EA023171B1 - Тиопроизводные лактамов в качестве высокоактивных ингибиторов hdac и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Тиопроизводные лактамов в качестве высокоактивных ингибиторов hdac и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA023171B1
EA023171B1 EA201400365A EA201400365A EA023171B1 EA 023171 B1 EA023171 B1 EA 023171B1 EA 201400365 A EA201400365 A EA 201400365A EA 201400365 A EA201400365 A EA 201400365A EA 023171 B1 EA023171 B1 EA 023171B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylcarbamoylhexyl
carbonyl
amino
amide
oxopiperidin
Prior art date
Application number
EA201400365A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400365A1 (ru
Inventor
Джузеппе Джаннини
Вальтер Кабри
Джанфранко Баттистуцци
Давиде Виньола
Никола Фанто'
Клаудио Пизано
Лоредана Веши
Original Assignee
Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. filed Critical Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Publication of EA201400365A1 publication Critical patent/EA201400365A1/ru
Publication of EA023171B1 publication Critical patent/EA023171B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым амидным соединениям формулы (I) и к их применению в качестве противоопухолевых и проапоптотических агентов. Изобретение включает применение указанных соединений в медицине в отношении раковых заболеваний, а также других заболеваний, чувствительных к ингибированию HDAC, и фармацевтическую композицию, содержащую указанные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым тиосоединениям и их применению в качестве лекарственных средств. Изобретение включает применение указанных соединений и фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, в медицине для лечения раковых заболеваний, воспалительных заболеваний, нейрональных заболеваний, паразитарных инфекций (например, инфекции Р1азтобшт), а также других заболеваний, чувствительных к ингибированию НЭАС.
Уровень техники
Гистондеацетилазы (НЭЛС) являются семейством ферментов, содержащихся в ряде организмов, включая бактерии, грибки, растения и животных. Указанные ферменты катализируют удаление ацетильных групп из остатков ε-Ν-ацетилированного лизина, входящих в состав различных белковых субстратов, включая гистоны, факторы транскрипции, α-тубулин и импортеры белковых веществ в ядро. К настоящему времени охарактеризованы восемнадцать изоформ НЭЛС. Они разделены на четыре различных семейства по сходству последовательностей их ДНК и их биологической роли в клетках.
ΗΌΛί'Ί. НЭЛС2. НЭЛС8 и НЭЛСЗ являются представителями класса I. Первые три изоформы, главным образом, представлены в ядре, тогда как НЭАСЗ также присутствует в цитоплазме или связана с мембраной.
НОАС4, НОАС5, НОЛСб, НОАС7, НЭЛС9 и НЭЛС10 образуют класс II. Этот класс дополнительно разделен на два подкласса - класс 11а (НОАС4, 5, 7 и 9) и класс ПЬ (НЭЛСб и 10). Ферменты класса II экспрессируются в ограниченном количестве типов клеток и либо перемещаются между ядром и цитоплазмой (т.е. класс Па), либо присутствуют, главным образом, в цитоплазме (т.е. класс ПЬ) (Уапд ХЭ., е! а1., Мо1. Се11. ΒίοΙ, 2005, 25, 2873).
Класс IV состоит только из одного члена (НЭАС11), при этом класс III состоит из НАД (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)+-зависимых ферментов, также называемых сиртуинами. Общим отличительным признаком ферментов классов I, II и IV является их чувствительность к цинку. Было показано, что ингибиторы НЭАС (НЭЛСл) являются высокоактивными стимуляторами блокировки роста, дифференцировки и апоптотической гибели трансформированных клеток ίη νίίτο и ίη νίνο.
Также на моделях аутоиммунных и воспалительных заболеваний было показано, что ингибирование НО АС приводит к снижению воспаления (Ьеош Р., е! а1. , Ргос. №И. Асаб. δοί., 2002, 99, 2995).
Одним из первых соединений, которое было подтверждено как НОАСц являлась хорошо известная вальпроевая кислота, используемая против эпилепсии, которая ингибирует все изоформы классов I, II и IV. После выявления важной роли этого семейства ферментов в развитии рака рядом научных групп, а также фармацевтических компаний предпринимались попытки, направленные на поиск высокоактивных НОАСь
Вориностат, первоначально известный как 8АНА (субероиланилид гидроксамовой кислоты), являлся лучшим НЭАС1 в классе небольших производных гидроксаматов, одобренным РЭА в 200б году для лечения редкого ракового заболевания - кожной Т-клеточной лимфомы - у пациентов, которым ранее проводили по меньшей мере одну системную терапию (СгаШ §., е! а1., №!иге Веу. Эгид О^соу., 2007, б, 21). 8АНА является высокоактивным НОАСц ингибирующим классы I и II, при этом в настоящее время подавляющее большинство НЭАС1 находится на стадии клинических исследований (РаПз М., е! а1., 1. Меб. СЬет., 2008, 51, 1505).
Фактически, в зависимости от структуры различные семейства ингибиторов можно разделить на четыре основные группы:
a) короткоцепочечные жирные кислоты (например, бутират натрия, фенилбутират, РАанех (пивалоилоксиметилбутират, А№9) и вальпроевая кислота);
b) гидроксаматы (например, 8АНА, белиностат (ΡΧΌ101), панобиностат (БВН589), дациностат (ЬАЦ-824) и трихостатин);
c) циклические производные (например, ромидепсин или РК-228);
б) бензамид (например, энтиностат (М8-275), моцетиностат (МОСЭ-0103) и ацетилдиналин (СГО 994)).
Для определения эффективности комбинации широкого спектра НЭАС1 и стандартных химиотерапевтических агентов (например, доцетаксела и вориностата) у пациентов с распространенным и рецидивирующим раком легких, мочевого пузыря или простаты проводили ряд клинических исследований с применением комбинированной терапии (клиническое исследование NСΤ005б5227). Еще примерно тринадцать лет назад предположили, что НЭАС является потенциальной мишенью для лечения паразитарных инфекций (например, инфекции Р1азтобшт). С учетом того, что в научном сообществе большинство попыток направлено на выявление селективных НЭАС1, в медицине сохраняется большая потребность в универсальных ингибиторах, поскольку показано, что в различных раковых заболеваниях задействованы различные изоформы НЭАС. Кроме того, в научном сообществе также выделились группы, пытающиеся соотнести конкретные изоформы НЭАС и конкретные раковые заболевания (О1апшш О., е! а1., Ри!иге Меб1шпа1 СЬет151гу, 2012, 4, 11, 1439-1460). Действительно, содержание НОАС1 повышено при раке простаты (НаПлбои К., е! а1., Ргоз!а!е, 2004, 59, 177) и раке кишечника (СЬо1 ТН., е! а1., Ιρη. 1.
- 1 023171
Сапсег Кез., 2001, 92, 1300), НИАС2 - при раке кишечника (8опд 1., е! а1., АРМ18, 2005, 113, 264), НИАС3 - при раке легких (Ватйшд В., е! а1., Ьипд Сапсег, 2005, 49, 145), а при плоскоклеточной карциноме полости рта наблюдается повышенная экспрессия НИАС6 (8акита Т., е! а1., 1. Опсо1, 2006, 29, 117).
Также отмечено участие НОЛС в других заболеваниях, таких как нейродегенеративные заболевания (СЬиапд Ό.Μ., е! а1., Тгепбз ш Иеигозтепсе, 2009, 32, 11, 591; 81е1тап 8.Р., е! а1., Ехрег! Орш. 1пуе5Йд. Эгиду 2009, 18, 5, 573), гипертрофия сердца (Нататоп Υ., е! а1., 1. С1ш. 1пуез!., 2003, 112, 6, 824). В недавнем обзоре подробно рассмотрены заболевания, новым подходом к лечению которых является ингибирование НЭАС (БтагеИо С.А., е! а1., Мо1. Меб, 2011, 77, 333).
Известно, что бидентатный фрагмент гидроксамовой кислоты является одной из лучших групп, связывающих цинк, и было разработано множество ингибиторов НЭАС, содержащих указанный фрагмент (8атра!Ь-Китаг А., е! а1., Вюогд. Меб. СЬет. Ье!!., 2005, 15, 8, 1969). Тем не менее, применение указанной функциональной группы связывают с ухудшением фармакокинетических свойств (Со11е!й 8., е! а1., Вюотд. Меб. СЬет. Ье!!., 2001, 11, 107), а также с продолжительной токсичностью (8ιιζιι1<ί Т., Сиг. Меб. СЬет., 2005, 12, 24, 2867). Соответственно предпринималось множество попыток выявления новых НЭАСц которые могут иметь высокую аффинность связывания с биологической мишенью, а также высокую активность в клетке.
В недавно опубликованном обзоре (ВеПгапб Ρ., Еиг. 1. Меб. СЬет., 2010, 45, 2095), в котором определяли аффинность связывания и биологические свойства, среди негидроксаматных производных были описаны тиоаддукты, что позволяет предположить, что последние могут иметь ориентацию в активном участке белка, совершенно отличную от ориентации гидроксаматных аналогов.
Несмотря на то что проводились исследования НЭАСц содержащих линейную тиосвязывающую группу, тем не менее, до настоящего времени не было клинических испытаний ни одного из указанных производных.
П. Бертранд (ВеПгапб Ρ.) также предположил, что биологическая активность РК228 была вызвана восстановлением дисульфидной связи, что приводило к получению тиоаддукта 1, и активным веществом являлся последний, что изображено ниже на схеме 1.
Тем не менее, этот механизм действия РК228 может быть оспорен на основании заявки на патент США № 12/845658, в которой в качестве активного соединения предложен другой метаболит. К сожалению, так как биологическая активность различных метаболитов, предложенных в теории, не показана, прямых выводов на основании этой работы сделать нельзя.
Был синтезирован линейный тиоаналог 8АНА (схема 2) (8ιιζιι1<ί Т., е! а1., Вюотд. Меб. СЬет. Ьей, 2004, 14, 3313), и оба соединения имели схожую аффинность к НИАС.
Схема 2
ЗАНА
Т. Сузуки с соавторами (8ιιζιι1<ί Т., е! а1.) дополнительно предложили более активные НЭАСа с тиосодержащими группами, связывающими металлы (МВС), содержащие более стерически затрудненный амидный фрагмент, такой как бифенил, бензофуран, индол или хинолин вместо фенильной группы 8АНА (8ιιζιι1<ί Т., е! а1., 1. Меб. СЬет., 2005. 48, 1019).
Предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные ранее, где К3 представляет собой группу формулы (II), описанную выше.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения раковым заболеванием, подвергающимся лечению, является первичная опухоль, выбранная из группы, включающей саркому, карциному, меланому, опухоль кости, нейроэндокринную опухоль, лимфоидную лейкемию, миелоидную лейкемию, моноцитарную лейкемию, мегакариоцитарную лейкемию, острую промиелоцитарную лейкемию или болезнь Ходжкина.
Вышеуказанные саркома и карцинома состоят из группы, включающей рак груди, рак легких, включая немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легких (МРЛ); рак желудочнокишечного тракта, включая рак пищевода, желудка, тонкого кишечника, толстого кишечника, прямой кишки и толстой кишки; глиому, включая глиобластому; рак яичников; рак шейки матки; рак эндометрия; мезотелиому; рак почек; рак простаты; рак брюшной полости; рак плевры; рак области лица и шеи; рак мочевого пузыря; рак мозга и рак кожи или глаз.
Новообразования также могут относиться к педиатрическому раку. Педиатрические раковые забо- 2 023171 левания, которые можно лечить или прогрессирование которых можно отсрочивать согласно настоящему изобретению, например, выбраны из группы, состоящей из острой лимфобластной лейкемии, острой миелоидной лейкемии, адренокортикальной карциномы, астроцитом, рака мочевого пузыря, глиомы ствола головного мозга, атипичного тератоидного/рабдоидного рака центральной нервной системы, рака мозга, эмбрионального рака центральной нервной системы, рака мозга, астроцитом, краниофарингиом, эпендимобластомы, эпендимомы, детской медуллобластомы, медуллоэпителиомы, рака паренхимы шишковидной железы с промежуточной дифференцировкой, супратенториального примитивного нейроэктодермального рака и пинеобластомы, рака груди, бронхиального рака, карциноидного рака, рака шейки матки, хордомы, колоректального рака, рака пищевода, экстракраниального рака зародышевых клеток, рака желудка, глиомы, печеночно-клеточного рака (рака печени), лимфомы Ходжкина, рака почки, рака гортани, лейкемии, острой лимфобластной/миелоидной лейкемии, рака печени, нехождкинской лимфомы, медуллобластомы, мезотелиомы, синдрома множественной эндокринной неоплазии, рака носоглотки, рака полости рта, рака яичников, рака поджелудочной железы, папилломатоза, почечно-клеточного рака, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, саркомы, рака кожи, тимомы и тимусной саркомы, рака щитовидной железы и рака влагалища.
Другой вариант реализации настоящего изобретения включает соединения, выбранные из группы, состоящей из ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-1-циклопентилкарбамоил-6-меркаптогексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-1-(3-бензилоксибензилкарбамоил)-6-меркаптогексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-6-меркапто-1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)гексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (38,48)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (3К,4К)-2-оксо-4фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (3К,48)-2оксо-4-фенилпирролидин-3 -карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1 -фенилкарбамоилгексил)амида (38,4К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, [(8)-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбонил)-6-меркаптогексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (К)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-6-меркапто-1-(2-мтолуилэтилкарбамоил)-гексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида фенилкарбамоилгексил)амида фенилкарбамоилгексил)амида фенилкарбамоилгексил)амида ((8)-6-меркапто-1((8)-6-меркапто-1((8)-6-меркапто-1кислоты, ((8)-6карбоновой карбоновой (К)-2-оксопиперидин-3 -карбоновой кислоты, (8)-2-оксопиперидин-3 -карбоновой кислоты, (К)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, (8)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-2-оксо-3-азабицикло[4.1.0]гептан-4-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-4-оксо-3-азабицикло[4.1.0]гептан-2карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2кислоты, ((8)-5-меркапто-1-фенилкарбамоилпентил)амида (8)-6-оксопиперидин-2кислоты, ((8)-7-меркапто-1 -фенилкарбамоилгептил)амида (8)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-1-метил-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-м-толуилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты и ((8)-6-меркапто-1-п-толуилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты и соответствующих пролекарств, где К3 такой, как описан для соединений формулы (I), но не является Н.
Другой вариант реализации настоящего изобретения включает соединения, выбранные из группы, состоящей из 8-{(8)-6-[((8)-4-оксоазетидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-[(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-(4-трифторметилбензилкарбамоил)гексильного] эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-(3-бензилоксибензилкарбамоил)-6-[((8)-6оксопиперидин-2-карбонил)-амино]гексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-7-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-7-оксо-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]гептильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-[(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-(2-м-толуилэтилкарбамоил)-гексильного] эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-6-оксопиперидин-2-карбонил)-амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]6-п-толуилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-циклопентилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)6-[((3К*,48*)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((3К*,4К*)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[(К*)-(2-оксопиперидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенил- 3 023171 карбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-1-циклопентилкарбамоил-6меркаптогексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-1-(3-бензилоксибензилкарбамоил)-6-меркаптогексил] амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-6-меркапто-1-(4трифторметилбензилкарбамоил)гексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (38,48)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6меркапто-1 -фенилкарбамоилгексил)амида (3К,4К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3 -карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (3К,48)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1 -фенилкарбамоилгексил)амида (3 8,4К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3 карбоновой кислоты, [(8)-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-6-меркаптогексил]амида (8)-6оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (К)-5оксопирролидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-6-меркапто-1-(2-м-толуилэтилкарбамоил)-гексил]амида (8)6-оксопиперидин-2-карбоновой оксопиперидин-3-карбоновой оксопиперидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (К)-2кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-2кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (К)-6оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, смешанного {(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6фенилкарбамоилгексилового}-этилового эфира тиокарбоновой кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоизомасляной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-5оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8{(8)-6-[((8)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-1-метил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, смешанного {(8)-6-[((К)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6фенилкарбамоилгексилового}этилового эфира тиокарбоновой кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-5оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8{(8)-6-[((К)-1-метил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, 8-[(8)-6-[((К)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-(3-трифторметилфенилкарбамоил)гексильного] эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-1-метил-6-оксопиперидин-2карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (8)-1-метил-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-мтолуилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-птолуилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты и 8-{(8)-6-[((8)-6-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексильного} эфира тиоуксусной кислоты.
Описание чертежа
Фиг. 1 - вестерн-блот анализ экстрактов цитоплазмы и ядер клеток Νί'Ί-Η460 после введения соединения согласно примеру 14.
В проиллюстрированных ниже примерах приведен не исчерпывающий перечень объектов, находящихся под защитой настоящего изобретения.
Примеры
Сокращения.
АсОЕ - этилацетат
ΑΙΒΝ - азобисизобутиронитрил
ДХМ - дихлорметан
ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин
ДМФ - диметилформамид
ΕΌΟΙ - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЕЮН - этанол
ЕьО - диэтиловый эфир
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑ - изопропиловый спирт
МеОН - метанол
Ν;·ιΗί'Ό3 - бикарбонат натрия №-ь8О4 - сульфат натрия
ΝΕΐ3 - триэтиламин
РуВОР - (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония)
КТ - комнатная температура 8ас - тиоацетил
ТФУ - трифторуксусная кислота ТСХ - тонкослойная хроматография Общие положения.
Все реакции в безводной среде проводили в высушенной пламенем стеклянной посуде при положительном давлении аргона без доступа влаги к реагентам и стеклянной посуде при помощи традиционных
- 4 023171 способов обращения с чувствительными к воздуху соединениями. Безводный ТГФ, толуол, ЕьО и ДХМ получали путем фильтрования через колонки с осушителем (8о1уеШ ЭеЕуегу Зу51ет); другие растворители перед применением перегоняли при положительном давлении сухого аргона и сушили при помощи традиционных способов. Реагенты, получаемые из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле 230-400 меш с использованием указанных систем растворителей. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах с предварительно нанесенным силикагелем и фольгированной обратной стороной (Мегск 60Р254). Визуализацию проводили в коротковолновом ультрафиолете и/или путем погружения пластин в раствор сульфата церия/молибдата аммония в водной Н2ЗО4, перманганата калия или раствор анисальдегида в этаноле и последующего обугливания с использованием фена. В качестве альтернативы окрашивание пластин ТСХ можно проводить путем воздействия паров йода в проявляющей камере с йодом. Массовый анализ с низким и высоким разрешением проводили на масс-спектрометрах ΑΕΙ-МЗ 902 или МЗ-50 с использованием техники электронного распыления (ИЭР). Спектры ядерного магнитного резонанса получали на спектрометрах Оеш1ш (Уапап) при 300 или 500 МГц. Массовый анализ проводили на спектрометре \Уа1ег5 Ζφ2000 с использованием техники электронного распыления (ИЭР). Анализ ЖХМС проводили на устройстве ЬС\Уа1ег5 (НРЬС \Уа1ег5 ЛШапсе 2695, Ζφ2000 М8, детектор РИЛ-УФ 2996).
Пример 1. 3-{(3)-6-[((3)-4-Оксоазетидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} сложный эфир тиоуксусной кислоты.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир ((3)-1-фенилкарбамоилгекс-5-енил)карбаминовой кислоты.
Раствор (3)-2-трет-бутоксикарбониламиногепт-6-еновой кислоты (5,24 ммоль), И1РЕА (15,7 ммоль) и анилина (5,76 ммоль) перемешивали при КТ в ДХМ (70 мл) в течение 20 мин, после чего добавляли РуВОР (5,24 ммоль) и безводный ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь разбавляли АсОЕ1. промывали 5% Иа2СО3, водой, а затем 5% водной лимонной кислотой и, наконец, солевым раствором. После удаления растворителя при пониженном давлении и очистки на силикагеле (н-гексан/АсОЕ1: 9/1) получали целевой аддукт.
Выход: 85%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ: 1,13 (т, 2Н), 1,14 (5, 9Н), 1,60 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 4,94 (т, 2Н), 5,77 (т, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,29 (1, 2Н), 7,59 (6, 2Н), 9,92 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 341,2 (М+Иа)+.
Стадия В. 3-((3)-6-трет-Бутоксикарбониламино-6-фенилкарбамоилгексиловый) эфир тиоуксусной кислоты.
В перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира ((3)-1-фенилкарбамоилгекс-5-енил)карбаминовой кислоты (250 мг, 0,78 ммоль), тиоуксусной кислоты (564 мкл, 7,8 ммоль) в дегазированном диоксане при 75°С добавляли ΑΙΒΝ (129 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и при перемешивании добавляли избыток циклогексена, перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а полученный неочищенный продукт промывали несколько раз гексаном с получением целевого аддукта.
Выход: 81%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ: 1,30 (т, 4Н), 1,36 (5, 9Н), 1,47 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 2,79 (1, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 6,96 (6, 1Н), 7,02 (1, 1Н), 7,28 (1, 2Н), 7,57 (6, 2Н), 9,89 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 417,2 (М+№)+.
Стадия С. 3-((3)-6-Амино-6-фенилкарбамоилгексиловый) эфир тиоуксусной кислоты.
В перемешиваемый раствор 3-((3)-6-трет-бутоксикарбониламино-6-фенилкарбамоилгексилового) эфира тиоуксусной кислоты в ДХМ при 0°С медленно добавляли ТФУ. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого аддукта в виде трифторацетатной соли, который использовали без какойлибо очистки на следующей стадии.
Стадия И. 3-{(3)-6-[((3)-4-Оксоазетидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
В раствор трифторацетатной соли, полученной на стадии С (305 мг, 0,75 ммоль), в ДХМ (10 мл) добавляли ΝΕ13 (312 мкл, 2,24 ммоль), (3)-4-оксоазетидин-2-карбоновую кислоту (90 мг, 0,79 ммоль), РуВОР (408 мг, 0,79 ммоль) и ДМФ (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем
- 5 023171 разбавляли ΛαΘΕΐ. промывали водой, 5% водн. Ыа2СО3, солевым раствором, 5% раствором лимонной кислоты и снова солевым раствором. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием АсОЕ1 в качестве элюента с получением целевого аддукта в виде белого твердого вещества.
Выход: 42%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 1,31 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 2,67 (άΐ, 1Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 3,09 (άά, 1Н), 4,06 (άά, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,28 (ΐ, 2Н), 7,57 (ά, 2Н), 8,12 (5, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 10,07 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 392,0 (М+Н)+; ИЭР-МС т/ζ 504,2 (М+СР3СОО)-.
Соединения согласно примерам 2-12 синтезировали согласно способу, изображенному на схеме 1, с использованием соответствующего амина на стадии А и подходящей кислоты на стадии Ό.
Пример 2. 8-[(8)-6-[((8)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-(4-трифторметилбензилкарбамоил)гексиловый] эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 51%.
Ή ЯМР (500 МГц, СН2С12) δ: 1,39 (т, 4Н), 1,56 (т, 2Н), 1,64-1,94 (т, 5Н), 2,05 (т, 1Н), 2,24 (т, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,84 (ΐ, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 4,46 (т, 3Н), 7,21 (т, 1Н), 7,32-7,47 (т, 4Н), 7,60 (т, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 502,09 (М+Н)+.
Пример 3. 8-{(§)-6-(3-Бензилоксибензилкарбамоил)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино] гексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 44%.
Ή ЯМР (500 МГц, СН2С12) δ: 1,25-1,48 (т, 4Н), 1,56 (т, 2Н), 1,62-1,97 (т, 5Н), 2,01 (т, 1Н), 2,23 (т, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 2,83 (ΐ, 2Н), 3,98 (т, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 5,06 (т, 2Н), 6,82-6,92 (т, 3Н), 7,02 (т, 1Н), 7,25 (ΐ, 1Н), 7,32-7,50 (т, 5Н).
ИЭР-МС т/ζ 540,17 (М+Н)+.
Пример 4. §-{(§)-7-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-7-оксо-6-[(8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]гептиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 28%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 1,15-1,85 (т, 13Н), 2,11 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 2,79 (т, 3Н), 3,69 (т, 2Н), 3,91 (т, 1Н), 4,45-4,90 (т, 3Н), 7,16 (5, 4Н) 7,47 (т, 1Н), 8,10 (т, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 460,14 (М+Н)+.
Пример 5. 8-[(8)-6-[((8)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-(2-м-толуилэтилкарбамоил)гексиловый] эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 27%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 1,06-1,32 (т, 4Н), 1,36-1,76 (т, 7Н), 1,76-1,88 (т, 1Н), 2,10 (ΐ, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,65 (ΐ, 2Н), 2,78 (ΐ, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,89 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 6,93-7,03 (т, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1Н), 7,86-8,00 (т, 3Н).
ИЭР-МС т/ζ 462,11 (М+Н)+.
Пример 6. 8-{(8)-6-[((К-1-Метил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 37%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 1,31 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,80 (т, 1Н), 2,17 (т, 3Н),
2,25 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,58 (5, 3Н), 2,80 (ΐ, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 8,47 (ά, 1Н), 9,99 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 433,4 (М+Н)+; 546,5 (М+СР3СОО)-.
Пример 7. 8-{(8)-6-[((§)-5-Оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты
Выход: 53%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 1,33 (т, 4Н), 1,50 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н),
2,25 (т, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 2,81 (ΐ, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 6,87 (ά, 1Н), 7,18 (ΐ, 1Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 8,19 (ά, 1Н), 9,96 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 420,3 (М+Н)+.
Пример 8. 8-{(8)-6-[((К)-5-Оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 43%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,,) δ: 1,30 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н), 1,84 (т, 1Н), 2,10 (т, 2Н),
2,25 (т, 1Н), 2,25 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 9,96 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 420,3 (М+Н)+.
Пример 9. 8-{(8)-6-[((К)-1-Метил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 36%.
- 6 023171 !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ: 1,34 (т, 4Н), 1,51 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,82 (т, 1Н), 2,22 (т, 3Н),
2,31 (з, 3Н), 2,61 (8, 3Н), 2,82 (ΐ, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 7,07 (ΐ, 1Н), 7,32 (ΐ, 2Н), 7,60 (ά, 2Н), 8,47 (ά, 1Н), 10,10 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 420,3 (М+Н)+.
Пример 10. 8-{(8)-6-[((8)-6-оксо-1,2,3,6-Тетрагидропиридин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 64%.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ: 1,28 (т, 4Н), 1,45 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 2,28 (з, 3Н), 2,55 (т, 2Н), 2,78 (ΐ, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 5,66 (т, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,28 (ΐ, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,56 (ά, 2Н), 8,02 (ά, 1Н), 10,10 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 440,1 (Μ+Να)+.
Пример 11. 8-{(8)-6-[((8)-5-Оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 25%.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ: 1,32 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 2,30 (з, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,28 (ΐ, 2Н), 7,58 (ά, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 10,03 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 406,4 (М+Н)+.
Пример 12. 8-{(8)-6-[((8)-1-Метил-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 68%.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ: 1,32 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н), 1,58 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 2,68 (з, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,28 (ΐ, 2Н), 7,58 (ά, 2Н), 8,35 (ά, 1Н), 10,07 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 433,9 (М+Н)+.
Пример 13. 8-{(8)-6-[((К)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый] эфир тиоуксусной кислоты
Схема 2
АА: анилин, РуВОР, ΟΙΡΕΑ, ДМФ и ДХМ, КТ; В: ТФУ, ДХМ, 0’С - КТ; С: (Р)-6-оксопиперидин-2-карбоновая С кислота, РуВОР, ΝΕΙ3, ДМФ и ДХМ, КТ; О: Ас$Н, ΑΙΒΝ, диоксан, 75’С
Стадия А. трет-Бутиловый эфир ((8)-1-фенилкарбамоилгекс-5-енил)карбаминовой кислоты.
Соединение получали согласно стадии А, описанной в примере 1.
Стадия В. Фениламид (8)-2-аминогепт-6-еновой кислоты.
В перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира ((8)-1-фенилкарбамоилгекс-5-енил)карбаминовой кислоты (т.е. соединения, полученного на стадии А в примере 1) при 0°С медленно добавляли ТФУ. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого аддукта в виде трифторацетатной соли с количественным выходом, который использовали без какой-либо очистки на следующей стадии.
Стадия С. ((8)-1-Фенилкарбамоилгекс-5-енил)амид (К)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Трифторацетатную соль, полученную на стадии А, растворенную в ДХМ/ДМФ (10 мл, 10/2), подвергали взаимодействию с (К)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислотой (0,79 ммоль) и РуВОР (0,79 ммоль) в присутствии ΝΕΐβ (2,25 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали 5% №:С( )3, солевым раствором, 5% лимонной кислотой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над №2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси АсОЕГМеОН (9/1) в качестве элюента с получением целевого аддукта в виде белого твердого вещества.
Выход: 85%.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ: 1,38 (т, 2Н), 1,65 (т, 5Н), 1,86 (т, 1Н), 2,03 (т, 2Н), 2,11 (ΐ, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,96 (т, 2Н), 5,77 (т, 1Н), 7,04 (ΐ, 1Н), 7,29 (ΐ, 2Н), 7,47 (ά, 1Н), 7,57 (ά, 2Н), 8,13 (ά, 1Н), 10,03 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 366,3 (Μ+Να)+; 342,2 (М-Н)-.
Стадия Ώ. 8-{(8)-6-[((К)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
В перемешиваемый раствор ((8)-1-фенилкарбамоилгекс-5-енил)амида (К)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты (220 мг, 0,64 ммоль), тиоуксусной кислоты (460 мкл, 6,4 ммоль) в дегазированном
- 7 023171 диоксане (7 мл) при 75°С добавляли ΑΙΒΝ (105 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до полной конверсии исходного вещества, которую отслеживали при помощи анализа ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили избытком циклогексена при перемешивании в течение 20 мин. Концентрирование при пониженном давлении и очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/ДХМ/ΙΡΑ: 50/40/10 в качестве элюента приводили к получению целевого аддукта.
Выход: 53%.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) δ: 1,30 (т, 4Н), 1,47 (т, 2Н), 1,64 (т, 5Н), 1,86 (т, 1Н), 2,11 (ΐ, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,29 (ΐ, 2Н), 7,48 (ά, 1Н), 7,57 (ά, 2Н), 8,14 (ά, 1Н), 10,05 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 420,1 (М+Н)+; 532,2 (М+СРэСОО)+.
Соединения согласно примерам 14-18 синтезировали согласно способу, изображенному на схеме 2, с использованием соответствующего амина на стадии А и подходящей кислоты на стадии С.
Пример 14. 8-{(8)-6-[((8')-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 87%.
!Н ЯМР (200 МГц, СЭС1э) δ: 1,31 (т, 4Н), 1,47 (т, 2Н), 1,64 (т, 5Н), 1,84 (т, 1Н), 2,09 (ΐ, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 7,28 (ΐ, 2Н), 7,47 (ά, 1Н), 7,57 (ά, 2Н), 8,08 (ά, 1Н), 9,97 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 420,0 (М+Н)+; 532,2 (М+СР3СОО)'.
Пример 15. 8-{(8)-6-[((8)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-п-толуилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 88%.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ: 1,30 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,64 (т, 5Н), 1,84 (т, 1Н), 2,10 (ΐ, 2Н), 2,23 (з, 3Н), 2,29 (з, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 7,09 (ά, 2Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,47 (ά, 1Н), 8,06 (ά, 1Н), 9,87 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 456,6 (М+Н)+.
Пример 16. 8-{(8)-6-[((8)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 62%.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ: 1,31 (т, 4Н), 1,47 (т, 2Н), 1,61 (т, 5Н), 1,84 (т, 1Н), 2,10 (ΐ, 2Н),
2,25 (з, 3Н), 2,29 (з, 3Н), 2,80 (ΐ, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,47 (ά, 1Н), 8,09 (ά, 1Н), 9,90 (з, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 456,4 (М+Н)+.
Пример 17. 8-{(8)-6-[((8)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-циклопентилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 51%.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ: 1,05-1,90 (т, 20Н), 2,10 (ΐ, 2Н), 2,30 (з, 3Н), 2,80 (ΐ, 2Н), 3,95(т, 2Н),
4,20 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,82 (з,1Н).
ИЭР-МС т/ζ 434,38 (Μ+Να)+.
Пример 18. 8-[(8)-6-[((К)-5-Оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-(3-трифторметилфенилкарбамоил)гексиловый] эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 84%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ: 1,31 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,84 (т, 1Н), 2,28 (з, 3Н), 2,25 (т, 1Н), 2,10 (т, 2Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 7,39 (ά, 1Н), 7,54 (ΐ, 1Н), 7,77 (ά, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 10,43 (з, 1Н).
19Р ЯМР (282 МГц, ДМСО-ά^ δ: -62,97.
ИЭР-МС т/ζ 474,3 (М+Н)+; 586,3 (М+СР3СОО)'.
Пример 19. 8-{(8)-6-[((3К*,48*)-2-оксо-4-Фенилпирролидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Схема 3
АД: ΡΗΝΗί, ЕОС1, НОВТ, КТ; В: КЗАс, ЕЮН, КТ; С: ТФУ, ДХМ, КТ; О: (ЗК*,45’)-2-<>ксо-4-фенилпирролидин-33 карбоновая кислота, РуВОР, ΟΙΡΕΑ, КТ; Е: ЫаОН, ЕЮН, КТ
Стадия А. трет-Бутиловый эфир ((8)-6-бром-1-фенилкарбамоилгексил)карбаминовой кислоты.
ЕЭС1 (2,10 г, 11,1 ммоль) и анилин (0,68 мл, 7,5 ммоль) добавляли в раствор 7,4 ммоль (8)-7-бром2-трет-бутоксикарбониламиногептановой кислоты (Оири Р.К., βΐ а1., Вюогд. Μеά. Сйет. Бей., 2010, 20, 23, 7067) в ТГФ (70 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Растворитель уда- 8 023171 ляли при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь разбавляли АсОЕ!, промывали водой, а затем 10% водной лимонной кислотой и, наконец, насыщенным ЫаНСО3. После удаления растворителя при пониженном давлении и очистки на силикагеле (н-гексан/АсОЕ! 1/9) получали целевой аддукт.
Выход: 91%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ: 1,38-1,48 (т, 14Н), 1,75-2,00 (т, 3Н), 3,48 (!, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 7,12 (!, 1Н), 7,33 (!, 2Н), 7,60 (б, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 421,21 (М+Ыа)+; 423,21 (М+Ыа)+.
Стадия В. 8-((8)-6-трет-Бутоксикарбониламино-6-фенилкарбамоилгексиловый) эфир тиоуксусной кислоты.
Тиоацетат калия (9,7 ммоль) добавляли в раствор трет-бутилового эфира ((8)-6-бром-1фенилкарбамоилгексил)карбаминовой кислоты (6,5 ммоль) в Е!ОН (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный осадок выливали в воду и дважды экстрагировали АсОЕ!. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над №-ь8О.-|. после чего выпаривали с получением целевого аддукта.
Выход: 97%.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 1,45-1,50 (т, 13Н) 1,65-1,55 (т, 3Н), 2,10 (!, 3Н), 2,74 (т, 1Н), 2,84 (!, 2Н), 4,17 (з, 1Н), 5,04 (з, 1Н), 7,10 (!, 1Н), 7,30 (!, 1Н), 7,52 (б, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 417,41 (М+Ыа)+.
Стадия С. Трифторацетат 8-((8)-6-амино-6-фенилкарбамоилгексилового) эфира тиоуксусной кислоты.
Трифторуксусную кислоту (61 ммоль) добавляли в раствор 8-((8)-6-трет-бутоксикарбониламино-6фенилкарбамоилгексилового) эфира тиоуксусной кислоты (6,10 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, после чего концентрировали при пониженном давлении. Полученную неочищенную реакционную смесь дважды обрабатывали Е!2О для полного удаления избытка трифторуксусной кислоты. Целевой аддукт получали в виде красноватой маслянистой жидкости.
Выход количественный.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,20-2,00 (т, 8Н), 2,31 (з, 3Н), 2,80 (!, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 7,05 (!, 1Н), 7,30 (!, 2Н), 7,40 (т, 3Н), 7,58 (б, 2Н), 9,85 (з,1Н).
Стадия Ό. 8-{(8)-6-[(2-оксо-4-Фенилпирролидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Трифторацетат 8-((8)-6-амино-6-фенилкарбамоилгексилового) эфира тиоуксусной кислоты (1,03 ммоль), Э1РЕА (3,08 ммоль) и РуВОР (1,03 ммоль) добавляли в раствор (3К*,48*)-2-оксо-4фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты в ДХМ/ДМФ 5/9. Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении полученное твердое вещество высыпали в воду и дважды экстрагировали АсОЕ!. Органический слой затем промывали ЫаНСО3, водой и солевым раствором, после чего сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистой жидкости, которую частично очищали путем хроматографии на силикагеле, а затем подвергали очистке ВЭЖХ.
Выход: 12%.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-б6) δ: 1,30-1,80 (т, 8Н), 2,28 (з, 3Н), 2,81 (!, 2Н), 3,51 (!, 1Н), 3,75 (б, 1Н), 3,87 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 8Н), 7,53 (Ьз, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,89 (б, 1Н), 9,80 (Ьз, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 482,06 (М+Н)+.
Соединения согласно примерам 20-22 синтезировали согласно способу, изображенному на схеме 3, с использованием соответствующего амина на стадии А и подходящей кислоты на стадии Ό.
Пример 20. 8-{(8)-6-[((3К*,4К*)-2-оксо-4-Фенилпирролидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый) эфир тиоуксусной кислоты.
Кислота, которую использовали в реакции на стадии Ό, представляла собой цис-рацемическую (т.е. 3К*,4К*) смесь 2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
Выход: 60%.
Ή ЯМР (300 МГц, ацетон-б6) δ: 1,35-2,00 (т, 8Н), 2,28 (з, 3Н), 2,84 (!, 2Н), 3,40(1, 1Н), 3,59 (б, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 9Н), 7,63 (т, 2Н), 7,89 (б, 1Н), 9,25 (Ьз, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 482,06 (М+Н)+.
Пример 21. 8-{(8)-6-[((К)-5-Оксопирролидин-2-карбонил)амино] -6-фенилкарбамоилгексиловый} эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 35%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 1,20-2,00 (т, 10Н), 2,18 (т, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 2,80 (!, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 7,04 (!, 2Н), 7,29 (!, 2Н), 7,57 (б, 1Н), 7,58 (б, 2Н), 8,10 (б, 1Н), 9,90 (з,1Н).
ИЭР-МС т/ζ 428,17 (М+Ыа)+.
Пример 22. 8-{(8)-6-[(К*)-(2-Оксопиперидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый]
- 9 023171 эфир тиоуксусной кислоты.
Выход: 60%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 1,42-1,19 (т, 10Н), 2,29 (к, 3Н), 2,55 (ΐ, 2Н), 2,80 (ΐ, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,33 (ΐ, 2Н), 7,60 (Б, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 442,14 (М+Ыа)+.
Пример 23. ((§)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (§)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Схема 4
М: ЫаОН, ЕЮН, КТ
2н. раствор ЫаОН (7,0 ммоль) добавляли в раствор 8-{(8)-6-[((§)-6-оксопиперидин-2карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты (0,95 ммоль) в ЕЮН (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем выливали в воду и экстрагировали АсОЕТ промывали водой, солевым раствором и, наконец, сушили над Иа28О4. Удаление растворителя при пониженном давлении приводило к получению целевого аддукта, который очищали путем ВЭЖХ.
Выход: 20%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ: 1,50 (т, 4Н), 1,68 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 1,95 (т, 3Н), 2,10 (т, 1Н), 2,38 (т, 2Н), 2,55 (ΐ, 2Н), 4,15 (ΐ, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,33 (ΐ, 2Н), 7,60 (Б, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 400,40 (М+Ыа)+; 376,34 (М-Н)-.
Соединения согласно примерам 24-40 синтезировали согласно способу, изображенному на схеме 4, с использованием соответствующего исходного вещества.
Пример 24. ((§)-1-Циклопентилкарбамоил-6-меркаптогексил)амид (§)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 17.
Выход: 44%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Б6) δ: 1,05-1,90 (т, 20Н), 2,12 (ΐ, 2Н), 2,21 (ΐ, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 7,55 (Б, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,82 (к,1Н).
ИЭР-МС т/ζ 392,2 (М+Ыа)+; 368,1 (М-Н)-.
Пример 25. [(§)-1-(3-Бензилоксибензилкарбамоил)-6-меркаптогексил]амид (§)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 3.
Выход: 32%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ2С12) δ: 1,20-1,48 (т, 4Н), 1,48-2,02 (т, 8Н), 2,21 (т, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 3,203,42 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 5,04 (к, 2Н), 6,80-6,95 (т, 3Н), 7,23 (ΐ, 1Н), 7,28-7,50 (т, 5Н), 7,64 (к, 1Н), 7,75 (Б, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 498,35 (М+Н)+.
Пример 26. [(§)-6-Меркапто-1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)гексил]амид (§)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 2.
Выход: 33%.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭ2С12) δ: 1,38 (т, 4Н), 1,52-2,12 (т, 9Н), 2,23 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 3,98 (т, 1Н), 4,45 (т, 3Н), 7,20 (т, 1Н), 7,28-7,72 (т, 6Н).
ИЭР-МС т/ζ 460,14 (М+Н)+.
Пример 27. ((§)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (§)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 1.
Выход: 56%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Б6) δ:1,34 (т, 4Н), 1,57 (т, 4Н), 2,22 (ΐ, 1Н), 2,47 (ц, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 3,10 (ББ, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 7,04 (ΐ, 1Н), 7,29 (ΐ, 2Н), 7,58 (Б, 2Н), 8,15 (к, 1Н), 8,43 (Б,1Н), 10,11 (к, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 372,2 (М+Ыа)+; 348,2 (М-Н)-.
Пример 28. ((§)-6-Меркапто-1-фенилкар6амоилгексил)амид (3§,4§)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 20. После гидролиза диастереомерную смесь двух тиолатных производных очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, что обеспечивало выделение чистых изомеров.
Выход: 44%.
- 10 023171
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-66) δ: 1,35-2,00 (т, 8Н), 2,42 (1, 2Н), 3,40 (1, 1Н), 3,59 (6, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 9Н), 7,63 (т, 2Н), 7,89 (6, 1Н), 9,25 (Ь5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 462,27 (М+№)+.
Пример 29. ((8)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (3К,4К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты.
Соединение согласно примеру 29 получали после очистки согласно способу, приведенному в примере 28.
Выход: 37%.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-66) δ: 1,35-2,00 (т, 8Н), 2,42 (1, 2Н), 3,51 (1, 1Н), 3,75 (6, 1Н), 3,87 (т, 1Н),
4,31 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 9Н), 7,63 (т, 2Н), 7,89 (6, 1Н), 9,25 (Ь5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 462,27 (М+№)+.
Пример 30. ((8)-6-Меркапго-1-фенилкарбамоилгексил)амид (3К,48)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 19. После гидролиза диастереомерную смесь двух тиолатных производных очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, что обеспечивало выделение чистого изомера.
Выход: 40%.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-66) δ: 1,30-1,80 (т, 8Н), 2,42 (1, 2Н), 3,51 (1, 1Н), 3,75 (6, 1Н), 3,87 (т, 1Н),
4,31 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 7,00-7,40 (т, 8Н), 7,53 (Ь5, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 7,89 (6, 1Н), 9,80 (Ь5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 462,81 (М+№)+.
Пример 31. ((8)-6-Меркат'о-1-фенилкарбамоилгексил)амид (38,4К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты.
Соединение согласно примеру 31 получали после очистки согласно способу, приведенному в примере 30.
Выход: 37%.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ: 1,35-2,40 (т, 8Н), 2,43 (т, 2Н), 3,48 (1, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 7,30 (т, 4Н), 7,36 (т, 4Н), 7,68 (т, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 462,27 (М+№)+.
Пример 32. [(8)-1-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-6-меркаптогексил]амид (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 4.
Выход: 37%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 1,10-1,90 (т, 13Н), 2,05-2,23 (т, 2Н), 2,35-3,00 (т, 4Н), 3,60-4,10 (т, 3Н), 4,48-4,86 (т, 3Н), 7,17 (5, 4Н), 7,49 (т, 1Н), 8,10 (т, 4Н).
ИЭР-МС т/ζ 418,05 (М+Н)+.
Пример 33. ((8)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (К)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 21.
Выход: 42%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 1,20-2,00 (т, 10Н), 2,18 (т, 2Н), 2,21 (1, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 7,04 (1, 1Н), 7,29 (1, 2Н), 7,55 (6, 1Н), 7,58 (6, 2Н), 8,08 (6, 1Н), 9,98(5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 364,28 (М+Н)+.
Пример 34. [(8)-6-Меркапто-1-(2-м-толуилэтилкарбамоил)гексил]амид (8)-6-оксопиперидин-2карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 5.
Выход: 41%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ: 1,10-1,34 (т, 4Н), 1,42-1,76 (т, 7Н), 1,83 (т, 1Н), 2,11 (1, 2Н), 2,21 (1, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,44 (т, 2Н), 2,66 (1, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 3,91 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 6,90-7,08 (т, 2Н), 7,16 (1, 1Н), 7,51 (Ь5, 1Н), 7,89 (6, 1Н), 7,95 (1, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 420,09 (М+Н)+.
Пример 35. ((§)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (К)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 22. После гидролиза диастереомерную смесь двух тиолатных производных очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, что обеспечивало выделение чистого изомера.
Выход: 39%.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ: 1,42-1,19 (т, 12Н), 2,55 (1, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 7,12 (1, 1Н), 7,33 (1, 2Н), 7,60 (6, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 400,40 (М+№)+.
Пример 36. ((8)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (8)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
- 11 023171
Соединение согласно примеру 36 получали после очистки согласно способу, приведенному в примере 35.
Выход: 20%.
Ή ЯМР (500 МГц, С1ТО1)) δ: 1,40-2,22 (т, 12Н), 2,55 (ί, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 7,09 (ί, 1Н), 7,29 (ί, 2Н), 7,68 (б, 2Н).
ИЭР-МС т/ζ 400,40 (М+Ыа)+.
Пример 37. ((8)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (К)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 13.
Выход: 82%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,34 (т, 4Н), 1,51 (т, 2Н), 1,64 (т, 5Н), 1,87 (т, 1Н), 2,11 (ί, 2Н), 2,22 (ί, 1Н), 2,44 (т, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 7,04 (ί, 1Н), 7,29 (ί, 2Н), 7,49 (б, 1Н), 7,57 (б, 2Н), 8,13 (б, 1Н), 10,04 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 400,2 (М+Ыа)+; 376,2 (М-Н)-.
Пример 38. ((8)-6-Меркапто-1-м-толуилкарбамоилгексил)амид (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 16.
Выход: 25%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,34 (т, 4Н), 1,51 (т, 2Н), 1,64 (т, 5Н), 1,85 (т, 1Н), 2,10 (ί, 2Н),
2.20 (ί, 1Н) 2,25 (5. 3Н), 2,44 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 7,16 (ί, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,48 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 9,89 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 414,3 (М+Ыа)+; 390,4 (М-Н)-.
Пример 39. ((8)-6-Меркапто-1-п-толуилкарбамоилгексил)амид (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 15.
Выход: 53%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,33 (т, 4Н), 1,51 (т, 2Н), 1,60 (т, 5Н), 1,83 (т, 1Н), 2,10 (ί, 2Н),
2.21 (ί, 1Н), 2,23 (5, 3Н), 2,43 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 7,09 (б, 2Н), 7,45 (б, 2Н), 7,48 (б, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 9,89 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 414,4 (М+Ыа)+; 390,3 (М-Н)-.
Пример 40. ((8)-6-Меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амид (8)-1-метил-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Исходным веществом являлось соединение согласно примеру 12.
Выход: 28%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,34 (т, 4Н), 1,49 (т, 2Н), 1,57 (т, 3Н), 1,66 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н),
2,17 (т, 2Н), 2,67 (5, 3Н), 2,80 (ί, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 7,02 (ί, 1Н), 7,26 (ί, 2Н), 7,56 (б, 2Н), 8,33 (б, 1Н), 10,05 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 392,0 (М+Н)+.
Пример 41. Смешанный {(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый}этиловый эфир тиокарбоновой кислоты.
В раствор ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты (0,21 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ΝΕί3 (0,23 ммоль) и этилхлорформиат (0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси ЛсОЕСМсОН 80/20 в качестве элюента.
Выход: 74%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,20 (ί, 3Н), 1,25-1,45 (т, 4Н), 1,52-1,80 (т, 7Н), 1,87 (т, 1Н), 2,11 (ί, 2Н), 2,82 (ί, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 4,21 (т, 4Н), 3,47 (ц, 2Н), 4,41 (т, 1Н), 7,05 (ί, 1Н), 7,30 (ί, 2Н), 7,48 (Ь5, 1Н), 7,58 (б, 2Н), 8,10 (б, 1Н), 9,99 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 450,15 (М+Н)+.
Соединение согласно примеру 42 синтезировали согласно способу, приведенному в примере 41, с использованием ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (К)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты вместо ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты.
Пример 42. Смешанный {(8)-6-[((К)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый}этиловый эфир тиокарбоновой кислоты.
Выход: 82%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,18 (ί, 3Н), 1,33 (т, 4Н), 1,6 (т, 4Н), 1,85 (т, 1Н), 2,10 (т, 2Н), 2,25 (т, 1Н), 2,79 (ί, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 4,20 (ц, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 7,03 (ί, 1Н), 7,28 (ί, 2Н), 7,57 (б, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 10,05 (5, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 436,3 (М+Н)+.
- 12 023171
Пример 43. 8-{(8)-6-[((8)-6-Оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексиловый] эфир тиоизомасляной кислоты.
Данное соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 30, но с использованием изобутирилхлорида вместо этилхлорформиата.
Выход: 42%.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,04 (ΐ, 6Н), 1,22-1,44 (т, 4Н), 1,46-1,77 (т, 6Н), 1,93 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,48 (т, 4Н), 3,47 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 7,04 (ΐ, 1Н), 7,29 (ΐ, 2Н), 7,57 (б, 2Н), 8,33 (б, 1Н), 9,99 (к, 1Н).
ИЭР-МС т/ζ 448,24 (М+Н)+.
Соединение А. 8-(6-Фенилкарбамоилгексиловый) эфир тиоуксусной кислоты.
Данное коммерчески доступное производное, которое не содержит фрагмент лактамкарбониламиногруппы в боковой цепи при остове, исследовали в качестве соединения сравнения в эксперименте ίη νίνο, в котором тестировали соединение согласно примеру 14 (табл.8).
Биология.
Пример 44. Ферментное исследование НЭАС.
Определение профиля НЭАС проводили в отношении одиннадцати выделенных изоформ НЭАС человека в присутствии фторогенного тетрапептидного субстрата КНККАс (от р53 остатки 379-382) (10 мкМ). Выделенные НЭАС человека получали путем стандартной очистки, за исключением НЭАС3. которая является рекомбинантным белком человека, т.е. комплексом полноразмерной НЭАС3 человека с С-терминальным Шк-тэгом и аминокислот 395-489 ИСОК2 человека с Ν-терминальным О8Т-тэгом, которые совместно экспрессировали в системе экспрессирования бакуловируса. Каждое соединение растворяли в ДМСО, и последовательно разбавленные растворы использовали для исследования. Т8А и 8АНА использовали в качестве соединений сравнения. После деацетилирования высвобождался фторофор, который являлся источником флуоресцентного излучения, его детектировали на флуориметре, значения 1С50 соединений определяли путем анализа кривых зависимости доза-ингибирующий эффект. Т8А и 8АНА использовали в качестве соединений сравнения.
Таблица 1
Результаты.
Подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению имеют высокую активность в отношении всех изоформ НОАС, при этом ингибирующая активность проявляется в диапазоне низких наномолей (табл. 1). Указанное открытие было неожиданным с учетом биологического поведения производного, которое использовали в качестве соединения сравнения (т.е. трет-бутиловото эфира ((8)-1циклопентилкарбамоил-6-меркаптогексил)карбаминовой кислоты, о котором сообщается в Ιΐοΐι Υ., с1 а1.,
1. Меб. СЬет., 2007, 50, 5425). Фактически, как отмечалось ранее, мы проверили и подтвердили профиль его селективности в отношении НЭАС6, определив к тому же, что оно обладало значительно меньшей активностью в отношении НЭАС6 по сравнению с большинством соединений, описанных в настоящей заявке.
При сравнении профиля ингибирования в отношении НЭАС некоторых из приведенных выше производных с соответствующими гидроксаматными аналогами мы неожиданно обнаружили, что исходные тиопроизводные имели, по меньшей мере, равную активность, а иногда даже более высокую активность по сравнению с аналогами, содержащими гидроксаматную группу, связывающую цинк (табл. 2).
- 13 023171
Таблица 2
Пример 45. Цитотоксичность.
Цитотоксическое действие некоторых соединений согласно настоящему изобретению на клетки немелкоклеточной карциномы легких Νί'.Ί-Η460 и клетки рака толстой кишки НСТ116 оценивали согласно способу, описанному Скеханом с соавторами (8кеНап Ρ., е! а1., 1 Νΐί Сапсег Ιηδΐ, 1990, 82, 13, 1107) с использованием 8АНА (вориностат) в качестве соединения сравнения.
Клетки опухолей выращивали в среде ΚΡΜΙ 1640, содержащей 10% инактивированную нагреванием эмбриональную бычью сыворотку и 50 мкг/мл сульфата гентамицина, и высевали в 96-луночные планшеты для тканевых культур с примерно 10% конфлюентностью. Клетки оставляли для фиксации и восстановления по меньшей мере на 24 ч. Затем для определения значения 1С50 (т.е. концентрации, которая подавляла выживание клеток на 50%) в каждую лунку добавляли соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях.
Планшеты инкубировали в течение 24 ч при 37°С, после чего их 3 раза промывали путем удаления надосадочной жидкости и добавления ΡΒ8. Затем планшеты дополнительно инкубировали в течение 48 ч при 37°С. Добавляли 200 мкл ΡΒ8 и 50 мкл холодной 80% ТХУ и планшеты инкубировали во льду в течение по меньшей мере 1 ч. Удаляли ТХУ и планшеты 3 раза промывали путем погружения в дистиллированную воду. Затем планшеты сушили на бумаге при 40°С в течение 5 мин. Добавляли 200 мкл 0,4% сульфородамина В в 1% уксусной кислоте. Планшеты дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Удаляли сульфородамин В и планшеты 3 раза промывали путем погружения в 1% уксусную кислоту и сушили на бумаге при 40°С в течение 5 мин. Затем добавляли 200 мкл 10 мМ Ττίδ. Планшеты выдерживали при перемешивании с использованием магнитной мешалки в течение 20 мин. Выживание клеток определяли по оптической плотности при 540 нм на спектрофлуориметре Ми1|щкап. Количество уничтоженных клеток рассчитывали как снижение в процентах связывания сульфородамина В по сравнению с контрольными культурами. Значения ГС50 (приведены в табл. 3 для клеточной линии Н460 и в табл. 4 для клеточной линии НСТ116) рассчитывали с использованием программного обеспечения АЬЕПТ.
Результаты.
Соединения согласно настоящему изобретению имели очень хороший профиль ингибирования, очень часто даже лучше, чем профиль соединения сравнения 8АНА.
Таблица 3
Клеточная линия Н460
Пример 1С50 (мкМ) Пример 1С5о(мкМ) Пример 1С») (мкМ)
8АНА + 10 +++ 18 +++
1 +++ п +++ 19 +++
5 + 13 ++-Р 21 -Н-+
6 +++ 14 +++ 41 ++
7 +++ 15 +++ 42 +++
8 ++-Р 16 -Р++ 43 +
ГС50<0,5 мкМ: +++; 0,5 мкМ<ГС50<1,0 мкМ: ++; 1,0мкМ<ГС50<10мкМ: +
Таблица 4
Клеточная линия НСТ116
Пример Ш (мкМ) Пример 1Сго (мкМ)
8АНА + 20 -н-
14 +++ 22
17 + 31 +
19 +++ 33 +
ГС50<0,5 мкМ: +++; 0,5 мкМ<ГС50<1,0 мкМ: ++; 1,0 мкМ<ГС50<10 мкМ: +
Пример 46.
Соединение согласно примеру 21 дополнительно исследовали на расширенной панели клеточных линий для определения цитотоксичности по сравнению с 8АНА, который использовали в качестве соединения сравнения.
Клетки опухоли (А2780, 8КОУ-3, МЦА-МЦ436, МСР-7, Н8С3) выращивали в слипшемся виде в среде ΚΡΜΙ 1640, содержащей 10% инактивированную нагреванием эмбриональную бычью сыворотку и
- 14 023171 мкг/мл сульфата гентамицина, тогда как в случае клеточной линии МЭА-МВ231 использовали ЭМЕМ. Клетки высевали в 96-луночные планшеты для тканевых культур с примерно 10% конфлюентностью. Клетки оставляли для фиксации и восстановления по меньшей мере на 24 ч. Затем для определения КЭо, обеспечивающей подавление выживания клеток, в каждую лунку добавляли соединения согласно настоящему изобретению в различных концентрациях. Планшеты инкубировали в течение 72 ч при 37°С, после чего их 3 раза промывали путем удаления надосадочной жидкости. Добавляли 200 мкл РВЗ и 50 мкл холодной 80% ТХУ и планшеты инкубировали во льду в течение по меньшей мере 1 ч. Удаляли ТХУ и планшеты 3 раза промывали путем погружения в дистиллированную воду. Затем их сушили на бумаге при 40°С в течение 5 мин. Добавляли 200 мкл 0,4% сульфородамина В в 1%-ной уксусной кислоте. Планшеты дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Удаляли сульфородамин В и планшеты 3 раза промывали путем погружения в 1% уксусную кислоту и сушили на бумаге при 40°С в течение 5 мин. Затем добавляли 200 мкл 10 мМ Тпз. Планшеты выдерживали при перемешивании с использованием магнитной мешалки в течение 20 мин. Выживание клеток определяли по оптической плотности при 540 нм на спектрофлуориметре МиШзкап. Количество уничтоженных клеток рассчитывали как снижение в процентах связывания сульфородамина В по сравнению с контрольными культурами. Значения ХС50 (приведены в табл. 5) рассчитывали с использованием программного обеспечения АЬЬНТ.
Клетки И937, НЦТ78 и К562 выращивали в виде суспензии в среде КРМХ 1640, содержащей 10% инактивированную нагреванием эмбриональную бычью сыворотку и 50 мкг/мл сульфата гентамицина, тогда как клетки МV4-11 выращивали в среде Дульбекко, модифицированной Исковым. Процедура эксперимента соответствовала описанной выше с тем исключением, что удаление надосадочной жидкости проводили путем центрифугирования планшетов при 1600хд в течение 10 мин (операцию проводили два раза).
Результаты приведены в табл. 5.
Таблица 5
Клеточные линии опухолей Исследуемые средства 1С§о (мкМ)
Тип рака Тип клеток Пример 14 8АНА
яичники А2780 0,062 1,71
δκον-з 0,38 5,7
грудь МОА-МВ231 0,23 1,41
МЭА-МВ436 0,18 1,71
МСР-7 0,19 2,55
обл. головы и шеи Н8СЗ 0,77 8,6
острая моноцитарная лейкемия МУ4-11 0,19 2,1
и937 0,049 0,071
Т-лимфома хроническая миелоидная лейкемия нит78 0,48 1,5
К562 0,19 0,13
Результаты, приведенные в табл.5, явно указывают на то, что соединение согласно примеру 14 обладает более выраженными свойствами в отношении широкого диапазона раковых клеточных линий, при этом соединение сравнения ЗАНА, в целом, имело значительно более низкую биологическую активность.
Пример 47. Ацетилирование тубулина и гистона.
Вестерн-блот анализ экстрактов цитоплазмы и ядер клеток N0-4460, которые предварительно инкубировали с соединением согласно примеру 14 или с ЗАНА, проводили для измерения ацетилирования α-тубулина и гистона с использованием различных антител, приведенных ниже:
мышиное моноклональное антитело против ацетилтубулина (З1§та; кат.№ Т6793); мышиное моноклональное антитело против β-актина (З1§та; кат.№ А5316); кроличье поликлональное антитело против ацетилгистона Н4 (ирз!а!е; кат.№ 06-598); мышиное моноклональное антитело против гистона Н4 (ирз!а!е; кат.№ 07-108).
Эксперименты проводили с использованием реагентов ЕСЬ Р1из для вестерн-блот анализа (производства Атепсап Вюзшепсез), интенсивность полос анализировали с использованием компьютерной фосфоранализирующей системы (РЬозрЬо1та§ег; Мо1еси1аг □упат1сз, Зиппууа1е, СА, ИЗА).
Результаты.
Соединение согласно примеру 14 вызывало значительно более высокое ацетилирование цитоплазматического α-тубулина по сравнению с соединением сравнения ЗАНА. Кроме того, соединение согласно примеру 14 также вызывало гиперацетилирование Н4 в концентрациях не более 100 нМ, тогда как ЗАНА был в 6 раз менее эффективным при инициировании ацетилирования гистона Н4 (см. фиг. 1 и табл.6).
Таблица 6
Соединение ЕС50 мкМ ацетилирование Н4
Пример 14 о,1
8АНА 0,6
- 15 023171
Пример 48.
Противоопухолевая активность.
Клетки рака толстой кишки НСТ116 или НМРЛ N0-4460 или клетки множественной миеломы Н929, суспендированные в 0,1 мл среды 199, инокулировали подкожно (п.к.) в правый бок бестимусных мышей СБ1 (т.е. в количестве 5х106 в случае НСТ116, 3х10б в случае N0-4460 и 20х10б в случае Н929). Лечение (способы приведены в табл.6) начинали через 3 дня после инъекции опухоли согласно схеме сЦх5р./нед.х3 нед., за исключением цисплатина, который вводили с^/нед.х3 нед. Исследуемые производные вводили в виде суспензии в РВЗ/ОМСО/СгеторЬог ЕЬ (§1§та): 85/10/5 об.%. Противоопухолевую активность определяли путем измерения диаметра опухоли с использованием штангенциркуля с нониусом по формуле
где ά и Ό представляют собой самый небольшой и самый крупный диаметр соответственно.
Когда объем опухоли достигал примерно 1000 мм3, мышей умерщвляли путем смещения шейных позвонков. Эффективность лекарственного средства определяли по подавлению роста объема опухоли согласно формуле:
ТУ1С/ 100 Г/сРеДнее^в группе, которой проводили лечениеч 1
1Λ среднее ТУ б контрольной группе / ]
Определение массы тела проводили для оценки снижения массы тела согласно уравнению:
%Β№ί = 100 - 4 X 100 ί °*Лдень! ] где ВА деньх соответствует средней массе в день х эксперимента, а ВА день1 соответствует средней массе тела в первый день эксперимента.
Результаты.
Соединение согласно примеру 14 оказывало сравнимое или даже более выраженное подавление роста опухоли даже при введении в три раза более низкой дозы по сравнению с 8АНА в трех экспериментах. Эффективность лечения хорошо подтверждалась на всех животных (табл.7).
Таблица 7
Ксенографт Лек.ср-во Доза (мг/10 мл/кг) τνι % (подавление роста объема опухоли) В\¥Ь % (снижение массы тела)
НСТ116 ЗАНА 100 п.о. 47 0
Пример 14 50 и.п. 44 3
ΝΟΙ-Η460 ЗАНА 100 и.п. 27 0
Пример 14 50 и.п. 36 2
Цисплатин 2 и.п. 56 3
Пример 14 + цисплатин 50 и.п. + 2и.п. 74 15
Н929 ЗАНА 100 и.п. 21 3
Пример 14 50 и.п. 30 И
Пример 49. Противоопухолевая активность.
Эксперимент, описанный в примере 48, повторяли с другим соединением на модели развития рака толстой кишки НСТ116 у мышей, описанной выше, или рака яичников А2780, лекарственные средства вводили перорально в виде раствора в ПЭГ200/ДМСО/СгеторЬог ЕЬ (§1§та): 85/10/5 об.%. Результаты приведены в табл.8.
Таблица 8
Ксенографт Лек.ср-во Доза (мг/10 мл/кг) τνι % ВЗУЬ %
НСТ116 ЗАНА 100 п.о. 32 1
Пример 21 60 п.о. 62 1
Соединение А 100 п.о. 11 0
А2780 ЗАНА 100 п.о. 53 4
Пример 21 110 п.о. 89 7
Соединение согласно примеру 21 имело высокую биологическую активность в противоположность своему аналогу, соединению А, которое не содержало боковую цепь, что, таким образом, подтверждает важность введения фрагмента лактам-карбониламиногруппы в остов молекулы. Более того, соединение согласно примеру 21 также имело высокую биологическую активность в животной модели рака яичников, при этом значение индекса Τνΐ превышало значение, достигаемое после применения 8АНА. Важно отметить также, что высокая биологическая активность сохранялась даже после перорального введения, что позволяет предположить высокую стабильность к метаболизму первого прохождения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее общую формулу I где К1 представляет собой Н, (С1-С6)-алкил или (С6-С14)-арил, или альтернативно
    К1 и один К4, каждый из которых связан с двумя соседними атомами углерода, в случае если η равен 2 или 3, объединены с образованием циклопропанового кольца;
    К2 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, бензилокси, (С1-С3)-алкилом или СР3; (С3-С6)-циклоалкил; (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил, где (С6-С14)-арил возможно замещен бензилокси, (С1-С3)-алкилом или СР3;
    К3 представляет собой Н или группу формулы II (СО)-К7
    Формула II
    К7 представляет собой (С1-С7)-алкил или (С1-С6)-алкокси;
    К4 и К5 в каждом случае представляют собой Н;
    К6 представляет собой Н,
    К2 и К6 объединены с образованием шестичленного гетероцикла, который конденсирован с С6арильным фрагментом;
    -А-Е- представляет собой -(СО)-^К9-) или -(КК9)-(СО)-;
    К9 представляет собой Н или (С1-С3)-алкил; т представляет собой целое число от 0 до 3; η представляет собой целое число от 0 до 2;
    символ означает, что атом углерода, который отмечен указанным символом, может иметь К- или 8-конфигурацию;
    его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что η равен 1 или 2.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что т равен 1.
  4. 4. Соединение по пп.1 и 2, выбранное из группы, состоящей из
    8-{(8)-6-[((8)-4-оксоазетидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-[(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-(4-трифторметилбензилкарбамоил)гексилового] эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-(3-бензилоксибензилкарбамоил)-6-[((8)-6оксопиперидин-2-карбонил)амино]гексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-7-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-7-оксо-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]гептилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-[(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-(2-м-толуилэтилкарбамоил)гексилового] эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2карбонил)амино]-6-п-толуилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино] -6-циклопентилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((3К*,48*)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((3К*,4К*)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-5оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8{(8)-6-[(К*)-(2-оксопиперидин-3 -карбонил)амино] -6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-1-циклопентилкарбамоил-6-меркаптогексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, [(8)1-(3-бензилоксибензилкарбамоил)-6-меркаптогексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-6-меркапто-1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)гексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (38,48)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (3К,4К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (3К,48)-2-оксо-4фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (38,4К)-2- 17 023171 оксо-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты, [(8)-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-6меркаптогексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (К)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты, [(8)-6-меркапто-1-(2-мтолуилэтилкарбамоил)гексил]амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (К)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (8)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты, ((8)-6-меркапто-1фенилкарбамоилгексил)амида (К)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, смешанного {(8)-6-[((8)-6оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} этилового эфира тиокарбоновой кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-6-оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоизомасляной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-мтолуилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-1-метил-5-оксопирролидин-2карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, смешанного {(8)-6-[((К)5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового}этилового эфира тиокарбоновой кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((К)-1-метил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-м-толуилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, 8-[(8)-6-[((К)-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-6-(3трифторметилфенилкарбамоил)гексилового] эфира тиоуксусной кислоты, 8-{(8)-6-[((8)-1-метил-6оксопиперидин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты, ((8)-6меркапто-1-фенилкарбамоилгексил)амида (8)-1-метил-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6меркапто-1-м-толуилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты, ((8)-6меркапто-1-п-толуилкарбамоилгексил)амида (8)-6-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты и 8-{(8)-6[((8)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбонил)амино]-6-фенилкарбамоилгексилового} эфира тиоуксусной кислоты.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по пп.1-4 в качестве активного ингредиента в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и/или наполнителем.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.
  7. 7. Применение по п.6 для лечения патологического состояния, при котором модуляция активности НОАС приводит к улучшению состояния здоровья пациента.
  8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что патологическое состояние представляет собой раковое заболевание, нейродегенеративное заболевание, воспалительное заболевание, инсульт, ишемию или инфекции Р1а8шобшш.
  9. 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что раковое заболевание представляет собой рак груди, поджелудочной железы, легких, толстой кишки, плевры, брюшной полости, лица и шеи, почки, мочевого пузыря, мозга, простаты, яичников или глаз.
  10. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что раковое заболевание представляет собой метастатическую форму рака.
  11. 11. Применение по п.8, отличающееся тем, что воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
  12. 12. Применение по п.8, отличающееся тем, что нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз.
  13. 13. Способ лечения пациента, пораженного раковым заболеванием, включающий введение соединения по пп.1-4.
  14. 14. Способ синтеза соединений по п.1 путем взаимодействия соединений формулы III
    Формула III где К2, К3 и К6 и т такие, как описано в п.1, с соединениями формулы IV в форме соли или несолевой форме.
EA201400365A 2011-09-19 2012-09-17 Тиопроизводные лактамов в качестве высокоактивных ингибиторов hdac и их применение в качестве лекарственных средств EA023171B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11181832 2011-09-19
PCT/EP2012/068230 WO2013041480A1 (en) 2011-09-19 2012-09-17 New thio derivatives bearing lactams as potent hdac inhibitors and their uses as medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400365A1 EA201400365A1 (ru) 2014-06-30
EA023171B1 true EA023171B1 (ru) 2016-04-29

Family

ID=46888433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400365A EA023171B1 (ru) 2011-09-19 2012-09-17 Тиопроизводные лактамов в качестве высокоактивных ингибиторов hdac и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8927533B2 (ru)
EP (1) EP2758371B1 (ru)
JP (1) JP6053795B2 (ru)
KR (1) KR101929774B1 (ru)
CN (1) CN103732577B (ru)
AU (1) AU2012311640B2 (ru)
BR (1) BR112014006600B1 (ru)
CA (1) CA2843211C (ru)
DK (1) DK2758371T3 (ru)
EA (1) EA023171B1 (ru)
ES (1) ES2579321T3 (ru)
HU (1) HUE029687T2 (ru)
IL (1) IL230717A (ru)
MX (1) MX369508B (ru)
NZ (1) NZ620336A (ru)
PL (1) PL2758371T3 (ru)
PT (1) PT2758371T (ru)
UA (1) UA111231C2 (ru)
WO (1) WO2013041480A1 (ru)
ZA (1) ZA201402790B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6535670B2 (ja) * 2013-12-03 2019-06-26 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
WO2016201374A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Sulfanide adenosine derivatives and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511990B1 (en) * 1999-09-08 2003-01-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
IT1244507B (it) * 1991-04-11 1994-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati dell'acido piroglutammico quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
ITRM20010464A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica.
US7163937B2 (en) * 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20080004290A1 (en) * 2003-11-28 2008-01-03 The University Of Queensland Anti-Cancer Agents
WO2005063259A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Jerini Ag Compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
JP2007238452A (ja) 2006-03-03 2007-09-20 Nippon Kayaku Co Ltd ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する新規化合物
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511990B1 (en) * 1999-09-08 2003-01-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2758371B1 (en) 2016-06-15
WO2013041480A1 (en) 2013-03-28
AU2012311640B2 (en) 2017-04-13
ES2579321T3 (es) 2016-08-09
NZ620336A (en) 2015-07-31
IL230717A0 (en) 2014-03-31
CA2843211C (en) 2019-03-12
CN103732577B (zh) 2017-04-05
EA201400365A1 (ru) 2014-06-30
US20140200205A1 (en) 2014-07-17
KR20140066993A (ko) 2014-06-03
MX369508B (es) 2019-11-11
IL230717A (en) 2017-01-31
PL2758371T3 (pl) 2017-01-31
CA2843211A1 (en) 2013-03-28
BR112014006600B1 (pt) 2022-04-19
DK2758371T3 (en) 2016-08-01
BR112014006600A2 (pt) 2017-03-28
PT2758371T (pt) 2016-07-13
KR101929774B1 (ko) 2018-12-18
AU2012311640A1 (en) 2014-02-13
CN103732577A (zh) 2014-04-16
US8927533B2 (en) 2015-01-06
MX2014003334A (es) 2014-05-21
ZA201402790B (en) 2015-12-23
JP6053795B2 (ja) 2016-12-27
JP2014531441A (ja) 2014-11-27
HUE029687T2 (en) 2017-03-28
EP2758371A1 (en) 2014-07-30
UA111231C2 (ru) 2016-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2491131C (en) Novel compounds as histone deacetylase inhibitors
EA023804B1 (ru) Оксабициклогептаны, их получение и применение
PT88992B (pt) Processo para a preparacao de compostos contendo fosforo uteis como inibidores de colagenase
CN106928081B (zh) 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
AU2013278450A1 (en) Novel indanesulfamide derivative
TWI383969B (zh) 聯苯基及萘基-苯基氧肟酸衍生物
EA013542B1 (ru) Производные индола, обладающие противоопухолевой активностью
JP2019511534A (ja) アスコクロリン誘導体およびａｍｐｋ活性化剤としてのその使用
EA023171B1 (ru) Тиопроизводные лактамов в качестве высокоактивных ингибиторов hdac и их применение в качестве лекарственных средств
US8227516B2 (en) Compounds as histone deacetylase inhibitors
JP7312745B2 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
JP3987909B2 (ja) 新規なデプシペプチド化合物
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
JP2009515862A (ja) 増殖症の治療のためのロスコビチンとｈｄａｃ阻害剤との組合せ
CA3191072A1 (en) Phenyl alkyl carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disease
JP2012512839A (ja) 抗腫瘍性化合物
WO2021211123A1 (en) Adjuvant-antibiotic combination against gram-negative bacteria
JP7323238B2 (ja) アミノキシ酸系抗がん幹細胞化合物およびその方法
CN108349882B (zh) 一种取代的丙烯酰胺化合物及其药物组合物
US10093621B2 (en) 4-oxo-N-(4-hydroxyphenyl)retinamide derivatives as therapeutic agents for the treatment of cancer
TW201443016A (zh) 具有醯胺－內醯胺之異羥肟酸衍生物作爲有效的組蛋白脫乙醯基酶抑制劑及其醫藥用途
WO2020010021A1 (en) Therapeutic compounds and methods
JP2003238588A (ja) 海綿由来アズマミド類
JPWO2016084870A1 (ja) アシルアミノフェニル基を有する化合物及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title