JPWO2016084870A1 - アシルアミノフェニル基を有する化合物及びその用途 - Google Patents

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其静 鐘
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新一 上里
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Abstract

神経保護作用を有するアシルアミノフェニル基含有化合物を提供する。さらに、アシルアミノフェニル基含有化合物を含む神経保護剤を提供する。新規アシルアミノフェニル基含有化合物、及びアシルアミノフェニル基含有化合物を使用して神経系細胞を保護し、神経系細胞の細胞死を抑制する。

Description

本発明は、アシルアミノフェニル基含有化合物、及び当該化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む神経保護剤等に関する。
近年、高齢者の増加に伴い、神経変性疾患、脳血管障害など神経系疾患による健康寿命の短縮が社会的な課題となり、これらの神経系疾患の治療薬を模索するため、種々の薬剤の研究が多方面からなされている。本研究の一環として神経系疾患に起因する神経細胞の損傷や死滅を防止する薬剤の研究もなされているが、未だ効果的に神経細胞を保護する薬剤は見出されていない。
パーキンソン病（PD）や、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患は、根治療法がなく、DMT （Disease modifying therapies）、新規治療法開発は極めて重要であり、新規作用機序に基づいた、治療薬開発が望まれる。他方、脳虚血においても、急性脳虚血、慢性脳虚血による認知機能低下においても、神経保護薬を含めて、臨床的に効果があるものは殆どない。このように、神経変性疾患、脳血管障害の罹患により、著しくQOLが阻害されたり、重篤な後遺障害を残すことも多いため、神経細胞の死滅を防止することが重要課題である。
パーキンソン病においても、その運動症状をコントロールする薬剤は、臨床的に使われているが、黒質、線条体の神経細胞死そのものを抑制する治療剤はいまのところない。
現在、脳血管障害が起きた際に投与される薬剤として、早期に血流を回復させるための血栓溶解剤が認可されている。しかしながら、当該血栓溶解剤は超急性期に搬送された患者にのみ適応されるため、当該血栓溶解剤が適用されうる症例は、全脳血管障害発症症例の数％に過ぎない。また当該血栓溶解剤は、虚血の程度が強いと効果がなく、重大な障害に至り後遺症を残す症例も多く存在する。
他方、神経細胞を保護する薬剤として神経細胞に障害を与えるフリーラジカル消去剤も開発されているが、その効果は極めて弱いのが現状である。従来、脳虚血病態においては、グルタミン酸−Ca仮説のもと、MK-801などのNMDA型受容体を標的とした治療薬が積極的に試されてきたが、臨床的に有用なものは得られなかった。NMDA受容体は、多様なサブタイプがあり、サブタイプにより相反する作用を有することが知られており、NMDA型受容体阻害剤は、NMDA受容体の良い作用すらも消し去ることが、臨床的に効果がないことの一因であることも想定されている。このように、神経系疾患においては、従来型のGタンパク質共役型受容体などを標的とした創薬では限界があり、全く新たなコンセプトに基づいた創薬が必要であると考えられる。
一方、アシルアミノフェニル基を有する化合物（特許文献１、２及び非特許文献１）の一部では、細胞内でのタンパク質同士の結合を阻害することが知られている（特許文献１、２）。特に癌抑制遺伝子であるp53とユビキチンリガーゼであるMdm2の結合を阻害することが知られている（特許文献２）。
特開２０１０−０５３０６０号公報 特開２０１１−１７８７０４号公報
A. Ts. Antonova: Journal of Molecular Structure, Vol. 197, 1989, p97−104
本発明の課題は、神経保護作用を有するアシルアミノフェニル基含有化合物を提供することにある。さらに、アシルアミノフェニル基含有化合物を含む神経保護剤を提供することにある。
本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、後述する構造を有するアシルアミノフェニル基含有化合物が神経保護作用を有することを見出した。また、新規アシルアミノフェニル基含有化合物を見出した。
本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．下記一般式（Ａ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む神経保護剤：
Figure 2016084870
｛Ｘは、硫黄原子、メチレン基又は酸素原子を示す：
Ｒａは、ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、炭素数１〜７のアルキル基、下記一般式（Ａ−１）で示される基、又は下記一般式（Ａ−２）で示される基を示す。前記ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよく、前記炭素数１〜７のアルキル基はハロゲンで置換されていてもよい；
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
Figure 2016084870
（Ｙ１は、炭素原子を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）：
Ｒｂは、下記一般式（Ａ−３）で示される基、下記一般式（Ａ−４）で示される基又は水素原子を示す；
Figure 2016084870
（Ｒｃは、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）｝。
項２．Ｘが硫黄原子又はメチレン基である、項１に記載の神経保護剤。
項３．神経系疾患の予防または治療用である、項１又は２に記載の神経保護剤。
項４．神経系疾患が神経変性疾患又は虚血性脳疾患である、項３に記載の神経保護剤。
項５．神経変性疾患がパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、脳血管性認知症、ポリグルタミン病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、又は多巣性運動ニューロパチーである、項４に記載の神経保護剤。
項６．下記一般式（Ａ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物：
Figure 2016084870
｛Ｘは、硫黄原子、メチレン基又は酸素原子を示す：
Ｒａは、ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、炭素数１〜７のアルキル基、下記一般式（Ａ−１）で示される基、又は下記一般式（Ａ−２）で示される基を示す。前記ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよく、前記炭素数１〜７のアルキル基はハロゲンで置換されていてもよい；
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
Figure 2016084870
（Ｙ１は、炭素原子を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）：
Ｒｂは、下記一般式（Ａ−３）で示される基、下記一般式（Ａ−４）で示される基又は水素原子を示す；
Figure 2016084870
（Ｒｃは、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）、
但しS−（2−イソブチルアミドフェニル）2−メチルプロパンチオエート、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（2−メチルプロパンアミド）、2−イソブチルアミドフェニルイソブチレート、N−（2−ヒドロキシフェニル）イソブチルアミド、S−（2−ベンズアミドフェニル）2−メチルプロパンチオエート、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ジベンズアミド、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ジオクタンアミド、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピロリジン−1−カルボキサミド）、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピペリジン−1−カルボキサミド）、1,1’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（3,3−ジエチル尿素）、及びN,N'-(2,2'-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(2,2-ジメチルプロパンアミド)を除く｝。
項７．Ｘが硫黄原子又はメチレン基である、項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物。
項８．Ｒｂが、一般式（Ａ−２）で示される基又は一般式（Ａ−３）で示される基である、項６又は７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物。
項９．Ｒｃがイソプロピル基である、項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物。
項１０．Ｒａが、ピリジル基、フェニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、又は下記一般式（Ａ−１）で示される基を示し、前記ピリジル基、フェニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、塩素原子、酸素原子、メチル基、及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよい、項６〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物：
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又は塩素原子を示す）。
本発明によれば、アシルアミノフェニル基含有化合物を含む神経保護剤を提供することができる。また、当該神経保護剤により神経系疾患の予防及び／又は治療することが可能である。さらに、新規のアシルアミノフェニル基含有化合物が提供される。
アシルアミノフェニル基含有化合物の脳虚血に対する神経細胞保護作用を確認した実験結果を示す。A：K-202、K-205、K-880又はK-890をそれぞれ終濃度10μMで添加後24時間後の結果を示す。B：K-670を終濃度10μMで添加した際の結果を示す。C：K-640又はK-890をそれぞれ終濃度10μMで添加した際の結果を示す。D：K-210又はK-630をそれぞれ終濃度10μMで添加後24時間後の結果を示す。E：KS-151、KS-152、K-154 は１μM、K-181又はK-630をそれぞれ終濃度10μMで添加後48時間後の結果を示す。 F: KS-151(終濃度１μM)、KS-152(終濃度１μM)、K-154(終濃度１μM)、 K-181(終濃度10μM)、K-630(終濃度10μM)、K-670(終濃度10μM)、K-680(終濃度10μM)又はK-710(終濃度10μM)を添加後24時間後の結果を示す。グラフ中の星印は、p<0.05を示す。G: K-154、K-202、K-640又はK-680をそれぞれ終濃度10μMで添加後48時間後の結果を示す。グラフ中の星印は、p<0.05を示す。H: K-154、K-180（終濃度１μM）、K-740又はK-760をそれぞれ終濃度10μMで添加後48時間後の結果を示す。グラフ中の星印は、p<0.05を示す。 in vitro パーキンソン病実験モデルにおいて、被験化合物の神経保護作用を確認した実験結果を示す。A：K-152 、K-153又はK-154をそれぞれ終濃度１μMで添加した際の結果を示す。B：K-178、K-202又はK-630をそれぞれ終濃度１μMで添加した際の結果を示す。C：K-680、K-880 、KS-153をそれぞれ終濃度１μMで添加した際の結果を示す。 in vitro パーキンソン病実験モデルにおいて、K-640（終濃度10μM）又はK-890（終濃度５μM）の神経保護作用を確認した実験結果を示す。 in vitro パーキンソン病実験モデルにおいて、K-202又はK-880の濃度依存的な神経保護作用を確認した実験結果を示す。 in vivo パーキンソン病実験モデルにおいてK-178及びK-880の神経保護作用を確認した結果を示す。図中** はVehicle+MPTP群との比較においてp<0.01であることを、#はp<0.05であることを示す。
１．神経保護剤
本発明の神経保護剤は、以下に述べる一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む。
１−１．一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物
１−１−１．一般式（Ａ）で表される化合物
本発明のアシルアミノフェニル基含有化合物は、下記一般式（Ａ）で表される化合物である：
Figure 2016084870
｛Ｘは、硫黄原子、メチレン基又は酸素原子を示す：
Ｒａは、ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、炭素数１〜７のアルキル基、下記一般式（Ａ−１）で示される基、又は下記一般式（Ａ−２）で示される基を示す。前記ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよく、前記炭素数１〜７のアルキル基はハロゲンで置換されていてもよい；
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
Figure 2016084870
（Ｙ１は、炭素原子を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）：

Ｒｂは、下記一般式（Ａ−３）で示される基、下記一般式（Ａ−４）で示される基又は水素原子を示す；
Figure 2016084870
（Ｒｃは、炭素数１〜６のアルキル基、又は−N(CH2CH3)2を示す）
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）｝。
Ｘとして好ましくは、硫黄原子又はメチレン基であり、より好ましくは硫黄原子である。
また、一般式（Ａ）および一般式（Ａ−４）中、Ra-CO-NH-で示される基は、Ｘが結合する基のオルト位、メタ位又はパラ位に結合し、より好ましくはオルト位に結合する。一般式（A）においてRa-CO-NH-で示される基がオルト位への結合した場合は、下記一般式（Ａ−Ｉ）のように示される；
Figure 2016084870
（Ｘ、Ｒａ及びＲｂは上記に同じ）。
一般式（A）と一般式（Ａ−４）におけるRa-CO-NH-で示される基の結合位置は、同一であっても、異なっていてもよい。同一の位置であることが好ましく、オルト位で同一であることがさらに好ましい。
Ｒａがハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基である場合、ピリジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａがハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいアリール基である場合、アリール基は芳香族性を有する単環式炭化水素又は多環式炭化水素であり、好ましくは、炭素数は６〜１０であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基等であり、さらに好ましくはフェニル基である。アリール基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａがハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基である場合、ピペリジル基として好ましくは置換されていないピペリジル基である。ピペリジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａがハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペラジル基である場合、ピペラジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン、酸素原子及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは酸素原子、メチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種である。さらに、ピペラジル基としては、ジオキソピペラジル基が好ましく、ピペラジル基のいずれか一つの窒素原子に結合するいずれか一つの水素原子がメチル基又はエチル基で置換されているジオキソピペラジル基が好ましい。
Ｒａがハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基である場合、ピロリジル基として好ましくは置換されていないピロリジル基である。ピロリジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａがハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基である場合、炭素数１〜７のアルキル基として好ましくは置換されていない炭素数１、２、３、４、５、６、又は７のアルキル基である。炭素数１〜７のアルキル基として好ましくは、炭素数５、６、又は７のアルキル基であり、より好ましくは炭素数７のアルキル基である。炭素数１〜７のアルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲンからなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒａが下記一般式（Ａ−１）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
である場合、Ｒ１及びＲ２が共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基、エチル基又は塩素原子である。
Ｒaが下記一般式（Ａ−３）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙ１は、炭素原子を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
である場合、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ３、Ｒ４及びＲ５が共にメチル基、エチル基又は塩素原子である。
Ｒａとして特に好ましい基は、下記式（Ｒａ−１）〜（Ｒａ−１２）で示されるいずれかの基である。
Figure 2016084870
Ｒｂが、下記一般式（Ａ−３）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｒｃは、炭素数１〜６のアルキル基を示す）、
である場合、Ｒｃは、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。当該アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよいが、より好ましくは分岐鎖である。Ｒｃとして好ましくは、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、イソブチル基、エチル基又はメチル基であり、より好ましくはイソプロピル基、エチル基、又はメチル基である。さらに好ましくはイソプロピル基である。
Ｒｂが、下記一般式（Ａ−４）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）、
である場合、一般式（Ａ−４）で示される基は、一般式（Ａ）で示される基のＲｂ以外の部分と同一であっても、異なっていてもよいが、より好ましくは同一である。
また、Ｒｂとして好ましくは、上記一般式（Ａ−３）又は上記一般式（Ａ−４）で示される基である。
１−１−１’．一般式（Ａ’）で表される化合物
本発明の別態様として、アシルアミノフェニル基含有化合物は、下記一般式（Ａ’）で表される化合物である：
Figure 2016084870
｛Ｘは、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＸに同じ（Ｘとして好ましくは、硫黄原子又はメチレン基であり、より好ましくは硫黄原子である）：
Ｒａ’は、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、ピロリジル基、炭素数１〜７のアルキル基、下記一般式（Ａ’−１）で示される基、又は下記一般式（Ａ’−２）で示される基を示す。前記シクロアルキル基ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよく、前記シクロアルキル基及び前記炭素数１〜７のアルキル基はハロゲンで置換されていてもよい；
Figure 2016084870
（Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＹ、Ｒ１及びＲ２に同じ：）
Figure 2016084870
（Ｙ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＹ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５と同じ）：
Ｒｂ’は、下記一般式（Ａ’−３）で示される基、下記一般式（Ａ’−４）で示される基又は水素原子を示す；
Figure 2016084870
（Ｒｃは、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＲｃに同じ）
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａ’は上記一般式（Ａ’）の説明に記載のＸ及びＲａ’に同じ）｝。
Ｘとして好ましくは、硫黄原子又はメチレン基であり、より好ましくは硫黄原子である。
また、一般式（Ａ’）および一般式（Ａ’−４）中、Ra-CO-NH-で示される基は、Ｘが結合する基のオルト位、メタ位又はパラ位に結合し、より好ましくはオルト位に結合する。一般式（Ａ’）においてRa-CO-NH-で示される基がオルト位への結合した場合は、下記一般式（Ａ’−Ｉ）のように示される；
Figure 2016084870
（Ｘ、Ｒａ’ 及びＲｂ’は、前記一般式（Ａ’）の説明に記載のＸ、Ｒａ’及びＲｂ’に同じ。）。
一般式（Ａ’）と一般式（Ａ’−４）におけるRa-CO-NH-で示される基の結合位置は、同一であっても、異なっていてもよい。同一の位置であることが好ましく、オルト位で同一であることがさらに好ましい。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合、炭素数３〜７のシクロアルキル基として好ましくは置換されていない炭素数３、４、５、６、又は７のアルキル基である。炭素数３〜７のシクロアルキル基として好ましくは、炭素数５、６、又は７のアルキル基であり、より好ましくは炭素数５のシクロアルキル基である。炭素数３〜７のシクロアルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲンからなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基である場合、ピリジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいアリール基である場合、アリール基は芳香族性を有する単環式炭化水素又は多環式炭化水素であり、好ましくは、炭素数は６〜１０であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基等であり、さらに好ましくはフェニル基である。アリール基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基である場合、ピペリジル基として好ましくは置換されていないピペリジル基である。ピペリジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペラジル基である場合、ピペラジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン、酸素原子及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは酸素原子、メチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種である。さらに、ピペラジル基としては、ジオキソピペラジル基が好ましく、ピペラジル基のいずれか一つの窒素原子に結合するいずれか一つの水素原子がメチル基又はエチル基で置換されているジオキソピペラジル基が好ましい。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基である場合、ピロリジル基として好ましくは置換されていないピロリジル基である。ピロリジル基の置換基として好ましくは、ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種である。
Ｒａ’がハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよい炭素数１〜７のアルキル基である場合、炭素数１〜７のアルキル基として好ましくは置換されていない炭素数１、２、３、４、５、６、又は７のアルキル基である。炭素数１〜７のアルキル基として好ましくは、炭素数５、６、又は７のアルキル基であり、より好ましくは炭素数７のアルキル基である。炭素数１〜７のアルキル基の置換基として好ましくは、ハロゲンからなる群より選択される少なくとも一種であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒａ’が下記一般式（Ａ’−１）で示される基：
Figure 2016084870
である場合、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＹ、Ｒ１及びＲ２に同じであり、上記一般式（Ａ）の説明中のＹ、Ｒ１及びＲ２の好ましい基の記載は、ここに援用される。
Ｒa’が下記一般式（Ａ’−３）で示される基：
Figure 2016084870
である場合、Ｙ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＹ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５に同じであり、上記一般式（Ａ）の説明中のＹ１は、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい基の記載は、ここに援用される。
Ｒａ’として特に好ましい基は、炭素数５のシクロアルキル基、又は下記式（Ｒａ−１）〜（Ｒａ−１２）で示されるいずれかの基である。
Figure 2016084870
Ｒｂ’が、下記一般式（Ａ’−３）で示される基：
Figure 2016084870
である場合、Ｒｃは、上記一般式（Ａ）の説明に記載のＲｃに同じであり、一般式（Ａ）の説明中のＲｃの好ましい基の記載は、ここに援用される。
Ｒｂ’が、下記一般式（Ａ’−４）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａ’は、一般式（Ａ’）の説明に記載のＸ及びＲａ’に同じ）、
である場合、一般式（Ａ’−４）で示される基は、一般式（Ａ’）で示される基のＲｂ’以外の部分と同一であっても、異なっていてもよいが、より好ましくは同一である。
また、Ｒｂ’として好ましくは、上記一般式（Ａ’−３）又は上記一般式（Ａ’−４）で示される基である。
なお、一般式（Ａ’）で表される化合物の合成は、例えば、特開２０１０−０５３０６０号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
１−１−２．一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが硫黄原子である化合物
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが硫黄原子である化合物のＲａとして好ましい基は、以下である。
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいフェニル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいフェニル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基；
酸素原子、メチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペラジル基、より好ましくはメチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいジオキソピペラジル基、さらに好ましくはピペラジル基のいずれか一つの窒素原子に結合するいずれか一つの水素原子がメチル基若しくはエチル基で置換されているジオキソピペラジル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基；
置換されていない炭素数５、６、若しくは７のアルキル基；
下記一般式（Ａ−１）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基、エチル基又は塩素原子である）；又は
下記一般式（Ａ−２）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙ１は、炭素原子を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ３、Ｒ４及びＲ５は、メチル基、エチル基又は塩素原子である）
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが硫黄原子である化合物のＲａとして特に好ましい基は、下記式（Ｒａ−１）〜（Ｒａ−８）で示されるいずれかの基である。
Figure 2016084870
また、一般式（Ａ）中、Ra-CO-NH-で示される基は、好ましくはＸが結合する基のオルト位に結合する。
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが硫黄原子である化合物のＲｂとして、好ましくは下記一般式（Ａ−３）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｒｃは、イソプロピル基、エチル基、又はメチル基を示し、より好ましくはイソプロピル基を示す）；又は
Ｒｂが、下記一般式（Ａ−４）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）、
であり、一般式（Ａ−４）で示される基は、一般式（Ａ）で示される基のＲb以外の部分と同一である。
一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物であってＸが硫黄原子である化合物として、特に好ましい化合物は、下記表１−１から表１−４に示される化合物である。
Figure 2016084870
Figure 2016084870
Figure 2016084870
Figure 2016084870
１−１−２．一般式（Ａ）で表される化合物であってＸがメチレン基である化合物
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸがメチレン基である化合物のＲａとして好ましい基は以下の基である。
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいフェニル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいフェニル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基；
酸素原子、メチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペラジル基、より好ましくはメチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいジオキソピペラジル基、さらに好ましくはピペラジル基のいずれか一つの窒素原子に結合するいずれか一つの水素原子がメチル基若しくはエチル基で置換されているジオキソピペラジル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基；
置換されていない炭素数５、６、若しくは７のアルキル基；
下記一般式（Ａ−１）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基、エチル基又は塩素原子である）；又は
下記一般式（Ａ−２）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙ１は、炭素原子を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ３、Ｒ４及びＲ５は、メチル基、エチル基又は塩素原子である）
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸがメチレン基である化合物のＲａとして特に好ましい基は、下記式（Ｒａ−１）〜（Ｒａ−１２）で示されるいずれかの基である：
Figure 2016084870
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸがメチレン基である化合物のＲｂとして、好ましくは下記一般式（Ａ−３）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｒｃは、イソプロピル基、エチル基、又はメチル基を示し、より好ましくはイソプロピル基を示す）；又は
Ｒｂが、下記一般式（Ａ−４）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）、
であり、一般式（Ａ−４）で示される基は、一般式（Ａ）で示される基のＲｂ以外の部分と同一である。
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸがメチレン基である化合物として、特に好ましい化合物は、下記表２に示される化合物である。
Figure 2016084870
１−１−３．一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが酸素原子である化合物
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが酸素原子である化合物のＲａとして好ましくは、下記一般式（Ａ−１）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、共に炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンであることが好ましく、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基、エチル基又は塩素原子である）。
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが酸素原子である化合物のＲｂとして、好ましくは下記一般式（Ａ−３）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｒｃは、イソプロピル基、エチル基、又はメチル基を示し、より好ましくはイソプロピル基を示す）；又は
Ｒｂが、下記一般式（Ａ−４）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）、
であり、一般式（Ａ−４）で示される基は、一般式（Ａ）で示される基のＲｂ以外の部分と同一である。
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが酸素原子である化合物として、特に好ましい化合物は、下記表３に示される化合物である。
Figure 2016084870
１−１−４．一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物の薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物
上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物の薬学的に許容される水和物は、特に限定されないが、１／２水和物、３／２水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物をあげることができる。好ましくは、１／２水和物、３／２水和物、１水和物、２水和物である。
上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物の薬学的に許容される塩は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、スルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、スルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、又はトリフルオロ酢酸との有機酸付加塩である。
１−２．一般式（Ａ）で表される化合物の合成方法
本発明に使用する一般式（Ａ）で表される化合物の合成方法は特に制限されないが、例えば特開２０１１−１７８７０４号公報に記載の方法、又は「合成スキーム」に示す方法を例示することができる。「合成スキーム」に記載のＸ、Ｒａは、上記１−１．の項と同じである。
（ｉ）工程（１）：化合物（Ｉａ）からの化合物（Ｉｃ）の合成（合成スキーム）
化合物（Ｉａ）をジクロロメタン（CH2Cl2）又はジメチルホルムアミド（DMF）等に溶解し、ピリジン（Py）又はN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)等を添加し、例えば20〜35℃で、１〜３時間撹拌する。水又はジクロロメタン等に溶解した化合物（Ｉｂ）を例えば室温又は氷冷下で添加し、例えば20〜35℃で、１２〜４８時間撹拌する。反応液をジクロロメタン又はクロロホルム等で希釈し、例えば、１N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brine等で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を例えば酢酸エチル及びヘキサン又は酢酸エチル及びトルエンの混合液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー等で精製し化合物（Ｉｃ）を得る。
（ｉｉ）工程（２）：化合物（Ｉｃ）からの化合物（Ｉｄ）の合成（合成スキーム）
化合物（Ｉｃ）を、例えばテトラヒドロフラン（THF）及びエタノール（EtOH）の混合液に溶解し、当該溶液に例えば氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）を添加する。これを、例えば４〜25℃で、２〜５時間撹拌する。反応液に酢酸等を加えてpH3程度に調整して撹拌した後、反応液を減圧濃縮後エタノールに溶解する。水等で洗浄後、溶解液を減圧濃縮し、化合物（Ｉｄ）の粗生成物を得る。化合物（Ｉｄ）は安定性にかけるためこの粗生成物を次の反応に用いる。
（ｉｉｉ）工程（２）：化合物（Ｉｄ）からの化合物（Ｉｆ）の合成（合成スキーム）
化合物（Ｉｄ）の粗生成物をジクロロメタン等に溶解し、例えばピリジン等の塩基を加えて撹拌する。これに、例えば氷冷下で化合物（Ｉｅ）をゆっくりと加えて、例えば20〜35℃で、１〜３時間撹拌する。反応液をジクロロメタン又はクロロホルム等で希釈し、例えば、１N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brine等で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を例えば酢酸エチル及びヘキサン又は酢酸エチル及びトルエンの混合液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー等で精製し化合物（Ｉｆ）を得る。
Figure 2016084870
１−３．一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物の薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む神経保護剤
神経保護剤は、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物の他、薬学的担体と組み合わせて調製することができる。当該神経保護剤の調製の際に用いられる担体としては、汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
上記神経保護剤が経口投与されるものである場合の剤形は、特に制限されないが、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等を例示できる。また上記神経保護剤が、非経口投与されるものである場合には、注射剤、液体製剤、点滴剤等を例示できる。
上記神経保護剤が、錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形神経保護剤である場合の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
上記神経保護剤が、丸剤の経口用固形神経保護剤である場合の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
上記神経保護剤が錠剤、丸剤の場合には、必要に応じて、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、又はメチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体等でコーティングすることもできる。
上記神経保護剤が、カプセル剤の経口用固形神経保護剤である場合の調製に際しては、カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
上記神経保護剤が液剤の場合には、水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
上記神経保護剤が注射剤の場合の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤、凍結乾燥した際の成形剤として例えばマンニトール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラクトース等の糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量のブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
上記神経保護剤が点滴剤の場合には、投与化合物を生理食塩水、リンゲル液等を基本とした等張電解質輸液製剤に溶解して調製することができる。
本発明の神経保護剤の投与量としては、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、剤型、患者の年齢、性別、病状の程度等によって適宜設定され得るが、例えば、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物の量に換算して成人（１５才以上）（体重約６０ｋｇとして計算する）１日量あたり0.1〜1,000 mg/kg程度、好ましくは0.5〜500 mg/kg程度である。また、経口投与以外の方法で当該神経保護剤を投与する場合には、有効血中濃度が、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物の量に換算して0.2〜100μg/ml、より好ましくは0.5〜50μg/mlとなるように投与することができる。また、本発明の神経保護剤は、神経系細胞の死滅を防ぐため、又は後述する疾患の進行を抑えるため、１週間以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは１年以上継続して投与することができる。
本発明において「神経保護剤」は、特に神経系細胞の細胞死を抑制する作用を示す薬剤をいう。「細胞死」とは細胞が死滅することを意味し、その機序は、アポトーシス、ネクローシス、オートファジー経路等全ての機序が含まれ、特に限定されるものではない。さらに「細胞死の抑制」とは、死滅する細胞の数又は割合を減少させることをいう。
本発明において、神経系細胞には、神経細胞、グリア細胞、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト、及びシュワン細胞等が含まれる。
本発明の神経保護剤は、神経系細胞の細胞死を抑制する作用を有する。具体的には、本発明の神経保護剤は、神経細胞、グリア細胞、アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト、及びシュワン細胞等の神経系細胞の細胞死を抑制するものであり、好適には、神経細胞、グリア細胞、及びオリゴデンドロサイトの細胞死を抑制し、さらに好適には、神経細胞死を抑制する。
本発明の神経保護剤は、神経系疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。本発明の「予防及び／又は治療」には、疾患の再発予防や疾患の進行を予防するいわゆるDisease Modifying Therapy (DMT)が含まれる。
本発明において、「神経系疾患」には、神経変性疾患、虚血性脳疾患、及び外傷性脳障害等が含まれる。
本発明において「神経変性疾患」とは、虚血以外を原因として神経系細胞が死滅する疾患を意味する。本発明の神経保護剤は、神経変性疾患であると診断された患者、又は神経系疾患の症状は出ていなくても、家族歴若しくは他の臨床検査データから将来神経系疾患を発症する畏れがあると疑われる被験者に投与することができる。神経変性疾患としては、例えば、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；軽度認知機能障害（MCI）；アルツハイマー型、脳血管型、混合型からなる群より選択される少なくとも一種の認知症（一態様においては、脳梗塞に起因するものは含まない）；ポリグルタミン病；プリオン病；多発性硬化症；重症筋無力症；ギラン・バレー症候群；フィッシャー症候群；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；多巣性運動ニューロパチー；クロウ・フカセ症候群；HTLV-1関連脊髄症（HAM）；中枢・末梢連合脱髄症等が挙げられる。神経変性疾患として好ましくは、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；軽度認知機能障害；認知症；ポリグルタミン病多発性硬化症；ギラン・バレー症候群；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；又は多巣性運動ニューロパチーであり、より好ましくは、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；又は認知症であり、さらに好ましくは、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症である。
これらの疾患の診断及びこれらの疾患を発症する可能性があると決定する方法は、臨床現場において用いられている基準及び方法を適用することができる。
本発明の神経保護剤を、軽度認知機能障害と診断された、あるいは軽度認知機能障害が疑われた被験者に投与した場合、軽度認知機能障害から認知症へ進行することを防ぐことができる。また、本発明の神経保護剤を脳血管型認知症の患者に投与する場合には、認知症が疑われてから症状が軽度の初期の段階で投与することが好ましい。
アルツハイマー型認知症は、症状に応じて病期第１〜３期に分類される。本発明の神経保護剤をアルツハイマー型認知症の治療に用いる場合、いずれの病期の患者にも使用できるが、一実施形態においては、家族歴、遺伝子解析、髄液中若しくは血漿中のアミロイドβタンパク質Aβ42やリン酸化タウタンパク質の濃度、及びその他の臨床症状等からアルツハイマー型認知症が疑われる被験者若しくは将来アルツハイマー型認知症を発症することが疑われる被験者、又は病期が第１期及び／若しくは第２期のアルツハイマー型認知症患者に使用することが好ましく、より好ましくはアルツハイマー型認知症が疑われる被験者若しくは将来アルツハイマー型認知症を発症することが疑われる被験者、又は病期が第１期のアルツハイマー型認知症患者である。
本発明において「虚血性脳疾患」とは、脳の虚血が原因で発症する疾患を意味し、例えば、心原性脳梗塞、アテローム血栓性脳梗塞又はラクナ梗塞等の非心原性脳梗塞、脳梗塞による認知症等であり、好ましくは非心原性脳梗塞である。
脳梗塞の急性期は、血流の途絶により神経細胞が死滅するが、現在のところ発症から数時間経過すると神経細胞の死滅を抑制することができない症例が多い。
本発明の神経保護剤は脳梗塞を発症直後から投与することができ、好ましくは急性期に投与することができる。より具体的には、発症から２週間以内、１週間以内、７２時間以内、４８時間以内、２４時間以内、又は６時間以内に投与することができる。脳梗塞を発症しているか否かは、CT検査、MRI検査、MRA検査、脳血管造影等の常法により決定することができる。
２．神経系疾患の予防及び／又は治療剤
本発明の一態様として、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む神経系疾患の予防及び／又は治療剤が含まれる。
本発明の予防及び／又は治療剤は、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物、又はその塩の他、薬学的担体と組み合わせて調製することができる。当該予防及び／又は治療剤の調製の際用いられる担体、剤形、及びその調製方法は、上記「神経保護剤」と同様である。また、本発明の予防及び／又は治療剤の投与量、投与対象疾患は、上記「神経保護剤」と同様である。
３．医薬組成物
本発明の一態様として、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む神経系疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物が含まれる。
本発明の医薬組成物は、上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物、又はその塩の他、薬学的担体と組み合わせて調製することができる。当該医薬組成物調製の際用いられる担体としては、上記「神経保護剤」で記載した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
上記医薬組成物が経口投与されるものである場合の剤形は、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等を例示できる。また上記医薬組成物が、非経口投与されるものである場合には、注射剤、液体製剤、点滴剤等を例示できる。各剤形の調製方法は、上記「神経保護剤」の調製方法に準じて行うことができる。
また、本発明の医薬組成物の投与量、投与対象疾患は、上記「神経保護剤」と同様である。
４．神経系疾患の予防及び/又は治療方法
本発明の一態様として、上述の「上記一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物」を使用した神経系疾患の予防及び/又は治療方法が含まれる。神経系疾患の具体例及び神経保護剤の投与方法は、上述の通りである。
５．アシルアミノフェニル基を有する化合物
本発明のアシルアミノフェニル基を有する化合物は、上記１−１．で述べた一般式（Ａ）又は一般式（Ａ’）で表される化合物である。 但し、一部の態様においては、以下の化合物が除外される：
・S−（2−イソブチルアミドフェニル）2−メチルプロパンチオエート:K-178
Figure 2016084870
・N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（2−メチルプロパンアミド）:K-152
Figure 2016084870
・2−イソブチルアミドフェニルイソブチレート：K-205
Figure 2016084870
・N−（2−ヒドロキシフェニル）イソブチルアミド：K-204
Figure 2016084870
・S−（２−ベンズアミドフェニル）2−メチルプロパンチオエート：K-181
Figure 2016084870
・N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ジベンズアミド：K-202
Figure 2016084870
・N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ジオクタンアミド：K154
Figure 2016084870
・N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピロリジン−1−カルボキサミド）：K-700
Figure 2016084870
・N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピペリジン−1−カルボキサミド）：K-680
Figure 2016084870
・1,1’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（3,3−ジエチル尿素）：K-640
Figure 2016084870
・N,N'-(2,2'-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(2,2-ジメチルプロパンアミド)：K-153
Figure 2016084870
Figure 2016084870
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物において、Ｘは、好ましくは、硫黄原子又はメチレン基であり、より好ましくは、硫黄原子である。
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物において、Ｘが硫黄原子のとき、好ましいＲａは、ピリジル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、又は下記一般式（Ａ−５）で示される基である。前記ピリジル基、ピペラジル基、ピペリジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよい。
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基を示す）
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物において、Ｘが硫黄原子のとき、好ましくは、Ｒｂは、下記一般式（Ａ−３）で示される基、又は下記一般式（Ａ−４）で示される基である。Ｘが硫黄原子であり、Ｒａが、ピペリジル基、ピロリジル基、又は上記一般式（Ａ−５）で示される基であるとき、好ましくは、Ｒｂは、下記一般式（Ａ−３）で示される基である：
Figure 2016084870
（Ｒｃは、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）｝。
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物において、Ｘが硫黄原子のとき、さらに好ましいＲａとしては、以下の基が挙げられる。
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピリジル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペリジル基；
酸素原子、メチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピペラジル基、より好ましくはメチル基及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいジオキソピペラジル基、さらに好ましくはピペラジル基のいずれか一つの窒素原子に結合するいずれか一つの水素原子がメチル基若しくはエチル基で置換されているジオキソピペラジル基；
ハロゲン及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基、より好ましくは塩素原子、メチル基及びエチル基からなる群からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよいピロリジル基；又は
下記一般式（Ａ−５）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｙは、窒素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は、共に炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にメチル基又はエチル基である。）
一般式（Ａ）で表される化合物であってＸが硫黄原子である化合物のＲａとして特に好ましい基は、下記式（Ｒａ−１）、及び（Ｒａ−３）〜（Ｒａ−６）で示されるいずれかの基である：
Figure 2016084870
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物において、Ｘが硫黄原子のとき、さらに好ましいＲｂは、下記一般式（Ａ−３）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｒｃは、イソプロピル基、エチル基、又はメチル基を示し、より好ましくはイソプロピル基を示す）；又は
下記一般式（Ａ−４）で示される基：
Figure 2016084870
（Ｘ及びＲａは上記に同じ）、
であり、一般式（Ａ−４）で示される基は、一般式（Ａ）で示される基のＲｂ以外の部分と同一である。
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物であってＸが硫黄原子である化合物として、特に好ましい化合物は、表１−１から表１−３に示される化合物７、化合物９、化合物１１、化合物１４及び化合物１８である。
一般式（Ａ）で表される本発明の化合物において、Ｘがメチレン基のとき、好ましい化合物は、上記１−１−２に記載の化合物である。
以下、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例の態様に限定されるものではない。
なお、以下に示す動物実験は、大阪大学動物実験規程に基づき大阪大学医学系研究科動物実験委員会の承認の元、大阪大学医学部附属動物実験施設において行った。また1-methyl-4- phenylpyridinium（MPP+）の使用及び廃棄は、安全性データシート（MSDS）にしたがって行った。
合成例１：1,1’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（3,3−ジエチル尿素）(K-640)
Figure 2016084870
2, 2-ジチオジアニリン(0.50g, 2.01 mmol)をジクロロメタン (2 ml)に溶解し、ピリジン(810 μl, 10.05 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で、塩化ジエチルカルバモイル(565 μl, 6.03 mmol)をゆっくりと添加し、室温で16時間攪拌した。なお、この反応は無水条件下で行った。この反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineの順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル：トルエン＝1 : 9)で精製し、淡黄色結晶(150 mg, 0.35 mmol, 収率17.2％)を得た。
m.p. 131.7-134.5°C.
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (12H, t, J = 7.1 Hz, NCH2CH 3 ×4), 3.22 (8H, q, J = 7.3 Hz, NCH2CH3 ×4), 6.85 (2H, brt, J = 7.3 Hz, Ar-H2), 7.16-7.28 (4H, m, Ar-H4), 7.35 (2H, brt, J = 8.6 Hz, Ar-H2), 7.57 (2H, s, NHCO ×2), 8.29 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-H2).
ESI-MS m/z: 447.1 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C22H30N4O2S2, 447.1883; found, 447.1897.
合成例２：S-2-(3, 3-ジエチルウレイド)フェニル２-メチルプロパンチオエート(K-630)
Figure 2016084870
K-640 (0.15 g, 0.35 mmol)をテトラヒドロフラン (2 ml)、エタノール (2 ml)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (26.1 mg, 0.69 mmol)を添加した。この反応液を室温で4時間攪拌した。酢酸を加え、pH 3にして攪拌し、この反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解した。水で洗浄後、溶液を減圧濃縮し、粗生成物として薄黄色油状の化合物 (96 mg)を得た。この化合物は不安定で精製が困難なため、そのまま次の反応に用いた。本化合物全量 (96 mg)をジクロロメタン(1 ml)に溶解し、ピリジン(172.4μl, 2.14 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で塩化イソブチリル(135.4μl, 1.29 mmol)をゆっくりと滴下し、室温で2時間攪拌した。なお、この反応は無水条件下で行った。この反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineの順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝1:3）で精製し、得られた白色結晶(56 mg, 0.19 mmol, 収率44.4%)を得た。
m.p. 113.2-113.7 °C.
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (3H, brs, NCH2CH 3), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz, CH(CH 3)2), 1.33 (3H, brs, NCH2CH 3), 2.50-2.60 (1H, m, CH(CH3)2), 3.43-3.52 (4H, m, NCH 2 CH3×2), 7.10 (1H, brt, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.42-7.49 (2H, m, Ar-H2), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-H), 8.34 (1H, brs, NHCO).
ESI-MS m/z: 295.1 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C15H22N2O2S, 295.1475; found, 295.1474.
合成例３：N,N’-(2,2’-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ジピペリジン-1-カルボキサミド(K-680)
Figure 2016084870
2, 2-ジチオジアニリン (1.00 g, 4.03 mmol)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、ピリジン (1.95 ml, 24.18 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で、1-piperidinecarbonyl chloride (1.5 ml, 12.09 mmol)を添加後、反応駅を室温にて一晩で攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：トルエン＝1:1)に付し、淡黄色粉末状の化合物 (1.40 g, 2.97 mmol, 収率73.7 %) を得た。
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.54-1.62 (12H, m, -CH2CH2CH2- ×2), 3.23-3.26 (8H, m, -N-CH2- ×4), 6.89 (2H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H2), 7.33-7.38 (4H, m, Ar-H4), 7.50 (2H, brs, NHCO ×2), 8.18 (2H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz, Ar-H2).
ESI-MS m/z: 471.2 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C24H30N4O2S2, 471.1883; found, 471.1896.
合成例４：S-2-(ピペリジン-1-カルボキシアミド)フェニル 2-メチルプロパンチオエート(K-670)
Figure 2016084870
K-680 (1.4 g, 2.97 mmol)をテトラヒドロフラン (5 ml)、エタノール(5 ml)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (0.11 g, 2.97 mmol)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、pH を3に調整後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後減圧濃縮し、淡黄色油状の還元体2.00 gを粗生成物として得た。この物質は不安定で精製が困難なため、そのまま次の反応に用いた。粗生成物2.00 gをジクロロメタン(20 ml)に溶解し、ピリジン(4.09 ml, 50.76 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下、塩化イソブチリル (2.68 ml, 25.38 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝1 : 1）に付し、淡黄色粉末状の化合物 (263 mg, 0.86 mmol, 収率9.06 %)を得た。
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz, (CH3)2), 1.60-1.68 (6H, m, -CH2CH2CH2- ×2), 2.56 (1H, m, CH(CH3)2), 3.56-3.59 (4H, m, -N-CH2- ×2), 7.10 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.43 (1H, td, J = 8.3, 1.7 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz, Ar-H), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.29 (1H, brs, NHCO).
ESI-MS m/z: 307.1 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C16H22N2O2S, 307.1475; found, 307.1472.
合成例５：N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピロリジン−1−カルボキサミド） (K-700)
Figure 2016084870
2, 2-ジチオジアニリン (0.50 g, 2.02 mmol)をジクロロメタン (2 ml)に溶解し、ピリジン (0.81 ml, 10.10 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で、1-pyrrolidinecarbamoyl chloride (0.67 ml, 6.06 mmol)を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル: トルエン＝１：２）に付し、淡黄色結晶（65.2 mg, 収率7.28％）を得た。
m.p. 137.5-140.0°C.
1H-NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (8H, t, J = 6.8 Hz, -CH2CH2- ×2), 3.22 (8H, brs, -NCH2- ×4) , 6.88 (2H,dt, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H2), 7.33-7.40 (6H, m, Ar-H4, NHCO ×2), 8.31 (2H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz, Ar-H2).
ESI-MS m/z: 444.3 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C22H26N4O2S2, 443.1570; found, 443.1563.
合成例６：S-2-(ピロリジン-1カルボキシアミド)フェニル2-メチルプロパンチオエート(K-690)
Figure 2016084870
K-700 (1.02 g, 2.30 mmol)をテトラヒドロフラン (5 ml)、エタノール (5 ml)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (87 mg, 2.30 mmol)を添加した。この反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸を加えてpHを3に調整した後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄後、溶液を減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状物 (0.28 g)を得た。この化合物は不安定なため、精製することなく次の反応に用いた。本化合物全量(0.28 g, 0.95 mmol) をジクロロメタン (2 ml)に溶解し、ピリジン (0.39 ml, 4.75 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で塩化イソブチリル (0.30 ml, 2.85 mmol)をゆっくりと添加し、室温で2時間攪拌した。なお、この反応は無水条件下で行った。この反応液をクロロホルムで希釈し、1Nの塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル: トルエン＝２：３）に付し、淡黄色結晶(100 mg, 0.35 mmol, 収率8.7%)を得た。
m.p. 62.0-63.0°C. 1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz, CH(CH 3 )2), 1.90-2.05 (4H, m, -CH2CH2-), 2.56 (1H, m, CH(CH3)2), 7.09 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz, Ar-H), 7.42 (1H, td, J = 7.8, 1.7 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz, Ar-H), 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.42 (1H, brs, NHCO).
ESI-MS m/z: 293.7 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C15H20N2O2S, 293.1318; found, 393.1311.
合成例７：1,1’-(2,2’-(エタン-1,2-ジイル)ビス(2,1-フェニレン))ビス(3,3-ジエチル尿素) (K-860)
Figure 2016084870
2,2’-エチレンジアニリン(1.0 g, 4.71 mmol)をジクロロメタン (10 ml)に溶解し、ピリジン (1.1 ml, 14.1 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で、diethylcarbamyl chloride (1.8 ml, 14.1 mmol)を滴下し、室温で2日間攪拌した。生成した結晶をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、淡褐色結晶(29 mg, 0.07 mmol, 収率1.5%) を得た。
m.p. 171.6-174.9°C.1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (12H, t, J = 7.2 Hz, -NCH2CH 3 ×4), 2.90 (4H, s, -CH2CH2-), 3.18 (8H, q, J = 7.2 Hz, -NCH 2CH3 ×4), 5.83 (2H, brs, NH ×2), 7.06 (2H, td, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H2), 7.15-7.21 (4H, m, Ar-H4), 7.50 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H2).
ESI-MS m/z: 411.5 (M + H)+. HR-ESI-MS m/z: (M + H)+ calcd for C24H35N4O2, 411.2761; found, 411.2736.
合成例８：N, N’ - (2,2’-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-クロロベンズアミド) (KS-151)
Figure 2016084870
2,2’-ジチオジアニリン(1 g, 4.02 mmol )をジクロロメタン (50 ml)に溶解し、ピリジン (0.96 ml, 12.0 mmol)を加えて撹拌した。室温で4-chlorobenzoyl chloride (1.53 ml, 12.0 mmol)を滴下し、5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、NaSO4で乾燥した。この溶液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）に付し、白色結晶 (480 mg, 0.915 mmol, 収率22.8 %)を得た。
m.p. 178.0-178.8°C.
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ : 6.97 (2H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H2), 7.30 (2H, td, J = 8.6, 1.0 Hz, Ar-H2), 7.41, 7.57 (4H, A2B2, J = 8.4 Hz, Ar-H4), 7.46 (2H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz, Ar-H2), 8.43 (2H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz, -NH-).
ESI-MS m/z: 524.4 (M - H)-.
合成例９：N,N’-(2,2’-ジスルファンジイルビス (2,1-フェニレン))ビス(2,2-ジクロロアセトアミド) (KS-152)
Figure 2016084870
2,2’-ジチオジアニリン(1 g, 4.02 mmol)をジクロロメタン (10 ml)に溶解し、ピリジン (0.96 ml, 12.0 mmol )を加えて撹拌した。室温でdichloroacetyl chloride (1.15 ml, 12.0 mmol )を滴下し、2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、白色結晶 (870 mg, 1.85 mmol, 収率45.96 %)を得た。
m.p. 187.1 -188.9°C.
1H NMR (399.65 MHz, DMSO) δ : 6.74 (2H, s, -CHCl2), 7.31 - 7.39 (6H, m, Ar-H6), 7.590 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ar - H 2), 10.50 (2H, s, -NH-).
ESI-MS m/z : 469.2 (M - H)-. HR-ESI-MS m/z: (M + H)+ calcd for C16H13Cl4N2O2S2, 470.9144.; found, 470.9138.
合成例10：S-2-(4-クロロベンズアミド)フェニル2-メチルプロパンチオエート(KS-153)
Figure 2016084870
KS-151 (0.5 g, 0.95 mmol)をテトラヒドロフラン (20 ml)、エタノール(20 ml)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (0.036 g, 0.95 mmol)を加え、反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、pH を3に調整後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後減圧濃縮し、淡黄色油状の還元体2.00 gを粗生成物として得た。この物質は不安定で精製が困難なため、そのまま次の反応に用いた。粗生成物0.51 gをジクロロメタン (10 ml)に溶解し、ピリジン (0.187 ml, 2.32 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下、塩化イソブチリル (0.245 ml, 2.32 mmol)を滴下し、室温で19時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９）に付し、白色結晶 (154 mg, 0.46 mmol, 収率48.5 %)を得た。
m.p. 107.4 -110.1°C.
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz, CH(CH 3)2), 2.93 (1H, m, CH(CH3)2), 7.18 (1H, brt, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.40-7.46 (4H, m, Ar-H4), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H2), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H)), 8.47 (1H, brs, NHCO).
HR-ESI-MS m/z: (M + H)+ calcd for C17H17ClNO2S, 334.0669; found, 334.0663.
合成例11：N, N'-(2,2'-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-メチルベンズアミド) (K-870)
Figure 2016084870
2, 2-ジチオジアニリン (0.50 g, 2.01 mmol)をジクロロメタン (20 ml)に溶解し、ピリジン (0.39 ml, 4.83 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で、p-toluoyl chloride (0.64 ml, 4.83 mmol)をゆっくりと添加し、室温で16時間攪拌した。なお、この反応は無水条件下で行った。この反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineの順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：７）で精製した。その後、再結晶により、淡黄色結晶(33.3 mg, 0.07 mmol, 収率3.4 %)を得た。
m.p. 165.8-166.3°C.
1H NMR (399.65 MHz CDCl3) δ:2.44 (6H, s, -CH3), 6.95 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H2), 7.25,7.59 (8H, A2B2, J = 7.8 Hz, Ar-H8), 7.33 (2H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H2), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H2), 8.92 (2H, s, CONH). ESI-MS m/z : 485.3 (M + H)+.
合成例12：N,N’-(2,2’-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(6-クロロニコチンアミド) (K-880)
Figure 2016084870
2,2’-ジチオジアニリン(0.5 g, 2.01 mmol)をジメチルフラン(10 ml)に溶解し、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.59 ml, 4.82 mmol )を加えて撹拌した。室温で6-chloronicotinoyl chloride (0.85 g, 4.82 mmol )を滴下し、9時間撹拌した。ジメチルフランを凍結乾燥により除去し、黄白色結晶を得た。結晶を水、エタノールで順次洗浄後、クロロホルムに溶解させ、再結晶により白色結晶 (600 mg, 1.14 mmol, 収率56.7 %)を得た。
m.p.: 216.1 -218.0°C.
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ : 7.01 (2H, td, J = 7.7, 1.6 Hz, Ar-H2), 7.27 (2H, td, J = 8.0, 1.4 Hz, Ar-H2), 7.44 (2H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H2), 7.53 (2H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz, Ar-H2), 7.90 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H2), 8.34 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H2), 8.63 (2H, brd, J = 2.4 Hz, Ar-H2), 8.77 (2H, brs, NHCO).
HR-ESI-MS m/z: (M + H)+ calcd for C24H17Cl2N4O2S2, 527.0171; found, 527.0169.
合成例13：N,N'-(2,2'-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-カルボキサミド) (K-890)
Figure 2016084870
2, 2-ジチオジアニリン(1.00 g, 4.02 mmol)をジクロロメタン (20 ml)に溶解し、ピリジン (2.33 ml, 28.94mmol)を加えて攪拌した。この溶液に4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbonylchloride(1.97 g, 9.65 mmol)をジクロロメタン (20 ml)に溶解した液をアルゴン雰囲気下で少しずつ滴下し、24時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。得られた結晶に氷水を加え、吸引濾過し、淡黄色結晶(1.07 g, 1.83 mmol, 収率45.5%)を得た。
m.p. 172.8-175.5
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.27-1.31 (6H, m, NCH2CH 3 ×2), 3.62 (4H, q, J = 7.6 Hz, NCH 2 CH3 ×2), 3.70-3.71 (4H, m, NCH2CH 2×2), 4.04-4.13 (4H, m, NCH 2CH2×2), 6.97-7.07 (2H, m, Ar-H 2×2), 7.27-7.32 (2H, m, Ar-H 2×2), 7.38 (2H, dd, J=7.8 Hz, 1.4 Hz Ar-H2 ×2), 8.12 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz Ar-H2×2), 11.68 (2H, s, NHCO×2)
合成例14：S-4-(3,3-ジエチルウレイド)フェニルジエチルカルバモチオエート(K-730)
Figure 2016084870
p-アミノチオフェノール(0.50 g, 3.99 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、ピリジン (1.93 ml, 23.94 mmol)を加えて攪拌した。氷冷下で、diethylcarbamoyl chloride (1.52 ml, 11.97 mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液をCHCl3で希釈し、1N HCl、水、、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エタノール:：ヘキサン＝１：１）で精製し、淡黄色粉末状の化合物(0.99 g, 3.07 mmol, 収率75.0 %) を得た。
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (12H, t, J = 7.1 Hz, -NCH2CH 3 ×4), 3.34 (4H, q, J = 7.1 Hz, -NCH 2CH3 ×2), 3.43 (4H, brq, J = 6.8 Hz, -NCH 2CH3 ×2), 7.34, 7.39 (4H, A2B2, J = 9.0 Hz, Ar-H4).
ESI-MS m/z: 324.2 (M + H)+. HR-LC-TOF-MS m/z: (M + H)+ calcd for C16H25N3O2S, 324.1740; found, 324.1737.
合成例15：S-4-(3,3-ジエチルウレイド)フェニル 2-メチルプロパンチオエート(K-740)
Figure 2016084870
K-730 (3.58 g, 11.1 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解し、5N水酸化カリウム(8.88 ml, 44.4 mmol)を添加後、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、pH を6に調整後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄。乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状の化合物(3.66 g,16.3 mmol)を得た。この化合物は不安定で精製が困難なため、そのまま次の反応に用いた。本物質全量(3.66 g,16.3 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、ピリジン (3.9 ml, 49.0 mmol)を加えて攪拌した。塩化イソブチリル(5.2 ml, 49.0 mmol)を添加し、室温で6時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール:：ヘキサン＝１：２）で精製し、淡黄色結晶(0.22 g, 0.075 mmol, 収率0.460 %)を得た。
m.p.: 82.4 -84.5°C
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (3H rs, -NCH2CH 3), 1.17-1.24 (9H, m, CH(CH 3)2, -NCH2CH 3), 2.77 (1H, m, CH(CH3)2), 3.27-3.46 (4H, m, -NCH 2CH3 ×2), 7.25, 7.50 (4H, A2B2, J = 8.8 Hz, Ar-H4).
ESI-MS m/z: 293.5 (M - H)-. HR-ESI-MS m/z: (M + H)+ calcd for C15H23N2O2S, 295.4203; found, 295.4203.
合成例16：S-3-(3,3-ジエチルウレイド)フェニル 2-メチルプロパンチオエート(K-760)
Figure 2016084870
K-730 (3.45 g, 10.7 mmol)をメタノール(20 ml)に溶解し、5N水酸化カリウム(8.56 ml, 42.8 mmol)を添加後、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、pH を6に調整後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄。乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として淡黄色油状の化合物 (3.01 g, 13.4 mmol)を得た。この化合物は不安定で精製が困難なため、そのまま次の反応に用いた。本物質全量 (3.01 g, 13.4 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、ピリジン (3.3 ml, 40.3 mmol)を加えて攪拌した。塩化イソブチリル (4.3 ml, 40.3 mmol)を添加し、室温で6時間攪拌した。反応液をCHCl3で希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、brineで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール:：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色粉末状の化合物(0.10 g, 0.034 mmol, 収率0.254 %)を得た。
1H NMR (399.65 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.98 (3H, m, -NCH2CH 3), 1.14-1.21 (9H, m, -NCH2CH 3 and CH(CH 3)2), 2.76 (1H, m, CH(CH3)2), 3.17-3.50 (4H, m, -NCH 2CH3 ×2), 7.16-7.41 (3H, m, Ar-H3), 7.46 (1H, brs, Ar-H)..
ESI-MS m/z: 293.5 (M - H)-. HR-ESI-MS m/z: (M + H)+ calcd for C15H23N2O2S, 295.1481; found, 295.1475.
実施例１：アシルアミノフェニル基含有化合物の低酸素・低グルコースに対する神経細胞保護作用
アシルアミノフェニル基含有化合物に虚血による細胞死から神経細胞を保護する作用があるか否かを検討するため、以下の実験を行った。
（１）方法
常法にしたがって、胎生16日目（E16）のラット大脳皮質より初代神経細胞培養系を樹立し、培養後10〜12日目の細胞を実験に供した。培地として、Neurobasal（登録商標）培地（Life Technologies）にB-27（登録商標）Supplement（Life Technologies）及び抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン−アンピシリン）を添加したもの（以下、Neurobasal+B27+P/S/Amp培地と略記する）を使用した。in vitro ischemiaとして、3.5時間のOxygen Glucose Deprivation （OGD：低酸素無グルコース負荷）を施行した。具体的には、OGD施行30分前に培地にとなるように被験化合物K-202（終濃度10μM）、K-880（終濃度10μM）、K-670（終濃度10μM）、K-640（終濃度10μM）、K-890（終濃度10μM）、K-205（終濃度10μM）、K-210（終濃度10μM）、K-630（終濃度10μM）、KS-151（終濃度1μM）、KS-152（終濃度1μM）、K-154（終濃度1μM）、K-181（終濃度10μM）、K-680(終濃度10μM)、K-710(終濃度10μM) 、K-180(終濃度1μM)、K-740(終濃度10μM)、K-760(終濃度10μM)又はDMSOを添加し、初代神経細胞培養系の培地をグルコース無添加培地（OGD用培地ともいう）に交換し、当該細胞を95% N2、5 % CO2、1%O2環境下で3.5時間インキュベーションした。インキュベーション終了後OGD培地を上記終濃度の被験化合物を含むNeurobasal+B27+P/S/Amp培地に置換し通常条件で培養した。OGD負荷から24時間後、48時間後、又は72時間後に、培養上清を採取し、従来法に従ってLDH assay（Roche社のCytotoxicity Detection Kit）を施行し、死細胞の割合を測定した。100%の細胞死を示すコントロールとして、終濃度2 mMのN-methyl-D-aspartic acid（NMDA）を添加したものを用い、コントロールの吸光度（LDH活性）に対する、各被験化合物を添加した細胞の吸光度（LDH活性）の相対値から死細胞の割合を求めた。
ここで、K-210（2−(4−(ニトロオキシメチル)ベンズアミド)フェニル 4−(ニトロオキシメチル)ベンゾエート）は、アシルアミノフェニル基を有さない化合物である。
（２）結果
図１A〜Hに、各被験物質を添加した細胞の低酸素及び低グルコース条件下での死細胞の割合を比較したグラフを示す。K-210以外の被験化合物の添加は、陰性対照であるDMSOを添加した細胞と比較して死細胞の割合を減少させた。また、アシルアミノフェニル基を有さないK-210では、細胞死の抑制効果は認められなかった。特に、K-181、K-630及びK-760は、DMSOを添加した24時間後の細胞と比較して、有意に死細胞の割合を減少させた。中でも、K-154、K-202、K640及びK-680は、DMSOを添加した48時間後の細胞と比較して、有意に死細胞の割合を減少させた。
このことから、アシルアミノフェニル基含有化合物は脳虚血に対して保護作用を示すことが示された。
実施例２：in vitro パーキンソン病実験モデルにおけるK-152 、K-153 、K-154 、K-178、K-202、K-630 、K-680、K-880 、KS-153の神経保護作用
次に、アシルアミノフェニル基含有化合物のパーキンソン病実験モデルでの神経細胞保護作用を確認するため、以下の実験を行った。
（１）方法
ヒト神経芽細胞腫培養細胞であるSH-SY5Y細胞を、10％FBS及びペニシリン/ストレプトマイシン加DMEM培地で培養した。1-methyl-4- phenylpyridinium（MPP+）で処理する前に、10μMのレチノイン酸及び3％FBS加DMEMに培地を置換し、8日間培養してSH-SY5Y細胞を分化させた。
分化したSH-SY5Y細胞に終濃度3 mMとなるようにMPP+を添加した。MPP+添加と同時に、K-152、K-153、K-154 、K-178、K-202、K-630 、K-680、K-880 、KS-153は終濃度１μMで添加した。MPP+添加後48時間で細胞を回収し、LDH assayにより、死細胞の割合を求めた。DMSOは、陰性対照を示す。MPP+未添加群（MPP-）は、MPP+添加細胞と同様に被験化合物を添加した後48時間後に培養上清を回収し、LDH assayを行った。
（２）結果
図２A〜Cに示すように、被験化合物を添加した場合、陰性対照と比較して、死細胞の割合が減少していた。
このことから、K-152 、K-153 、K-154 、K-178、K-202、K-630 、K-680、K-880 、KS-153は、パーキンソン病実験モデルにおいて、神経細胞の保護作用を示すことが確認された。
実施例３：in vitro パーキンソン病実験モデルにおけるK-640、K-890の神経保護作用
次に、K-640、K-890についても実施例２と同様の実験を行った。
（１）方法
実施例２（１）と同様に分化したSH-SY5Y細胞に終濃度3 mMとなるようにMPP+を添加した。MPP+添加と同時に、K-640を終濃度10μMで、K-890を５μMで添加した。MPP+添加後48時間で細胞を回収し、LDH assayにより、死細胞の割合を求めた。DMSOは、陰性対照を示す。MPP+未添加群（MPP-）は、MPP+添加細胞と同様に被験化合物を添加した後48時間後に培養上清を回収し、LDH assayを行った。
（２）結果
図３に示すように、K-640、K-890を添加した場合、陰性対照と比較して、死細胞の割合が減少していた。
このことから、K-640、K-890は、パーキンソン病実験モデルにおいて、神経細胞の保護作用を示すことが確認された。
実施例４：in vitro パーキンソン病実験モデルにおけるK-202及びK-880の濃度依存的神経保護作用
次に、K-202及びK-880について、添加濃度を変えて実施例２と同様の実験を行った。
（１）方法
実施例２（１）と同様に分化したSH-SY5Y細胞に終濃度3 mMとなるようにMPP+を添加した。MPP+添加と同時に、K-202又はK-880を終濃度１、５、又は10μMで添加した。被験化合物を添加した。MPP+添加後48時間で細胞を回収し、LDH assayにより、死細胞の割合を求めた。DMSOは、陰性対照を示す。
（２）結果
図４に示すように、K-202及びK-880は濃度依存的に死細胞の割合が減少していた。
実施例２〜４の結果から、アシルアミノフェニル基含有化合物は、パーキンソン病実験モデルにおいて神経細胞の保護作用を示すことが確認された。
今回の結果から、アシルアミノフェニル基含有化合物は様々な神経系疾患において神経細胞を細胞死から保護する作用を有していると考えられた。
実施例５：in vivo パーキンソン病実験モデルにおけるK-178及びK-880の神経保護作用
アシルアミノフェニル基を有する化合物のin vivoにおける神経保護作用を確認するため、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine （MPTP）投与パーキンソン病動物マウスモデルを作成し、K-178、又はK-880投与の効果を確認した。
（１）方法
C57BL6/Jマウスを下記4群に分け、生理食塩水、MPTP、または被験化合物を投与した。
Control：生理食塩水投与のみを投与（ｎ=４）
vehicle+MPTP群：MPTPと生理食塩水を投与（ｎ=４）
K178+MPTP群：MPTPとK-178を投与（ｎ=４）
K880+MPTP群:：MPTPとK-880を投与（ｎ=２）
MPTP投与群は、MPTP（Fluka Biochem）を30 mg/ kgの用量で24時間毎に計５回腹腔内に投与した。
K-178は45mg/kgの経口投与を1回/日で7日間投与し、K-880は45mg/kgの腹腔内投与を1回/日で7日間投与した。K-178又はK-880の投与は、MPTP投与2日前から開始した。
（２）結果
MPTP投与後21日後に黒質のTH陽性細胞をカウントしたグラフを図５に示す。縦軸は、TH染色陽性細胞の割合（％）を示す。K-178投与群においては、MPTP後の黒質における細胞死を有意に抑制した。またK-880については、ｎ数が少ないが、同様に神経細胞死を抑制する傾向にあった。また、K-880投与群においては、神経症状を認めなかった。
ここで、統計解析は、One-WAY ANOVA; post hoc LSDにて行い、図中** はVehicle+MPTP群との比較においてp<0.01であったことを、#はp<0.05であったことを示す。

Claims (10)

  1. 下記一般式（Ａ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物を含む神経保護剤：
    Figure 2016084870
     ｛Ｘは、硫黄原子、メチレン基又は酸素原子を示す：
    Ｒaは、ピリジル基、下記一般式（Ａ−１）で示される基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、アリール基、炭素数１〜７のアルキル基、又は下記一般式（Ａ−２）で示される基を示す。前記ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよく、前記炭素数１〜７のアルキル基はハロゲンで置換されていてもよい；
    Figure 2016084870
     （Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
    Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
    Figure 2016084870
     （Ｙ１は、炭素原子を示し、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）：
    Ｒbは、下記一般式（Ａ−４）で示される基、下記一般式（Ａ−３）で示される基、又は水素原子を示す；
    Figure 2016084870
     （Ｒcは、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
    Figure 2016084870
     （Ｘ及びＲａは上記に同じ）｝。
  2. Ｘが硫黄原子又はメチレン基である、請求項１に記載の神経保護剤。
  3. 神経系疾患の予防または治療用である、請求項１又は２に記載の神経保護剤。
  4. 神経系疾患が神経変性疾患又は虚血性脳疾患である、請求項３に記載の神経保護剤。
  5. 神経変性疾患がパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、脳血管性認知症、ポリグルタミン病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、又は多巣性運動ニューロパチーである、請求項４に記載の神経保護剤。
  6. 下記一般式（Ａ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物：
    Figure 2016084870
     ｛Ｘは、硫黄原子、メチレン基又は酸素原子を示す：
    Ｒaは、ピリジル基、下記一般式（Ａ−１）で示される基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、アリール基、炭素数１〜７のアルキル基、又は下記一般式（Ａ−２）で示される基を示す。前記ピリジル基、アリール基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、ハロゲン、酸素原子、及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよく、前記炭素数１〜７のアルキル基はハロゲンで置換されていてもよい；
    Figure 2016084870
     （Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
    Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）
    Figure 2016084870
     （Ｙ１は、炭素原子を示し、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又はハロゲンを示す）：
    Ｒbは、下記一般式（Ａ−４）で示される基、下記一般式（Ａ−３）で示される基、又は水素原子を示す；
    Figure 2016084870
     （Ｒcは、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
    Figure 2016084870
     （Ｘ及びＲaは上記に同じ）、
    但しS−（2−イソブチルアミドフェニル）2−メチルプロパンチオエート、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（2−メチルプロパンアミド）、2−イソブチルアミドフェニルイソブチレート、N−（2−ヒドロキシフェニル）イソブチルアミド、S−（2−ベンズアミドフェニル）2−メチルプロパンチオエート、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ジベンズアミド、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ジオクタンアミド、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピロリジン−1−カルボキサミド）、N,N’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（ピペリジン−1−カルボキサミド）、1,1’−（ジスルファンジイルビス（2,1−フェニレン））ビス（3,3−ジエチル尿素）、及びN,N'-(2,2'-ジスルファンジイルビス(2,1-フェニレン))ビス(2,2-ジメチルプロパンアミド)を除く｝。
  7. Ｘが硫黄原子又はメチレン基である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物。
  8. Ｒbが、一般式（Ａ−３）で示される基又は一般式（Ａ−４）で示される基である、請求項６又は７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物。
  9. Ｒcがイソプロピル基である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物。
  10. Ｒaが、ピリジル基、下記一般式（Ａ−１）、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、又はフェニル基で示される基を示し、前記フェニル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、及びピロリジル基は、塩素原子、酸素原子、メチル基、及びエチル基からなる群より選択される少なくとも一種で置換されていてもよい、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその薬学的に許容される水和物：
    Figure 2016084870
     （Ｙは、窒素原子又は炭素原子を示し、
    Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、炭素数１〜３のアルキル基又は塩素原子を示す）。
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