KR20220029734A - 네프릴리신 (nep) 저해제, 특히 혼합 아미노펩티다아제 n (apn) 및 네프릴리신 (nep) 저해제로서의 n-포르밀히드록실아민 - Google Patents

네프릴리신 (nep) 저해제, 특히 혼합 아미노펩티다아제 n (apn) 및 네프릴리신 (nep) 저해제로서의 n-포르밀히드록실아민 Download PDF

Info

Publication number
KR20220029734A
KR20220029734A KR1020227003759A KR20227003759A KR20220029734A KR 20220029734 A KR20220029734 A KR 20220029734A KR 1020227003759 A KR1020227003759 A KR 1020227003759A KR 20227003759 A KR20227003759 A KR 20227003759A KR 20220029734 A KR20220029734 A KR 20220029734A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
linear
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020227003759A
Other languages
English (en)
Inventor
에르베 포라스
마리-끌로드 푸르니-잘뤼스키
베르나르 로께
Original Assignee
파마리드스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마리드스 filed Critical 파마리드스
Publication of KR20220029734A publication Critical patent/KR20220029734A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -CO-R 3 (I)
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제로서의, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

네프릴리신 (NEP) 저해제, 특히 혼합 아미노펩티다아제 N (APN) 및 네프릴리신 (NEP) 저해제로서의 N-포르밀히드록실아민
본 발명은 신규의 N-포르밀히드록실아민 유도체 및 이의 혼합 네프릴리신 (NEP) 저해제로서의 용도, 및 유리하게는, 엔케팔린의 분해, 특히 통증의 치료에 관여하는 효소인 NEP 및 아미노펩티다아제 N (APN) 의 혼합 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
지난 몇 년 동안, 생명 과학 연구는 과학자들로 하여금 새로운 치료 표적을 선택함으로써 인간의 건강을 개선하기 위해서 금속효소 및 이의 활성 조절제 (저해제 및/또는 활성화제) 를 연구하도록 상당히 이끌었다.
금속단백질의 가장 큰 범주는 아연 효소로 구성된다. 지난 몇 년 동안, 감염에서 암에 이르기까지 다양한 인간 장애의 생리병리학 및 병인에서 Zn2+ 효소와 관련된 실질적인 증거가 구축되었다.
Zn2+ 메탈로프로테아제는 관절의 수준에서의 세포외 매트릭스의 재편성, 혈관신생, 대뇌 활성에 필수적인 단백질의 항상성, 수력 및 칼로리 평형의 제어 등을 유지하면서, 호흡, 동맥압, 장관 통과, 통증 감각 또는 행복 감각과 같은 수많은 생리적 조절 과정에 관여하는 히드롤라아제의 중요한 그룹을 나타낸다. 이들 효소는 펩티드 또는 단백질의 성숙 (비활성 전구체로부터 활성 분자의 형성) 또는 비활성화 (활성 분자로부터 비활성 대사산물의 형성) 를 초래한다. 따라서, 통증의 조절에 관여하는 펩티드인 엔케팔린이 인용될 수 있으며, 이는 2 개의 아연 메탈로프로테아제, 중성 아미노펩티다아제 (APN) (Meek J.L. et al. (1977), Neuropharmacology, 16, 151-154) 및 네프릴리신 (NEP) (Malfroy B. et al. (1978), Nature, 276, 523-526) 에 의해 비활성 펩티드로 분해된다. 아연 메탈로프로테아제의 일반적인 특징은 효소의 히드롤라아제 활성에 필수적인 하나 이상의 Zn2+ 양이온의 존재이다. 결과적으로, 이러한 유형의 효소의 효율적인 저해제의 개발을 위한 통상적인 전략은 효소의 상이한 결합 하위 부위를 인식하고, Zn2+ 에 대해 강한 친화성을 갖는 기를 보유하는 분자를 고안하는 것으로 구성된다 (Roques B.P. et al. (1993), Pharmacol Rev, 45, 87-146; Roques B.P. et al. (2000), TIPS, 21, 475-483 리뷰).
Zn2+ 이온은 이들 효소의 촉매 활성에 필수적이며, 효소의 활성 부위의 레벨에 위치하여, 변환 중인 기질 분자와의 상호 작용을 통해 촉매적 매커니즘에 직접 참여한다. Zn2+ 의 배위의 변화는 효소의 활성의 저해를 유도하는 단백질의 형태의 변화를 초래하는 것으로 보인다.
이러한 메커니즘을 감안할 때, 이들 아연 금속효소의 저해제의 통상적인 구조는 Zn2+ 의 양호한 킬레이트제이며, Zn2+ 에 대해 한자리 또는 두자리처럼 거동할 수 있어, Zn2+ 가 4-배위 또는 5-배위될 효소-저해제 복합체를 유도하는 기를 함유한다.
따라서, Zn2+ 킬레이트화 기를 포함하는 화합물은, 내인성 엔케팔린을 이의 효소적 분해로부터 완전히 보호함으로써, 엔케팔린의 약리학적 활성, 특히 진통제 및 항우울제를 드러내는 것을 가능하게 하는 NEP 효소 저해제로서, 및 심지어 유리하게는 혼합된 APN 및 NEP 효소 저해제로서 고려될 수 있다 (Noble et al. (2007) Expert. Opin. Ther. Targets, 11, 145-149). 이들 2 개의 효소의 특정한 혼합 저해제는 이미 존재하고, 문헌에 기재되어 있으며, 그 중에서 히드록사메이트 (FR 2518088 및 FR 2605004), 아미노포스핀계 화합물 (FR 2755135, FR 2777780, FR 0855015), 티올 관능기를 갖는 아미노산 유도체 (FR 2651229, FR 0510862, FR 0604030, FR 0853092), 내인성 펩티드 (Wisner et al. (2006), PNAS, 103, 17979-17984) 가 있다. 이들 상이한 분자는 정맥내 경로 또는 경구 경로에 의해 상이한 유형의 통증, 특히 과도한 통각을 통한 급성 또는 만성 통증 (Noble et al. (2007), Expert. Opin. Ther. Targets, 11, 145-149) 및 신경병성 통증 (Menendez et al. (2008), Eur J Pharmacol, 596, 50-55; Thibault et al. (2008), Eur. J. Pharmacol., 600, 71-77) 에 대한 약리학적 효능을 부여하는 물리화학적 (용해도) 및 약력학적 (생체 이용률) 특성을 가진다.
본 발명의 목적은 Zn2+ 이온을 효율적으로 킬레이트화할 수 있으며, NEP 효소의 상이한 하위 부위와 상호 작용할 수 있는, 및 유리한 방식에 있어서, 또한 APN 의 효소 하위 부위와 상호 작용할 수 있으며, 모르핀 물질의 단점 (중독, 신체적 및 정신적 의존, 호흡 억제, 변비) 이 없이, 모르핀 물질의 유리한 특성, 특히 진통, 거동 효과 (통증 및 항우울 반응의 정서적 요소의 감소) 를 가질 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 화합물은 상기에서 언급한 단점이 없이, 유익한 말초 효과 (항염증성 및 신경병성 통증) 를 갖는 것이 유리할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -CO-R 3 (I)
[식 중:
R 1 은
- 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴,
- 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
- 5 또는 6-원 시클로알킬, 및
- 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내고,
R 2 는
- 수소,
-
Figure pct00001
OR5, SR5 및 S(O)R5 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다) 에서 선택되는 기,
Figure pct00002
CO2R6 기 (R6 은 수소, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기 및 벤질기에서 선택된다),
Figure pct00003
불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴,
Figure pct00004
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
Figure pct00005
5 또는 6-원 시클로알킬, 및
Figure pct00006
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기,
- 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴, 또는
- 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
을 나타내고,
R 3 은
- OR7 기 (R7 은
Figure pct00007
수소,
Figure pct00008
2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기,
Figure pct00009
벤질기, 및
Figure pct00010
CHR8-COOR9, CHR8-O-C(=O)R9 또는 CHR8-O-C(=O)-OR9 기 (R8 및 R9 는 서로 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로아릴기 및 헤테로아릴알킬기에서 선택된다)
에서 선택된다)
를 나타내고,
m 및 n 은 서로 독립적으로 0 및 1 에서 선택되는 정수이다].
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 촉매성 Zn2+ 에 대해 두자리처럼 거동할 수 있는 Zn2+ 의 리간드로서 N-포르밀 히드록실아민 H-CO-N(OH)- 관능기를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -CO-R 3 (II)
[식 중:
R 은
- 아릴 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 하나 이상의 아릴기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기, 또는
- Si(R10)3 기 (R10 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기이다)
를 나타내고,
R 1 , R 2 및 R 3 은 상기에서 정의한 바와 같다].
본 발명은 또한 의약으로서, 특히 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제로서 사용하기 위한, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 또는 화학식 (II) 의 화합물에 관한 것이며, 단, 화학식 (II) 의 화합물에서의 R 기는 생리적 조건에서 불안정한 기이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 단, 화학식 (II) 의 화합물에서의 R 기는 생리적 조건에서 불안정한 기이다.
본 발명은 또한 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 화학식 (II) 의 화합물, 및 모르핀 및 이의 유도체, 엔도칸나비노이드 및 이들의 대사의 저해제, 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 GABA 유도체, 둘록세틴, 또는 Nav 1.7 저해제와 같은 채널 저해제에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 단, 화학식 (II) 의 화합물에서의 R 기는 생리적 조건에서 불안정한 기이다.
본 발명은 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제로서 사용하기 위한 상기에서 기술한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 화학식 (II) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1 은 마우스에 대한 핫 플레이트 시험에서 비히클로서 (EtOH/Tween 80/물) (1/1/8) 에 용해된 화합물 Ib-1 및 THC 의 정맥내 공동 투여의 효과를 예시한다. 회색 막대는 화합물 Ib-1 을 독자적으로 (10 mg/kg 의 수준에서) 주사한 후의 진통제 반응 (10 %) 에 해당하고, 체크무늬 막대는 THC 를 독자적으로 (0.375 mg/kg 의 수준에서) 주사한 후의 진통제 반응 (12 %) 에 해당하며, 수평선을 포함하는 막대는 화합물 Ib-1 과 함께 화합물 Ib-1 을 (0.375 mg/kg 의 THC 에 대해 10 mg/kg 의 1b-1 의 수준에서) 주사한 후의 진통제 반응 (65 %) 에 해당한다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "탄화수소기" 는 이하에서 정의하는 바와 같은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다. "알킬기" 는 본 발명의 의미 내에서, 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타내는 것으로 해석된다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실기가 인용될 수 있다.
"알케닐기" 는 본 발명의 의미 내에서, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내는 것으로 해석된다. 예로서, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐기가 인용될 수 있다.
"알키닐기" 는 본 발명의 의미 내에서, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내는 것으로 해석된다. 예로서, 에티닐 또는 프로피닐기가 인용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 탄화수소기는 유리하게는, 이것이 알킬기인 경우 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하며, 이것이 알케닐 또는 알키닐기인 경우 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다.
"시클로알킬" 은 본 발명의 의미 내에서, 유리하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄화수소 고리, 특히 시클로헥실기 또는 시클로펜틸기를 나타내는 것으로 해석된다.
"시클로헤테로알킬" 은 본 발명의 의미 내에서, 하나 이상, 유리하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자가 각각 황, 질소 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는, 유리하게는 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄화수소 고리를 나타내는 것으로 해석된다.
"헤테로알킬" 은 본 발명의 의미 내에서, 하나 이상, 유리하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자가 각각 황, 질소 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내는 것으로 해석된다.
"아릴" 은 본 발명의 의미 내에서, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하며, 하나 이상의 융합 고리를 포함하는 방향족 탄화수소기를 나타내는 것으로 해석된다. 이것은 유리하게는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐이다.
"아릴알킬" 은 본 발명의 의미 내에서, 동일한 탄소 또는 여러개의 상이한 탄소 원자에 의해 보유되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기로 치환되는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내는 것으로 해석된다. 이것은 유리하게는 벤질기이다.
"헤테로아릴" 은 본 발명의 의미 내에서, 하나 이상, 유리하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자가 각각 황, 질소 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는, 유리하게는 5 또는 6 개의 원자를 포함하는 방향족 기를 나타내는 것으로 해석된다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살릴 또는 인돌릴기이다. 바람직하게는, 이것은 페닐기의 등배 전자체로서, 티에닐기이다.
"헤테로아릴알킬" 은 본 발명의 의미 내에서, 동일한 탄소 또는 여러개의 상이한 탄소 원자에 의해 보유되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기로 치환되는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내는 것으로 해석된다.
용어 "할로겐" 은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 나타낸다. 유리하게는, 이것은 불소, 브롬 또는 염소 원자이다. 더욱 유리하게는, 이것은 불소 또는 브롬 원자, 및 바람직하게는 불소이다.
"불포화" 는 본 발명의 의미 내에서, 탄화수소 사슬이 하나 이상, 유리하게는 하나의 불포화를 포함할 수 있다는 것을 나타내는 것으로 해석된다.
"불포화" 는 본 발명의 의미 내에서, 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합 (C=C 또는 C≡C) 을 나타내는 것으로 해석된다.
"입체 이성질체" 는 본 발명의 의미 내에서, 기하 이성질체 또는 광학 이성질체를 나타내는 것으로 해석된다.
기하 이성질체는 이중 결합 상의 상이한 위치의 치환기로부터 유래하며, 이것은 또한 Z 또는 E 배치를 가질 수 있다.
광학 이성질체는 특히 4 개의 상이한 치환기를 포함하는 탄소 원자 상의 치환기의 공간에서의 상이한 위치로부터 유래한다. 이어서, 이 탄소 원자는 키랄 또는 비대칭 중심을 구성한다. 광학 이성질체는 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 서로 거울상이지만 중첩될 수 없는 광학 이성질체는 "거울상 이성질체" 를 나타낸다. 중첩될 수도 없으며 서로 거울상도 아닌 광학 이성질체는 "부분 입체 이성질체" 를 나타낸다.
반대 키랄성의 2 개의 개별 거울상 이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물" 을 나타낸다.
"키랄 기" 는 본 발명의 의미 내에서, 이의 거울상에 중첩될 수 없는 기를 나타내는 것으로 해석된다. 이러한 키랄 기는 특히 비대칭 탄소 원자, 즉, 4 개의 상이한 치환기 (수소 포함) 로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"절대 배치" 는 본 발명의 의미 내에서, 원자 및 화학 기가 결합하는 비대칭 탄소 원자 주위의 이들 원자 또는 화학 기의 공간 배열을 나타내는 것으로 해석된다. 비대칭 탄소의 2 개의 가능한 절대 배치는 S 및 R 로 표시된다.
"거울상선택적 합성" 은 본 발명의 의미 내에서, 수득되는 합성된 분자의 단일 거울상 이성질체를 유도하는 합성을 나타내는 것으로 해석된다.
용어 "N-포르밀화 반응" 은 유기 화합물의 질소 원자가 포르밀 -CHO 기로 치환되는 반응을 나타낸다.
용어 "펩티드 커플링제" 는 또다른 유기 화합물의 말단 아민 관능기와 펩티드 결합을 형성할 수 있도록 유기 화합물의 카르복실산 관능기를 활성화시킬 수 있는 유기 시약을 나타낸다. 가장 통상적으로 사용되는 커플링제는 HATU ((디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트), BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (히드록시벤조트리아졸) 또는 카르보디이미드, 예컨대 DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 및 EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 를 포함한다. 이들 커플링제는 때때로 다른 것과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, EDC 는 종종 펩티드 커플링 반응에서 HOBt 와 조합하여 사용된다.
"생리적 조건에서 불안정한 기" 는 본 발명의 의미 내에서, 체내에 침투할 때 생리적 조건에서 제거되는 화학 기, 일반적으로 보호기, 예를 들어 히드록실, 아민 또는 산 관능기를 나타내는 것으로 해석된다. 예를 들어, 경구 투여 동안에, 위의 산성 pH 는 상기 불안정한 기의 탈보호를 초래할 것이다.
본 발명의 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 허용 가능한" 은 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 수의학적 사용 및 인간의 약학적 사용에 허용 가능한 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 나타내는 것으로 해석된다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 본원에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용 가능하며, 모재 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 나타내는 것으로 해석된다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 염기로 형성된 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및
(2) 수화물 및 이의 용매화물.
전형적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 약리학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염기 또는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온과 같은 금속 이온으로 수득되는 부가 염의 형태이다. 유기 염기는, 예를 들어 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 및 트로메타민이다. 무기 염기는, 예를 들어 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이다. 본 발명의 화합물의 치료적 용도에 허용 가능한 용매화물은 용매의 잠재적인 존재로 인해 화합물의 제조의 최종 단계 동안에 형성되는 것과 같은 통상적인 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 이들은 물의 존재 (수화물이라고 함) 또는 에탄올의 존재로 인한 용매화물일 수 있다. 용매화물은 바람직하게는 에탄올레이트와 같은 알코올레이트이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 나트륨 염 또는 이의 수화물의 형태이다.
R 1 은 유리하게는
- 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
- 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
- 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다.
R 1 은 유리하게는 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다.
바람직한 구현예에 따르면, R 1 은 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다.
보다 유리하게는, R 1 은 페닐기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴, 바람직하게는 페닐기로 치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
특정한 구현예에 따르면, 탄소 함유 R 1 은 절대 배치 (R) 또는 (S), 바람직하게는 (R) 을 가진다.
R 2 는 유리하게는
- 수소, 또는
-
Figure pct00011
OR5, SR5 및 S(O)R5 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다) 에서 선택되는 기,
Figure pct00012
CO2R6 기 (R6 은 수소, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기 및 벤질기에서 선택된다),
Figure pct00013
불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
Figure pct00014
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
Figure pct00015
5 또는 6-원 시클로알킬, 및
Figure pct00016
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다.
또다른 구현예에 따르면, R 2 는 유리하게는
-
Figure pct00017
OR5, SR5 및 S(O)R5 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다) 에서 선택되는 기,
Figure pct00018
CO2R6 기 (R6 은 수소, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기 및 벤질기에서 선택된다),
Figure pct00019
불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
Figure pct00020
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
Figure pct00021
5 또는 6-원 시클로알킬, 및
Figure pct00022
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기,
- 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴, 또는
- 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
을 나타낸다.
바람직한 구현예에 따르면, R 2 는
Figure pct00023
OR5, SR5 및 S(O)R5 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다) 에서 선택되는 기,
Figure pct00024
CO2R6 기 (R6 은 수소, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기 및 벤질기에서 선택된다),
Figure pct00025
불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
Figure pct00026
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
Figure pct00027
5 또는 6-원 시클로알킬, 및
Figure pct00028
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다.
보다 유리하게는, R 2 는
Figure pct00029
불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
Figure pct00030
5 또는 6-원 시클로알킬, 및
Figure pct00031
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
특히, R 2 는 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴로 치환되거나 또는 비치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 보다 구체적으로, 라디칼 R 2 는 비치환되는 아릴로 치환되거나 또는 비치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 바람직하게는, 아릴기는 페닐기이다. 더욱 유리하게는, 라디칼 R 2 는 페닐로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
특정한 구현예에 따르면, 탄소 함유 R 2 는 절대 배치 (R) 또는 (S), 바람직하게는 (S) 를 가진다.
R 3 은 유리하게는 OR7 기를 나타내고, R7 은
Figure pct00032
수소,
Figure pct00033
2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 및
Figure pct00034
벤질기
에서 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, R 3 은 OR7 기를 나타내고, R7 은
Figure pct00035
수소, 및
Figure pct00036
2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기
에서 선택된다.
더욱 바람직한 방식에 있어서, R 3 은 OH 기를 나타낸다.
특정한 구현예에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물 내에서, R 1 은 불소, 브롬, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기, 바람직하게는 페닐기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴, 바람직하게는 페닐로 치환되는, 탄화수소기, 특히 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고,
R 2 는
Figure pct00037
불소, 브롬, OR5 기 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
Figure pct00038
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
Figure pct00039
5 또는 6-원 시클로알킬, 및
Figure pct00040
1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고,
바람직하게는, R 2 는 페닐로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내고,
R 3 은 OR7 기를 나타내고, R7 은
Figure pct00041
수소, 및
Figure pct00042
2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기
에서 선택되고,
바람직하게는, R7 은 수소이다.
특정한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이다:
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=0; m=1;
- R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=0; m=1;
- R 1 = (R)-CH2Ph-4-Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (S)-CH2Ph-4-Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=1; m=0;
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=1; m=0.
바람직한 방식에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=0; m=1;
- R 1 = (R)-CH2Ph-4-Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
- R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=1; m=0.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -CO-R 3 (II)
[식 중:
R 은
- 아릴 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 하나 이상의 아릴기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기, 또는
- Si(R10)3 기 (R10 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기이다)
를 나타내고,
R 1 , R 2 , R 3 , m 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다].
바람직하게는, R 은 아릴기, 바람직하게는 페닐로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내거나, 또는 R 은 Si(R10)3 기 (R10 은 바람직하게는 메틸이다) 를 나타낸다. 보다 바람직한 방식에 있어서, R 은 벤질기를 나타낸다.
R 이 상기에서 정의한 바와 같은 불안정한 화학 기인 경우, 화합물 (II) 는 R 기의 탈보호에 적합한 생리적 조건의 작용하에서 체내에 침투할 때, 화합물 (I) 로 변환될 수 있다. 이어서, 화합물 (II) 는 화합물 (I) 의 프로드러그를 구성한다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) (단, R 기는 생리적 조건하에서 불안정한 기이다) 의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 활성 성분으로서, 상기에서 기술한 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제 중에서, 원하는 약학적 형태 및 투여 방식에 따라 선택된다.
엔케팔린의 분해에 관여하는 효소 활성을 공동으로 저해하는 본 발명의 화합물은 이들의 세포외 내인성 수준을 증가시키며, 이점에서 효율적인 진통제 및/또는 항우울제인 것으로 판명된다. 화합물의 진통 효과는 수술 후, 암성, 외상성 통증, 두통, 편두통, 내장, 신경성, 신경병성, 신경 염증성 통증, 통각 수용성 통증 또는 섬유 근육통과 같은 일반 통증과 같은 다양한 유형의 통증, 급성 또는 만성 통증에서 나타난다. 통증의 예는 기계적 통증 (예를 들어, 근육통, 혈관성 허혈), 대상포진으로 인한 통증, 암 자체 또는 치료 결과와 관련된 암성 통증, 염증성 또는 변성 질환과 연관된 통증 (예를 들어, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍), 1형 및 2형 당뇨병과 관련된 통증, 편두통과 관련된 통증, 안면 신경통, 두통, 말초 신경 장애와 관련된 통증, 등-요추 신경통, 경부-상완, 치통, 화상과 관련된 통증, 일광 화상, 물림 또는 쏘임, 감염과 관련된 통증, 대사 장애 (당뇨병, 알코올 중독), 신경 압박 (추간판 탈장, 수근관, 섬유증 등), 골절, 화상, 혈종, 베인 상처 및 염증으로 인한 통증, 내장 통증 (장, 장의 항염증성 질환 및 기능성 장 장애, 요로 담낭염, 예컨대 신장 산통, 낭포염, 생식기, 예컨대 월경 곤란증, 방광염, 심장 자궁 내막증, 예컨대 심근경색 통증으로 인함) 을 포함한다.
마지막으로, 전형적으로 그리고 유리하게는, 본 발명의 화합물은 모르핀 기반 물질의 주요 단점 (내성, 신체적 의존, 호흡 억제, 메스꺼움, 진정, 변비 등) 을 갖지 않는다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) (단, R 기는 생리적 조건하에서 불안정한 기이다) 의 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물은 하기의 용도에서 선택되는 하나 이상의 용도에 유용할 수 있다: 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제.
본 발명은 또한 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제 의약, 보다 구체적으로는 통증의 치료를 위해 의도된 의약의 제조를 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) (단, R 기는 생리적 조건하에서 불안정한 기이다) 의 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 통증은 특히 상기에서 정의한 바와 같은 만성 또는 급성 통증일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II) (단, R 기는 생리적 조건하에서 불안정한 기이다) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 조성물의 유효 투여량을 필요로 하는 환자에게, 바람직하게는 비경구 경로, 경구 경로 또는 경비 경로에 의해 투여하는 것을 포함하는, 상기에서 정의한 바와 같은 통증, 특히 만성 또는 급성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 환자 (상기에서 정의한 바와 같은 통증, 특히 만성 또는 급성 통증을 앓고 있음) 는 전형적으로 동물, 바람직하게는 포유동물이며, 유리하게는 인간이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 이의 항통각 수용성 특성에 대해 공지된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합은, 특히 공지의 항통각 수용성 화합물이 일반적으로 강한 투여량에서 바람직하지 않은 2차 효과를 가지기 때문에, 약리학적 효과의 상승 작용을 가능하게 할 수 있다.
이러한 약리학적 효과의 상승 작용 (상승 효과) 은 본 발명의 혼합 저해제와 상이한 화학 구조를 갖는 혼합 저해제를 공지의 항통각 수용성 화합물과 조합함으로써 과거에 입증되었다. 따라서, 예를 들어 모르핀 (Mas Nieto et al. (2001), Neuropharmacol. 41, 496-506), THC (Valverde et al. (2001), Eur. J. Neurosci., 13, 1816-1824), 가바펜틴 (Menendez et al. (2007), Eur. J. Pharmacol., 596, 50-55), 및 프레가발린과 같은 이의 유사체와 조합함으로써, 항통각 수용성 반응의 강한 상승 작용이 수득되었다. 이들 관련성은 동등한 약리학적 효과에 대해, 관련 성분 (예를 들어, 모르핀 및 저해제) 의 투여량을 3 내지 10 배 까지 감소시키는 것을 가능하게 한다.
따라서, 하나의 구현예에 있어서, 약학 조성물은 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 항통각 수용제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함한다. 항통각 수용제는 다음으로부터 선택될 수 있다:
- 모르핀 및 이의 유도체,
- 엔도칸나비노이드 및 이들의 대사의 저해제, Δ9 THC, 합성 칸나비노이드 수용체 작용제 또는 아난다미드 분해 저해제 (FAAH),
- 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 GABA 유도체,
- 둘록세틴, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제, 또는
- Nav 1.7 저해제와 같은 채널 저해제.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 THC 와 조합하여 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 동시 사용, 개별 사용 또는 시간 경과에 따라 시차를 둔 사용을 위한 조합 생성물로서 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:
a) 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) (단, 기 R 은 생리적 조건하에서 불안정한 기이다) 의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
b) 모르핀 및 이의 유도체, 엔도칸나비노이드 및 이들의 대사의 저해제, 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 GABA 유도체, 둘록세틴, 또는 Nav 1.7 저해제와 같은 채널 저해제에서 선택되는 하나 이상의 다른 활성 성분, 특히 진통제를 포함하는 제 2 조성물.
본 발명에 따른 키트는 특히 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제로서, 특히 상기에서 정의한 바와 같은 통증, 전형적으로 만성 또는 급성 통증의 치료를 위해 사용된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 비경구 경로에 의해, 예컨대 정맥내 또는 피부내 경로에 의해, 또는 국소, 경구 또는 경비 경로에 의해 투여될 수 있다.
비경구 경로에 의한 투여 가능한 형태는 분산제 및/또는 약리학적으로 호환 가능한 습윤제를 함유할 수 있는 수성 현탁액, 등장성 식염수 용액 또는 멸균 및 주사 가능한 용액을 포함한다. 경구 경로에 의한 투여 가능한 형태는 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 환제, 경구 용액 및 현탁액을 포함한다. 경비 경로에 의한 투여 가능한 형태는 에어로졸을 포함한다. 국소 경로에 의한 투여 가능한 형태는 패치, 젤, 크림, 연고, 로션, 스프레이, 점안액을 포함한다.
본 발명의 화합물의 유효 투여량은, 예를 들어 선택된 투여 경로, 체중, 연령, 성별, 치료할 병리의 진행 상태 및 치료할 개인의 민감도와 같은 수많은 매개변수의 함수로서 변화한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 화학식 (II) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기의 연속 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (III) 의 화합물
H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R 1 )-C(O)OH (III)
을 하기 화학식 (IV) 의 화합물
H 3 N + -(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -C(O)R 3 (IV)
(식 중, R, R 1 , R 2 , R 3 , n 및 m 은 상기에서 정의한 바와 같다)
과, TBTU, HATU, EDC, HOBt, BOP, PyBOP, DCC 또는 이들의 조합과 같은 펩티드 커플링제의 존재하에서 반응시켜, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (II) 의 화합물을 형성하는 단계,
(b) 단계 (a) 로부터 유도된 화학식 (II) 의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (I) 의 화합물을 생성하는 단계.
화학식 (I) 의 화합물은 잠재적으로 1 내지 3 개의 비대칭 중심을 가진다. 라디칼 R1, R2 및 R3 은 전형적으로 관련된 효소의 활성 부위와의 상호 작용에 대해 인식되는 입체화학에 상응하는 광학적으로 순수한 서열을 수득하는 방식으로 도입될 것이다.
단계 (a):
특정한 구현예에 따르면, 화학식 II 의 화합물은 하기의 합성 단계에 의해 수득될 수 있다:
(i-1) 아크릴산 유도체 V 를 히드록실아민 VI 과 반응시켜 산 VII 을 생성하는 단계
[화 1]
Figure pct00043
(식 중, R 및 R 1 은 상기에서 정의한 바와 같다).
바람직하게는, 히드록실아민 VI 은 벤질히드록실아민에 해당한다.
(i-2) 아세트산 무수물의 존재하에 포름산 중에서 산 VII 을 N-포르밀화 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 수득하고
[화 2]
Figure pct00044
,
이어서 화합물 III 을 화학식 IV 의 화합물과 펩티드 커플링시켜 화학식 II 의 화합물을 생성하는 단계
[화 3]
Figure pct00045
(식 중, R, R 1 , R 2 , R 3 , n 및 m 은 상기에서 정의한 바와 같다).
바람직하게는, 사용되는 커플링제는 TBTU 이다. 유리하게는, 반응은 DMF 와 같은 비양성자성 극성 용매 중에서 DIEA (디이소프로필에틸아민) 의 존재하에 수행된다.
바람직한 구현예에 따르면, 화합물 IV 는 거울상 이성질체적으로 순수하다. R 2 기를 갖는 탄소는 분해된 절대 배치를 가지며, 유리하게는 절대 배치 (S) 에 상응한다.
대안에 따르면, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a') 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 III 의 화합물을 하기 화학식 VIII 의 화합물
H 3 N + -(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -C(O)OP (VIII)
(식 중, R2 는 상기에서 정의한 바와 같으며, OP 는 R3 의 전구체이고, P 는, 예를 들어 R 과 동일할 수 있다. 특히, P 는 벤질기일 수 있다)
과 반응시켜 하기 화학식 IX 의 화합물
H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -C(O)-OP (IX)
(식 중, R, R 1 , R 2 , P, n 및 m 은 상기에서 정의한 바와 같다)
을 형성하는 단계,
(b') 화합물 IX 의 OP 기를 상기에서 정의한 바와 같은 R3 기로 변환시켜, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 I 의 화합물을 생성하는 단계,
(c') 임의로, 단계 (b') 로부터 유도된 화학식 II 의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I 의 화합물을 생성하는 단계.
R 3 의 OP 기 전구체를 R 3 기로 변환하는 단계 (b') 는 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 수행된다. 이것은, 예를 들어 탈보호, 산화 또는 환원 단계를 포함한다.
P 가 R 과 동일한 경우에, P 기의 탈보호 조건은 또한 R 기를 갖는 아민의 탈보호를 초래하며, 화학식 I 의 화합물은 단계 (b') 의 종료시에 직접 수득된다. 이 경우에, 단계 (c') 는 필요하지 않다. 이러한 상황은 특히 R 3 이 OH 와 동일할 때, 특히 P 및 R 이 모두 벤질이며, 예를 들어 수소화 반응에 의해 제거될 때 발생한다.
단계 (b):
단계 (b) 는 OR 기를 갖는 아민을 탈보호시켜 화학식 I 의 화합물을 생성하는 단계에 해당하며, 여기에서 상기 아민은 OH 기를 가진다.
[화 4]
Figure pct00046
화합물 I 은 적어도 2 개의 부분 입체 이성질체의 형태로 수득된다. 부분 입체 이성질체는 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서, 전형적으로 분취용 또는 반-분취용 HPLC 에 의해 분리되어 부분 입체 이성질체적으로 순수한 형태의 화합물 I 을 수득하고, 여기에서 R 1 , R 2 및 임의로 R 8 또는 R 9 (R 3 의 정의에 따름) 를 갖는 탄소는 분해되며, 각각의 절대 배치는 본 발명의 화합물의 특성을 최적화한다. 특히, R 1 을 갖는 탄소는 절대 배치 (R) 또는 (S), 바람직하게는 (R) 이며, R 2 를 갖는 탄소는 절대 배치 (S) 이다. 존재하는 경우, R 8 또는 R 9 를 갖는 탄소는 절대 배치 (R) 또는 (S) 이다.
따라서, 바람직한 방식에 있어서, 화학식 I 의 화합물은 하기 2 개의 부분 입체 이성질체에 상응할 수 있다:
[화 5]
Figure pct00047
및
[화 6]
Figure pct00048
(식 중, R 3 은 바람직하게는 OH 를 나타낸다).
거울상선택적 합성
화학식 (II) 의 화합물은 또한 하기의 단계에 따라서, Oppolzer 의 보조제에 의해 거울상선택적 방식으로 합성될 수 있다 (Heravi M & Zadsirjan V (2014), Tetrahedron: Asymmetry, 1061-1090):
1° 아크릴산 유도체 V 는 티오닐 클로라이드 SOCl2 와 반응하여 산 클로라이드 X 를 생성한다:
[화 7]
Figure pct00049
2° 이어서, 산 클로라이드 X 는 강염기의 존재하에서 Oppolzer 의 보조제 ((1R)-(+)-2.10-캄포르술탐) 에 커플링되어 화합물 XI 을 생성한다:
[화 8]
Figure pct00050
3° 화합물 XI 에 대한 히드록실아민 VI 의 입체선택적 Michael 부가는 광학적으로 순수한 방식으로 화합물 XII 를 수득하는 것을 가능하게 한다:
[화 9]
Figure pct00051
4° 키랄 보조제는 강염기에 의해 절단되어 광학적으로 순수한 화합물 XIII-1 을 생성한다 (Naeslund C et al. (2005), Tetrahedron, 61, 1181-1186):
[화 10]
Figure pct00052
5° 화합물 III-1 및 II-1 을 생성하는 합성 단계는 상기에서 기술한 라세미 생성물의 합성에 사용된 것과 동일하다.
실시예
본 발명은 이하의 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않으면서 추가로 예시될 것이다.
약어 목록:
Ac2O: 아세트산 무수물
AcOEt: 에틸 아세테이트
Bn: 벤질
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Ph: 페닐
Yd: 수율
NMR: 핵 자기 공명
Rt: 체류 시간
TFA: 트리플루오로아세트산
본 발명의 화합물의 합성
아크릴산 V 는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 대신에 문헌 [Organic Syntheses, (1955) coll. Vol. 3, p.377; (1945) vol.25, p.42] 에 기재된 바와 같이 합성된다.
R1 을 갖는 탄소의 절대 배치는 문헌 [Fournie-Zaluski et al. in J Med Chem (1986), 29, 751-753] 에 의해 확립된 규칙을 적용함으로써, 2 개의 부분 입체 이성질체 Ia 의 분리 및 CH3 기의 화학적 변위의 프로톤의 NMR 에 의한 분석 후에 정의되었다.
따라서, 화합물 Ia-1 에 기인한 절대 배치는 (2R, 3S) 이며, 화합물 Ia-2 에 기인한 절대 배치는 (2S, 3S) 이다. 유사체의 절대 배치는 최고의 효소 친화성을 갖는 올바른 부분 입체 이성질체의 입체화학 구조의 유추에 의해 고정되었다.
단계 1: R = Bn 인 2-알킬-3-(벤질아미노)프로판산 VIIa 의 합성
[화 11]
Figure pct00053
벤질히드록실아민 VIa (4 eq) 를 50 ℃ 에서 8 h 동안 아크릴산 V 와 반응시킨다. 혼합물을 AcOEt 에 용해시킨다. 과량의 벤질히드록실아민을 1 N HCl 로 세정하여 제거한다. 유기 상을 NaCl 의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 오일을 에테르에서 분쇄하여 고체 화합물 VIIa 를 수득한다.
VIIa-1 2-벤질-3-(벤질옥시아미노)프로판산
R1 = CH2Ph: 고체, (Yd: 80.9 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.7-3.3 (4H, m); 3.51 (1H, q); 4.95 (2H, s); 7.1-7.4 (10H, m)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 6/4 Rt = 7.3 min
VIIa-2 3-(벤질옥시아미노)-2-(비페닐-4-일메틸)프로판산
R1 = CH2Ph(4-Ph): 고체, (Yd: 87.7 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.8-3.1 (3H, m); 3.25-3.35 (1H, q); 3.55 (1H, q); 4.95 (2H, s); 7.1-7.6 (14H, m)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 7/3 Rt = 8.7 min
단계 2: 2-알킬-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판산 (IIIa, R=Bn) 의 합성
[화 12]
Figure pct00054
산 VIIa 를 0 ℃ 에서 포름산에 용해시킨다. 아세트산 무수물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 3 h 동안 교반한다. 혼합물을 에테르에 용해시킨 후, 혼합물을 증발 건조시켜 산 IIIa 를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용한다.
IIIa-1 2-벤질-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판산
R1 = CH2Ph: 오일, (Yd: 100 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.6-3.0 (4H, m); 3.51 (1H, q); 4.80 (2H, s); 7.1-7.4 (10H, m); 7.85 (0.5H, s); 8.15 (0.5H, s) (CHO) 시스/트랜스
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 6/4 Rt = 7.2 min
IIIa-2 3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(비페닐-4-일메틸)프로판산
R1 = CH2Ph(4-Ph): 오일, (Yd: 100 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.8-3.1 (3H, m); 3.25-3.35 (1H, q); 3.55 (1H, q); 4.95 (2H, s); 7.1-7.6 (14H, m); 7.85 (0.5H, s); 8.15 (0.5H, s) (CHO) 시스/트랜스
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 7/3 Rt = 8.7 min
단계 3: 아미노산 커플링, 화합물 IIa 의 합성
[화 13]
Figure pct00055
산 IIIa 및 아미노산 염, 벤질 에스테르 (1.2 eq) IV 를 0 ℃ 에서 DMF 에 용해시킨다. TBTU (1.2 eq) 및 DIEA (3 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 min 동안 교반한다. DMF 를 감압하에서 증발시키고, 혼합물을 AcOEt 에 용해시킨다. 유기 상을 시트르산의 10 % 수용액, 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨다.
미정제 혼합물을 용출 시스템으로서 CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 65/35 를 사용하는 Kromasil C18 컬럼, 21.2 × 250 mm 상에서 반-분취용 HPLC 에 의해 정제하여 화합물 IIa 를 수득한다.
IIa-1 (2S)-벤질 2-(2-벤질-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = CH2Ph, R2 = (S)-CH3, n=m=0: 고체, (Yd: 58.2 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 1.0-1.3 (3H, m); 2.5-3.1 (3H, m); 3.15-3.60 (1H, m); 3.60 (1H, qt); 4.25 (1H, q); 4.6-4.85 (2H, m); 515 (2H, s); 7.0-7.4 (10H, m); 7.7-8.15 (1H, m); 8.3-8.6 (1H, m)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 7/3, Rt = 151 및 16.6 min
ESI (+): [M + Na]+ = 497.35; [(M-CH2Ph) + Na]+ = 406.24
IIa-2 (2S)-벤질 2-(2-벤질-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판아미도)-3-페닐 프로판산
R1 = CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=m=0: 고체, (Yd: 64.5 %)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 6/4, Rt = 16.9 및 17.9 min
ESI (+): [M + Na]+ = 573.25; [(M-CH2Ph) + Na]+ = 482.14
IIa-3 (3S)-페닐 3-(2-벤질-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판아미도)-4-페닐 부탄산
R1 = CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=0; m=1: 고체, (Yd: 66.5 %)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 6/4, Rt = 15.2 및 16.1 min
ESI (+): [M + Na]+ = 587.26; [(M-CH2Ph) + Na]+ = 496.14
IIa-4 (2S)-벤질 2-(3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(비페닐-4-일메틸)프로판아미도)프로판산
R1 = CH2Ph(4-Ph), R2 = (S)-CH3, n=m=0: 고체, (Yd: 59.2 %)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 7/3, Rt = 16.2 및 17.2 min
ESI (+): [M + Na]+ = 497.26; [(M-CH2Ph) + Na]+ = 406.14
IIa-5 (2S)-페닐 2-벤질-3-(2-벤질-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=1, m=0: 무색 오일, (Yd: 31.0 %)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 7/3, Rt = 10.6 및 11.3 min
ESI (+): [M + Na]+ = 587.26; [(M-CH2Ph) + Na]+ = 496.14
(S)-알라닌 벤질 에스테르 (R2 = (S)-CH3, n=m=0), (S)-페닐알라닌 벤질 에스테르 (R2 = (S)-CH2Ph, n=m=0) 는 상업적으로 입수 가능하다.
문헌에 기재되고 당업자에게 공지된 바와 같이 (Hassner A and Alexanian V (1978), Tetrahedron Lett, 19, 4475; Ripka AS et al. (1998), Bioorg Med Chem Lett, 8, 357), 벤질 에스테르로의 에스테르화 및 Boc 의 탈보호에 의해 상업적으로 입수 가능한 Boc (S)-베타-호모페닐알라닌 및 Boc (R)-베타-2-호모페닐알라닌으로부터 각각 (S)-베타-호모페닐알라닌 벤질 에스테르 (R2 = (S)-CH2Ph, n=0, m=1), (R)-베타-2-호모페닐알라닌 벤질 에스테르 (R2 = (S)-CH2Ph, n=1, m=0) 를 제조한다.
단계 4: 화합물 IIa 의 탈보호 및 R 3 = OH 인 부분 입체 이성질체 I 의 분리
[화 14]
Figure pct00056
화합물 IIa 를 MeOH 에 용해시킨다. Pd/C 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 h 동안 수소 분위기하에 놓는다. 전환 후에 HPLC 가 이어진다. Pd/C 를 셀라이트 상에서 여과한다. 용매를 감압하에서 증발시켜 혼합물을 수득하고, 이것을 용출 시스템으로서 CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 35/65 를 사용하는 Kromasil C18 컬럼, 21.2 × 250 mm 상에서 반-분취용 HPLC 에 의해 정제하여 2 개의 부분 입체 이성질체 I 를 분리한다.
Ia-1 (S)-2-((R)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = (R)-CH2Ph, R2 = (S)-CH3, n=m=0: 고체, (Yd: 31.6 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 1.15 (3H, t); 2.5-3.2 (4H, m); 3.35-3.70 (1H, m); 4.15 (1H, t); 7.1-7.3 (5H, m); 7.7-8.15 (1H, m) 및 8.1-8.3 (1H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 3/7, Rt = 6.2 min
Ia-2 (S)-2-((S)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH3, n=m=0: 고체, (Yd: 23.4 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 1.0 (3H, t); 2.5-2.75 (2H, m); 2.95 (1H, m); 3.35-3.70 (2H, m); 4.05 (1H, qt); 7.1-7.3 (5H, m); 7.8-8.25 (1H, m) 및 8.05-8.2 (1H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 3/7, Rt = 8.5 min
Ib-1 (S)-2-((R)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)-3-페닐프로판산
R1 = (R)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=m=0: 고체, (Yd: 23.0 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.6-3.1 (5H, m); 3.15-3.40 (2H, m); 3.55 (1H, q); 4.40 (1H, m); 6.9-7.3 (10H, m); 7.7-8.15 (1H, m) 및 8.20-8.35 (1H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 35/65, Rt = 12.2 min
Ib-2 (S)-2-((S)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)-3-페닐프로판산
R1 = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=m=0: 고체, (Yd: 29.0 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.6-3.1 (5H, m); 3.15-3.40 (2H, m); 3.55 (1H, q); 4.40 (1H, m); 6.9-7.3 (10H, m); 7.7-8.15 (1H, m) 및 8.10-8.35 (1H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 35/65, Rt = 20.5 min
Ic-1 (S)-3-((R)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)-4-페닐 부탄산
R1 = (R)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=0, m=1: 고체, (Yd: 35.0 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.15-2.85 (7H, m); 3.15-3.40 (2H, m); 4.25 (1H, m); 6.9-7.3 (10H, m); 7.6-8.3 (2H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 35/65, Rt = 9.95 min
Ic-2 (S)-3-((R)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)-4-페닐 부탄산
R1 = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=0, m=1: 고체, (Yd: 40.0 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.6-3.1 (7H, m); 3.2-3.60 (2H, m); 4.15 (1H, m); 6.9-7.2 (10H, m); 7.7- 8.4 (2H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 35/65, Rt = 16.7 min
Id-1 (S)-2-((R)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = (R)-CH2Ph(4-Ph), R2 = (S)-CH3, n=m=0: 고체, (Yd: 21.9 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 1.15 (3H, t); 2.5-3.2 (4H, m); 3.40-3.70 (1H, m); 4.15 (1H, t); 7.1-7.5 (9H, m); 7.7- 8.4 (2H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 4/6, Rt = 9.6 min
Id-2 (S)-2-((S)-3-(비페닐-4-일)-2-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = (S)-CH2Ph(4-Ph), R2 = (S)-CH3, n=m=0: 고체, (Yd: 29.2 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 1.0 (3H, t); 2.5-2.75 (2H, m); 3.0 (1H, m); 3.30-3.70 (2H, m); 4.05 (1H, qt); 7.1-7.55 (9H, m); 7.7- 8.4 (2H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 4/6, Rt = 12.6 min
Ie-1 (S)-2-벤질-3-((R)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = (R)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=1, m=0: 고체, (Yd: 8.7 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.15-2.85 (9H, m); 3.15-3.40 (2H, m); 7.0-7.4 (10H, m); 7.7-8.2 (2H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 30/70, Rt = 17.6 min
Ie-2 (S)-2-벤질-3-((S)-2-벤질-3-(N-히드록시포름아미도)프로판아미도)프로판산
R1 = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=1, m=0: 고체, (Yd: 9.6 %)
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 2.15-2.85 (9H, m); 3.15-3.40 (2H, m); 7.05-7.35 (10H, m); 7.9-8.35 (2H, m) (CHO, 시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 30/70, Rt = 20.0 min
화합물 XIIIa-1 의 키랄 합성
단계 1: 2-벤질아크릴산 Xa 의 클로라이드의 합성
[화 15]
Figure pct00057
2-벤질아크릴산 Va (2 g, 12.3 mmol) 를 14 mL 의 티오닐 클로라이드 중에서 3 h 동안 가열 환류시킨다. 과량의 SOCl2 를 감압하에서 증발시킨다. 투명한 황색 오일을 정량적인 방식으로 수득하고, 다음 단계에서 그대로 사용한다.
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.05 % TFA) 50/50, Rt = 3.77 min
단계 2: 부가물 2-벤질아크릴산-(1R)-(+)-2,10-캄포르술탐 Xia 의 합성
[화 16]
Figure pct00058
(1R)-(+)-2,10-캄포르술탐 (19.7 g, 90.0 mmol) 을 200 mL 의 THF 에 용해시킨다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 오일 중 60 % NaH (4.4 g, 110 mmol, 1.2 equiv) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하여 염을 형성한다. 100 mL 의 THF 중 용액 중의 산 클로라이드 Xa (19.98 g, 110 mmol, 1.2 equiv) 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48 h 동안 교반한다. THF 를 증발 건조시키고, 혼합물을 AcOEt 에 용해시킨다. 유기 상을 1 N HCl, 10 % NaHCO3, H2O 및 NaCl 의 포화 용액으로 세정하고, 이어서 이것을 Na2SO4 로 건조시킨 후, 증발 건조시켜 백색 고체의 화합물 XIa (18.3 g, Yd: 56 %) 를 수득하고, 이어서 에테르 중에서 재결정화한다.
NMR (CDCl3, 400 MHz): 0.8-2.0 (12H, m); 2.55 (1H, q); 3.05 (1H, d); 3.40 (1H, dd); 3.55 (1H, dd); 3.95 (1H, t); 5.30 (1H, s); 5.80 (1H, s); 7.10-7.40 (5H, m)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.1 % TFA) 70/30, Rt = 13.7 min
단계 3: 부가물 2-벤질-3-(벤질옥시아미노)프로판산-(1R)-(+)-2,10-캄포르술탐 XIIa 의 합성
[화 17]
Figure pct00059
화합물 XIa (1.05 g, 2.9 mmol) 를 10 mL 의 CH2Cl2 에 용해시킨다. 벤질히드록실아민 VIa (864 mg, 7 mmol, 2.4 equiv) 를 첨가하고, 혼합물을 24 h 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석시킨다. 유기 상을 1 N HCl, H2O, NaCl 의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 증발 건조시켜 1.45 g 의 무색 오일을 수득한다.
EtOH 중에서 결정화시킨 후, 790 mg 의 백색 고체 (XIIa) 를 수득한다 (Yd: 56 %).
NMR (CDCl3, 400 MHz): 0.8 (3H, s); 1.0 (3H, s); 1.1-1.9 (7H, m); 2.55 (1H, q); 2.95(1H, dd); 3.05(1H, dd); 3.15 (1H, t); 3.35 (3H, m); 3.60 (4H, m); 3.80 (1H, t); 4.45 (2H, s); 7.10-7.40 (10H, m)
HPLC Symmetry C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.1 % TFA) 60/40, Rt = 15.0 min
단계 4: 키랄 보조제의 가수분해: 2-벤질-3-(벤질옥시아미노)프로판산 XIIIa-1 의 합성
[화 18]
Figure pct00060
화합물 XIIa (700 mg, 1.45 mmol) 를 30 mL 의 THF 에 용해시킨다. 6 mL 의 1 N LiOH 를 첨가하고, 혼합물을 55 ℃ 에서 48 h 동안 교반한다. 혼합물을 1 N HCl 에 의해 pH 1-2 로 산성화시킨다. THF 를 증발 건조시키고, 혼합물을 AcOEt 에 용해시킨다. 유기 상을 H2O, NaCl 의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 증발 건조시켜 400 mg 의 약간 황색의 오일을 수득한다. 생성물을 용출 시스템으로서 CH2Cl2/MeOH 9/1 을 사용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 174 mg 의 화합물 XIIIa-1 (Yd: 44.0 %) 을 오일로서 수득하고, 결정화한다.
NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.75 (1H, m); 2.85-3.10 (1H, q); 4.65 (2H, s); 7.1-7.4 (10H, m)
HPLC Kromasil C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.1 % TFA) 4/6 Rt = 12.3 min
단계 5: (2S)-벤질 2-(2-벤질-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)프로판아미도)프로판산 IIIa-1 의 합성
[화 19]
Figure pct00061
산 XIIIa-1 (12 mg, 0.042 mmol) 을 0 ℃ 에서 포름산 (1 mL) 에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.5 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 4 h 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물에 용해시킨다. 유기 상을 NaCl 의 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발 건조시켜, 산 IIIa-1 (13 mg, Yd: 100 %) 을 무색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용한다.
[화 20]
Figure pct00062
상기에서 기술한 산 IIIa-1 (13 mg, 0.042 mmol) 및 (S)-알라닌의 벤질 에스테르의 염 (11 mg, 0.054 mmol, 1.3 eq) 을 0 ℃ 에서 1 mL 의 DMF 에 용해시키고, TBTU (12 mg, 0.052 mmol, 1.3 eq) 및 DIEA (22 μL, 0.126 mmol, 3 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15 min 동안 교반한다. DMF 를 감압하에서 증발시키고, 혼합물을 AcOEt 에 용해시킨다. 유기 상을 시트르산의 10 % 수용액, 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨다.
미정제 혼합물을 용출 시스템으로서 CH3CN/H2O (0.1 % TFA) 65/35 를 사용하는 Kromasil C18 컬럼, 21.2 × 250 mm 상에서 반-분취용 HPLC 에 의해 정제하여, 3.8 mg 의 화합물 IIa-1 (Yd = 19.0 %) 을 수득한다.
NMR (DMSO + TFA, 400 MHz): 1.3 (3H, t); 2.8-3.8 (5H, m); 4.25 (1H, q); 4.65-4.85 (2H, m); 5.15 (2H, s); 7.0-7.4 (10H, m); 7.7 및 8.15 (1H, m) CHO (시스/트랜스 이성질체 현상); 8.45-8.65 (1H, NH, m) (시스/트랜스 이성질체 현상)
HPLC Symmetry C18, 4.6 × 250 mm, CH3CN/H2O (0.1 % TFA) 6/4, Rt = 11.94 (96.0 % dia 2R, 3S) 및 11.69 min (4.0 % dia 2S, 3S)
벤질기를 갖는 탄소의 절대 배치는 문헌 [Fournie-Zaluski et al. in J Med Chem (1986), 29, 751-753] 에 의해 확립된 규칙을 적용함으로써, NMR 분석에 의해 정의된다.
따라서, 화합물 IIa-1 에 기인한 절대 배치는 (2R, 3S) 이며, 따라서 키랄 보조제의 존재하에서 Michael 부가 동안에 수득된 거울상 이성질체적 과량은 96 % 이다. 이러한 키랄 합성은 또한 다른 유사체에도 적용될 수 있다.
저해력의 측정
유형 1 네프릴리신 (E.C.3.4.24.11, NEP-1), 중성 아미노펩티다아제 (E.C.3.4.11.2, APN) 및 LTA4H 와 같은, 이들을 저해할 수 있는 이러한 계열의 효소를 대표하는 상이한 Zn2+ 펩티다아제에 대해 청구된 저해제를 시험하였다.
각 효소에 대해 특이적인 형광성 기질의 존재하에 99 웰 플레이트 상에서 분석을 수행한다.
일반적으로 말하면, 저해제를 농도를 증가시키면서, 효소와 함께 37 ℃ 에서 10 min 동안 사전-인큐베이션한다. 이어서, 기질을 첨가하고, 혼합물을 37 ℃ 에서 30 내지 60 min 동안 인큐베이션한다. 반응을 4 ℃ 에서 중지하고, Berthold Twinkle LS970B 플레이트를 판독하여 방출된 형광의 판독을 수행한다. 이어서, GraphPad 소프트웨어를 사용하여 저해제의 농도의 함수로서 저해 곡선을 작성한 후, Cheng Prusoff 공식: Ki = IC50 / (1+(S/Km)) 으로부터 Ki 를 결정한다.
네프릴리신 (NEP) 분석
토끼 신장으로부터 정제한 네프릴리신 (Aubry M et al. (1987), Biochem Cell Biol 65, 398-404) 을 50 mM Tris 완충액, pH 7.4 중에서 최종 200 ng/mL 로 사용한다. 기질인 Dansyl-Gly-(NO2)Phe-β-Ala (Goudreau N et al. (1994), Anal Biochem, 219, 87-95) (Km = 37 μM) 를 에탄올에 용해시키고, 최종 20 μM 로 사용한다. 증가하는 농도 (10-10 M 에서 10-3 M) 의 저해제를 50 mM Tris 완충액, pH 7.4 중에서, NEP 와 함께 37 ℃ 에서 15 min 동안 사전-인큐베이션한다. 이어서, 기질을 첨가하고, 인큐베이션을 60 min 동안 계속한다. 플레이트를 얼음에 10 min 동안 놓아 반응을 중지시킨다. λex = 355 nm, λem = 535 nm 에서 형광계로 방출된 형광의 판독을 수행한다.
중성 아미노펩티다아제 (APN) 분석
기질인 L-Ala-β-NA (50 μM, Sigma Aldrich) 를 사용하여 아미노펩티다아제 N (APN) 의 저해의 측정을 수행한다. 재조합 인간 효소 (rh) (50 ng/mL; R&D System) 를 사용하여 저해력를 결정한다. 증가하는 농도 (10-10 M 에서 10-3 M) 의 저해제를 50 mM Tris 완충액, pH 7.4 중에서, APN-rh 와 함께 37 ℃ 에서 30 min 동안 사전-인큐베이션한다. 이어서, 기질을 첨가하고, 인큐베이션을 37 ℃ 에서 30 min 동안 계속한다. 플레이트를 얼음에 10 min 동안 놓아 반응을 중지시킨다. λex = 340 nm, λem = 405 nm 에서 형광계로 방출된 형광의 판독을 측정한다.
LTA4 히드롤라아제 분석
LTA4H 와 관련된 다양한 저해제의 Ki 값을 결정하기 위해서, 0.6 μg/mL 의 재조합 효소를 50 mM Tris HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl 중에서, 증가하는 농도의 저해제 (10-10 M 에서 10-4 M 의 최종 농도) 와 함께 37 ℃ 에서 30 분 동안 미리 인큐베이션하였다. 형광성 기질인 (L)-Ala-β-나프틸아미드 (1 mM) 를 100 μL 의 최종 부피로 첨가하고, 37 ℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션한다. Berthold Twinkle LB 970 (λex = 340 nm, λem = 405 nm, 램프의 에너지 10000) 상에서 형광 값을 측정한다. 기질을 완충액에 첨가하여 0 % 가수분해를 함유하는 샘플을 수득하였으며, 저해제 없이 100 % 의 상대 활성을 갖는 샘플을 제조하였다. 절단률을 평가하고, 100 % 의 상대 활성과 비교하였으며, 결과적으로 IC50 값을 결정하였다. 공식 Ki = IC50 / (1+[S]/Km) 을 사용하여 저해제의 Ki 값 (적어도 3 회의 이중 독립 분석의 평균) 을 계산하였다.
결과: 저해력 NEP, APN, LTA4H
H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n CH(R 2 )(CH 2 ) m -CO-R 3 (1)
[표 1]
Figure pct00063
약리학적 시험
도 1 은 이 시험에서의 비활성 투여량의 THC 및 화합물 Ib-1 의 정맥내 결합이 수컷 OF1 마우스에 대한 핫 플레이트 시험에서, 주사 후 10 min 에, 상당한 상승적 진통 효과를 유도한다는 것을 보여준다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
    H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -CO-R 3 (I)
    [식 중:
    R 1 은
    - 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
    - 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다), 및
    - 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내고,
    R 2 는
    -
    Figure pct00064
    OR5, SR5 및 S(O)R5 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다) 에서 선택되는 기,
    Figure pct00065
    CO2R6 기 (R6 은 수소, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기 및 벤질기에서 선택된다),
    Figure pct00066
    불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
    Figure pct00067
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
    Figure pct00068
    5 또는 6-원 시클로알킬, 및
    Figure pct00069
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기,
    - 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴, 또는
    - 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    을 나타내고,
    R 3 은
    - OR7 기 (R7 은
    Figure pct00070
    수소,
    Figure pct00071
    2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기, 벤질기, 및
    Figure pct00072
    CHR8-COOR9, CHR8-O-C(=O)R9 또는 CHR8-O-C(=O)-OR9 기 (R8 및 R9 는 서로 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로아릴기 및 헤테로아릴알킬기에서 선택된다)
    에서 선택된다)
    를 나타내고,
    m 및 n 은 서로 독립적으로 0 및 1 에서 선택되는 정수이고,
    R 1 을 갖는 탄소 원자는 절대 배치 (R) 또는 (S) 를 가지며, R 2 를 갖는 탄소 원자는 절대 배치 (S) 를 가진다].
  2. 제 1 항에 있어서, R 1 이 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 2 가
    Figure pct00073
    불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 제 1 항에서와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
    Figure pct00074
    5 또는 6-원 시클로알킬, 및
    Figure pct00075
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 OR7 기를 나타내고, R7 은
    Figure pct00076
    수소, 및
    Figure pct00077
    2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기
    에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 이 불소, 브롬, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내고,
    R 2 가
    Figure pct00078
    불소, 브롬, OR5 기 (R5 는 제 1 항에서와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
    Figure pct00079
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
    Figure pct00080
    5 또는 6-원 시클로알킬, 및
    Figure pct00081
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내고,
    R 3 이 OR7 기 (R7 은
    Figure pct00082
    수소, 및
    Figure pct00083
    2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기
    에서 선택된다)
    를 나타내고,
    m 및 n 이 서로 독립적으로 0 및 1 에서 선택되는 정수인
    화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 페닐기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴, 바람직하게는 페닐기로 치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 아릴로 치환되거나 또는 비치환되는, 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 OH 기를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
    - R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
    - R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
    - R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=m=0;
    - R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=m=0;
    - R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=0; m=1;
    - R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=0; m=1;
    - R 1 = (R)-CH2Ph-4-Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
    - R 1 = (S)-CH2Ph-4-Ph; R 2 = (S)-CH3; R 3 = OH; n=m=0;
    - R 1 = (S)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=1; m=0;
    - R 1 = (R)-CH2Ph; R 2 = (S)-CH2Ph; R 3 = OH; n=1; m=0.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  11. 제 10 항에 있어서, 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제로서 사용하기 위한, 특히 수술 후, 암성, 외상성 통증, 두통, 편두통, 내장, 신경성, 신경병성, 신경 염증성 통증, 통각 수용성 통증 또는 섬유 근육통과 같은 일반 통증과 같은 급성 또는 만성 통증의 치료를 위한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 진통제, 불안 완화제, 항우울제 또는 항염증제로서 사용하기 위한, 특히 수술 후, 암성, 외상성 통증, 두통, 편두통, 내장, 신경성, 신경병성, 신경 염증성 통증, 통각 수용성 통증 또는 섬유 근육통과 같은 일반 통증과 같은 급성 또는 만성 통증의 치료를 위한 약학 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 모르핀 및 이의 유도체, 엔도칸나비노이드 및 이들의 대사의 저해제, 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 GABA 유도체, 둘록세틴, 또는 Nav 1.7 저해제와 같은 채널 저해제에서 선택되는 하나 이상의 다른 활성 성분, 특히 진통제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  15. 하기 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
    H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R 1 )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R 2 )-(CH 2 ) m -CO-R 3 (II)
    [식 중:
    R 은
    - 아릴 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 하나 이상의 아릴기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기, 또는
    - Si(R10)3 기 (R10 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기이다)
    를 나타내고,
    R 1 은
    - 불소 및 브롬과 같은 할로겐, 페닐기, 벤질기, OR4 기 (R4 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는 아릴,
    - 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다), 및
    - 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타내고,
    R 2 는
    -
    Figure pct00084
    OR5, SR5 및 S(O)R5 (R5 는 수소 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택된다) 에서 선택되는 기,
    Figure pct00085
    CO2R6 기 (R6 은 수소, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기 및 벤질기에서 선택된다),
    Figure pct00086
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다),
    Figure pct00087
    5 또는 6-원 시클로알킬, 및
    Figure pct00088
    1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 시클로헤테로알킬 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소기, 또는
    - 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는 아릴, 또는
    - 불소 및 브롬과 같은 할로겐, OR5 기 (R5 는 상기와 동일한 정의를 가진다), 및 이들의 조합에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비-치환되는, 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 (각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황에서 선택된다)
    을 나타내고,
    R 3 은
    - OR7 기 (R7 은
    Figure pct00089
    수소,
    Figure pct00090
    2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기,
    Figure pct00091
    벤질기, 및
    Figure pct00092
    CHR8-COOR9, CHR8-O-C(=O)R9 또는 CHR8-O-C(=O)-OR9 기 (R8 및 R9 는 서로 독립적으로 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 헤테로알킬기, 헤테로아릴기 및 헤테로아릴알킬기에서 선택된다)
    에서 선택된다)
    를 나타내고,
    m 및 n 은 서로 독립적으로 0 및 1 에서 선택되는 정수이고,
    R 1 을 갖는 탄소 원자는 절대 배치 (R) 또는 (S) 를 가지며, R 2 를 갖는 탄소 원자는 절대 배치 (S) 를 가진다].
KR1020227003759A 2019-07-05 2020-07-06 네프릴리신 (nep) 저해제, 특히 혼합 아미노펩티다아제 n (apn) 및 네프릴리신 (nep) 저해제로서의 n-포르밀히드록실아민 KR20220029734A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1907537 2019-07-05
FR1907537A FR3098217B1 (fr) 2019-07-05 2019-07-05 N-Formylhydroxylamines en tant qu’inhibiteurs mixtes de l’aminopeptidase N (APN) et de la néprilysine (NEP)
PCT/FR2020/051190 WO2021005294A1 (fr) 2019-07-05 2020-07-06 N-formylhydroxylamines en tant qu'inhibiteurs de la neprilysine (nep), en particulier en tant qu'inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n (apn) et de la neprilysine (nep)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220029734A true KR20220029734A (ko) 2022-03-08

Family

ID=68281672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227003759A KR20220029734A (ko) 2019-07-05 2020-07-06 네프릴리신 (nep) 저해제, 특히 혼합 아미노펩티다아제 n (apn) 및 네프릴리신 (nep) 저해제로서의 n-포르밀히드록실아민

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220289668A1 (ko)
EP (1) EP3994122A1 (ko)
JP (1) JP2022538913A (ko)
KR (1) KR20220029734A (ko)
CN (1) CN114341109A (ko)
BR (1) BR112021026774A2 (ko)
CA (1) CA3145838A1 (ko)
FR (1) FR3098217B1 (ko)
IL (1) IL289517A (ko)
MX (1) MX2022000269A (ko)
TW (1) TW202116727A (ko)
WO (1) WO2021005294A1 (ko)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1437290A (en) 1919-03-27 1922-11-28 Gen Electric X-ray-tube shield
FR604030A (fr) 1924-09-12 1926-04-28 Dispositif de guidage d'une pièce soumise à un mouvement alternatif
FR853092A (fr) 1938-06-20 1940-03-09 Dispositif d'éclairage arrière pour véhicules, notamment pour véhicules automobiles
FR855015A (fr) 1939-01-14 1940-04-30 Freix Ets Procédé et matériels pour la fabrication de garnitures de friction
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
US5200426A (en) * 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
DE69917221T2 (de) * 1998-02-07 2005-05-04 Vernalis (Oxford) Ltd., Abington Antibakterielle mittel
FR2777780B1 (fr) 1998-04-22 2001-05-04 Inst Nat Sante Rech Med Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
GB9901444D0 (en) * 1999-01-23 1999-03-10 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
GB0223532D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 British Biotech Pharm Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA3145838A1 (fr) 2021-01-14
TW202116727A (zh) 2021-05-01
BR112021026774A2 (pt) 2022-05-10
WO2021005294A1 (fr) 2021-01-14
CN114341109A (zh) 2022-04-12
US20220289668A1 (en) 2022-09-15
FR3098217A1 (fr) 2021-01-08
EP3994122A1 (fr) 2022-05-11
IL289517A (en) 2022-03-01
FR3098217B1 (fr) 2023-04-21
MX2022000269A (es) 2022-04-20
JP2022538913A (ja) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0082088B1 (fr) Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique
US6579890B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JP4177483B2 (ja) スルホニルアミノカルボン酸
US4235885A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
IE48072B1 (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
IE52663B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
EP0817778A1 (en) Reversible protease inhibitors
EP1009750B1 (fr) Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FI112660B (fi) Menetelmä matriksin metalloproteaasien inhibiittoreina käyttökelpoisten trisyklisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
US4297275A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
EP0067429A1 (en) Inhibitors of mammalian collagenase
TW200524578A (en) Protease inhibitors
TW200407310A (en) Compounds
BRPI0616707A2 (pt) inibidores de renina, seus processos de fabricação e seu uso
KR20220029734A (ko) 네프릴리신 (nep) 저해제, 특히 혼합 아미노펩티다아제 n (apn) 및 네프릴리신 (nep) 저해제로서의 n-포르밀히드록실아민
EP0333000B1 (en) Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK94796A3 (en) Acceptability improving method of pharmaceutically effective beta-amino acids
EP2912015B1 (fr) Inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n et de la néprilysine
BR112014006600B1 (pt) Composto, composição farmacêutica contendo o referido composto, uso de um composto e processo para a sintetização de compostos
EP1073664A1 (fr) Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant
KR890000769B1 (ko) 프롤린 유도체의 제법
PT1581475E (pt) Síntese de (r)- e (s)-aminocarnitinas e de seus derivados a partir dos ácidos d- e l-aspártico
WO2014064162A1 (fr) Inhibiteurs de néprilysine
CN116969957A (zh) 一种吲唑类化合物及其制备方法与应用
JPH02264751A (ja) 薬学的に活性な化合物