ES2579321T3 - Nuevos tio-derivados que portan lactamas como inhibidores potentes de HDAC y sus usos como medicamentos - Google Patents

Nuevos tio-derivados que portan lactamas como inhibidores potentes de HDAC y sus usos como medicamentos Download PDF

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Davide VIGNOLA
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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula general (I)**Fórmula** en la que, R1 es H, alquilo-(C1-C6) o arilo; o de manera alternativa R1 y un R4, cada uno unido a dos átomos de carbono adyacentes, en el caso de que n sea 2 ó 3, se consideran en conjunto para formar un anillo de ciclopropano; R2 es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, benciloxi, alquilo-(C1-C3) o CF3; cicloalquilo-(C3-C6); arilalquilo-( C1-C6) en el que el arilo está sustituido opcionalmente con benciloxi, alquilo-(C1-C3) o CF3; R3 es H, PO(OH)2, o un grupo de Fórmula (II) -(CO)-R7 Fórmula II R7 es alquilo-(C1-C7), alcoxi-(C1-C6) o -CH(NH2)R8; R8 es H, o la cadena lateral de un α-aminoácido natural seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, serina, lisina, histidina, metionina, prolina, cisteína, treonina, triptófano, arginina y tirosina; R4 y R5 son en cada caso independientemente H, halógeno, alquilo-(C1-C6), o de manera alternativa, cuando n es 2 ó 3, un R4 y un R5, cada uno unido a dos átomos de carbono adyacentes, se consideran en conjunto para formar un anillo de ciclopropano; R6 es H o, de manera alternativa, R2 y R6 se consideran en conjunto para formar un heterociclo de cinco a seis miembros que pueden estar fusionados opcionalmente con un resto arilo; -A-E- es -(CO)-(NR9)- o -(NR9)-(CO)-; R9 es H o alquilo-(C1-C3); m es un número entero comprendido entre 0 y 3; n es un número entero comprendido entre 0 y 3 con la condición de que cuando es 2 ó 3, cada uno de R4 y R5 pueden adoptar un significado diferente en cada caso; el símbolo significa que el átomo de carbono que porta dicho símbolo puede adoptar una configuración R o S; el símbolo puede estar ausente, pero si está presente significa que el ciclo puede estar parcialmente insaturado con la condición de que cuando el átomo de carbono que porta R4 está implicado en un enlace doble, R5 está ausente; sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas tales como los enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racematos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos tio-derivados que portan lactamas como inhibidores potentes de HDAC y sus usos como medicamentos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos tio-compuestos y describe su uso como medicamentos. La invencion incluye los compuestos y la composicion farmaceutica que contiene tales compuestos para el uso en medicina, con relacion a canceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuronales, infecciones por parasitos (p.ej., infeccion por Plasmodium), as^ como otras enfermedades en las que existe sensibilidad a la inhibicion de HDAC.
Antecedentes de la invencion
Las histona desacetilasas (HDACs) son una familia de enzimas halladas en numerosos organismos tales como bacterias, hongos, vegetales y animales. Tales enzimas catalizan la eliminacion de grupos acetilo de los residuos de lisina £-N-acetilados de diversos sustratos proteicos que incluyen histonas, factores de transcripcion, a-tubulina, e importadores nucleares.
Hasta la fecha se han caracterizado dieciocho isoformas de HDAC. Se clasifican en cuatro familias diferentes con respecto a su similitud de secuencias de ADN y su papel biologico dentro de las celulas.
HDAC1, HDAC2, HDAC8 y HDAC3 son miembros de la clase I. Las primeras tres isoformas se hallan principalmente en el nucleo; mientras tanto, HDAC3 tambien se halla en el citoplasma o asociada a la membrana.
HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 y HDAC10 forman la clase II. Esta clase se ha dividido adicionalmente en dos subclases, la clase IIa (HDAC4, 5, 7 y 9) y la clase IIb (HDAC6 y 10). Las enzimas de la clase II se expresan en un numero limitado de tipos celulares, y se trasladan entre el nucleo y el citoplasma (es decir, clase IIa), o son principalmente citoplasmaticas (es decir, clase IIb) (Yang X.J., et al., Mol. Cell. Biol., 2005, 25, 2873).
La clase IV comprende solamente un miembro (HDAC11), mientras la clase III, tambien denominada sirtuinas, esta compuesta de enzimas dependientes de NAD+. La caractenstica comun de las enzimas de las clases I, II y IV reside en su naturaleza dependiente de zinc. Se ha demostrado que los inhibidores de HDAC (HDACi) son inductores potentes de la paralizacion del crecimiento, la diferenciacion y la muerte celular apoptotica de las celulas transformadas in vitro e in vivo.
Tambien se demostro que la inhibicion de HDAC conduce a la reduccion de la inflamacion en los modelos de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias (Leoni F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 2995).
Uno de los primeros compuestos que se han documentado como HDACi fue el anti-epileptico muy conocido acido valproico, que inhibe todas las isoformas de las clases I, II y IV. Una vez reconocido el papel importante de esta familia de enzimas en el desarrollo del cancer, se emprendio un gran esfuerzo dirigido a hallar HDACi potentes por parte de numerosos grupos academicos, asf como por parte de empresas farmaceuticas.
Vorinostat, en principio conocido como SAHA (acido hidroxamico-suberoilanilida), fue el HDACi derivado de hidroxamato de molecula pequena de una nueva clase que aprobo la FDA en 2006 para tratar un cancer poco frecuente, el linfoma cutaneo de celulas T en pacientes que han recibido al menos una terapia sistemica anterior (Grant S., et al., Nature Rev. Drug Discov., 2007, 6, 21). SAHA es un HDACi potente que inhibe las clases I y II, como la gran mayona de HDACi que estan en la actualidad en ensayos clmicos (Paris M., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505).
La patente US6511990 describe derivados de hidroxamato dotados de propiedades inhibitorias de HDAC. Dichos derivados se caracterizan por la presencia de dos restos hidrofobos en una estructura similar a SAHA.
En realidad, segun sus estructuras, las diversas familias de inhibidores se pueden agrupar en cuatro grupos principales:
a) acidos grasos de cadena corta (p.ej., butirato sodico, fenilbutirato, pivanex (butirato de pivaloiloximetilo, AN-9), y acido valproico);
b) hidroxamatos (p.ej., SAHA, belinostat (PXD101), panobinostat (LBH589), dacinostat (LAQ-824), y tricoestatina);
c) derivados dclicos (p.ej., romidepsina o FK-228);
d) benzamida (p.ej., entinostat (MS-275), mocetinostat (MGCD-0103) y acetildinalina (CI-994)).
Se han llevado a cabo algunos ensayos clmicos que implican terapias de combinacion, para estudiar la eficacia de HDACi de amplio espectro en combinacion con agentes quimioterapicos habituales, (p.ej., docetaxel y vorinostat), en pacientes con cancer de pulmon, vejiga, o prostata avanzado o recurrente (ensayo clmico NCT00565227). Hace aproximadamente trece anos se planteo la hipotesis de que HDAC es un objetivo potencial para el tratamiento de
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infecciones por parasitos (p.ej., infeccion por Plasmodium). Aunque la mayona de esfuerzos de la comunidad cientifica se han dedicado a la identificacion de HDACi selectivos, todav^a existe una gran necesidad medica de pan- inhibidores, ya que se ha demostrado que los diversos canceres no implican las mismas isoformas de HDAC. Ademas, la comunidad cientifica tambien esta dividida con respecto a la asignacion de isoformas de HDAC espedficas para canceres espedficos (Giannini G., et al., Future Medicinal Chemistry, 2012, 4, 11, 1439-1460). De hecho, HDAC1 esta incrementado en el cancer de prostata (Halkidou K., et al., Prostate, 2004, 59, 177) y en el cancer gastrico (Choi J.H., et al., Jpn. J. Cancer Res., 2001, 92, 1300), HDAC2 esta incrementado en el cancer gastrico (Song J., et al., APMIS, 2005, 113, 264), HDAC3 esta incrementado en el cancer de pulmon (Bartling B., et al., Lung Cancer, 2005, 49, 145) y existe una expresion elevada de HDAC6 en el carcinoma oral de celulas escamosas (Sakuma T., et al., J. Oncol., 2006, 29, 117).
Tambien se ha documentado la implicacion de HDAC en otras enfermedades, tales como las enfermedades neurodegenerativas (Chuang D.M., et al., Trends in Neuroscience, 2009, 32, 11, 591; Sleiman S.F., et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 5, 573), y la hipertrofia cardiaca (Hamamori Y., et al., J. Clin. Invest., 2003, 112, 6, 824). Una revision reciente detalla las enfermedades para las cuales se reconoce la inhibicion de HDAC como una aproximacion nueva (Dinarello C.A., et al., Mol. Med., 2011, 17, 333).
El resto de acido hidroxamico bidentado esta reconocido como uno de los mejores del grupo de union a cinc, y se ha desarrollado una multitud de inhibidores de HDAC que portan tal resto (Sampath-Kumar A., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 8, 1969). Sin embargo, tal funcionalidad tambien se ha asociado a propiedades farmacocineticas pobres (Colletti S., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 107), asf como a una toxicidad sostenida (Suzuki T., Cur. Med. Chem., 2005, 12, 24, 2867). Por lo tanto, se han dedicado muchos esfuerzos a la identificacion de nuevos HDACi que podnan mostrar una afinidad de union elevada hacia el objetivo biologico, asf como una actividad celular potente.
Una revision publicada recientemente (Bertrand P., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2095), estudio la afinidad de union y las propiedades biologicas de diversos derivados no basados en hidroxamatos, entre los cuales se describieron los tio-aductos, planteando la hipotesis de que estos ultimos podnan tener potencialmente una orientacion en el sitio activo de la protema completamente diferente de la de los analogos de hidroxamato.
Aunque se han estudiado HDACi que contienen un grupo de union tio lineal, hasta ahora no se ha incorporado, sin embargo, ninguno de tales derivados a un ensayo clmico.
Bertrand P. tambien propuso que la actividad biologica de FK228 se debfa a la reduccion del enlace disulfuro para conducir al tio-aducto 1, y este ultimo era la entidad activa tal como se representa en el Esquema 1 siguiente.
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Sin embargo, este mecanismo de accion de FK228 se puede cuestionar a la vista del documento US12/845658, que planteo la hipotesis de que otro metabolito era la especie activa. Desafortunadamente, ya que no se demostro ninguna actividad biologica de los diversos metabolitos teorizados, no se pudo obtener ninguna ensenanza clara de este trabajo.
Se ha sintetizado el tio-analogo lineal de SAHA (Esquema 2) (Suzuki T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 3313), y ambos compuestos demostraron una afinidad por HDAC similar.
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Suzuki T., et al. ademas describio HDACi con grupos de union a metales (MBG) que conteman tio mas potentes que portaban un resto amida mas limitado estericamente, tal como bifenilo, benzofurano, indol o quinolina en vez del grupo fenilo de SAHA (Suzuki T., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 1019).
El documento JP2007238452 describio derivados de Formula 2, en la que el atomo de carbono en la posicion a con respecto a la carbonil amida se sustituyo por un resto carbamato (es decir, R2 = CO2R).
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Tambien se han descrito mas tarde tales derivados informando de la optimizacion del grupo CAP (Suzuki T., et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4809) y/o el espaciador (Itoh Y., et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 5425). De manera interesante, tales derivados se describieron como selectivos de HDAC6. En particular, Itoh Y. describio derivados que portaban sustituyentes amino de tamano medio en la posicion a con respecto a la carbonil amida que se ha descubierto que eran selectivos de HDAC6 supuestamente debido a la ausencia de un bolsillo hidrofobo para aceptar tales grupos en las otras isoformas.
Tambien se reconoce en general que los tio-derivados son una unidad logantmica menos activos que sus homologos de hidroxamato (Wang D., et al., J. Org. Chem., 2007, 72, 5446).
SAHA ha mostrado efectos beneficiosos en un modelo de isquemia cerebral focal (Faraco G., et al., Mol. Pharmacol., 2006, 70, 6, 1876).
Por lo tanto, todavfa existe una gran necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de HDAC que presenten una afinidad de union nanomolar baja hacia las protemas HDAC, asf como una actividad celular potente.
Descripcion de la invencion
Se ha descubierto que los nuevos tio-derivados estan dotados de una actividad inhibitoria potente contra HDAC.
La invencion proporciona compuestos de Formula (I) o una sal, hidrato o solvato de los mismos, en la preparacion de una composicion para la inhibicion de la actividad de HDAC:
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en la que,
R1 es H, alquilo-(C-i-C6) o arilo; o de manera alternativa
R1 y un R4, cada uno unido a dos atomos de carbono adyacentes, en el caso de que n sea 2 o 3, se consideran en conjunto para formar un anillo de ciclopropano;
R2 es fenilo sustituido opcionalmente con halogeno, benciloxi, alquilo-(C1-C3) o CF3; cicloalquilo-(C3-C6); aril- alquilo-(C1-C6) en el que el arilo esta sustituido opcionalmente con benciloxi, alquilo-(C1-C3) o CF3;
R3 es H, PO(OH)2, o un grupo de Formula (II)
-(CO)-R7 Formula II
R7 es alquilo-(C1-Cy), alcoxi-(C1-C6) o -CH(NH2)R8;
R8 es H, o la cadena lateral de un a-aminoacido natural;
R4 y R5 son en cada caso independientemente H, halogeno, alquilo-(C1-C6), o de manera alternativa,
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cuando n es 2 o 3, un R4 y un R5, cada uno unido a dos atomos de carbono adyacentes, se consideran en conjunto para formar un anillo de ciclopropano;
R6 es H o, de manera alternativa,
R2 y R6 se consideran en conjunto para formar un heterociclo de cinco a seis miembros que pueden estar fusionados opcionalmente con un resto arilo;
-A-E- es -(CO)-(NR9)- o -(NR9)-(CO)-;
R9 es H o alquilo-(Ci-C3);
m es un numero entero comprendido entre 0 y 3;
n es un numero entero comprendido entre 0 y 3 con la condicion de que cuando es 2 o 3, cada R4 y R5 puede adoptar un significado diferente para cada caso;
el simbolo ~v'/> significa que el atomo de carbono que porta dicho simbolo puede adoptar una configuracion R o S;
el s^bolo o puede estar ausente, pero si esta presente significa que el ciclo puede estar parcialmente insaturado con la condicion de que cuando el atomo de carbono que porta R4 esta implicado en un enlace doble, R5 esta ausente;
sus tautomeros, sus isomeros geometricos, sus formas opticamente activas tales como los enantiomeros, diastereomeros y sus formas de racematos, asf como las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Una realizacion de esta invencion es la de los compuestos de Formula (I), para el uso como medicamentos.
En una realizacion adicional, dicho medicamento es para el uso en un metodo para tratar un sujeto afectado por canceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuronales e infecciones por parasitos (p.ej., infeccion por Plasmodium).
La invencion proporciona ademas un proceso para la preparacion de compuestos de Formula (I), que implica los metodos sinteticos convencionales que se describen mas adelante.
Los compuestos de Formula general (I) se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de Formula (III),
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en la que R2, R3 y R6 y m son como se describieron anteriormente, con compuestos de Formula (IV) o una sal organica de ellos,
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en la que R1, R4 y R5, -A-E- y n son como se describieron anteriormente, en un disolvente aprotico polar en presencia de un agente de acoplamiento bien conocido para los expertos en la tecnica del acoplamiento peprtdico.
Los compuestos de Formula general (I), en la que R3 es H, se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de Formula (I) en la que R3 es un grupo de Formula (II) como se definio anteriormente, y todos los otros sustituyentes y parametros son como se definieron anteriormente, con hidroxido sodico en un disolvente polar. De manera alternativa, tales compuestos se pueden obtener sustituyendo en la reaccion anteriormente mencionada el hidroxido sodico por tiometoxido sodico mediante el uso de un procedimiento descrito (Wallace O.B., et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2693).
Los compuestos de Formula general (III) se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de Formula (V),
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en la que R2 y R6 y m son como se describieron anteriormente, y en la que PG se refiere a un grupo protector de amino, tal como, por ejemplo, f-butoxicarbonilo, con compuestos de Formula (VI),
R3SH Formula VI
en la que R3 es como se describio anteriormente, en presencia de un iniciador de radicales tal como AIBN en un disolvente polar a una temperatura de hasta 80 °C.
En todas las transformaciones mencionadas, cualquier grupo reactivo que pueda interferir se puede proteger y despues desproteger segun procedimientos bien establecidos descritos en la qrnmica organica (p.ej., Greene T. W. y P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3a Ed., 1999) y bien conocidos por los expertos en la tecnica. Todas las transformaciones mencionadas son solamente ejemplos de procedimientos bien establecidos descritos en la qrnmica organica (p.ej., March J., "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4a Ed., 1992) y bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Los terminos "alquilo-(Ci-Cx)", "alcoxi-(Ci-Cx)", y "cicloalquilo-(C3-Cx)", en los que x es un numero entero comprendido entre 2 y 7 (numero entero comprendido entre 4 y 7 con respecto al cicloalquilo), solos o abarcados en una estructura mas compleja, se refieren a alquilo lineal o ramificado, alcoxi lineal o ramificado que tienen de 1 a 7 atomos de carbono o grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 atomos de carbono.
Los terminos "heterocicloalquilo" y "heterociclo" se refieren a un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros saturado o parcialmente insaturado (pero no aromatico) que contiene al menos un atomo de nitrogeno y opcionalmente uno o mas heteroatomos adicionales que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y cuyos anillos pueden estar sustituidos con restos amino o alquilo. Los heterocicloalquilos preferidos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, cetopiperazina, 2,5- dicetopiperazina, morfolina y tiomorfolina. El heterocicloalquilo de seis miembros puede estar opcionalmente condensado con un arilo como se define mas adelante. Tales heterociclos condensados preferidos son, por ejemplo, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina.
El termino "arilo" se refiere a un grupo carbodclico aromatico de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un unico anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos que pueden estar unidos de una manera colgante o que pueden estar condensados. Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, bifenilo y similares. Dicho "arilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes elegidos de hidroxilo, halogeno, haloalquilo, ciano, alquilo-(C1-Cx), alcoxi-(CrCx), benciloxi, amino, aminoalquilo o alquilamino.
El termino "amino" se refiere al grupo -NH2.
El termino "alquilamino" se refiere al grupo -NHR en el que R es "alquilo-(C1-Cx)" como se definio anteriormente.
El termino "aminoalquilo" se refiere al alquilo-(C1-Cx) como se definio anteriormente que esta sustituido con un grupo amino.
El termino "haloalquilo" se refiere a restos CF3 o CHF2 o a grupos alquilo como se definieron previamente que contienen restos CF3 o CHF2.
El termino "aril-alquilo-(C1-C6)" se refiere a grupos alquilo como se definieron anteriormente, que tienen un sustituyente arilo como se definio anteriormente. Los aril-alquilo-(C1-C6) preferidos incluyen bencilo, fenetilo, difenil metilo y similares.
La expresion "a-aminoacido natural" se refiere a los 20 aminoacidos naturales, en todas las formas isomericas posibles, y que consisten en glicina, alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, serina, lisina, histidina, metionina, prolina, cistema, treonina, triptofano, arginina y tirosina.
El termino cancer significa una neoplasia maligna que invade y destruye el tejido circundante y que puede formar metastasis y finalmente puede matar al hospedador.
Las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a las sales de los compuestos identificados mas adelante de Formula (I), que conservan la actividad biologica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin restriccion, las sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos (p.ej., acido clortudrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico, y similares), y las sales formadas con acidos organicos tales como
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acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succmico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido algmico, acido poliglutamico, acido naftalensulfonico, acido toluensulfonico, acido naftalendisulfonico, acido metanosulfonico y acido poli-galacturonico.
Se ha descubierto que los derivados (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables, preparadas segun la invencion, son agentes utiles para el tratamiento de estados patologicos, trastornos y afecciones patologicas mediadas por HDAC; en particular para el tratamiento de canceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuronales e infecciones por parasitos (p.ej., infeccion por Plasmodium).
Las composiciones farmaceuticas contendran al menos un compuesto de Formula (I) como ingrediente activo, en una cantidad tal que produzca un efecto terapeutico significativo. Las composiciones cubiertas por la presente invencion son completamente convencionales y se obtienen con metodos que son de practica habitual en la industria farmaceutica, tales como los ilustrados en el manual "Remington's Pharmaceutical Science Handbook", Mack Pub. N.Y. - ultima edicion. Segun la via de administracion elegida, las composiciones estaran en forma solida o lfquida, adecuada para la administracion oral, parenteral o topica. Las composiciones segun la presente invencion contienen, junto con el ingrediente activo, al menos un vetuculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. Estas pueden estar constituidas en particular por coadyuvantes de formulacion, p.ej., agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension y agentes emulsionantes.
En general, los compuestos de esta invencion se administran en una "cantidad terapeuticamente eficaz". La cantidad del compuesto realmente administrada sera determinada generalmente por un medico, a la luz de las circunstancias pertinentes, que incluyen la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto concreto administrado, la combinacion de farmacos, la edad, el peso corporal, la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente, y similares. Para cualquier compuesto, la dosis terapeuticamente eficaz puede calcularse inicialmente tanto en ensayos de cultivos celulares como en modelos animales, normalmente con ratones, ratas, cobayas, conejos, perros o cerdos. Tambien se pueden usar modelos animales para determinar el intervalo de concentracion y la via de administracion apropiados. Despues, esta informacion puede utilizarse para determinar las dosis y las vfas utiles para la administracion a seres humanos. Al calcular la Dosis Equivalente Humana (HED, del ingles "Human Equivalent Dose") se recomienda usar la tabla de conversion proporcionada en el documento "Guidance for Industry and Reviewers" (2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, EE.UU.).
Generalmente, una dosis eficaz se encontrara entre 0,01 mg/kg y 100 mg/kg, preferiblemente entre 0,05 mg/kg y 50 mg/kg. Para cualquier compuesto, la dosis terapeuticamente eficaz puede calcularse inicialmente tanto en ensayos de cultivos celulares como en modelos animales, normalmente con ratones, ratas, cobayas, conejos, perros o cerdos. La dosis eficaz precisa para un sujeto humano dependera de la gravedad del estado de enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el genero del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de la administracion, la combinacion de farmacos, las sensibilidades de reaccion, y la tolerancia/respuesta a la terapia. Esta cantidad puede determinarse mediante experimentacion rutinaria y esta dentro del criterio del medico.
Las composiciones se pueden administrar individualmente a un paciente, o pueden administrarse en combinacion con otros agentes, farmacos u hormonas.
El medicamento tambien puede contener un vehuculo farmaceuticamente aceptable, para administracion del agente terapeutico. Dichos vetuculos incluyen anticuerpos y otros polipeptidos, genes y otros agentes terapeuticos tales como liposomas, siempre que el vetuculo no induzca la produccion de anticuerpos daninos para el individuo que recibe la composicion, y que puedan administrarse sin ninguna toxicidad indebida. Los vetuculos adecuados pueden ser macromoleculas grandes de metabolismo lento tales como protemas, polisacaridos, acidos polilacticos, acidos poliglicolicos, aminoacidos polimericos, copolfmeros de aminoacidos y partfculas de virus inactivas.
Se puede encontrar una extensa discusion sobre vehfculos farmaceuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
Los vehfculos farmaceuticamente aceptables en composiciones terapeuticas pueden contener adicionalmente lfquidos tales como agua, disolucion salina, glicerol y etanol.
Adicionalmente, en dichas composiciones pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias tamponantes de pH, y otras similares. Dichos vehfculos permiten que las composiciones farmaceuticas sean formuladas como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, lfquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, y similares, para la ingestion por parte del paciente.
Una vez formuladas, las composiciones de la invencion se pueden administrar directamente al sujeto. Los sujetos a tratar pueden ser animales; en particular, se pueden tratar sujetos humanos.
El medicamento de esta invencion puede administrarse a traves de una serie de rutas que incluyen, aunque sin limitacion, la ruta oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, aplicaciones transdermicas o transcutaneas, subcutaneas, intraperitoneal, intranasal, enteral, topica, sublingual, intravaginal o rectal.
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Las composiciones para administracion oral pueden adoptar la forma de disoluciones o suspensiones Kquidas en bruto, o polvos en bruto. Mas comunmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosis unitarias para facilitar una dosificacion precisa. La expresion "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado. Las formas de dosis unitarias tfpicas incluyen ampollas o jeringas rellenas premedidas de las composiciones lfquidas, o pfldoras, comprimidos, capsulas o similares, en el caso de composiciones solidas. En dichas composiciones, el compuesto de la invencion habitualmente es un componente minoritario (de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50% en peso, o preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40% en peso) siendo el resto diversos vetuculos o portadores y aditivos de procesado utiles para conformar la forma de dosis deseada. El tratamiento de dosificacion puede ser un calendario de dosis individual o un calendario de dosis multiples. Tal como se indico anteriormente, los compuestos de la presente invencion son utiles como medicamentos debido a sus propiedades de inhibicion de HDAC para el tratamiento de trastornos en los que dicha inhibicion da como resultado la mejora de la salud del paciente. En particular, los pacientes que padecen cancer y enfermedades inflamatorias.
Las composiciones en cuestion, junto con los compuestos de Formula (I), pueden contener principios activos conocidos adicionales.
Un objetivo adicional de la invencion es un proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas caracterizado por la mezcla de uno o mas compuestos de Formula (I) con excipientes, estabilizantes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables adecuados.
Una realizacion de esta invencion es la de los compuestos de Formula (I) descritos anteriormente, en la que n es 1 o 2.
Una realizacion preferida de esta invencion es la de los compuestos de Formula (I) descritos anteriormente, en la que R3 es un grupo de Formula (II) como se describio anteriormente.
Segun otra realizacion de la presente invencion, el cancer a tratar es un tumor primario, seleccionado del grupo que comprende sarcoma, carcinoma, melanoma, tumor oseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monodtica, leucemia megacariodtica, leucemia promielodtica aguda o enfermedad de Hodgkin.
El sarcoma y carcinoma anteriormente mencionados consisten en el grupo que comprende: cancer de mama; cancer de pulmon, que incluye cancer de pulmon no microcftico (NSCLC) y cancer de pulmon microcftico (SCLC); cancer gastrointestinal, que incluye cancer esofagico, gastrico, de intestino delgado, de intestino grueso, rectal y de colon; glioma, que incluye glioblastoma; cancer ovarico; cancer de cuello de utero; cancer endometrial; mesotelioma; cancer renal; cancer de prostata; cancer de peritoneo; cancer pleural; cancer de cara y cuello; cancer de vejiga; cancer cerebral; y cancer de la piel o de los ojos.
La neoplasia se puede referir tambien a un cancer pediatrico. Por ejemplo, los canceres pediatricos que se pueden tratar o en los que se puede retrasar la progresion de la afeccion segun la presente invencion se seleccionan del grupo que consiste en: leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, astrocitomas, cancer de vejiga, glioma del tronco encefalico, cancer teratoide/rabdoide atfpico del sistema nervioso central, cancer cerebral, canceres embrionarios del sistema nervioso central, cancer cerebral, astrocitomas, craneofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma infantil, meduloepitelioma, canceres parenquimatosos pineales de diferenciacion intermedia, canceres neuroectodermicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma, cancer de mama, canceres bronquiales, cancer carcinoide, cancer de cuello de utero, cordoma, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer de celulas germinales extracraneales, cancer gastrico, glioma, cancer hepatocelular (tugado), linfoma de Hodgkin, cancer de rinon, cancer larmgeo, leucemia, leucemia linfoblastica/mieloide aguda, cancer de tugado, linfoma no Hodgkin, meduloblastoma, mesotelioma, smdrome de neoplasia endocrina multiple, cancer nasofarmgeo, cancer oral, cancer ovarico, cancer pancreatico, papilomatosis, cancer de celulas renales, rabdomiosarcoma, cancer de glandula salivar, sarcoma, cancer de piel, timoma y carcinoma tfmico, cancer de tiroides y cancer vaginal.
Aun otra realizacion de la presente invencion consiste en los compuestos seleccionados del grupo que consiste en: ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-l-ciclopentilcarbamoil- 6-mercapto-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, [(S)-1-(3-benciloxi-bencilcarbamoil)-6-mercapto- hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, [(S)-6-mercapto-1-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-hexil]- amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-4-oxo- azetidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3- carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico, ((S)- 6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4S-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico, [(S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-carbonil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida de acido (R)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxflico, [(S)-6-mercapto-1-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-2-oxo-piperidin-3- carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-2-oxo-piperidin-3-carboxflico, ((S)-6-
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mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-carboxfNco, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-2-oxo-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-4-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-2-carboxfNco, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-4-oxo-3- aza-biciclo[4.1.0]heptano-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido 6-oxo-1,6-dihidro- piridin-2-carboxflico, ((S)-5-mercapto-1-fenilcarbamoil-pentil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-7- mercapto-1-fenilcarbamoil-heptil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida de acido (S)-1-metil-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-m-tolilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, y ((S)-6-mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo- piperidin-2-carbox^lico y los profarmacos correspondientes en los que R3 es como se describio para los compuestos de Formula (I), pero no es H.
Aun otra realizacion de la presente invencion consiste en los compuestos seleccionados del grupo que consiste en: ester de S-{(S)-6-[((S)-4-oxo-azetidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-[(S)- 6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico, ester de S- {(S-6-(3-benciloxi-bencilcarbamoil)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-hexilo} de acido tioacetico, ester de S- {(S)-7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-7-oxo-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-heptilo} de acido tioacetico, ester de S-[(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((R)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6- [((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo- piperidin-2-carbonil)-amino]-6-p-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2- carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)- amino]-6-ciclopentilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((3R*,4S*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3- carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3- carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)- amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[(R*)-(2-oxo-piperidin-3-carbonil)-amino]-6-fenil- carbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2- carbox^lico, ((S)-1-ciclopentilcarbamoil-6-mercapto-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, [(S)-1-(3- benciloxi-bencilcarbamoil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, [(S)-6-mercapto-1-(4- trifluorometil-bencilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-
fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-4-oxo-azetidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4S)-2-oxo-4-fenilpirrolidin-3-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4S)-2-oxo- 4-fenil-pirrolidin-3-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin- 3-carbox^lico, [(S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2- carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxflico, [(S)-6- mercapto-1-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-2-oxo-piperidin-3-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-2-oxo-piperidin-3-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-6-oxo- piperidin-2-carbox^lico, ester de (S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de ester etflico de acido tiocarbonico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioisobutmco, ester de S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S- {(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de {(S)-6- [((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de ester etflico de acido tiocarbonico, ester de S-{(S)- 6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((R)-1- metil-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-[(S)-6-[((R)-5-oxo- pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-1- metil-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ((S)-6-mercapto-1-
fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-1-metil-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-m-tolilcarbamoil- hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)- 6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, y ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-carbonil)-amino]-6-
fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico.
Descripcion del dibujo
Figura 1: Analisis mediante transferencia de Western de extractos citoplasmaticos y nucleares de celulas NCI-H460 tras el tratamiento con el compuesto del Ejemplo 14.
Los siguientes ejemplos ilustrativos no pretenden suponer en caso alguno una lista exhaustiva de lo que la presente invencion pretende proteger.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplos
Abreviaturas:
AcOEt:
acetato de etilo
AIBN:
azobisisobutironitrilo
DCM:
diclorometano
DIPEA:
diisopropiletilamina
DMF:
dimetilformamida
EDCI:
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
EtOH:
etanol
Et2O:
dietil eter
HPLC:
cromatograffa lfquida de alto rendimiento
IPA:
alcohol i-propflico
MeOH:
metanol
NaHCOa:
bicarbonato sodico
Na2SO4:
sulfato de sodio
NEta:
trietilamina
PyBOP:
(hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio)
TA:
temperatura ambiente
SAc:
tioacetilo
TFA:
acido trifluoroacetico
TLC:
cromatograffa en capa fina
Caracteffsticas generales: Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en material de vidrio secado a la llama bajo una presion positiva de argon con exclusion de la humedad de los reactivos y del material de vidrio mediante el uso de tecnicas habituales para la manipulacion de compuestos sensibles al aire. El THF, tolueno, Et2O y DCM anhidros se obtuvieron mediante filtracion a traves de columnas de secado (Sistema de Administracion de Disolventes); otros disolventes se destilaron bajo una presion positiva de argon seco antes del uso y se secaron mediante metodos habituales. Se usaron reactivos de grado comercial sin purificacion adicional. La cromatograffa rapida se llevo a cabo con gel de sflice de malla 230-400 con los sistemas de disolventes indicados. La cromatograffa en capa fina se llevo a cabo en placas de gel de sflice con soporte de vidrio, pre-revestidas (Merck 6OF254). La visualizacion se llevo a cabo con luz ultravioleta de longitud de onda corta y/o sumergiendo las placas en una disolucion de H2SO4 acuoso de sulfato de cerio/molibdato de amonio, permanganato potasico, o una disolucion etanolica de anisaldelffdo, seguido de carbonizacion con una pistola de calor. De manera alternativa, la CCF se puede tenir exponiendola a vapor de yodo en una camara de revelado con yodo. Los analisis de masas de baja y alta resolucion se llevaron a cabo en espectrometros AEI-MS 902 o MS-50 mediante el uso de tecnicas de electronebulizacion (ES). Los espectros de resonancia magnetica nuclear se registraron en espectrometros Gemini (Varian) a 300 o 500 MHz. Los analisis de masas se llevaron a cabo en un espectrometro Waters ZQ2000 mediante el uso de la tecnica de electronebulizacion (ES). Los analisis de LCMS se llevaron a cabo en un aparato LC-Waters (HPLC Waters Alliance 2695, ZQ2000 MS y un detector PDA-UV 2996).
5
10
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20
25
30
35
40
imagen8
Etapa A: Ester ferc-buftlico de acido ((S)-1-fenilcarbamoil-hex-5-enil)-carbamico
Una disolucion de acido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-hept-6-enoico (5,24 mmol), DIPEA (15,7 mmol) y anilina (5,76 mmol) se agito a TA en DCM (70 ml) durante 20 minutes antes de anadir PyBOP (5,24 mmol) y DMF anhidra (5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a TA. El disolvente se elimino a presion reducida y la mezcla de reaccion bruta se diluyo con AcOEt, se lavo con un 5% de Na2CO3, agua y despues con un 5% de acido cftrico acuoso y finalmente con salmuera. Tras la eliminacion del disolvente a presion reducida y la purificacion en gel de sflice (n-hexano / AcOEt: 9 / 1) se obtuvo el aducto deseado.
Rendimiento: 85%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 6: 1,13 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 9,92 (s, 1H).
ESIMS m/z 341,2 (M+Na)+.
Etapa B: Ester de S-((S)-6-terc-butoxicarbonilamino-6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico
A una disolucion agitada de ester ferc-buftlico de acido ((S)-1-fenilcarbamoil-hex-5-enil)-carbamico (250 mg, 0,78 mmol), acido tioacetico (564 pl, 7,8 mmol) a 75 °C en dioxano desgasificado se le anadio AIBN (129 mg, 0,78 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio un exceso de ciclohexeno con agitacion, y esta ultima se mantuvo durante 20 mn. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el producto bruto resultante se lavo mas veces con hexano para proporcionar el aducto deseado.
Rendimiento: 81%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,30 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,47 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,57 (d, 2H), 9,89 (s, 1H).
ESIMS m/z 417,2 (M+Na)+.
Etapa C: Ester de S-((S)-6-amino-6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico
A una disolucion agitada en DCM de ester de S-((S)-6-ferc-butoxicarbonilamino-6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico a 0 °C se le anadio TFA lentamente. La mezcla de reaccion se dejo calentar despues a TA y se agito durante la noche. El disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar el aducto deseado en forma de la sal de trifluoroacetato, que se uso sin ninguna purificacion en la etapa siguiente.
Etapa D: Ester de S-{(S)-6-[((S)-4-oxo-azetidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico
A una disolucion de la sal de trifluoroacetato como se obtuvo en la Etapa C (305 mg, 0,75 mmol) en DCM (10 ml) se le anadieron NEt3 (312 pl, 2,24 mmol), acido (S)-4-oxo-azetidin-2-carboxflico (90 mg, 0,79 mmol), PyBOP (408 mg, 0,79 mmol) y DMF (1,7 ml). La mezcla de reaccion se agito durante la noche y despues se diluyo con AcOEt, se lavo con agua, 5% de Na2CO3 ac., salmuera, disolucion del 5% de acido cftrico y salmuera de nuevo. El material bruto se purifico por medio de cromatografta con gel de sflice mediante el uso de AcOEt como eluyente para proporcionar el aducto deseado en forma de un solido blanco.
Rendimiento: 42 %
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,31 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,67 (dt, 1H), 2,79 (t, 2H), 3,09 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,07 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
ESIMS m/z 392,0 (M+H)+; ESIMS m/z 504,2 (M+CF3COO)-.
Los Ejemplos 2 a 12 se sintetizaron siguiendo el procedimiento representado en el Esquema 1 mediante el uso de la amina adecuada en la Etapa A y el acido adecuado en la Etapa D.
Ejemplo 2
Ester de S-[(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-hexilo] de acido
tioacetico
Rendimiento: 51%.
1H RMN (500 MHz, CD2Ch) 6: 1,39 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,64-1,94 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,46 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,60 (m, 2H).
ESIMS m/z 502,09 (M+H)+.
Ejemplo 3
Ester de S-{(S)-6-(3-benciloxi-bencilcarbamoil)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 44%.
1H RMN (500 MHz, CD2Ch) 6: 1,25-1,48 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,62-1,97 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 6,82-6,92 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,32-7,50 (m, 5H).
ESIMS m/z 540,17 (M+H)+.
Ejemplo 4
Ester de S-{(S)-7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-7-oxo-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-heptilo} de acido tioacetico
Rendimiento: 28%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,15-1,85 (m, 13H), 2,11 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (m, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,45-4,90 (m, 3H), 7,16 (s, 4H) 7,47 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
ESIMS m/z 460,14 (M+H)+.
Ejemplo 5
Ester de S-[(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico Rendimiento: 27%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,06-1,32 (m, 4H), 1,36-1,76 (m, 7H), 1,76-1,88 (m, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,86-8,00 (m, 3H).
ESIMS m/z 462,11 (M+H)+.
Ejemplo 6
Ester de S-{(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 37%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,31 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,17 (m, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,99 (s, 1H).
ESIMS m/z 433,4 (M+H)+; 546,5 (M+CF3COO)-.
Ejemplo 7
Ester de S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 53%.
5
10
15
20
25
30
35
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,33 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,96 (s, 1H).
ESIMS m/z 420,3 (M+H)+.
Ejemplo 8
Ester de S-{(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carboml)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 43%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,30 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,96 (s, 1H).
ESIMS m/z 420,3 (M+H)+.
Ejemplo 9
Ester de S-{(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-femlcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 36%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,34 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 2,22 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 10,10 (s, 1H).
ESIMS m/z 420,3 (M+H)+.
Ejemplo 10
Ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 64%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,28 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,56 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 10,10 (s, 1H). ESIMS m/z 440,1 (M+Na)+.
Ejemplo 11
Ester de S-(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 25%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,32 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,03 (s, 1H).
ESIMS m/z 406,4 (M+H)+.
Ejemplo 12
Ester de S-{(S)-6-[((S)-1-metil-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 68%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,32 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,17 (m, 2H),
2,29 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 10,07 (s, 1H). ESIMS m/z 433,9 (M+H)+.
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Etapa A: Ester ferc-butilico de acido ((S)-1-fenilcarbamoil-hex-5-enil)-carbamico El compuesto se ha obtenido siguiendo la Etapa A como se describio en el Ejemplo 1.
Etapa B: Fenilamida de acido (S)-2-amino-hept-6-enoico
A una disolucion agitada de ester ferc-butilico de acido ((S)-1-fenilcarbamoil-hex-5-enil)-carbamico (es decir, Ejemplo 1, Etapa A) a 0 °C se le anadio TFA lentamente. La mezcla de reaccion se dejo calentar despues a TA y se agito durante 2 horas. El disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar el aducto deseado cuantitativamente en forma de la sal de trifluoroacetato, que se uso sin ninguna purificacion en la etapa siguiente.
Etapa C: ((S)-1-fenilcarbamoil-hex-5-enil)-amida de acido (R)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico
Una disolucion de DCM / DMF (10 ml, 10 / 2) de la sal de trifluoroacetato obtenida en la Etapa A se hizo reaccionar con acido (R)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico (0,79 mmol) y PyBOP (0,79 mmol) en presencia de NEt3 (2,25 mmol) durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con un 5% de Na2CO3, salmuera, 5% de acido cftrico y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion bruta se purifico por medio de cromatograffa con gel de sflice mediante el uso de AcOEt / MeOH (9 / 1) como eluyente para proporcionar el aducto deseado en forma de un solido blanco.
Rendimiento: 85%
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,38 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,86 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,11 (t, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 10,03 (s, 1H).
ESIMS m/z 366,3 (M+Na)+; 342,2 (M-H)-.
Etapa D: Ester de S-{(S)-6-[((R)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico
A una disolucion agitada de ((S)-1-fenilcarbamoil-hex-5-enil)-amida de acido (R)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico (220 mg, 0,64 mmol), acido tioacetico (460 pl, 6,4 mmol) a 75 °C en dioxano desgasificado (7 ml) se le anadio AIBN (105 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reaccion se agito hasta la conversion completa del material de partida, tal como se monitorizo mediante analisis de CCF. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se paro con un exceso de ciclohexeno con agitacion, y esta ultima se mantuvo durante 20 minutos. La concentracion a presion reducida y la purificacion por medio de cromatograffa con gel de sflice mediante el uso de Hexano /DCM / IPA : 50/40/10 como eluyente proporciono el aducto deseado.
Rendimiento: 53%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,30 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,86 (m, 1H), 2,11 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,05 (s, 1H).
ESIMS m/z 420,1 (M+H)+; 532,2 (M+CFaCOO)+.
Los Ejemplos 14 a 18 se sintetizaron siguiendo el procedimiento representado en el Esquema 2 mediante el uso de la amina adecuada en la Etapa A y el acido adecuado en la Etapa C.
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Ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 87%.
1H RMN (200 MHz CDCla) 6: 1,31 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 2,09 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 9,97 (s, 1H).
ESIMS m/z 420,0 (M+H)+; 532,2 (M+CF3COO)-.
Ejemplo 15
Ester de S-{(S-6-[((S)-6-oxo-pipendin-2-carbonil)-amino]-6-p-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 88%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,30 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,23 (s, 3H),
2.29 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,87 (s,
1H).
ESIMS m/z 456,6 (M+H)+.
Ejemplo 16
Ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 62%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,31 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,25 (s, 3H),
2.29 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (d,
1H), 8,09 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).
ESIMS m/z 456,4 (M+H)+.
Ejemplo 17
Ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-ciclopentilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 51%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,05-1,90 (m, 20H), 2,10 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
ESIMS m/z 434,38 (M+Na)+.
Ejemplo 18
Ester de S-[(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico Rendimiento: 84%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,31 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 6: -62.97
ESIMS m/z 474,3 (M+H)+; 586,3 (M+CF3COO)-.
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Etapa A: Ester ferc-butilico de acido ((S)-6-bromo-1-fenilcarbamoil-hexil)-carbamico
Se anadio EDCI (2,10 g, 11,1 mmol) y anilina (0,68 ml, 7,5 mmol) a una disolucion de 7,4 mmol de acido (S)-7- bromo-2-ferc-butoxicarbonilamino-heptanoico (Gupta P.K., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 23, 7067) en THF (70 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. El disolvente se elimino a presion reducida y la mezcla de reaccion bruta se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y despues con un 10% de acido cftrico acuoso y finalmente con NaHCO3 saturado. Tras la eliminacion del disolvente a presion reducida y la purificacion en gel de sflice (n-hexano / AcOEt: 1 / 9) se obtuvo el aducto deseado.
Rendimiento: 91%.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 6: 1,38-1,48 (m, 14H), 1,75-2,00 (m, 3H), 3,48 (t, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,60 (d, 2H).
ESIMS m/z 421,21 (M+Na)+; 423,21 (M+Na)+.
Etapa B: Ester de S-((S)-6-ferc-butoxicarbonilamino-6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico
Se anadio tioacetato potasico (9,7 mmol) a una disolucion de ester ferc-butilico de acido ((S)-6-bromo-1- fenilcarbamoil-hexil)-carbamico (6,5 mmol) en EtOH (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. El disolvente se elimino a presion reducida y el precipitado resultante se vertio en agua y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 antes de evaporarla para proporcionar el aducto deseado.
Rendimiento: 97%
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6: 1,45-1,50 (m, 13H) 1,65-1,55 (m, 3H), 2,10 (t, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 4,17 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,52 (d, 2H).
ESIMS m/z 417,41 (M+Na)+.
Etapa C: Ester de S-((S)-6-amino-6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico-trifluoroacetato
Se anadio acido trifluoroacetico (61 mmol) a una disolucion de ester de S-((S)-6-ferc-butoxicarbonilamino-6- fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico (6,10 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante cinco horas antes de concentrarla a presion reducida. La mezcla de reaccion bruta resultante se resuspendio dos veces en Et2O para posibilitar la eliminacion completa del exceso de acido trifluoroacetico. El aducto deseado se obtuvo en forma de un aceite rojizo.
Rendimiento: cuantitativo
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6: 1,20-2,00 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 9,85 (s, 1H).
Etapa D: Ester de S-{(S)-6-[(2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico
Se anadio ester de S-((S)-6-amino-6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico-trifluoroacetato (1,03 mmol), DIPEA (3,08 mmol) y PyBOP (1,03 mmol) a una disolucion de acido (3R*,4S*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico en DCM / DMF: 5 / 9. La mezcla de reaccion resultante se agito a TA durante la noche. Tras la eliminacion del disolvente a presion reducida, el solido resultante se vertio en agua y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa organica se lavo
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despues con NaHCO3, agua y salmuera antes de secarla sobre Na2SO4 y concentrarla a presion reducida para producir un aceite. Este ultimo se purifico parcialmente mediante cromatograffa con gel de s^lice y despues se sometio a purificacion mediante HPLC.
Rendimiento: 12%.
1H RMN (500 MHz, Acetona-de) 6: 1,30-1,80 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 8H), 7,53 (s ancho, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 9,80 (s ancho, 1H).
ESIMS m/z 482,06 (M+H)+.
Los Ejemplos 20 a 22 se sintetizaron siguiendo el procedimiento representado en el Esquema 3 mediante el uso de la amina adecuada en la Etapa A y el acido adecuado en la Etapa D.
Ejemplo 20
Ester de S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico
En la Etapa D, el acido reaccionante fue la mezcla racemica cis (es decir, "3R*, 4R*) del acido 2-oxo-4-fenil- pirrolidin-3-carboxflico.
Rendimiento: 60%.
1H RMN (300 MHz, Acetona-de) 6: 1,35-2,00 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,40 (t, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,63 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 9,25 (s ancho, 1H).
ESIMS m/z 482,06 (M+H)+.
Ejemplo 21
Ester de S-{(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 35%.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6: 1,20-2,00 (m, 10H), 2,18 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).
ESIMS m/z 428,17 (M+Na)+.
Ejemplo 22
Ester de S-{(S)-6-[(R*)-(2-oxo-piperidin-3-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico Rendimiento: 60%.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6: 1,42-1,19 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,60 (d, 2H). ESIMS m/z 442,14 (M+Na)+.
Ejemplo 23
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico
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Una disolucion 2 N de NaOH (7,0 mmol) se anadio a una disolucion de ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2- carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico (0,95 mmol) en EtOH (13 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche y despues se vertio en agua y se extrajo con AcOEt, se lavo con agua, salmuera y finalmente se seco sobre Na2SO4. La eliminacion del disolvente a presion reducida condujo al aducto deseado, que se purifico por medio de HPLC.
Rendimiento: 20%.
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1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6: 1,50 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 4,15 (t, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,60 (d, 2H).
ESIMS m/z 400,40 (M+Na)+; 376,34 (M-H)-.
Los Ejemplos 24 a 40 se sintetizaron siguiendo el procedimiento representado en el Esquema 4 mediante el uso del material de partida adecuado.
Ejemplo 24
((S)-1-Ciclopentilcarbamoil-6-mercaptohexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico El material de partida fue el del Ejemplo 17.
Rendimiento: 44%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,05-1,90 (m, 20H), 2,12 (t, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,45 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
ESIMS m/z 392,2 (M+Na)+; 368,1 (M-H)-.
Ejemplo 25
[(S)-1-(3-Benciloxi-bencilcarbamoil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 3.
Rendimiento: 32%.
1H RMN (500 MHz, CD2Ch) 6: 1,20-1,48 (m, 4H), 1,48-2,02 (m, 8H), 2,21 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 3,20-3,42 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,28-7,50 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 7,75 (d, 1H).
ESIMS m/z 498,35 (M+H)+.
Ejemplo 26
[(S)-6-Mercapto-1-(4-trifluorometilbencilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 2.
Rendimiento: 33%.
1H RMN (500 MHz, CD2Ch) 6: 1,38 (m, 4H), 1,52-2,12 (m, 9H), 2,23 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,45 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,28-7,72 (m, 6H).
ESIMS m/z 460,14 (M+H)+.
Ejemplo 27
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-4-oxo-azetidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 1.
Rendimiento: 56%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6:1,34 (m, 4H), 1,57 (m, 4H), 2,22 (t, 1H), 2,47 (q, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,11 (s, 1H).
ESIMS m/z 372,2 (M+Na)+; 348,2 (M-H)-.
Ejemplo 28
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico
El material de partida fue el del Ejemplo 20. Una vez hidrolizada, la mezcla diastereomerica de los dos derivados de tiolato se purifico mediante cromatograffa rapida con gel de sflice para permitir la obtencion de cada isomero puro.
Rendimiento: 44%.
1H RMN (500 MHz, Acetona-de) 6: 1,35-2,00 (m, 8H), 2,42 (t, 2H), 3,40 (t, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,63 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 9,25 (s ancho, 1H).
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ESIMS m/z 462,27 (M+Na)+.
Ejemplo 29
El Ejemplo 29 se obtuvo tras la purificacion segun el procedimiento del Ejemplo 28. Rendimiento: 37%.
1H RMN (500 MHz, Acetona-de) 6: 1,35-2,00 (m, 8H), 2,42 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,63 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 9,25 (s ancho, 1H).
ESIMS m/z 462,27 (M+Na)+.
Ejemplo 30
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico
El material de partida fue el del Ejemplo 19. Una vez hidrolizada, la mezcla diastereomerica de los dos derivados de tiolato se purifico mediante cromatograffa rapida con gel de sflice para permitir la obtencion del isomero puro.
Rendimiento: 40%.
1H RMN (500 MHz, Acetona-de) 6: 1,30-1,80 (m, 8H), 2,42 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 8H), 7,53 (s ancho, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 9,80 (s ancho, 1H).
ESIMS m/z 462,81 (M+Na)+.
Ejemplo 31
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico
El Ejemplo 31 se obtuvo tras la purificacion segun el procedimiento del Ejemplo 30. Rendimiento: 37%.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6: 1,35-2,40 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 3,48 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,68 (m, 2H).
ESIMS m/z 462,27 (M+Na)+.
Ejemplo 32
[(S)-1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 4.
Rendimiento: 37%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6: 1,10-1,90 (m, 13H), 2,05-2,23 (m, 2H), 2,35-3,00 (m, 4H), 3,60-4,10 (m, 3H), 4,484,86 (m, 3H), 7,17 (s, 4H), 7,49 (m, 1H), 8,10 (m, 4H).
ESIMS m/z 418,05 (M+H)+.
Ejemplo 33
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 21.
Rendimiento: 42%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,20-2,00 (m, 10H), 2,18 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 9,98 (s, 1H).
ESIMS m/z 364,28 (M+H)+.
Ejemplo 34
[(S)-6-Mercapto-1-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 5.
Rendimiento: 41%.
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,10-1,34 (m, 4H), 1,42-1,76 (m, 7H), 1,83 (m, 1H), 2,11 (t, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 6,90-7,08 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,51 (s ancho, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (t, 1H).
ESIMS m/z 420,09 (M+H)+.
Ejemplo 35
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-2-oxo-piperidin-3-carbox^lico
El material de partida fue el del Ejemplo 22. Una vez hidrolizada, la mezcla diastereomerica de los dos derivados de tiolato se purifico mediante cromatograffa rapida con gel de sflice para permitir la obtencion del isomero puro.
Rendimiento: 39%.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6: 1,42-1,19 (m, 12H), 2,55 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,60 (d, 2H).
ESIMS m/z 400,40 (M+Na)+.
Ejemplo 36
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-2-oxo-piperidin-3-carboxflico
El Ejemplo 36 se obtuvo tras la purificacion segun el procedimiento del Ejemplo 35. Rendimiento: 20%.
1H RMN (500 MHz, CD3D) 6: 1,40-2,22 (m, 12H), 2,55 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,68 (d, 2H).
ESIMS m/z 400,40 (M+Na)+.
Ejemplo 37
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 13.
Rendimiento: 82%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,34 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,87 (m, 1H), 2,11 (t, 2H), 2,22 (t, 1H), 2,44 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 10,04 (s, 1H).
ESIMS m/z 400,2 (M+Na)+; 376,2 (M-H)-.
Ejemplo 38
((S)-6-Mercapto-1-m-tolilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 16.
Rendimiento: 25%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,34 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,20 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,89 (s, 1H).
ESIMS m/z 414,3 (M+Na)+; 390,4 (M-H)-.
Ejemplo 39
((S)-6-Mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico El material de partida fue el del Ejemplo 15.
Rendimiento: 53%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,33 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 5H), 1,83 (m, 1H), 2,10 (t, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,89 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
ESIMS m/z 414,4 (M+Na)+; 390,3 (M-H)-.
Ejemplo 40
((S)-6-Mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-1-metil-6-oxo-pipe^din-2-carbox^lico El material de partida fue el del Ejemplo 12.
Rendimiento: 28%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,34 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,57 (m, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 10,05 (s, 1H).
ESIMS m/z 392,0 (M+H)+.
Ejemplo 41
Ester de {(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de ester etilico de acido tiocarbonico
A una disolucion de ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-pipe^din-2-carbox^lico (0,21 mmol) en DCM (20 ml) se le anadieron NEt3 (0,23 mmol) y cloroformiato de etilo (0,23 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el producto bruto se purifico por medio de cromatograffa con gel de sflice mediante el uso de AcOEt / MeOH: 80 / 20 como eluyente.
Rendimiento: 74%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,20 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,52-1,80 (m, 7H), 1,87 (m, 1H), 2,11 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,21 (m, 4H), 3,47 (q, 2H), 4,41 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,48 (s ancho, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,99 (s, 1H).
ESIMS m/z 450,15 (M+H)+.
El Ejemplo 42 se sintetizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41 mediante el uso de la ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxflico en vez de ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico.
Ejemplo 42
Ester de {(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de ester etflico de acido tiocarbonico Rendimiento: 82%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,18 (t, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,05 (s, 1H). ESIMS m/z 436,3 (M+H)+.
Ejemplo 43
Ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioisobutmco
Este compuesto se sintetizo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 30, pero mediante el uso de cloruro de isobutirilo en vez de cloroformiato de etilo.
Rendimiento: 42%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 1,04 (t, 6H), 1,22-1,44 (m, 4H), 1,46-1,77 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 9,99 (s, 1H).
ESIMS m/z 448,24 (M+H)+.
Compuesto A
Ester de S-(6-fenilcarbamoil-hexilo) de acido tioacetico
Este derivado comercialmente disponible que no presenta el resto de lactama-carbonilamino en la cadena lateral de la estructura se ensayo como un ejemplo comparativo en un experimento in vivo que involucro el compuesto del Ejemplo 14 (Tabla 8).
Biolog^a Ejemplo 44
Ensayo enzimatico de HDAC
Se llevo a cabo el perfil de HDAC con once isoformas humanas aisladas de HDAC en presencia del sustrato del 5 tetrapeptido fluorogenico RHKKAc (de los residuos de p53 379-382) (10 jM). Se obtuvieron HDACs humanas aisladas mediante una purificacion estandar, con la excepcion de HDAC3, que fue una protema recombinante humana en forma de un complejo de HDAC3 humana de longitud completa con una etiqueta de His C-terminal y los aminoacidos de NCOR2 humana 395-489 con una etiqueta de GST N-terminal co-expresada en un sistema de expresion de baculovirus. Cada compuesto se disolvio en DMSO, y se usaron disoluciones progresivamente diluidas 10 para el ensayo. Se usaron TSA y SAHA como compuestos de referencia. Tras su desacetilacion, el fluoroforo se libero, dando lugar a la emision de fluorescencia que se detecto mediante un fluonmetro, y se determinaron los valores de CI50 de los compuestos analizando las curvas de dosis-inhibicion de la respuesta. Se usaron TSA y SAHA como compuestos de referencia.
Tabla 1
Ejemplos
CI50 de las isoformas de HDAC (nM)
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
SAHA
+ + + + + + + + + + + + +
23
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
24
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
25
+ + + + + + + + + + + + + +
26
+ + + + + + + + + + + + + + +
27
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
28
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
29
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
30
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
31
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
32
+ + + + + + + + + + + + + + +
33
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
34
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
35
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
36
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
37
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
38
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
39
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
40
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
CI50 < 50 nM: +++; 50 nM < CI50 < 100 nM: ++; 100 nM < CI50 < 500 nM: +
5
10
15
20
25
30
35
Los compuestos de la presente invencion demostraron ser sumamente potentes con todas las isoformas de HDAC, con una actividad inhibitoria que oscilo en la escala nanomolar baja (Tabla 1). Tal hallazgo fue sorprendente a la luz del comportamiento biologico del derivado comparativo (es decir, ester ferc-butilico de acido ((S)-1- ciclopentilcarbamoil-6-mercapto-hexil)-carbamico e informado en Itoh Y., et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 5425). De hecho, como se informo previamente, se verifico y confirmo su perfil de selectividad hacia HDAC6, hallando ademas una actividad mucho menor hacia HDAC6 que la mayona de los compuestos descritos en la presente memoria.
Al comparar el perfil inhibitorio de HDAC de algunos de los derivados anteriores con el de los analogos de hidroxamato correspondientes, se descubrio sorprendentemente que los anteriores tio-derivados fueron al menos equipotentes o aun mas potentes que los analogos que conteman un grupo hidroxamato de union a cinc (Tabla 2).
Tabla 2
Ejemplos
MBG Isoformas de HDAC
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
21
SH + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
CONHOH + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
31
SH + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
CONHOH + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
33
SH + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
CONHOH + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
CI50 < 50 nM: +++;
50 nM < CI50 < 100 nM: ++; 100 nM < CI50 < 500 nM: +
Ejemplo 45 Citotoxicidad
Se estudio el efecto citotoxico de algunos compuestos de la presente invencion sobre el carcinoma de pulmon no microcftico NCI-H460 y celulas de cancer de colon HCT116 segun el metodo de Skehan et al. (Skehan P., et al., J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 13, 1107), y mediante el uso de SAHA (Vorinostat) como compuesto de referencia.
Se cultivaron celulas tumorales en medio RPMI 1640 que contema un 10% de suero bovino fetal inactivado termicamente y 50 pg/ml de sulfato de gentamicina, y se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos hasta aproximadamente un 10% de confluencia. Se dejo que se adhirieran y se recuperaran durante al menos 24 h. Despues se anadieron concentraciones variables de los compuestos de la presente invencion a cada pocillo para definir su valor de CI50 (es decir, la concentracion que inhibe un 50% la supervivencia celular).
Las placas se incubaron durante 24 h a 37 °C, tras lo cual se lavaron 3 veces mediante la eliminacion del sobrenadante y la adicion de PBS. Las placas se incubaron despues durante otras 48 h a 37 °C. Se anadieron 200 pl de PBS y 50 pl de TCA fno del 80% y las placas se incubaron sobre hielo durante al menos 1 h. Se elimino el TCA y las placas se lavaron 3 veces mediante inmersion en agua destilada. Despues se secaron sobre papel a 40 °C durante 5 min. Se anadieron 200 pl de un 0,4% de sulforrodamina B en un 1% de acido acetico. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se elimino la sulforrodamina B, y las placas se lavaron 3 veces mediante inmersion en un 1% de acido acetico y se secaron sobre papel y a 40 °C durante 5 min. Despues se anadieron 200 pl de Tris 10 mM. Las placas se mantuvieron con agitacion magnetica durante 20 min. La supervivencia celular se determino por medio de la densidad optica mediante un espectrofluonmetro Multiskan a 540 nm. La cantidad de celulas muertas se calculo como la disminucion en porcentaje de la union de sulforrodamina B en comparacion con los cultivos de control. Los valores de CI50 (informados en la Tabla 3 para la lmea celular H460 y en la Tabla 4 para la lmea celular HCT116) se calcularon con el programa "ALLFIT".
Los compuestos de la presente invencion mostraron un perfil de inhibicion muy bueno, con mucha frecuencia mucho mejor que el observado para el compuesto de referencia SAHA.
Tabla 3
Lmea celular H460
Ejemplo
CI50 (pM) Ejemplo CI50 (pM) Ejemplo CI50 (pM)
SAHA
+ 10 + + + 18 + + +
1
+ + + 11 + + + 19 + + +
5
+ 13 + + + 21 + + +
6
+ + + 14 + + + 41 + +
7
+ + + 15 + + + 42 + + +
8
+ + + 16 + + + 43 +
CI50 < 0,5 pM: +++; 0,5 pM < CI50 < 1,0 pM: ++; 1,0 pM < CI50 < 10 pM: +
5
Tabla 4
Lmea celular HCT116
Ejemplo
CI50 (pM) Ejemplo CI50 (pM)
SAHA
+ 20 + +
14
+ + + 22 +
17
+ 31 +
19
+ + + 33 +
CI50 < 0,5 pM: +++;
0,5 pM < CI50 < 1,0 pM: ++;
1,0 pM < CI50 < 10 pM: +
Ejemplo 46
El compuesto del Ejemplo 21 se investigo adicionalmente en un panel ampliado de lmeas celulares para estudiar su 10 citotoxicidad en comparacion con SAHA usado como compuesto de referencia.
Se cultivaron celulas tumorales (A2780, SKOV-3, MDA-MB436, MCF-7, HSC3) en adhesion en medio RPMI 1640 que contema un 10% de suero bovino fetal inactivado termicamente y 50 pg/ml de sulfato de gentamicina, y mientras tanto se uso DMEM para la lmea celular MDA-MB231. Las celulas se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos hasta aproximadamente un 10% de confluencia. Se dejaron adherirse y recuperarse durante al menos 24 15 h. Despues se anadieron los compuestos de la presente invencion a cada pocillo a diversas concentraciones para definir la CI50 de la inhibicion de la supervivencia celular. Las placas se incubaron durante 72 h a 37 °C, tras cuyo tiempo se lavaron 3 veces mediante la eliminacion del sobrenadante. Se anadieron 200 pl de PBS y 50 pl de TCA fno del 80% y las placas se incubaron sobre hielo durante al menos 1 h. Se elimino el TCA y las placas se lavaron 3 veces mediante inmersion en agua destilada. Despues se secaron sobre papel a 40 °C durante 5 min. Se anadieron 20 200 pl de un 0,4% de sulforrodamina B en un 1% de acido acetico. Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante otros 30 min. Se elimino la sulforrodamina B, y las placas se lavaron 3 veces mediante inmersion en un 1% de acido acetico y se secaron sobre papel a 40 °C durante 5 min. Despues se anadieron 200 pl de Tris 10 mM. Las
placas se mantuvieron con agitacion magnetica durante 20 min. La supervivencia celular se determino por medio de la densidad optica mediante un espectrofluonmetro Multiskan a 540 nm. La cantidad de celulas muertas se calculo como la disminucion en porcentaje de la union de sulforrodamina B en comparacion con los cultivos de control. Los valores de CI50 (informados en la Tabla 5) se calcularon con el programa "ALLFIT".
5 U937, HUT78 y K562 se cultivaron en suspension en medio RPMI 1640 que contema un 10% de suero bovino fetal
inactivado termicamente y 50 pg/ml de sulfato de gentamicina, y mientras tanto las celulas MV4-11 se cultivaron en medio de Dulbecco modificado por Iscove. El procedimiento experimental fue como se describio anteriormente, excepto porque la eliminacion del sobrenadante se hizo por medio de centrifugacion de las placas a 1600 x g durante 10 min (operacion realizada dos veces).
10 Los resultados se informan en la Tabla 5.
Tabla 5
Lmeas celulares tumorales
CI50 (pM) ensayada con farmacos
Tipo de Cancer
Tipo de Celulas Ejemplo 14 SAHA
ovarico
A2780 1,57 1,71
SKOV-3
0,38 5,7
mama
MDA-MB231 0,23 1,41
MDA-MB436
0,18 1,71
MCF-7
0,19 2,55
cabeza y cuello
HSC3 0,77 8,6
leucemia monodtica aguda
MV4-11 0,19 2,1
U937
0,049 0,071
linfoma-T
HUT78 0,48 1,5
leucemia mieloide cronica
K562 0,19 0,13
Los resultados informados en la Tabla 5 demuestran explfcitamente que el compuesto del Ejemplo 14 esta dotado de propiedades anticancengenas potentes en un panel natural de lmeas celulares, y mientras tanto el compuesto 15 comparativo SAHA demostro en general una actividad biologica generalmente mucho mas baja.
Ejemplo 47
Acetilacion de tubulina e histona
Se llevo a cabo un analisis mediante transferencia de Western de extractos citoplasmaticos y nucleares de celulas NCI-H460 que se habfan incubado previamente con el compuesto del Ejemplo 14 o SAHA, para medir la acetilacion 20 de a-tubulina e histona, mediante el uso de diversos anticuerpos como se informa a continuacion:
✓ anticuerpo monoclonal anti-acetil-tubulina de raton (Sigma; cat. T6793);
✓ anticuerpo monoclonal anti-p-actina de raton (Sigma; cat. A5316);
✓ anticuerpo policlonal anti-acetil-Histona H4 de conejo (Upstate; cat. 06-598);
✓ anticuerpo monoclonal anti-Histona H4 de raton (Upstate; cat. 07-108).
25 Los experimentos se llevaron a cabo mediante el uso de reactivos de deteccion para transferencia de Western ECL Plus (de Amersham Biosciences), y se analizo la intensidad de las bandas mediante el uso de un analizador de imagenes de fosforescencia computerizado (Phospholmager; Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, EE.UU.).
Resultados
Se demostro que el compuesto del Ejemplo 14 indujo una hiper-acetilacion de la a-tubulina citoplasmatica 30 comparable a la observada con el compuesto de referencia SAHA. Ademas, el compuesto del Ejemplo 14 tambien
5
10
15
20
25
30
indujo la hiper-acetilacion de H4 a una concentracion tan baja como 100 nM, mientras que SAHA fue 6 veces menos eficaz en la induccion de la acetilacion de la histona H4 (es decir, Figura 1 y Tabla 6).
Tabla 6
Compuesto
CE50 pM acetilacion de H4
Ejemplo 14
0,1
SAHA
0,6
Ejemplo 48 Actividad antitumoral
Se inocularon de manera subcutanea (s.c.) celulas de cancer de colon HCT116, o de NSCLC NCI-H460, o celulas de mieloma multiple H929, todas suspendidas en 0,1 ml de Medio 199, en el flanco derecho de ratones atimicos CD1 (es decir, 5x106 para HCT116; 3x106 para NCI-H460 y 20x106 para H929). Los tratamientos (es decir, como se informaron en la Tabla 6) se iniciaron tres dfas tras la inyeccion de los tumores segun el calendario cada dfa x 5/sem. x 3 sem. con la excepcion de cisplatino, que se administro cada 4 dfas/sem. x 3 sem. Los derivados ensayados se administraron en forma de una suspension en PBS / DMSO / Cremophor EL (Sigma): 85/10/5 (porcentaje de volumenes).
La actividad antitumoral se determino midiendo los diametros de los tumores con un calibre Vernier segun la Formula
imagen12
en la que d y D son los diametros mas cortos y mas largos, respectivamente.
Cuando los tumores alcanzaron un volumen de alrededor de 1000 mm3, los ratones se sacrificaron mediante dislocacion cervical. La eficacia del farmaco se estudio como la inhibicion del volumen tumoral segun la Formula informada a continuacion:
IVT% = 100 -
VT medio del grupo tratado \ AVT medio del grupo de control/
Se llevo a cabo el registro del peso corporal para determinar la perdida de peso corporal tal como se calcula en la ecuacion siguiente:
imagen13
En la que PC dfa x corresponde al peso medio en el dfa x del experimento, mientras PC dfa 1 corresponde al peso medio en el primer dfa del experimento.
Resultados
El compuesto del Ejemplo 14 mostro una inhibicion del volumen tumoral comparable o incluso superior a una dosis tres veces inferior a la de SAHA en los tres experimentos. Ademas, todos los animales toleraron bien los tratamientos (Tabla 7).
Tabla 7
Xenoinjerto
Farmacos Dosis (mg/10 ml/kg) IVT % PPC %
HCT116
SAHA 100 v.o. 47 0
Ejemplo 14
50 i.p. 44 3
NCI-H460
SAHA 100 i.p. 27 0
Ejemplo 14
50 i.p. 36 2
Cisplatino
2 i.p. 56 3
Ejemplo 14 + cisplatino 50 i.p. + 2 i.p. 74 15
H929
SAHA 100 i.p. 21 3
Ejemplo 14
50 i.p. 30 11
Ejemplo 49 Actividad antitumoral
El experimento del Ejemplo 48 se repitio con otro compuesto en el modelo animal de ratones que desarrollan cancer 5 de colon HCT116 como se describio anteriormente o cancer ovarico A2780, y administrando los farmacos solubilizados de manera oral en PEG200 / DMSO / Cremophor EL (Sigma): 85/10/5 (porcentaje de volumenes). Los resultados se informan en la Tabla 8.
Tabla 8
Xenoinjerto
Farmacos Dosis (mg/10 ml/kg) IVT % PPC %
HCT116
SAHA 100 v.o. 32 1
Ejemplo 21
60 v.o. 62 1
compuesto A
100 v.o. 11 0
A2780
SAHA 100 v.o. 53 4
Ejemplo 21
110 v.o. 89 7
10 El compuesto del Ejemplo 21 mostro una actividad biologica potente frente a su analogo el Compuesto A, que esta privado de la cadena lateral, y asf se demuestra la importancia del resto de lactama-carbonilamino de la estructura. Ademas, el compuesto del Ejemplo 21 tambien mostro una actividad biologica intensa en un modelo animal de cancer ovarico con una IVT superior a la generada por SAHA. Tambien es importante indicar que incluso tras la administracion oral, se hallo una actividad biologica potente, lo que sugiere una estabilidad elevada con respecto al 15 metabolismo de primer paso.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la Formula general (I)
    imagen1
    en la que,
    R1 es H, alquilo-(C1-C6) o arilo; o de manera alternativa
    R1 y un R4, cada uno unido a dos atomos de carbono adyacentes, en el caso de que n sea 2 o 3, se consideran en conjunto para formar un anillo de ciclopropano;
    R2 es fenilo sustituido opcionalmente con halogeno, benciloxi, alquilo-(C1-C3) o CF3; cicloalquilo-(C3-C6); aril- alquilo-(C1-C6) en el que el arilo esta sustituido opcionalmente con benciloxi, alquilo-(C1-C3) o CF3;
    R3 es H, PO(OH)2, o un grupo de Formula (II)
    -(CO)-R7 Formula II
    R7 es alquilo-(C1-C7), alcoxi-(C1-Ca) o -CH(NH2)R8;
    R8 es H, o la cadena lateral de un a-aminoacido natural seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, serina, lisina, histidina, metionina, prolina, cistema, treonina, triptofano, arginina y tirosina;
    R4 y R5 son en cada caso independientemente H, halogeno, alquilo-(C1-Ca), o de manera alternativa,
    cuando n es 2 o 3, un R4 y un R5, cada uno unido a dos atomos de carbono adyacentes, se consideran en conjunto para formar un anillo de ciclopropano;
    Ra es H o, de manera alternativa,
    R2 y Ra se consideran en conjunto para formar un heterociclo de cinco a seis miembros que pueden estar fusionados opcionalmente con un resto arilo; -A-E- es -(CO)-(NR9)- o -(NR9)-(CO)-;
    R9 es H o alquilo-(C1-C3);
    m es un numero entero comprendido entre 0 y 3;
    n es un numero entero comprendido entre 0 y 3 con la condicion de que cuando es 2 o 3, cada uno de R4 y R5 pueden adoptar un significado diferente en cada caso;
    el simbolo ~v'/> significa que el atomo de carbono que porta dicho simbolo puede adoptar una configuracion R o S;
    el simbolo o puede estar ausente, pero si esta presente significa que el ciclo puede estar parcialmente insaturado con la condicion de que cuando el atomo de carbono que porta R4 esta implicado en un enlace doble, R5 esta ausente;
    sus tautomeros, sus isomeros geometricos, sus formas opticamente activas tales como los enantiomeros, diastereomeros y sus formas de racematos, asf como las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que n es 1 o 2.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que m es 1 o 2.
  4. 4. Un compuesto segun las reivindicaciones 1 a 2 seleccionado del grupo que consiste en:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    ester de S-{(S)-6-[((S)-4-oxo-azetidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-[(S)- 6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico, ester de S- {(S)-6-(3-benciloxi-bencilcarbamoil)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-hexilo} de acido tioacetico, ester de S- {(S)-7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-7-oxo-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-heptilo} de acido tioacetico, ester de S-[(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((R)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6- [((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo- piperidin-2-carbonil)-amino]-6-p-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2- carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)- amino]-6-ciclopentilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((3R*,4S*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3- carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3- carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)- amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[(R*)-(2-oxo-piperidin-3-carbonil)-amino]-6- fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-
    2- carbox^lico, ((S)-1-ciclopentilcarbamoil-6-mercapto-hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, [(S)-1- (3-benciloxi-bencilcarbamoil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, [(S)-6-mercapto-1- (4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-4-oxo-azetidin-2-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-3-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4R)-2-oxo-4-feml-pirrolidin-3-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3R,4S)-2-oxo- 4-fenil-pirrolidin-3-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (3S,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-
    3- carbox^lico, [(S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-6-mercapto-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-
    carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxflico, [(S)-6- mercapto-1-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil]-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-
    fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-2-oxo-piperidin-3-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-2-oxo-piperidin-3-carbox^lico, ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (R)-6-oxo- piperidin-2-carbox^lico, ester de {(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de ester etflico de acido tiocarbonico, ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioisobutmco, ester de S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S- {(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de {(S)-6- [((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de ester etflico de acido tiocarbonico, ester de S-{(S)- 6-[((R)-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((R)-1- metil-5-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ester de S-[(S)-6-[((R)-5-oxo- pirrolidin-2-carbonil)-amino]-6-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-hexilo] de acido tioacetico, ester de S-{(S)-6-[((S)-1- metil-6-oxo-piperidin-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico, ((S)-6-mercapto-1-
    fenilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)-1-metil-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-m-tolilcarbamoil- hexil)-amida de acido (S)-6-oxo-piperidin-2-carboxflico, ((S)-6-mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida de acido (S)- 6-oxo-piperidin-2-carbox^lico, y ester de S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-carbonil)-amino]-6-
    fenilcarbamoil-hexilo} de acido tioacetico.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto segun las reivindicaciones 1-4 como ingrediente activo en mezclas con al menos un vehuculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para el uso como un medicamento.
  7. 7. El compuesto segun la reivindicacion 6 para el uso en el tratamiento de un estado patologico para el cual la
    modulacion de la actividad de HDAC dana como resultado una mejora de la salud del paciente.
  8. 8. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 7, en el que el estado patologico es un cancer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, ictus, isquemia o infecciones por Plasmodium.
  9. 9. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 8, en el que el cancer es cancer de mama, pancreas, pulmon, colon, pleura, peritoneo, cara y cuello, rinon, vejiga, cerebro, prostata, ovarios u ojos.
  10. 10. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 9, en el que el cancer es una forma metastasica de cancer.
  11. 11. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 8, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide.
  12. 12. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 8, en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica.
  13. 13. Un proceso para sintetizar los compuestos de la reivindicacion 1, haciendo reaccionar compuestos de Formula
    (III)
    imagen2
    en la que R2, R3 y R6 y m son como se describieron en la reivindicacion 1, con compuestos de Formula (IV) en forma de sal o no
    5
    Jk
    CO„H
    Formula IV
    en la que R1, R4 y R5 y n son como se describieron en la reivindicacion 1, en un disolvente aprotico polar en presencia de un agente de acoplamiento.
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