KR101929774B1 - 락탐을 강력한 hdac 억제제로서 보유하는 신규 티오 유도체 및 약제로서 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 신규 아미드 화합물, 및 항종양제 및 세포사멸유도제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 암 질환 뿐만 아니라 HDAC의 억제가 반응성이 있는 다른 질환에 관하여 약에서의 그와 같은 화합물의 용도, 및 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.

Description

락탐을 강력한 HDAC 억제제로서 보유하는 신규 티오 유도체 및 약제로서 그의 용도 {New thio derivatives bearing lactams as potent HDAC inhibitors and their uses as medicaments}
본 발명은 신규 티오 화합물 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 암 질환, 염증성 질환, 뉴런의 질환, 기생충 감염 (예를 들면, 열원충 감염), 뿐만 아니라 HDAC의 억제가 반응성이 있는 다른 질환과 관련하여, 약 중에서 그와 같은 화합물의 및 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)는 수많은 유기체 중 박테리아, 진균, 식물, 및 동물 에서 발견되는 효소의 패밀리이다. 상기 효소는 히스톤, 전사인자, α-튜불린,및핵 수입체를 포함하는 다양한 단백질 기질의 ε-N-아세틸화된 라이신 잔기로부터 아세틸 그룹을 제거하는 것을 촉진한다.
현재까지 18개의 HDAC 동형체가 규명되었다. 이들은 그들의 DNA 서열 유사성 및 그들의 세포내 생물학적 역할과 관련하여 4개의 상이한 패밀리로 분류된다.
HDAC1, HDAC2, HDAC8 및 HDAC3은 클래스-I의 멤버이다. 처음 3개의 동형체는 주로 핵에서 발견되는 반면, HDAC3은 또한 세포질에서 발견되거나 막 관련된다.
HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 및 HDAC10은 클래스-II를 형성한다. 이클래스는 두 개의 하위-클래스인 클래스 IIa(HDAC4, 5, 7 및 9) 및 클래스 IIb(HDAC6 및 10)로 추가로 분류되었다. 클래스-II 효소들은 제한된 수의 세포 유형에서 발현되며, 핵과 세포질 사이를 왕복하거나(즉, 클래스-IIa), 주로 세포질성이다(즉, 클래스-IIb)(Yang X.J., et al ., Mol . Cell . Biol ., 2005, 25, 2873).
클래스-IV는 단지 하나의 멤버(HDAC11)를 포함하는 반면, 시르투인(sirtuin)이라 불리는 클래스-III은 NAD+ 의존성 효소로 구성된다. 클래스 I, II 및 IV 효소의 공통된 특징은 이들의 아연 의존 특성에 있다. HDAC 억제제(HDACi)는 시험관내 및 생체내에서 형질전환된 세포의 성장 정지, 분화 및 세포 자멸적 세포사의 강력한 유발제인 것으로 나타났다.
HDAC 억제는 또한 자가면역 및 염증성 질환의 모델에서 염증의 감소를 야기하는 것으로 나타났다(Leoni F., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci ., 2002, 99, 2995).
HDACi으로 문서에 기록된 첫 번째 화합물 중 하나는 널리 공지된 항-간질성 발프로산이었으며, 이는 클래스 I, II 및 IV의 모든 동형체들을 억제한다. 암 발전에서의 이 효소의 패밀리의 중요한 역할이 인식되자마자, 수많은 학술 그룹 뿐만 아니라 약제학적 회사에 의해 강력한 HDACi를 찾고자 하는 많은 노력들이 이뤄졌다.
본래 SAHA(수베로일아닐라이드 하이드록삼산)로서 공지된 보리노스태트는 적어도 하나의 앞선 전신요법을 받은 환자에서 희귀성 암, 피부 T-세포 림프종을 치료 하기 위해 2006년에 FDA에 의해 승인된 최초의 소분자 하이드록사메이트 유도체 HDACi였다(Grant S., et al ., Nature Rev . Drug Discov ., 2007, 6, 21). SAHA는 현재 임상 시험 중인 대부분의 HDACi와 마찬가지로 클래스 I 및 II를 억제하는 강력한HDACi이다(Paris M., et al ., J. Med . Chem ., 2008, 51, 1505).
실제로, 그들의 구조에 따르면, 억제제의 다양한 패밀리들은 4개의 주요 그룹으로 그룹화될 수 있다:
a) 단쇄 지방산(예를 들면, 나트륨 부티레이트, 페닐부티레이트, 파이바넥스(피발로일옥시메틸 부티레이트, AN-9), 및 발프로산);
b) 하이드록사메이트(예를 들면, SAHA, 벨리노스태트(PXD101), 파노비노스태트(LBH589), 다시노스태트(LAQ-824), 및 트리코스타틴);
c) 사이클릭 유도체(예를 들면, 로미뎁신 또는 FK-228);
d) 벤즈아미드(예를 들면, 엔티노스태트(MS-275), 모세티노스태트(MGCD-0103) 및 아세틸디날린(CI-994)).
진전되고 재발된 폐, 방광, 또는 전립선암을 갖는 환자에서, 표준 화학요법제과 병용된 광범위한 HDACi(예를 들면, 도세탁셀 및 보리노스태트)의 효능을 평가하기 위해 병용 요법과 관련된 일부 임상시험이 수행되었다(임상시험 NCT00565227). HDAC는 약 13년 전에 기생충 감염(예를 들면, 열원충 감염)의 치료를 위한 잠재적인 표적으로서 가정되었다. 과학계로부터의 대부분의 노력이 선택적인 HDACi를 확인하는데 바쳐졌지만, 다양한 암 질환이 동일한 HDAC 동형체와 관련되는 것이 아님이 입증되었기 때문에 광범위 억제제에 대한 커다란 의료적 요구가 여전히 존재한다. 게다가, 과학계는 특정 암에 대한 특정 HDAC 동형체의 평가와 관련하여 나뉘어져 있다(Giannini G., et al., Future Medicinal Chemistry, 2012, 4, 11, 1439-1460). 사실상, HDAC1은 전립선암(Halkidou K., et al ., Prostate, 2004, 59, 177) 및 위암(Choi J.H., et al ., Jpn . J. Cancer Res ., 2001, 92, 1300)에서 상향조절되고, HDAC2는 위암(Song J., et al ., APMIS, 2005, 113, 264)에서 상향조절되며, HDAC3은 폐암(Bartling B., et al ., Lung Cancer, 2005, 49, 145)에서 상향조절되고, 경구 편평상피 세포 암종에서 HDAC6의 상승된 발현이 존재한다(Sakuma T., et al ., J. Oncol ., 2006, 29, 117).
신경퇴행성 질환(Chuang D.M., et al ., Trends in Neuroscience, 2009, 32, 11, 591; Sleiman S.F., et al ., Expert Opin . Investig . Drugs, 2009, 18, 5, 573), 심장 비대증(Hamamori Y., et al ., J. Clin . Invest., 2003, 112, 6, 824)과 같은 추가 질환에서의 HDAC의 관련성이 또한 문서에 기록되었다. 최근 검토는 HDAC 억제가 새로운 접근법으로서 인식되는 질환을 상세히 설명한다(Dinarello C.A., et al ., Mol . Med ., 2011, 17, 333).
바이덴데이트 하이드록삼산 모이어티는 최고의 아연결합-그룹 중 하나로 인식되며, 그와 같은 모이어티를 갖는 다수의 HDAC 억제제가 개발되어 왔다(Sampath-Kumar A., et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2005, 15, 8, 1969). 그러나, 그와같은 기능성은 또한 좋지 않은 약력학적 특성(Colletti S., et al ., Bioorg . Med . Chem. Lett ., 2001, 11, 107) 뿐만 아니라 지속된 독성(Suzuki T., Cur . Med . Chem., 2005, 12, 24, 2867)과 연관되어 왔다. 따라서, 생물학적 표적에 대한 높은 결합 친화도 뿐만 아니라 강력한 세포 활성을 입증할 수 있는 새로운 HDACi를 확인하는데 상당한 노력이 바쳐졌다.
최근 공개된 검토(Bertrand P., Eur . J. Med . Chem ., 2010, 45, 2095)는 다양한 비-하이드록사메이트계 유도체의 결합 친화도 및 생물학적 특성을 평가하였으며, 그 중에서도 티오 첨가생성물이 개시되었고, 이는 상기 후자가 하이드록사메이트 유사체 중 하나와 완전히 상이한 단백질의 활성 부위 내에서 배향을 가질 수 있음을 가정하였다.
직쇄 티오-결합 그룹을 함유하는 HDACi가 연구되었으나, 그와 같은 유도체들은 지금까지 임상 시험에 들어가지 못했다.
Bertrand P.는 FK228 생물학적 활성이 디설파이드 결합의 감소가 티오 첨가생성물 1을 야기하기 때문이었음을 또한 제안하였고, 상기 후자는 하기 도식 1에 묘사된 바와 같이 활성 독립체이다.
Figure 112014011823622-pct00001
도식 1
그러나, FK228의 이러한 작용 기전은 또 하나의 대사물이 활성종인 것을 가정한 US12/845658의 앞부분에서 문제시될 수 있다. 불행하게도, 다양한 이론적인 대사물의 생물학적 활성이 보여지지 않았기 때문에, 명확한 교시기 이 작업에서 모여질 수 없었다.
SAHA의 곧은 티오 유사체 (도식 2)가 합성되었고 (Suzuki T., 등, Bioorg . Med. Chem . Lett ., 2004, 14, 3313), 둘 모두의 화합물이 유사한 HDAC 친화도를 실증했다.
Figure 112014011823622-pct00002
도식 2
Suzuki T. 등은 추가로, 입체적으로 더 많은 힌더드 (hindered) 아미드 모이어티 예컨대 바이페닐, 벤조푸란, 인돌 또는 퀴놀린을 SAHA의 페닐 그룹 대신에 보유하는 더 강한 티오-함유 금속 결합 그룹 (MBG) HDACi을 개시했다 (Suzuki T., 등, J. Med . Chem ., 2005, 48, 1019).
JP2007238452는 식 2의 유도체를 개시했고, 여기서 카보닐 아미드에 대한 α 위치인 탄소 원자는 카바메이트 모이어티 (즉, R2 = CO2R)에 의해 치환되었다.
Figure 112014011823622-pct00003
식 2
CAP 그룹 (Suzuki T., 등, J. Med . Chem ., 2006, 49, 4809) 및/또는 스페이서 (Itoh Y., 등, J. Med. Chem ., 2007, 50, 5425)의 최적화를 보고하는 그와 같은 유도체가 또한 나중에 개시되었다. 흥미롭게도, 그와 같은 유도체는 HDAC6 선택적인 것으로 개시되었다. 특히, Itoh Y.는 다른 동형체에서 그와 같은 그룹을 허용하기 이해 소수성 포켓의 부재 때문에 추정상 선택된 HDAC6인 것으로 발견된 카보닐 아미드에 대해 α 위치에서 중간-크기의 아미노 치환체를 보유하는 유도체를 개시했다.
티오 유도체는 그것의 하이드록사메이트 대응물보다 활성이 적은 하나의 로그 단위라는 것이 일반적으로 또한 인식된다 (Wang D., 등, J. Org . Chem ., 2007, 72, 5446).
SAHA는 초점 뇌 허혈의 모델에서 유익한 효과를 보여주었다 (Faraco G., 등, Mol. Pharmacol ., 2006, 70, 6,1876).
따라서, HDAC 단백질 뿐만 아니라 강력한 세포 활성을 향한 저-나노몰 결합 친화도를 제공하는 신규 HDAC 억제제를 제공하는데 큰 필요성이 여전히 존재한다.
이에 본 발명의 목적은 HDAC 단백질 뿐만 아니라 강력한 세포 활성을 향한 저-나노몰 결합 친화도를 제공하는 신규 HDAC 억제제를 제공하는데 있다.
발명의 설명
신규 티오 유도체에는 HDAC에 대항하여 강력한 억제 활성이 부여되는 것으로 이제 발견되었다.
본 발명은 HDAC 활성의 억제용 조성물의 제조에서 식 (I)의 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물, 그것의 호변체, 그것의 기하 이성질체, 그것의 광학 활성 형태 예컨대 거울상이성질체들, 부분입체이성질체 및 그것의 라세미체 형태, 뿐만 아니라 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112014011823622-pct00004
식 I
여기서,
R 1 은 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이거나; 대안적으로
R 1 및 하나의 R 4 , 각각은, n이 2 또는 3인 경우 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 결합되고, 함께 취해져서 사이클로프로판 고리를 형성하고;
R 2 는 로 임의로 치환된 페닐이고 할로겐, 벤질옥시, (C1-C3)-알킬 또는 CF3; (C3-C6)-사이클로알킬; 아릴-(C1-C6)-알킬 여기서 상기 아릴은 벤질옥시, (C1-C3)-알킬 또는 CF3로 임의로 치환되고;
R 3 은 H, PO(OH)2, 또는 식 (II)의 그룹이고;
-(CO)-R 7 식 II
R 7 은 (C1-C7)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 -CH(NH2)R 8 이고;
R 8 은 H, 또는 천연 α-아미노산의 측쇄이고;
R 4 및 R 5 는 임의의 존재에서 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)-알킬이거나, 대안적으로,
n이 2 또는 3일 때, 하나의 R 4 및 하나의 R 5 각각은 2 개의 인접한 탄소 원자와 결합되고, 함께 취해져서 사이클로프로판 고리를 형성하고;
R 6 은 H이거나 대안적으로,
R 2 및 R 6 은 함께 취해져서 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 아릴 모이어티로 임의로 융합될 수 있고;
-A-E-는 -(CO)-(NR 9 )- 또는 -(NR 9 )-(CO)-이고;
R 9 는 H 또는 (C1-C3)-알킬이고;
m은 0 내지 3을 포함하는 정수이고;
n은 0 내지 3을 포함하는 정수이고, 단, 2 또는 3일 때, 각각의 R 4 및 R 5 는 각 경우에 상이한 의미를 채택할 수 있고;
상기 기호
Figure 112014011823622-pct00005
는, 탄소 원자 보유 상기 기호는 R 또는 S 배치를 채택할 수 있다는 것을 의미하고;
상기 기호
Figure 112014011823622-pct00006
는 부재할 수 있지만, 존재하면 상기 사이클은 부분 불포화될 수 있고, 단, 탄소 원자 보유 R 4 가 이중 결합에 관여될 때, R 5 는 부재라는 것을 의미한다.
본 발명의 구현예는 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 구현예이다.
추가 구현예에서, 상기 약제는 암 질환, 염증성 질환, 뉴런의 질환 및 기생충 감염 (예를 들면, 열원충 감염)이 걸린 대상체를 치료하기 위해 사용된다.
본 발명은 이하에 기재된 종래의 합성 방법을 수반하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
일반식 (I)의 화합물은 극성 비양성자성 용매에서 펩타이드 커플링의 당해분야의 숙련가에게 잘 공지된 커플링제의 존재에서 식 (III)의 화합물을 식 (IV)의 화합물 또는 이의 유기 염의 화합물과 반응시켜서 수득될 수 있다:
Figure 112014011823622-pct00007
식 III
여기서 R2, R3 및 R6 및 m은 상기에서 기재된 바와 같고,
Figure 112014011823622-pct00008
식 IV
여기서 R1, R4 및 R5, -A-E- 및 n은 상기에서 기재된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물 (여기서 R3은 H이다)은 극성 용매에서 식 (I)의 화합물 (여기서 R3은 상기에서 규정된 식 (II)의 그룹이고, 모든 다른 치환체 및 파라미터는 상기에서 규정된 바와 같다)을, 나트륨 하이드록사이드와 반응시켜서 수득될 수 있다. 대안적으로, 그와 같은 화합물은 기재된 절차를 사용하여 상기-언급된 반응에서 나트륨 하이드록사이드를 나트륨 티오메톡사이드로 바꾸어서 수득될 수 있다 (Wallace O.B., 등, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2693).
일반식 (III)의 화합물은 라디칼 개시제 예컨대 AIBN의 존재에서 극성 용매에서 온도 최대 80 ℃에서 식 (V)의 화합물을 식 (VI)의 화합물을 반응시켜서 수득될 수 있다
Figure 112014011823622-pct00009
식 V
여기서 R2 및 R6 및 m은 상기에서 기재된 바와 같고, 여기서 PG는 아미노 보호 그룹, 예컨대 예를 들면, t-부톡시카보닐을 의미하고,
R3SH 식 VI
여기서 R3은 상기에서 기재된 바와 같다.
모든 상기의 변형에서, 임의의 방해 반응성 그룹은 유기 화학에서 기재되고 당해분야의 숙련가에게 잘 공지된 확립된 절차에 따라 보호되고 그 다음 탈보호될 수 있다 (예를 들면, Greene T. W. 및 P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999). 모든 상기 변환은 단지 유기 화학에서 기재되고 당해분야의 숙련가에게 잘 공지된 확립된 절차의 예이다 (예를 들면, March J., "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4판, 1992).
용어들 "(C1-Cx)-알킬", "(C1-Cx)-알콕시", 및 "(C3-Cx)-사이클로알킬" (여기서 x는 2 내지 7를 포함하는 정수 (사이클로알킬에 대해 4 내지 7을 포함하는 정수)이다)은, 단독으로 또는 더 복잡한 구조로 포함되어, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 선형 또는 분지형 알콕시 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
용어들 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 질소 원자, 및 임의로 동일 또는 상이하고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 1 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고 그 고리가 아미노 또는 알킬 모이어티로 치환될 수 있는 포화된 또는 부분 불포화된 (하지만 비방향족) 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 케토피페라진, 2,5-디케토피페라진, 모폴린 및 티오모폴린을 포함한다. 6-원 헤테로사이클로알킬은 아래에서 규정된 아릴과 임의로 융합될 수 있다. 바람직한 그와 같은 융합된 헤테로사이클은 예를 들면 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린이다.
용어 "아릴"은 매달린 방식으로 부착될 수 있거나 융합될 수 있는 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 다중 고리를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자의 방향족 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 펜안트레닐, 바이페닐 등을 포함한다. 상기 "아릴"은 하이드록실, 할로겐, 할로알킬, 시아노, (C1-Cx)-알킬, (C1-Cx)-알콕시, 벤질옥시, 아미노, 아미노알킬 또는 알킬아미노 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
용어 "아미노"는 그룹 -NH2을 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 그룹 -NHR (여기서 R은 상기에서 규정된 "(C1-Cx)-알킬"이다)을 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 그룹에 의해 치환된 상기에서 규정된 (C1-Cx)-알킬을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 CF3 또는 CHF2 모이어티 또는 CF3 또는 CHF2 모이어티를 함유하고 이전에 규정된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "아릴-(C1-C6)-알킬"은 상기에서 규정된 하나의 아릴 치환제를 갖는, 상기에서 규정된 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴-(C1-C6)-알킬은 벤질, 펜에틸, 디페닐 메틸 등을 포함한다.
표현 "천연 α-아미노산"은 모든 가능한 이성질체 형태이고 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 세린, 라이신, 히스티딘, 메티오닌, 프롤린, 시스테인, 트레오닌, 트립토판, 아르기닌 및 티로신으로 이루어진 20 개의 천연 아미노산을 의미한다.
용어 암은 조직 주위 조직에 침입하고 파괴하며 전이를 형성할 수 있고 결국 숙주를 죽일 수 있는 악성 신생물을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 원하는 생물학적 활성을 유지하는 하기에서 확인된 식 (I)의 화합물의 염을 의미한다. 그와 같은 염의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 무기산 (예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 설폰산, 톨루엔 설폰산, 나프탈렌 디설폰산, 메탄설폰산, 및 폴리-갈락투론산으로 형성된 염.
본 발명에 따라 제조된 유도체 (I) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 HDAC에 의해 매개된 질환 상태, 장애 및 병적 상태를 치료하기 위해; 특히 암 질환, 염증성 질환, 뉴런의 질환 및 기생충 감염 (예를 들면, 열원충 감염)의 치료를 위한 유용한 제제라는 것을 발견했다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서, 예컨대 유의미한 치료 효과를 생산하기 위한 양으로 함유할 것이다. 본 발명에 의해 포함되는 조성물은 전적으로 종래의 것이고 약제학적 산업, 예컨대, 하기에서 실증된 것에서 통상적인 실시예 방법으로 수득된다: Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - 최종판. 선택된 투여 경로에 따라, 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적당한 고체 또는 액체 형태일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은, 활성 성분과 함께, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제를 함유한다. 이들은 특히 유용한 제형 공보조약, 예를 들면 가용화제, 분산제, 현탁화제, 및 유화제일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 "치료적으로 효과적인 양"으로 투여된다. 실제로 투여된 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 화합물 투여된, 약물 조합, 연령, 체중, 개별 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도, 등을 포함하는 관련된 상황에 비추어 의사에 의해 전형적으로 결정될 것이다. 임의의 화합물에 대해, 치료적으로 효과적인 복용량은 처음에 세포 배양물 검정에서 또는 동물 모형, 보통 마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모형은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 또한 사용될 수 있다. 그 다음 그와 같은 정보는 유용한 복용량 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 인간 동등 용량 (HED)을 계산할 때 Industry and Reviewers document에서 제공된 변환표를 사용하는 것이 추천된다 (2002, 미국 식품의약품안전청, Rockville, Maryland, USA).
일반적으로, 효과적인 복용량은 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.05 mg/kg 내지 50 mg/kg일 것이다. 임의의 화합물에 대해, 치료적으로 효과적인 복용량은 처음에 세포 배양물 검정에서 또는 동물 모형, 보통 마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 인간 대상체를 위한 정확한 효과적인 복용량은 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 다이어트, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응에 의존한 것이다. 이러한 양은 일상적인 실험과정에 의해 결정될 수 있고 임상의의 판단 내에 있다.
조성물은 환자에게 개별적으로 투여될 수 있거나 다른 제제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여될 수 있다.
약제는 치료제의 투여를 위해 약제학적으로 허용가능한 담체를 또한 함유할 수 있다. 그와 같은 담체는 항체 및 다른 폴리펩타이드, 유전자 및 다른 치료제 예컨대 리포좀을 포함하고, 단, 상기 담체는 조성물을 수용하는 개체에게 해로운 항체의 생산을 유도하기 않고 과도한 독성 없이 투여될 수 있다.
적당한 담체는 큰, 서서히 대사된 거대분자 예컨대 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산, 아미노산 코폴리머 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체의 철저한 논의는 하기에서 이용가능하다: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
치료 조성물 중 약제학적으로 허용가능한 담체는 액체 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다.
추가로, 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충 물질, 등은 그와 같은 조성물 내에 존재할 수 있다. 그와 같은 담체는, 환자에 의한 섭취를 위해 약제학적 조성물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션, 등으로서 제형되도록 한다.
일단 제형되면, 본 발명의 조성물은 대상체에 직접적으로 투여될 수 있다. 치료될 대상체는 동물일 수 있고; 특히, 인간 대상체가 치료될 수 있다.
본 발명의 약제는 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척추강내, 뇌실내, 경피 또는 경피 적용, 피하, 복강내, 비강내, 장, 국소, 설하, 질내 또는 직장 수단을 비제한적으로 포함하는 임의의 수의 경로에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 서스펜션, 또는 벌크 분말의 형태를 만들 수 있다. 더욱 통상적으로, 그러나, 조성물은 정확한 복용을 용이하게 하기 위해 단일 복용 형태로 제공된다. 용어 "단위 복용 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물의 통합 복용량으로서 적당한 물리적으로 별개인 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적당한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생산하기 위해 계산된 예정량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 복용 형태는 액체 조성물의 재충전된, 전-측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고형 조성물의 경우 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그와 같은 조성물에서, 본 발명의 조성물은 보통 미량 성분 (약 0.1 내지 약 50중량 % 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40중량 %)을 함유하고 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 원하는 복용 형태를 형성하는데 도움이 되는 가공 조제이다. 복용 치료는 단일 복용량 계획 또는 다중 복용량 계획일 수 있다.
상기에서 개시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 장애의 치료를 위한 그것의 HDAC 억제 특성으로 인해 약제로서 유용하고 여기서 그와 같은 억제로 환자. 특히, 암 및 염증성 질환이 있는 환자의 건강을 개선한다.
문제의 조성물은, 식 (I)의 화합물의 화합물과 함께, 공지된 활성 원리를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 적당한 부형제, 안정제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 구현예는 이전에 기재된 식 (I)의 화합물 (여기서 n은 1 또는 2이다)의 구현예이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 이전에 기재된 식 (I)의 화합물 (여기서 R3은 상기에서 기재된 바와 같은 식 (II)의 그룹이다)의 구현예이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라 치료될 암은 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 일차 종양이다: 육종, 암종, 흑색종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프 백혈병, 골수성 백혈병, 단구성 백혈병, 거핵구성 백혈병, 급성 전골수구 백혈병 또는 호지킨 질환.
상기 언급된 육종 및 암종은 하기를 포함하는 그룹으로 이루어진다: 유방암; 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)을 포함하는 폐암; 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 결장암을 포함하는 위장암; 교모세포종을 포함하는 신경아교종; 난소암; 자궁경부암; 자궁내막 암; 중피종; 신장 암; 전립선암; 복막 암; 흉막 암; 얼굴 및 경부암; 방광암; 뇌암; 및 피부 또는 눈의 암.
신생물은 소아 암을 또한 의미한다. 예를 들면 치료될 수 있거나 상태의 진행이 본 발명에 따라 지연될 수 있는 소아 암은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 별아교세포종, 방광암, 뇌간 신경아교종, 중추신경계 이례적인 기형/횡문근양 암, 뇌암, 중추신경계 배아 암, 뇌암, 별아교세포종, 두개인두종, 상의모세포종, 뇌실막세포종, 소아기 수모세포종, 수질상피종, 중간체 분화의 송과체 실질 암, 천막상 원시 신경외배엽 암 및 송과체아세포종, 유방암, 기관지 암, 카르시노이드 암, 자궁경부암, 척색종, 결장직장암, 식도암, 두개외 생식세포암, 위암, 신경아교종, 간세포 (간) 암, 호지킨 림프종, 신장암, 후두 암, 백혈병, 급성 림프모구/골수성 백혈병, 간암, 비-호지킨 림프종, 수모세포종, 중피종, 다중 내분비 신조직형성 증후군, 비인두암, 구강암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 신장 세포암, 횡문근육종, 타액샘 암, 육종, 피부암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암 및 질암.
본 발명의 또 하나의 구현예는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물로 이루어진다: (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로펜틸카바모일-6-머캅토-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3-벤질옥시-벤질카바모일)-6-머캅토-헥실]-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-6-머캅토-1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-헥실]-아미드, (S)-4-옥소-아제티딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3S,4S)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3R,4R)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3R,4S)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3S,4R)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-6-머캅토-헥실]-아미드, (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-6-머캅토-1-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-헥실]-아미드, (R)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (R)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-2-옥소-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-4-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-4-옥소-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, 6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-5-머캅토-1-페닐카바모일-펜틸)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-7-머캅토-1-페닐카바모일-헵틸)-아미드, (S)-1-메틸-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-m-톨릴카바모일-헥실)-아미드, 및 (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-p-톨릴카바모일-헥실)-아미드 및 상응하는 전구약물 (여기서 R3은 식 (I)의 화합물에 대해 기재된 바와 같지만 H는 아니다).
본 발명의 또 하나의 구현예는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물로 이루어진다: 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-[(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-헥실] 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-(3-벤질옥시-벤질카바모일)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-7-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-옥소-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-헵틸} 에스테르, 티오아세트산 S-[(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-헥실] 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-p-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)- 6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-사이클로펜틸카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((3R*,4S*)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[(R*)-(2-옥소-피페리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐 카바모일-헥실} 에스테르, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로펜틸카바모일-6-머캅토-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3-벤질옥시-벤질카바모일)-6-머캅토-헥실]-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-6-머캅토-1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-헥실]-아미드, (S)-4-옥소-아제티딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3S,4S)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3R,4R)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3R,4S)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3S,4R)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-6-머캅토-헥실]-아미드, (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-6-머캅토-1-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-헥실]-아미드, (R)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (R)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, 티오카본산 에틸 에스테르 {(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오이소부티르산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오카본산 에틸 에스테르 {(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-[(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-헥실] 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-1-메틸-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, (S)-1-메틸-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-m-톨릴카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-p-톨릴카바모일-헥실)-아미드, 및 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르.
본 발명은 암 질환, 염증성 질환, 뉴런의 질환, 기생충 감염 (예를 들면, 열원충 감염), 뿐만 아니라 HDAC의 억제가 반응성이 있는 다른 질환과 관련하여, 약 중에서 그와 같은 화합물의 및 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
도 1: 실시예 14의 화합물로 처리한 후의 NCI-H460 세포의 세포질 및 핵 추출물의 웨스턴 블랏 분석.
하기 설명적인 예들은 본 발명이 보호하고자 하는 총망라한 목록이 결코 아니다.
실시예
약어:
AcOEt: 에틸 아세테이트
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이마이드
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에테르
HPLC: 고-성능 액체 크로마토그래피
IPA: i-프로필 알코올
MeOH: 메탄올
NaHCO3: 나트륨 바이카보네이트
Na2SO4: 나트륨 설페이트
NEt3: 트리에틸아민
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)
RT: 실온
SAc: 티오아세틸
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박층 크로마토그래피
일반적인 각주: 모든 비-수성 반응은 공기-민감성 화합물을 제작하는 표준 기수을 사용하여 시약 및 유리그릇으로부터 수분을 배제하면서 아르곤의 양성 압력 하에서 프레임 건조된 유리 그릇에서 시행된다. 무수 THF, 톨루엔, Et2O 및 DCM은 건조 칼럼 (용매 전달 시스템)을 통해 여과로 수득되었고; 다른 용매는 사용하기 전에 건조 아르곤의 양성 압력 하에서 증류되고 표준 방법으로 건조되었다. 상업적 등급 시약은 추가 정제없이 사용되었다. 플래시 크로마토그래피는 표시된 용매계와 함께 230-400 메쉬 실리카겔 상에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피는 전-코팅된, 유리-지원된 실리카겔 플레이트 (Merck 60F254) 상에서 수행되었다. 가시화는 단-파장 자외선 광 하에서 및/또는 플레이트 세륨 설페이트/암모늄 몰리브데이트, 칼륨 과망간산염의 수성 H2SO4 용액, 또는 아니스알데하이드의 에탄올성 용액에서 플레이트를 침전시키고, 그 다음 히팅 건으로 탄화시켜서 수행된다. 대안적으로, TLC는 요오드 증기를 요오드 발달 챔버로 노출시켜 염색될 수 있다. 저- 및 고-분별능 질량 분석은전기분무 (ES) 기술을 사용하여 AEI-MS 902 또는 MS-50 분광기 상에서 수행되었다. 핵자기 공명 스펙트럼은 300 또는 500 MHz에서 Gemini 분광기 (Varian) 상에서 기록되었다. 질량 분석은 전기분무 (ES) 기술을 사용하여 Waters ZQ2000 분광기 상에서 수행되었다. LCMS 분석은 LC- Waters 장치 상에서 수행되었다 (HPLC Waters Alliance 2695, ZQ2000 MS 및 PDA-UV 검출기 2996).
실시예 1
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-4-옥소- 아제티딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
Figure 112014011823622-pct00010
A: 아닐린, PyBOP , DIPEA , DMF 및 DCM , RT ; B: AcSH , AIBN , 디옥산, 70 ℃; C: TFA, DCM , 0 ℃ 내지 RT ;
D: (S)-4-옥소- 아제티딘 -2- 카복실산 , PyBOP , NEt 3 , DMF , 및 DCM , RT
도식 1
단계 A: ((S)-1-페닐카바모일-헥스-5-에닐)-카밤산 tert -부틸 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-헵트-6-에노산 (5.24 mmol), DIPEA (15.7 mmol) 및 아닐린 (5.76 mmol)의 용액을 실온에서 DCM (70 ml)에서 20 분 동안 교반한 후 PyBOP (5.24 mmol) 및 무수 DMF (5 ml)을 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 반응 혼합물을 AcOEt으로 희석하고, 5% Na2CO3, 물 및 그 다음 5% 수성 시트르산 및 마지막으로 염수로 세정했다. 감압 하에서 용매의 제거 및 실리카겔 (n-헥산 / AcOEt: 9 / 1) 상에서의 정제 후 원하는 첨가생성물을 수득했다.
수율: 85%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.13 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.94 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 9.92 (s, 1H).
ESIMS m/z 341.2 (M+Na)+.
단계 B: 티오아세트산 S-((S)-6-tert-부톡시카보닐아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르
((S)-1-페닐카바모일-헥스-5-에닐)-카밤산 tert -부틸 에스테르 (250 mg, 0.78 mmol), 티오아세트산 (564 μl, 7.8 mmol)의 교반된 용액에 75 ℃에서 탈가스된 디옥산에서 AIBN (129 mg, 0.78 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 과잉의 사이클로헥센을 교반 하에서 부가하고, 후자는 20 분 동안 유지되었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 조 생성물을 헥산으로 여러번 헹구어서 원하는 첨가생성물을 얻었다.
수율: 81%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.02 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.89 (s, 1H).
ESIMS m/z 417.2 (M+Na)+.
단계 C: 티오아세트산 S-((S)-6-아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르
티오아세트산 S-((S)-6-tert-부톡시카보닐아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르의 DCM 중 교반된 용액에 0 ℃에서 TFA를 서서히 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 용매를 제거된 감압 하에서 원하는 첨가생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 정제없이 사용했다.
단계 D: 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르
DCM (10 ml) 중 단계 C에서 수득된 바와 같은 트리플루오로아세테이트 염 (305 mg, 0.75 mmol)의 용액에 NEt3 (312 μl, 2.24 mmol), (S)-4-옥소-아제티딘-2-카복실산 (90 mg, 0.79 mmol), PyBOP (408 mg, 0.79 mmol) 및 DMF (1.7 ml)을 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 그 다음 AcOEt으로 희석하고, 물, 5% aq.Na2CO3, 염수 5% 시트르산 용액 및 염수로 다시 세정했다. 조 물질을, AcOEt를 용출물로서 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 첨가생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 42%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.67 (dt, 1H), 2.79 (t, 2H), 3.09 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.07 (s, 1H).
ESIMS m/z 392.0 (M+H)+; ESIMS m/z 504.2 (M+CF3COO)-.
실시예 2 내지 12를, 단계 A에서 적절한 아민 및 단계 D에서 적절한 산을 사용하여 도식 1에서 묘사된 절차에 따라 합성했다.
실시예 2
티오아세트산 S-[( S )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질카바모일 )- 헥실 ] 에스테르
수율: 51%.
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ : 1.39 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 5H), 2.05 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.46 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.60 (m, 2H).
ESIMS m/z 502.09 (M+H)+.
실시예 3
티오아세트산 S-{( S )-6-(3- 벤질옥시 - 벤질카바모일 )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]- 헥실 } 에스테르
수율: 44%.
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ : 1.25-1.48 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.62-1.97 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.32-7.50 (m, 5H).
ESIMS m/z 540.17 (M+H)+.
실시예 4
티오아세트산 S-{( S )-7-(3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-7-옥소-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]- 헵틸 } 에스테르
수율: 28%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.15-1.85 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.45-4.90 (m, 3H), 7.16 (s, 4H) 7.47 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
ESIMS m/z 460.14 (M+H)+.
실시예 5
티오아세트산 S-[(S)-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6-(2-m- 톨릴 - 에틸카바모일 )- 헥실 ] 에스테르
수율: 27%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.06-1.32 (m, 4H), 1.36-1.76 (m, 7H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H).
ESIMS m/z 462.11 (M+H)+.
실시예 6
티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-1- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6-m- 톨릴카바모일 -헥실} 에스테르
수율: 37%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.99 (s, 1H).
ESIMS m/z 433.4 (M+H)+; 546.5 (M+CF3COO)-.
실시예 7
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- m - 톨릴카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 53%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.33 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
ESIMS m/z 420.3 (M+H)+.
실시예 8
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( R )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- m - 톨릴카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 43%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.30 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
ESIMS m/z 420.3 (M+H)+.
실시예 9
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( R )-1- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 36%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.34 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 10.10 (s, 1H).
ESIMS m/z 420.3 (M+H)+.
실시예 10
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-6-옥소-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 64%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.28 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 10.10 (s, 1H).
ESIMS m/z 440.1 (M+Na)+.
실시예 11
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 -헥실} 에스테르
수율: 25%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.32 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
ESIMS m/z 406.4 (M+H)+.
실시예 12
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-1- 메틸 -6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 68%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.32 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.07 (s, 1H).
ESIMS m/z 433.9 (M+H)+.
실시예 13
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( R )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 -헥실} 에스테르
Figure 112014011823622-pct00011
A: 아닐린, PyBOP , DIPEA , DMF 및 DCM , RT ; C: TFA , DCM , 0 ℃ 내지 RT ;
D: (R)-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 , PyBOP , NEt 3 , DMF , 및 DCM , RT ; D: AcSH , AIBN, 디옥산, 75 ℃
도식 2
단계 A: ((S)-1-페닐카바모일-헥스-5-에닐)-카밤산 tert -부틸 에스테르
화합물을 실시예 1에서 기재된 바와 같이 단계 A에 따라 수득했다.
단계 B: (S)-2-아미노-헵트-6-에노산 페닐아미드
((S)-1-페닐카바모일-헥스-5-에닐)-카밤산 tert -부틸 에스테르 (즉, 실시예 1, 단계 A)의 교반된 용액에 0 ℃에서 TFA를 서서히 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거된 감압 하에서 원하는 첨가생성물을 정량적으로 트리플루오로아세테이트 염을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 정제없이 사용했다.
단계 C: (R)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-1-페닐카바모일-헥스-5-에닐)-아미드
단계 A에서 수득된 트리플루오로아세테이트 염 수득된 DCM / DMF (10 ml, 10 / 2)의 용액을 NEt3 (2.25 mmol)의 존재에서 2 시간 동안 (R)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 (0.79 mmol) 및 PyBOP (0.79 mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 5% Na2CO3, 염수, 5% 시트르산 및 염수로 세정했다. 유기 상을 건조된 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 반응 혼합물을, AcOEt / MeOH (9 / 1)을 용출물로서 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 첨가생성물을 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 85%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.38 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.11 (t, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
ESIMS m/z 366.3 (M+Na)+; 342.2 (M-H)-.
단계 D: 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르
(R)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-1-페닐카바모일-헥스-5-에닐)-아미드 (220 mg, 0.64 mmol), 티오아세트산 (460 μl, 6.4 mmol)의 교반된 용액에 75 ℃에서 탈가스된 디옥산 (7 ml)에서 AIBN (105 mg, 0.64 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 개시 물질의 완전한 전환이 TLC 분석에 의해 모니터링될 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 교반 하에서 과잉의 사이클로헥센으로 켄칭하고, 후자는 유지된 20 분 동안 유지되었다. 감압 하에서 농축 및 헥산 /DCM / IPA : 50/40/10을 용출물로서 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 첨가생성물을 얻었다.
수율: 53%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.30 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
ESIMS m/z 420.1 (M+H)+; 532.2 (M+CF3COO)+.
실시예 14 내지 18을 단계 A에서 적절한 아민 및 단계 C에서 적절한 산을 사용하여 도식 2에서 묘사된 절차에 따라 합성했다.
실시예 14
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 87%.
1H NMR (200 MHz CDCl3) δ : 1.31 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 9.97 (s, 1H).
ESIMS m/z 420.0 (M+H)+; 532.2 (M+CF3COO)-.
실시예 15
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- p - 톨릴카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 88%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.30 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.87 (s, 1H).
ESIMS m/z 456.6 (M+H)+.
실시예 16
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- m - 톨릴카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 62%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.31 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.90 (s, 1H).
ESIMS m/z 456.4 (M+H)+.
실시예 17
티오아세트산 S-{( S )- 6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 사이클로펜틸카바모일 -헥실} 에스테르
수율: 51%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.05-1.90 (m, 20H), 2.10 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.95(m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (s,1H).
ESIMS m/z 434.38 (M+Na)+.
실시예 18
티오아세트산 S-[( S )-6-[(( R )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐카바모일 )- 헥실 ] 에스테르
수율: 84%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ : -62.97
ESIMS m/z 474.3 (M+H)+; 586.3 (M+CF3COO)-.
실시예 19
티오아세트산 S-{( S )-6-[((3 R *,4 S *)-2-옥소-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 카보닐 )-아미노]-6-페닐카바모일- 헥실 } 에스테르
Figure 112014011823622-pct00012
A: PhNH 2 , EDCl , HOBT , RT ; B: KSAc , EtOH , RT ; D: (3 R * ,4 S * )-2-옥소- 페닐 - 피롤리딘 -3-카 복실 산, PyBOP , DIPEA , RT ; E: NaOH , EtOH , RT
도식 3
단계 A: ((S)-6-브로모-1-페닐카바모일-헥실)-카밤산 tert -부틸 에스테르
EDCI (2.10 g, 11.1 mmol) 및 아닐린 (0.68 ml, 7.5 mmol)을 THF (70 ml) 7.4 mmol의 (S)-7-브로모-2-tert-부톡시카보닐아미노-헵탄산 (Gupta P.K., 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2010, 20, 23, 7067)의 용액에 부가하고 및 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 반응 혼합물을 AcOEt으로 희석하고, 물 및 그 다음 10% 수성 시트르산 및 마지막으로 포화된 NaHCO3로 세정했다. 감압 하에서 용매의 제거 및 실리카겔 (n-헥산 / AcOEt: 1 / 9) 상의 정제 후 원하는 첨가생성물을 수득했다.
수율: 91%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 1.38-1.48 (m, 14H), 1.75-2.00 (m, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H).
ESIMS m/z 421.21 (M+Na)+; 423.21 (M+Na)+.
단계 B: 티오아세트산 S-((S)-6-tert-부톡시카보닐아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르
칼륨 티오아세테이트 (9.7 mmol)을 EtOH (40 ml) 중 ((S)-6-브로모-1-페닐카바모일-헥실)-카밤산 tert -부틸 에스테르 (6.5 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 수득한 침전물을 물에 붓고 AcOEt로 2회 추출했다. 유기 수성 층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켜 원하는 첨가생성물을 얻었다.
수율: 97%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 1.45-1.50 (m, 13H) 1.65-1.55 (m, 3H), 2.10 (t, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 4.17 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.52 (d, 2H).
ESIMS m/z 417.41 (M+Na)+.
단계 C: 티오아세트산 S-((S)-6-아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (61 mmol)을 DCM (30 ml) 중 티오아세트산 S-((S)-6-tert-부톡시카보닐아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르 (6.10 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 반응 혼합물을 Et2O에서 2회 취하여 과잉의 트리플루오로아세트산을 완전히 제거했다. 원하는 첨가생성물을 불그스름산 오일로서 수득했다.
수율: 정량적
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.20-2.00 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 9.85 (s,1H).
단계 D: 티오아세트산 S-{(S)-6-[(2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르
티오아세트산 S-((S)-6-아미노-6-페닐카바모일-헥실) 에스테르-트리플루오로아세테이트 (1.03 mmol), DIPEA (3.08 mmol) 및 PyBOP (1.03 mmol)을 DCM / DMF: 5 / 9 중 (3R*,4S*)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산의 용액에 부가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에서 용매의 제거 후, 수득한 고형물을 물에 붓고 AcOEt로 2회 추출했다. 그 다음 유기 수성 층을 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 후자를 부분적으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 그 다음 HPLC 정제를 수행했다.
수율: 12%.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ : 1.30-1.80 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H), 7.53 (bs, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.80 (bs, 1H).
ESIMS m/z 482.06 (M+H)+.
실시예 20 내지 22를 단계 A에서 적절한 아민 및 단계 D에서 적절한 산을 사용하여 도식 3에서 묘사된 절차에 따라 합성했다.
실시예 20
티오아세트산 S-{( S )-6-[((3 R *,4 R *)-2-옥소-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
단계 D에서 반응하는 산은 2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산의 시스 라세미 (즉, "3 R*, 4R*) 혼합물였다.
수율: 60%.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d 6 ) δ : 1.35-2.00 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3,40(t, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.63 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.25(bs, 1H).
ESIMS m/z 482.06 (M+H)+.
실시예 21
티오아세트산 S-{( S )-6-[(( R )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 35%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 1.20-2.00 (m, 10H), 2.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.90 (s, 1H).
ESIMS m/z 428.17 (M+Na)+.
실시예 22
티오아세트산 S-{( S )-6-[( R *)-(2-옥소-피페리딘-3- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐 카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 60%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 1.42-1,19 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H).
ESIMS m/z 442.14 (M+Na)+.
실시예 23
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
Figure 112014011823622-pct00013
NaOH (7.0 mmol)의 2N 용액을 EtOH (13 ml) 중 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르 (0.95 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 물, 염수로 세정하고 마지막으로 Na2SO4 상에서 건조했다. 감압 하에서 용매를 제거하여 원하는 첨가생성물을 얻고, 이것을 HPLC로 정제했다.
수율: 20%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 1.50 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.15 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H).
ESIMS m/z 400.40 (M+Na)+; 376.34 (M-H)-.
실시예 24 내지 40을 적절한 개시 물질을 사용하여 도식 4에서 묘사된 절차에 따라 합성했다.
실시예 24
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 (( S )-1- 사이클로펜틸카바모일 -6- 머캅토 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 17의 것이었다.
수율: 44%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.05-1.90 (m, 20H), 2.12 (t, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (s,1H).
ESIMS m/z 392.2 (M+Na)+; 368.1 (M-H)-.
실시예 25
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 [( S )-1-(3- 벤질옥시 - 벤질카바모일 )-6- 머캅토 - 헥실 ]-아미드
개시 물질은 실시예 3의 것이었다.
수율: 32%.
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ : 1.20-1.48 (m, 4H), 1.48-2.02 (m, 8H), 2.21 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.80-6.95 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H).
ESIMS m/z 498.35 (M+H)+.
실시예 26
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 [( S )-6- 머캅토 -1-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질카바모일 )- 헥실 ]-아미드
개시 물질은 실시예 2의 것이었다.
수율: 33%.
1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ : 1.38 (m, 4H), 1.52-2.12 (m, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.45 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.28-7.72 (m, 6H).
ESIMS m/z 460.14 (M+H)+.
실시예 27
( S )-4-옥소- 아제티딘 -2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 1의 것이었다.
수율: 56%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ :1.34 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 2.22 (t, 1H), 2.47 (q, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.11 (s, 1H).
ESIMS m/z 372.2 (M+Na)+; 348.2 (M-H)-.
실시예 28
(3 S ,4 S )-2-옥소-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 20의 것이었다. 일단 가수분해되면, 2 개의 티올레이트 유도체의 부분입체이성질체 혼합물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 각각의 순수한 이성질체를 얻었다.
수율: 44%.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ : 1.35-2.00 (m, 8H), 2.42 (t, 2H), 3,40 (t, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.63 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.25 (bs, 1H).
ESIMS m/z 462.27 (M+Na)+.
실시예 29
(3 R ,4 R )-2-옥소-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
실시예 29를, 실시예 28의 절차에 따라 정제한 후 수득했다.
수율: 37%.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ : 1.35-2.00 (m, 8H), 2.42 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.63 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.25 (bs, 1H).
ESIMS m/z 462.27 (M+Na)+.
실시예 30
(3 R ,4 S )-2-옥소-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 19의 것이었다. 일단 가수분해되면, 2 개의 티올레이트 유도체의 부분입체이성질체 혼합물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 이성질체를 얻었다.
수율: 40%.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ : 1.30-1.80 (m, 8H), 2.42 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H), 7.53 (bs, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.80 (bs, 1H).
ESIMS m/z 462.81 (M+Na)+.
실시예 31
(3 S ,4 R )-2-옥소-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
실시예 31을, 실시예 30의 절차에 따라 정제한 후 수득했다.
수율: 37%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 1.35-2.40 (m, 8H), 2.43 (m, 2H), 3.48 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.68 (m, 2H).
ESIMS m/z 462.27 (M+Na)+.
실시예 32
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 [( S )-1-(3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )-6- 머캅토 -헥실]-아미드
개시 물질은 실시예 4의 것이었다.
수율: 37%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.10-1.90 (m, 13H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.35-3.00 (m, 4H), 3.60-4.10 (m, 3H), 4.48-4.86 (m, 3H), 7.17 (s, 4H), 7.49 (m, 1H), 8.10 (m, 4H).
ESIMS m/z 418.05 (M+H)+.
실시예 33
( R )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 21의 것이었다.
수율: 42%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.20-2.00 (m, 10H), 2.18 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.45 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 9.98 (s, 1H).
ESIMS m/z 364.28 (M+H)+.
실시예 34
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 [( S )-6- 머캅토 -1-(2-m- 톨릴 - 에틸카바모일 )- 헥실 ]-아미드
개시 물질은 실시예 5의 것이었다.
수율: 41%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.10-1.34 (m, 4H), 1.42-1.76 (m, 7H), 1.83 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (t, 1H).
ESIMS m/z 420.09 (M+H)+.
실시예 35
( R )-2-옥소-피페리딘-3- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 22의 것이었다. 일단 가수분해되면, 2 개의 티올레이트 유도체의 부분입체이성질체 혼합물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 이성질체를 얻었다.
수율: 39%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 1.42-1,19 (m, 12H), 2.55 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H).
ESIMS m/z 400.40 (M+Na)+.
실시예 36
( S )-2-옥소-피페리딘-3- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
실시예 36을, 실시예 35의 절차에 따라 정제한 후 수득했다.
수율: 20%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 1.40-2.22 (m, 12H), 2.55 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.68 (d, 2H).
ESIMS m/z 400.40 (M+Na)+.
실시예 37
( R )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 13의 것이었다.
수율: 82%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.34 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.22 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 10.04 (s, 1H).
ESIMS m/z 400.2 (M+Na)+; 376.2 (M-H)-.
실시예 38
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- m - 톨릴카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 16의 것이었다.
수율: 25%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.34 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.20 (t, 1H) 2.25 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.89 (s, 1H).
ESIMS m/z 414.3 (M+Na)+; 390.4 (M-H)-.
실시예 39
( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- p - 톨릴카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 15의 것이었다.
수율: 53%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.33 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.83 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.89 (s, 1H).
ESIMS m/z 414.4 (M+Na)+; 390.3 (M-H)-.
실시예 40
( S )-1- 메틸 -6-옥소-피페리딘-2- 카복실산 (( S )-6- 머캅토 -1- 페닐카바모일 - 헥실 )-아미드
개시 물질은 실시예 12의 것이었다.
수율: 28%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.34 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
ESIMS m/z 392.0 (M+H)+.
실시예 41
티오카본산 에틸 에스테르 {( S )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 -헥실} 에스테르
DCM (20 ml) 중 (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드 (0.21 mmol)의 용액에 NEt3 (0.23 mmol) 및 에틸클로로포르메이트 (0.23 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 조 생성물을 AcOEt / MeOH: 80 / 20을 용출물로서 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 74%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.20 (t, 3H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.52-1.80 (m, 7H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 4H), 3.47 (q, 2H), 4.41 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.99 (s, 1H).
ESIMS m/z 450.15 (M+H)+.
실시예 42를, (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드를 (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드 대신에 사용하여 실시예 41의 절차에 따라 합성했다.
실시예 42
티오카본산 에틸 에스테르 {( S )-6-[(( R )-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
수율: 82%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.18 (t, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
ESIMS m/z 436.3 (M+H)+.
실시예 43
티오이소부티르산 S-{( S )-6-[(( S )-6-옥소-피페리딘-2- 카보닐 )-아미노]-6- 페닐카바모일 - 헥실 } 에스테르
이 화합물을, 예를 들면 30에 기재된 절차를 따르지만 이소부티릴 클로라이드를 에틸클로로포르메이트 대신에 사용하여 합성했다.
수율: 42%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 1.04 (t, 6H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.46-1.77 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.99 (s, 1H).
ESIMS m/z 448.24 (M+H)+.
화합물 A
티오아세트산 S-(6- 페닐카바모일 - 헥실 ) 에스테르
스캐폴드의 측쇄 상에 락탐-카보닐아미노 모이어티를 제공하지 않는 이러한 상업적으로 이용가능한 유도체는 실시예 14의 화합물을 수반하는 생체내 실험에서 비교 실시예로서 시험되었다 (표 8).
생물학
실시예 44
HDAC 효소검정
형광원성 테트라펩타이드 RHKKAc(p53 잔기 379-382 유래) 기질(10 μM)의 존재하에 7개의 HDAC 단리된 인간 동형체에 대해 HDAC 프로파일링을 수행하였다. C-말단 His-태그를 갖는 전장 인간 HDAC3 및 배큘로바이러스 발현 시스템에서 공-발현된 N-말단 GST-태그를 갖는 인간 NCOR2 아미노산 395-489의 복합체로서 인간 재조합 단백질인 HDAC3을 제외하고, 단리된 인간 HDAC를 표준 정제에 의해 수득하였다. 각 화합물을 DMSO에 용해하고, 점진적으로 희석된 용액을 시험에 사용하였다. TSA 및 SAHA를 참조 화합물로서 사용하였다. 그 탈아세틸화시, 형광단이 방출되어 형광 방출을 생성하고, 이는 형광계에 의해 검출되었으며, 상기 화합물의 IC50 값을 용량-반응 억제 곡선을 분석함으로써 결정하였다. TSA 및 SAHA를 참조 화합물로서 사용하였다.
표 1
Figure 112014011823622-pct00014
결과
본 발명의 화합물은 낮은 나노몰 크기 범위의 억제 활성으로 모든 HDAC 동형체에 대해 매우 강력한 것으로 입증되었다(표 1). 그와 같은 발견은 비교 유도체(즉, ((S)-1-사이클로펜틸카바모일-6-머캅토-헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르, 및 Itoh Y., et al ., J. Med . Chem ., 2007, 50, 5425에 보고됨)의 생물학적 거동에 비추어 볼 때 놀라웠다. 사실상, 이전에 보고된 바와 같이, 본 발명자들은 본원에 기재된 대부분의 화합물보다 HDAC6에 대해 훨씬 더 낮은 활성을 발견하는 HDAC6 선택성 프로파일을 입증하고 확인하였다.
상기 유도체 중 일부의 HDAC 억제 프로파일을 상응하는 하이드록사메이트 유사체 중 하나와 비교할 때, 본 발명자들은 상기 전자가 하이드록사메이트 아연-결합 그룹을 함유하는 유사체보다 적어도 효능이 동등하거나 더 강력하였다는 것을 놀랍게도 발견하였다(표 2).
표 2
Figure 112014011823622-pct00015
실시예 45
세포독성
NCI-H460 비-소세포 폐암종 및 HCT116 결장암 세포에 대한 본 발명의 일부 화합물의 세포독성 효과를 Skehan 등의 방법(Skehan P., et al ., J. Natl . Cancer Inst., 1990, 82, 13, 1107)에 따라, 그리고 참조 화합물로서 SAHA(보리노스태트)를 이용하여 평가하였다.
종양 세포를 10% 열-불활성화된 우태 혈청 및 50 μg/ml 겐타마이신 설페이트를 함유하는 RPMI 1640 배지에 성장시키고 96-웰 조직 배양 플레이트에 대략 10% 컨플루언스로 시딩하였다. 적어도 24시간 동안 이들을 부착시키고 회복시켰다. 그리고 나서, 화합물의 IC50 값(즉, 세포 생존의 50%를 억제하는 농도)을 결정하기 위해 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 각 웰에 첨가하였다.
플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양한 다음, 상청액을 제거하고 PBS를 첨가하여 플레이트를 3회 세정하였다. 그리고 나서, 상기 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 200 μl PBS 및 50μl의 차가운 80% TCA를 첨가하고, 플레이트를 적어도 1시간 동안 얼음 위에서 배양하였다. TCA를 제거하고, 플레이트를 증류수에 담가 3회 세정하였다. 그리고 나서, 플레이트를 40℃에서 5분간 종이 위에서 건조하였다. 1% 아세트산 중의 0.4% 설포로다민 B 200 μl를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 추가 30분간 배양하였다. 설포로다아민 B를 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산에 담가 3회 세정하고, 40℃에서 5분간 종이 위에서 건조하였다. 그리고 나서, 200 μl Tris 10 mM을 첨가하였다. 상기 플레이트를 20분간 자석 교반 하에 두었다. 540 nm에서 멀티스칸(Multiskan) 분광형광계에 의한 광학 밀도에 의해 세포 생존을 결정하였다. 사멸된 세포의 양을 대조군 배양물과 비교하여 설포로다민 B 결합의 백분율 감소로서 계산하였다. IC50 값(H460 세포주의 경우 표 3에 보고되었고, HCT116 세포주의 경우 표 4에 보고됨)을 "ALLFIT" 프로그램으로 계산하였다.
결과
본 발명의 화합물은 매우 우수한 억제 프로파일을 나타내었고, 때때로 참조화합물 SAHA에서 관찰된 것보다 훨씬 우수하였다.
표 3
Figure 112014011823622-pct00016
표 4
Figure 112014011823622-pct00017
실시예 46
참조 화합물로서 사용된 SAHA와 비교하여 실시예 21의 화합물의 세포독성을 평가하기 위해, 실시예 21의 화합물을 확장된 패널의 세포주에 대해 추가 조사하였다.
부착된 종양 세포(A2780, SKOV-3, MDA-MB436, MCF-7, HSC3)를 10% 열-불활성화된 우태 혈청 및 50 μg/ml의 겐타마이신 설페이트를 함유하는 RPMI 1640 배지에성장시킨 반면, MDA-MB231 세포주의 경우 DMEM을 사용하였다. 세포를 대략 10% 컨플루언스로 96-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. 적어도 24시간 동안 세포를 부착시키고 회복시켰다. 그리고 나서, 세포 생존 억제 IC50을 결정하기 위해, 본 발명의 화합물을 각 웰에 다양한 농도로 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 배양한 다음, 상청액을 제거하여 상기 플레이트를 3회 세정하였다. 200 μl의 PBS 및 50 μl의 차가운 80% TCA를 첨가하고, 플레이트를 적어도 1시간 동안 얼음 위에서 배양하였다. TCA를 제거하고, 플레이트를 증류수에 담가 3회 세정하였다. 그리고 나서, 플레이트를 40℃에서 5분간 종이 위에서 건조하였다. 1% 아세트산 중의 0.4% 설포로다민 B 200 μl를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 추가 30분간 배양하였다. 설포로다민 B를 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산에 담가 3회 세정하고, 40℃에서 5분간 종이 위에서 건조하였다. 그리고 나서, 200 μl Tris 10 mM을 첨가하였다. 상기 플레이트를 20분간 자석 교반 하에 두었다. 540 nm에서 멀티스칸 분광형광계에 의한 광학 밀도에 의해 세포 생존을 결정하였다. 사멸된 세포의 양을 대조군 배양물과 비교하여 설포로다민 B 결합의 백분율 감소로서 계산하였다. IC50 값(표 5에 보고됨)을 "ALLFIT" 프로그램으로 계산하였다.
U937, HUT78 및 K562를 10% 열 불활성화된 우태 혈청 및 50 μg/ml의 겐타마이신 설페이트를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 현탁액으로 성장시킨 반면, MV4-11 세포는 이스코베 변형 둘베코 배지(Iscove's modifyed Dulbecco's medium)에서 성장시켰다. 실험 절차는 1600 x g에서 10분간 플레이트 원심분리에 의해 상청액을 제거하는 것을 제외하고(작업은 2회 수행됨) 전술한 바와 같았다.
결과가 표 5에 보고되어 있다.
표 5
Figure 112014011823622-pct00018
표 5에 보고된 결과는 실시예 14의 화합물이 와일드 패널의 세포주에 대해 강력한 항암 특성을 보유하고 있음을 명백하게 입증하는 반면, 비교 화합물 SAHA는일반적으로 훨씬 더 낮은 생물학적 활성을 나타내었다.
실시예 47
튜불린 및 히스톤 아세틸화
하기 보고된 다양한 항체를 이용하여, 앞서 실시예 14의 화합물 또는 SAHA와 함께 배양된, NCI-H460 세포의 세포질 및 핵 추출물의 웨스턴 블랏 분석을 수행하여, α-튜불린 및 히스톤 아세틸화를 측정하였다:
√ 마우스 항-아세틸-튜불린 모노클로날 항체(시그마; cat. T6793);
√ 마우스 항-β-액틴 모노클로날 항체(시그마; cat. A5316);
√ 토끼 항-아세틸-히스톤 H4 폴리클로날 항체(Upstate; cat. 06-598);
√ 마우스 항-히스톤 H4 모노클로날 항체(Upstate; cat. 07-108).
상기 실험은 ECL 및 웨스턴 블랏 검출 시약(Amersham Biosciences사)을 이용하여 수행하였고, 밴드의 강도는 컴퓨터를 이용한 형광이미지 분석기(PhosphoImager; Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, U.S.A.)를 이용하여 분석하였다.
결과
실시예 14의 화합물은 참조 화합물 SAHA를 이용하여 관찰된 것과 비슷한 세포질성 α-튜불린의 고-아세틸화를 유도한다는 것을 보여주었다. 게다가, 실시예 14의 화합물은 또한 100 nM 정도의 낮은 농도에서 H4 고-아세틸화를 유도한 반면, SAHA는 히스톤 H4 아세틸화를 유도하는데 6배 덜 효과적이었다(즉, 도 1 및 표 6).
표 6
Figure 112014011823622-pct00019
실시예 48
항종양 활성
모두 0.1 ml의 배지 199에 현탁된, HCT116 결장암 세포, 또는 NCI-H460 NSCLC, 또는 H929 다발성 골수종 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로(s.c.) 접종하였다(즉, HCT116의 경우 5x106; NCI-H460의 경우 3x106 및 H929의 경우 20x106). 처리(즉, 표 6에 보고된 바와 같음)는, q4d/w x 3w로 투여된 시스플라틴을 제외한, 스케줄 qd x 5/w x 3w에 따른 종양 주사 3일 후에 시작하였다. 상기 시험된 유도체를 PBS/DMSO/Cremophor EL(시그마): 85/10/5(용적 백분율) 중에 현탁액으로서 투여하였다.
항종양 활성을 하기 식에 따라 버니어 캘리퍼스로 종양 직경을 측정함으로써 결정하였다:
TV = d2 X D/2
상기 식에서, d 및 D는 각각 최단 및 최장 직경이다.
종양이 약 1000 mm3의 용적에 도달하면, 마우스를 자궁경부 탈구에 의해 희생시켰다. 약물의 효능을 하기 보고된 식에 따라 종양 용적 억제로서 평가하였다:
Figure 112014011823622-pct00020
하기 식에서 계산된 바와 같이 체중 감소를 평가하기 위해 체중 기록을 수행하였다:
Figure 112014011823622-pct00021
상기 식에서, BW day x는 실험 x일에 평균 중량에 해당하는 한편, BW day 1은 실험 첫째날의 평균 중량에 해당한다.
결과
실시예 14의 화합물은 3번 실험에서 SAHA에 비해 3배 열등한 용량에서 비슷하거나 더 우수한 종양 용적 억제를 나타내었다. 처리는 모든 동물에 의해 또한 잘 지지되었다(표 7).
표 7
Figure 112014011823622-pct00022
실시예 49
항종양 활성
상기에 기재된 바와 같은 HCT116 결장암 또는 A2780 난소암이 발전 중인 마우스 동물 모델에서 또 다른 화합물을 이용하여 실시예 48의 실험을 반복하고, PEG200 / DMSO / Cremophor EL(시그마): 85/10/5(용적 백분율)에 용해된 약물을 경구투여하였다. 상기 결과가 표 8에 보고되어 있다.
표 8
Figure 112014011823622-pct00023
실시예 21의 화합물은 측쇄가 결핍된 그 유사체 화합물 A의 강력한 생물학적활성 굴욕을 보여주었고, 따라서 이는 상기 스캐폴드의 락탐-카보닐아미노 모이어티의 중요성을 입증한다. 게다가, 실시예 21의 화합물은 또한 SAHA에 의해 발생한 것보다 우수한 TVI를 갖는 난소암 동물 모델에서 강한 생물학적 활성을 나타내었다. 경구 투여 후에도, 초회 통과 대사에 대한 높은 안정성을 제시하는 강력한 생물학적 활성이 확인되었다는 점에 유념하는 것이 또한 중요하다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 호변체, 그것의 기하 이성질체, 그것의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 그것의 라세미체 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018089415415-pct00024

    식 I
    여기서,
    R1 은 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이거나; 대안적으로
    R1 및 하나의 R4 각각은, n이 2 또는 3인 경우 2 개의 인접한 탄소 원자에 각각 결합되고, 함께 취해져서 사이클로프로판 고리를 형성하고;
    R2 는 할로겐, 벤질옥시, (C1-C3)-알킬 또는 CF3; (C3-C6)-사이클로알킬; 아릴-(C1-C6)-알킬 로 임의로 치환된 페닐이고 여기서 상기 아릴은 벤질옥시, (C1-C3)-알킬 또는 CF3 로 임의로 치환되고;
    R3 은 H, PO(OH)2, 또는 식 (II)의 그룹이고;
    -(CO)-R7 식 II
    R7 은 (C1-C7)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 -CH(NH2)R8 이고;
    R8 은 H, 또는 천연 α-아미노산의 측쇄이고;
    R4 및 R5 는 임의의 존재에서 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)-알킬이거나, 대안적으로,
    n이 2 또는 3일 때, 하나의 R4 및 하나의 R5 각각은 2 개의 인접한 탄소 원자와 결합되고, 함께 취해져서 사이클로프로판 고리를 형성하고;
    R6 은 H이거나 대안적으로,
    R2 및 R6 은 함께 취해져서 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 이것은 아릴 모이어티로 임의로 융합될 수 있고;
    -A-E-는 -(CO)-(NR9 )- 또는 -(NR9 )-(CO)-이고;
    R9 는 H 또는 (C1-C3)-알킬이고;
    m은 0 내지 3을 포함하는 정수이고;
    n은 0 내지 3을 포함하는 정수이고, 단, 2 또는 3일 때, 각각의 R4 및 R5 는 각 경우에 상이한 의미를 채택할 수 있고;
    상기 기호
    Figure 112018089415415-pct00025
    는 탄소 원자 보유 상기 기호가 R 또는 S 배치를 채택할 수 있다는 것을 의미하고;
    상기 기호
    Figure 112018089415415-pct00026
    는 부재할 수 있지만, 존재하면 상기 사이클은 부분 불포화될 수 있고, 단, 탄소 원자 보유 R4 가 이중 결합에 관여될 때, R5 는 부재라는 것을 의미한다.
  2. 청구항 1에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, m은 1 또는 2인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-4-옥소-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-[(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-헥실] 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-(3-벤질옥시-벤질카바모일)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-7-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-옥소-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-헵틸} 에스테르, 티오아세트산 S-[(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-헥실] 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-p-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)- 6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-사이클로펜틸카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((3R*,4S*)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[(R*)-(2-옥소-피페리딘-3-카보닐)-아미노]-6-페닐 카바모일-헥실} 에스테르, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-1-사이클로펜틸카바모일-6-머캅토-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3-벤질옥시-벤질카바모일)-6-머캅토-헥실]-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-6-머캅토-1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-헥실]-아미드, (S)-4-옥소-아제티딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3S,4S)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3R,4R)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3R,4S)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (3S,4R)-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-6-머캅토-헥실]-아미드, (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 [(S)-6-머캅토-1-(2-m-톨릴-에틸카바모일)-헥실]-아미드, (R)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (R)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, 티오카본산 에틸 에스테르 {(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오이소부티르산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오카본산 에틸 에스테르 {(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-m-톨릴카바모일-헥실} 에스테르, 티오아세트산 S-[(S)-6-[((R)-5-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-아미노]-6-(3-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-헥실] 에스테르, 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-1-메틸-6-옥소-피페리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르, (S)-1-메틸-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-페닐카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-m-톨릴카바모일-헥실)-아미드, (S)-6-옥소-피페리딘-2-카복실산 ((S)-6-머캅토-1-p-톨릴카바모일-헥실)-아미드, 및 티오아세트산 S-{(S)-6-[((S)-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-2-카보닐)-아미노]-6-페닐카바모일-헥실} 에스테르.
  5. 활성 성분으로서 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 함유하는 암 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 뇌졸중, 허혈 또는 열원충 감염의 예방, 치료 또는 경감용 약제학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제와 혼합하여 함유하는, 약제학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 조성물은 환자의 HDAC 활성의 조절을 통해 예방, 치료 또는 경감을 하는, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 부형제와 혼합하여 함유하는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 암 질환은 유방, 췌장, 폐, 결장, 흉막, 복막, 얼굴 및 목, 신장, 방광, 뇌, 전립선, 난소 또는 안구의 암인, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 암은 암의 전이성 형태인, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 5에 있어서, 상기 염증성 질환은 류마티스성 관절염인, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 5에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 근위축측삭경화증인, 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 극성 비양성자성 용매에서 커플링제의 존재에서 식 (III)의 화합물을 염화되거나 그렇지 않은 식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 청구항 1의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112014011823622-pct00027

    식 III
    여기서 R2, R3 및 R6 및 m은 청구항 1에서 기재된 바와 같고,
    Figure 112014011823622-pct00028

    식 IV
    여기서 R1, R4 및 R5 및 n은 청구항 1에서 기재된 바와 같다.
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