CN116670136A - 四环类化合物及其医药用途 - Google Patents

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CN116670136A CN202180085961.5A CN202180085961A CN116670136A CN 116670136 A CN116670136 A CN 116670136A CN 202180085961 A CN202180085961 A CN 202180085961A CN 116670136 A CN116670136 A CN 116670136A
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赵贤东
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汤松
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Abstract

本申请涉及四环类化合物及其医药用途，结构如式(I)所示。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为KRasG12C抑制剂在治疗癌症中的用途。

Description

四环类化合物及其医药用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月31日向中国国家知识产权局提交的第202011627737.8号中国专利申请、于2021年05月20日向中国国家知识产权局提交的第202110550556.8号中国专利申请、以及于2021年10月29日向中国国家知识产权局提交的第202111270942.8号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及四环类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其作为Kras G12C抑制剂在治疗癌症中的用途。
背景技术
Ras基因是重要的原癌基因，因发现于大鼠肉瘤病毒而得名，其编码的Ras蛋白定位于细胞膜内侧，能与GTP/GDP结合并可在GTP酶激活蛋白(GAP)的协助下水解GTP。通过在活性(GTP结合型)和非活性(GDP结合型)构象之间相互转化，Ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”，在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程起重要作用(Bos J L等人，Cell,2007,129(5):865-877)。人类Ras基因家族有三个成员：哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRas)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRas)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(Kras)，其中Kras主要在肠、肺和胸腺中表达(Rajalingam K等人，Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1177-1195)。
研究表明，超过30％的人类肿瘤中存在Ras基因突变，其中Kras突变约占86％(Riely G J等人，Proc Am Thorac Soc,2009,6(2):201-205)。对于Kras突变，第12位甘氨酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变(12位甘氨酸突变为半胱氨酸)大约占G12全部突变的14％(Prior I A等人，Cancer Res,2012,72(10):2457-2467；Hobbs G A等人，Cancer Cell,2016,29(3):251-253)。G12处突变会降低GAP的催化活性，最终促使Ras持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，进而促进肿瘤的发生与发展。
近几年，人们利用Kras G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定进展。目前，已进入临床试验阶段的Kras G12C抑制剂包括AMG-510、MRTX-849、GDC-6036、BI-1701963和ARS-3248，部分结构如下：
发明内容
发明详述
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R选自C 1-4烷基；
R 1选自H或卤素；
R 2选自H或-CH 2N(CH 3) 2；
每个R 3独立地选自H或C 1-4烷基；
n选自1、2、或3；
R 4a、R 4b各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
A选自
R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
R 7a、R 7b、R 7c各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
R 8a、R 8b、R 8c各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R选自甲基或乙基。
在一些实施方案中，R 1选自H、F、Cl、或Br。在一些实施方案中，R 1选自H。
在一些实施方案中，R 2选自H。
在一些实施方案中，每个R 3独立地选自H、甲基、或乙基。在一些实施方案中，R 3选自H或甲基。
在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基、或C 1-2卤代烷氧基。在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、Br、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、或C 1-2氟代烷基。在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、或甲基。在一些实施方案中，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F或Cl。
在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基、或C 1-2卤代烷氧基。在一些实施方案中，R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。在一些实施方案中，R 5c选自F。
在一些实施方案中，R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基、或C 1-2卤代烷氧基。在一些实施方案中，R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。
在一些实施方案中，R 7a、R 7b、R 7c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基、或C 1-2卤代烷氧基。在一些实施方案中，R 7a、R 7b、R 7c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。
在一些实施方案中，R 8a、R 8b、R 8c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基、或C 1-2卤代烷氧基。在一些实施方案中，R 8a、R 8b、R 8c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。
在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自 在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，所述C 1-4烷基选自C 1-3烷基或C 1-2烷基。
在一些实施方案中，所述卤素选自F、Cl、Br、或I。
在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。
本申请涉及式(I’)、(II)或(II’)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R、R 1、R 2、R 3、R 4a、R 4b、n和A部分如上定义。
本申请涉及式(Ia’)、(IIa)或(IIa’)化合物，式(Ib’)、(IIb)或(IIb’)化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，R、R 1、R 2、R 3、R 4a、R 4b、n、R 5a、R 5b、R 5c、R 7a、R 7b、R 7c部分如上定义。
本申请还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)或式(I’)或式(II)或式(II’)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物Kras G12C相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类，给予治疗有效量的式(I)或式(I’)或式(II)或式(II’)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)或式(I’)或式(II)或式(II’)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗Kras G12C相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(I)或式(I’)或式(II)或式(II’)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗Kras G12C相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及用于治疗Kras G12C相关疾病的式(I)或式(I’)或式(II)或式(II’)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述Kras G12C相关疾病优选为癌症。
在本申请的一些实施方案中，所述癌症包括肺癌。
在本申请的一些实施方案中，本申请的化合物不涉及下列化合物或其药学上可接受的盐：
技术效果
本申请的化合物具有较强的Kras G12C抑制活性、较高的代谢稳定性和良好的体内药代动力学性质，在有效抑制肿瘤增殖的同时实现了较好的安全性，如hERG抑制作用小，适合成药。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH 2CH 3)、单取代的(如-CH 2CH 2F)、多取代的(如-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2等)或完全被取代的(-CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-4”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、或4个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH 2) 0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，比如A-L-Z中，连接基团L为-M-W-，此时表示该结构可以为A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元 表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1- 4烷基”指含有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。类似地，烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或药物组合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重 性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：
本申请化合物可以具有一个或多个阻转异构体，除非另有说明，所述阻转异构体是指由于单键之间的自由旋转受阻而产生的光活性异构体。本申请的含有手性轴的化合物可以以外消旋形式被分离出来。当本申请含有手性轴化合物的单键自由旋转的能垒足够高时，其阻转异构体可以以光活性纯的形式被分离出来。阻转异构体的非限制性实例包括但不限于：
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg体重到200mg/kg体重，本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物可由有机合成领域技术人员通过路线1来制备，其中，PG代表保护基，R、R 1、R 2、R 3、R 4a、R 4b、n和A部分如上定义。
路线1
在合适的条件下，化合物1发生取代反应得到中间体2，中间体2成环得到中间体3，接着发生硝化反应得到中间体4，中间体4经卤化反应得到中间体5，中间体5与相应的化合物6发生取代反应得到中间体7，随后成环得到中间体8，中间体8经取代反应得到中间体9，再与化合物10反应得到中间体11，中间体11脱保护得到中间体12，最后与相应的酰卤化合物反应得到式(I)化合物。
在一些实施方案中，上述路线1中化合物10的 可以选自其他合适的离去基团，例如含Sn基团。
在一些实施方案中，上述路线1中的环A上的所有取代基或部分取代基，例如R 5a、R 5b、R 5c、R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e、R 7a、R 7b、R 7c、R 8a、R 8b、或R 8c，可以在得到中间体11后以适当的方法引入。
上述路线中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
本申请采用下述缩略词：
KSCN代表硫氰酸钾；(BPin) 2代表联硼酸频那醇酯；Boc代表叔丁氧羰基；DMAP代表4-二甲基氨基吡啶；DIPEA代表N,N-二异丙基乙胺；Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Me代表甲基；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；NaH代表钠氢；CuO代表氧化铜；CuI代表碘化亚铜；CsF代表氟化铯；SPhos Palladacycle Gen.4代表甲烷磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；mL代表毫升；L代表升；mg代表毫克；g代表克；μm代表微米；m/z代表质荷比；h代表小时；min代表分钟；LC-MS代表液相色谱质谱；RT代表出峰时间；PMB代表对甲氧基苄基；n-Bu代表正丁基。
化合物经人工或者 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本文已详细描述了本申请，并公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和范围的情况下针对本申请的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。
本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。
制备例Z1
步骤1：
室温条件下，将化合物 Z1a(10g)溶于甲苯(50mL)中，向反应体系中加入氯化亚砜(19g)，然后升温至65～70℃下反应5h。反应结束，将反应液减压浓缩至无液体流出，得粗品化合物 Z1b(11g)。无需纯化，直接用于下步反应。
步骤2：
冰浴条件下，将硫氰酸钾(KSCN，4.2g)溶于丙酮(50mL)中，往该反应体系中滴加化合物 Z1b(6g)的丙酮(30mL)溶液，加毕，升温至50～55℃下反应0.5h。将反应体系冷却至0～5℃，滴加2-溴-5-氟苯胺(7.6g)的丙酮(20mL)溶液，加毕，升温至50～55℃下反应2h。反应结束，将反应液加入水(600mL)中，有固体析出，过滤，将该固体加入至氢氧化钠溶液(2.5mol/L，145mL)中，升温至80℃下搅拌30min，然后降至室温，用浓盐酸调节pH至9～10，用乙酸乙酯(2*200mL)萃取，收集有机相，用饱和食盐水(2*100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品化合物 Z1d(9.8g)。无需纯化，直接用于下步反应。
LC-MS:m/z＝249(M+H) +。
步骤3：
冰浴条件下，将化合物 Z1d(5g)溶于甲烷磺酸(100mL)中，向反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺(3.6g)，加毕，升温至60℃反应4h。反应结束，将反应液倒入冰水(1L)中，用氨水调节pH至10～11，有固体析出，过滤，将固体加入至甲醇(20mL)中，升温至50℃下搅拌1h，降至室温，过滤，得化合物 Z1e(3.6g)。
LC-MS:m/z＝247(M+H) +。
步骤4：
室温条件下，将化合物 Z1e(2g)、联硼酸频那醇酯((BPin) 2，10g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(584mg)、醋酸钾(2.4g)溶于二氧六环(200mL)中，氩气置换5次，氩气保护下升温至100℃ 搅拌反应40h。反应结束，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:1～10:1)，得标题化合物化合物 Z1(1.1g)。
LC-MS:m/z＝213(M+H) +。
制备例Z2
步骤1：
冰浴条件下，将硫氰酸钾(KSCN，12.4g)溶于丙酮(200mL)中，往该反应体系中滴加化合物 Z1b(17.8g)的丙酮(100mL)溶液，加毕，升温至50～55℃下反应0.5h。将反应体系冷却至0～5℃，滴加2-溴-3,5-二氟苯胺(25g)的丙酮(100mL)溶液，加毕，升温至50～55℃下反应2h。反应结束，将反应液加入水(2.5L)中，有固体析出，过滤，将该固体加至氢氧化钠溶液(2.5mol/L，400mL)中，升温至80℃下搅拌30min，然后降至室温，用浓盐酸调节pH至9～10，减压抽滤，水洗，干燥得粗品化合物 Z2a(24.2g)。无需纯化，直接用于下步反应。
LC-MS:m/z＝267(M+H) +。
步骤2：
冰浴条件下，将化合物 Z2a(24.2g)溶于甲烷磺酸(200mL)中，向反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺(16.1g)，加毕，升温至80℃反应4h。反应结束，将反应液倒入冰水(2L)中，用氨水调节pH至10～11，有固体析出，减压抽滤，水洗，干燥得化合物 Z2b(22.9g)。无需纯化，直接用于下步反应。
LC-MS:m/z＝265(M+H) +。
步骤3：
室温条件下，将化合物 Z2b(5.0g)、DMAP(50mg)、DIPEA(3.2g)溶于四氢呋喃(100mL)中，缓慢滴加Boc 2O(5.3g)继续搅拌反应12h。反应结束，加5mL甲醇和5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1～10:1)，得化合物 Z2c(4.9g)。
LC-MS:m/z＝365(M+H) +。
步骤4：
将化合物 Z2c(3.0g)、硼酸三异丙酯(4.6g)溶于60mL无水四氢呋喃，氩气置换5次，氩气保护下-78℃搅拌。缓慢滴加2.4M丁基锂(10.3mL)，滴加完毕缓慢升温至-35℃搅拌反应30min。-35℃向反应体系中加30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。室温下向反应体系加200mL水，乙酸乙酯200mL*2萃取。合并有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1～3:1)得标题化合物化合物 Z2(850mg)。
实施例1
步骤1：
室温下，将化合物 1a(20g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(14.8g)，继续反应3h。加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相再经饱和食盐水、无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，柱层析纯化后得化合物 1b(11.5g)。
LC-MS:m/z＝224.1(M+H) +
步骤2：
室温下，在100mL单口瓶中加入5-(甲氧基亚基-2,2-二甲基-1,3二氧六环)-4-6-二酮(3g)、化合物 1b(3g)、乙醇(60mL)，升温至90℃，反应4h。降到室温后，抽滤，滤饼依次用水和乙醇各洗一次得到化合物 1c(4.4g)。
步骤3：
室温下，在100mL单口瓶中，加入二苯醚(20g)后，升温至210℃，达温后，分批加入化合物 1c(2g)，反应40min后降温至70℃，加入20mL石油醚，降至室温后抽滤，滤饼用石油醚、甲基叔丁基醚各洗一次，得到化合物 1d(450mg)。
LC-MS:m/z＝276.0(M+H) +。
步骤4：
室温下，在25mL单口瓶中，加入化合物 1d(0.3g)、丙酸(8mL)，升温至125℃，达温后滴加70％浓硝酸0.15mL，反应2.5h。反应液降至室温后，抽滤，滤饼依次用水、甲基叔丁基醚洗涤，得到化合物 1e(190mg)。
LC-MS:m/z＝321.0(M+H) +。
步骤5：
室温下，在50mL单口瓶中，依次加入化合物 1e(0.5g)、甲苯(10mL)、三氯氧磷(2mL)，升温至100℃，滴加5滴DMF后升温至105℃，继续反应3h。反应液降至室温，浓缩，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液萃取分层，有机相再经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，抽滤，浓缩。柱层析纯化后得到化合物 1f(0.35g)。
步骤6：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1f(0.29g)、(R)-4-N-Boc-哌嗪-2-羧酸甲酯(0.31g)、四氢呋喃(8mL)，搅拌溶解后加入DIPEA(0.22g)，升温至50℃反应15h。将反应液浓缩后经柱层析纯化得到化合物 1g(0.32g)。
LC-MS:m/z＝547.1(M+H) +。
步骤7：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1g(0.32g)、醋酸(15mL)、铁粉(0.8g)，升温至80℃反应3h。将反应液浓缩后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相再经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得到化合物 1h(0.34g)。
LC-MS:m/z＝485.2(M+H) +。
步骤8：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1h(0.34g)、碳酸钾(0.19g)、丙酮(20mL)，搅拌下加入碘甲烷(1.0g)，升温至50℃反应24h。将反应液浓缩干，加入乙酸乙酯搅拌过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到化合物 1i(0.22g)。
LC-MS:m/z＝499.2(M+H) +。
步骤9：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1i(80mg)、叔丁基(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯(85mg)、1,4-二氧六环(5mL)、水(1mL)、二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg)、磷酸钾(68mg)，氮气保护，升温至100℃反应3d。加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后经柱层析纯化得到化合物 1j(41mg)。
LC-MS:m/z＝587.2(M+H) +。
步骤10：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1j(41mg)、乙酸乙酯(5mL)、10％氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL)，室温搅拌3.5h。将反应液浓缩干，得到化合物 1k(41mg)。
步骤11：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1k(41mg)、2-甲基四氢呋喃(3mg)、水(3mL)、碳酸钾(58mg)，冰浴下加入丙烯酰氯(8.5mg)，继续反应20min后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得标题化合物 1。
LC-MS:m/z＝541.2(M+H) +。
实施例2和实施例3
实施例1的化合物经制备柱分离纯化，得到阻转异构体 2(16mg)和阻转异构体 3(11mg)。
分离纯化条件：
实施例2：阻转异构体2：
保留时间t R：42min
LC-MS:m/z＝541.2(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.90(s,2H),7.29(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),4.78(d,J＝14.0Hz,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),3.98(s,1H),3.64(s,1H),3.49(s,3H),3.18(s,1H),2.70–2.59(m,1H).
实施例3：阻转异构体3：
保留时间t R：48min
LC-MS:m/z＝541.1(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,2H),7.29(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.07(q,J＝7.7,6.6Hz,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.76(d,J＝10.6Hz,1H),4.78(d,J＝14.0Hz,1H),4.47(d,J＝13.2Hz,1H),3.95(s,1H),3.62(d,J＝13.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.19(s,1H),2.71–2.60(m,1H).
实施例4
步骤1：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1i(76mg)、(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(70mg)、1,4-二氧六环(22.5mL)、水(7.5mL)、SPhos Palladacycle Gen.4(31mg)、醋酸钾(29.8mg)，氮气保护，升温至100℃反应4h，降温后减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后经柱层析纯化得到化合物 4a(69mg)。
LC-MS:m/z＝605.20(M+H) +。
步骤2：
室温下，向反应瓶中加入化合物 4a(69mg)、乙酸乙酯(6mL)、4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(7mL)，室温搅拌3h。将反应液浓缩干，得到化合物 4b(78mg)，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝505.14(M+H) +。
步骤3：
室温下，向反应瓶中加入化合物 4b(上一步所得)、2-甲基四氢呋喃(6mL)、水(6mL)、碳酸钾(94.57mg)，冰浴下加入丙烯酰氯(12.38mg)，继续反应20min后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得标题化合物 4。
LC-MS:m/z＝559.10(M+H) +。
实施例5和实施例6
实施例4的化合物经制备柱分离纯化，得到阻转异构体 5(13mg)和阻转异构体 6(22mg)。
分离纯化条件：
实施例5：阻转异构体5：
保留时间t R：45min
LC-MS:m/z＝559.10(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.02(s,1H),8.13(d,J＝18.7Hz,3H),7.21(t,J＝9.8Hz,1H),7.08(dd,J＝16.5,10.6Hz,0.79H),6.81(s,0.20H),6.15(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),5.23(d,J＝89.3Hz,0.21H),4.79(d,J＝13.7Hz,0.76H),4.44(d,J＝12.6Hz,0.76H),3.98(m,1.20H),3.63(d,J＝11.4Hz,1H),3.50(s,3H),3.35(d,J＝7.8Hz,1H),3.20(t,J＝11.5Hz,1H),2.84(s,0.21H),2.73–2.60(m,0.87H).
实施例6：阻转异构体6：
保留时间t R：48min
LC-MS:m/z＝559.10(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.02(s,1H),8.26–7.97(m,3H),7.20(t,J＝9.8Hz,1H),7.08(dd,J＝16.1,10.5Hz,0.84H),6.79(s,0.20H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.77(d,J＝10.1Hz,1H),5.17(s,0.20H),4.78(d,J＝13.6Hz,0.82H),4.47(d,J＝12.3Hz,0.85H),4.07-3.97(m,1.31H),3.63(d,J＝13.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.36–3.10(m,2H),2.72(dd,J＝54.0,44.0Hz,1H).
实施例7
步骤1：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1i(100mg)、(2-氨基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(96.08mg)、1,4-二氧六环(22.5mL)、水(7.5mL)、二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg)、磷酸钾(104.58mg)，氮气保护，升温至100℃反应4h，降温后减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后经柱层析纯化得到化合物 7a(158mg)。
LC-MS:m/z＝570.27(M+H) +。
步骤2：
室温下，向反应瓶中加入化合物 7a(上一步所得)、乙酸乙酯(10mL)、4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(15mL)，室温搅拌3h。将反应液浓缩干，得到化合物 7b(118mg)，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝470.27(M+H) +。
步骤3：
室温下，向反应瓶中加入化合物 7b(上一步所得)、2-甲基四氢呋喃(7mL)、水(7mL)、碳酸钾(202.34mg)，冰浴下加入丙烯酰氯(26.49mg)，继续反应25min后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，经纯化制备得标题化合物 7。
LC-MS:m/z＝524.17(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.99(d,J＝19.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.14–6.96(m,2H),6.75(t,J＝7.9Hz,1H),6.25(s,2H),6.15(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.78(d,J＝13.5Hz,1H),4.47(s,1H),3.96(s,1H),3.63(d,J＝12.7Hz,1H),3.49(s,3H),3.38–3.10(m,3H).
分离纯化条件：
实施例8
步骤1：
室温下，向反应瓶中加入化合物 1f(0.5g)、(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸酯(0.57g)、无水四氢呋喃(15mL)，搅拌溶解后滴加DIPEA(0.41g)，升温至50℃反应5h。将反应液浓缩，不需进一步纯化，得到化合物 8a(0.85g)。
LC-MS:m/z＝563.06(M+H) +。
步骤2：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8a(0.85g)、醋酸(15mL)、铁粉(0.28g)，升温至80℃反应3h，LC-MS监测原料反应完全后降温。将反应液浓缩后加入二氯甲烷和水，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，经硅藻土过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液分液，有机相再经饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得到化合物 8b(0.65g)。
LC-MS:m/z＝501.1(M+H) +。
步骤3：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8b(0.65g)、碳酸钾(0.36g)、丙酮(12.2mL)，搅拌下加入碘甲烷(1.85g)，升温至50℃反应24h。将反应液浓缩干，加入二氯甲烷30mL搅拌溶解，用水和食盐水洗涤，分液，滤液经无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析纯化得到化合物 8c(0.63g)。
LC-MS:m/z＝515.08(M+H) +。
步骤4：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8c(200mg)、叔丁基(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯(148.7mg)、1,4-二氧六环(40mL)、水(8mL)、二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(31.76mg)、磷酸钾(166.78mg)，氮气保护，升温至100℃反应4h，降温后减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后经柱层析纯化得到化合物 8d(112mg)。
LC-MS:m/z＝601.2(M+H) +。
步骤5：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8d(112mg)、乙酸乙酯(10mL)、4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌3.5h。将反应液浓缩干，得到化合物 8e(155mg)，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝501.2(M+H) +。
步骤6：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8e(上一步所得)、2-甲基四氢呋喃(8mg)、水(8mL)、碳酸钾(154.5mg)，冰浴下加入丙烯酰氯(20.23mg)，继续反应20min后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得标题化合物 8。
LC-MS:m/z＝555.15(M+H) +。
实施例9和实施例10
实施例8的化合物经制备柱分离纯化，得到阻转异构体 9(8mg)和阻转异构体 10(18mg)。
分离纯化条件：
实施例9：阻转异构体9：
保留时间t R：32.5min
LC-MS:m/z＝555.15(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.99(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.33–7.24(m,1H),7.08(dd,J＝17.3,8.7Hz,2H),7.03–6.97(m,1H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.74(dd,J＝25.1,10.2Hz,1H),4.77(s,1H),4.66(d,J＝14.2Hz,1H),3.97(s,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.50(s,3H),2.99(ddd,J＝110.7,51.2,33.7Hz,2H),1.70–1.29(m,3H).
实施例10：阻转异构体10：
保留时间t R：37.5min
LC-MS:m/z＝555.15(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.99(s,1H),7.94(d,J＝29.7Hz,3H),7.33–7.24(m,1H),7.14–6.97(m,3H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.74(dd,J＝25.1,10.2Hz,1H),4.80–4.59(m,1H),3.97(s,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.50(s,3H),2.99(ddd,J＝110.7,51.2,33.7Hz,2H),1.70–1.29(m,3H).
实施例11
步骤1：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8c(150mg)、(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(139.44mg)、1,4-二氧六环(45mL)、水(15mL)、SPhos Palladacycle Gen.4(61.8mg)、醋酸钾(58.88mg)，氮气保护，升温至100℃反应4h，降温后减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后经柱层析纯化得到化合物 11a(161mg)。
LC-MS:m/z＝619.22(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.11(s,2H),7.98(s,1H),7.20(t,J＝9.8Hz,1H),4.66(dd,J＝23.8,13.5Hz,1H),4.22(d,J＝64.5Hz,1H),3.90(d,J＝34.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.46(s,1H),3.09(dd,J＝25.7,12.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.5Hz,1H),1.45(d,J＝17.0Hz,12H).
步骤2：
室温下，向反应瓶中加入化合物 11a(161mg)、乙酸乙酯(14mL)、4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(14mL)，室温搅拌3h。将反应液浓缩干，得到化合物 11b(202mg)，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝519.2(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.15(s,2H),7.97(s,1H),7.21(t,J＝9.8Hz,1H),3.85–3.73(m,1H),3.63(t,J＝15.2Hz,2H),3.56(s,3H),3.51–3.41(m,1H),3.38(d,J＝12.4Hz,1H),3.29(dd,J＝19.8,9.6Hz,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,1H).
步骤3：
室温下，向反应瓶中加入化合物 11b(上一步所得)、2-甲基四氢呋喃(10mL)、水(10mL)、碳酸钾(154.5mg)，冰浴下加入丙烯酰氯(28.24mg)，继续反应25min后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得标题化合物 11。
LC-MS:m/z＝573.2(M+H) +。
实施例12和实施例13
实施例11化合物经制备柱分离纯化，得到阻转异构体 12(30mg)和阻转异构体 13(33mg)。
分离纯化条件：
实施例12：阻转异构体12：
保留时间t R：50min
LC-MS:m/z＝573.2(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.02(s,1H),8.11(s,2H),8.00(d,J＝4.9Hz,1H),7.21(t,J＝9.8Hz,1H),7.02(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.77H),6.83(dd,J＝16.6,11.0Hz,0.26H),6.15(dd,J＝16.8,2.1Hz,1H),5.81–5.62(m,1H),5.10(d,J＝14.0Hz,0.24H),4.74(s,0.76H),4.64(t,J＝17.9Hz,0.76H),4.36(dd,J＝18.7,13.8Hz,0.28H),3.99(dd,J＝21.8,3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.16(dd,J＝29.9,12.0Hz,1H),2.95(d,J＝9.9Hz,0.28H),2.86(dd,J＝12.1,3.5Hz,0.76H),1.54(dd,J＝20.6,6.6Hz,3H).
实施例13：阻转异构体13：
保留时间t R：53min
LC-MS:m/z＝573.2(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.02(s,1H),8.09(s,2H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.21(t,J＝9.8Hz,1H),7.02(dd,J＝16.8,10.6Hz,0.80H),6.82(dd,J＝16.6,10.5Hz,0.25H),6.15(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.81–5.67(m,1H),5.10(d,J＝14.0Hz,0.28H),4.78(s,0.75H),4.66(d,J＝14.1Hz,0.74H),4.41(s,0.28H),3.98(t,J ＝10.7Hz,1H),3.77(dd,J＝14.3,4.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.09(t,J＝15.9Hz,1H),3.01–2.80(m,1H),1.54(dd,J＝21.2,6.6Hz,3H).
实施例14
步骤1：
室温下，向反应瓶中加入化合物 8c(75mg)、(2-氨基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸(57.5mg)、1,4-二氧六环(22.5mL)、水(7mL)、二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg)、磷酸钾(62.57mg)，氮气保护，升温至100℃反应4h，降温后减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，然后经柱层析纯化得到化合物 14a(73mg)。
LC-MS:m/z＝584.38(M+H) +。
步骤2：
室温下，向反应瓶中加入化合物 14a(73mg)、乙酸乙酯(7mL)、4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(7mL)，40℃搅拌1h。将反应液浓缩干，得到化合物 14b(96mg)，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝484.4(M+H) +。
步骤3：
室温下，向反应瓶中加入化合物 14b(上一步所得)、2-甲基四氢呋喃(5mL)、水(5mL)、碳酸钾(103.65mg)，冰浴下加入丙烯酰氯(13.57mg)，继续反应20min后加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，经纯化制备得标题化合物化合物 14。
LC-MS:m/z＝538.18(M+H) +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.47(d,J＝10.0Hz,2H),8.01(d,J＝6.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.29–7.16(m,1H),7.15–6.96(m,1H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.83–5.63(m,1H),4.01(dt,J＝36.8,16.8Hz,2H),3.77(t,J＝12.1Hz,1H),3.51(s,3H),3.03(ddd,J＝88.2,43.2,10.6Hz,2H),2.03–1.96(m,2H),1.61–1.49(m,3H).
分离纯化条件：
实施例15
步骤1：
将化合物 15a(25g)溶于400mL的DMF中，氩气保护，冰浴下搅拌；往反应体系中加入NaH(26.7g)，加毕，撤去冰浴，室温下搅拌1h；往反应体系中缓慢加入4-甲氧基氯苄(62.9g)，室温下反应16h。反应结束，将反应液倒入至饱和氯化铵溶液(3L)中，乙酸乙酯(2*500mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(3*500mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 15b。
LC-MS:m/z＝427.3[M+H] +。
步骤2：
将化合物 15b(6g)、氯化锂(3.1g)、三环己基膦(0.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3g)、六正丁基二锡(25g)溶于36mL的1,4-二氧六环中，氩气保护，升温至105℃下反应9h。反应结束，将反应液减压浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 15c。
LC-MS:m/z＝639.4[M+H] +。
步骤3：
将化合物 15c(300mg)、化合物 15d(100mg)、CuO(48mg)、CsF(60mg)、SPhos Palladacycle Gen.4(24mg)溶于10mL的甲苯中，氩气保护，升温至90℃下反应6h。反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 15e。
LC-MS:m/z＝781.3[M+H] +。
步骤4：
将化合物 15e(250mg)、NIS(187.5mg)溶于25mL醋酸中，室温搅拌反应1.5h。反应结束，将反应液减压浓缩至无液体流出，50mL乙酸乙酯溶解残余物，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，乙酸乙酯(2*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 15f。
LC-MS:m/z＝907.4[M+H] +。
步骤5：
将化合物 15f(102mg)、SPhos Palladacycle Gen.4(18mg)、CuI(257mg)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(432mg)溶于4.5mL DMF和9mL NMP的混合溶液中，氩气保护，升温至100℃下反应4h。反应完全，降温至室温，将反应液倒入200mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 15g。
LC-MS:m/z＝849.3[M+H] +。
步骤6：
将化合物 15g(160mg)溶于15mL三氟乙酸中，升温至50℃下反应6h。反应完全，将反应液减压浓缩至无液体流出，100mL二氯甲烷溶解残余物，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(2*80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出得到化合物 15h。
LC-MS:m/z＝509.0[M+H] +。
步骤7：
将化合物 15h(100mg)、碳酸钾(83mg)、溶于10mL水和10mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶液中，冰水浴下搅拌，缓慢滴加丙烯酰氯(20mg)，滴毕继续搅拌反应10min。反应完全，向反应体系中加入100mL水，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出得到化合物 15(80mg)。
LC-MS:m/z＝563.2[M+H] +。
实施例16和实施例17
实施例15的化合物经制备液相分离纯化，依次得到阻转异构体 16(16mg)及阻转异构体 17(15mg)。
分离纯化条件：YMC ODS 10μm 50*250色谱柱；乙腈-水(25％-55％/0-60min梯度洗脱)。
实施例16：阻转异构体16：
RT：53.5min；
LC-MS:m/z＝563.4[M+H] +。
1H-NMR(CD 3CN)δ:8.84(s,1H),7.98(s,0.75H),7.96(s,0.25H),7.01(dd,J＝16.8Hz,10.6Hz,0.75H),6.70(dd,J＝16.6Hz,10.6Hz,0.25H),6.58(s,1H),6.19(dd,J＝16.8Hz,1.9Hz,1H),5.73(d,J＝10.6Hz,0.75H),5.68(d,J＝10.6Hz,0.25H),5.57(s,0.5H),5.52(s,1.5H),5.25(d,J＝14.0Hz,0.25H),4.82(s,0.75H),4.70(d,J＝14.2Hz,0.75H),4.32(s,0.25H),3.78-3.69(m,1.75H),3.48(s,3H),3.33-3.27(m,0.25H),3.09(d,J＝12.2Hz,0.75H),3.05(d,J＝12.2Hz,0.25H),2.97(d,J＝12.2Hz,0.25H),2.89(dd,J＝12.2Hz,3.8Hz,0.75H),2.45(s,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,0.75H),1.56(d,J＝6.8Hz,2.25H).
实施例17：阻转异构体17：
RT：58.5min。
LC-MS:m/z＝563.4[M+H] +。
1H-NMR(CD 3CN)δ:8.86(s,1H),8.02(s,0.75H),8.00(s,0.25H),7.01(dd,J＝16.8Hz,10.6Hz,0.75H),6.69(dd,J＝16.6Hz,10.6Hz,0.25H),6.58(s,1H),6.19(dd,J＝16.8Hz,2.2Hz,1H),5.73(d,J＝10.6Hz,0.75H),5.66(d,J＝10.6Hz,0.25H),5.50(s,2H),5.21(d,J＝14.1Hz,0.25H),4.81(s,0.75H),4.69(d,J＝14.1Hz,0.75H),4.31(s,0.25H),3.79-3.73(m,1.75H),3.49(s,3H),3.35-3.31(m,0.25H),3.10(d,J＝12.2Hz,0.75H),3.04(d,J＝12.2Hz,0.25H),2.98(d,J＝12.2Hz,0.25H),2.90(dd,J＝12.2Hz,3.7Hz,0.75H),2.45(s,3H),1.62(d,J＝6.6Hz,0.75H),1.56(d,J＝6.8Hz,2.25H).
实施例18
步骤1：
将化合物 18a(1.92g)、(R)-1-叔丁基-3-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(2.07g)、碳酸氢钠(2.37g)溶于50mL的1,4-二氧六环中，氩气保护，升温至100℃下反应7h。反应完全，降温至室温，将反应液倒入200mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 18b。
LC-MS:m/z＝547.0[M+H] +。
步骤2：
将化合物 18b(2.15g)及铁粉(5.5g)溶于60mL的乙酸中，升温至100℃下反应2h。反应完全，将反应液减压浓缩至无液体流出，向残余物中加入150mL二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，经硅藻土过滤，水相二氯甲烷(150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出得到化合物 18c。
LC-MS:m/z＝485.1[M+H] +。
步骤3：
将化合物 18c(1.42g)及碳酸钾(0.82g)溶于50mL的丙酮中，滴加碘甲烷(1.85g)，滴毕后升温至50℃反应16h。反应完全，将反应液减压浓缩至无液体流出，依次向残余物中加入100mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，水相用二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 18d。
LC-MS:m/z＝499.1[M+H] +。
步骤4：
将化合物 15c(300mg)、化合物 18d(100mg)、CuO(48mg)、CsF(60mg)、SPhos Palladacycle Gen.4(24mg)溶于10mL的甲苯中，氩气保护，升温至90℃下反应6h。反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 18e。
LC-MS:m/z＝767.3[M+H] +。
步骤5：
将化合物 18e(500mg)、NIS(380mg)溶于50mL醋酸中，室温搅拌反应1.5h。反应结束，将反应液减压浓缩至无液体流出，100mL乙酸乙酯溶解残余物，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，乙酸乙酯(2*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 18f。
LC-MS:m/z＝893.4[M+H] +。
步骤6：
将化合物 18f(100mg)、SPhos Palladacycle Gen.4(17.8mg)、CuI(256mg)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(430mg)溶于4.5mL DMF和9mL NMP的混合溶液中，氩气保护，升温至100℃下反应4h。反应完全，降温至室温，将反应液倒入200mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出，柱层析得到化合物 18g。
LC-MS:m/z＝835.3[M+H] +。
步骤7：
将化合物 18g(380mg)溶于30mL三氟乙酸中，升温至50℃下反应4h。反应完全，将反应液减压浓缩至无液体流出，150mL二氯甲烷溶解残余物，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出得到化合物 18h。
LC-MS:m/z＝495.2[M+H] +。
步骤8：
将化合物 18h(300mg)、碳酸钾(250mg)溶于30mL水和30mL 2-甲基四氢呋喃的混合溶液中，冰水浴下搅拌，缓慢滴加丙烯酰氯(55mg)，滴毕继续搅拌反应10min。反应完全，向反应体系中加入100mL水，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，纯化水(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无液体流出得到化合物 18(300mg)。
LC-MS:m/z＝549.1[M+H] +。
实施例19和实施例20
实施例18的化合物经制备液相分离纯化，依次得到阻转异构体 19(43mg)及阻转异构体 20(52mg)。
分离纯化条件：YMC ODS 10μm 50*250色谱柱；乙腈-水(20％-60％/0-80min梯度洗脱)。
实施例19：阻转异构体19：
RT：59.5min；
LC-MS:m/z＝549.3[M+H] +。
1H-NMR(DMSO-d 6)δ:9.00(s,1H),8.08(s,1H),7.10-7.04(m,1H),6.88(s,2H),6.52(s,1H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),4.77(d,J＝13.6Hz,1H),4.43(d,J＝12.4Hz,1H),3.95(s,1H),3.62(d,J＝11.7Hz,1H),3.49(s,3H),3.32-3.30(m,1H),3.20(t,J＝11.5Hz,1H),2.67(t,J＝10.7Hz,1H),2.39(s,3H).
实施例20：阻转异构体20：
RT：64.5min。
LC-MS:m/z＝549.3[M+H] +。
1H-NMR(DMSO-d 6)δ:9.01(s,1H),8.09(s,1H),7.10-7.05(m,1H),6.87(s,2H),6.52(s,1H),6.15(dd,J＝16.8Hz,J＝1.5Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),4.78(d,J＝13.7Hz,1H),4.44(d,J＝12.4Hz,1H),4.00(s,1H),3.61(d,J＝12.3Hz,1H),3.49(s,3H),3.31-3.29(m,1H),3.21(t,J＝11.7Hz,1H),2.66(t,J＝10.6Hz,1H),2.39(s,3H).
试验例1体外鸟嘌呤核苷酸交换抑制活性测试
1、试剂：His-KRAS G12C(1-169)；SOS1 cat(564-1049)；Anti-6HIS-Cryptate(购自Cisbio)；EDA-GTP-DY-647P1(购自Jena Bioscience)。
2、配制缓冲液：
1)分析缓冲液：HEPES pH 7.4、NaCl、MgCl 2、DTT、BSA、Igepal
2)KRAS G12C工作液：用分析缓冲液配制含有100nM His-KRAS G12C和2nM Anti-6HIS-Cryptate的KRAS G12C工作液
3)SOS1 cat工作液：用分析缓冲液配制含有20nM SOS1 cat和200nM EDA-GTP-DY-647P1的SOS1 cat工作液
4)空白对照工作液：用分析缓冲液配制含有2nM Anti-6HIS-Cryptate的空白对照溶液。
3、测试过程：
整个实验过程均在室温条件下完成。用黑色底透384孔板，实验组和阴性组每孔加入5μL KRAS G12C工作液，同时，空白组每孔加入5μL空白对照工作液，室温孵育10min。继而使用超微量加样器向实验组加入起始浓度为20μM，以连续1:4稀释11个浓度梯度的化合物，室温孵育30min。最后，每孔加入5μL SOS1 cat工作液，室温孵育10min后使用PerkinElmer Envision HTS多标记读取器检测665nm/620nm信号值。计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值—实验组平均值)/(阴性对照组平均值—空白组平均值)×100％。以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，使用四参数逻辑模型拟合曲线，计算IC 50值。
本申请的部分实施例化合物的相关测试结果如表1所示。
试验例2 NCI-H358(Kras G12C突变)细胞增殖抑制活性测试
取处于指数生长期状态良好的NCI-H358细胞(Kras G12C突变)，收集细胞至离心管，低速台式离心机，1000转/min，离心5min，弃上清，用移液器加入5mL完全培养基(RPMI基础培养基+10％胎牛血清(FBS))进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至6×10 4个/mL，在加入等量的RPMI基础培养基调整FBS浓度为5％、细胞密度为3×10 4个/mL来种板。使用多道移液器接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO 2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养24h后，使用超微量加样器进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.31nM，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞 作为阴性对照，72小时后加CCK-8(北京同仁化学，CK04)，10μL/孔，1小时后用Envision酶标仪于450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值－实验组平均值)/(阴性对照组平均值－空白组平均值)×100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
本申请的部分实施例化合物的相关活性测试结果如表1所示。
试验例3 NCI-H358细胞(Kras G12C突变)ERK蛋白磷酸化抑制活性测试
取处于指数生长期状态良好的NCI-H358细胞(Kras G12C突变)，收集细胞至离心管，低速台式离心机，1000转/min，离心5min，弃上清，用移液器加入5mL完全培养基(RPMI基础培养基+10％FBS)进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至3×10 5个/mL，在加入等量的RPMI基础培养基调整FBS浓度为5％、细胞密度为1.5×10 5个/mL来种板。使用多道移液器接种于384孔板上，40μL/孔，置于37℃、含5％CO 2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养24h后，使用超微量加样器进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.32nM，每一浓度设置2个复孔，同时设置对照。1小时后弃去培养基，每孔加入40μL 4％多聚甲醛，室温孵育20min后每孔加入40μL甲醇，室温孵育10min，PBST洗涤。每孔加入20μL 5％BSA封闭缓冲液，室温封闭1h后，弃去封闭液，每孔加入20μL pERK抗体(CST，9101)和GAPDH抗体(R&D，MAB5718)混合液，4℃孵育过夜，PBST洗涤。每孔加入20μL 800nm荧光二抗(CST，5151)和680nm荧光二抗(CST，5470)混合液，室温避光孵育45min，PBST洗涤。多光谱激光成像仪扫描，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算EC 50。
对照化合物与本申请的部分实施例化合物的上述活性测试结果如表1所示，其中对照化合物参考WO2019110751A1中公开的方法制备并拆分而获得。
表1：化合物活性测试结果
注：A代表IC 50(EC 50)≤50nM；
B代表50nM＜IC 50≤150nM；
C代表150nM＜IC 50≤500nM；
D代表500nM＜IC 50≤999nM；
E代表IC 50＞999nM；
——代表IC 50或EC 50值未检测。
其中，对照化合物1-1和1-2以及对照化合物2-1和2-2(在上述实验中对照化合物均以单一异构体形式使用)的具体结构如下：
试验例4体外药代动力学
4.1体外肝微粒体稳定性
肝微粒体温孵样本制备为混合PBS缓冲液(pH 7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物及NADPH+MgCl 2溶液于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合PBS缓冲液(pH 7.4)，肝微粒体溶液(0.5mg/mL)，受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。本申请部分实施例化合物的实验结果见表2。
表2体外各种属肝微粒体代谢稳定性实验结果
4.2体外血浆稳定性
血浆温孵样本制备为肝素钠抗凝血浆、受试化合物于37℃及300rpm温孵2小时。0小时样本制备为混合肝素钠抗凝血浆、受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。本申请的部分实施例化合物的实验结果见表3。
表3体外人血浆稳定性实验结果
试验例5体内药代动力学
5.1小鼠药代动力学
ICR小鼠，雄性，6-8周，体重18～22g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量灌胃待测化合物溶液。
采血时间点15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。
吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
采用非房室模型拟合，本申请部分实施例化合物的药代参数见表4。
表4小鼠药代动力学参数
PK参数 实施例2 实施例16
Tmax(h) 3.00 3.00
Cmax(ng/mL) 767 2464
AUC(0-24)(ng*h/mL) 5202 19941
AUC(0-∞)(ng*h/mL) 5219 19948
t1/2(h) 2.83 1.90
MRT(0-24)(h) 5.07 5.03
绝对生物利用度(F％) 74.42％ 113.43％
。
5.2比格犬药代动力学
比格犬，雄性，8-18个月，体重8-12kg，随机分组，每组3只，按2mg/kg剂量灌胃，0.5mg/kg剂量静注含实施例化合物的溶液。
灌胃采血时间点15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，静注采血时间点5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，于前肢静脉取血制备待测血浆样品。
吸取50μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。
采用非房室模型拟合药代参数，本申请部分实施例化合物的药代参数见表5。
表5比格犬药代动力学参数
PK参数 实施例12
Tmax(h) 1.67
Cmax(ng/mL) 845
AUC(0-24)(ng*h/mL) 8142
AUC(0-∞)(ng*h/mL) 8530
t1/2(h) 5.27
MRT(0-24)(h) 6.66
绝对生物利用度(F％) 83.63％
。

Claims (16)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R选自C 1-4烷基；
    R 1选自H或卤素；
    R 2选自H或-CH 2N(CH 3) 2；
    每个R 3独立地选自H或C 1-4烷基；
    n选自1、2、或3；
    R 4a、R 4b各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
    A选自
    R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
    R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
    R 7a、R 7b、R 7c各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基；
    R 8a、R 8b、R 8c各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、或C 1-4卤代烷氧基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自甲基或乙基。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl或Br；或者，R 1选自H。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个R 3独立地选自H、甲基或乙基；或者，R 3选自H或甲基。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基或C 1-2卤代烷氧基；或者，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、Br、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基或C 1-2氟代烷基；或者，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；或者，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F、Cl或甲基；或者，R 4a、R 4b各自独立地选自H、F或Cl。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自 或者，A选自
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基或C 1-2卤代烷氧基；或者，R 5a、R 5b、R 5c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；或者，R 5c选自F。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基或C 1-2卤代烷氧基；或者，R 6a、R 6b、R 6c、R 6d、R 6e各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7a、R 7b、R 7c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基或C 1-2卤代烷氧基；或者，R 7a、R 7b、R 7c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 8a、R 8b、R 8c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 2OH、C 1-3烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2卤代烷基或C 1-2卤代烷氧基；或者，R 8a、R 8b、R 8c各自独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-CH 2OH、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自 或者，A选自 或者，A选自
  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(I’)、(II)或(II’)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，R、R 1、R 2、R 3、R 4a、R 4b、n和A部分如上定义。
  14. 根据权利要求1-13任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自
  15. 一种药物组合物，其包含权利要求1-14任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；进一步 地，还包括药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1-14任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求15所述的药物组合物在制备治疗Kras G12C相关疾病的药物中的用途；优选地，所述Kras G12C相关疾病为癌症；更优选地，所述癌症包括肺癌。
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