烷基、苯基、羟基、卤化物、氢化物和烷氧基。在多个实施方案中，Y2是硼酸。在多个实施方案中，Y2是硼酸酯。在多个实施方案中，Y3是硼酸盐。化合物(1-Y2)可以包括例如3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基硼酸(化合物(1-Y2a)), (3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)三氟硼酸钾(化合物(1-Y2b)),和1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1-Y2c))。通过本领域技术人员已知的方法，可以从式(1)的化合物制备式(1-Y2)的化合物。
可以在有催化剂或催化剂前体存在下进行交叉偶联反应。所述催化剂或催化剂前体可以包含例如铜、镍、钯或其它合适的金属或其混合物。在多个实施方案中，所述催化剂或催化剂前体是过渡金属催化剂和/或过渡金属催化剂前体。在多个实施方案中，所述过渡金属催化剂或所述过渡金属催化剂前体是钯催化剂或钯催化剂前体。钯催化剂或钯催化剂前体可以包括例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、二乙酸钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷络合的)或任何其它合适的钯催化剂或钯催化剂前体。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是四(三苯基膦)钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三苯基膦)钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是双(二亚苄基丙酮)钯(0)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二乙酸钯(II)。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是二氯双(三苯基膦)钯。在多个实施方案中，所述钯催化剂或钯催化剂前体是与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
可以在有配位体存在下进行所述交叉偶联反应。在多个实施方案中，所述配位体是膦。配位体或其盐可以包括例如三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-呋喃基)膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷、联苯-2-基二环己基膦、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦或任何其它合适的配位体。在多个实施方案中，所述配位体是三叔丁基膦。在多个实施方案中，所述配位体是三环己基膦。在多个实施方案中，所述配位体是三(2-呋喃基)膦。在多个实施方案中，所述配位体是2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘。在多个实施方案中，所述配位体是1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在多个实施方案中，所述配位体是联苯-2-基二环己基膦。在多个实施方案中，所述配位体是二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦。在多个实施方案中，所述配位体是二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。
可以在有碱存在下使化合物(1-Y2)与化合物(3-LG3)反应。碱可以包括例如磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯、氢氧化钾或任何其它合适的碱。在多个实施方案中，所述碱是磷酸三钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸铯。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钾。在多个实施方案中，所述碱是碳酸钠。在多个实施方案中，所述碱是叔丁醇钾。在多个实施方案中，所述碱是氟化铯。在多个实施方案中，所述碱是氢氧化钾。
可以在有溶剂存在下使化合物(1-Y2)与化合物(3-LG3)反应。溶剂可以包括例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水或任何其它合适的溶剂或其混合物。在多个实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。在多个实施方案中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在多个实施方案中，所述溶剂是1,2-二甲氧基乙烷。在多个实施方案中，所述溶剂是1,4-二氧杂环己烷。在多个实施方案中，所述溶剂是乙醇。在多个实施方案中，所述溶剂是甲苯。在多个实施方案中，所述溶剂是水。
可以在约20℃至约130℃、或约40℃至约80℃的温度使化合物(1-Y2)与化合物(3-LG3)反应。在反应溶剂沸点以上进行反应的情况下，在适合容纳反应压力的密封容器中进行反应。在一个实施方案中，在环境温度或高温进行反应。在一个实施方案中，在约65℃进行反应。通过常规或微波加热，可以控制温度。
可以在惰性气氛下使化合物(1-Y2)与化合物(3-LG3)反应。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氮气提供。在多个实施方案中，所述惰性气氛由氩气提供。
在一个实施方案中，在有磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下，在四氢呋喃中使3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基硼酸(化合物(1-Y2a))与6-碘萘-2-醇(化合物(3-LG3c))反应，以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
D. 定义
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非另外规定，下列术语具有指定的含义：
本文中使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性例子包括、但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括、但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中使用的术语“烷基”是指含1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中使用的术语“烷基氨基”或“N-烷基氨基”是指通过如本文定义的氨基连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基氨基的代表性例子包括、但不限于甲基氨基、乙基氨基和仲丁基氨基。
本文中使用的术语“N-烷基氨基烷基”是指通过如本文定义的氨基烷基连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。N-烷基氨基烷基的代表性例子包括、但不限于甲基氨基乙基和甲基氨基-2-丙基。
术语“烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接至母体分子部分的烷基。烷基羰基的代表性例子包括、但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
术语“亚烷基”表示从含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生出的二价基团。亚烷基的代表性例子包括、但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的术语“N-(烷基)氨磺酰基”是指通过如本文定义的氨磺酰基连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。N-(烷基)氨磺酰基的代表性例子包括、但不限于N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基。
本文中使用的术语“烷硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的如本文定义的烷基。烷硫基的代表性例子包括、但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁基硫基和己硫基。
本文中使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括、但不限于乙炔基（acetylenyl）、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文中使用的术语“氨基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的氨基。氨基烷基的代表性例子包括、但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、2-甲基-2-羟基乙基和2-氨基丙基。
本文中使用的术语“芳基”是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基、或与单环环烷基稠合的苯基、或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的代表性例子包括、但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。二环芳基通过二环环系中含有的任何碳原子与母体分子部分连接。本公开内容的芳基可以是未被取代的或被取代的。
本文中使用的术语“芳基烷基”表示通过烷基与母体分子部分连接的芳基。芳基烷基的代表性例子包括、但不限于，苯基甲基、苯基乙基和萘基甲基。
本文中使用的术语“羰基”表示-C(=O)。
本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文中使用的术语“环烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷氧基的代表性例子包括、但不限于环己氧基和环丙氧基。
本文中使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环的、二环的或三环的环烷基。单环环烷基是含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环环系。单环环系的例子包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或这样的桥连单环环系：其中单环的两个不相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性例子包括、但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的二环环烷基或这样的二环环烷基：其中环系的两个不相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环环系的代表性例子包括、但不限于三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基可以是未被取代的或被取代的，并通过环系内所含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。
本文中使用的术语“二烷基氨基”或“N,N-二烷基氨基”是指通过如本文定义的氨基连接至母体分子部分的如本文定义的两个独立选择的烷基。二烷基氨基的代表性例子包括、但不限于N,N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基。
本文中使用的术语“N,N-二烷基氨基烷基”是指通过如本文定义的氨基烷基连接至母体分子部分的如本文定义的两个独立选择的烷基。N,N-二烷基氨基烷基的代表性例子包括、但不限于N,N-二甲基氨基乙基和N,N-甲基(2-丙基)氨基乙基。
术语“三烷基铵烷基”或“N,N,N-三烷基铵烷基”是指这样的氨基烷基：其中存在3个在氨基的氮上被取代的烷基，从而产生净正电荷。所述3个被取代的烷基可以是相同的或不同的。N,N,N-三烷基铵烷基的例子包括三甲基铵甲基和二乙基甲基铵甲基。
本文中使用的术语“N,N-(二烷基)氨磺酰基”是指通过如本文定义的氨磺酰基连接至母体分子部分的如本文定义的两个独立选择的烷基。N,N-(二烷基)氨磺酰基的代表性例子包括、但不限于N,N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基-氨磺酰基。
本文中使用的术语“氟代烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的氟。氟代烷氧基的代表性例子包括、但不限于氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的术语“氟代烷基”是指通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的氟代基团。氟代烷基的代表性例子包括、但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟丁基、全氟戊基、全氟己基、全氟辛基五氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性例子包括、但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指这样的如本文定义的烷基：其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性例子包括、但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基,和三氟丙基诸如3,3,3-三氟丙基。
本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环含有两个双键。5元环可以含有一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子以及任选的一个氧原子或硫原子。6元环含有三个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性例子包括、但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。二环杂芳基的代表性例子包括、但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本公开内容的单环和二环杂芳基可以是被取代的或未被取代的，并通过环系内所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、二环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自氧、氮、磷和硫的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八-元环。三-或四-元环含有零个或一个双键和一个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。五-元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。六元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。七-和八-元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。单环杂环的代表性例子包括、但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二硫杂环己基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、磷杂环己烷、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三硫杂环己基。二环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环、或这样的桥连的单环杂环环系：其中环的两个不相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接。二环杂环的代表性例子包括、但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、色满基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、9-磷杂二环[3.3.1]壬烷、8-磷杂二环[3.2.1]辛烷和四氢异喹啉基。三环杂环的实例是：与苯基稠合的二环杂环、或与单环环烷基稠合的二环杂环、或与单环环烯基稠合的二环杂环、或与单环杂环稠合的二环杂环、或这样的二环杂环：其中二环的两个不相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接。三环杂环的例子包括、但不限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)、氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷),和2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。单环、二环和三环杂环通过环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并可以是未被取代的或被取代的。
术语“杂环基”(单独地或与其它一个或多个术语组合地)是指含有共计3-14个环原子的、饱和的(即，“杂环烷基”)、部分饱和的(即，“杂环烯基”)或完全不饱和的(即，“杂芳基”)环结构。环原子中的至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，剩余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是单环，其通常含有3-7个环原子，更典型地3-6个环原子，且甚至更典型地5-6个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(噻吩基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基),或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基、氧杂硫杂环戊烯基、氧杂硫杂环戊烷基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(吖嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基),或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基,和1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。
杂环基可替换地可以是稠合在一起的2个或3个环，例如，吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠环杂环基的其它例子包括苯并稠合的杂环基，诸如吲哚基、异吲哚基(异氮茚基、假异吲哚基)、假吲哚基(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(benzazinyl) (包括喹啉基(1-苯并吖嗪基(benzazinyl))或异喹啉基(2-苯并吖嗪基(benzazinyl)))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。
本文中使用的术语“羟基”或“羟基”是指-OH基团。
本文中使用的术语“羟基烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基连接至母体分子部分的如本文定义的羟基。羟基烷氧基的代表性例子包括、但不限于羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。
本文中使用的术语“羟基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的羟基。羟基烷基的代表性例子包括、但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-甲基-2-羟基乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文中使用的术语“氧代”是指=O基团。
本文中使用的术语“氧代烷基”是指通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的氧代基团。氧代烷基的代表性例子包括、但不限于乙酰基、丙烷-1-酮、丙烷-2-酮和丁-2-酮。
本文中使用的术语“氨基磺酸酯”是指-OS(O)2N(Z3)2，其中Z3是氢或任选地被取代的如本文定义的烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基。氨基磺酸酯的代表性例子包括、但不限于氨基磺酸酯和二甲基氨基磺酸酯。
本文中使用的术语“氨磺酰基”是指-S(O)2NH2基团。
本文中使用的术语“硫酸酯”是指Z1OS(O)2O-，其中Z1是任选地被取代的如本文定义的烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基。硫酸酯的代表性例子包括、但不限于甲基硫酸酯、三氟甲基硫酸酯和苯基硫酸酯。
本文中使用的术语“磺酰胺”是指如本文定义的Z1S(O)2N(Z2)-基团，其中Z1是任选地被取代的如本文定义的烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基，且Z2是氢或烷基。磺酰胺的代表性例子包括、但不限于甲磺酰胺、三氟甲磺酰胺和苯磺酰胺。
本文中使用的术语“磺酸酯”是指如本文定义的Z1S(O)2O- 基团，其中Z1是任选地被取代的如本文定义的烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基。磺酸酯的代表性例子包括、但不限于甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸酯、1H-咪唑-1-磺酸酯和对甲苯磺酸酯。
术语“硫基”或“巯基”是指-SH基团。
本文中使用的术语“硫基烷基”是指通过如本文定义的烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的硫基。硫基烷基的代表性例子包括、但不限于硫基甲基或巯基甲基和2-硫基乙基或2-巯基乙基。
如果取代基包含与一个或多个氢原子键合的至少一个碳或氮原子，则该取代基是“可取代的”。因此，例如，氢、卤素和氰基不属于该定义范围。此外，含有这类原子的杂环基中的硫原子可被一个或两个氧代取代基取代。
如果取代基被描述为“被取代的”，则非氢基团替代取代基的碳或氮上的氢基团。因此，例如，被取代的烷基取代基是这样的烷基取代基：其中至少一个非氢基团替代烷基取代基上的氢基团。为了说明，单氟代烷基是被氟代基团取代的烷基，二氟代烷基是被两个氟代基团取代的烷基。应当认识到，如果取代基上存在超过一个取代，则每个非氢基团可以是相同的或不同的(除非另有说明)。
如果取代基被描述为“任选地被取代的”，则取代基可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果取代基被描述为任选地被至多特定数目的非氢基团取代，则所述取代基可以是(1)未被取代的；或(2)被至多该特定数目或被至多取代基上的可取代位置的最大数目（以二者中的较小值为准）的非氢基团取代。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被至多仅与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)任选地被至多一个非氢基团取代。为了进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选地被至多仅1个非氢基团取代。
术语“取代基”和“基团”在本文中可互换地使用。
前缀“卤代”指示，该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基团被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、和1,1,1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被超过一个卤素基团取代，则那些卤素基团可以是相同的或不同的(除非另有说明)。
前缀“全卤代”指示，该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被独立选择的卤素基团替代，即，取代基上的每个氢基团被卤素基团替代。如果所有卤素基团是相同的，则前缀通常将标记卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指，该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被氟基团取代。为了说明，术语“全氟代烷基”是指其中氟基团替代每个氢基团的烷基取代基。
在某些情况下，烃基取代基(例如，烷基、烯基、炔基或环烷基)中的碳原子的数目用前缀“Cx-Cy-”来指示，其中x是该取代基中的碳原子的最小数目，且y是最大数目。因而，例如，“C1-C6-烷基”表示含有1-6个碳原子的烷基取代基。进一步解释，C3-C6-环烷基是指含有3-6个碳环原子的饱和烃基环。
本文中使用的杂环基部分中的环原子的数目可以用前缀“Mx-My”来标记，其中x是杂环基部分中的环原子的最小数目，且y是最大数目。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。为了说明，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指，烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为了进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”指示，仅烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可替换地或额外地发生在烷基组分上，则替代性地将取代基描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。如果卤素取代仅可能发生在烷基组分上，则替代性地将取代基描述为“烷氧基卤代烷基”。
如果取代基被描述为“独立地选自”某群组，则每个取代基独立于其它取代基进行选择。因此，每个取代基可能与其它一个或多个取代基相同或不同。
当词语用于描述取代基时，取代基的在最右边描述的组分是具有自由化合价的组分。
E. 组合物
本公开内容还部分地涉及包含公开的化合物或其盐或其多晶型物的组合物、以及包含通过公开的方法制备的化合物或其盐或其多晶型物的组合物。在多个实施方案中，通过上述方法制备的式(A)的化合物诸如N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))及其盐或其多晶型物可以被包含在组合物中。这些组合物还可以包含一种或多种常规药学上可接受的载体、佐剂和/或媒介物(一起被称作“赋形剂”)。
组合物可以包括固体剂型。固体剂型可以包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒或任何其它合适的固体剂型。在这样的固体剂型中，所述化合物或盐可以与一种或多种赋形剂组合。如果口服施用，则可以将化合物或盐与例如以下物质混合，然后压片或包囊以便于施用：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或任何其它合适的赋形剂。这样的胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，如可以以例如化合物或盐在羟丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，诸如柠檬酸钠或碳酸镁或碳酸钙、碳酸氢镁或碳酸氢钙或任何其它合适的缓冲剂。此外，可以用肠溶包衣制备片剂和丸剂。
可以以游离酸或以盐的形式施用本文公开的化合物。可以以约0.001至约100 mg/kg、约0.001至约30 mg/kg或约0.01至约10 mg/kg (即，mg化合物或盐/千克体重)的总每日剂量(单剂量或分份剂量)施用化合物或其盐。可以以约4 mg/kg至约30 mg/kg或约10 mg/kg至约25 mg/kg的总每日剂量(单剂量或分份剂量)施用化合物(A-1)或其盐。可以以约600 mg至约1800 mg或约800 mg至约1600 mg的总每日剂量施用化合物(A-1)或其盐。在一个实施方案中，在约400 mg的剂量单位组合物中施用化合物(A-1)或其盐。在一个实施方案中，在约800 mg的剂量单位组合物中施用化合物(A-1)或其盐。在一个实施方案中，在约1200 mg的剂量单位组合物中施用化合物(A-1)或其盐。
剂量单位组合物可以含有这样的量或其约数以构成总每日剂量。化合物或盐的施用可重复多次。每天的多次剂量可用于实现总每日剂量。
影响剂量方案的因素包括：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和状况；病理学状况的严重程度；病理学状况的严重程度；药理学考虑因素，例如使用的特定化合物或盐的活性、效力、药代动力学和毒理学特性；是否使用药物递送系统；和具体的药物组合。因此，实际使用的剂量方案可以宽泛地变化，且因此可以从上述剂量方案衍生出。
F. 使用方法
本公开内容还部分地涉及使用公开的化合物或其盐或其多晶型物的方法，通过公开的方法制备的化合物或其盐或其多晶型物，包含公开的化合物或其盐或其多晶型物的组合物，以及包含通过公开的方法制备的化合物或其盐或其多晶型物的组合物。
例如，本公开内容部分地涉及使用公开的化合物、盐和组合物来抑制RNA病毒的复制的方法。所述方法包括将所述病毒暴露于公开的化合物、盐或组合物。在多个实施方案中，在体外抑制RNA病毒的复制。在多个实施方案中，在体内抑制RNA病毒的复制。在多个实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒是单链的、正义RNA病毒。在多个实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒是来自黄病毒科（Flaviviridae）的病毒。在多个实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒是HCV。
本公开内容部分地涉及使用公开的化合物、盐和组合物来抑制HCV RNA聚合酶的方法。所述方法包括将聚合酶暴露于公开的化合物、盐或组合物。在某些实施方案中，在体外抑制HCV RNA聚合酶活性。在某些实施方案中，在体内抑制HCV RNA聚合酶活性。
术语“抑制”是指在体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如，如果与在将病毒暴露于组合物之前RNA病毒复制水平相比，本公开内容的组合物降低RNA病毒复制水平至少约10%，则组合物抑制RNA病毒复制。在某些实施方案中，化合物、盐或组合物可以抑制RNA病毒复制至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。
本公开内容部分地涉及使用公开的化合物、盐和组合物治疗可通过抑制HCV RNA聚合酶来治疗的疾病的方法。因此，本公开内容还部分地涉及用于治疗需要这种治疗的动物中的丙型肝炎的方法。这些方法包括给动物施用一种或多种公开的化合物、盐和组合物。在某些实施方案中，将治疗有效量的化合物(或其盐)施用给动物。“治疗”是指减轻、抑制、根除、预防、降低受治疗的疾病发病的风险和/或延迟受治疗的疾病的发病。申请人特别意指，术语“治疗”包括向是器官移植候选者的HCV-阴性患者施用本公开内容的组合物。治疗方法特别适用于人，但可用于其它动物，特别是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是实现治疗靶标疾病状态的目的的量。
在某些实施方案中，所述方法包括联合治疗，其中与一种或多种另外的治疗剂共同施用本公开内容的化合物、盐和/或组合物，所述另外的治疗剂是例如用于治疗丙型肝炎的另一种治疗剂(例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合或HCV抑制剂，例如HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂)。还可以与除了用于治疗丙型肝炎的治疗剂(例如，抗HIV剂)之外的治疗剂共同施用本公开内容的化合物、盐和/或组合物。在这些共同施用实施方案中，可以以基本上同时的方式(例如，或互相在约5分钟内)、以相继的方式或二者施用本公开内容的化合物、盐和/或组合物和另外的一种或多种治疗剂。预见到，这样的联合治疗可以包括在施用其它治疗剂之间多次施用一种治疗剂。施用每种药剂之间的时间段可以是几秒(或更少)至几小时或几天，并且依赖于例如每种组合物和活性成分的性质(例如，效能、可溶性、生物利用度、半衰期和动力学性质)以及患者的状况。
本公开内容还部分地涉及公开的化合物、盐和/或组合物以及任选的一种或多种另外的治疗剂在制备药物中的用途。例如，通过公开的方法制备的式(A)的化合物诸如N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))可以用于制备药物。
在多个实施方案中，所述药物是用于与一种或多种另外的治疗剂共同施用。
在多个实施方案中，所述药物是用于抑制RNA病毒如HCV的复制。
在多个实施方案中，所述药物是用于抑制HCV RNA聚合酶。
在多个实施方案中，所述药物是用于治疗丙型肝炎。
本公开内容还部分地涉及公开的化合物、盐和/或组合物和任选的一种或多种另外的治疗剂，其用于抑制RNA病毒的复制、用于抑制HCV RNA聚合酶或用于治疗丙型肝炎。
实施例
下列实施例仅仅是示例性的，并且不以任何方式限制本公开内容。
已经用于描述下列方案和实施例的缩写是：DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；HPLC代表高效液相色谱法；LC-MS代表液相色谱法-质谱法联用；Me代表甲基；MeCN代表乙腈；pa%代表峰面积%；Pd2dba3代表三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；THF代表四氢呋喃；v/v代表体积/体积；wt代表重量；w/w代表重量/重量。
可能已经使用反相HPLC分析了在下面的实施例中的某些反应。可能已经使用反相酰胺柱(Ascentis®Express RP-Amide, 100×4.6 mm ID, 2.7微米)进行了分析。可能已经使用约25-95%的乙腈在0.1%的高氯酸水溶液中的梯度以1.9 mL/分钟的流速洗脱了化合物。一个具体梯度开始于25-44%乙腈历时12.5分钟；44-77%乙腈历时6分钟；77-95%乙腈历时1.5分钟；在95%乙腈保持3.5分钟；95-25%乙腈历时0.01分钟；并在25%乙腈保持3.99分钟。
实施例1. 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c))的制备
部分A. 2-叔丁基-4,6-二碘苯酚的制备。
将2-叔丁基苯酚(99.95 g, 665.36 mmol)溶解在1250 mL甲醇中，并使用31.96 g (799.0 mmol, 1.2当量)氢氧化钠如下转化成对应的苯酚盐：在室温搅拌氢氧化钠颗粒，然后在冰/盐浴中冷却反应混合物。将碘化钠(299.34 g, 1997.07 mmol, 3.0当量)和8.3%漂白剂(1265.83 g, 1411.39 mmol, 2.1当量)以四等份加入冷的反应溶液中，加入漂白剂的同时保持反应混合物<0℃。历时18分钟时段加入500 mL 20%(w/w)硫代硫酸钠溶液，同时使温度从-0.6℃升高至2.5℃。通过历时97分钟的时段加入197.5 mL浓HCl，将反应混合物的pH调至约3，同时使反应温度从1.2℃升至4.1℃。将得到的浆料过滤，并用约2 L水洗涤湿滤饼。将湿滤饼在真空下放置在布氏漏斗上过夜(约15小时)，得到289.33 g (效能调整收率= 254.61 g)标题产物。
部分B. 1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的制备。
将来自部分A的产物(93%含量测定, 21.6 g, 50 mmol)溶解在140 mL丙酮中。加入碘代甲烷(4.2 mL, 67.5 mmol, 1.35当量)，随后加入50%氢氧化钠水溶液(5.0 g, 62.5 mmol, 1.25当量)。将反应物搅拌过夜，然后浓缩至约50-60 mL。加入80 mL庚烷类，随后加入50 mL水，并将各层摇动和分离，并用20 mL庚烷类反萃取水层。将有机层合并，并每次用50 mL的10%的NaCl水溶液洗涤两次，以产生91.1克庚烷溶液，其含量测定为19.1 g标题化合物。
部分C. 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备。
将尿嘧啶(33.3 g, 297 mmol, 1.2当量)、K3PO4 (106 g, 500 mmol, 2.1当量)、CuI (4.6 g, 24.2 mmol, 0.1当量)、和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(6.4 g, 28.7 mmol, 0.12当量)装入烧瓶中，并使用氩气在混合物中鼓泡。将1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的溶剂转变为乙腈，溶解在1 L二甲亚砜中，并用氩气鼓泡并加入固体中。将反应物加热至60℃保持16小时。冷却后，将反应物用2 L乙酸乙酯稀释，并用2.6 L水洗涤(用3×1 L乙酸乙酯反萃取)。将合并的有机层用2×1 L 0.25 M乙酸铜(II)、再用2×830 mL 15%NH4Cl、然后用800 mL盐水洗涤。然后将有机层浓缩，将庚烷(1 L)加入残余物中，并将混合物重新蒸发。然后将得到的残余物与回流的85:15 (v/v)庚烷:乙酸异丙酯一起研磨4小时。在冷却后，通过过滤收集产物，并使用另外的330 mL 85:15（v/v）庚烷类:乙酸乙酯洗涤，以在干燥后产生66.9 g (70%收率)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 2H), 5.81 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
实施例1-2. 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c))的制备。
如下建立6种反应：将1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯(1.18克, 2.5 mmol)在10 mL二甲亚砜中的脱气溶液脱气，然后加入含有尿嘧啶(336 mg, 3.0 mmol, 1.2当量)、 N -(2-氰基苯基)苯甲酰胺(67 mg, 0.30 mmol, 0.12当量)、CuI (48 mg, 0.25 mmol, 0.10当量)和磷酸钾(1.11克, 5.25 mmol, 2.1当量)的瓶中。3种反应也含有抗坏血酸钠(20 mg, 0.10 mmol, 0.04当量)。
将反应加热至60℃保持10分钟，然后如下处理。在不用抗坏血酸盐的实验中，一个不进一步处理，一个用2.5 mL空气处理，一个用5 mL空气处理。同样地，在用抗坏血酸盐的实验中，一个不进一步处理，一个用2.5 mL空气处理，一个用5 mL空气处理。继续在60℃加热另外15小时，然后通过HPLC进行分析。下表指出了空气和抗坏血酸钠对反应进程的影响。
反应 加入的空气 加入的抗坏血酸盐 转化率
1 无 无 82%
2 无 0.04当量 91%
3 2.5 mL 无 74%
4 2.5 mL 0.04当量 88%
5 5 mL 无 60%
6 5 mL 0.04当量 82%
如在下图中所见，使用抗坏血酸盐的反应得到了比不用添加剂的对应反应更高的转化率，并且它们对空气的存在的敏感度更低。
实施例2. 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))的制备。
该反应对氧敏感，在空气敏感材料或混合物的操作和使用中小心地建立和维持惰性气氛。通过使用氮气作为惰性气体的插管技术完成所有溶液转移。将无水四氢呋喃在使用之前用氮气鼓泡2小时以使其无氧。此后将其称为脱气的四氢呋喃。
给100-mL圆底烧瓶装入12.9 g磷酸三钾(60.8 mmol, 2.0当量)、磁力搅拌棒和60 mL水。将混合物搅拌以溶解固体，并将水溶液在使用之前用氮气鼓泡2小时。此后将其称为磷酸盐溶液。
将100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并装入282 mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.31 mmol, 0.02当量Pd)、413 mg膦配位体、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷(1.4 mmol, 2.3当量(相对于Pd))和磁力搅拌棒。使用隔膜将烧瓶密封，并使用氮气吹扫固体上面的空气。将60 mL脱气的四氢呋喃加入烧瓶中，并在氮气氛下搅拌混合物。将该溶液在使用之前用氮气鼓泡15分钟，并在此后将其称为催化剂溶液。
给500-mL夹套反应器装配顶置式搅拌器和回流冷凝器，并使用氮气吹扫空气。给反应器装入12.1 g 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮, (30.3 mmol, 1.0当量)和5.98 g 6-羟基萘-2-基硼酸(31.8 mmol, 1.05当量)。在搅拌固体试剂的同时，使用氮气吹扫空气20分钟。给反应器装入120 mL脱气的四氢呋喃，并搅拌混合物以溶解固体。使用氮气将溶液鼓泡10分钟。通过插管将磷酸盐溶液加入反应器，随后加入催化剂溶液。将得到的两相混合物剧烈搅拌以确保充分的相混合，并将夹套升温至65℃。在淬灭前将反应夹套冷却至室温。
在2.5小时后，在淬灭前将反应夹套冷却至室温。
还在无氧条件下进行反应的后处理。将57克氯化钠和4.2 g半胱氨酸(相对于钯催化剂15重量当量)溶解在300 mL水中，并将得到的溶液在使用前用惰性气体鼓泡2小时。为了淬灭反应，在氮气下通过插管将约1/3的该溶液转移至反应混合物，并将得到的两相混合物剧烈搅拌2小时。将机械搅拌停止，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。在氮气下通过插管将约1/3的淬灭溶液转移至反应混合物，并将得到的两相混合物剧烈搅拌45分钟。将机械搅拌停止，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。通过插管将淬灭溶液的最后部分转移至反应混合物，将得到的两相混合物剧烈搅拌45分钟，并通过底阀将水溶液排出反应器。
后处理的剩余部分不在无氧条件下进行。通过底阀将淡黄色有机溶液排出反应器，并在第4级Filtrol®(深1 cm，直径4.5 cm)垫上过滤。使用70 mL四氢呋喃冲洗反应器和滤饼。在来自顶置式搅拌器的良好搅拌下，在约40℃在真空(约90-130托)中蒸馏大部分溶剂。将溶液浓缩至约50 mL体积，在该期间产物开始沉淀出。将乙酸乙酯(100 mL, 约8 mL溶剂/克产物)加入混合物中，并将得到的浆料在室温搅拌过夜。通过过滤分离结晶物质，并用20 mL份的乙酸乙酯将滤饼洗涤两次。将湿滤饼在过滤器上风干，并在约250托在50℃在真空干燥箱中干燥，同时用温和的氮气吹扫过夜。
分离作为白色固体的期望产物(11.6 g，相对于标准品的效能为96.4%，效能调节的收率为88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
实施例2-1. 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))的替代制备。
该反应是空气敏感的，在无氧条件下进行反应。将100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并装入229 mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.25 mmol, 0.02当量Pd)、323 mg 1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷(1.13 mmol, 0.045当量)和磁力搅拌棒。使用隔膜将烧瓶密封，并使用氮气吹扫固体上面的空气。将60 mL脱气的四氢呋喃加入烧瓶中，并在氮气氛下搅拌混合物20分钟。在此后将该溶液称为催化剂溶液。
给500-mL夹套反应器装配顶置式搅拌器和回流冷凝器，并使用氮气吹扫空气。给反应器装入10.0 g 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(25.1 mmol, 1.0当量)、4.98 g 6-羟基萘-2-基硼酸(26.6 mmol, 1.06当量)和10.3 g磷酸三钾(48.7mmol, 2.0当量)。在搅拌固体试剂的同时，使用氮气吹扫空气20分钟。给反应器装入100 mL四氢呋喃、50 mL水，并搅拌混合物以溶解固体。使用氮气将两相混合物鼓泡30分钟。通过插管通过正氮气压力将催化剂溶液转移至主反应器。将得到的两相混合物剧烈搅拌，并在氮气下温热至60-65℃之间的内部温度保持2小时。在淬灭前将反应混合物冷却至50-55℃之间的内部温度。
在无氧条件下在50-55℃之间的内部温度进行反应的后处理。将15克氯化钠和1.0 g半胱氨酸溶解在80 mL水中，并将得到的溶液鼓泡1小时。通过插管用氮气压力将该溶液转移至反应混合物，并将得到的两相混合物剧烈搅拌45分钟。停止机械搅拌，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。将15克氯化钠和1.0 g半胱氨酸溶解在80 mL水中，并将得到的溶液鼓泡1小时。通过插管用氮气压力将该溶液转移至反应混合物，并将得到的两相混合物剧烈搅拌45分钟。停止机械搅拌，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。
通过底阀从反应器排出淡黄色有机溶液，并在聚丙烯过滤器上过滤以除去钯黑。将反应器和滤饼用22 mL四氢呋喃冲洗，并将50 mL乙酸乙酯加入有机溶液中。在大气压(约66℃内部温度)下蒸馏溶液，并连续加入110 mL乙酸乙酯，保持溶液的体积在蒸馏过程中大致恒定。在恒定体积蒸馏过程中，固体开始沉淀在反应器中。装入乙酸乙酯以后，继续在大气压下蒸馏，将浆料浓缩至约60 mL总体积。将溶液冷却至约30℃的内部温度，并在搅拌下保持3小时。通过过滤分离结晶物质，并用20 mL份的乙酸乙酯将滤饼洗涤两次。将湿滤饼在真空干燥箱中在50℃干燥，同时用温和的氮气吹扫过夜。分离作为灰白色固体的期望产物(8.33 g, 80%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm δ 11.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
实施例2-2. 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))的替代制备。
该反应是空气敏感的，并在氮气氛下进行反应。将100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并装入303 mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.33 mmol, 0.02当量Pd)、411 mg 1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷(1.40 mmol, 0.045当量)和磁力搅拌棒。使用隔膜将烧瓶密封，并使用氮气吹扫固体上面的空气。将七十五(75) mL脱气的四氢呋喃加入烧瓶中，并将混合物在氮气氛下搅拌25分钟。此后将该溶液称作催化剂溶液。
给500-mL夹套反应器装配顶置式搅拌器和回流冷凝器，并使用氮气吹扫空气。给反应器装入12.5 g 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(31.2 mmol, 1.0当量)、6.20 g 6-羟基萘-2-基硼酸(33.0 mmol, 1.06当量)和13.0 g磷酸三钾(61.2 mmol, 2.0当量)。给反应器装入130 mL四氢呋喃、65 mL水，并搅拌混合物以溶解固体。将两相混合物用氮气鼓泡30分钟。通过插管用正氮气压力将催化剂溶液转移至主反应器。将得到的两相混合物剧烈搅拌，并在氮气下温热至60-65℃之间的内部温度保持2.5小时。在淬灭之前将反应混合物冷却至50-55℃之间的内部温度。
在无氧条件下在50-55℃之间的内部温度进行反应的后处理。将氯化钠(18.8 g)和半胱氨酸(1.25 g)溶解在100 mL水中，并将得到的溶液用氮气鼓泡40分钟。通过插管用氮气压力将该溶液转移至反应混合物，并将得到的两相混合物剧烈搅拌45分钟。停止机械搅拌，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。通过插管用正氮气压力将六十三(63) mL脱气的四氢呋喃加入反应器中。将氯化钠(18.9 g)和半胱氨酸(1.333 g)溶解在100 mL水中，并将得到的溶液用氮气鼓泡40分钟。通过插管用氮气压力将该溶液转移至反应混合物，并将得到的两相混合物剧烈搅拌45分钟。停止机械搅拌，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。
通过底阀从反应器排出淡黄色有机溶液，并在温热的同时穿过聚乙烯过滤器上的薄助滤剂垫过滤。将反应器和滤饼用32 mL四氢呋喃冲洗，并将65 mL乙酸乙酯加入有机溶液中。在大气压(约66℃内部温度)下蒸馏溶液，连续加入190 mL乙酸乙酯，保持溶液的体积在蒸馏过程中大致恒定。在恒定体积蒸馏过程中，固体开始沉淀在反应器中。装入乙酸乙酯以后，继续在大气压下蒸馏，将浆料浓缩至约90 mL总体积。将浆料冷却至约40℃的内部温度，并在真空中进一步浓缩至约50 mL的总体积。将浆料冷却至30℃的内部温度并在搅拌下保持16小时。通过过滤分离结晶物质，并将滤饼用25 mL份的乙酸乙酯洗涤2次。将湿滤饼在真空干燥箱中在50℃干燥，同时用温和的氮气吹扫过夜。分离作为灰白色固体的期望产物(11.4 g，相对于标准品的效能为99.5%，效能调节的收率为87%)。
实施例3. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5a))的制备。
给反应器在中央颈中装配顶置式搅拌器，并装入45.0 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(97.8重量%, 106 mmol, 1.0当量)和21.9 g 325目碳酸钾(159 mmol, 1.5当量)。使用氮气吹扫空气，同时搅拌固体。给烧瓶装入445 mL N,N-二甲基甲酰胺，并将浆料搅拌以溶解1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。停止吹扫，并在稍微正氮气压下进行反应。一次性加入全氟丁烷磺酰氟(35.2 g, 117 mmol, 1.1当量)，并将混合物剧烈搅拌以混合不可混溶的液体过夜。
通过过滤分离无机固体，并使用约30 mL N,N-二甲基甲酰胺冲洗烧瓶和滤饼。使用顶置式搅拌器将N,N-二甲基甲酰胺溶液直接过滤进第二个烧瓶中。在搅拌下，历时约0.5小时将112 g水(使用总N,N-二甲基甲酰胺的25重量%)加入产物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中以诱导期望产物的沉淀，并将混合物搅拌5小时。通过过滤分离湿滤饼，同时再循环溶液以回收所有固体。用60 mL 25%(v/v)水/N,N-二甲基甲酰胺、然后用85 mL水洗涤湿滤饼。
将固体溶解在760 mL乙酸异丙酯中。将得到的有机溶液使用200 mL水洗涤一次，使用270 mL份的水洗涤两次，并使用200 mL水洗涤一次，以除去剩余的N,N-二甲基甲酰胺。在加热至55℃的同时，在约130托下通过蒸馏除去溶剂，直至总体积是约200 mL。在有效的搅拌下，将庚烷(450 mL)加入温(55℃)浆料中。在搅拌下使浆料冷却至室温过夜。通过过滤分离期望产物，同时重复利用溶液以分离所有固体物质。使用100 mL份的20%(v/v)乙酸异丙酯/庚烷将湿滤饼洗涤两次。在过滤器上将湿滤饼风干，并在约250托下在50℃在真空干燥箱中干燥，同时用温和的氮气吹扫过夜。分离作为白色固体的标题化合物(64.0 g, 87%收率)。1H NMR (600 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 11.42 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 4H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)；13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 163.7, 156.7, 150.6, 147.1, 145.7, 143.6, 137.4, 134.2, 134.1, 132.3, 132.1, 131.3, 128.5, 128.4, 128.1, 127.2, 125.2, 120.0, 119.2, 101.4, 60.5, 35.0, 30.4；19F NMR (564 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -79.9 (3F), -109.9 (2F), -120.7 (2F), -125.4 (2F)。
实施例3-1. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5a))的替代制备。
给配有顶置式搅拌器的250-L、3-颈圆底烧瓶装入10 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(98重量%, 23.5 mmol, 1.0当量)和6.5 g研磨的碳酸钾(325目, 47.1 mmol, 2.0当量)。将乙腈(MeCN, 60 mL, 6 mL/克萘酚)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 40 mL, 4 mL/克萘酚)装入反应器中并搅拌浆料。通过注射泵历时60分钟将全氟丁烷磺酰氟(8.3 g, 26 mmol, 1.1当量)装入充分搅拌的混合物中。在20分钟的反应时间以后，通过等分试样的HPLC分析来检测痕量(<0.1面积%)的起始原料。在粗糙烧结玻璃漏斗上过滤乙腈/二甲基甲酰胺溶液以分离无机固体，并使用15 mL 3:2 (v/v)乙腈/二甲基甲酰胺冲洗烧瓶和过滤器。使用的溶剂的总量是约92 g。
第一次结晶：将乙腈/二甲基甲酰胺溶液转移至配有顶置式搅拌器的3-颈烧瓶中。历时100分钟将水(50 g, 相对于装入的总溶液为54重量%)加入充分搅拌的溶液。这调整溶剂组成为35重量%的水。在加入水的过程中，混合物自生晶种(self-seeded)，并在完成加入水后将溶液静置约1小时。通过过滤分离固体，并将湿滤饼使用两个30 mL份的40重量%水/27重量%二甲基甲酰胺/33重量%乙腈的冲洗溶液洗涤，然后使用40 mL水洗涤一次。
水性洗涤：给配有顶置式搅拌器和聚四氟乙烯(PTFE)挡板以帮助垂直混合的500-L夹套圆柱形反应器装入湿滤饼和133 g乙酸乙酯(8×产物的理论质量，150 mL)。将混合物搅拌以溶解底物，并将溶液用40 mL份的水洗涤两次。
浓缩和结晶：在真空(约100 mmHg，50℃的夹套温度)中使用庚烷类进行恒定体积蒸馏，以调整溶剂组成为约12重量%乙酸乙酯/88重量%庚烷类。在蒸馏过程中，固体开始从溶液中结晶出来。一旦完成蒸馏，就将溶液冷却至环境温度(23℃)。通过过滤分离固体，并使用50-mL份的庚烷洗涤湿滤饼。将湿滤饼干燥以产生终产物(14.0 g)。通过HPLC分析，固体为98.1%纯的，并且相对于参比标准为100%有效，分离收率为85%。
实施例3-2. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5a))的替代制备。
给反应器装配顶置式搅拌器，并装入8.04 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(19.2 mmol, 1.0当量)和5.28 g 325-目碳酸钾(38.4 mmol, 2.0当量)。给烧瓶装入33 mL N,N-二甲基甲酰胺和51 mL乙腈，并搅拌浆料。历时1.5小时加入全氟丁烷磺酰氟(7.16 g, 23.7 mmol, 1.2当量)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤分离无机固体，并用4.8 mL N,N-二甲基甲酰胺和7.2 mL乙腈的混合物冲洗烧瓶和滤饼。在搅拌下，将6.0 g水加入有机溶液中，并将混合物搅拌30分钟以使固体结晶。历时1小时将另外34 mL水加入浆料中，并将混合物搅拌2小时。通过过滤分离湿滤饼，同时再循环溶液以回收所有固体。将湿滤饼用6.5 mL N,N-二甲基甲酰胺、8.0 mL乙腈和9.5 mL水的预混合溶液洗涤。
将湿滤饼溶解在65 mL乙酸乙酯中。将得到的有机溶液用33 mL份的5重量%氯化钠水溶液洗涤2次。将有机溶液过滤进反应器中，并用25 mL乙酸乙酯冲洗过滤器。在加热至40℃的同时，通过在约90托蒸馏来除去大部分溶剂，直到总体积为约25 mL。将浆料加热至53℃，并加入10 mL乙酸乙酯以完全溶解沉淀的固体。历时40分钟将庚烷类(125 mL)加入温(55℃)浆料中。在搅拌下历时1小时将混合物冷却至室温，并将浆料在环境温度搅拌17小时。通过过滤来分离期望产物，同时重复利用溶液以分离所有固体物质。将湿滤饼用22 mL庚烷类洗涤。在温和氮气清扫下在真空干燥箱中在50℃干燥湿滤饼。分离作为白色固体的标题化合物(10.4 g, 77%收率)。1H NMR (600 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 11.42 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 4H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
实施例3-3. 1,1,2,2,3,3,-七氟丙烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5b))的制备。
向6.0 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14.4 mmol, 1.0当量)在60 mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中，加入4.0 g 325-目碳酸钾(29 mmol, 2.0当量)。历时20分钟加入1,1,2,2,3,3,3-七氟丙烷-1-磺酰氟(3.85 g, 15.3 mmol, 1.06当量)，并将混合物搅拌3小时。通过过滤分离无机固体，并用75 mL乙酸乙酯冲洗烧瓶和滤饼。用另外75 mL乙酸乙酯稀释溶液，并将得到的溶液用50 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤4次，随后用50 mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。将得到的油溶解在5.8 mL乙酸乙酯中，并历时25分钟加入90 mL庚烷类。产物结晶，并通过过滤进行分离。将湿滤饼用20 mL庚烷类洗涤，并在50℃加热下在真空中干燥。分离作为白色固体的标题化合物(8.43 g, 90%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 162.6 (C), 157.5 (C), 149.9 (C), 147.2 (C), 145.0 (C), 144.5 (CH), 137.2 (C), 135.1 (C), 133.0 (C), 132.2 (C), 132.2 (C), 130.5 (CH), 128.5 (CH), 128.1 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 124.4 (CH), 119.9 (CH), 118.9 (CH), 102.4 (CH), 60.9 (CH3), 35.8 (C), 30.8 (CH3)。19F NMR (564 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -79.9 (3F), -109.9 (2F), -124.0 (2F)。LC-MS m/z 649.1 [M+H]+。
实施例3-4. 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5c))的制备。
向6.0 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14.4 mmol, 1.0当量)在60 mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中，加入4.0 g 325-目碳酸钾(29 mmol, 2.0当量)。历时30分钟加入1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酰氟(3.6 g, 14.3 mmol, 1.0当量)，并将混合物搅拌2小时。加入1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酰氟的另外部分(0.21 g, 0.83 mmol, 0.06当量)，并将混合物搅拌1.5小时通过过滤分离无机固体，并用75 mL乙酸乙酯冲洗烧瓶和滤饼。用另外75 mL乙酸乙酯稀释溶液，并将得到的溶液用50 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤4次，随后用50 mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。将得到的油溶解在7 mL乙酸乙酯中，这在搅拌几分钟以后导致结晶。将庚烷类(90 mL)缓慢地加入搅拌混合物中。将产物通过过滤进行分离，用20 mL庚烷类洗涤，并在50℃加热下在真空中干燥。分离作为白色固体的标题化合物(8.30 g, 89%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 5.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) (在该谱中没有观察到NH)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 162.7 (C), 157.5 (C), 149.8 (C), 146.9 (C), 145.0 (C), 144.5 (CH), 137.2 (C), 135.1 (C), 133.0 (C), 132.2 (C), 132.2 (C), 130.5 (CH), 128.5 (CH), 128.1 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 124.4 (CH), 119.9 (CH), 118.9 (CH), 102.4 (CH), 60.9 (CH3), 35.8 (C), 30.8 (CH3)。19F NMR (564 MHz, DMSO) δ ppm -71.08 (6F), -167.87 (1F)。LC-MS m/z 649.1 [M+H]+。
实施例3-5. 1,1,2,2,2-五氟乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5d))的制备。
向10.0 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(23.5 mmol, 1.0当量)在100 mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中，加入6.5 g 325-目碳酸钾(47 mmol, 2.0当量)。将1,1,2,2,2-五氟乙磺酰氟(4 g, 20 mmol, 0.85当量)在反应混合物中在表面下鼓泡3小时，并将混合物搅拌0.5小时。通过过滤分离无机固体，并用5 mL N,N-二甲基甲酰胺冲洗烧瓶和滤饼。用24 mL水和150 mL乙酸乙酯稀释溶液，并将得到的溶液用50 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤4次，随后用25 mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。用梯度洗脱(40%乙酸乙酯/己烷类至60%乙酸乙酯/己烷类)，通过硅胶上的色谱法纯化得到的固体。将期望产物溶解在10 mL乙酸乙酯中，并历时60分钟加入200 mL庚烷类。产物结晶，并通过过滤进行分离。将湿滤饼用40 mL庚烷类洗涤，并在50℃加热下在真空中干燥。分离作为白色固体的标题化合物(9.4 g, 67%收率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 162.6 (C), 157.5 (C), 149.8 (C), 147.1 (C), 145.0 (C), 144.5 (CH), 137.2 (C), 135.1 (C), 133.0 (C), 132.23 (C), 132.18 (C), 130.5 (CH), 128.5 (CH), 128.1 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 124.4 (CH), 119.9 (CH), 118.9 (CH), 102.4 (CH), 61.0 (CH3), 35.8 (C), 30.8 (CH3)。19F NMR (564 MHz, CDCl3) δ ppm -79.1 (3F), -113.4 (2F)。LC-MS m/z 599.1 [M+H]+。
实施例3-6. 三氟甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5e))的制备。
向9.0 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(21.1 mmol, 1.0当量)在90 mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中，加入5.9 g 325-目碳酸钾(42.8 mmol, 2.0当量)。将三氟甲磺酰氟在反应混合物中在表面下缓慢地鼓泡1小时，直到通过HPLC不再检测到起始原料。通过过滤分离无机固体，并用50 mL乙酸乙酯冲洗烧瓶和滤饼。用50 mL乙酸乙酯稀释溶液，并将得到的溶液用50 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤3次，随后用50 mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。通过加入70 mL 10%乙酸乙酯/庚烷类并保持16小时，使得到的油固化。通过过滤来分离产物。将湿滤饼用25 mL 10%乙酸乙酯/庚烷类洗涤，并在50℃加热下在真空中干燥。分离作为白色固体的标题化合物(10.8 g, 93%收率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 162.7 (C), 157.5 (C), 149.9 (C), 147.0 (C), 145.0 (C), 144.5 (CH), 137.2 (C), 135.1 (C), 133.0 (C), 132.2 4 (C), 132.19 (C), 130.5 (CH), 128.5 (CH), 128.0 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 124.4 (CH), 119.9 (CH), 118.9 (CH), 102.4 (CH), 61.0 (CH3), 35.8 (C), 30.8 (CH3)。19F NMR (564 MHz, CDCl3) δ ppm -72.8 (3F)。LC-MS m/z 549.2 [M+H]+。
实施例3-7. 1,1,2,2-四氟-2-(全氟乙氧基)乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5f))的制备。
向0.53 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.27 mmol, 1.0当量)在5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中，加入0.35 g 325-目碳酸钾(2.6 mmol, 2.0当量)。一次性加入全氟(2-乙氧基乙烷)磺酰氟(0.46 g, 1.4 mmol, 1.1当量)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤分离无机固体，并用1 mL N,N-二甲基甲酰胺、随后用2 mL乙酸乙酯冲洗烧瓶和滤饼。用30 mL乙酸乙酯稀释溶液，并将得到的溶液用20 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤2次，随后用20 mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将洗涤操作重复一次。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。用梯度洗脱(30%乙酸乙酯/己烷类至60%乙酸乙酯/己烷类)，通过硅胶上的色谱法纯化得到的固体。分离作为白色固体的标题化合物(0.76 g, 84%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 162.6 (C), 157.5 (C), 149.8 (C), 147.1 (C), 145.0 (C), 144.5 (CH), 137.2 (C), 135.1 (C), 133.0 (C), 132.2 (C), 132.2 (C), 130.5 (CH), 128.5 (CH), 128.1 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 124.4 (CH), 119.9 (CH), 118.9 (CH), 102.4 (CH), 60.9 (CH3), 35.8 (C), 30.8 (CH3)。19F NMR (564 MHz, CDCl3) δ ppm -81.61 (2F), -86.42 (3F), -88.11 (2F), -112.90 (2F)。LC-MS m/z 715.0 [M+H]+。
实施例3-8. 氟代磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5g))的制备。
在环境温度，向5.1 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12.2 mmol, 1.0当量)在50 mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中，加入3.3 g 325-目碳酸钾(24 mmol, 2.0当量)。给反应烧瓶配备干冰/丙酮冷凝器，并将硫酰氟在反应混合物中在表面下缓慢地鼓泡10分钟。在此时的HPLC分析指示没有起始原料剩余。将混合物搅拌另外1小时。用氮气在溶液表面下鼓泡，以从反应器吹扫任何残余的硫酰氟，并通过过滤分离无机固体。将DMF溶液用125 mL乙酸乙酯稀释，并将得到的溶液用50 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤4次，随后用50 mL饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。通过加入2 mL乙酸乙酯，随后历时几小时缓慢地加入75 mL庚烷类，使得到的油结晶。将得到的浆料混合16小时，并通过过滤来分离产物。将湿滤饼用庚烷类洗涤，并在50℃加热下在真空中干燥。分离作为白色固体的标题化合物(5.7 g, 95%收率)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 163.0 (C), 156.0 (C), 149.9 (C), 146.9 (C), 145.2 (CH), 143.0 (C), 136.9 (C), 133.7 (C), 133.6 (C), 131.9 (C), 131.6 (C), 130.9 (CH), 128.1 (CH), 128.0 (CH), 127.6 (CH), 126.8 (CH), 124.8 (CH), 119.2 (CH), 118.4 (CH), 101.1 (CH), 60.5 (CH3), 35.1 (C), 30.5 (CH3)。19F NMR (564 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 38.9 (F)。LC-MS m/z 499.15 [M+H]+。
实施例3-9. 甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(化合物(5h))的制备。
向5.0 g 1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12.0 mmol, 1.0当量)在25 mL N,N-二甲基乙酰胺中的搅拌的浆料中，加入4.4 g甲烷磺酸酐(25 mmol, 2.1当量)。将溶液在水浴中冷却，以在加入8.5 mL三乙胺(61 mmol, 5.1当量)过程中保持内部温度低于30℃。在室温搅拌2.5小时以后，将另外0.70 g甲烷磺酸酐(4 mmol, 0.3当量)加入混合物中。通过在搅拌下加入30 mL水，淬灭反应混合物。将得到的异质混合物溶解在150 mL乙酸乙酯中，并将得到的溶液用50 mL份的10重量%氯化钠水溶液洗涤5次。将有机溶液经硫酸钠干燥，将干燥剂滤出，并将有机溶液在真空中浓缩。通过保持在冰箱中，使得到的油固化，并通过在20 mL乙酸乙酯中制浆进行纯化。将产物通过过滤进行分离，将湿滤饼用乙酸乙酯洗涤，并在50℃加热下在真空中干燥。分离作为白色固体的标题化合物(4.5 g, 91%效能，69%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 163.0 (C), 156.0 (C), 150.0 (C), 146.4 (C), 145.2 (CH), 143.0 (C), 135.9 (C), 134.0 (C), 133.6 (C), 131.9 (C), 131.3 (C), 130.0 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 127.5 (CH), 126.7 (CH), 124.6 (CH), 121.3 (CH), 119.0 (CH), 101.1 (CH), 60.4 (CH3), 37.6 (CH3), 35.1 (C), 30.5 (CH3)。LC-MS m/z 495.1 [M+H]+。
实施例4. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的制备。
给3-L、3-颈圆底烧瓶装配顶置式搅拌器、热电偶、Claisen冷凝器和回流冷凝器。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.330 g, 0.360 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦(0.416 g, 0.864 mmol)和经研磨的磷酸三钾(21.0 g, 99.0 mmol)装入3-L烧瓶中。在持续搅拌固体下，使用氩气吹扫烧瓶不少于90分钟。将叔戊醇(250 ml)装入单独的500-mL圆底烧瓶中，并使用氩气吹扫不少于30分钟，并在氩气氛下使用插管转移至3-L烧瓶。将3-L烧瓶的内容物加热至80℃，并在该温度搅拌30分钟。给装配磁力搅拌棒的1-L圆底烧瓶装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(62.9 g, 90 mmol)、甲磺酰胺(12.85 g, 135 mmol)和叔戊醇(505 mL)，使用氩气吹扫并加热至60℃。在氩气下将试剂混合物搅拌不少于30分钟。观察到澄清黄色溶液。在氩气氛下使用插管将该溶液转移至3-L烧瓶。使3-L烧瓶的温度升高至85℃，并在正氩气压下将内容物搅拌14小时。然后使温度升高至95℃，并在正氩气压下将内容物搅拌另外4小时。使反应混合物冷却至室温，用四氢呋喃(2200 mL)和水(800 mL)稀释，并转移至6-L分液漏斗。使用含有L-半胱氨酸(17.3 g)和NaCl (235 g)的水(2000 mL)将有机层洗涤三次。收集有机层，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩至约250 mL。在搅拌下历时7小时加入乙酸乙酯(775 mL)，并将混合物搅拌另外14小时。通过过滤分离白色固体，并使用乙酸乙酯(1000 mL)洗涤固体。然后将固体溶解在四氢呋喃(1500 mL)中，并通过硅藻土垫过滤以获得澄清溶液。使用四氢呋喃(300 mL)洗涤硅藻土。将合并的四氢呋喃溶液在真空中浓缩至约250 mL，然后在搅拌下历时7小时加入乙酸乙酯(775 mL)。将产物溶液搅拌另外14小时。通过过滤分离白色固体。使用乙酸乙酯(1000 mL)洗涤固体，并在真空干燥箱中在60℃干燥24小时。将固体在308 mL 200标准酒精度的乙醇中制浆1.5小时，然后通过过滤分离。将固体用132 mL 200标准酒精度的乙醇洗涤，并在在真空干燥箱中在50℃干燥18小时。分离作为白色固体的标题化合物(32.6 g，相对于标准品的效能为100%，73%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 163.1 (C), 156.0 (C), 150.0 (C), 145.3 (CH), 142.9 (C), 136.0 (C), 134.3 (C), 134.2 C(), 133.5 (C), 132.2 (C), 129.5 (C), 129.0 (CH), 127.6 (CH), 127.1 (CH), 127.0 (CH), 126.5 (CH), 124.3 (CH), 120.2 (CH), 114.5 (CH), 101.1 (CH), 60.3 (CH3), 39.4 (CH3), 35.1(C), 30.5 (CH3)。
在上述条件下试验其它配位体诸如2,2,7,7-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环庚烷；7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；和8-(2-(2-甲氧基萘-1-基)苯基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷，并产生大于50%的磺酰胺化产物的有利收率。
表1. 磺酰胺化的替代配位体
Pd (mol%) 配位体(mol%)
1 7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(1.2)
1 2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷(1.2)
1 8,8,10,10-四甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷(1.2)
1 2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇(1.2)
1 8-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(1.2)
1 1,3,5,7-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷(1.2)
1 8-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷
1 6-甲氧基-N,N-二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺(1.2)
1 8-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(1.2)
1 8-(1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(1.2)
1 7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(1.2)
1 7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(1.2)
实施例4-1. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
给配有顶置式搅拌器的450-mL不锈钢Parr®压力反应器装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.131 g, 0.143 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.167 g, 0.344 mmol)和经研磨的磷酸三钾(6.69 g, 31.5 mmol)。将烧瓶用氩气吹扫不少于90分钟。将四氢呋喃(90 mL)放入100-mL圆底烧瓶中，使用氩气吹扫不少于30分钟，并在氩气氛下使用插管转移至450-mL反应器。将450-mL反应器的内容物加热至80℃，并在该温度搅拌30分钟。给装配有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(20.0 g, 28.6 mmol)、甲磺酰胺(3.27 g, 34.4 mmol)和四氢呋喃(160 mL)，使用氩气吹扫不少于45分钟。观察到澄清黄色溶液。在氩气氛下使用插管将该溶液转移至已经冷却至室温的450-mL反应器。将450-mL烧瓶的温度升高至90℃，并将内容物搅拌20小时。使反应混合物冷却至50℃，使用四氢呋喃(70 mL)和水(70 mL)(含有L-半胱氨酸(0.875 g)和氯化钠(7.7 g))稀释。将内容物在50℃搅拌2小时。将水层抛弃，并将有机层穿过约2英寸的硅藻土垫过滤，并用四氢呋喃(45 mL)冲洗以获得澄清的浅黄色溶液。反应混合物的总重量是363.43 g。反应混合物的HPLC分析显示，在反应混合物中存在13.71 g (97%)标题化合物。在真空下将一部分反应混合物(50 g)浓缩至12-14 mL的最终体积。缓慢加入乙酸乙酯(45 mL)，并将反应混合物在室温搅拌过夜以获得白色浆料。通过过滤收集产物，使用乙酸乙酯(7 mL)洗涤，并在真空干燥箱中在50-60℃干燥过夜以获得2.02 g白色固体。将乙醇(14 mL)加入固体中并在室温搅拌过夜。通过过滤收集产物，使用乙醇(4 mL)洗涤，并在真空干燥箱中在50-60℃干燥过夜以获得标题化合物(1.79 g, 95.4%)。
实施例4-2. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
给配有顶置式搅拌器的450-mL不锈钢Parr®压力反应器装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.105 g, 0.115 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.133 g, 0.275 mmol)和经研磨的磷酸三钾(5.35 g, 25.2 mmol)。使用氩气吹扫烧瓶不少于90分钟。将2-甲基四氢呋喃(70 mL)装入100-mL圆底烧瓶中，使用氩气吹扫不少于30分钟，并在氩气氛下使用插管转移至450-mL反应器。将450-mL反应器的内容物加热至80℃并在该温度搅拌30分钟。给装配有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(16.0 g, 22.9 mmol)、甲磺酰胺(2.61 g, 27.5 mmol)和2-甲基四氢呋喃(155 mL)，使用氩气吹扫不少于60分钟。在氩气氛下使用插管将该溶液转移至已经冷却至室温的450-mL反应器。将450-mL烧瓶的温度升高至90℃，并将内容物搅拌14小时。使反应混合物冷却至70℃，使用乙酸乙酯(190 mL)稀释并在70℃搅拌3小时，冷却至室温，搅拌另外4小时，通过细玻璃料过滤漏斗过滤，并使用乙酸乙酯(90 mL)冲洗以获得29.4 g的浅棕色固体。将一部分该固体(13.04 g)转移至配有顶置式搅拌器和热电偶的500-mL 3-颈圆底烧瓶。加入四氢呋喃(175 mL)，随后加入50 mL含有L-半胱氨酸(0.63 g)和氯化钠(5.5 g)的水。在稍微正氩气压下将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物转移至500-mL分液漏斗，并抛弃水层。将有机层穿过约2英寸硅藻土垫过滤，并使用四氢呋喃(45 mL)冲洗以获得澄清的淡黄色溶液。将有机层浓缩至45.59 g的总重量。将一部分该有机溶液(41.58 g)装入配有顶置式搅拌器的250-mL 3-颈圆底烧瓶中。在室温在持续搅拌下历时6小时通过泵加入乙酸乙酯(80 mL)。通过过滤收集产物，使用乙酸乙酯(20 mL)冲洗并在真空干燥箱中干燥2小时以获得3.17的标题化合物(>99.8纯，且相对于标准品的效能为94.6%)。
实施例4-3. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
给配有顶置式搅拌器的600-mL不锈钢Parr®压力反应器装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.229 g, 0.251 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.291 g, 0.601 mmol)和经研磨的磷酸三钾(11.70 g, 55.1 mmol)。将烧瓶用氩气吹扫不少于90分钟。将乙酸乙酯(140 mL)放入250-mL圆底烧瓶中，使用氩气吹扫不少于30分钟，并在氩气氛下使用插管转移至600-mL反应器。将600-mL反应器的内容物加热至80℃并在该温度搅拌30分钟。给配有磁力搅拌棒的500-mL圆底烧瓶装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(35.0 g, 50.1 mmol)、甲磺酰胺(5.72 g, 60.1 mmol)和乙酸乙酯(280 mL)，在50℃搅拌的同时使用氩气吹扫不少于60分钟。在氩气氛下使用插管将该溶液转移至已经冷却至室温的600-mL反应器。使600-mL烧瓶的温度升高至90℃，并将内容物搅拌18小时。使反应混合物冷却至40℃，过滤并用乙酸乙酯(140 mL)冲洗。高真空干燥2小时以后，得到固体(41.50 g)。该固体含有标题产物(23.06 g, 93%)。
实施例4-4. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0066 g, 7.16µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0083 g, 17µmol)和经研磨的磷酸三钾(0.334 g, 1.58 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入叔戊醇(4 mL)，给瓶盖帽，并将内容物加热至80℃，并在该温度搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温。将1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(1.0 g, 1.43 mmol)、甲磺酰胺(0.163 g, 1.72 mmol)和叔戊醇(8 mL)加入40-mL反应瓶中，并给瓶盖帽。使反应温度升高至90℃，并将内容物搅拌5小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在94面积%中形成产物。
实施例4-5. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
给600-mL不锈钢Parr®反应器配备顶置式搅拌器、热电偶和加热套。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.164 g, 0.179 mmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.208 g, 0.429 mmol)和经研磨的磷酸三钾(8.36 g, 39.4 mmol)装入600-mL反应器中。将反应器用氩气吹扫不少于90分钟。将2-甲基四氢呋喃(100 mL)用氩气吹扫不少于30分钟，并在氩气氛下使用插管转移至600-mL反应器。将反应器紧密地密封，将内容物加热至80℃并在该温度搅拌30分钟。给配有磁力搅拌棒的500-mL圆底烧瓶装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(25 g, 35.8 mmol)、甲磺酰胺(4.09 g, 42.9 mmol)和乙酸乙酯(200 mL)，在搅拌下使用氩气吹扫不少于30分钟并加热至60℃。观察到澄清溶液。在氩气氛下使用插管将该溶液转移至600-mL反应器。将反应器紧密地密封，将内容物加热至90℃并在该温度搅拌14小时。将反应混合物冷却至35℃，将固体通过过滤进行收集，用乙酸乙酯(300 mL)洗涤并在高真空下干燥2-4小时。然后将固体转移至配有顶置式搅拌器和热电偶的1-L三颈圆底烧瓶。将N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.58 g, 3.5 mmol)、二甲基甲酰胺(DMF) (100 mL)和冰醋酸(0.85 g)装入1-L烧瓶中；将内容物加热至60℃并混合1小时。将混合物穿过约2英寸的硅藻土垫过滤，并用DMF (50 mL)洗涤。将收集在硅藻土上的深棕色/黑色固体抛弃，并将浅黄色/澄清滤液装入单独的配有顶置式搅拌器、热电偶和注射泵的1-L三颈圆底烧瓶中。将DMF溶液混合，并历时8小时加入甲醇(300 mL)，同时维持内部温度在25±5℃。将白色固体通过过滤进行收集，用甲醇(150 mL)洗涤，并在真空干燥箱中在50℃干燥不少于8小时。分离作为白色固体的标题化合物(15.8 g, 89%收率)。
实施例4-6. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
给600-mL不锈钢Parr®反应器配备顶置式搅拌器、热电偶和加热套。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.164 g, 0.179 mmol)、7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷(0.238 g, 0.429 mmol)和经研磨的磷酸三钾(8.36 g, 39.4 mmol)装入600-mL反应器中。将反应器用氩气吹扫不少于90分钟。将2-甲基四氢呋喃(100 mL)用氩气吹扫不少于30分钟，并在氩气氛下使用插管转移至600-mL反应器。将反应器紧密地密封，将内容物加热至80℃并在该温度搅拌30分钟。给配有磁力搅拌棒的500-mL圆底烧瓶装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(25 g, 35.8 mmol)、甲磺酰胺(4.09 g, 42.9 mmol)和乙酸乙酯(200 mL)，在搅拌下使用氩气吹扫不少于30分钟，并加热至60℃。观察到澄清溶液。在氩气氛下使用插管将该溶液转移至600-mL反应器。将反应器紧密地密封，将内容物加热至90℃并在该温度搅拌14小时。将反应混合物冷却至35℃，加入5%N-乙酰基-L-半胱氨酸水溶液(100 mL)，并将内容物在35℃混合1小时。将固体通过过滤进行收集，用水(2×25 mL)和乙酸乙酯(3×80 mL)洗涤，并在高真空下干燥2-4小时。然后将固体转移至配有顶置式搅拌器和热电偶的1-L三颈圆底烧瓶。将N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.58 g, 3.5 mmol)、二甲基甲酰胺(DMF) (100 mL)和冰醋酸(0.85 g)装入1-L烧瓶中；将内容物加热至60℃并混合1小时。将混合物穿过约2英寸的硅藻土垫过滤，并用DMF (50 mL)洗涤。将收集在硅藻土上的深棕色/黑色固体抛弃，并将浅黄色/澄清滤液装入单独的配有顶置式搅拌器、热电偶和注射泵的1-L三颈圆底烧瓶中。将DMF溶液混合，并历时8小时加入甲醇(300 mL)，同时维持内部温度在25±5℃。将白色固体通过过滤进行收集，用甲醇(150 mL)洗涤，并在真空干燥箱中在50℃干燥不少于8小时。分离作为白色固体的标题化合物(15.6 g, 88%收率)。
实施例4-7. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0026 g, 2.80µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0033 g, 6.72µmol)和经研磨的磷酸三钾(0.131 g, 0.616 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入2-甲基四氢呋喃(1.5 mL)，给瓶盖帽，并将内容物加热至80℃并在该温度搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温。将1,1,2,2-四氟-2-(全氟乙氧基)乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(0.4 g, 0.560 mmol,实施例3-7, 化合物(5f))、甲磺酰胺(0.064 g, 0.672 mmol)和乙酸乙酯(3 mL)加入40-mL反应瓶中。使封闭的瓶的温度升高至90℃，并将内容物磁力搅拌16小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在97面积%中形成产物。
实施例4-8. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0071 g, 7.71µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0089 g, 19.0µmol)和经研磨的磷酸三钾(0.360 g, 1.696 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入2-甲基四氢呋喃(4 mL)，并将封闭的瓶和它的内容物在磁力搅拌下加热至80℃保持30分钟。将反应混合物冷却至室温。将1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(1.0 g, 1.542 mmol,实施例3-4, 化合物(5c))、甲磺酰胺(0.176 g, 1.850 mmol)和乙酸乙酯(8 mL)加入40-mL反应瓶中。使封闭的瓶和它的内容物的温度升高至90℃并搅拌20小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在95面积%中形成产物。
实施例4-9. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0055 g, 6.02µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0070 g, 14.0µmol)和经研磨的磷酸三钾(0.281 g, 1.324 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入2-甲基四氢呋喃(3.4 mL)，并将封闭的瓶和它的内容物在磁力搅拌下加热至80℃保持30分钟。将反应混合物冷却至室温。将氟代磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(0.6 g, 1.204 mmol,实施例3-8, 化合物(5g))、甲磺酰胺(0.137 g, 1.444 mmol)和乙酸乙酯(6.7 mL)加入40-mL反应瓶中。使封闭的反应瓶和它的内容物的温度升高至90℃，并将内容物搅拌20小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在79面积%中形成产物。
实施例4-10. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0042 g, 4.56µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0053 g, 12.0µmol)和经研磨的磷酸三钾(0.213 g, 1.003 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入2-甲基四氢呋喃(1.9 mL)，并将封闭的瓶和它的内容物在磁力搅拌下加热至80℃保持30分钟。将反应混合物冷却至室温。将三氟甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(0.5 g, 0.912 mmol,实施例3-6, 化合物(5e))、甲磺酰胺(0.104 g, 1.094 mmol)和乙酸乙酯(5.7 mL)加入40-mL反应瓶中。使封闭的瓶和它的内容物的温度升高至90℃并搅拌14小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在91面积%中形成产物。
实施例4-11. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内将三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0037 g, 4.04µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0047 g, 9.7µmol)和经研磨的磷酸三钾(0.094 g, 0.445 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入叔戊醇(1.0 mL)，将内容物加热至80℃并在该温度搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温。将甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(0.2 g, 0.404 mmol)、甲磺酰胺(0.046 g, 0.485 mmol)和叔戊醇(1.5 mL)加入40-mL反应瓶中。使反应温度升高至110℃，并将内容物搅拌14小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在7面积%中形成标题化合物。
实施例4-12. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的替代制备。
在惰性气氛手套箱内将乙酸钯(0.0018 g, 8.09µmol)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0086 g, 0.018 mmol)和水(0.6µL, 0.032 mmol)装入40-mL反应瓶中。加入叔戊醇(1.0 mL)，并将内容物加热至80℃并在该温度搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温。将磷酸三钾(0.094 g, 0.445 mmol)、甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯(0.2 g, 0.404 mmol)、甲磺酰胺(0.046 g, 0.485 mmol)和叔戊醇(1.5 mL)加入40-mL反应瓶中。使反应温度升高至110℃，并将内容物搅拌14小时。反应混合物的HPLC分析表明，在210 nm在5面积%中形成标题化合物。
实施例4-13. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A-1))的可滤性。
将滤垫插入叶状过滤器底部，然后将该集合部件连接至过滤器主体。连接顶部集合部件并密封。在5 - 10 psig氮气中进行系统的检漏试验以确保严密密封，将压力降低，并将氮气管线调节器设定至过滤试验的期望压力。使用卷尺测量从滤垫至过滤器主体上的参考标记的距离。将约50 mL工艺溶剂装入过滤器中，并检查系统以检查泄露。然后将过滤器顶部集合部件连接至过滤器主体并密封。使溶剂穿过过滤器以预润湿垫。然后关闭出口阀。
将约200 - 250 mL要试验的浆料样品转移进刻度量筒中。称量刻度量筒。将去了皮重的滤液烧瓶(接收器)放在位于过滤器下面的电子天平上以收集滤液。开始从电子天平收集数据信号。使用漏斗将试验浆料装入过滤器主体，并将顶部集合部件重新连接和密封。检查氮气压力，并在必要时重新调至目标值。打开氮气入口阀门以增压过滤器主体，然后打开底排出阀门以开始使滤液流入接收器中。
记录在试验过程中达到的实际氮气压力。通过数据收集系统将滤液重量记录为过滤时间的函数。将刻度量筒重新称重以确定装入的浆料的重量。一旦滤液流出已经停止，就确定滤液重量以及滤液体积。打开顶部集合部件，并测量从过滤器主体上的参考点至固体湿滤饼的顶部的距离。这允许通过与开始值的差异来计算饼高度。从滤液的重量和体积计算滤液密度(可替换地，将去了皮重的10 mL容量瓶用滤液填充至刻度，并确定重量以计算滤液密度)。从装入的浆料的重量和体积计算浆料密度。使用纯溶剂值估计溶剂粘度，或者，对于混合物，通过纯组分粘度的质量分率平均化来估计。通过相对V绘图(t/V)来分析过滤数据，其中t是过滤的时间(s)，且V是在时间t之前收集的滤液的体积(m3或ft3)。这允许从在Geankoplis, C.J. “Transport Processes and Unit Operations”, 第3版（1993年版权，P T R Prentice - Hall, Inc, Englewood Cliffs, NJ）中的方法概要估计滤饼阻力，其中在(t/V)相对于V的图上的线的斜率是
Kp/2，其中Kp = µαCs/(A2ΔP gc)，其中
µ = 以Pa·s或(lbm/ft·s)为单位的粘度
α= 滤饼比阻，m/kg或ft/lbm
Cs = 固体浓度，kg/m3或lbm/ft3
A = 横截面面积，m2或ft2
ΔP = 压力降，N/m2或(lbf/ft2)
gc = 32.174 lbm ft/(lbf·s)
如在上表中所见，实验1-4中的反应溶剂混合物提供了增强的过滤速率。
实施例5. N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的钠盐(化合物(A-s1))的制备。
通过组合18.5 g水和512 g 2-丙醇，制备2-丙醇和水的溶液。此后，将该溶液称为“反溶剂溶液”。
通过组合23.94 g水和564 g 2-丙醇，制备2-丙醇和水的溶液。在使用前将该溶液在冰箱中冷却。此后，将该溶液称为“冷冻的洗涤溶液”。
给夹套反应器配备顶置式搅拌器，并装入32.0 g (64.8 mmol) N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺和105.9 g二甲亚砜。在搅拌下，将混合物加热至68℃的内部温度。历时几分钟将2.66 g氢氧化钠(66.5 mmol, 1.026当量)在16 g水中的溶液加入反应器中，随后加入12.4 g 2-丙醇，同时维持内部温度在68℃。将反溶剂溶液(24.5 g)加入反应器中，同时维持内部温度在68℃。将0.32 g终产物晶种在22.8 g反溶剂溶液中的浆料加入反应器中，随后使用2.6 g反溶剂溶液冲洗烧瓶。将反应混合物搅拌1.5小时，同时维持内部温度在68℃。历时7小时将反溶剂溶液(354 g)加入反应器，同时维持内部温度在68℃。将反应器的内容物历时7小时冷却至0℃的内部温度，然后在0℃混合7小时。将固体通过过滤进行分离，并使用252 g冷冻的洗涤溶液洗涤。将分离的固体在真空干燥箱中在50℃干燥19小时。分离作为白色固体的标题化合物(30.7 g, 相对于游离酸标准品的效能为92%, 57.2 mmol游离酸当量, 88%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
上面引用的所有参考文献(专利和非专利)均通过引用并入本专利申请。那些参考文献的讨论仅意图概述由它们的作者做出的断言。没有承认任何参考文献(或参考文献的一部分)是有关的现有技术(或根本不是现有技术)。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (87)

1. 一种用于制备式(A)的化合物或其盐的方法，其中所述方法包括：
将式(5)的化合物磺酰胺化
其中LG1是离去基团；
R4选自C1-C6-烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-羟基烷基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基和3-呋喃基；
R5选自氢、氟代、氯代、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；且
R6选自C1-C6-烷基和C1-C6-氟代烷基。
2. 权利要求1所述的方法，其中LG1选自氯代、溴代、碘代和-OSO2R1a，其中R1a选自芳基、烷基、氟代烷基、-氟代烷基-O-氟代烷基、-N(烷基)2、-O(烷基)、-O(芳基)、氟代、咪唑基、及其异构体和同系物。
3. 权利要求1所述的方法，其中R4是叔丁基，R5是甲氧基，且R6是甲基。
4. 权利要求2所述的方法，其中R1a是C4F9。
5. 权利要求2所述的方法，其中R1a是全氟丁基或三氟甲基。
6. 权利要求1所述的方法，其中化合物(5)是1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟代丁烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯。
7. 权利要求1所述的方法，其中在有碱和溶剂存在下使用过渡金属催化剂或过渡金属催化剂前体和配位体将化合物(5)磺酰胺化。
8. 权利要求7所述的方法，其中所述过渡金属催化剂或过渡金属催化剂前体中的过渡金属是钯。
9. 权利要求8所述的方法，其中所述钯催化剂或钯催化剂前体选自四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、二氯双(三环己基膦)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚体-三苯基膦、氯化钯(II)、溴化钯(II)和双(乙腈)二氯化钯(II)。
10. 权利要求7所述的方法，其中所述配位体是二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦或7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。
11. 权利要求7所述的方法，其中所述碱选自磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二异丙基氨基锂。
12. 权利要求11所述的方法，其中所述碱是水合的磷酸三钾。
13. 权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二甲亚砜、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、环戊基甲基醚、甲苯、苯、叔戊醇和叔丁醇或其混合物。
14. 权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物以及叔戊醇和二甲亚砜的混合物。
15. 权利要求14所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的1:2至1:3混合物。
16. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
17. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
18. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
19. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8,8,10,10-四甲基-9-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
20. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2,2,6,6-四甲基-1-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
21. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
22. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,3,5,7-四甲基-8-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
23. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
24. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和6-甲氧基-N,N- 二甲基-2'-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
25. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2'-甲氧基-1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
26. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(1,1'-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
27. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
28. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
29. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在四氢呋喃中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
30. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在2-甲基四氢呋喃中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
31. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在乙酸乙酯中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
32. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
33. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦存在下在2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
34. 权利要求1所述的方法，其中在有磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中使化合物(5)与甲磺酰胺反应，以产生化合物(A)。
35. 权利要求1所述的方法，其中通过将式(4)的化合物磺酰化来制备化合物(5-I)
其中
R1a在每次出现时独立地选自芳基、烷基、氟代烷基、-氟代烷基-O-氟代烷基、-N(烷基)2、氟代或咪唑基、及其异构体和同系物。
36. 权利要求35所述的方法，其中通过将式(4)的化合物磺酰化，制备化合物(5-I)。
37. 权利要求35所述的方法，其中R1a选自对甲苯基、苯基、甲基、乙基、氟代、三氟甲基、五氟乙基、1-七氟丙基、2-七氟丙基、全氟丁基、全氟丁基的异构体、全氟戊基、全氟己基、全氟辛基和全氟乙氧基乙基。
38. 权利要求35所述的方法，其中所述磺酰化试剂选自磺酰卤、磺酸芳酯、磺酰基-N-苯基-磺酰胺和磺酸酐。
39. 权利要求38所述的方法，其中所述磺酰卤、磺酸芳酯或磺酰基-N-苯基-磺酰胺在结构上对应于，且所述磺酸酐在结构上对应于，其中
X1选自氯、氟、N-苯基-三氟甲基磺酰氨基和4-硝基苯氧基；且
R1a在每次出现时独立地选自芳基、烷基、氟代烷基、-氟代烷基-O-氟代烷基、-N(烷基)2、-O(烷基)、-O(芳基)、氟代、咪唑基、及其异构体和同系物。
40. 权利要求35所述的方法，其中R1a是全氟丁基。
41. 权利要求35所述的方法，其中所述磺酰化试剂是全氟丁烷磺酰氟。
42. 权利要求35所述的方法，其中化合物(4)具有与式(4a)对应的结构：
。
43. 权利要求35所述的方法，其中化合物(5-I)具有与式(5a)对应的结构:
。
44. 权利要求35所述的方法，其中所述磺酰化试剂是三氟甲磺酰氟。
45. 权利要求35所述的方法，其中化合物(5-I)具有与式(5e)对应的结构:
。
46. 权利要求35所述的方法，其中在惰性氮气氛下在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中使化合物(4a)与1,1,2,2,3,3,3-七氟丙烷-1-磺酰氟反应，以提供1,1,2,2,3,3,-七氟丙烷-1-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5b)。
47. 权利要求35所述的方法，其中在惰性氮气氛下在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中使化合物(4a)与1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酰氟反应，以提供1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷-2-磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5c)。
48. 权利要求35所述的方法，其中在惰性氮气氛下在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中使化合物(4a)与1,1,2,2,2-五氟乙磺酰氟反应，以提供化合物1,1,2,2,2-五氟乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5d)。
49. 权利要求35所述的方法，其中在惰性氮气氛下在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中使化合物(4a)与三氟甲磺酰氟反应，以提供三氟甲磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5e)。
50. 权利要求35所述的方法，其中在惰性氮气氛下在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中使化合物(4a)与全氟(2-乙氧基乙烷)磺酰氟反应，以提供1,1,2,2-四氟-2-(全氟乙氧基)乙磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5f)。
51. 权利要求35所述的方法，其中在惰性氮气氛下在有碳酸钾存在下在环境温度在N,N-二甲基甲酰胺中使化合物(4a)与硫酰氟反应，以提供氟代磺酸-6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-酯, 化合物(5g)。
52. 权利要求35所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法来制备化合物(4)：将化合物(1)与化合物(3)偶联：
其中
化合物(1)的LG2是离去基团，且
化合物(3)的Y1是偶联部分。
53. 权利要求52所述的方法，其中化合物(1)的LG2选自氯、溴、碘和-OSO2R1b，其中R1b选自芳基、烷基、氟代烷基、芳基、-氟代烷基-O-氟代烷基、-N(烷基)2、氟代、咪唑基、及其异构体和同系物。
54. 权利要求53所述的方法，其中R1b选自对甲苯基、苯基、甲基、乙基、三氟甲基、全氟丁基、全氟丁基的异构体、全氟戊基、全氟己基、全氟辛基、全氟乙氧基乙基。
55. 权利要求52所述的方法，其中化合物(3)的Y1选自有机硼烷；硼酸；硼酸酯；硼酸盐；卤化锌；锌酸盐；有机镁；卤化镁；镁的醇盐；锂；-Si(R1c)4和-Sn(R1d)4，其中R1c和R1d选自烷基、苯基、羟基、卤化物、氢化物和烷氧基。
56. 权利要求52所述的方法，其中化合物(1)是1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
57. 权利要求52所述的方法，其中化合物(3)是6-羟基萘-2-基硼酸。
58. 权利要求52所述的方法，其中化合物(4)具有与式(4a)对应的结构：
。
59. 权利要求52所述的方法，其中所述偶联剂包含过渡金属催化剂或过渡金属催化剂前体和配位体。
60. 权利要求59所述的方法，其中所述配位体是膦。
61. 权利要求60所述的方法，其中所述膦配位体是1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。
62. 权利要求52所述的方法，其中在有磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下在四氢呋喃中使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c)与6-羟基萘-2-基硼酸(化合物(3a)反应，以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
63. 权利要求52所述的方法，其中在有磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下在四氢呋喃和水的混合物中使1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c)与6-羟基萘-2-基硼酸(化合物(3a)反应，以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
64. 权利要求35所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法来制备化合物(4)：将化合物(1-Y2)与化合物(3-LG3)偶联：
。
65. 权利要求64所述的方法，其中化合物(3-LG3)的LG3选自氯、溴、碘和-OSO2R1b，其中R1b选自芳基、烷基、氟代烷基、芳基、-氟代烷基-O-氟代烷基、-N(烷基)2、氟代、咪唑基、及其异构体和同系物。
66. 权利要求64所述的方法，其中化合物(3-LG3)选自6-氯萘-2-醇、6-溴萘-2-醇和6-碘萘-2-醇。
67. 权利要求64所述的方法，其中化合物(1-Y2)的Y2选自有机硼烷；硼酸；硼酸酯；硼酸盐；卤化锌；锌酸盐；有机镁；卤化镁；镁的醇盐；锂；-Si(R1c)4和-Sn(R1d)4，其中R1c和R1d选自烷基、苯基、羟基、卤化物、氢化物和烷氧基。
68. 权利要求64所述的方法，其中化合物(1-Y2)选自3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基硼酸、(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)三氟硼酸钾和1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
69. 权利要求64所述的方法，其中化合物(4)具有与式(4a)对应的结构：
。
70. 权利要求69所述的方法，其中在有磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下在四氢呋喃中使3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基硼酸(化合物(1-Y2a))与6-碘萘-2-醇(化合物(3-LG3c))反应，以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(4a))。
71. 通过权利要求1-71中的任一项的方法制备的化合物或其盐，其中所述化合物在结构上对应于下式:
其中R6选自C1-C6-烷基和C1-C6-氟代烷基。
72. 权利要求71所述的化合物或其盐，其中R4是叔丁基，R5是甲氧基，且R6是甲基。
73. 根据权利要求71所述的盐，其中所述盐是钠。
74. 一种药物组合物，其包含权利要求71所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
75. 权利要求71所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含1、2、3、4、5或6种选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、干扰素、利巴韦林和抗HIV剂的药剂。
76. 一种治疗通过抑制HCV RNA聚合酶可治疗的疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求71所述的化合物或其盐。
77. 一种抑制HCV病毒的复制的方法，所述方法包括：使所述病毒与治疗有效量的权利要求71所述的化合物或其盐接触。
78. 一种治疗或预防HCV感染的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求71所述的化合物或其盐。
79. 一种化合物或其盐，其中所述化合物在结构上对应于式(5-I):
。
80. 权利要求79所述的化合物或其盐，其中R4是叔丁基，R5是甲氧基，且R1a是-C4F9。
81. 权利要求79所述的化合物，其中所述化合物通过权利要求1-71中的任一项所述的方法来制备。
82. 权利要求79所述的化合物用于制备抗病毒化合物的用途。
83. 一种化合物或其盐，其中所述化合物在结构上对应于下式:
。
84. 权利要求83所述的化合物，其中所述化合物通过权利要求53所述的方法来制备。
85. 权利要求83所述的化合物用于制备抗病毒化合物的用途。
86. 一种化合物或其盐，其中所述化合物在结构上对应于下式:
。
87. 权利要求86所述的化合物用于制备抗病毒化合物的用途。
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