BR112014006600B1 - Composto, composição farmacêutica contendo o referido composto, uso de um composto e processo para a sintetização de compostos - Google Patents
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Abstract
NOVOS DERIVADOS DE TIO PORTANDO LACTAMAS COMO INIBIDORES POTENTES DE HDAC E SUAS UTILIZAÇÕES COMO MEDICAMENTOS A presente invenção se relaciona a novos compostos de amida da Fórmula (I), e sua utilização como agentes antitumorais e proapoptóticos. A Invenção inclui a utilização de tais compostos em medicina, em relação à doença de câncer bem como outras doenças em que uma inibição de HDAC é responsiva, e a composição farmacêutica contendo tais compostos. Fórmula I
Description
A presente invenção se relaciona a novos compostos de tio e suas utilizações como medicamentos. A invenção inclui a utilização de tais compostos e a composição farmacêutica contendo tais compostos na medicina, em relação a doenças de câncer, doenças inflamatórias, doenças neuronais, infecções por parasitas (por exemplo, infecção por Plasmodium), assim como outras doenças em que uma inibição de HDAC é susceptível.
Histona desacetilases (HDACs) é uma família de enzimas encontrada em numerosos organismos entre os quais bactérias, fungos, plantas e animais. Estas enzimas catalisam a remoção de grupos acetil a partir de resíduos de lisina -N- acetilados de vários substratos de proteína incluindo histonas, fatores de transcrição, α-tubulina e importadores nucleares. Até à data, dezoito isoformas de HDAC foram caracterizadas. Elas são classificadas em quatro famílias diferentes concernentes à sua similaridade de sequência de DNA e seus papeis biológicos dentro das células. HDAC1, HDAC2, HDAC8 e HDAC3 são membros da classe-I. As primeiras três isoformas são encontradas principalmente no núcleo; enquanto HDAC3 é também encontrada no citoplasma ou associada à membrana. HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 e HDAC10 formam a classe-II. Essa classe foi dividida em duas subclasses, classe-IIa (HDAC4, 5, 7 e 9) e classe-IIb (HDAC6 e 10). Enzimas da classe-II são expressas em um número limitado de tipos de células e ou de transporte entre o núcleo e citoplasma (ou seja, classe-IIa), ou são, principalmente citoplasma (ou seja, classe-IIb) (Yang XJ, ET AL., MOL. CELL. BIOL., 2005, 25, 2873).
A classe-IV compreende apenas um membro (HDAC11), enquanto a classe-III, também chamada de sirtuínas, é composta de enzimas dependentes de NAD+. O aspecto comum das enzimas das classes I, II e IV reside em sua natureza dependente de zinco. Os inibidores de HDAC (HDACi) têm mostrado ser potentes indutores de parada de crescimento, diferenciação e morte celular apoptótica de células transformadas IN VITRO e IN VIVO.
A inibição de HDAC, também mostrou levar a redução da inflamação em modelos de doenças autoimunes e inflamatórias (Leoni F., ET AL. PROC. NATL. ACAD. SCI., 2002, 99, 2995).
Um dos primeiros compostos a ter sido documentados como HDACi foi o bem conhecido ácido valpróico antiepiléptico, o qual inibe a todas as isoformas das classes I, II e IV. Uma vez reconhecido o papel importante desta família de enzimas no desenvolvimento do câncer, muitos esforços dirigidos para encontrar HDACi potente foram tomados por inúmeros grupos acadêmicos, bem como por empresas farmacêuticas.
Vorinostat, originalmente conhecido como SAHA (ácido hidroxâmico suberóleoanilida), foi a primeira pequena molécula de hidroxamato derivado de HDACi a ter sido aprovado pela FDA em 2006 para o tratamento de um câncer raro, o linfoma cutâneo de células-T em pacientes que tenham recebido pelo menos uma terapia sistêmica previamente (Grant S., et al., Nature Rev. Drug Discov., 2007, 6, 21). SAHA é um HDACi potente que inibe as classes I e II, tal como a vasta maioria dos HDACi atualmente em ensaios clínicos (Paris M., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505).
Na verdade, de acordo com as suas estruturas, as várias famílias de inibidores podem ser agrupadas em quatro grupos principais: a) ácidos graxos de cadeia curta (por exemplo, o butirato de sódio, fenilbutirato, pivanex (butirato pivalo-iloximetil, AN- 9), e ácido valpróico); b) hidroxamatos (por exemplo, SAHA belinostat (PXD101), panobinostat (LBH589), dacino-stat (LAQ -824), e Tricostatina); c) derivados cíclicos (por exemplo, romidepsina ou FK-228); d) benzamida (por exemplo, entinostat (MS-275), mocetinostat (MGCD- 0103) e acetildinalina (CI-994)).
Alguns ensaios clínicos envolvendo terapias combinadas têm sido conduzidos para avaliar a eficácia de amplo espectro de HDACi em combinação com agentes quimioterápicos padrões, (por exemplo, o docetaxel e vorinostat), em pacientes com reincidência de câncer de pulmão, bexiga ou próstata (ensaio clínico NCT00565227). Aproximadamente treze anos atrás HDAC foi uma hipótese como um alvo potencial para o tratamento de infecções por parasitas (por exemplo, infecção por Plasmodium). Se a maior parte dos esforços da comunidade científica têm sido dedicados à identificação de HDACi seletiva, existe ainda uma grande necessidade médica de pan inibidores uma vez que tem sido demonstrado que as várias doenças de câncer não envolvem as mesmas isoformas de HDAC. Além disso, a comunidade científica também está dividida concernente à avaliação das isoformas de HDAC em relação a cânceres específicos (Giannini G., et al., Futuro Medicinal Chemistry, 2012, 4, 11, 1439- 1460). De fato, HDAC1 tem expressão aumentada no câncer de próstata (Halkidou K., et al. Prostate, 2004, 59, 177) e no câncer gástrico (Choi JH et al. Jpn. J. Câncer Res., 2001, 92, 1300), HDAC2 tem uma elevada expressão no câncer gástrico (Canção J., et al., APMIS de 2005, 113, 264), HDAC3 tem uma expressão aumentada no câncer de pulmão (Bartling B., et al., Lung Cancer de 2005, 49, 145) e há expressão aumentada de HDAC6 no carcinoma de células escamosas orais (Sakuma T., et al. J. Oncol., 2006, 29, 117).
O envolvimento de HDAC em outras doenças, tais como doenças neurodegenerativas (Chuang DM, et al, Trends in Neuroscience, 2009, 32, 11, 591, Sleiman SF., et al, Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18, 5, 573) e hipertrofia cardíaca (Hamamori Y., et al., J. Clin. Invest., 2003, 112, 6, 824) têm também sido documentada. Uma revisão recente detalha doenças para as quais a inibição de HDAC é reconhecida como uma nova abordagem (Di-narello C.A., et al., Mol. Med., 2011, 17, 333).
A porção de ácido hidroxâmico bidentado é reconhecida como um dos melhores grupos de ligantes de zinco, e uma infinidade de inibidores de HDAC portando tal porção têm sido desenvolvidos (Sampath-Kumar A., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 8, 1969). Contudo, tal funcionalidade também tem sido associada com pobres propriedades farmacocinéticas (Colletti S., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 107), bem como com uma toxicidade sustentada (Suzuki T., Cur. Med. Chem., 2005, 12, 24, 2867). Por isso, muitos esforços têm sido dedicados para a identificação de novos HDACi que poderiam demonstrar alta afinidade de ligação para com o alvo biológico, bem como uma potente atividade celular.
Uma revisão publicada recentemente (Bertre P., Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2095), avaliou a afinidade de ligação e propriedades biológicas de vários derivados sem base de hidroxamato, entre os quais adutos de tio foram divulgados, com a hipótese de que a este último poderia potencialmente ter uma orientação dentro do sítio ativo da proteína completamente diferente de qualquer análogo de hidroxamato. HDACi contendo um grupo de ligação de tio direto tem sido estudado, tais derivados não têm, porém, entrado em ensaio clínico até o momento.
Bertrand P. também propôs que atividade biológica FK228 ocorria devido à redução da ligadura de dissulfeto para levar ao aduto de tio 1, sendo este último a entidade ativa como descrita no esquema 1 abaixo.
No entanto, este mecanismo de ação do FK228 pode ser questionado frente à US12/845658, que tem a hipótese de outro metabólito ser a espécie ativa. Infelizmente, uma vez que nenhuma atividade biológica dos vários metabólitos teorizados foi mostrada, nenhum ensinamento claro poderia ser coletado a partir deste trabalho.
O análogo de tio direto de SAHA (esquema 2) foi sintetizado (Suzuki T., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 3313) e ambos os compostos demonstraram afinidade de HDAC semelhante.
Suzuki T., et al. divulgou ainda grupos metálicos de ligação (MBG) HDACi portando uma porção amida com efeito estérico mais impedido, tal como bifenil, benzofurano, indol ou quinolina, em vez do grupo fenil de SAHA (Suzuki T., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 1019), mais potentes contendo tio compostos. JP2007238452 divulgou derivados da Fórmula 2, em que o átomo de carbono na posição α com relação da carbonila de amida foi substituído por uma porção de carbamato (ou seja,
Tais derivados foram também divulgados posteriormente relatando optimização do grupo CAP (Suzuki T., et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4809) e/ou do espaçador (Itoh Y., et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 5425). Interessantemente, tais derivados foram divulgados como HDAC6 seletiva. Em particular, Itoh Y. divulgou derivados portando substituintes de amino de tamanho médio na posição α com relação à carbonila da amida, que foi constatada ser HDAC6 seletiva, supostamente por causa da ausência da bolsa hidrofóbica para aceitar tais grupos em outras isoformas.
Também é geralmente reconhecido que derivados de tio são uma unidade Log menos ativa do que suas contrapartes de hidroxamato (Wang D., et al., J. Org. Chem., 2007, 72, 5446).
SAHA mostrou efeitos benéficos em um modelo de isquemia cerebral focal (Faraco G., et al., Mol. Pharmacol., 2006, 70, 6,1876).
Por isso, uma grande necessidade ainda existe na provisão de novos inibidores de HDAC que apresentam afinidade de ligação nanomolar inferior para com as proteínas de HDAC, bem como potente atividade celular.
Tem sido constatado agora que os novos derivados de tio são dotados com atividade inibidora potente contra HDAC.
A invenção provê compostos da Fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo, na preparação de uma composição para a inibição da atividade de HDAC:
em que, R1 é H, (C1-C6)-alquil ou aril, ou alternativamente R1 e um R4 sendo cada qual ligado a dois átomos de carbono adjacentes, no caso do símbolo n ser 2 ou 3, são tomados em conjunto para formar um anel ciclopropano; R2 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, benziloxi, (C1-C3)-alquil ou CF3, (C3-C6)-cicloalquil; aril-(C1-C6)-alquil, em que o aril é opcionalmente substituído com benziloxi, (C1-C3)-alquil ou CF3; R3 é H, PO (OH) 2, ou um grupo com a fórmula (II)
R7 é (C1-C7)-alquil, (C1-C6)-alcoxi ou -CH(NH2) R8; R8 é H, ou a cadeia lateral de um α amino ácido natural; R4 e R5 são, em qualquer ocorrência independentemente H, halogênio, (C1-C6)- alquil, ou alternativamente, quando n é 2 ou 3, um grupo R4 e um R5, sendo cada qual ligado a dois átomos de carbono adjacentes, são tomados em conjunto para formar um anel ciclopropano; R6 é H ou, alternativamente, R2 e R6 são tomados em conjunto para formar um heterociclo com cinco a seis membros que pode ser opcionalmente fundido com uma porção de aril; -A-E-representam-(CO)-(NR9)-ou-(NR9)-(CO)-; R9 é H ou (C1-C3)-alquil; m é um número inteiro compreendido entre 0 a 3; n é um número inteiro compreendido entre 0 a 3, com a condição de que quando é 2 ou 3, cada um R4 e R5 pode adotar significados diferentes em cada ocorrência; o símbolo sig significa que o átomo de carbono portando dito símbolo pode adotar uma configuração R ou S; o símbolo O pode estar ausente, mas se presente significa que o ciclo pode ser parcialmente insaturado, com a condição de que quando o átomo de carbono portando R4 é envolvido em uma ligação dupla, R5 está ausente; seus tautômeros, seus isómeros geométricos, as suas formas oticamente ativas, tais como enantiômeros, diastereômeros e as suas formas de racemato, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade da presente invenção é essa de compostos da Fórmula (I), para utilização como medicamentos.
Em ainda outra modalidade, dito medicamento é utilizado para tratar um sujeito afetado pelas doenças de câncer, doenças inflamatórias, doenças neuronais e as infecções por parasitas (por exemplo, infecção por Plasmodium).
A invenção provê ainda um processo para a preparação de compostos da Fórmula (I), que envolve métodos sintéticos convencionais que são descritos abaixo
Compostos da Fórmula geral (I) podem ser obtidos por reação de compostos da Fórmula (III),
em que R2, R3 e R6 e m estão como acima descrito, com os compostos de Fórmula (IV) ou de um sal orgânico deles, 
em que R1, R4 e R5,-A-E-e n estão como acima descrito, em um solvente polar aprótico na presença de um agente de acoplamento bem conhecido dos versados na técnica de acoplamento peptídico.
Os compostos de Fórmula geral (I), em que R3 é H, podem ser obtidos por reação de compostos da Fórmula (I) em que R3 é um grupo com a fórmula (II) tal como acima definido, todos os outros substituintes e parâmetros que estão como acima definidos, com o sódio hidróxido em um solvente polar. Alternativamente, tais compostos podem ser obtidos através da substituição na reação de hidróxido de sódio acima mencionada por tiometóxido de sódio utilizando um procedimento descrito (OB Wallace, et al, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2693).
Os compostos de Fórmula geral (III) podem ser obtidos por reação de compostos da Fórmula (V),
em que R2 e R6 e m estão como acima descrito, e em que PG se refere a um grupo protetor de amino, tal como, por exemplo, t-butoxicarbonila, com compostos de Fórmula geral (VI), R3SH Fórmula VI em que R3 está conforme acima descrito, na presença de um iniciador de radical tal como AIBN, em um solvente polar a uma temperatura de até 80°C.
Em todas as transformações ditas, qualquer grupo reativo que interfere pode ser protegido e, então desprotegido de acordo com procedimentos bem estabelecidos descritos na química orgânica (por exemplo, Greene T.W. e PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed. 1999) e bem conhecidos aos versados na técnica. Todas as ditas transformações são apenas exemplos de procedimentos bem estabelecidos descritos na química orgânica (por exemplo, J. March, "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed. 1992) e bem conhecidos aos versados na arte.
Os termos "(C1-Cx)-alquil", "(C1-Cx)-alcoxi" e "(C3-Cx)-cicloalquil", em que x é um número inteiro compreendido entre 2 e 7 (número inteiro compreendido entre 4 e 7 no que se refere ao cicloalquil), isoladamente ou englobado em uma estrutura mais complexa, se referem a alquil linear ou ramificado, alcoxi linear ou ramificado tendo de 1 a 7 átomos de carbono ou grupos de cicloalquil tendo de 3 a 7 átomos de carbono.
Os termos "heterocicloalquil" e "heterociclo" se referem a um anel saturado ou parcialmente não saturado de quatro, cinco, seis ou sete membros (mas não aromáticos) contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente um ou mais heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de entre o grupo consistindo de nitrogênio, oxigénio e enxofre, e anéis esses que podem ser substituídos com porções de amino ou alquil. Heterocicloalquil preferenciais incluem azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, quetopipera-zina, 2,5- dicetopiperazina, morfolina e tiomorfolina. Heterocicloalquil de seis membros pode ser opcionalmente fundido com um grupo aril tal como definido abaixo. Tais heterociclos fundidos são, por exemplo, tetrahidroquinolina e tetrahidroisoquinolina.
O termo "aril" se refere a um grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis que podem ser ligados de uma maneira pendente ou podem estar fundidos. Os “arils” preferenciais incluem fenil, naftil, fenantrenil, bi-fenil e semelhantes. O dito "grupo aril" pode ter de 1 a 3 substituintes escolhidos entre hidróxil, halogênio, haloalquil, ciano, (C1-Cx)-alquil, (C1-Cx)-alcoxi, benziloxi, amino, aminoalquil ou alquilamino.
O termo "amino" se refere ao grupo -NH2.
O termo "alquilamino" se refere ao grupo -NHR, em que R é "(C1-Cx)-alquil" como definido acima.
O termo "aminoalquil" se refere ao (C1-Cx)-alquil, tal como definido acima, que é substituído por um grupo amino.
O termo "haloalquil" se refere a porções de CF3 ou CHF2 ou a grupos alquil tal como anteriormente definido, contendo porções de CF3 ou CHF2.
O termo "aril-(C1-C6)-alquil" se refere a grupos alquil como definido acima, tendo um substituinte aril, tal como definido acima. Aril-(C1-C6)-alquil preferencial inclui benzil, fenetil, difenil metil e semelhantes.
A expressão "ácido α-amino natural" se refere aos 20 amino ácidos naturais, em todas as formas isoméricas possíveis e que são consistentes de glicina, alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, serina, lisina, histidina, metionina, prolina, cisteína, treonina, triptofano, arginina e tirosina.
O termo câncer significa neoplasma maligno que invade e destrói o tecido ao redor e pode formar metástases e, eventualmente, pode matar o hospedeiro.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais dos compostos abaixo identificados com libras da Fórmula (I), que retêm a atividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão limitados a sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e semelhantes), e sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido tolueno sulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanossulfônico, e ácido poligalacturico.
Constatamos que os derivados (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis preparados de acordo com a invenção são agentes úteis para o tratamento de estados de doença, desordens e condições patológicas mediadas por HDAC, em particular para o tratamento de doenças de câncer, doenças inflamatórias, doenças neuronais e infecções por parasitas (por exemplo, infecção por Plasmodium).
As composições farmacêuticas irão conter pelo menos um composto da Fórmula (I) como um ingrediente ativo, em tal quantidade para produzir um efeito terapêutico significativo. As composições abrangidas pela presente invenção são inteiramente convencionais e são obtidas com métodos que são prática comum na indústria farmacêutica, tais como, os ilustrados em Pharmaceutical Science Hebook Remington, Mack Pub. N.Y.-última edição. De acordo com a via de administração escolhida, as composições estarão em forma sólida ou líquida adequada para administração oral, parentérica ou tópica. As composições de acordo com a presente invenção contêm juntamente com o ingrediente ativo, veículo aceitável, pelo menos um veículo farmaceuticamente ou excipiente. Estes podem ser coadjuvantes de formulação particularmente úteis, por exemplo, agentes solubilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, e agentes emulsionantes.
Geralmente, os compostos desta invenção são administrados em uma "quantidade terapeuticamente efetiva". A quantidade do composto realmente administrada irá tipicamente ser determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo, a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a combinação de drogas, a idade, peso corporal, resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes. Para qualquer composto, a dose terapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente tanto em ensaios de culturas celulares quanto em modelos animais, usualmente camundongos, ratos, cobaias, coelhos, cães, ou porcos. Os animais modelos também podem ser usados para determinar o intervalo de concentração apropriado e a via de administração. Tal informação pode então ser utilizada para determinar as doses úteis e vias de administração em humanos. No cálculo da Dose Humana Equivalente (HED) é recomendada a utilização de tabela de conversão prevista no documento Guia para a indústria e Revisores Orientação, (2002, EUA Food e Drug Administration, Rockville, Maryle, EUA).
Geralmente, uma dose efetiva será de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, de preferência 0,05 mg/kg a 50 mg/kg. Para qualquer composto, a dose terapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente tanto em ensaios de culturas celulares quanto em animais modelos, usualmente camundongos, ratos, cobaias, coelhos, cães, ou porcos. A dose efetiva precisa para um sujeito humano vai depender da gravidade do estado da doença, a saúde geral do sujeito, idade, peso e sexo do sujeito, dieta, tempo e frequência de administração, combinação (ões) de drogas, sensibilidades de reação, e a tolerância/resposta à terapia. Este valor pode ser determinado por experimentação de rotina e está dentro do julgamento do clínico.
As composições podem ser administradas individualmente a um doente ou podem ser administradas em combinação com outros agentes, drogas ou hormônios.
O medicamento também pode conter um transportador farmaceuticamente aceitável, para a administração do agente terapêutico. Tais transportadores incluem anticorpos e outros polipeptídeos, genes e outros agentes terapêuticos, tais como lipossomas, desde que o veículo não induza a produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que receber a composição, e que possa ser administrado sem toxicidade indevida.
Transportadores adequados podem ser grandes macromoléculas lentamente metabolizadas, tais como proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e partículas de vírus inativos.
Uma discussão aprofundada sobre transportadores farmaceuticamente aceitáveis está disponível em Pharmaceutical Science da Remington (Mack Pub. Co., N.J, 1991).
Transportadores farmaceuticamente aceitáveis em composições terapêuticas podem ainda conter líquidos, tais como água, soro fisiológico, glicerol e etanol.
Adicionalmente, substâncias auxiliares, tais como agentes molhantes ou emulsionantes, substâncias de tamponamento de pH, e similares, podem estar presentes em tais composições. Tais transportadores possibilitam que as composições farmacêuticas sejam formuladas como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão pelo paciente.
Uma vez formuladas, as composições da invenção podem ser administradas diretamente ao sujeito. Os sujeitos a serem tratados podem ser animais, e em particular sujeitos humanos podem ser tratados.
O medicamento de acordo com esta invenção pode ser administrado por qualquer número de vias incluindo, mas não limitado a, oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica ou aplicações transcutânea, subcutânea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica, sublingual, intratravaginal ou retal.
As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções líquidas ou suspensões a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem exata. O termo "formas de dosagem unitária" se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade calculada predeterminada de material ativo para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitárias típicas incluem ampolas recarregadas, pré-medidas ou seringas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outras semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto da invenção é geralmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50%, em peso, ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para formação da forma de dosagem desejada. O tratamento por dosagem pode ser um programa de dose única ou um programa de múltiplas doses.
Como acima divulgado, os compostos da presente invenção são úteis como medicamentos, devido à sua inibição de propriedades de HDAC para o tratamento de desordens, em que tal inibição resulta em melhorar a saúde do paciente. Em particular, os pacientes que sofrem de câncer e doenças inflamatórias.
As composições em questão podem, em conjunto com os compostos da Fórmula (I), conter outros princípios ativos conhecidos.
Um outro objeto da invenção é um processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pela mistura de um ou mais compostos da Fórmula (I) com excipientes adequados, estabilizadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis .
Uma modalidade da presente invenção é essa de compostos com a Fórmula (I) descrita anteriormente, em que n é 1 ou 2.
Uma modalidade preferencial da presente invenção é essa de compostos da Fórmula (I), descrita anteriormente, em que R3 é um grupo com a Fórmula (II) como descrita acima.
De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o câncer a ser tratado é um tumor primário, selecionado a partir do grupo que compreende sarcoma, carcinoma, melanoma, tumor do osso, tumor neuroendócrino, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocítica, leucemia promielocítica aguda ou doença de Hodgkin.
O sarcoma e carcinoma acima indicados consistem do grupo que compreende: o câncer de mama, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de pequenas células de pulmão (CPPC), câncer gastrointestinal, incluindo câncer esofágico, gástrico, no intestino delgado, no intestino grosso, retal e de cólon; glioma, incluindo glioblastoma, câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer de endométrio, mesotelioma, câncer renal, câncer de próstata, câncer de peritônio, câncer pleura, câncer do rosto e pescoço, câncer de bexiga, câncer cerebral e câncer de pele ou dos olhos.
A neoplasia também pode se referir a um câncer pediátrico. Por exemplo, os cânceres pediátricos que podem ser tratados ou onde a progressão da doença pode ser retardada de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo de: leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, astrocitomas, câncer de bexiga, glioma de tronco cerebral, câncer teratoid/rhabdoid atípico do sistema nervoso central, câncer cerebral, câncer embrionário do sistema nervoso central, câncer cerebral, astrocitoma, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma infância, meduloepitelioma, câncer do parênquima pineal de intermediária diferenciação, cânceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriais e pineoblastoma, câncer de mama, cânceres nos brônquios, câncer cancinoide, câncer na cervical, cordoma, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de células germinativas cranianas extras, câncer gástrico, glioma, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer no rim, câncer de laringe, leucemia, leucemia mieloide/linfoide aguda, câncer de fígado, linfoma não- Hodgkin, meduloblastoma, mesotelioma, síndrome de neoplasias endócrinas múltiplas, câncer de nasofaringe, câncer bucal, câncer de ovário, câncer pancreático, papilomatose, câncer nas células renais, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma, câncer de pele, timoma e carcinoma do timo, câncer de tireoide e câncer vaginal.
Uma outra modalidade da presente invenção ainda consiste nos compostos selecionados a partir do grupo que consistem de: ácido (S)-6-oxo-piperidina-2- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo- piperidina-2-carboxílico ((S)-1-ciclopentilcarbamoil-6-mercapto-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-1-(3-benziloxi-benzilcarbamoil)-6-mercapto- hexil]-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-6-mercapto-1-(4- trifluorometil-benzilcarbamoil)-hexil]-amida, ácido (S)-4-oxo-azetidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3S,4S)-2-oxo-4-fenil- pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3R,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida, ácido (3R,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto- 1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3S,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2- carboxílico [(S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonila)-6-mercapto-hexil]- amida, ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-6-mercapto-1-(2-m-tolil- etilcarbamoil)-hexil]-amida, ácido (R)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico ((S)-6- mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (R)-6-oxo-piperidina-2- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamol-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-1,2,3,6- tetrahidro-piridina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-2-oxo-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-4-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-piridina-2- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-4-oxo-3-aza- biciclo[4.1.0]heptano-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-5-mercapto-1- fenilcarbamoil-pentil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-7- mercapto-1-fenilcarbamoil-heptil)-amida, ácido (S)-1-Metil-6-oxo-piperidina-2- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-Oxo- piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-m-tolilcarbamoil-hexil)-amida, e ácido (S)-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida e a correspondente pró-fármaco em que R3 é como descrito para compostos com a Fórmula (I) mas não é H.
Uma outra modalidade da presente invenção ainda consiste dos compostos selecionados do grupo que consiste de ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-4-oxo- azetidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-[(S)- 6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-(4-trifluorometil-benzilcarbamoil)- hexil] éster, ácido tioacético S-{(S)-6-(3-benziloxi-benzilcarbamoil)-6-[((S)-6-oxo- piperidina-2-carbonila)-amino]-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-7-(3,4-dihidro- 1H-isoquinolina-2-il)-7-oxo-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-heptil} éster, ácido tioacético S-[(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-(2-m- tolil-etilcarbamoil)-hexil] éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-6-oxo-piperidina-2- carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-6- oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S- {(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-p-tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-m- tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)- 6-[((S)-6-oxo-piperidina-2- carbonila)-amino]-6-ciclopentilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6- [((3R*,4S*)-2-oxo-4- {(S)-6-[((3R*,4R*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carbonila)- amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-5-oxo- pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S- {(S)-6-[(R*)-(2-oxo-piperidina-3-carbonila)-amino]-6-fenil carbamoil-hexil} éster, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)- amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-1-ciclopentilcarbamoil-6- mercapto-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-1-(3-benziloxi- benzilcarbamoil)-6-mercapto-hexil]-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-6-mercapto-1-(4-trifluorometil-benzicarbamoil)-hexil]-amida, ácido (S)-4-oxo- azetidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3S,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida, ácido (3R,4R)-2-oxo-4-fenil-pirrolidine-3-carboxílico ((S)-6-mercapto- 1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3R,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3S,4R)-2-oxo-4-fenil- pirrolidine-3-carboxílico (S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6- oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonila)-6- mercapto-hexil]-amida, ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-6- mercapto-1-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil]-amida, (R)-2-oxo-piperidina-3-ácido carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-2-oxo- piperidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (R)- 6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido tiocarbônico etil éster {(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioisobutírico S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2- carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-5- oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S- {(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tiocarbônico etil éster {(S)-6-[((R)-5-oxo- pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S- {(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-m- tolilcarbomoil-hexil} éster, ácido tioacético S-[(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidina-2- carbonila)-amino]-6-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-hexil] éster, ácido tioacético S- {(S)-6-[((S)-1-metil-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil)-hexil} éster, ácido (S)-1-metil-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6- mercapto-1-m-tolilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida, e ácido tioacetético S-{(S)-6-[((S)- 6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster.
Figura 1: Análise de Western blot de extratos citoplásmicos e nucleares de células NCI-H460 após o tratamento com o composto do Exemplo 14. Os seguintes exemplos ilustrados são de forma alguma uma lista exaustiva do que a presente invenção tem a intenção de proteger. EXEMPLOS Abreviações: AcOEt: acetato de etil; AIBN: azobisisobutironitril; DCM: diclorometano; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; EDCI: 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida; EtOH: etanol; Et2O: éter dietílico; HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência; IPA: álcool i-propilo; MeOH: metanol; NaHCO3: bicarbonato de sódio; Na2SO4: sulfato de sódio; NEt3: trietilamina; PiBOP: (benzotriazol-1-il-oxi-tris-(hexafluorofosfato dimetilamino)-fosfônio); RT: temperatura ambiente; SAC: tioacetil; TFA: ácido trifuoroacético; e TLC: cromatografia em camada fina.
Observações gerais: Todas as reações não aquosas foram realizadas em vidro flambado sob uma pressão positiva de argônio com exclusão de umidade de reagentes e vidro utilizando as técnicas padrões para manipulação de compostos sensíveis ao ar. THF anidro, tolueno, Et2O e DCM foram obtidos por meio de filtração através de colunas de secagem (Sistema de Entrega de Solvente); outros solventes foram destilados sob pressão positiva de argônio seco antes da sua utilização e secaram-se por métodos padrões. Reagentes de grau comercial foram utilizados sem outra purificação. A cromatografia flash foi executada em sílica gel de 230-400 mesh, com os sistemas de solventes indicados. Cromatografia de camada espessa foi executada em placas de sílica gel (60F254 Merck) lastreadas em vidro e pré-revestidas A visualização foi executada sob luz ultravioleta de curto comprimento de onda e/ou por meio de imersão das placas em uma solução aquosa de H2SO4 de molibdato de sulfato de cério/amônio, permanganato de potássio, ou uma solução etanólica de anisaldeído, seguido por carbonização com uma pistola de calor. Alternativamente, TLC pode ser colorada por, expondo-a ao vapor de iodo em uma câmara de desenvolvimento de iodo. Análises de baixa e de alta resolução de massa foram executadas em espectrômetros AEI-MS 902 ou MS-50 utilizando técnicas de eletropulverização (ES). Os espectros de ressonância magnética nuclear foram registados no espectrómetro Gemini (Varian) a 300 ou 500 MHz. As análises de massa foram executadas no espectrómetro Águas ZQ2000 utilizando técnica de eletropulverização (ES). Análises de LCMS foram executadas em um aparelho LC-Águas (HPLC Águas Alliance 2695, ZQ2000 MS e detector PDA-UV 2996).
Ácido tioacético S-{(S) -6-[((S)-4-oxo-azetidina-2-carbonila)-amino]-6--fenil- hexil} éster
ETAPA A: ((S)-1-fenil-carbamoíl- hex-5-enil)-ácido carbâmico e éster tert- butil
Uma solução de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-hepta-6-enóico (5,24 mmol), DIPEA (15,7 mmol) e anilina (5,76 mmol) foi agitada à RT em DCM (70 ml) durante 20 minutos antes de adicionar PyBOP (5,24 mmol) e DMF anidro (5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura bruta da reação foi diluída com AcOEt, lavada com 5 % de Na2CO3, água e, em seguida com 5% de ácido cítrico aquoso e finalmente com salmoura. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação sobre sílica gel (n- hexano/AcOEt: 9/1), o aduto desejado foi obtido. Rendimento: 85%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 9,92 (s, 1H). ESIMS m/z 341,2 (M + Na)+.
ETAPA B: ácido tioacético S-((S)-6-tert-butoxicarbonilamino-6- fenilcarbamoil-hexil) éster.
Para uma solução agitada de ((S)-1-fenilcarbomoil-hex-5-enil)-ácido carbâmico tert-butil éster (250 mg, 0.78 mmol), ácido tioacético (564 μl, 7.8 mmol) a 75°C em dioxano desgaseificado foi adicionada AIBN (129 mg, 0.78 mmol). A reação da mistura foi agitada for 1 hora. A reação da mistura foi resfriada a 0°C e um excesso de ciclohexano foi adicionado sob agitação, esse última sendo mantida por 20 mn. A reação da mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e e o produto bruto resultante foi enxaguado mais vezes com hexano para conceder o aduto desejado. Rendimento: 81%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.02 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 9.89 (s, 1H). ESIMS m/z 417.2 (M+Na)+.
ETAPA C: ácido tioacético S-((S)-6-amino-6-fenilcarbomoil-hexil) ester
Para uma solução agitada em DCM de ácido tioacético S-((S)-6-tert- butoxicarbonilamino-6-fenilcarbomoil-hexil) éster a 0°C foi adicionada TFA lentamente. A reação da mistura foi então permitida aquecer a RT e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para conceder o aduto desejado como o sal trifluoroacetato, o qual foi utilizado sem qualquer purificação na próxima etapa.
ETAPA D: ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-4-oxo-azetidine-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} éster
Para uma solução do sal trifluoroacetate como obtido na ETAPA C (305 mg, 0.75 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionadas NEt3 (312 μl, 2.24 mmol), (S)-4-oxo- azetidina-2-ácido carboxílico (90 mg, 0.79 mmol), PyBOP (408 mg, 0.79 mmol) e DMF (1.7 ml). A reação da mistura foi agitada durante a noite e então diluída com AcOEt, lavada com água, 5% de aq.Na2CO3, solução de ácido cítrico salmoura de 5% e salmoura novamente. O material bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel utilizando AcOEt como eluente para permitir o aduto desejado como um branco sólido. Rendimento: 42% 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.67 (dt, 1H), 2.79 (t, 2H), 3.09 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.07 (s, 1H). ESIMS m/z 392.0 (M+H)+; ESIMS m/z 504.2 (M+CF3COO)-.
Exemplos 2 a 12 foram sintetizados seguindo o procedimento representado no esquema 1 utilizando a amina apropriada na ETAPA A e o ácido adequado na ETAPA D.
Ácido tioacético S-[( S )-6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-(4- trifluorometil-benzilcarbomoil)-hexil] ester Rendimento: 51%. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ: 1.39 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 5H), 2.05 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.46 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.60 (m, 2H). ESIMS m/z 502.09 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{(S)-6-(3-benziloxi-benzilcarbomoil)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2- carbonila)-amino]-hexil} ester Rendimento: 44%. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ: 1.25-1.48 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.62-1.97 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.32-7.50 (m, 5H). ESIMS m/z 540.17 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-7-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-il)-7-oxo-6-[(( S )-6-oxo- piperidina-2-carbonila)-amino]-heptil} éster Rendimento: 28%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.85 (m, 13H), 2.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.45-4.90 (m, 3H), 7.16 (s, 4H) 7.47 (m, 1H), 8.10 (m, 1H). ESIMS m/z 460.14 (M+H)+.
Ácido tioacético S-[(S)-6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-(2-m-tolil- etilcarbomoil)-hexil] ester Rendimento: 27%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.32 (m, 4H), 1.36-1.76 (m, 7H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H). ESIMS m/z 462.11 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-1 -metil-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-m- tolilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 37%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.99 (s, 1H). ESIMS m/z 433.4 (M+H)+; 546.5 (M+CF3COO)-.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-m - tolilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 53%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.96 (s, 1H). ESIMS m/z 420.3 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( R )-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-m - tolilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 43%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.96 (s, 1H). ESIMS m/z 420.3 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( R )-1 -metil-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 36%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 10.10 (s, 1H). ESIMS m/z 420.3 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-2-carbonila)- amino]-6-fenilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 64%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.28 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 10.10 (s, 1H). ESIMS m/z 440.1 (M+Na)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 25%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.03 (s, 1H). ESIMS m/z 406.4 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-1 -metil-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} éster Rendimento: 68%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 10.07 (s, 1H). ESIMS m/z 433.9 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( R )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} éster
ETAPA A: ((S)-1-fenilcarbomoil-hexa-5-enil)-ácido carbâmico tert-butil éster.
O composto foi obtido seguinte à Etapa A como descrito no EXEMPLO 1.
ETAPA B: (S)-2-amino-hepta-6-ácido enóico fenilamida
Para uma solução agitada de ((S)-1-fenilcarbomoil-hex-5-enil)-ácido carbâmico tert-butil éster (i.e., exemplo 1, Etapa A) a 0°C foi adicionado TFA lentamente. A reação da mistura foi então permitida aquecer à RT e agitado por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para conceder o aduto desejado quantitativamente como o sal trifluoroacetato, o qual foi utilizado sem qualquer purificação na próxima etapa.
ETAPA C: (R)-6-oxo-piperidina-2-ácido carboxílico ((S)-1-fenilcarbomoil-hex-5- enil)-amida
A solução de DCM/DMF (10 ml, 10/2) do sal trifluoroacetato obtido na Etapa A foi reagida com (R)-6-oxo-piperidina-2-ácido carboxílico (0.79 mmol) e PyBOP (0.79 mmol) na presença de NEt3 (2.25 mmol) por 2 horas. A reação da mistura foi diluída com DCM e lavada com 5% Na2CO3, salmoura, 5% de ácido cítrico e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta da reação foi purificada através de cromatografia sobre sílica gel utilizando AcOEt/MeOH (9/1) como eluente para permitir o aduto desejado como um branco sólido. Rendimento: 85% 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.11 (t, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 10.03 (s, 1H). ESIMS m/z 366.3 (M+Na)+; 342.2 (M-H)-.
ETAPA D: Ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester
Para uma solução agitada de (R)-6-oxo-piperidina-2-ácido carboxílico ((S)-1- fenilcarbomoil-hex-5-enil)-amida (220 mg, 0.64 mmol), ácido tioacético (460 μl, 6.4 mmol) à 75°C no dioxano desgaseificado (7 ml) foi adicionada AIBN (105 mg, 0.64 mmol). A reação da mistura foi agitada até completar conversão do material de iniciação como monitorado pela análise de TLC. A reação da mistura foi resfriada a 0°C e extinguída com em excesso de ciclohexano sob agitação, essa última sendo mantida por 20 minutes. Concentração sob pressão reduzida e purificação através de cromatografia sobre sílica gel utilizando Hexano/DCM/IPA:50/40/10 como eluente concedeu o aduto desejado. Rendimento: 53%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.05 (s, 1H). ESIMS m/z 420.1 (M+H)+; 532.2 (M+CF3COO)+.
Exemplos 14 a 18 foram sintetizados seguindo o procedimento representado no esquema 2 utilizando a amina apropriada na etapa A e o ácido adequado na etapa C.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 87%. 1H NMR (200 MHz CDCl3) δ: 1.31 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 9.97 (s, 1H). ESIMS m/z 420.0 (M+H)+; 532.2 (M+CF3COO)-.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-p - tolilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 88%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.30 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.87 (s, 1H). ESIMS m/z 456.6 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-m - tolilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 62%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.90 (s, 1H). ESIMS m/z 456.4 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S)- 6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- ciclopentilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 51%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.90 (m, 20H), 2.10 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.95(m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (s,1H). ESIMS m/z 434.38 (M+Na)+.
Ácido tioacético S-[( S )-6-[(( R )-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-(3- trifluorometil-fenilcarbomoil)-hexil] ester Rendimento: 84%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.43 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ: -62.97 ESIMS m/z 474.3 (M+H)+; 586.3 (M+CF3COO)-.
Ácido tioacético S-{(S)-6-[((3R*,4S*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carbonila)-amino]- 6-fenilcarbomoil-hexil} ester
ETAPA A: ((S)-6-bromo-1-fenilcarbomoil-hexil)-ácido carbâmico tert-butil ester EDCI (2.10 g, 11.1 mmol) e anilina (0.68 ml, 7.5 mmol) foram adicionadas a uma solução of 7.4 mmol of (S)-7-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-ácido heptanóico (Gupta P.K., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 23, 7067) em THF (70 ml) e A reação da mistura foi agitada durante a noite à RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura bruta da reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e então com 10% de ácido cítrico aquoso e finalmente com NaHCO3saturado. O aduto desejado foi obtida após a remoção do solvente sob pressão reduzida e purificação sobre sílica gel (n-hexano/AcOEt: 1/9). Rendimento: 91%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.48 (m, 14H), 1.75-2.00 (m, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H). ESIMS m/z 421.21 (M+Na)+; 423.21 (M+Na)+.
ETAPA B: ácido tioacético S-((S)-6-tert-butoxicarbonilamino-6-fenilcarbomoil- hexil) ester Tioacetado de Potássio (9.7 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido ((S)-6- bromo-1-fenilcarbomoil-hexil)-carbâmico tert-butil éster (6.5 mmol) em EtOH (40 ml). A reação da mistura foi agitada à RT durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o precipitado resultante foi despejado em água e extraído duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seco em Na2SO4 antes de ser evaporado para conceder o aduto desejado. Rendimento: 97% 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.50 (m, 13H) 1.65-1.55 (m, 3H), 2.10 (t, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 4.17 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.52 (d, 2H). ESIMS m/z 417.41 (M+Na)+.
ETAPA C: ácido tioacético S-((S)-6-amino-6-fenilcarbomoil-hexil) estertrifluoroacetate Ácido trifuoroacético (61 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido tioacético S-((S)-6-tert-butoxicarbonilamino-6-fenilcarbomoil-hexil) éster (6.10 mmol) em DCM (30 ml). A reação da mistura foi agitada à RT por cinco horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta da reação foi tomada duas vezes em Et2O para possibilitar a completa remoção do excesso de ácido trifluoroacético. O aduto desejado foi obtido como um óleo avermelhado. Rendimento: quantitativo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20-2.00 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 9.85 (s,1H).
ETAPA D: ácido tioacético S-{(S)-6-[(2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carbonila)-amino]- 6-fenilcarbomoil-hexil} ester Ácido tioacético S-((S)-6-amino-6-fenilcarbomoil-hexil) ester-trifluoroacetato (1.03 mmol), DIPEA (3.08 mmol) e PyBOP (1.03 mmol) foram adicionados a uma solução de (3R*,4S*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-ácido carboxílico em DCM/DMF: 5/9. A mistura da reação resultante foi agitada à RT durante a noite. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o resultado sólido foi despejado em água e extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi então lavada com NaHCO3, água e salmoura antes de ser seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para rendimento de um óleo. Essa último foi parcialmente purificado por cromatografia em sílica gel e então sujeito a purificação por HPLC. Rendimento: 12%. 1H NMR (500 MHz, Acetona-d6) δ: 1.30-1.80 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H), 7.53 (bs, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.80 (bs, 1H). ESIMS m/z 482.06 (M+H)+.
Exemplos 20 a 22 foram sintetizados seguindo o procedimento representado no esquema 3 utilizando a amina apropriada na etapa A e o ácido adequado na etapa D.
Ácido tioacético S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carbonila)-amino]- 6-fenilcarbomoil-hexil} ester Na etapa D o ácido reagente foi a mistura cis racêmica (i.e., “3R*, 4R*) de 2-oxo- 4-fenil-pirrolidina-3-ácido carboxílico. Rendimento: 60%. 1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) □ : 1.35-2.00 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3,40(t, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.63 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.25(bs, 1H). ESIMS m/z 482.06 (M+H)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[(( R )-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 35%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.20-2.00 (m, 10H), 2.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.90 (s, 1H). ESIMS m/z 428.17 (M+Na)+.
Ácido tioacético S-{( S )-6-[( R *)-(2-oxo-piperidina-3-carbonila)-amino]-6-fenil carbomoil-hexil} ester Rendimento: 60%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.42-1,19 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H). ESIMS m/z 442.14 (M+Na)+.
EXEMPLO 23 (S)-6-Oxo-piperidina-2-ácido carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbomoil-hexil)- amida
Uma solução 2N de NaOH (7.0 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbomoil- hexil} éster (0.95 mmol) em EtOH (13 ml). A reação da mistura foi agitada à RT durante a noite e então despejada água e extraída com AcOEt, lavada com água, salmoura e finalmente seco em Na2SO4. Remoção do solvente sob pressão reduzida levou a um aduto desejado, o qual foi purificado através de HPLC. Rendimento: 20%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.50 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.15 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H). ESIMS m/z 400.40 (M+Na)+; 376.34 (M-H)-.
Exemplos 24 a 40 foram sintetizados seguindo o procedimento representado no esquema 4 utilizando o material de iniciação apropriado.
Ácido (S)-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-1 -ciclopentilcarbomoil-6-mercapto- hexil)-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 17. Rendimento: 44%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) □ : 1.05-1.90 (m, 20H), 2.12 (t, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (s,1H). ESIMS m/z 392.2 (M+Na)+; 368.1 (M-H)-.
Ácido (S )-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico [(S )-1 -(3-benziloxi-benzilcarbomoil)-6- mercapto-hexil]-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 3. Rendimento: 32%. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ: 1.20-1.48 (m, 4H), 1.48-2.02 (m, 8H), 2.21 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.80-6.95 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, 1H). ESIMS m/z 498.35 (M+H)+.
Ácido (S )-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico [(S )-6-mercapto-1 -(4-trifluorometil- benzilcarbomoil)-hexil]-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 2. Rendimento: 33%. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ: 1.38 (m, 4H), 1.52-2.12 (m, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.45 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.28-7.72 (m, 6H). ESIMS m/z 460.14 (M+H)+.
Ácido (S)-4-Oxo-azetidine-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbomoil-hexil)- amida Material de iniciação foi aquele do EXEMPLO 1. Rendimento: 56%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.34 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 2.22 (t, 1H), 2.47 (q, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.11 (s, 1H). ESIMS m/z 372.2 (M+Na)+; 348.2 (M-H)-.
Ácido(3 S ,4 S )-2-Oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico((S )-6-mercapto-1- fenilcarbomoil-hexil)-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 20. Uma vez hidrolisado, a mistura diastereomerica dos dois derivados de tiolato foi purificada via cromatografia flash sobre sílica gel para permitir a obtenção de cada isômero puro. Rendimento: 44%. 1H NMR (500 MHz, Acetona-d6) δ: 1.35-2.00 (m, 8H), 2.42 (t, 2H), 3,40 (t, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.63 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.25 (bs, 1H). ESIMS m/z 462.27 (M+Na)+.
Ácido(3 R ,4 R )-2-Oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico((S )-6-mercapto-1- fenilcarbomoil-hexil)-amida Exemplo 29 foi obtido após purificação de acordo com o procedimento do exemplo 28. Rendimento: 37%. 1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ: 1.35-2.00 (m, 8H), 2.42 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.63 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.25 (bs, 1H). ESIMS m/z 462.27 (M+Na)+.
Ácido(3 R ,4 S )-2-Oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico((S )-6-mercapto-1- fenilcarbomoil-hexil)-amida Material de iniciação foi aquele do EXEMPLO 19. Uma vez hidrolisada, a mistura diastereomérica dos dois derivados de tiolato foi purificada via cromatografia flash sobre sílica gel para permitir a obtenção do isômero puro. Rendimento: 40%. 1H NMR (500 MHz, Acetona-d6) δ: 1.30-1.80 (m, 8H), 2.42 (t, 2H), 3,51 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H), 7.53 (bs, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.80 (bs, 1H). ESIMS m/z 462.81 (M+Na)+.
Ácido(3Si4R)-2-Oxo-4-fenil-pirroljdina-3-çarboxíliço((S )-6-mercapto-1- fenilcarbomoil-hexil)-amida Exemplo 31 foi obtido após purificação de acordo com o procedimento do exemplo 30. Rendimento: 37%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.35-2.40 (m, 8H), 2.43 (m, 2H), 3.48 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.68 (m, 2H). ESIMS m/z 462.27 (M+Na)+.
Ácido (S )-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico [(S )-1 –(3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2- carbonila)-6-mercapto-hexil]-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 4. Rendimento: 37%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.90 (m, 13H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.35-3.00 (m, 4H), 3.60-4.10 (m, 3H), 4.48-4.86 (m, 3H), 7.17 (s, 4H), 7.49 (m, 1H), 8.10 (m, 4H). ESIMS m/z 418.05 (M+H)+.
Ácido (R)-5-Oxo-pirrolidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1 -fenilcarbomoil-hexil)- amida Material de iniciação foi aquele do EXEMPLO 21. Rendimento: 42%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20-2.00 (m, 10H), 2.18 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.45 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 9.98 (s, 1H). ESIMS m/z 364.28 (M+H)+.
Ácido(S )-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico[(S )-6-mercapto-1-(2-m-tolil- etilcarbomoil)-hexil]-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 5. Rendimento: 41%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.34 (m, 4H), 1.42-1.76 (m, 7H), 1.83 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (t, 1H). ESIMS m/z 420.09 (M+H)+.
Ácido (R)-2-Oxo-piperidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1 -fenilcarbomoil-hexil)- amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 22. Uma vez hidrolisada, a mistura diastereomerica dos dois derivados de tiolato foi purificada via cromatografia flash sobre sílica gel para permitir a obtenção do isômero puro. Rendimento: 39%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.42-1,19 (m, 12H), 2.55 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.60 (d, 2H). ESIMS m/z 400.40 (M+Na)+.
Ácido (S)-2-Oxo-piperidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1 -fenilcarbomoil-hexil)- amida Exemplo 36 foi obtido após purificação de acordo com o procedimento do exemplo 35. Rendimento: 20%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.40-2.22 (m, 12H), 2.55 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.68 (d, 2H). ESIMS m/z 400.40 (M+Na)+.
Ácido (R)-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1 -fenilcarbomoil-hexil)- amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 13. Rendimento: 82%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.22 (t, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 10.04 (s, 1H). ESIMS m/z 400.2 (M+Na)+; 376.2 (M-H)-.
Ácido (S )-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico ((S )-6-mercapto-1 - m-tolilcarbomoil-hexil)- amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 16. Rendimento: 25%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.20 (t, 1H) 2.25 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.89 (s, 1H). ESIMS m/z 414.3 (M+Na)+; 390.4 (M-H)-.
Ácido (S )-6-Oxo-piperidina-2-carboxílico ((S )-6-mercapto-1 - p-tolilcarbomoil-hexil)- amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 15. Rendimento: 53%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.83 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.89 (s, 1H). ESIMS m/z 414.4 (M+Na)+; 390.3 (M-H)-.
Ácido (S)-1 -Metil-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1 -fenilcarbomoil- hexil)-amida Material de iniciação foi aquele do exemplo 12. Rendimento: 28%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 10.05 (s, 1H). ESIMS m/z 392.0 (M+H)+.
Ácido tiocarbônico etil éster {(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Para uma solução de ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbomoil-hexil)-amida (0.21 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados NEt3 (0.23 mmol) e etilcloroformato (0.23 mmol). A reação da mistura foi agitada à RT for 2 horas. A reação da mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificada através de cromatografia sobre sílica gel utilizando AcOEt/MeOH: 80/20 como eluente. Rendimento: 74%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (t, 3H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.52-1.80 (m, 7H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 4H), 3.47 (q, 2H), 4.41 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 9.99 (s, 1H). ESIMS m/z 450.15 (M+H)+. Exemplo 42 foi sintetizado seguindo o procedimento do exemplo 41 utilizando o ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbomoil-hexil)- amida em vez de ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbomoil-hexil)-amida.
Ácido Tiocarbônico etil éster {(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Rendimento: 82%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.05 (s, 1H). ESIMS m/z 436.3 (M+H)+.
Ácido Tioisobutírico S-{( S )-6-[(( S )-6-oxo-piperidina-2-carbonila)-amino]-6- fenilcarbomoil-hexil} ester Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito pelo exemplo 30, porém utilizando cloreto de isobutiril em vez de etilcloroformato. Rendimento: 42%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (t, 6H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.46-1.77 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.99 (s, 1H). ESIMS m/z 448.24 (M+H)+.
Ácido tioacético S-(6-fenilcarbomoil-hexil) éster Este composto comercialmente disponível que não apresenta a porção de lactama-carbonilaamino na cadeia lateral do esqueleto foi testado como um exemplo de comparação em um experimento in vivo envolvendo composto do exemplo 14 (tabela 8).
Ensaio enzimático de HDAC A caracterização do perfil de HDAC foi executada em contraste com isoformas humanas isoladas de HDAC na presença do tetrapeptídeo fluorogênico RHKKAc (de p53 residuas 379-382) substrato (10 μM). HDACs humanas isoladas foram obtidas via padrões de purificação, com a exceção de HDAC3, o qual foi uma proteína recombinante humana como um complexo de HDAC3 de comprimento total humano com uma His-tag C-terminal e amino ácidos de NCOR2 395-489 humano com um GST-tag N-terminal co-expresso no sistema de expressão de baculovírus. Cada composto foi dissolvido em DMSO, e soluções diluídas progressivamente foram utilizadas para teste. TSA e SAHA foram utilizadas como compostos de referência. Com base em sua deacetilação, o fluoróforo foi d ado acréscimo liberado para emissão fluorescente o qual foi detectado por meio de um fluorímetro, e os valores de IC50 dos compostos foram determinados por meio de análise curvas de inibição à resposta da dose. TSA e SAHA foram utilizadas como compostos de referencia. Tabela 1
Os compostos da presente invenção provaram ser altamente potentes em todas as isoformas de HDAC com atividade inibidora variando na escala nanomolar inferior (Tabela 1). Tal constatação foi interessante, tendo em conta o comportamento biológico do derivado da comparação (ou seja, ((S)-1-ciclopentil- 6-mercapto-hexil)-ácido carbâmico e tert-butil éster e relatado em Itoh Y., et ai., J. Med. Chem., 2007, 50, 5425). Realmente, conforme relatado anteriormente, constatou-se e confirmou-se seu perfil de seletividade de HDAC6, encontrando, além disso, uma atividade muito mais inferior em HDAC6 do que maioria dos compostos aqui descritos.
Quando se compara o perfil de inibição de HDAC de alguns dos derivados acima, com um correspondente dos análogos de hidroxamato, interessantemente, constatamos que os derivados de tio anteriores fora pelo menos equipotente ou 15 ainda mais potente do que o grupo de ligação ao zinco hidroxamato contendo análogos (Tabela 2). Tabela 2
O efeito citotóxico de alguns compostos da presente invenção em NCI-H460 de carcinoma de pulmão de células não pequenas e células de câncer do cólon HCT116 foram avaliadas com o método de Skehan et al. (Skehan P., et al., J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 13, 1107), e utilizando SAHA (Vorinostat) como composto de referência.
As células de tumor foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino inativado pelo calor e 50 μg/ml de sulfato de gentamicina e foram semeadas em placas de cultura de tecidos de 96 poços, a aproximadamente 10% de confluência. Elas foram permitidas a se unirem e se recuperarem por pelo menos 24 h. Concentrações variantes dos compostos da presente invenção foram então adicionadas a cada poço, a fim de definir seu valor de IC50 (ou seja, a concentração que inibe 50% da sobrevivência celular).
As placas foram incubadas por 24h a 37°C e foram lavadas 3 vezes por remoção do sobrenadante e a adição de PBS depois disso. As placas foram então incubadas por mais 48h a 37°C. 200 μl de PBS e 50 μl de 80% de TCA frio foram adicionados e as placas foram incubadas em gelo por pelo menos 1h. TCA foi removido e as placas foram lavadas 3 vezes por imersão em água destilada. Elas foram então secadas sobre papel a 40°C por 5 min. Foram adicionados 200 μl de 0,4% de sulforodamina B em 1% de ácido acético. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante mais 30 min. Sulforodamina B foi removida, e as placas foram lavadas 3 vezes por imersão em 1% de ácido acético e foram secas em papel e a 40°C por 5 min. Então, 200 μl de Tris 10 mM foram adicionados. As placas foram mantidas sob agitação magnética durante 20 min. A sobrevivência celular foi determinada por meio da densidade óptica por um espectrofluorímetro Multiskan a 540 nm. A quantidade de células mortas foi calculada conforme a diminuição percentual do sulforodamina B de ligação em comparação com as culturas de controle. Os valores de IC50 (relatados na Tabela 3 para a linha de 5 célula H460 e no Quadro 4 para a linha de célula HCT116) foram calculados com o programa "ALLFIT".
Os compostos da presente invenção demonstraram um excelente perfil de inibição, frequentemente muito melhor do que a observada para o composto de 10 referência SAHA. Tabela 3
Tabela 4 
Composto do exemplo 21 foi ainda investigado em um painel estendido de linhas de células, a fim de avaliar a sua citotoxicidade, em comparação com SAHA utilizado como composto de referência.
As células tumorais (A2780, SKOV-3, MDA-MB436, MCF-7, HSC3) em adesão foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal bovino inativado pelo calor e 50 μg/ml de sulfato de gentamicina, enquanto DMEM foi utilizado para linha de células MDA-MB231. As células foram semeadas em placas de 96 poços de cultura de tecido com aproximadamente 10% de confluência. Elas foram permitidas se unirem e recuperarem-se por pelo menos 24h. Os compostos da presente invenção foram então adicionados a cada poço, em várias concentrações, a fim de definir a inibição IC50 de sobrevivência da célula. As placas foram incubadas por 72h a 37°C e foram lavadas 3 vezes por remoção do sobrenadante depois disso. 200 μl de PBS e 50 μl de 80% de TCA frio foram adicionados e as placas foram incubadas em gelo durante por menos 1h. O TCA foi removido e as placas foram lavadas 3 vezes por imersão em água destilada. Eles foram, então, secas sobre papel a 40°C por 5 min. 200 μl de 0,4% sulforodamina B em 1% de ácido acético foram adicionados. As placas foram incubadas à RT por ainda 30 min. Sulforodamina B foi removida, e as placas foram lavadas 3 vezes por imersão em 1% de ácido acético e foram secos sobre papel a 40°C por 5 min. Então, 200 αl de Tris 10 mM foram adicionados. As placas foram mantidas sob agitação magnética durante 20 min. A sobrevivência celular foi determinada por meio da densidade óptica por um espectrofluorímetro Multiskan a 540 nm. A quantidade de células mortas foi calculada conforme a diminuição percentual do sulforodamina B de ligação comparando às culturas de controle. Os valores de IC50 (relatados na Tabela 5), foram calculados com o programa "ALLFIT". U937, Hut78 e K562 foram cultivadas em suspensão em meio RPMI 1640, contendo 10% de soro fetal bovino inativado aquecido e 50 μg/ml de sulfato de gentamicina, enquanto células MV4-11 foram cultivadas em meio de Dulbecco de Iscove modificado. O procedimento experimental foi como descrito acima, exceto que a remoção do sobrenadante foi feita por meio de centrifugação das placas a 1600 x g por 10 min (operação efetuada duas vezes).
Os resultados são relatados na Tabela 5.
Os resultados relatados na Tabela 5 demonstram claramente que o composto do exemplo 14 é dotado de propriedades anticâncer potentes sobre um painel selvagem de linhas de células, enquanto, o composto de comparação SAHA geralmente demonstrou uma atividade biológica geralmente muito inferior.
A análise Western Blot de extratos citoplásmicos e nucleares de células NCI-H460 que tinham sido previamente incubadas com o composto do exemplo 14 ou SAHA, foi conduzida para medir α-tubulina e acetilação da histona, utilizando vários anticorpos como relatado abaixo: rato anticorpo monoclonal anti-acetil tubulina (Sigma;. cat T6793); S rato anticorpo monoclonal anti-D-actina (Sigma,. cat A5316); coelho anticorpo policlonal anti-acetil-Histona H4 (Upstate;. cat 06-598); S rato anticorpo monoclonal anti-histona H4 (Upstate;. cat 07-108).
Os experimentos foram realizados utilizando reagentes de detecção de manchas ECL Plus Western (de Amersham Biosciences) e a intensidade das bandas foram analisadas por meio de um analisador de fosfoimagem computadorizada (Phosphoimager; Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, EUA).
Composto do exemplo 14 demonstrou induzir uma hiperacetilação de α-tubulina citoplasmática comparável àquela observada com o composto de referência SAHA. Além disso, o composto do exemplo 14 também induziu hiperacetilação H4 de um concentração tão inferior quanto 100 nM, enquanto SAHA foi 6 vezes menos eficaz em induzir acetilação H4 de histona (ou seja, Figura 1 e Tabela 6).
Células de câncer do cólon HCT116 ou NCI-H460 NSCLC, ou células de mieloma múltiplo H929, todos suspensos em 0.1 ml de Meio 199, foram inoculadas por via subcutânea (sc) no flanco direito de ratinhos CD1 nus (ou seja, 5x106 para HCT116; 3x106 para NCI-H460 e H929 para 20x106). Os tratamentos (ou seja, como relatado na tabela 6) iniciaram três dias depois da injeção do tumor de acordo com o calendário de qd x 5/w x 3w com exceção da cisplatina que foi dado q4d/w x 3W. Os derivados testados foram administrados como uma suspensão em PBS/DMSO/Cremophor EL (Sigma):(porcentagem em volume) 85/10/5.
A atividade antitumoral foi determinada por meio da medição dos diâmetros do tumor com um calibre Vernier de acordo com a Fórmula:
em que d e D são os diâmetros mais longos e mais curtos, respectivamente.
Quando os tumores alcançaram um volume de cerca de 1000 mm3, os camundongos foram sacrificados por deslocamento cervical. A eficácia da droga foi avaliada conforme a inibição do volume do tumor de acordo com a Fórmula relatado abaixo:
Gravação de peso corporal foi conduzida para avaliar a perda de peso corporal, calculada na equação abaixo:
Em que BW dia x corresponde ao peso médio no dia x do experimento, enquanto BW dia 1 corresponde ao peso médio no primeiro dia do experimento.
Composto do Exemplo 14 mostrou um volume tumoral comparável ou mesmo 5 superior à inibição em uma dose triplamente inferior àquelas de SAHA nos três experimentos. Os tratamentos foram bem suportados por todos os animais (Tabela 7). TABELA 7
O experimento do exemplo 48 foi repetido com um outro composto em animal camundongo modelo desenvolvendo câncer do cólon HCT116 como descrito acima, ou câncer do ovário A2780, e administrando as drogas insolubilizadas oralmente em PEG200/DMSO/Cremophor EL (Sigma): 85/10/5 (porcentagem em 15 volume). Os resultados são relatados na tabela 8.
Composto do exemplo 21 demonstrou uma potente atividade biológica frente ao seu análogo Composto A que é privado da cadeia lateral de atividade biológica, o que demonstra assim a importância da porção de lactama-carbonilamina do esqueleto. Além disso, o composto do exemplo 21 também mostrou uma forte 5 atividade biológica em um animal modelo com câncer do ovário com uma TVI superior àquela gerada por meio de SAHA. É também importante notar que, mesmo após a administração oral, uma potente atividade biológica foi constatada sugerindo uma elevada estabilidade ao metabolismo de primeira passagem.
Claims (11)
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula geral (I):
em que, R1 é H, (C1-C6)-alquil ou aril; ou alternativamente R1 e um R4, cada qual sendo ligado a dois átomos de carbono adjacentes, no caso n é 2 ou 3, e são tomados juntos para formar um anel ciclopropano; R2 é fenil, opcionalmente substituído com halogênio, benzilóxi, (C1-C3)- alquil ou CF3; (C3-C6)-cicloalquil; aril-(C1-C6)-alquil em que o aril é opcionalmente substituído com benzilóxi, (C1-C3)-alquil ou CF3; R3 é H, PO(OH)2, ou um grupo da fórmula (II):
R7 é (C1-C7)-alquil, (C1-C6)-alcóxi ou -CH(NH2)R8; R8 é H, ou a cadeia lateral de um a-amino ácido natural, selecionado do grupo que consiste em glicina, alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, serina, lisina, histidina, metionina, prolina, cisteína, treonina, triptofano, arginina e tirosina; R4 e R5 são em qualquer ocorrência independentemente H, halogênio, (C1- C6)-alquil, ou alternativamente, quando n é 2 ou 3, um R4 e um R5, cada qual sendo ligado a dois átomos de carbono adjacentes, são tomados juntos para formar um anel ciclopropano; R6 é H ou alternativemente, R2 e R6 são tomados juntos para formar um heterociclo de cinco a seis membros o qual pode ser opcionalmente fundido com uma porção de aril; -A-E- é -(CO)-(NR9)- ou -(NR9)-(CO)-; R9 é H ou (C1-C3)-alquil; m é um número inteiro compreendido entre 0 a 3; n é um número inteiro compreendido entre 0 a 3 com a condição de que quando é 2 ou 3, cada qual de R4 e R5 pode adotar significado diferente em cada ocorrência; o símbolo significa que o átomo de carbono portando dito símbolo pode adotar uma configuração R ou S; o símbolo O pode estar ausente, mas se presente significa que o ciclo pode ser parcialmente insaturado com a condição que quando o átomo de carbono portando R4 é envolvido em uma ligação dupla, R5 está ausente; seus sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado de um grupo que consiste em: ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-4-oxo-azetidina-2-carbonil)-amino]-6- fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-[(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2- carbonila)-amino]-6-(4-trifluorometil-benzilcarbamoil)-hexil] éster, ácido tioacético S-{(S)-6-(3-benzilóxi-benzilcarbamoil)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]- hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-7-oxo-6-[((S)- 6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-heptil} éster, ácido tioacético S-[(S)-6-[((S)-6- oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil] éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6- fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2- carbonil)-amino]-6-p-tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-6- oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)- 6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6-ciclopentilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((3R*,4S*)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3-carbonil)- amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((3R*,4R*)-2-oxo-4- fenil-pirrolidina-3-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[(R*)-(2-oxo-piperidina-3-carbonil)-amino]-6-fenil carbamoil-hexil} éster, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-1- ciclopentilcarbamoil-6-mercapto-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2- carboxílico [(S)-1-(3-benzilóxi-benzilcarbamoil)-6-mercapto-hexil]-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-6-mercapto-1-(4-trifluorometil- benzilcarbamoil)-hexil]-amida, ácido (S)-4-oxo-azetidina-2-carboxílico ((S)-6- mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3S, 4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidina-3- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3R,4R)-2-oxo-4- fenil-pirrolidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (3R,4S)-2-oxo-4-fenil-pirrolidine-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico [(S)-1-(3,4-dihidro-1H- isoquinolina-2-carbonila)-6-mercapto-hexil]-amida, ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo- piperidina-2-carboxílico [(S)-6-mercapto-1-(2-m-tolil-etilcarbamoil)-hexil]-amida, ácido (R)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)- amida, ácido (S)-2-oxo-piperidina-3-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-fenilcarbamoil- hexil)-amida, ácido (R)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1- fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido tiocarbônico etil éster {(S)-6-[((S)-6-oxo- piperidina-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioisobutírico S- {(S)-6-[((S)-6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-6-m- tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidina- 2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tiocarbônico etil éster {(S)- 6-[((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonila)-amino]-6-fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-6-m-tolilcarbamoil- hexil} éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((R)-1-metil-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)- amino]-6-m-tolilcarbamoil-hexil} éster, ácido tioacético S-[(S)-6-[((R)-5-oxo- pirrolidina-2-carbonil)-amino]-6-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-hexil] éster, ácido tioacético S-{(S)-6-[((S)-1-metil-6-oxo-piperidina-2-carbonil)-amino]-6- fenilcarbamoil-hexil} éster, ácido (S)-1-metil-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6- mercapto-1-fenilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2-carboxílico ((S)-6-mercapto-1-m-tolilcarbamoil-hexil)-amida, ácido (S)-6-oxo-piperidina-2- carboxílico ((S)-6-mercapto-1-p-tolilcarbamoil-hexil)-amida, e ácido tioacético S- {(S)-6-[((S)-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-2-carbonil)-amino]-6-fenilcarbamoil- hexil} éster.
5. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como o ingrediente ativo em misturas com pelo menos um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um estado patológico, como doença de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, derrame cerebral, isquemia ou infecções por Plasmodium .
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença de câncer é câncer de mama, pâncreas, pulmão, cólon, pleura, peritônio, face e pescoço, rim, bexiga, cérebro, próstata, ovários ou olhos.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma forma metastática de câncer.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é artrite reumatóide.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral.
11. Processo para a sintetização de compostos conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser pela reação dos compostos de Fórmula (III)
em que, R2, R3 e R6 e m são conforme definidos na reivindicação 1, com compostos da Fórmula (IV) salinizados ou não 
em que R1, R4 e R5 e n são conforme definidos na reivindicação 1, em um solvente polar aprótico na presença de um agente de acoplamento.
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