JPH0789935A - ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの複素環式抑制剤 - Google Patents

ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの複素環式抑制剤

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JPH0789935A
JPH0789935A JP6065933A JP6593394A JPH0789935A JP H0789935 A JPH0789935 A JP H0789935A JP 6065933 A JP6065933 A JP 6065933A JP 6593394 A JP6593394 A JP 6593394A JP H0789935 A JPH0789935 A JP H0789935A
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tetrahydro
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valyl
amino
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ディネッシュ・ブイ・パテル
Toni B Kline
トニー・ビー・クライン
Chester A Meyers
チェスター・エイ・メイヤーズ
Katerina Leftheris
カテリーナ・レフセリス
Rajeev S Bhide
ラジーブ・エス・ビーデ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式: 【化1】 で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステ
レオマー、医薬的に許容しうる塩、プロドラッグあるい
はそれらの溶媒和物。 【効果】 ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼおよ
びRas蛋白質のファルネシル化を抑制するため、抗癌
剤、Ras蛋白質を通じて働くシグナル形質導入通路に
関連する癌以外の疾患の治療剤およびファルネシル蛋白
質トランスフェラーゼによって翻訳後に修飾されるRa
s蛋白質以外のCAAX含有蛋白質に関連する疾患の治
療剤として、並びにプレニルトランスフェラーゼを抑制
するため、他の蛋白質のプレニル修飾に関連する疾患の
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はファルネシル蛋白質トラ
ンスフェラーゼおよびRas蛋白質のファルネシル化を
抑制し、そのことによって抗癌剤として有用な化合物に
関する。該化合物はRas蛋白質を通じて働くシグナル
形質導入通路に関連する癌以外の疾患およびファルネシ
ル蛋白質トランスフェラーゼによって翻訳後に修飾され
るRas蛋白質以外のCAAX含有蛋白質に関連する疾
患の治療においても有用である。さらに、該化合物は他
のプレニルトランスフェラーゼの抑制剤としても作用
し、したがって他の蛋白質のプレニル修飾に関連する疾
患の治療においても効果的である。
【0002】
【発明の背景】哺乳類のras遺伝子ファミリーは、3
個の遺伝子、すなわち、H−ras、K−rasおよび
N−rasで構成される。Ras蛋白質はGTPを結合
し、GTPを加水分解する蛋白質のひとつであり、細胞
の成長および細胞分化を調節する。正常型Ras蛋白質
のGTP酵素活性を抑制する該蛋白質の過剰生産または
突然変異から、制御されない細胞分裂が誘発される。
【0003】ras遺伝子の形質転換活性は、該蛋白質
が原形質膜に存在するかどうかに依存する。細胞質ゾル
のRas蛋白質は、一連の翻訳後修飾を経て該膜に結合
する。この連続的現象における最初かつ必須の段階が、
これらの蛋白質のファルネシル化である。該反応は酵素
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ(FPT)によっ
て触媒され、ファルネシルピロホスフェート(FPP)が
この反応におけるファルネシル基ドナー(供与体)であ
る。Ras蛋白質のC末端には、“Cys−Aaa1
Aaa2−Xaa”ボックス(CAAXボックス)と呼ば
れる特徴的配列が存在する。ここで、Cysはシステイ
ン、Aaaは脂肪族アミノ酸およびXaaはセリンまた
はメチオニンである。ファルネシル化はCAAXボック
スのシステイニル残基(Cys−186)で起こり、それ
によって、該蛋白質にプレニル基がチオ−エーテル結合
を経て結合される。
【0004】
【発明の構成と効果】本発明化合物は、一般式(I):
【化8】 で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステ
レオマー、医薬的に許容しうる塩、プロドラッグあるい
はそれらの溶媒和物であり、rasガン遺伝子の機能に
含まれる酵素であるS−ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼを抑制する。一般式(I)および本明細書を通じ
て、ほかに特別の記載がない限り、上記の記号の定義は
次のとおりである。
【0005】A1およびA2はそれぞれ独立してH、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、フェニルまたは置換フェニル;G1はSまたは
O;G2はH、−C(O)OH、−C(O)NH2、5−テト
ラゾリル、−C(O)N(R7)OHまたは−CH2OH;X
はOまたはR8N;YおよびZはそれぞれ独立して−C
2−または−C(O)−;R1、R2、R3、R4、R5、R
6およびR7はそれぞれ独立してHまたはアルキル;R1
はアルカノイルであってもよい;R1とA1は一緒になっ
て−(CH2)mであってもよい;R8はH、アルキル、フ
ェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェ
ニル)アルキルまたは−C(O)R9;R9はH、アルキ
ル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルまたは
(置換フェニル)アルキル;mは3または4;nは0、1
または2;pは0、1または2;およびqは0または
1、ただし、pが0ならばqもまた0である。
【0006】本明細書で使用する語句の定義を下記に示
す。これらの定義は、ほかに特別の記載がない限り、そ
れ単独あるいはより大きな基の一部として本明細書を通
じて使用する語句に適用される。「アルキル」とは、炭
素数1〜7の直鎖または分枝鎖の非置換炭化水素基を意
味する。「低級アルキル」とは、炭素数1〜4の非置換
アルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、炭素
数3〜8の環式炭化水素基を意味する。「ハロゲン」ま
たは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
意味する。「アルコキシ」とは、アルキル−O−を意味
する。「アルカノイル」とは、アルキル−C(O)−を意
味する。「アルカノイルオキシ」とは、アルキル−C
(O)−O−を意味する。「アルキルアミノ」および「ジ
アルキルアミノ」とは、それぞれ(アルキル)NH−およ
び(アルキル)2N−を意味する。「アルカノイルアミ
ノ」とは、アルキル−C(O)−NH−を意味する。「ア
ルキルチオ」とは、アルキル−S−を意味する。「アル
キルチオノ」とは、アルキル−S(O)−を意味する。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−S(O)2−を
意味する。「カルバミル」とは、−C(O)NH2を意味
する。「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−O−
C(O)−を意味する。
【0007】「置換アルキル」および「置換シクロアル
キル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオ
ール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホ
ニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルバミル、N−ヒドロキシカルバミル、アルコキシカ
ルボニル、フェニル、置換フェニル、グアニジノ、イン
ドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリ
ル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどから選ばれ
る1〜4個の置換基でそれぞれ置換されたアルキルまた
はシクロアルキル基を意味する。
【0008】「置換フェニル」とは、例えば、アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、ア
ルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチ
オ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、アルコ
キシカルボニル、アルキルチオノ、アルキルスルホニ
ル、スルホンアミドなどから選ばれる1〜4個の置換基
で置換されたフェニル基を意味する。
【0009】化合物(I)の塩類も本発明の範囲に含まれ
る。医薬的に許容しうる(すなわち、非毒性で生理学的
に許容しうる)塩が好ましいが、その他の塩類も、例え
ば本発明化合物の単離または精製において使用すること
ができる。化合物(I)はナトリウム、カリウムおよびリ
チウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸(アル
ギニン、リシンなど)などの有機塩基と塩を形成しても
よい。このような塩は、該塩が沈殿するような媒体中あ
るいは水性媒体中で、化合物(I)のカルボン酸のプロト
ンを所望のイオンと交換し、次いで媒体を蒸発させて得
ることができる。
【0010】化合物(I)がアミノまたは置換アミノなど
の塩基性部分を有するとき、種々の有機酸または無機酸
と塩を形成する。このような塩類としては、塩化水素、
臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸との塩およびその他の塩(例えば、硝酸塩、リ
ン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩な
ど)が挙げられる。このような塩類は、該塩が沈殿する
ような媒体中あるいは水性媒体中で、化合物(I)を当量
の酸と反応させ、次いで媒体を蒸発させることによって
形成される。さらに、ツウィッターイオン(内部塩)を形
成してもよい。
【0011】化合物(I)はプロドラッグ形状であっても
よい。生体中で転換されて生体活性剤となるような化合
物(すなわち化合物(I))は、いずれも本発明の範囲に含
まれるプロドラッグである。例えば、化合物(I)は一般
式(II):
【化9】 で示されるプロドラッグ形状をとることができる。
【0012】上記式中、R10はメチル、エチルなどの低
級アルキル;2−(N−モルホリン)エチルなどの置換低
級アルキル;ベンジル、ビフェニルメチルなどの低級ア
ラルキル;(ピバリルオキシ)メチル、1−(プロパノイ
ルオキシ)−2−メチル−1−プロピルなどの(アシルオ
キシ)アルキル;パラ−グリシルオキシベンゾイルオキ
シメチルなどの(アミノアシルオキシ)アロイルオキシア
ルキル;パラ−2−[(N−モルホリン)エトキシ]ベンゾ
イルオキシメチルなどの(アミノアルコキシ)アロイルオ
キシアルキル;N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アセ
トアミド、4−メチルピペラジン−1−アセチル、4−
(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−アセチルなど
の置換アミド;または(5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソラン−4−イル)メチルなどのジオキソラン
メチルである。さらに、A2が−(CH2)wOH(ここ
で、wは2または3である)であり、Gが−C(O)O
Hである化合物(I)を得る方法として、A2とG2が一緒
になってラクトン環を形成し、それが生体内で開環し
て、A2が−(CH2)wOH(ここで、wは2または3で
ある)であり、G2が−C(O)OHである化合物(I)を得
てもよい。
【0013】プロドラッグの種々の形状が公知である。
このようなプロドラッグ誘導体の具体例が、下記の文献
に記載されている。 a)「デザイン・オブ・プロドラッグス」,H.バンドガ
ード(Bundgaard)編(エルセビア、1985年)および
「メソッド・オブ・エンザイモロジー」,Vol.42,
309〜396頁,K.ウィダー(Widder)ら編(アカデミ
ック・プレス、1985年); b)「ア・テキストブック・オブ・ドラッグ・デザイン
・アンド・デベロップメント」,クロッグスガード−ラ
ーセン(Krogsgaard-Larsen)およびH.バンドガード編,
チャプター5,“デザイン・アンド・アプリケーション
・オブ・プロドラッグス”,H.バンドガード著,113
〜191頁(1991年); c)H.バンドガード著,「アドバンスト・ドラッグ・デ
リバリー・レビュース」,,1〜38(1992年); d)H.バンドガードらの「ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティカル・サイエンシーズ」,77,285,(19
88年);および e)N.カケヤ(Kakeya)らの「Chem Parm Bull」,32,6
92(1984年)。
【0014】さらに、化合物(I)の溶媒和物(例えば、
水和物)もまた本発明の範囲に含まれることを理解すべ
きである。溶媒和の方法は公知である。
【0015】A1およびA2がそれぞれ独立してH、また
はD−,L−もしくはDL−の−CH3、−CH(C
3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH
3、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−
CH2CH2CH2OH、−CH(OH)CH3
【化10】 −CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)OH、−CH2
C(O)NH2、−CH2CH2C(O)NR1112[ここでR
11およびR12はそれぞれ独立してH、アルキルまたはフ
ェニルであるか、もしくはR11とR12は一緒になって−
(CH2)o−(ここでoは2〜6)であってもよい]、−C
2CH2C(O)NHOH、−CH2SH、−CH2CH2
SH、−CH2CH2S(O)2NH2、−CH2CH2OCH
3または−CH2CH2SCH3である化合物(I)が好まし
い。A1が−CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH
3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH
2OHまたは−CH(OH)CH3;A2が−CH2CH2
CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−
CH2CH2C(O)NR1112[ここでR11およびR12
それぞれ独立してH、アルキルまたはフェニルである
か、もしくはR11とR12は一緒になって−(CH2)o−
(ここでoは2〜6)であってもよい]、−CH2CH2
CH3または−CH2CH2SH;G1がS;G2が−C
(O)OH;XがR8N;Yが−CH2−;R1、R2
3、R4、R5、R6、R7およびR8がH;nが1;およ
びpが1である化合物(I)が特に好ましい。
【0016】本発明化合物(I)はS−ファルネシル蛋白
質トランスフェラーゼの抑制剤である。したがって、該
化合物は下記の種々の癌の治療に有用である(ただし、
それらに限定されるものではない)。すなわち、膀胱
癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵
臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌および皮膚癌などの癌(car
cinoma);急性リンパ性白血病、B−細胞リンパ腫および
バーキットリンパ腫などのリンパ腺系統の造血細胞腫
瘍;急性および慢性の骨髄性の白血病および前骨髄細胞
の白血病などの骨髄系統の造血細胞腫瘍;線維肉腫およ
び横紋筋肉腫などの間葉由来の腫瘍;および黒色肉腫、
精上皮腫、テトラトカルシノマ(tetoratocarcinoma)、
神経芽腫および神経膠腫などのその他の腫瘍が挙げられ
る。
【0017】化合物(I)は、結腸腫瘍、肺腫瘍および膵
臓腫瘍などの、ras遺伝子の悪性質が大きく関係して
いる腫瘍の治療に特に有用である。本発明化合物のひと
つ(あるいは組み合わせ)を含有する組成物を投与するこ
とによって、哺乳動物における腫瘍の進行を抑えること
ができる。化合物(I)は、Ras蛋白質を通じて働くシ
グナル形質導入通路に関連する、神経腺維腫瘍などの癌
以外の疾患の治療にも有用である。さらに、化合物(I)
はファルネシル蛋白質トランスフェラーゼによって翻訳
後に修飾される、核ラミナおよびトランスデューシンな
どのRas蛋白質以外のCAAX含有蛋白質に関連する
疾患の治療においても有用である。
【0018】さらに、該化合物は他のプレニルトランス
フェラーゼ(ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼなど)
の抑制剤としても作用し、したがって他の蛋白質(ra
p、rab、racおよびrho遺伝子産物など)のプ
レニル修飾(ゲラニルゲラニル化)に関連する疾患の治療
においても効果的である。例えば、大きな同型のHDV
のデルタ抗原のゲラニルゲラニル化が、生産的なウイル
ス感染において必要であるという最近の発見によって示
唆されるように[J.S.グレン(Glenn)らの「サイエン
ス」,256,1331(1992年)]、肝炎デルタウイル
ス(HDV)感染に対する薬剤として使用しうることがわ
かる。
【0019】本発明化合物は公知の抗癌剤および細胞毒
剤と組み合わせても使用しうる。所定量にて処方する場
合、このような組み合わせ製品においては、本発明化合
物は下記の用量範囲で使用され、その他の医薬的活性剤
は認可された用量範囲で使用される。組み合わせ製剤が
不適当な場合、化合物(I)を公知の抗癌剤または細胞毒
剤とともに連続して使用してもよい。本発明化合物は、
経口、非経口または経皮投与用として、医薬的担体また
は希釈剤とともに製剤することができる。所望の投与形
態に適した固体もしくは液体担体、希釈剤および添加剤
を使用し、従来の方法によって医薬組成物を製剤するこ
とができる。経口的には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
粉末などの形状で該化合物を投与することができる。こ
れらの化合物は、約0.05〜50mg/kg/日の範囲、
好ましくは50mg/kg/日以下の投与量で、1回または
2〜4回に分割して投与する。
【0020】製造工程 式(III):
【化11】 [式中、Pro1はアミンの保護基(t−ブチルオキシカ
ルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)
など)である]で示される化合物を式(IV):
【化12】 で示されるアミノ酸のカルボン酸保護誘導体とカップリ
ングさせることにより、式(V):
【化13】 [式中、Pro2はカルボン酸の保護基(アルキル、ベン
ジル、p−メトキシベンジルなど)である]で示される化
合物が形成される。
【0021】アミノ酸およびカルボン酸の保護基の他の
具体例(および保護の形成および最終的な脱保護の方法)
は、T.W.グリーン(Greene)およびP.G.M.ウッツ(Wu
ts)の「有機合成における保護基」,第2版,ジョン・ウイ
リー&サンズ,ニューヨーク(1991年)参照。このカ
ップリングには、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)/1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(DCC)/HOBT、ベンゾトリアゾ
ール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウム・ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)/HOBT(あ
るいはHOBTなしで)、カルボニルジイミダゾール(C
DI)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホス
フィン塩化物(BOP塩化物)、イソプロピルクロロホル
メート(IPCF)などの種々のカップリング剤を使用す
ることができる。
【0022】化合物(IV)は公知である。例えば、R.
M.ウイリアムズ(Williams)の「光学的に活性なα−アミ
ノ酸の合成」,パーギャモン・プレス,オックスフォード
(1989年)を参照。化合物(III)は公知の方法で製
造することができる。例えば、nが1であり、R3がア
ルキルである化合物(III)の製造法は、J.W.スキル
ス(Skiles)らの「J. Med. Chem.」,29,784(198
6年)およびU.ショルコフ(Schollkopf)らの「Angew. Ch
em. Int. Ed. Enbl.」,26,143,(1987年)を参
照。R4がアルキルであり、nが1である化合物(II
I)の製造法は、例えば、I.ヒューバー(Huber)および
D.シーバッハ(Seebach)の「Helvitica Chim Acta」,
,1944(1987年)を参照。nが0であり、R3
Hである化合物(III)の製造法は、例えば、J.L.ス
タントン(Stanton)らの「J. Med. Chem.」,26,1267
(1983年)を参照、nが2であり、R3がHである化
合物(III)の製造法は、例えば、M.オカダ(Okada)ら
のJP02,193,971(1990年7月31日)を参
照。
【0023】化合物(V)を適当なN−脱保護剤で処理し
て、式(VI):
【化14】 で示される対応する遊離アミンが得られる。上記のPr
1およびPro2で表される保護基は、Pro2の存在
下、Pro1が選択的に除去されるものが選ばれる。
【0024】アミン(VI)を適当なカップリング試薬
(BOPClなど)を用いて、式(VII):
【化15】 [式中、Pro3はアミンの保護基である]で示される適
当なアミン保護アミノ酸とカップリングさせることによ
り、式(VIII):
【化16】 で示される化合物が形成される(化合物(VII)は公知
である。例えば、R.M.ウイリアムズの「光学的に活性
なα−アミノ酸の合成」,ペルガモン・プレス,オックス
フォード(1989年)を参照)。
【0025】化合物(VIII)は、式(IX):
【化17】 [式中、Pro4はカルボン酸の保護基である]で示され
るC−末端保護アミノ酸を前記のアミン保護アミノ酸
(VII)とカップリングさせることにより、式(X):
【化18】 で示される化合物が得られることからも製造しうる。
【0026】化合物(X)のPro4保護基を公知の方法
で選択的に除去することにより、式(XI):
【化19】 で示される化合物が得られる。上記のPro3およびP
ro4で表される保護基は、Pro3の存在下、Pro4
が選択的に除去されるものが選ばれる。次いで、化合物
(XI)をアミノエステル(IV)とカップリングさせるこ
とにより、化合物(VIII)が得られる。
【0027】化合物(VIII)を公知の方法で選択的に
N−脱保護することにより、式(XII):
【化20】 で示されるアミンが得られる。上記のPro2およびP
ro3で表される保護基は、Pro2の存在下、Pro3
が選択的に除去されるものが選ばれる。
【0028】アミン(XII)を適当なカップリング剤を
用いて、式(XIII):
【化21】 [式中、XおよびG1は必要に応じて保護される]で示さ
れる酸とカップリングさせることにより、式(XIV):
【化22】 で示される化合物が得られる。化合物(XIV)のPro
2基を脱保護し、次いで、必要に応じて保護されたXお
よびG1の保護基を除去することにより、YおよびZが
−C(O)−であり、G2が−C(O)OHである化合物
(I)が得られる。(XおよびG1の保護基の具体例、保護
の形成および除去については、T.W.グリーンおよび
P.G.M.ウッツの「有機合成における保護基」,第2版,
ジョン・ウイリー&サンズ,ニューヨーク(1991年)
参照。)
【0029】別法として、化合物(X)から窒素保護基
(Pro3)を除去して得られる式(XV):
【化23】 で示されるアミンを酸(XIII)とカップリングさせる
ことにより、式(XVI):
【化24】 [式中、XおよびG1は、必要に応じて保護される]で示
される化合物が得られる。
【0030】化合物(XVI)のPro4保護基を選択的
に脱保護して得られる式(XVII):
【化25】 で示される酸をアミン(IV)とカップリングさせること
により、化合物(XIV)が得られる。化合物(XIV)の
Pro2基を脱保護し、次いで、必要に応じて保護され
たXおよびG1の保護基を除去することにより、Yおよ
びZが−C(O)−であり、G2が−C(O)OHである化
合物(I)が得られる。
【0031】YおよびZが−C(O)−であり、G2が−
C(O)OHまたは−C(O)NH2である化合物(I)は、
公知の方法を用いる自動固相ペプチド合成で製造するこ
とができる。例えば、次の参考文献を挙げられる。 a)M.ボダンスキー(Bodanszky)およびA.ボダンスキー
(Bodanszky)の「ペプチド合成の実際」,スプリンガー−
ベルラーク,ベルリン/ハイデルベルク/ニューヨーク
/トーキョー(1984年) b)J.スチュワート(Stewart)およびJ.D.ヤング(Youn
g)の「固相ペプチド合成」,ピアス・ケミカル・コーポレ
イション,ロックポート,イリノイ(1984年)
【0032】式(XVIII):
【化26】 [式中、Pro5はアミンの保護基(t−ブチルオキシカ
ルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(C
bz)など)である]で示される化合物をボランなどの還
元剤で処理することにより、式(XIX):
【化27】 で示されるアルコールが得られる。
【0033】化合物(XIX)を公知の方法で脱保護して
得られる式(XIXa):
【化28】 で示されるアミンを化合物(XVII)とカップリングさ
せることにより、式(XX):
【化29】 で示される化合物が得られる。
【0034】必要に応じて保護されたXおよびG1の保
護基を除去することにより、YおよびZが−C(O)−で
あり、G2が−CH2OHである化合物(I)が得られる。
化合物(XVIII)は公知である。例えば、R.M.ウイ
リアムズの「光学的に活性なα−アミノ酸の合成」,パ
ーギャモン・プレス,オックスフォード(1989年)を
参照。YおよびZが−C(O)−であり、G2が−CH2
Hである化合物(I)は、J.M.スチュワートらの米国特
許第4,254,023号(1981年)に記載の操作に従
って、固体担体から生成物を解離させるという操作の最
終段階を行うことにより、自動ペプチド合成で製造する
ことができる。例えば、通常フェニルアセトアミドメチ
ル(PAM)樹脂に結合されるC−末端アミノ酸残基は、
テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水素化ホウ素
リチウムで処理することにより、第1アルコールとして
解離される。
【0035】化合物(XVII)を式(XXI):
【化30】 で示される化合物とカップリングさせ、次いで、必要に
応じて保護されたXおよびG1の保護基を除去すること
により、YおよびZが−C(O)−であり、G2がHであ
る化合物(I)が得られる。化合物(XXI)は公知の方法
で製造できる。化合物(XIV)のPro2保護基を公知
の方法で選択的に除去することにより、XおよびG1
必要に応じて保護された、式(XXII):
【化31】 で示される化合物が得られる。化合物(XXII)を公知
の方法で式(XXIII):
【化32】 [式中、Pro6は公知の適当な保護基(ベンジル、2−
テトラヒドロピラニル(THP)など)である]で示される
アルコキシアミンとカップリングさせることにより、X
およびG1が必要に応じて保護された、式(XXIV):
【化33】 で示されるヒドロキサミンエーテルが得られる。
【0036】Pro6、XおよびG1のそれぞれの定義に
応じた適当な方法で化合物(XXIV)を脱保護すること
により、YおよびZが−C(O)−であり、G2がC(O)
N(R7)OHである化合物(I)が得られる。酸(XVII
I)を公知の方法で、アンモニアとカップリングさせる
ことにより、式(XXV):
【化34】 で示されるアミドが形成される。アミド(XXV)を公知
の方法(例えば、ピリジン中のPOCl3またはピリジン
中のp−トルエンスルホニルクロリド)で脱水すること
により、式(XXVI):
【化35】 で示されるニトリルが得られる。
【0037】化合物(XXVI)を公知の方法で式(XX
VII):
【化36】 [式中、Pro7は適当なテトラゾールの保護基である]
で示されるテトラゾールに変換することができる。例え
ば、化合物(XXVI)を有機溶媒(トルエンなど)中、ト
リブチル錫アジドとともに加熱し、次いで、水酸化物お
よび塩化トリチルで処理することにより、Pro7がト
リチル基である化合物(XXVII)が得られる。例え
ば、P.ブルックス(Brooks)らの「J. Chem. Soc.」,9
25(1960年);Y.ヒロツ(Hirotsu)らの「Bull. Ch
em. Soc. Japan」,40,2945(1967年);Z.グ
ルゾンカ(Grzonka)およびB.リバルク(Liberek)の「Roc
zniki Chemii. Ann. Soc. Chim. Polonorum」,45,9
67(1971年)参照。
【0038】別法として、化合物(XVIII)を公知の
方法で式(XXVIII):
【化37】 で示されるアミンとカップリングさせることにより、式
(XXIX):
【化38】 で示されるアミドが得られ、これを公知の条件下(例え
ば、J.V.ダンシア(Dancia)らの「J. Org. Chem.」,
,2395(1991年)に記載されているように、テ
トラヒドロフラン中、アジドトリメチルシラン、トリフ
ェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート)
で処理することにより、化合物(XXVII)が得られ
る。例えば、Pro7がシアノエチル基である化合物(X
XVII)をこの操作を用いて製造することができる。
【0039】化合物(XXVII)からPro5保護基を
除去して得られる式(XXX):
【化39】 のアミンを酸(XVII)とカップリングさせることによ
り、XおよびG1が必要に応じて保護された、式(XXX
I):
【化40】 で示される化合物が得られる。
【0040】Pro7、XおよびG1のそれぞれの定義に
応じた公知の適当な方法で化合物(XXXI)を脱保護す
ることにより、YおよびZが−C(O)−であり、G2
5−テトラゾリルである化合物(I)が得られる。アミノ
酸(VII)(ここで、Pro3は適当なアミノ酸の保護基
である)を公知の方法で式(XXXII):
【化41】 で示されるN−メトキシ−N−メチルアミドに変換する
ことができる。
【0041】化合物(XXXII)を公知の方法(例え
ば、ファーレンツ(Fehrentz)らの「合成」,676(198
3年)参照)で還元することにより、式(XXXIII):
【化42】 で示されるアルデヒトが得られる。
【0042】別法として、化合物(VII)をボランなど
の還元剤で還元することにより、化合物(XXXIII)
が得られ、次いで、得られるアルコールを、例えば、ス
ワーンの酸化法(例えば、ルーリー(Luly)らの「J. Org.
Chem.」,52,1487(1987年);スタンフィールド
(Stanfield)らの「J. Org. Chem.」,46,4797(19
81年)参照)を用いて酸化する。さらに別法として、化
合物(VII)のエステルを水素化ジイソブチルアルミニ
ウムなどの還元剤で還元することにより、化合物(XX
XIII)を製造することができる。例えば、リッチ(Ri
ch)らの「J. Org. Chem.」,43,3624(1978年)
参照。
【0043】N−保護アルデヒド(XXXIII)を公知
の方法によってアミン(VI)で還元的にアミノ化するこ
とにより、式(XXXIV):
【化43】 で示される化合物が得られる(例えば、ボーチ(Borch)ら
の「J. Amer. Chem. Soc.」,93,2897(1971年)
参照)。化合物(XXXIV)を適当なN−脱保護剤で処
理することにより、式(XXXV):
【化44】 で示される対応遊離アミンが得られる。(上記のPro2
およびPro3であらわされる保護基は、Pro2の存在
下、Pro3が選択的に除去されるものが選ばれる。)
【0044】化合物(XXXV)を適当なカップリング剤
を用いて、酸(XIII)(ここで、XおよびG1は必要に
応じて保護される)とカップリングさせることにより、
式(XXXVI):
【化45】 で示される化合物が得られる。化合物(XXXVI)のP
ro2基を脱保護し、次いで、必要に応じて保護された
XおよびG1の保護基を除去することにより、Yが−C
(O)−、Zが−CH2−およびG2が−C(O)OHである
化合物(I)が得られる。(XおよびG1の保護基の具体
例、保護の形成および除去については、T.W.グリーン
およびP.G.M.ウッツの「有機合成の保護基」,第2版,
ジョン・ウイリー&サンズ,ニューヨーク(1991年)
参照。)
【0045】酸(XIII)(ここで、XおよびG1は必要
に応じて保護される)を公知の方法(例えば、ファーレン
ツらの「合成」,676(1983年)参照)で式(XXXV
II):
【化46】 で示されるN−メトキシ−N−メチルアミドに変換する
こともできる。
【0046】化合物(XXXVII)を公知の方法(例え
ば、ファーレンツらの「合成」,676(1983年)参照)
で選択的に還元することにより、式(XXXVIII):
【化47】 で示されるアルデヒトが得られる。
【0047】アルデヒド(XXXVIII)を公知の方法
(例えば、ボーチらの「J. Amer. Chem. Soc.」,93,28
97(1971年)参照)によってアミン(XII)で還元
的にアミノ化することにより、式(XXXIX):
【化48】 で示される化合物が形成される。化合物(XXXIX)の
Pro2基を脱保護し、次いで、必要に応じて保護され
たXおよびG1の保護基を除去することにより、Yが−
CH2−、Zが−C(O)−、G2が−C(O)OHである化
合物(I)が得られる。さらに、上記の適当な段階を組み
合わせることにより、当業者は、YおよびZが−CH2
−であり、G2が−C(O)OHである化合物を製造する
ことができる。さらに、上記の適当な段階を組み合わせ
ることにより、当業者は、YおよびZが−CH2−であ
り、G2がH、−C(O)NH2、5−テトラゾリル、−C
(O)N(R7)OHまたは−CH2OHである化合物(I)を
製造することができる。
【0048】さらに他の方法として、アルデヒド(XX
XVIII)を公知の方法(例えば、ボーチらの「J. Ame
r. Chem. Soc.」,93,2897(1971年)参照)によ
って下記式(XXXX)のアミン(ここで、Pro8は、ア
ルキル、ベンジル、p−メトキシベンジルなどのカルボ
ン酸の保護基である)で還元的にアミノ化することによ
り、下記式(XXXXI)で示される化合物が形成され
る。
【化49】
【0049】Pro8保護基を公知の方法で選択的に除
去することにより、対応するカルボン酸が得られ、これ
をアミン(VI)とカップリングさせて、化合物(XXX
IX)が得られる。保護基を除去することにより、Yが
−CH2−、Zが−C(O)−およびG2が−C(O)OHで
ある化合物(I)が得られる。
【0050】さらに他の方法として、R1がHである化
合物(I)を第2アミンにおいて適当なN−保護基Pro
9(Cbz基など)で保護することにより、式(XXXXI
I):
【化50】 で示される化合物が得られる。
【0051】化合物(XXXXII)のPro8保護基を
公知の方法で選択的に除去することにより、対応するカ
ルボン酸が得られ、これをアミン(IX)とカップリング
させて、式(XXXXIII):
【化51】 で示される化合物が得られる。化合物(XXXXIII)
のPro4保護基を公知の方法で選択的に除去すること
により、対応するカルボン酸が得られ、これをアミン
(IV)とカップリングさせて、式(XXXXIV):
【化52】 で示される化合物が得られる。化合物(XXXXIV)の
Pro2基を脱保護し、N−保護基Pro9を除去し(例
えば、トリフルオロ酢酸、チオアニソールおよびブロモ
トリメチルシランの混合物を使用する)、次いで、必要
に応じて保護されたXおよびG1を脱保護することによ
り、Yが−CH2−、Zが−C(O)−、R1がHおよびG
2が−C(O)OHである化合物(I)が得られる。
【0052】これらの工程における側鎖の保護基として
は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メルカプト、グ
アニジノ、イミダゾリル、インドリルなどの反応官能性
を有するアミノ酸を使用してもよい。アミノ酸残基に用
いる特に好ましい保護基は保護される側鎖に応じて異な
り、それらは一般的に公知である。側鎖の保護基の具体
例としては、水酸基に対してはアセチル、ベンゾイル、
ベンジル、t−ブチルなど;カルボキシルに対してはシ
クロヘキシル、ベンジル、メチル、エチル、t−ブチル
など;メルカプトに対してはベンジル、4−メチルベン
ジル、4メトキシベンジル、アセチル、アセトアミドメ
チル、トリフェニルメチル(トリチル)など;アミノに対
してはt−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキ
シカルボニル(Cbz)、N−[9H−フルオレン−9−
イルメトキシ)カルボニル](Fmoc)、フタロイル(P
ht)、p−トルエンスルホニル(Tos)、トリフルオ
ロアセチル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニ
ル(Teoc)など;イミダゾリルに対しては2,4−ジ
ニトロフェニル、ベンジルオキシメチル、Tos、Bo
c、トリチルなど;インドリルに対してはホルミル、C
bz、Teoc、カルバミン酸2,2,2−トリクロロエ
チル(TROC)など;およびグアニジノに対してはトシ
ル、ニトロ、ビス(1−アダマンチルオキシカルボニル)
などが挙げられる。
【0053】要すれば、例えば、不活性溶媒あるいは溶
媒混合物中、1種以上の脱保護剤で処理することによ
り、側鎖保護基を除去してもよい。保護基および適当な
脱保護剤の具体例としては、M.ボダンスキーおよびA.
ボダンスキーの「ペプチド合成の実際」,スプリンガー
−ベルラーク・インコーポレイテッド,(1984年);
およびT.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツの「有機合
成における保護基」,第2版,ジョン・ウイリー&サンズ,
ニューヨーク(1991年)を参照。
【0054】
【実施例】次の実施例に本発明の好ましい具体例を挙げ
て本発明をより具体的に説明する。すべての温度は、他
に指示がない限り、摂氏(℃)である。ここに例示する化
合物は、アミンまたは置換アミンなどの塩基性部分を有
するが、有機または無機酸との塩として存在することが
できる。すべての実施例において、このような情報は明
記はされていないが、当業者には理解されるであろう。
これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【0055】実施例1 (R*,S*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン
【化53】 A.(R*)−N−[[2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル N−メチルピロリジノン/CH2Cl2(5:15)中の
(S)−3,4−ジヒドロ−2,3(1H)−イソキノリンジ
カルボン酸・2−(1,1−ジメチルエチル)エステル
(2.0g、7.21ミリモル)およびL−メチオニンメチ
ルエステルHCl(1.44g、7.21ミリモル)の溶液
を4℃で撹拌する。N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(1.23ml、7.21ミリモル)を加え、次いで、N−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(974mg、721ミリ
モル)を加える。反応混合物を5分間撹拌し、次いで、
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド・HCl(1.38g、7.21ミリモル)を加え
る。反応混合物を室温にして一夜撹拌し、次いで、CH
2Cl2および飽和NaClに分配する。有機相をクエン
酸、NaHCO3およびNaClで連続的に洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、減圧濃縮して化合物A(2.64g、収
率86%)を得る。これをそれ以上精製せずに次工程に
用いる。
【0056】B.(R*)−N−[(1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
ン・メチルエステル CH2Cl2(10ml)中の化合物A(2g、6.22ミリモ
ル)の溶液を室温にてトリフルオロ酢酸(10ml)および
硫化ジメチル(0.5ml)で処理する。反応混合物を減圧
濃縮し、CH2Cl2に溶解し、濃縮する。この操作を5
回繰り返して化合物B(収率99%)を透明のガラス状物
で得る。これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。 C.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
ン・メチルエステル 化合物B(4.73ミリモル)をCH2Cl2(20ml)に溶
解し、0℃に冷却する。N−t−ブチルオキシカルボニ
ル−L−バリン(2.06g、9.466ミリモル)、塩化
ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン
(1.2g、4.733ミリモル)およびN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン(1.2g、1.6ml、9.466ミリモ
ル)を加える。反応混合物を0℃で24時間撹拌する。
追加の塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホ
スフィン(1.2g、4.733ミリモル)およびN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(590mg、0.8ml、4.7
33ミリモル)を加え、反応混合物を0℃でさらに12
時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、50%酢酸エチル,50%ヘキサンで溶
離)に付す。活性画分を集め、濃縮して化合物C(2.4
g、収率97%)を透明油状物で得る。
【0057】D.(R*)−N−[[2−(L−バリル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物C(190mg、0.45ミリモル)を硫化メチル
(0.3ml)および4NHCl/ジオキサン(10ml)中で
室温にて30分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
CH2Cl2(30ml)に溶解し、濃縮する。この後者の操
作を5回繰り返して化合物D(収率99%)を透明のガラ
ス状物で得る。これをそれ以上精製せずに次工程に用い
る。 E.N2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N
−メトキシ−N−メチル−S−(トリフェニルメチル)−
L−システインアミド N−ブチルオキシカルボニル−S−トリチル−L−シス
テイン(20.0g、43.14ミリモル)、1−エチル−
3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・H
Cl(8.3g、43.1ミリモル)および1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物(5.8g、43.1ミリモル)
をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解する。次い
で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.9
1g、50.6ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(6.13g、8.3ml、47.5ミリモル)を加
える。反応混合物を室温にて5時間撹拌し、水(50ml)
に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×200ml)で抽出する。有
機層を合わせ、水(3×200ml)および食塩水(200m
l)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグ
ラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/60%ヘキ
サンで溶離)に付す。生成物含有画分を合わせ、濃縮し
て化合物E(19.95g、収率92%)を白色固体で得
る。
【0058】F.N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−S−(トリフェニルメチル)−L−システイン
ナル 化合物E(1.00g、1.89ミリモル)をテトラヒドロ
フラン(4ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却する。1ML
iAlH4テトラヒドロフラン溶液(4.9ml、4.9ミリ
モル)を20分間かけて滴下する。反応混合物を窒素
下、0℃で30分間撹拌する。ジエチルエーテル(20
0ml)を加え、反応混合物に0℃にて1MKHSO4(4
0ml)を加えて反応を停止する。混合物を0℃にて、さ
らに30分間撹拌し、層を分離する。有機層を飽和Na
HCO3(50ml)、1MKHSO4および食塩水(50ml)
で洗浄し、濃縮して化合物F(840mg、収率99%)を
白色ガラス状物で得る。これをそれ以上精製せずに速や
かに次工程に用いる。
【0059】G.(R*,S*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物D(0.45ミリモル)および化合物F(250mg、
0.54ミリモル)を室温にてメタノール(10ml)および
氷酢酸(0.2ml)に溶解する。シアノ水素化ホウ素ナト
リウム(28mg、0.45ミリモル)をメタノール(2ml)
に溶解し、30分間かけて滴下する。反応混合物を3時
間撹拌する。次いで、さらに化合物F(125mg、0.2
7ミリモル)を加え、反応混合物をさらに3時間撹拌す
る。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3(50ml)
をゆっくりと加える。次いで、生成物を酢酸エチル(6
0ml)で抽出する。酢酸エチル層を水(100ml)および
食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮
してクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチ
ル/60%ヘキサンで溶離)に付す。生成物含有画分を
合わせ、濃縮して化合物G(260g、収率67%)を透
明な油状物で得る。
【0060】H.(R*,S*)−N−[[2−[N−(2−ア
ミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン 化合物G(1.8g、2.11ミリモル)をメタノール(30
ml)および5NNaOH(10ml)に溶解する。反応混合
物を室温にて3時間撹拌する。5NHClを用いてpH
6まで混合物を中和し、濃縮し、酢酸エチル(100ml)
および水(100ml)に溶解する。水性層を分離し、5N
HClを用いてpH2まで酸性化し、酢酸エチル(10
0ml)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(50ml)で
洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して白色固体を得
る。この物質をCH2Cl2(10ml)、トリフルオロ酢酸
(10ml)およびトリエチルシラン(1.0ml)に溶解し、
室温にて40分間撹拌する。混合物を濃縮し、CH2
2(50ml)に溶解し、次いで、再度濃縮する。後の操
作を5回繰り返して粗生成物を白色粘着性固体で得る
(定量的粗回収)。粗固体をプレパラティブHPLC(Y
MC−C18カラム,2.2×25cm,5ミクロン,120
オングストローム;溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸
水溶液;溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニ
トリル溶液;25〜35%B/Aで40分間溶離,流速
9ml/分;UV220nmで観測)にて精製する。化合物
H含有画分を合わせ、凍結乾燥して、白色固体(790m
g、収率75%)を得る。 mp103〜104℃;旋光度:−44.2°(c=0.
5、メタノール);MS:(M+H)+497+。 元素分析(2.20C2HF32・0.80H2Oとして): 計算値:C45.03;H5.68;N7.99;F13.
40; 実測値:C45.03;H5.44;N7.95;F12.
99。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.1
7(4H,m),4.72(4H,m),4.48(1H,m),4.
29(1H,m),3.92(1H,m),3.25(2H,m),
2.69(2H,m),2.43(1H,m),2.12(3H,
m),1.95(3H,d),1.83(2H,m),0.98(6
H,m)。
【0061】実施例2 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン
【化54】 A.(R*)−N−[[2−[N−[N−[(1,1−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]−S−(トリフェニルメチル)−L−
システイニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
ン・メチルエステル CH2Cl2(0.75ml)中の化合物1C(1.2g、2.3
ミリモル)の溶液を4℃にてトリフルオロ酢酸(7.5ml)
で処理し、1時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
CH2Cl2に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミンで中和する。得られる溶液を、N−t−ブチルオキ
シカルボニル−S−トリチル−L−システイン(3.21
g、6.9ミリモル)、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリ
アゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホ
スニウム(3.05g、6.9ミリモル)、N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(936mg、6.9ミリモル)および
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml、9ミリ
モル)のテトラヒドロフラン溶液を氷浴冷却したものに
加える。反応混合物を室温にして、一夜撹拌する。溶媒
を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機溶液
を飽和クエン酸、NaHCO3およびNaClで連続的
に洗浄し、次いで、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して
白色泡状残渣を得る。5×16シリカカラムを用い、2
5%〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、
化合物A(1.34g、1.55ミリモル、収率67%)を
得る。
【0062】別法として、化合物C(3g、5.75ミリ
モル)を酢酸(10ml)および硫化ジメチル(1ml)中の2
NHClの溶液に加える。3時間撹拌後、溶媒を減圧除
去し、残渣をエーテル(3×50ml)でトリチュレートす
る。酢酸エチル(100ml)中の得られる物質(2.4g)の
溶液を重炭酸ナトリウム(20ml)で洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣(2.19
g)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、N2下で
0℃に冷却する。これにN−t−ブチルオキシカルボニ
ル−S−トリチル−L−システイン(2.42g、5.21
ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(90
5ml、5.21ミリモル)およびヘキサフルオロリン酸ベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチル
アミノ)ホスニウム(2.30g、5.21ミリモル)を加え
る。30分後、反応物を室温まで暖める。6時間撹拌
後、反応物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム(100ml)、リン酸緩衝液(pH=4,10
0ml)および10%塩化リチウム(3×100ml)で連続
的に洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル(ヘキサン/酢酸
エチル(3:1〜1:1)400mlで溶離)で精製して化
合物A(4.23g、収率86%)で得る。 TLC:Rf=0.49(ヘキサン/酢酸エチル(1:
1),硫酸第二セリウムアンモニウム);mp:82〜8
4℃。
【0063】B.(R*)−N−[[2−[N−[N−[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニル
メチル)−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−メチオニン・メチルエステル メタノール(90ml)中の化合物A(1.34g、1.55ミ
リモル)をH2O(30ml)中のLiOH(162mg、3.8
8ミリモル)で室温にて3時間処理する。メタノールを
減圧除去し、水溶液を水で希釈し、エーテルで洗浄し、
飽和クエン酸で酸性化する。水性相から生成物を酢酸エ
チルで抽出する。有機溶液を飽和NaClで洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、溶媒を減圧除去して化合物B(650
g、0.76ミリモル、収率50%)を得、これをそれ以
上精製せずに次工程に用いる。別法として、テトラヒド
ロフラン(4ml)中の化合物A(1.0g、1.15ミリモ
ル)の溶液に、1N水酸化ナトリウム(2.30ml、2.3
0ミリモル)を0℃にて加える。2時間撹拌後、反応混
合物を1N塩酸(10ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×
50ml)で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、減圧濃縮して化合物B(970mg、収率9
9%)を得る。 TLC:Rf=0.75(クロロホルム/メタノール/酢
酸(9:1:0.05),硫酸第二セリウムアンモニウ
ム);mp:112〜115℃。
【0064】C.(R*)−N−[[2−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン 化合物Bをトリフルオロ酢酸(95ml)、チオアニソール
(3ml)、硫化メチル(1ml)およびエタンチオール(1ml)
の混合物で3.5時間処理する。揮発物を減圧除去し、
残渣を冷エーテルでトリチュレートする。粗ペプチドが
沈殿し、286mg(0.56mg、収率74%)が回収さ
れ、これを冷エーテルで洗浄し、最後に氷酢酸で抽出す
る。酢酸溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥物を逆相HPLC
(溶媒B/溶媒Aの溶離勾配25〜60%で60分間,溶
媒Aは0.05%トリフルオロ酢酸/水;溶媒Bは0.0
5%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)に付して精製
し、凍結乾燥後に純化合物C(120mg、収率42%)を
得る。 FAB−MS:533(M Na+),511(MH+),36
2(M−Met H+),309(M−Tic Met H+)。 元素分析(C2834452・C2HF32・H2Oとし
て): 計算値:C47.22;H5.82;N8.85;S10.
12;F8.55; 実測値:C47.21;H5.67;N8.60;S10.
15;F8.41。
【0065】実施例3 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル
【化55】 反応を0℃で行う以外は、化合物2Bから化合物2Cを
製造する場合と同様の操作を行い、標記化合物(100m
g、収率27%)を得る。 FAB−MS:525(MH+),547(MNa+)。 元素分析(C2436452・1.22C2HF32
0.14H2Oとして): 計算値:C47.66;H5.67;N8.41;S9.6
2;F10.44; 実測値:C47.66;H5.41;N8.17;S9.8
5;F10.42。
【0066】実施例4 (R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプト−1−オキソ
プロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
【化56】 A.(R*)−N−[[2−[N−[3−[(トリフェニルメチ
ル)チオ]−1−オキソプロピル]−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物1C(2.61g、5ミリモル)をトリフルオロ酢酸
/CH2Cl2(1:1)(50ml)で0℃にて1時間処理す
る。揮発物を減圧除去し、残渣をテトラヒドロフラン
(25ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルアミンで中
和し、テトラヒドロフラン(75ml)中のS−トリチル−
3−メルカプトプロピオン酸(5.22g、15ミリモ
ル、クワン(Kwan)らの「J. Med. Chem.」,13(197
0年)414の記載に従って製造する)、ヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム(6.65g、15ミリモ
ル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.03g、1
5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルアミン(2.7
ml)の氷冷溶液に加える。反応混合物を室温にして一夜
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
とNaClに分配する。有機相をクエン酸、NaHCO
3およびNaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て白色泡状残渣を得る。これを5×16シリカゲルカラ
ムを用い、20%〜60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離
して精製し、化合物A(2.07g、収率55%)を得る。
【0067】B.(R*)−N−[[2−[N−[3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]−1−オキソプロピル]−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン 化合物2Bを製造する場合と同様の操作を行い、化合物
A(1.59g、2.1ミリモル)をLiOHで処理して化
合物B(1.25g、収率88%)を得る。 C.(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプト−1−オ
キソプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
ン 化合物3Aを製造する場合と同様の操作を行い、化合物
B(740mg、1ミリモル)をトリフルオロ酢酸/硫化メ
チル/エタンチオール中で脱保護する。揮発物を除去
後、残渣をエーテル/ペンタンでトリチュレートし、沈
殿する粗生成物を冷ペンタンで洗浄し、次いで、0.5
%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルで抽出する。アセ
トニトリル溶液を同体積の0.5トリフルオロ酢酸/水
で希釈し、凍結乾燥し、残渣を逆相HPLCで精製して
化合物Cを得る。 FAB−MS:496(MH+),518(MNa+)。 元素分析(C2333352・0.46C2HF32
0.03H2Oとして): 計算値:C52.40;H6.16;N7.79;S11.
91;F4.73; 実測値:C52.40;H6.24;N7.79;S11.
91;F4.72。
【0068】実施例5 (R*,R*)−N−[[2−[2−(L−システイニルアミ
ノ)−3−メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
【化57】 A.N2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N
−メトキシ−N−メチル−L−バリンアミド N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(4.91g、5
0.6ミリモル)をCH2Cl2(1000ml)に溶解する。
N−t−ブチルオキシカルボニル−L−バリン(10.0
g、46ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド・HCl(9.7g、50.
6ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
(6.13g、8.3ml、47.5ミリモル)を加える。反応
混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラ
フィー(シリカゲル、40%酢酸エチル,60%ヘキサン
で溶離)に付す。活性画分を集め、濃縮して化合物C
(3.5g、収率42%)を透明油状物で得る。 B.N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−
バリナル 化合物1Eから化合物1Fを製造する場合の操作と同様
の操作を行い、化合物A(3.5g、11.8ミリモル)か
ら化合物B(2.6g、収率99%;無色油状物)を製造す
る。
【0069】C.(R*)−N−[[2−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチルブチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル メタノール(100ml)中の化合物B(2.6g、11.82
ミリモル)および化合物1B(4.66g、13.0ミリモ
ル)の溶液に、氷酢酸(2.0ml)を室温にて加える。水素
化シアノホウ素ナトリウム(743mg、11.82ミリモ
ル)を30分間かけて少しずつ加える。反応混合物を室
温で4時間撹拌する。混合物を0℃に冷却する。飽和N
aHCO3(100ml)をゆっくりと加え、生成物を酢酸
エチル(200ml)で抽出する。酢酸エチル層を水(20
0ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、50
%ジエチルエーテル,50%ヘキサンで溶離)に付す。生
成物含有画分を合わせ、濃縮して化合物C(1.5g、収
率30%)を透明な油状物で得る。
【0070】D.(R*,R*)−N−[[2−[2−[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニル
メチル)−L−システイニル]アミノ]−3−メチルブチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物C(1.5g、2.96ミリモル)を硫化メチル(0.
4ml)および4NHCl/ジオキサン(10ml)中で室温
にて30分間撹拌する。混合物を濃縮し、CH2Cl
2(30ml)に溶解し、次いで、再度濃縮する。この後者
の操作を5回繰り返してアミン塩酸塩を透明のガラス状
物で得る。この物質をジメチルホルムアミド(20ml)お
よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(383mg、
0.52ml、2.96ミリモル)に溶解する。この溶液を
ジメチルホルムアミド(30ml)中のN−t−ブチルオキ
シカルボニル−S−トリチル−L−システイン(1.65
g、3.55ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド・HCl(737mg、
3.85ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(519mg、43.85ミリモル)の撹拌溶液
に滴下する。反応混合物を16時間撹拌する。混合物を
水(100ml)に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル(2×1
00ml)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、水(3×2
00ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgS
4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、5
0%酢酸エチル、50%ヘキサンで溶離)に付す。生成
物含有画分を合わせ、濃縮して化合物D(1.9g、収率
75%)を透明な油状物で得る。
【0071】E.(R*,R*)−N−[[2−[2−(L−シ
ステイニルアミノ)−3−メチルブチル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−メチオニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物D(1.4g、1.64ミリモル)から化合
物E(収率50%)を製造する。 mp112〜113℃;旋光度:−55.7°(c=0.
5、メタノール);MS:(M+H)+497+。 元素分析(2.20C2HF32・0.80H2Oとして): 計算値:C43.123;H5.02;N6.84; 実測値:C42.83;H5.12;N7.13。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.2
8(4H,m),4.57(2H,m),4.39(1H,m),4.
22(2H,m),4.11(1H,m),3.14(4H,br
m),2.55(2H,m),2.21(2H,m),2.10(3
H,s),1.97(3H,m),0.98(6H,m)。
【0072】実施例6 (R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピル)−
L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
【化58】 A.3−[(トリフェニルメチル)チオ]−N−メトキシ−
N−メチルプロパンアミド CH2Cl2(70ml)中のS−トリチル−3−メルカプト
プロピオン酸(4.52g、12.9ミリモル、クワンらの
「J. Med. Chem.」,13(1970年)414の記載に従
って製造する)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン(2.2ml、12.9ミリモル)、次いで、ヘキ
サフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ
−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(5.7g、12.
9ミリモル)を加える。数分後、N,O−ジメチルヒドロ
キシアミン塩酸塩(1.31g、13.5ミリモル)および
追加のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2ml、
12.9ミリモル)を加える。溶液を室温にて2時間撹拌
する。追加のCH2Cl2(80ml)を加え、溶液を1NK
HSO4(3回)、飽和NaHCO3(3回)および食塩水
(2回)で洗浄しする。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃
縮する。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いて2回再結
晶して化合物A(4.12g、収率82%)を得る。
【0073】B.[(トリフェニルメチル)チオ]プロパナ
ール 化合物1Eから化合物1Fを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物A(1.8g、5.2ミリモル)から化合物
B(1.5g、収率88%)を得る。 C.(R*)−N−[[2−[N−[3−[(トリフェニルメチ
ル)チオ]プロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチ
オニン・メチルエステル 化合物5Bと化合物1Cから化合物5Cを製造する場合
と同様の操作を行い、化合物B(1.5g、4.6ミリモ
ル)と化合物1D(2.2g、5.2ミリモル)から化合物C
(1.8g、収率53%)を得る。
【0074】D.(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカ
プトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
ン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物C(700mg、0.94ミリモル)から化
合物D(白色粉末、収率49%)を得る。 MS(M+H)+482+1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.2
3〜7.13(4H,m),4.65〜4.49(4H,m),4.
26(1H,m),3.22(1H,m),3.06〜2.88(3
H,m),2.51〜2.35(4H,m),1.97(3H,s),
2.33〜1.77(4H,m),1.10〜1.17(6H,
m)。 元素分析(C2334352・1.2C2HF32・1.
35H2Oとして): 計算値:C47.53;H5.95;N6.55;S9.9
9;F10.68; 実測値:C47.54;H5.85;N6.69;S9.7
6;F10.66。
【0075】実施例7 (R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピル)−
L−アラニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
【化59】 A.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−L−アラニル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン・メチルエステル 化合物1A(4.0g、9.47ミリモル)を硫化ジメチル
(0.5ml)および4NHCl/ジオキサン(10ml)中で
室温にて30分間撹拌する。混合物を濃縮し、CH2
2(50ml)に溶解し、次いで、濃縮する。この後者の
操作を5回繰り返してアミン塩酸塩を透明のガラス状物
で得る。この物質をCH2Cl2(40ml)に溶解し、0℃
に冷却する。t−ブチルオキシカルボニル−L−アラニ
ン(3.58g、18.93ミリモル)、塩化ビス(2−オキ
ソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン(4.82g、1
9.93ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン(3.68g、5.0ml、28.40ミリモル)を加え
る。反応混合物を0℃で24時間撹拌する。反応混合物
を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢
酸エチル,60%ヘキサンで溶離)に付す。生成物含有画
分を集め、濃縮して化合物A(4.6g、収率99%)を白
色ガラス状物で得る。
【0076】B.(R*)−N−[[2−[N−[3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]プロピル]−L−アラニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物A(2.5g、5.07ミリモル)を硫化メチル(0.
3ml)および4NHCl/ジオキサン(10ml)中で室温
にて30分間撹拌する。混合物を濃縮し、CH2Cl
2(30ml)に溶解し、次いで、濃縮する。この後者の操
作を5回繰り返してアミン塩酸塩を透明のガラス状物で
得る。この物質と化合物6B(4.4g、13.25ミリモ
ル)をメタノール(100ml)および氷酢酸(2.0ml)に室
温で溶解する。水素化シアノホウ素ナトリウム(833m
g、13.25ミリモル)を30分間かけて少しずつ加え
る。反応混合物を室温で4時間撹拌する。混合物を0℃
に冷却する。飽和NaHCO3(100ml)をゆっくりと
加える。次いで、生成物を酢酸エチル(200ml)で抽出
する。酢酸エチル層を水(200ml)および食塩水(10
0ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマト
グラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル,50%ヘキ
サンで溶離)に付す。生成物含有画分を集め、濃縮して
化合物B(2.0g、収率56%)を透明な油状物で得る。
【0077】C.(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカ
プトプロピル)−L−アラニル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物Bから化合物Cを得る。 mp81〜82℃;[α]D25=−43.3°(c=1.0,
メタノール);MS(M+H)+454+。 元素分析: 計算値:C46.82;H5.89;N7.12; 実測値:C46.83;H5.52;N7.05。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.1
6(4H,m),4.67(2H,m),4.56(2H,m),4.
51(1H,m),4.39(1H,m),4.03(1H,m),
3.19(2H,s),3.01(2H,m),2.48(2H,
m),2.35(1H,m),1.99(1H,m),1.96(3
H,s),1.86(2H,m),1.51(3H,m)。
【0078】実施例8 (R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピル)−
N−メチル−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
【化60】 A.(R*)−N−[[2−[N−[(9H−フルオレン−9−
イルメトキシ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物7Aを製造する場合と同様にして、化合物1A
(2.0g、4.733ミリモル)をN−脱保護する。得ら
れるアミン塩酸塩をCH2Cl2(20ml)に溶解し、0℃
に冷却する。Fmoc−N−メチル−L−バリン(1.6
7g、4.733ミリモル)、塩化ビス−(2−オキソ−3
−オキサゾリジニル)ホスフィン(2.41g、9.467
ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
(2.45g、3.3ml、18.9ミリモル)を加える。反応
混合物を0℃で4時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、
クロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/
60%ヘキサンで溶離)に付し、化合物A(2.4g、収率
78%)を白色ガラス状物で得る。
【0079】B.(R*)−N−[[2−[N−[3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]プロピル]−N−メチル−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物A(1.2g、2.309ミリモル)をアセトニトリ
ル(30ml)およびジエチルアミン(2.4ml)中で室温に
て1時間撹拌する。混合物を濃縮し、CH2Cl2(50m
l)に溶解し、次いで、再度濃縮する。この後者の操作を
7回繰り返してアミンを透明のガラス状物で得る。この
アミン4NHCl/ジオキサン(10ml)で処理して塩酸
塩に変換する。得られる溶液を濃縮し、CH2Cl2(5
0ml)に溶解し、次いで、再度濃縮する。この後者の操
作を3回繰り返してアミン塩酸塩を透明のガラス状物/
油状物の混合物で得る。この生成物と化合物6B(1.3
3g、4.018ミリモル)をメタノール(35ml)および
氷酢酸(0.6ml)に室温で溶解する。水素化シアノホウ
素ナトリウム(253mg、4.018ミリモル)を1時間
かけて少しずつ加える。反応混合物を16時間撹拌す
る。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3(50ml)
をゆっくりと加える。次いで、生成物を酢酸エチル(1
00ml)で抽出する。酢酸エチル層を水(100ml)およ
び食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮
してクロマトグラフィー(シリカゲル、95%塩化メチ
レン,5%メタノールで溶離)に付す。生成物含有画分を
集め、濃縮して化合物B(1.4g、収率52%)を透明な
油状物で得る。
【0080】C.(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカ
プトプロピル)−N−メチル−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−メチオニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物B(1.3g、1.73ミリモル)から化合
物C(収率60%)を得る。 mp85〜86℃;[α]D25=−31.9°(c=1.0,
メタノール);MS(M+H)+496+。 元素分析: 計算値:C49.38;H6.17;N6.59;F9.8
4; 実測値:C49.50;H6.39;N6.41;F9.7
0。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.2
1(4H,m),4.87(2H,m),4.55(2H,m),3.
24(2H,m),3.06(2H,m),2.48(2H,m),
2.32(1H,s),2.07(1H,m),1.98(3H,
s),1.88(3H,m),1.22(3H,d,J=7.03H
z),0.95(3H,d,J=6.45Hz)。
【0081】実施例9 (R*,R*)−N−[[2−[2−[(3−メルカプトプロピ
ル)アミノ]−3−メチルブチル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン
【化61】 A.(R*)−N−[[2−[2−[[3−[(トリフェニルメチ
ル)チオ]プロピル]アミノ]−3−メチルブチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・メチルエステル 第2段階において、1.1当量(4.34ミリモル)の化合
物6Bおよび1.1当量(4.34ミリモル)の水素化シア
ノホウ素ナトリウムのみを用いる以外は、化合物7Aか
ら化合物7Bを製造する場合と同様の2段階の操作を行
い、化合物5C(2.00g、3.95ミリモル)から化合
物A(1.7g、収率54%)を得る。 B.(R*,R*)−N−[[2−[2−[(3−メルカプトプ
ロピル)アミノ]−3−メチルブチル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メ
チオニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物A(1.6g、2.21ミリモル)から化合
物B(収率70%)を得る。 mp68〜69℃;[α]D25=−19.2°(c=0.6,
メタノール);MS(M+H)+468+。 元素分析: 計算値:C49.40;H6.25;N6.78;F11.
49; 実測値:C49.40;H6.50;N6.60;F11.
33。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.1
8(4H,m),4.64(1H,m),4.04(2H,m),3.
84(1H,m),3.25(2H,m),2.18(1H,m),
2.08(3H,s),2.02(4H,m),1.03(3H,d,
J=6.45Hz),0.95(3H,d,J=7.03H
z)。
【0082】実施例10 (R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピル)−
L−プロリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
【化62】 A.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−L−プロリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン・メチルエステル 第2段階において、Fcom−N−メチル−L−バリン
の代わりにt−ブチルオキシカルボニル−L−プロリン
(2.04g、9.46ミリモル)を用いる以外は、化合物
1Aから化合物8Aを製造する場合と同様の2段階の操
作を行い、化合物1A(2.0g、4.73ミリモル)から
化合物A(1.2g、収率49%)を得る。 B.(R*)−N−[[2−[N−[3−[(トリフェニルメチ
ル)チオ]プロピル]−L−プロピル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メ
チオニン・メチルエステル 化合物7Aから化合物7Bを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物A(1.20g、2.31ミリモル)から化
合物B(透明油状物、1.5g、収率89%)を得る。
【0083】C.(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカ
プトプロピル)−L−プロリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物B(1.5g、2.04ミリモル)から化合
物C(収率70%)を得る。 mp54〜55℃;[α]D25=−50.0°(c=0.7,
メタノール);MS(M+H)+480+。 元素分析: 計算値:C48.75;H5.75;N6.74;F10.
51; 実測値:C48.63;H5.92;N6.65;F10.
66。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.1
8(4H,m),4.67(2H,m),4.53(2H,m),4.
41(1H,m),4.30(1H,m),3.72(1H,m),
3.24(4H,m),2.70(1H,m),2.46(2H,
m),2.34(1H,m),2.11(2H,m),1.98(2
H,m),1.96(3H,s),1.87(4H,m)。
【0084】実施例11 (R*)−N−[[2−[N−(2−メルカプトエチル)−L
−バリル]−1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリニル]カルボニル]
−L−メチオニン
【化63】 A.2−[(トリフェニルメチル)チオ]−N−メトキシ−
N−メチルアセトアミド S−(トリフェニルメチル)−3−メルカプトプロピオン
酸の代わりにトリフェニルメチルチオ酢酸を用いる以外
は、化合物6Aを製造する場合と同様の操作を行い、化
合物A(6.0g、収率76%)を得る。 B.[(トリフェニルメチル)チオ]アセトアルデヒド 化合物6Aから化合物6Bを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物A(2.0g、5.3ミリモル)から化合物
Bを定量的収率で得る。
【0085】C.(R*)−N−[[2−[N−[2−[(トリ
フェニルメチル)チオ]エチル]−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物6Bから化合物6Cを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物B(5.3ミリモル)および化合物1C
(2.8g、5.3ミリモル)から化合物C(490mg、収率
12.8%)を得る。 D.(R*)−N−[[2−[N−(2−メルカプトエチル)−
L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−メチオニン 化合物6Cから化合物6Dを製造する場合と同様の操作
を行い、化合物C(490mg、0.68ミリモル)から化
合物C(白色粉末、収率50%)を得る。 mp94〜96℃;[α]D25=−36.7°(c=0.8
1,メタノール);MS(M+H)+468+。 元素分析: 計算値:C48.38;H5.87;N7.05;F9.5
7; 実測値:C48.39;H6.09;N7.14;F9.6
0。1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.1
9(4H,m),4.58(4H,m),3.07(2H,m),2.
65(2H,m),2.47(1H,m),2.29(1H,m),
2.08(1H,m),1.97(3H,s),1.90(2H,
m),1.07(6H,m)。
【0086】実施例12 (R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプト−1−オキソ
プロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・
メチルエステル
【化64】 CH2Cl2(10ml)中のトリエチルシラン(223mg、
306ml、1.9ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(1
0ml)を、CH2Cl2(5ml)中の化合物4A(480mg、
0.64ミリモル)に交互に滴下する。反応物を窒素下、
室温にて40分間撹拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣
をエーテル/ペンタンでトリチュレートし、沈殿を集
め、さらにエーテルとペンタンで洗浄し、次いで、CH
3CN/0.5%トリフルオロ酢酸で抽出する。この溶液
をH2O/0.5%トリフルオロ酢酸で希釈し、凍結乾燥
して粗エステル(0.5ミリモル、収率77%)を白色固
体で得る。逆相HPLC(溶媒B/溶媒Aの溶離勾配3
5〜90%で100分間,溶媒Aは0.05%トリフルオ
ロ酢酸/水;溶媒Bは0.05%トリフルオロ酢酸/ア
セトニトリル)に付して精製し、純標記化合物105mg
(0.21ミリモル、収率32%)を非晶質の白色粉末で
得る。 FAB−MS:510MH+,508MH-1 HNMR:δ7.3〜7.4(m),4.8〜5.2(m),3.
83(s),3.77(s),2.5〜2.9(m),2.2(s),
2.1(s),1.2(m)。 元素分析(C2435352・H2Oとして): 計算値:C54.66;H7.06;N7.97;S12.
16; 実測値:C54.79;H6.64;N7.84;S11.
91。
【0087】実施例13 (R*,S*)−2−[N−(2−アミノ−3−メルカプト
プロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−3−イソキノリン
カルボキシアミド
【化65】 A.(S)−2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチルチオ)
プロピル]−3−イソキノリンカルボキサミド窒素を通
し、氷冷した、CH2Cl2/N−メチルピロリジノン
(40:13)中のN−t−ブチルオキシカルボニル−L
−(1,2,3,4−テトラヒドロ)イソキノリン−3−カ
ルボキシレート(3.0g、10.8ミリモル)および(3−
メチルチオ)プロピルアミン(1.13g、10.8ミリモ
ル)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
(1.85ml、10.8ミリモル)およびN−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(1.46g、10.8ミリモル)を加え
る。0℃で5分間撹拌後、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミドを加える。1時間
以内に、透明な溶液が得られる。反応混合物をゆっくり
と室温にして一夜撹拌する。溶液を飽和NaCl、クエ
ン酸、飽和NaHCO3および飽和NaClで連続的に
洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。得られる
残渣をCHCl3に溶解し、飽和NaClで数回洗浄す
る。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して化合物
A(3.91g、10.2ミリモル、収率94%)を無色油
状物で得る。
【0088】B.(R*)−2−[N−[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−3−イ
ソキノリンカルボキサミド 化合物A(m10.2ミリモル)を窒素下、トリフルオロ酢
酸/CH2Cl2(1:1)(40ml)中で1時間撹拌する。
溶液を減圧濃縮する。CH2Cl2を加え、溶液を再度減
圧濃縮する。この後者の操作をさらに2回繰り返す。残
渣をCH2Cl2に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(1.77ml、10.2ミリモル)で処理し、次い
で、氷冷し、窒素をあびせたCH2Cl2中の中のN−t
−ブチルオキシカルボニル−L−バリン(4.42g、2
0.4ミリモル)、塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサ
ゾリジニル)ホスフィン(5.19g、20.4ミリモル)お
よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.55ml、
20.4ミリモル)の懸濁液に加える。さらに0.9mlの
N,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えてpHを6
に調節し、反応物を窒素下、4℃の冷却室で一夜静置す
る。溶液を飽和NaCl、50mMKHSO4、飽和N
aHCO3および飽和NaClで連続的に洗浄する。有
機層を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して油状残渣を得
る。5×12シリカゲルカラムを用い、12.5%〜5
0%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付して化合物B(1.9g、4.1ミリモ
ル)を得る。
【0089】C.(R*,S*)−2−[N−[2−[[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチルチオ)プロピ
ル]−3−イソキノリンカルボキサミド 窒素を通し、氷冷した、トリフルオロ酢酸/CH2Cl2
(1:1)(20ml)中の化合物B(0.93g、2.0ミリモ
ル)の溶液を0℃で1時間撹拌する。混合物を減圧濃縮
し、CH2Cl2に溶解し、再度減圧濃縮する。この後者
の操作をCH2Cl2溶液のpHが4になるまで数回繰り
返す。これを最後に濃縮し、窒素下に無水メタノール中
の化合物1Fと合わせ、N,N−ジイソプロピルエチル
アミンを滴下してpH7にする。固体NaBH3CN(1
60mg、2.8ミリモル)を分割して加え、反応物を室温
にするために一夜静置する。氷酢酸4滴でpHを9から
6に調節し、反応混合物をさらに1.5時間撹拌する。
混合物を減圧濃縮する。残渣を氷冷し、冷酢酸エチルお
よび飽和NaHCO3に分配する。有機層を飽和NaC
lで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。残渣
を2×18cmのシリカゲルカラムを用い、25%〜40
%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、化合物C(625mg、0.7
9ミリモル、収率40%)を得る。
【0090】D.(R*,S*)−2−[N−(2−アミノ−
3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−3
−イソキノリンカルボキシアミド 窒素を通した、CH2Cl2(5ml)中の化合物C(0.79
ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15ml)および
トリエチルシラン(10ml)を交互に滴下する。反応混合
物を室温にて3時間撹拌し、減圧濃縮し、次いで、エー
テルおよびペンタンでトリチュレートして固体を得る。
この固体を集め、エーテルとペンタンで数回洗浄し、次
いで、氷酢酸で抽出する。酸溶液を凍結乾燥して暗色の
油状残渣を得る。この残渣をCH3CN/0.5%トリフ
ルオロ酢酸−H2O/0.5%トリフルオロ酢酸(50:
50)に溶解し、ノリット(Norit)で濾過し、暗色を除去
し、次いで、プレパラティブHPLC(溶媒B/溶媒A
の溶離勾配20〜50%で溶離,溶媒Aは0.05%トリ
フルオロ酢酸/水;溶媒Bは0.05%トリフルオロ酢
酸/アセトニトリル)に付して精製する。生成物含有画
分を凍結乾燥して標記化合物27mg(0.06ミリモル、
収率8%)を白色の非晶質粉末で得る。 FAB−MS:MH+453。1 HNMR(CH3OD):δ7.0〜7.2(m),4.5〜
4.9(m),3.9(d),3.7(d),2.9〜3.5(m),2.
6〜2.9(m),2.3(dt),1.9〜2.2(m),1.6
(m),1.4〜1.5(m),0.9〜1.1(dd)。 元素分析(C2235422・1.95トリフルオロ酢
酸・2.10H2Oとして): 計算値:C43.70;H5.83;N7.87;S9.0
1;F15.61; 実測値:C43.67;H5.52;N7.55;S8.6
7;F15.83。
【0091】実施例14 (R*)−2−[N−(3−メルカプトプロピル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチル
チオ)プロピル]−3−イソキノリンカルボキサミド
【化66】 A.(R*)−2−[N−[3−[(トリフェニルメチル)チ
オ]プロピル−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−3−イソキノリ
ンカルボキサミド 窒素を通した、CH2Cl2(10ml)中の化合物13B
(0.95g、1ミリモル)、トリフルオロ酢酸(10ml)お
よび硫化メチル(1.5ml、20ミリモル)の溶液を0℃
で1時間撹拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣をCH2
Cl2に溶解し、濃縮する(この工程を4回繰り返す)。
次いで、アミン塩をテトラヒドロフラン−メタノール
(15:1)混合物に化合物6Bとともに溶解する。pH
をN,N−ジイソプロピルエチルアミンで7に調節し、
固体NaBH3CN(160mg、2.8ミリモル)を分割し
て数分間で加える。反応物を室温で一夜撹拌する。この
とき、酢酸2,3滴でpHを6に調節する。追加のNa
BH3CN(80mg、1.4ミリモル)を加え、反応物をさ
らに24時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、酢酸エ
チルとNaHCO3を加えて反応を停止する。相を分離
し、有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)
し、減圧濃縮する。残渣を2×20cmのシリカカラムを
用い、25%〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、化合物
A(385mg、0.55ミリモル、収率28%)を得る。
【0092】B.(R*)−2−[N−(3−メルカプトプ
ロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
N−[3−(メチルチオ)プロピル]−3−イソキノリンカ
ルボキサミド トリフルオロ酢酸−チオアニソール−硫化メチル−エタ
ンジチオール(95:3:1:1)の溶液(50ml)中で化
合物Aを窒素下、0℃で3時間撹拌する。揮発物を減圧
除去し、残渣をHPLCで分析する;多量の出発物質が
残存している。トリフルオロ酢酸−チオアニソール−硫
化メチル−エタンジチオール(95:3:1:1)の溶液
(50ml)での処理を室温で2時間繰り返す。混合物を減
圧濃縮し、次いで、残渣を、プレパラティブHPLC
(C−18)で精製する。溶媒B/溶媒Aの溶離勾配20
〜50%で溶離(溶媒Aは0.05%トリフルオロ酢酸/
水;溶媒Bは0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニト
リル)。生成物含有画分を凍結乾燥して標記化合物(6
3.6mg、0.15ミリモル、収率27%)を羽根毛状の
白色の非晶質粉末で得る。 FAB−MS:MH+438。1 HNMR(CH3OD):δ7.0〜7.3(m),4.5〜
4.9(m),4.15(d),2.8〜3.4(m),2.1〜2.
5(m),1.7〜2.1(m),1.6〜1.7(m),1.4〜
1.5(m),0.9〜1.1(dd)。 元素分析(C2234322・トリフルオロ酢酸・H2
Oとして): 計算値:C50.69;H6.56;N7.39;S11.
28;F10.02; 実測値:C50.67;H6.60;N6.96;S11.
61;F10.03。
【0093】実施例15 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−アラニン
【化67】 装置で供給されるN−メチルピロリドン(NMP)HOB
t,t−Boc化学プログラムを用いるアプライド・バ
イオシステムズ・モデル430Aペプチド・シンセサイ
ザーにおける固相法によって、保護されたペプチド中間
体を作成する。ブチルオキシカルボニル−L−Ala−
PAM樹脂(0.5g、0.23ミリモル)は市販されてい
る。アミノ酸をそのN−t−ブチルオキシカルボニル誘
導体としてカップリングさせ、システインの反応側鎖を
p−メトキシベンジルで保護する。33%および50%
トリフルオロ酢酸/CH2Cl2を用いて連続的に10分
間ずつ処理し、N−t−ブチルオキシカルボニル基を各
サイクルにおいて除去する。10%N,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン/CH2Cl2でα−アミノ酸を中和す
る。NMP/CH2Cl2混合物中、室温にて各アミノ酸
をDDC/HOBTとカップリングさせる。10%無水
酢酸/5%N,N−ジイソプロピルエチルアミン/CH2
Cl2ですべての残存遊離アミノ基を10分間アセチル
化する。最終カップリングの後、N−t−ブチルオキシ
カルボニル基を上記のようにして除去する。乾燥した保
護ペプチジル樹脂の重量は584mg(93%)である。
【0094】無水液体HFで次のように処理することに
より、上述で得られる生成物を同時に脱保護し、樹脂か
ら解放する。すなわち、ペプチジル樹脂(584mg)を撹
拌機を備えたKel−F HF反応容器に入れ、チオア
ニソール(0.75ml)、エタンジチオール(0.25ml)お
よび硫化メチル(0.25ml)で処理する。HF装置にお
いて容器を排気し、ドライアイス/エタノール浴で冷却
する。およそ10mlのHFがシリンダーから反応容器に
蒸留され、ドライアイス浴を水浴と交換する。反応物を
4℃で1.5時間撹拌し、次いで、HFを30分間減圧
除去する。生成物が沈殿し、エーテルで洗浄し、次い
で、15%酢酸水溶液に溶解し、濾過することにより樹
脂から分離する。濾液をドライアイスで乾燥し、凍結乾
燥して粗ペプチド生成物を得る。分別試料をYMC O
DS−AQ C18カラム(10×250mm,5m)を用い、
逆相HPLCを次の条件で行う:溶媒Aは0.05%ト
リフルオロ酢酸/水;溶媒Bは0.05%トリフルオロ
酢酸/アセトニトリル,溶媒B/溶媒Aの直線勾配10
〜50%で40分間溶離,流速8ml/分。30.2分に溶
離される大ピーク(220nm)含有画分を合わせ、凍結
乾燥して標記化合物(7mg)を白色羽毛状粉末で得る。分
析用HPLC:YMC ODS−AQ C18カラム(4.6
×250mm);220nm,1.0ml/分;溶媒B/溶媒A
の直線勾配5〜60%で40分間溶離;溶媒Aは0.0
5%トリフルオロ酢酸/水;溶媒Bは0.05%トリフ
ルオロ酢酸/アセトニトリル。室温、21.7分。H.
I.;>98%。MS451+(M+H)+1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.1
2(m,Ar−H),5.60〜5.90(m),4.22(m),
3.95(m),3.08(J=5.9Hz),2.07(J=1
6.4Hz),1.27(J=7.0Hz),1.17(J=7.
0Hz),1.06(J=7.6Hz),1.00(J=6.0H
z),0.94(J=6.5Hz)。
【0095】実施例16 (R*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−1−オキソブチル)−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−メチオニン
【化68】 実施例15の固相法を次のように一部変更して、標記化
合物(6mg、白色羽毛状粉末)を得る。市販のN−t−ブ
チルオキシカルボニル−L−Met−PAM樹脂(0.5
9g、0.25ミリモル)を使用する。ホモセリンの反応
性側鎖をベンジルエーテルで保護する。 MS:(M+H)+,509+1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.5
2(m),7.24(m),5.14(m),5.02(m),5.06
(m),5.09(m),4.7(m),4.5(m),3.78(m),
3.64(m),3.19(m),2.72(m),2.39(m),
1.92(m),1.12(m),1.03(m)。 ローテイマー(Rotamer)が認められる。
【0096】実施例17 (R*,R*)−2−[N−(L−システイニル)−L−バリ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[1−(ヒドロキ
シメチル)−3−(メチルチオ)プロピル]−3−イソキノ
リンカルボキシアミド
【化69】 実施例15の固相法を次のように一部変更して、標記化
合物(5.5mg、ガラス状固体)を得る。市販のN−t−
ブチルオキシカルボニル−L−Met−PAM樹脂(2
8mg、1.30ミリモル)を使用する。LiBH4で処理
して樹脂からテトラペプチド生成物を解離させる。無水
テトラヒドロフラン(5ml)中のLiBH4(28mg、1.
30ミリモル)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(30
ml)中のテトラペプチド樹脂の懸濁液(0.788g、0.
26ミリモル)に0℃にて1時間かけて4回に分けて滴
下する。混合物を室温まで暖め、1時間撹拌する。反応
物に氷酢酸(4×1ml)、次いで、15%酢酸水溶液を加
えて反応を停止する。生成物を濾過して樹脂から分離
し、氷酢酸、15%酢酸およびH2Oで連続的に洗浄す
る。濾液を凍結乾燥して粗ペプチドアルコールをガラス
状固体で得る。保護されたペプチド懸濁液をCH2Cl2
(15ml)に懸濁させ、チオアニソール(1.5ml)、エタ
ンジチオール(0.5ml)、硫化メチル(0.5ml)およびト
リフルオロ酢酸(19ml)で室温にて処理する。混合物を
室温で2時間撹拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄し(4×50ml)、傾瀉する。この
残渣を氷酢酸(2ml)および15%酢酸(45ml)に溶解
し、次いで、凍結乾燥する。凍結乾燥物(20mg)を実施
例15の逆相HPLCに付して精製して標記化合物(5.
5mg)を得る。 MS:(M+H)+,497+1 H−NMR(400MHz,d6DMSO,30℃):δ
(ppm)8.70(m,相互変換性),8.13(brs,相互
変換性),7.50(m,相互変換性),7.17(m,5H,A
r−H),6.49(brs,相互変換性,CONH),4.5
0〜5.15(m,a−H's),4.15(br,相互変換
性),3.69(br,相互変換性),3.01(d,J£6.4
Hz),2.75〜2.95(m),2.32(m),2.16
(m),1.99(s),1.77(m),1.50(m),1.24
(s),1.02(d,J=6.84Hz),0.96(d,J=
6.4Hz)。
【0097】実施例18 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−フェニルアラニン
【化70】 A.(R*)−2−[N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリンカルボン酸フェニルメチルエステル (S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−
カルボン酸ベンジル・(S)−マンデル酸塩[B.O.Tカ
マーメイア(Kammermeier)らの「Synthesis」,1157(1
992年)の記載に従って調製](80g、0.19モル)を
酢酸エチル(2リットル)および0.9M重炭酸ナトリウ
ム(2リットル)に分配する。有機層を乾燥(MgSO4)
し、蒸発して油状物を得る。油状物をジクロロメタン
(600ml)に溶解し、溶液を窒素下、5℃に冷却する。
冷溶液をN−t−ブチルオキシカルボニル−L−バリン
(46g、0.21モル)、N,N−ジイソプロピルエチル
アミン(60ml、44.5g、0.35モル)および塩化ビ
ス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン
(58.3g、0.23モル)で連続的に処理する(ただし、
それぞれを添加する毎に5℃に冷却する)。混合物を5
℃で一夜撹拌してさらさらしたスラリーを得る。混合物
を酢酸エチル(2リットル)に注ぎ入れ、塩酸(1.5リッ
トル)、水(1リットル)、1N重炭酸ナトリウム(1.5
リットル)および食塩水(1リットル)で連続的に洗浄す
る。2回目の酢酸エチル抽出物を1回目の酢酸エチル抽
出物と合わせる。おもにやや極性の強い物質を含む第3
の抽出物は合わせない。生成物含有抽出物を合わせ、蒸
発して油状物を得る。恒量になるまで吸引減圧し、生成
物(82.3g、収率93%)をどろりとした無色の油状物
で得る。静置するとこの一部は固化する。
【0098】B.(R*)−2−L−バリル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸フェニル
メチルエステル 1MHCl酢酸溶液(34ml)中の化合物A(7.94g、
0.017モル)の溶液を室温にて2時間撹拌する。さら
に1MHCl酢酸溶液(23.5ml)を加える。反応物を
さらに1.5時間撹拌し、溶媒を減圧除去する。酢酸エ
チルを加え、反応物を減圧濃縮する。残渣をヘキサンで
トリチュレートし、減圧乾燥して化合物B(6.26g、
収率99%)を得る。 mp:80〜83℃;TLC:Rf=0.65(クロロホル
ム/メタノール/酢酸=9:1:0.05、硫酸第二セ
リウムアンモニウムで視覚化);MS:(M+H+)36
7。
【0099】C.(R*)−2−[N−[N−[(1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニルメチル)
−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル ジメチルホルムアミド(80ml)中のN−t−ブチルオキ
シカルボニル−S−トリチル−L−システイン(7.78
g、16.8ミリモル)の溶液に、ヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウム(7.42g、16.8ミリモル)お
よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.92ml、
16.8ミリモル)を窒素下、0℃にて加える。30分間
撹拌後、化合物B(6.96g、16.8ミリモル、1当
量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.92
ml、16.9ミリモル)を加える。0℃にて16時間撹拌
後、反応物を酢酸エチル(500ml)で希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム(100ml)および10%塩化リチウム(4
×100ml)で連続的に洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナ
トリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(400ml、酢酸エチル/ヘキサ
ン(1:4〜3:7)で溶離)に付して精製し、化合物C
(10.46g、収率77%)を得る。 mp:85〜87℃;TLC:Rf=0.40(ヘキサン/
酢酸エチル=2:1、硫酸第二セリウムアンモニウムで
視覚化)。
【0100】D.(R*)−2−[N−[N−[(1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニルメチル)
−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸 テトラヒドロフラン/メタノール(40ml,3:1)中の
化合物C(8.61g、10.6ミリモル)の溶液に、1N
水酸化リチウム(15.9ml、15.9ミリモル)を加え
る。0℃で1時間、室温で1時間撹拌後、反応物を水
(20ml)および1N塩酸を加える(pH=2)。有機層を
合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮し
て化合物D(8.54g、HPLCによる収率73%)を得
る。 MS:(M−H)-,720。1 H−NMR(CD3OD,400MHz):0.89(d,3
H,J=5.86),1.00(d,3H,J=5.86),1.4
5(s,9H),2.03(m,1H),2.22(m,1H),2.
61(m,1H),2.92(m,1H),3.14(m,1H),
3.93(m,1H),4.62〜5.41(m,4H),7.27
(m,19H)。13 C−NMR(CD3OD,100MHz):17.4,1
9.0,28.0,30.2,31.0,33.6,45.5,5
1.5,54.1,64.6,66.5,79.8,126.0,1
26.6,126.8,126.9,127.2,127.8,1
28.2,129.3,131.4,131.8,140.6,1
44.1,154.9,170.5,171.7,173.6。
【0101】E.(R*)−N−[[2−[N−[N−[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニル
メチル)−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−フェニルアラニン・メチルエステル ジメチルホルムアミド(3ml)中の化合物D(573mg、
0.70ミリモル、88重量%)の溶液に、L−フェニル
アラニンメチルエステル(181mg、0.84ミリモ
ル)、N−メチルモルホリン(184ml、1.68ミリモ
ル)およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−
1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
(371mg、0.84ミリモル)を窒素下、0℃にて加え
る。0℃で16時間撹拌後、反応物を酢酸エチル(10
0ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30ml)、1%
硫酸水素カリウムおよび10%塩化リチウム(3×30m
l)で連続的に洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(メルクシリカゲル100ml、ヘキサン/酢
酸エチル(3:1〜2:1)で溶離)に付して精製し、化
合物E(498mg、収率76%)を得る。 mp:88〜92℃;TLC:Rf=0.15(ヘキサン/
酢酸エチル=2:1、硫酸第二セリウムアンモニウムで
視覚化)。
【0102】F.(R*)−N−[[2−[N−[N−[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニル
メチル)−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−フェニルアラニン テトラヒドロフラン(5ml)中の化合物E(376mg、0.
426ミリモル)の溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.
853ml、0.853ミリモル)を0℃にて加える。3時
間撹拌後、反応物を酢酸エチル(100ml)および水(5
0ml)で希釈し、1N塩酸でpH2に調節する。層を分
離し、水性層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。
有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減
圧濃縮して化合物F(0.354g、収率96%)を得る。 mp:125〜129℃;TLC:Rf=0.65(クロロ
ホルム/メタノール/酢酸=9:1:0.05、硫酸第
二セリウムアンモニウムで視覚化)。
【0103】G.(R*)−N−[[2−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−フェニルアラニ
ン (実施例18Gでは、すべての溶媒は脱ガスして使用す
る。)ジクロロメタン(2ml)中の化合物F(377mg、
0.434ミリモル)の溶液にトリエチルシラン(0.69
ml、4.34ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を
窒素下、0℃にて加える。0℃で2時間、室温で1時間
撹拌後、溶媒を減圧除去する。残渣をメタノール(5ml)
に溶解し、水(3ml)を加える。沈殿を濾過し、濾液の半
分をプレパラティブHPLC(YMC ODS S−1
0、30×500mm、21ml/分、メタノール水溶液の
溶離勾配36〜90%、0.1%トリフルオロ酢酸)に付
して精製して標記化合物(54mg、収率40%)を得る。 mp:137〜142℃;TLC:Rf=0.32(ブタノ
ール/酢酸/水=4:1:1、硫酸第二セリウムアンモ
ニウムで視覚化);MS:(M+H)+,527;[α]D=−
9.9°[c=0.102,CH3OH]。1 H−NMR(CD3OD,400MHz):0.096〜
1.74(m,6H),2.06〜2.20(m,2H),2.88
〜3.42(m,6H),4.07,4.23(dd,1H,J=
5.13,5.55),4.44〜5.00(m,5H,水のピー
クも存在),7.06〜7.26(m,9H)。13 C−NMR(CD3OD,100MHz):18.3,1
8.6,19.7,19.9,26.5,26.9,31.4,3
1.6,31.7,32.3,37.6,38.4,44.0,4
7.3,47.5,54.9,55.3,55.5,55.8,5
6.0,56.9,57.0,57.6,127.1,127.2,
127.6,127.8,127.9,128.0,128.8,
129.4,130.4,130.5,131.0,132.9,
133.3,134.8,134.9,138.0,138.6,
168.4,169.2,171.5,172.8,173.1,
173.3,174.2,175.1。
【0104】実施例19 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−セリン
【化71】 化合物18Dから化合物18Gを製造する場合と同様の
3段階操作によって、L−セリン・メチルエステルと化
合物18D(574mg)から標記化合物(137mg、収率
37%;無色固体)を製造する。MS:467(M+
H)+
【0105】実施例20 (R*)−N2−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−N−ヒドロキシ−L−メチオニンアミ
【化72】 A.O−テトラヒドロピラン−2−イル−ヒドロキシル
アミン テトラヒドロフラン(350ml)中のN−ヒドロキシフタ
ルイミド(20g、0.2123モル)の溶液に、ジヒドロ
ピラン(17.0ml、0.187ミリモル)およびp−トル
エンスルホン酸一水和物(400mg)を窒素下、室温にて
加える。8時間後と24時間後に追加のジヒドロピラン
(5.6ml、0.062モル)を加える。反応混合物を濾過
し、濃縮して1509mlにする。次いで、ジヒドロピラ
ン(11.2ml、0.126モル)およびp−トルエンスル
ホン酸一水和物(800mg)を加える。16時間撹拌後、
反応物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(400ml)に
溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(3×150ml)で洗浄す
る。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃
縮する、残渣をヘキサン(3×200ml)でトリチュレー
トしてN−ヒドロキシフタルイミドのテトラヒドロピラ
ニルエーテル(23.9g、収率78%)を得る。 mp:>210℃;TLC:Rf=0.81(ヘキサン/酢
酸エチル=3:7、UV254nmで視覚化);MS:
(M+H)+,248。 トルエン(60ml)中の上記で製造した中間体(23.64
g、0.095モル)の溶液に、メチルヒドラジン(5.5
9ml、0.105モル)を加える。80℃で1時間加熱
後、溶媒を減圧除去する。残渣をエーテル(20ml)でト
リチュレートし、濾過する。固体をヘキサンに溶解し、
活性炭処理を行い、セライトで濾過し、濃縮して50ml
にする。結晶を濾過し、乾燥して化合物A(5.542
g、収率50%)を得る。 mp:33〜38℃;TLC:Rf=0.67(ヘキサン/
酢酸エチル=1:4、硫酸第二セリウムアンモニウムで
視覚化);MS:(M+H)+,118。1 H−NMR(CDCl3,400MHz):1.53〜1.
78(m,6H),3.57(m,1H),3.91(m,1H),
4.71(m,1H),5.49(brs,2H)。13 C−NMR(CDCl3,100MHz):19.6,2
5.3,28.8,62.5,102.5。
【0106】B.(R*)−N2−[[2−[N−[N−[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニ
ルメチル)−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−N−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−L−
メチオニンアミド ジメチルホルムアミド(3ml)中の化合物2B(400m
l、0.469ミリモル)の溶液に、化合物A(mg、ミリモ
ル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(81.5ml、
0.469ミリモル)およびヘキサフルオロリン酸ベンゾ
トリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウム(207mg、0.469ミリモル)を窒素
下、0℃にて連続的に加える。0℃で18時間撹拌後、
反応物を酢酸エチル(70ml)で希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム(30ml)、1%KHSO4(30ml)および10%
塩化リチウム(3×30ml)で連続的に洗浄する。有機層
を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して化合
物B(427mg、収率96%)を得る。 mp:113〜115℃;TLC:Rf=0.85(クロロ
ホルム/メタノール/酢酸=9:1:0.05、硫酸第
二セリウムアンモニウムで視覚化);MS:(M+H)+,
952。
【0107】C.(R*)−N2−[[2−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−N−ヒドロキシ−L
−メチオニンアミド 化合物18Fから化合物18Gを製造する場合と同様の
操作によって、化合物B(323mg、0.340ミリモ
ル)から化合物C(72mg、収率33%)を製造する。 mp:135〜139℃;TLC:Rf=0.17(クロロ
ホルム/メタノール/酢酸=9:1:0.05、硫酸第
二セリウムアンモニウムで視覚化);MS:(M+H)+,
526。1 H−NMR(CD3OD,400MHz):1.06(m,6
H),1.99,2.05(s,3H),1.89〜2.45(m,
5H),2.90〜3.18(m,4H),4.00〜5.20
(m,6H),7.22(bm,4H)。
【0108】実施例21 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−3−(2−チエニル)−DL−アラニン
【化73】 A.3−(2−チエニル)−DL−アラニン・メチルエス
テル R,S−α−アミノ−2−チオフェンプロピオン酸(2
g、11.68ミリモル)のスラリーおよびメタノール(7
5ml)中で、0℃にて溶液が均質になるまで無水HCl
をバブルする。混合物を室温で16時間、還流して3時
間撹拌し、次いで、減圧濃縮する。固体を水(50ml)に
溶解し、CH2Cl2(3×50ml)で抽出する。水性層を
10%NaHCO3で塩基性化してCH2Cl2(4×50
ml)で抽出する。塩基性部分からの有機抽出物を合わ
せ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して化合物
A(2.0g、収率93%)を得る。 TLC:Rf=0.51(クロロホルム/メタノール/酢
酸=9:1:0.05、硫酸第二セリウムアンモニウム
/モリブデン酸アンモニウム/硫酸/水で視覚化);M
S:(M+H)+,186。
【0109】B.(R*)−N−[[2−[N−[N−[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニル
メチル)−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
3−(2−チエニル)−DL−アラニン・メチルエステル CH3CN(15ml)およびジメチルホルムアミド(3ml)
中の化合物18(0.539g、0.748ミリモル)、化
合物A(0.138g、0.748ミリモル)、ヘキサフル
オロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(0.331g、0.74
8ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン(0.130ml、0.748ミリモル)を加え、室温で
16時間撹拌する。1NHCl(100ml)を加えて反応
を停止し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。有機
層を合わせ、10%NaHCO3(2×100ml)および
10%LiCl(2×100ml)で連続的に洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン(4/1)
で溶離)に付して精製して化合物B(0.616g、収率9
3%)を得る。 mp:51〜56℃;TLC:Rf=0.56(アセトン/
ヘキサン=2:1、硫酸第二セリウムアンモニウム/モ
リブデン酸アンモニウム/硫酸/水で視覚化);MS:
(M+H)+,889。
【0110】C.(R*)−N−[[2−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−3−(2−チエニル)
−DL−アラニン 化合物18Eから化合物18Gを製造する場合と同様の
2段階の操作によって、化合物B(0.61g、0.687
ミリモル)から化合物C(収率57%)を製造する。 mp:140〜147℃;TLC:Rf=0.28(クロロ
ホルム/メタノール/酢酸=9:1:0.05、硫酸第
二セリウムアンモニウム/モリブデン酸アンモニウム/
硫酸/水で視覚化);MS:(M+H)+,533。 [α]D 22=−20.0°(c=0.05,CH3OH);1 H−NMR(CD3OD):0.98(d,1.5H,J=5.
3Hz),1.00(d,1.5H,J=6.4Hz),1.03
(d,1.5H,J=7.1Hz),1.05(d,1.5H,J=
6.4Hz),2.20〜2.40(m,1H),2.91〜3.
35(m,6H),4.05〜4.13(m,1H),4.58〜
5.10(m,5H),6.72〜6.92(m,2H),7.14
〜7.50(m,5H)。 元素分析(C2532452・0.55H2Oとして): 計算値:C49.39;H5.23;N8.53;S9.7
7;F8.68; 実測値:C49.64;H5.32;N8.60;S9.5
7;F8.25。
【0111】実施例22 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)グリシル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニン
【化74】 A.(R*)−N−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イ
ソキノリニル)カルボニル]−L−メチオニン・メチルエ
ステル CH3OH/テトラヒドロフラン(20/3ml)中の化合
物A(1.5g、3.55ミリモル)の懸濁液に、HCl/
ジオキサン(無水、4M、0.18ml、0.007ミリモ
ル)をアルゴン下、室温にて加える。15時間後、反応
混合物を減圧濃縮する。残渣をエーテルで2,3回トリ
チュレートし、固体を乾燥して化合物A(1.14g、収
率100%)を得る。
【0112】B.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]グリシル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
メチオニン・メチルエステル 塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフ
ィン(1.08g、4.24ミリモル)を、CH2Cl2(14
ml)中の化合物A(1.14g、3.53ミリモル)、N−t
−ブチルオキシカルボニルグリシン(0.68g、3.88
ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
(2.02ml、1.50g、11.6ミリモル)の撹拌溶液
に、アルゴン下、0℃にて加える。2.5日間撹拌後、
反応混合物を酢酸エチル(35ml)およびHCl(10ml)
に分配する。水性層を酢酸エチル(2×30ml)で抽出す
る。有機抽出物を合わせ、10%HCl(2×10ml)、
水(2×20ml)、飽和NaHCO3(2×10ml)および
飽和NaCl(2×20ml)で連続的に洗浄する。有機層
を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して化合物B(1.
7g、収率100%)を得る。これをそれ以上精製せずに
使用する。 MS:[M+H]+480+;TLC:Rf=0.75(酢酸
エチル、UVおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニ
ウムで視覚化)。
【0113】C.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニルメチ
ル)−L−システイニル]グリシル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチ
オニン・メチルエステル 第2段階において、N−t−ブチルオキシカルボニルグ
リシンの代わりにN−t−ブチルオキシカルボニル−S
−トリチル−L−システイン(0.78g、1.67ミリモ
ル)を用いる以外は、化合物1Aから化合物Bを製造す
る場合と同様の2段階の操作によって、化合物B(1.6
4g、3.41ミリモル)から化合物C(収率82%)を得
る。 TLC:Rf=0.69(酢酸エチル、UVおよびモリブ
デン酸第二セリウムアンモニウムで視覚化)。
【0114】D.(R*)−N−[[2−[N−(L−システ
イニル)グリシル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン 標記化合物をCHCl3およびCHCl3/CH3OH(9
/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーおよび
プレパラティブHPLCで精製する以外は、化合物1G
から化合物1Hを製造する場合と同様の操作によって、
化合物C(1.09g、1.58ミリモル)から化合物D(収
率39%)を製造する。 mp:95〜99℃;TLC:Rf=0.3(クロロホルム
/メタノール/酢酸=9:1:0.1、UVおよびモリ
ブデン酸第二セリウムアンモニウムで視覚化);MS:
(M+H)+,469。
【0115】実施例23 (R*)−N2−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−グルタミン
【化75】 A.(R*)−N2−[[2−[N−[N−[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニルメチル)−L
−システイニル]グリシル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−グルタミン
・1,1−ジメチルエチルエステル 化合物18D(722mg、0.5ミリモル)の冷却(4℃)
溶液に、ジメチルホルムアミド(2.5ml)中のL−グル
タミン・t−ブチルエステル(120mg、0.5ミリモ
ル)、4−メチルモルホリン(137ml、1.25ミリモ
ル)およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−
1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
(322mg、0.75ミリモル)を加える。混合物を4℃
で18時間撹拌し、室温まで暖め、さらに24時間撹拌
する。混合物を塩酸(50ml、0.5N)に注ぎ入れ、酢
酸エチル(3×100ml)で抽出する。有機抽出物を合わ
せ、重炭酸ナトリウム(50ml、飽和水溶液)で洗浄し、
乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して標記化合物A(510
mg、収率68%、純度60%)を得る。これをそれ以上
の精製をせずに使用する。
【0116】B.(R*)−N2−[[2−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−グルタミン 化合物A(470mg、0.52ミリモル)、トリエチルシ
ラン(832ml、5.2ミリモル)、トリフルオロ酢酸(5
ml)およびジクロロメタン(5ml)の溶液を2時間撹拌
し、減圧濃縮して濃褐色の油状物を得、プレパラティブ
HPLC(YMCS−15 ODS50×500mmカラ
ム、流速35ml/分、0.1%トリフルオロ酢酸を含む
水性メタノールの溶離勾配10〜90%で溶離、1時
間、215nmのUVで検出)に付して精製する。適当
な画分(分析HPLCで決定)を合わせ、減圧濃縮し、水
から凍結乾燥して標記化合物(80mg、0.11ミリモ
ル、収率22%)を白色固体で得る。 mp:145〜150℃;[α]D 22=−27.5°(c0.1
0,CH3OH)。
【0117】実施例24 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−ヒスチジン
【化76】 第1段階において1NHClによる反応停止が終了する
以外は、化合物18Dと化合物21Aから化合物21C
を製造する場合と同様の3段階操作によって、化合物1
8D(0.60g)およびL−ヒスチジンメチルエステル塩
酸塩から標記化合物(0.196g、収率30%)を製造す
る。 mp:130〜137℃;TLC:Rf=0.16(n−プ
ロパノール/水酸化アンモニウム/水=6:3:1、硫
酸第二セリウムアンモニウム/モリブデン酸アンモニウ
ム/硫酸/水で視覚化);MS:(M+H)+,516。1 H−NMR(CD3OD):1.03(d,3H,J=6.5
Hz),1.08(d,3H,J=6.5Hz),2.20〜2.
28(m,1H),2.93(d,2H,J=5.3Hz),3.0
0〜3.42(m,4H),4.15(t,1H,J=5.9H
z),4.59〜5.13(m,5H),7.17〜7.40(m,
6H)。
【0118】実施例25 (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−3−(フェニルメチル)−L−アラニン
【化77】 A.3−(フェニルメチル)−L−アラニン・メチルエス
テル 無水メタノール(50ml)中のL−ホモフェニルアラニン
(0.99g、5.53ミリモル)の溶液に、p−TsOH
・H2O(2.09g、11.0ミリモル)をアルゴン下にて
加え、混合物を6時間加熱還流する。反応混合物を冷却
し、減圧濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレートし
て化合物A(2.0g、収率90%)を得る。
【0119】B.(R*)−N−[[2−[N−[N−[(1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−S−(トリフェニル
メチル)−L−システイニル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
3−(フェニルメチル)−L−アラニン・メチルエステル ジメチルホルムアミド(0.5ml)を含有するジクロロメ
タン(5ml)中の化合物18D(360mg、0.5ミリモ
ル)の冷却(0℃)溶液に、化合物A(292mg、0.8ミ
リモル)、塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル)ホスフィン(128mg、0.5ミリモル)およびN−メ
チルモルホリン(0.22ml、2.0ミリモル)を加える。
2時間後、反応混合物を5℃まで暖め、一夜(16時間)
撹拌する。混合物をクロロホルム(10ml)で希釈し、1
NHCl(10ml)、飽和NaHCO3および食塩水(10
ml)で連続的に洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、
濾過し、減圧濃縮する。30%酢酸エチル/ヘキサンで
溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付
して精製して化合物B(330mg、収率73%)を得る。 TLC:Rf=0.46(40%酢酸エチル/ヘキサン、
モリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視覚化);M
S:(FAB)(M+H)+,897+
【0120】C.(R*)−N−[[2−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−3−(フェニルメチ
ル)−L−アラニン 化合物18Eから化合物18Gを製造する場合と同様の
2段階操作によって、化合物B(195mg)から標記化合
物(収率60%)を製造する。 mp:120〜123℃;MS:(FAB)(M+H)+=5
41。 [α]D 22=−34.7°(c=0.426,メタノール); 元素分析(C283645S・0.8H2O・1.13トリ
フルオロ酢酸として): 計算値:C53.14;H5.71;N8.19;F9.4
2; 実測値:C53.14;H5.68;N8.19;F9.4
4。
【0121】実施例26 (R*)−N−[[2−[N−(L−セリル)−L−バリル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
ボニル]−L−メチオニン
【化78】 実施例15の固相法を次のように一部変更して、標記化
合物(6mg、白色羽毛状粉末)を得る。市販のN−t−ブ
チルオキシカルボニル−L−Met−PAM樹脂(0.5
9g、0.25ミリモル)を使用する。ホモセリンの反応
性側鎖をベンジルエーテルで保護する。 MS:(M+H)+,495+1 H−NMR(CD3OD)δ(ppm)7.23(m),5.0
3(m),4.95(m),4.71(m),4.46(m),4.22
(m),4.06〜3.69(m),3.44(m),3.38(m),
3.16(m),2.39(m),2.24(m),2.08(m),
2.04(m),1.94(m),1.29(m),1.09(J=
6.4Hz),1.00(m)。 ローテイマーが認められる。
【0122】実施例27 (R*,R*)−2−[N−(3−メルカプト−1−オキソ
プロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−N−[3−(メチルチオ)−1−(1H−テトラゾール−
5−イル)プロピル]−3−イソキノリンカルボキサミド
【化79】 A.N−(2−シアノエチル)−N2−[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−L−メチオニン 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩(16.24g、85ミリモル)、3−アミノ
プロピオンニトリル(10.9g、85ミリモル、フマル
酸塩)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.9m
l、100ミリモル)を、テトラヒドロフラン(150ml)
中のN−t−ブチルオキシカルボニル−L−メチオニン
(19.9g、80ミリモル)およびN−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(13.0g、85ミリモル)の溶液に、アル
ゴン下、室温にて加える。反応混合物は非常に濁り、沈
殿が形成される。さらにテトラヒドロフラン(80ml)お
よびジメチルホルムアミド(50ml)を加える。7時間
後、追加のアミン塩(2g)およびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(3ml)を加え、次いで、混合物をさらに
18時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム
(100ml)および酢酸エチル(110ml)に分配する。有
機層を1NHCl(100ml)およびNaHCO3(100
ml)で連続的に洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、
濾過し、濃縮する。得られる油状物を50%酢酸エチル
/ヘキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して精製し、化合物A(11.2g、
収率47%)を得る。 MS(CI):(M+H)+=320; TLC:Rf=0.11(50%酢酸エチル/ヘキサン,
UVおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視
覚化)。
【0123】B.(R)−[1−[1−(2−シアノエチル)
−1H−テトラゾール−5−イル]−3−(メチルチオ)
プロピル]カルバミン酸・1,1−ジメチルエチルエス
テル テトラヒドロフラン(300ml)中の化合物A(10g、3
3.2ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1
8g、69.8ミリモル)、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート(10.99ml、69.8ミリモル)およびアジドトリ
メチルシラン(9.26ml、69.8ミリモル)を連続的に
加える。72時間後、保安シールドの中の回転蒸発器に
て除去する。残渣を硝酸第二セリウムアンモニウム(3g
/50ml)で処理する。ガスの発生とともに沈殿が形成
される。水(50ml)を加え、水性層をジクロロメタン
(100ml)で抽出する。有機層を乾燥(MgSO4)し、
濾過し、減圧濃縮する。残渣を40%酢酸エチル/ヘキ
サンで溶離するシリカゲルカラム(50×300mm)クロ
マトグラフィーに付して精製し、化合物B(7.2g、収
率56%)を得る。 MS(CI):(M+H)+=327; TLC:Rf=0.3(50%酢酸エチル/ヘキサン,U
Vおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視覚
化)。
【0124】C.(R*)−2−[N−[(1,1−ジメチル
エチルエトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸 メタノール(50ml)中の化合物18A(3.1g、6.66
ミリモル)の溶液に、Pd(OH)2(炭素中20%)を加え
る。混合物をH2雰囲気下(バルーン)、1.5時間撹拌す
る。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して化
合物C(2.3g、収率92%)を白色固体で得る。 mp:89℃;MS:(M+H)+377。
【0125】D.(R*,R*)−2−[N−[(1,1−ジ
メチルエチルエトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチルチオ)−1
−[1−(2−シアノエチル)−1H−テトラゾール−5
−イル]プロピル]−3−イソキノリンカルボキサミド 無水HCl(4Mジオキサン溶液、1ml、4ミリモル)お
よびトリエチルシラン(0.3ml)を、化合物Bの固体(6
4mg、0.2ミリモル)にアルゴン下、室温にて加える。
一夜(16時間)撹拌後、白色沈殿が形成される。上澄の
ジオキサンをピペットで除去し、固体をエーテルからト
リチュレートし、減圧乾燥し、固体(120mg)を得る。
MS:(M+H)+227+。 この物質(120mg)をアルゴン下、室温にてジクロロメ
タン(1.5ml)に溶解しHCl、化合物C(90mg、0.
25ミリモル)、N−メチルモルホリン(0.08ml、0.
75ミリモル)およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリ
アゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウム(105mg、0.25ミリモル)で連続的に処
理する。一夜(16時間)撹拌後、混合物を酢酸エチル
(5ml)、飽和NaHCO3および食塩水(各5ml)で洗浄
しする。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し
て油状物を得る。40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離す
るフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して精製し、化合物D(101mg、収率85%)を得る。 MS(CI):(M+H)+=585+; TLC:Rf=0.67(80%酢酸エチル/ヘキサン,
UVおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視
覚化)。
【0126】E.(R*,R*)−2−[N−[3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]−1−オキソプロピル]−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチル
チオ)−1−[1−(2−シアノエチル)−1H−テトラゾ
ール−5−イル]プロピル]−3−イソキノリンカルボキ
サミド 第2段階において、化合物Cの代わりにS−トリチル−
3−メルカプトプロピオン酸を用いる以外は、化合物B
から化合物Dを製造する場合と同様の2段階操作を行っ
て、化合物Dから化合物Eを製造する。 TLC:Rf=0.48(80%酢酸エチル/ヘキサン,
モリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視覚化); MS(FAB):(M+H)+=815。
【0127】F.(R*,R*)−2−[N−[3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]−1−オキソプロピル]−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチル
チオ)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]
−3−イソキノリンカルボキサミド テトラヒドロフラン(1.5ml)中の化合物E(180mg、
0.22ミリモル)の溶液に、LiOHの溶液(0.44m
l、0.44ミリモル)をアルゴン下、室温にて加える。
メタノール(0.4ml)を加えて反応混合物を均質にし、
溶液を2分間アルゴンで泡立たせる。1時間後、混合物
を1NHCl(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)
で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)
し、減圧濃縮して化合物F(160mg、収率95%)を泡
状の固体で得る。 TLC:Rf=0.05(70%酢酸エチル/ヘキサン,
モリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視覚化); MS(FAB):(M+H)+=762。
【0128】G.(R*,R*)−2−[N−(3−メルカ
プト−1−オキソプロピル)−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−N−[3−(メチルチオ)−1−(1H
−テトラゾール−5−イル)プロピル]−3−イソキノリ
ンカルボキサミド (化合物Fから化合物Gを製造するのに使用するすべて
の溶媒は、トリフルオロ酢酸以外は、アルゴンで泡立て
て脱酸素してから使用する。)ジクロロメタン(2ml)中
の化合物F(150mg、0.2ミリモル)の溶液に、トリ
フルオロ酢酸(0.1ml)をアルゴン下、室温にて加え
る。5分後、水(5ml)、次いで、飽和NaHCO3を滴
下し(pH=8になるまで)、次いで、1NHCl(1ml)
で再び酸性化する。得られる混合物をクロロホルム(2
×10ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Mg
SO4)し、濾過し、濃縮する。残渣をプ50〜90%水
性メタノールで溶離するプレパラティブHPLC(YM
C,S10,C18,30×500mmカラム)に付して
精製する。適当な画分を集める。メタノールを回転蒸発
器にて除去し、水性溶液を凍結乾燥して標記化合物を得
る。 mp102℃;TLC:Rf=0.49(CHCl3:メ
タノール:酢酸=9:1:0.1,モリブデン酸第二セ
リウムアンモニウムで視覚化); MS(FAB):(M+H)+=520。 元素分析(C2333732・0.6H2Oとして): 計算値:C52.07;H6.50;N18.48; 実測値:C52.07;H6.38;N18.24。
【0129】実施例28 (R*,S*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−N−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン
【化80】 A.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−N−メチル−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−メチオニン・メチルエステル 第2段階において、N−Fmoc−N−メチル−L−バ
リンの代わりにN−t−ブチルオキシカルボニル−N−
メチル−L−バリン(1.80g、7.78ミリモル)を用
いる以外は、化合物8Aを製造する場合と同様の2段階
操作を行って、化合物1A(2.0g、4.73ミリモル)
から化合物A(透明油状物、3.0g、収率99%)を製造
する。 MS:(M+H)+536。
【0130】B.(R*,S*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−メチル
−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエス
テル 第2段階において、化合物6Bの代わりに化合物1F
(2.2g、4.92ミリモル)を用い、1当量のみのシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム(298mg、4.73ミリモ
ル)を使用する以外は、化合物7Bを製造する場合と同
様の2段階操作を行って、化合物A(2.5g、4.73ミ
リモル)から化合物B(透明油状物、200mg、収率5
%)を製造する。 MS:(M+H)+867。
【0131】C.(R*,S*)−N−[[2−[N−(2−ア
ミノ−3−メルカプトプロピル)−N−メチル−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行って、化合物B(200mg、0.231ミリモル)か
ら化合物C(26mg、収率22%)を製造する。 mp59〜60℃;[α]D 25:−12.0°(c=0.1、
メタノール);MS:(M+H)+511+1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.
18(4H,m),4.43(1H,m),4.28(1H,
m),3.55(1H,m),3.15(4H,brm),2.
69(2H,m),2.48(2H,m),2.40(1H,
m),2.27(3H,m),2.20(2H,m),1.95
(3H,d),1.85(3H,m),0.91(6H,m)。
【0132】実施例29 (R*,R*,S*)−N−[[2−[2−[(2−アミノ−3
−メルカプトプロピル)アミノ]−3−メチルブチル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
ボニル]−L−メチオニン
【化81】 A.(R*,R*,S*)−N−[[2−[2−[[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチルチオ)プロピル]アミノ]−3−
メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエス
テル 第2段階において、化合物6Bの代わりに化合物1F
(2.2g、4.92ミリモル)を用い、1当量のみのシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム(298mg、4.54ミリモ
ル)を使用する以外は、化合物7Bを製造する場合と同
様の2段階操作を行って、化合物5C(2.30g、4.5
4ミリモル)から化合物A(1.2g、収率32%)を製造
する。 MS:(M+H)+839。
【0133】B.(R*,R*,S*)−N−[[2−[2−
[(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−3−
メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン 化合物1Gから化合物1Hを製造する場合と同様の操作
を行って、化合物A(1.2g、1.43ミリモル)から化
合物B(収率50%)を製造する。 mp72〜73℃;[α]D 25:−30.0°(c=0.1
8、メタノール);MS:(M+H)+483+1 H−NMR(CD3OD,270MHz)δ(ppm)7.
28(4H,m),4.68(1H,m),4.19(1H,
m),3.66(1H,m),3.42(2H,m),3.24
(2H,m),3.03(2H,m),2.94(2H,d,
J=4.28Hz),2.60(2H,m),2.20(2
H,m),2.10(3H,s),2.07(3H,m),1.
01(3H,d,J=7.03Hz),0.93(3H,d,
J=7.04Hz)。
【0134】実施例30 (R*)−N−[[1−[N−(L−システイニル)−L−バ
リル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イ
ル]カルボニル]−L−メチオニン
【化82】 A.(R*)−1−[N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−L−バリル]−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−2−カルボン酸・エチルエステル塩化ビス−
(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン(2.5
4g、10ミリモル)、(S)−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.15
g、5ミリモル)[スタントンらの「J. Med. Ch
em.」,26,1267(1983年)参照]およびN−
メチルモルホリン(2.2ml、20.0ミリモル)を、ジ
メチルホルムアミド(1ml)を含有するジクロロメタン
(30ml)中のN−t−ブチルオキシカルボニル−L−
バリン(2.17g、10ミリモル)の溶液にアルゴン
下、0℃にて加える。反応物を2時間で5℃まで暖め、
一夜(20時間)撹拌する。反応混合物を1NHCl(3
0ml)および10%LiCl(30ml)で洗浄し、乾
燥(MgSO)し、濾過し、濃縮する。得られる油状物
を10%アセトン/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、エーテル(30
ml)に溶解し、1NHCl(3×20ml)で洗浄す
る。有機層を減圧濃縮し、化合物A(880mg、収率
47%)を油状物で得る。 MS(CI):(M+H)=391; TLC:Rf=0.6(20%酢酸エチル/CHCl
UVおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視
覚化)。
【0135】B.(R*)−2−[N−[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−L−バリル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−インドール−2−イルカルボン酸化合物18
Cから化合物18Dを製造する場合と同様の操作を行っ
て、化合物A(840mg、2.15ミリモル)から化合
物B(650mg、収率83%)を製造する。 MS(CI):(M+H)=363
【0136】C.(R*)−2−[[1−[N−[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]−L−バリル]−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−
L−メチオニン・1,1−ジメチルエチルエステル 化合物23Aを製造する場合と同様の操作を1部変更し
て行って、化合物B(300mg、0.83ミリモル)から
化合物C(340mg、収率74%)を製造する:L−グル
タミン・t−ブチルエステル塩酸塩の代わりにL−メチ
オニン・t−ブチルエステル塩酸塩(242mg、1.0ミ
リモル)を用い、生成物を30%酢酸エチル/ヘキサン
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て精製する。 mp:79〜81℃;MS(CI):(M+H)=55
; TLC:Rf=0.2(30%酢酸エチル/ヘキサン,U
Vおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視覚
化)。
【0137】D.(R*)−N−[[1−(L−バリル)−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル]カル
ボニル]−L−メチオニン・1,1−ジメチルエチルエ
ステル 98%ギ(0.5ml)酸中の化合物C(130mg、0.24
ミリモル)の溶液に、トリエチルシラン(0.08ml)をア
ルゴン下、室温にて加え、反応混合物の反応進行状況を
TLC分析で監視する。9時間後、飽和NaHCO3(5
ml)を混合物に加え、CHCl3(2×5ml)で抽出する。
有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃
縮して化合物D(100mg、収率92%)を得る。 MS(CI):(M+H)=450
【0138】E.(R*)−N−[[1−[N−[N−[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]-S-(トリフェニルメ
チル)−L−システイニル]−L−バリル]−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−L
−メチオニン・1,1−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン(1ml)中の化合物D(100mg、0.22
ミリモル)の溶液に、N−t−ブチルオキシカルボニル
−S−トリチル−L−システイン(122mg、0.26ミ
リモル)、N−メチルモルホリン(0.033ml、0.3ミ
リモル)およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾー
ル−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウム(115mg、0.26ミリモル)をアルゴン下、0℃
にて連続的に加える。反応混合物を2時間で室温まで暖
め、次いで、一夜(16時間)撹拌する。反応混合物をク
ロロホルム(5ml)で希釈しん、1NHCl、飽和NaH
CO3および食塩水(各5ml)で連続的に洗浄する。30
%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製して化合物E
(160mg、収率81%)を得る。 TLC:Rf=0.11(70%酢酸エチル/ヘキサン,
UVおよびモリブデン酸第二セリウムアンモニウムで視
覚化)。 MS:(FAB)(M+H)+=895+
【0139】F.(R*)−N−[[1−[N−(L−システ
イニル)−L−バリル]−2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドール−2−イル]カルボニル]−L−メチオニン ジクロロメタン(1.5ml)中の化合物E(140mg、0.
16ミリモル)の溶液に、トリエチルシラン(0.2ml、
1.25ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.5ml)を
アルゴン下、室温にて加える。2時間後、揮発物を回転
蒸発器にて除去し、0.1%トリフルオロ酢酸を含有す
る10〜90%水性メタノールの直線勾配で溶離するプ
レパラティブHPLC(C−18,S10,30×50
0mmカラム)にて残渣を精製する。適当な画分を集
め、メタノールを回転蒸発器にて除去し、水溶液を凍結
乾燥して標記化合物(56mg、収率70%)を得る。 mp:72〜74℃;MS(CI):(M+H)+=49
+。 [α]D=−49.8°(c=0.49,CH3OH); HPLC:(C−18,S3,6×150mmカラム),1.
5ml/分,220nm,0.2%H3PO4含有10〜90%
水性メタノール,RT=18.06分。 元素分析(C2333732・0.6H2Oとして): 計算値:C52.07;H6.50;N18.48; 実測値:C52.07;H6.38;N18.24。
【0140】実施例31 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチ
オニン・メチルエステル,トリフルオロ酢酸塩(1:2)
【化83】 ジクロロメタン(3ml)中の化合物1G(180mg、0.2
11ミリモル)の溶液にトリエチルシラン(0.20ml、
1.27ミリモル)を加える。得られる溶液を0℃に冷却
し、アルゴンでパージする。これおにトリフルオロ酢酸
(1ml)を加える。混合物を室温まで暖め、2時間撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサンでトリチュレー
トする。HPLC(YMC,S−10,30×500m
mカラム,220nm,28ml/分,0.1%トリフルオロ酢
酸を含有する40〜90%水性メタノールで溶離する)
にて残渣を精製する。適当な画分を減圧濃縮し、凍結乾
燥して標記化合物70mg)を白色凍結乾燥物で得る。 mp:56〜68℃;MS:(M+H)+=511+
【0141】実施例32 [3S−[2−[R*(S*)],3R*(R*)]]−2−[N
−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−(テトラヒド
ロ−2−オキソ−3−フラニル)−3−イソキノリンカ
ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩(1:2)塩
【化84】 A.(S*)−N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プ
ロピル]−L−バリン・メチルエステル メタノール(50ml)中の化合物1F(20g、44.7ミ
リモル)およびL−バリンメチルエステル塩酸塩の溶液
に酢酸(2.6ml、44ミリモル)を加える。混合物を室
温で30分間撹拌する。テトラヒドロフラン(50ml)中
のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.8g、44.7ミリ
モル)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌する。反応
物に水(20ml)中の重炭酸ナトリウム(3.75g、44.
7ミリモル)を加えて反応を停止する。残渣を10%重
炭酸ナトリウム(10ml)に溶解し、ジクロロメタン(3
×10ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Mg
SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(9:1ヘキサン/アセトン)に付して
精製し、化合物A(17.7g、収率70%)を得る TLC:Rf=0.25(8/1ヘキサン/アセトン、U
Vで視覚化)。 MS:(M+H)+563;IR:(CH2Cl2フィル
ム),1491,1715cm-1
【0142】B.(S*)−N−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメ
チル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−バリン・メチルエステル ジクロロメタン(20ml)中の化合物A(3.8g、6.76
ミリモル)の溶液にクロロギ酸ベンジル(約90%、3.
2ml、20.3ミリモル)を0℃にて加える。混合物を室
温まで暖め、16時間撹拌する。反応物をジクロロメタ
ン(100ml)で希釈し、1N塩酸(2×100ml)および
10%重炭酸ナトリウム(2×100ml)で連続的に洗浄
する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧
濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(8:
1ヘキサン/アセトン)に付して精製し、化合物B(4.
3g、収率92%)を白色固体で得る TLC:Rf=0.35(8/1ヘキサン/アセトン、U
Vで視覚化)。 MS:(M−H)-695。
【0143】C.(S*)−N−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメ
チル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−バリン テトラヒドロフラン(5ml)およびメタノール(3.5ml)
中の化合物B(0.696g、1.0ミリモル)の溶液に、
水酸化リチウム(2N、1.5ml、3.0ミリモル)を滴下
する。均質な反応物を室温まで暖め、16時間撹拌す
る。混合物を減圧濃縮し、1N塩酸(30ml)で希釈し、
ジクロロメタン(3×50ml)で抽出する。有機抽出物を
合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮し
て化合物C(0.68g、収率100%)を得る。 mp:66〜72℃;TLC:Rf=0.61(9/1/
0.05=クロロホルム/メタノール/酢酸、UVで視
覚化)。 MS:(M−H)-681。
【0144】D.[3S−[2[R*(S*)],3R*]]−2
−[N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−
N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボ
ン酸・メチルエステル ジクロロメタン(200ml)中の化合物C(24.15g、
35.4ミリモル)、(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−3−カルボン酸・メチルエステル・塩酸
塩(9.66g、42.5ミリモル)およびヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム(10.8g、42.5ミリ
モル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(19.7m
l、113ミリモル)を加える。混合物を0℃で16時間
撹拌する。反応物に1N塩酸(300ml)を加えて反応を
停止し、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出する。有
機抽出物を合わせ、10%重炭酸ナトリウム(100ml)
で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/アセトン)
に付して精製し、化合物D(21.8g、収率72%)を白
色固体で得る。 mp:66〜70℃;TLC:Rf=0.28(4/1ヘ
キサン/アセトン、UVで視覚化);MS:(M+H)+
56。
【0145】E.[3S−[2[R*(S*)],3R*]]−2
−[N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−
N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボ
ン酸 実施例32Cに記載の方法に従い、化合物D(12.5
g、14.6ミリモル)を用いて化合物Eを製造する。化
合物E(12,3g、収率100%)を白色固体で得る。 mp:88〜94℃;TLC:Rf=0.52(9/1/
0.05=クロロホルム/メタノール/酢酸、UVで視
覚化)。 MS:(M−H)-840。
【0146】F.[3S−[2[R*(S*)],3R*(R
*)]]−2−[N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プ
ロピル]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−(テトラヒ
ドロ−2−オキソ−3−フラニル)−3−イソキノリン
カルボキサミド アセトニトリル(3ml)およびジメチルホルムアミド(1m
l)中の化合物E(1.5g、1.78ミリモル)、L−ホモ
セリンラクトン塩酸塩(0.245g、1.78ミリモル)
およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−
イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(0.
789g、1.78ミリモル)の溶液に、ジイソプロピル
エチルアミン(0.651ml、3.74ミリモル)を加え
る。次いで、混合物を室温で16時間撹拌する。反応物
に1N塩酸(50ml)を加えて反応を停止し、酢酸エチル
(3×75ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、10%
塩化リチウム(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(2:1ヘキサン/アセトン)に付して精製し、化合物D
(1.45g、収率88%)をガム状物で得る。 TLC:Rf=0.61(1/1ヘキサン/アセトン、U
Vで視覚化);MS:(M−H)-923。
【0147】G. [3S−[2−[R*(S*)],3R*
(R*)]]−2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロ
ピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N
−(テトラヒドロ−2−オキソ−3−フラニル)−3−イ
ソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸(1:2)
塩 ジクロロメタン(9ml)およびトリエチルシラン(1.4m
l、8.66ミリモル)中の化合物F(0.8g、0.866
ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.3ml、55.
8ミリモル)を加える。得られる溶液を室温で1時間撹
拌する。反応物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン(3×1
0ml)でトリチュレートする。ヘキサン層を捨てる。別
のフラスコで、トリフルオロ酢酸(17ml、220ミリ
モル)をチオアニソール(1ml、8.5ミリモル)および
1,2−エタンジチオール(0.726ml、8.66ミリモ
ル)で0℃にて処理する。この溶液をトリチュレートし
た残渣に加え、次いでブロモトリメチルシラン(1.1m
l、4.3ミリモル)を加える。溶液を0℃で1時間撹拌
する。反応物をジエチルエーテル(40ml)で処理し、得
られる沈殿を遠心分離する。上澄み液を除去して捨て、
固体を洗浄し、ジエチルエーテル(3×40ml)、酢酸エ
チル(2×40ml)およびジエチルエーテル(1×40ml)
で遠心分離する。固体をプレパラティブHPLC()YM
C,S−10,ODS,30×500mm,220nm,35ml
/分,0.1%トリフルオロ酢酸含有10〜90%水性メ
タノールの勾配)で精製する。適当な画分を室温にて減
圧濃縮し、残渣を凍結乾燥して標記化合物(0.13g、
収率26%)を得る。 mp:95〜107℃;TLC:Rf=0.68(6/3
/1のn−プロパノール/水酸化アンモニウム/水で展
開,硫酸第二セリウムアンモニウム/モリブデン酸アン
モニウム/水で視覚化);MS:(M+H)+449遊離塩
基;IR:(KBr),1678,1773,2974c
m-1; 元素分析(C26344616・2.56H2Oとし
て): 計算値:C45.21;H5.71;N8.11;S4.6
4; 実測値:C45.26;H5.25;N8.06;S4.8
3。1 H−NMR(CD3OD):1.06〜1.13(m,6H),
2.11〜2.46(m,5H),2.85〜2.89(m,3
H),3.12〜3.20(m,2H),3.50〜3.80(m,
1H),4.25〜4.91(m,6H),7.28(s,4H); [α]D=−6.7°,c=0.76(メタノール)。
【0148】実施例33 (S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−N−ヒドロ
キシ−L−メチオニンアミド・トリフルオロアセテート
(1:2)塩の製造:−
【化85】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル]チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
・メチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、化合物32E(1.
00g、1.19ミリモル)およびメチオニン・メチルエ
ステル塩酸塩(237mg、1.19ミリモル)を用い同様
にして、化合物A(707mg、収率60%)を製造する。
m.p.77〜79℃。 TLC:Rf=0.72(ヘキサン/酢酸エチル=1:1、
ホスホモリブデン酸で可視化) MS:(M+H)+=987
【0149】B.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−N
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−L−メチオ
ニンアミド テトラヒドロフラン(3ml)中の上記化合物A(600m
g、0.608ミリモル)の溶液に0℃にて、1N水酸化
リチウム(0.912ml、0.912ミリモル)を加える。
2時間攪拌後、1N塩酸(0.912ml、0.912ミリ
モル)を加え、反応液を1mlに濃縮する。混合物をジク
ロロメタン(100ml)および1N塩酸(10ml)で希釈す
る。各層を分離し、水性層をジクロロメタン(100ml
×1)および酢酸エチル(100ml)で抽出し、乾燥し、
濾過し、濃縮して粗酸(500mg、収率85%)を得る。
HPLCにより、混合物は所望酸と対応する。メチオニ
ンスルホキシドを7:3比で含有することが認められ
る。これを精製せずに用いた。 MS:(M+Li)+=979および(M−H)-=971,
(M+Li)+=997および(M−H)-=987 ジメチルホルムアミド(3ml)中の上記物質(500mg、
0.514ミリモル)の溶液に窒素下0℃にて、化合物2
0A(60mg、0.514ミリモル)、ジイソプロピルエ
チルアミン(89ml、0.514ミリモル)およびベンゾ
トリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(227m
g、0.514ミリモル)を加える。℃で20時間攪拌
後、反応液に、ジイソプロピルエチルアミン(30μl、
0.171ミリモル)、化合物20A(20mg、0.171
ミリモル)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ
トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート(45mg、0.102ミリモル)を加える。
室温まで加温および4時間攪拌後、混合物を酢酸エチル
(100ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)、
1%亜硫酸カリウム(50ml)および10%塩化リチウム
(50ml×3)で連続して洗い、乾燥し、濾過し、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル(20ml、ヘキサン/酢酸エ
チル=4:1〜0:1で溶離)にて精製し、化合物B(30
0mg、収率54%)を得る。m.p.150〜151℃。 TLC:Rf=0.37(ヘキサン/アセトン=2:1、ホ
スホモリブデン酸で可視化) MS:(M+H)+=1072
【0150】C.(S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−N−ヒドロキシ−L−メチオニンアミド・トリ
フルオロアセテート(1:2)塩 上記化合物B(250mg、0.233ミリモル)から、実
施例32Gに記載の方法を用いて化合物C(57mg、3
3%)を製造する。m.p.94〜97℃。 TLC:Rf=0.14(クロロホルム/メタノール/酢酸
=9:1:0.05、硫酸第二セリウムアンモニウム可視
化) MS:(M+)+=512 IR(KBr): 1676,1206cm-1 [α]D=−31.5°(c=0.260、メタノール)1 H−NMR(400MHz,CDCl3): 0.92〜1.2
3(m、6H)、1.72〜2.50(m、10H)、2.73
〜3.21(m、4H)、3.55(m、1H)、4.22〜4.
72(m、5H)、7.26(m、4H)13 C−NMR(100MHz,CDCl3): 15.3,17.
9,18.1,19.6,19.9,25.6,25.7,30.
6,30.9,31.1,32.2,32.4,32.6,33.
3,46.0,47.6,48.4,48.6,48.8,49.
0,49.2,49.4,49.7,51.5,51.7,53.
2,53.5,57.3,57.7,59.1,65.9,66.
0,126.9,127.7,128.3,128.6,128.
8,129.0,129.3,129.7,130.9,133.
6,134.0,135.3,135.4,170.4,170.
8,172.4,173.3,173.5,173.8 元素分析(C2337542・1.71H2O・2.0C
3CO2Hとして) 計算値: C42.09、H5.55、N9.09、S8.
32、F14.79 実測値: C42.19、H5.20、N8.73、S8.
35、F15.24
【0151】実施例34 [R−(R*,S*)]−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3
−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
グルタミン・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:
【化86】 A.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−グルタミン
・1,1−ジメチルエチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、化合物32E(1.
0g、1.19ミリモル)およびL−グルタミン・t−ブチ
ルエステルHCl(0.284g、1.19ミリモル)を用い
て、化合物A(1.0g、90%)を白色固体で製造する。
m.p.80〜86℃。 TLC:Rf=0.82(クロロホルム/メタノール=9:
1、UVで可視化) MS:(M+H)+=1026
【0152】B.(R−(R*,S*)]−N2−[[2−[N
−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−グルタミン・トリフルオロアセテ
ート(1:2)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物A(1.
0g、0.976ミリモル)を用いて標記化合物(0.42
5g、56%)を白色凍結乾燥物で製造する。m.p.65〜
75℃ TLC:Rf=0.69(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
で可視化) MS:(M+H)+=494,遊離アミン IR(KBr):1202,1670,2567cm-1 1 H−NMR(CD3OD): 1.07,1.08,1.09
(d、6H、J=7.6)、1.93(br m、1H)、2.1
2〜2.31(m、6H)、2.78〜3.49(m、5H)、
4.23,4.25,4.38(br m、2H)、4.64〜4.
91(m、3H)、7.22〜7.33(m、4H) [α]D=−21.4°(c=0.69、メタノール)
【0153】実施例35 [R−(R*,S*)]−2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−N−(テトラヒドロ−2−オキソ−3−チエニ
ル)−3−イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ
アセテート(2:5)塩の製造:−
【化87】 A.[3S−[2(S*),3R*]]−2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−N−(テトラヒドロ−2−オキソ−3
−チエニル]−3−イソキノリンカルボキサミド実施例
32Fに記載の方法において、D,L−ホモシステイン
・チオールアセトン塩酸塩(0.16g、1.04ミリモ
ル)および化合物32E(0.88g、1.04ミリモル)を
用いて化合物A(0.62g、63%)を製造する。 TLC:Rf=0.37(ヘキサン/酢酸エチル=1:1、
UV,PMAで可視化) MS:[M−H)-=939-
【0154】B.[R−(R*,S*)]−2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−N−(テトラヒドロ−2−オ
キソ−3−チエニル)−3−イソキノリンカルボキサミ
ド・トリフルオロアセテート(2:5)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物A(0.
40g、0.42ミリモル)を用いて標記化合物(0.05
6g、57%)を異性体混合物で製造する。 (異性体“A") 元素分析(C2232432・1.71H2O・2.50
トリフルオロ酢酸として) 計算値: C41.55、H4.90、N7.18 実測値: C41.55、H4.60、N7.18 TLC:Rf=0.5(トリクロロメタン/メタノール/酢
酸=9:1:0.1、UV,PMAで可視化) HPLC,Rt13.12分(96%)、10〜90%水性
メタノール/0.2%リン酸緩衝剤、30分勾配、1.5
ml/分、220nm、C18(6.0×150mm)カラム IR(KBr): 2928,1684,1643,1206,
1140cm-1 MS:[M+H]+=465+ (異性体“B") 元素分析(C2232432・1.40H2O・2.20
トリフルオロ酢酸として) 計算値: C42.81、H5.03、N7.56 実測値: C42.64、H4.81、N7.85 TLC:Rf=0.4(n−プロパノール/水酸化アンモニ
ウム/水=6:3:1、UV,PMAで可視化) HPLC,Rt14.0分(99%)、10〜90%水性メ
タノール/0.2%リン酸緩衝剤、30分勾配、1.5ml
/分、C18(6.0×150mm)カラム IR(KBr): 2971,1682,1645,1206,
1136,723cm-1MS:[M+H]+=465+
【0155】実施例36 (S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−アスパ
ラギン・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化88】 A.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−アスパラギ
ン・1,1−ジメチルエチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、化合物32E(1.
25g、1.5ミリモル)およびL−アスパラギン・t−ブ
チルエステル(0.282g、1.5ミリモル)を用いて、
化合物A(1.4g、93%)を白色固体で製造する。m.p.
88〜96℃。 TLC:Rf=0.34(ヘキサン/アセトン=2:1、U
Vで可視化) MS:(M+H)+=1012
【0156】B.(S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−アスパラギン・トリフルオロアセテート
(1:2)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物A(1.
14g、1.13ミリモル)を用いて標記化合物(0.14
g、18%)を白色凍結乾燥で製造する。m.p.95〜11
0℃。 TLC:Rf=0.50(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
で可視化) MS:(M+H)+=480,遊離アミン IR(KBr): 1204,1674,3424cm-1 1 H−NMR(CD3OD):1.02,1.04,1.15(d、
6H、J=6.84、7.27),1.98,2.20(br
m、1H),2.51〜2.89(m、5H),3.08〜3.5
1(m、5H)、4.65〜4.89(m、4H),7.22〜
7.24(m、4H) [α]D=−16.1°(c=0.54、メタノール)
【0157】実施例37 (S*,R*)−N−[[2−[(2−アミノ−3−メルカプ
トプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−ノルロイシ
ン・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化89】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−ノルロイシ
ン・メチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、アセトニトリル
(9ml)およびジメチルホルムアミド(3ml)中、化合物3
2E(1.39g、1.65ミリモル)、ノルロイシン・メ
チルエステル塩酸塩(0.3g、1.65ミリモル)および
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(0.73g、1.65ミリモル)を用いて、化合物A(1.
265g、79%)を白色固体で製造する。m.p.58〜6
8℃。 TLC:Rf=0.37(ヘキサン/アセトン=4:1、U
Vで可視化) MS:(M+H)+=969
【0158】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−ノルロイシン 実施例32Cに記載の方法において、上記化合物A(1.
14g、1.18ミリモル)を用いて化合物B(1.1g、9
8%)を吸湿性固体で製造する。m.p.86〜94℃。 TLC:Rf=0.53(クロロホルム/メタノール/酢酸
=9:1:0.05、硫酸第二セリウムアンモニウム/モ
リブデン酸アンモニウム/硫酸/水で可視化) MS:(M+H)+=955
【0159】C.(S*,R*)−N−[[2−[(2−アミ
ノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−ノルロイシン・トリフルオロアセテート(1:
2)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物B(1.
0g、1.05ミリモル)を用いて、標記化合物(0.24
8g、33%)を白色凍結乾燥物で製造する。m.p.80〜
90℃ TLC:Rf=0.69(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1 、硫酸第二セリウムアンモニウムで可視化) MS:(M+H)+=479,遊離アミン IR(KBr): 1674,3435cm-1 元素分析(C284046S・1.29H2Oとして) 計算値: C46.07、H5.88、N7.68、S4.3
9、F15.62 実測値: C46.39、H5.82、N7.36、S4.4
5、F15.531 H−NMR(CD3OD): 0.83〜1.31(m、13
H)、1.49〜1.82(m、4H)、2.10,2.21(br
m、1H)、2.75〜3.77(m、5H)、4.06〜
4.34(m、2H)、4.51〜4.89(m、3H)、7.2
2〜7.29(m、4H) [α]D=−27.7°(c=0.43、メタノール)
【0160】実施例38 (S*,R*)−N−[(2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−γ−(アミ
ノスルホニル)−L−α−アミノ酪酸トリフルオロアセ
テート(2:5)塩の製造:−
【化90】 A.(S)−4−(アミノスルホニル)−2−アミノ酪酸メ
チルエステル塩酸塩メタノール(100ml)中の(S)−4
−(アミノスルホニル)−2−アミノ酪酸(0.50g、2.
7ミリモル)の溶液に室温にて、塩化水素ガスを吹き込
む。反応混合物を13時間攪拌し、濃縮する。残渣をエ
ーテルと共にトリチュレートして、化合物Aを固体で得
る(0.55g、100%)。
【0161】B.(S*,R*)−γ−(アミノスルホニ
ル)−N−[[[2−[N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チ
オ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−α−アミノ酪酸メチルエス
テル 実施例32Fに記載の方法において、上記化合物A(0.
123g、0.61ミリモル)および化合物32E(0.5
1g、0.61ミリモル)を用いて、化合物B(0.428
g、68%)を製造する。 元素分析(C55655102・2.73H2Oとして) 計算値: C61.77、H6.64、N6.55 実測値: C61.72、H6.11、N6.52
【0162】C.(S*,R*)−γ−(アミノスルホニ
ル)−N−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チ
オ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−α−アミノ酪酸 メタノール(2ml)中の上記化合物B:0.40g、0.39
ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(1N、0.47m
l、0.018g、0.47ミリモル)を加える。室温で1
3時間攪拌後、10%塩酸(10ml)および酢酸エチル
(20ml)で反応を抑える。各層を分離し、水性層を酢酸
エチル(20ml×2)で抽出する。コンバインした有機層
を10%塩酸(10ml×1)および塩水(20ml×1)で洗
う。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して酸を得る。この生成物を、0.1%トリフルオロ
酢酸を含有する10〜90%水性メタノール勾配で溶離
する分取(prep)HPLC(YMC S−10、ODS、
30×500mm、C18カラム)で30分にわたり精製
する。生成物を有する画分を濃縮し、凍結乾燥して酸化
合物C(0.065g)を得る。
【0163】D.(S*,R*)−N−[(2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−γ−(アミノスルホニル)−L−α−アミノ酪酸
トリフルオロアセテート(2:5)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物C(0.
100g、0.095ミリモル)を用いて、標記化合物
(0.0329g、63%)を製造する。 元素分析(C2235562・0.75H2O・2.5T
FAとして) 計算値: C39.16、H4.75、N8.46 実測値: C39.15、H5.00、N8.36 TLC:Rf=0.6(n−プロパノール/水酸化アンモニ
ウム/水=6:3:1、UV,PMAで可視化) HPLC,Rt11.05分(97%)、10〜90%水性
メタノール/0.2%リン酸緩衝剤、30分勾配、1.5
ml/分、220nm、C18(6.0×150mm)カラム IR(KBr): 3439、1678、1653、143
7、1206、1142、723cm-1 MS:[M+H]+=530+ [α]D=−16.3°(c=0.19、メタノール)
【0164】実施例39 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−グルタ
ミン酸トリフルオロアセテート塩の製造:−
【化91】 A.L−グルタミン酸1,1−ジメチルエチルエステル エーテル(50ml)中のN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−グルタミン酸1,1−ジメチルエチルエステ
ル・ジシクロヘキシルアミン塩(2.3g、4.43ミリモ
ル)のスラリーに、水性重炭酸ナトリウム(10%、15
0ml)を加える。水性層を3N塩酸で酸性化し(pH=
2)、酢酸エチル(50ml×3)で抽出する。酸性洗液か
らコンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣をメ
タノール(10ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム/
C(150mg)で処理し、水素雰囲気下室温で16時間攪
拌する。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物
A(0.700g、78%)を得、これを精製せずに用い
た。 MS:(M+H)+=2041 H−NMR(CD3OD): 1.52(s、9H)、2.00
〜2.43(m、2H)、2.41(t、2H、J=6.4
1)、3.87〜3.90(m、1H)
【0165】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−グルタミン酸1,1−ジメチルエチルエステル ジメチルホルムアミド(10ml)中の化合物32E(1.0
g、1.19ミリモル)およびN−ヒドロキシスクシンイ
ミド(0.137g、1.19ミリモル)の溶液に、1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(0.228g、1.19ミリモル)を加え、0℃
で1時間攪拌する。上記化合物A(0.201g、1.0ミ
リモル)/水(1ml)に、重炭酸ナトリウム(0.084g、
1.0ミリモル)を加え、溶液を活性化したエステルに加
える。次いで、混合物を室温で16時間攪拌する。1N
塩酸(50ml)で反応を抑え、酢酸エチル(50ml×3)で
抽出するコンバインした有機抽出物を10%塩化リチウ
ム(100ml×3)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン/アセトン=1:1で溶離)に付して精
製し、化合物B(0.55g、54%)を白色固体で得る。
m.p.78〜88℃。 TLC:Rf=0.68(ヘキサン/アセトン=1:1、U
Vで可視化) MS:(M+H)+=1027
【0166】C.(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−グルタミン酸トリフルオロアセテート塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物B(0.
5g、0.487ミリモル)を用いて標記化合物(0.12
3g、35%)を製造する。m.p.115〜125℃。 TLC:Rf=0.40(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
で可視化) MS:(M+H)+=495,遊離アミン IR(KBr): 1431、1672、2976、342
8cm-1 元素分析(C233446S・1.4H2O・1.8TFA
として) 計算値: C44.06、H5.37、N7.73、S4.
42、F14.15 実測値: C44.13、H5.21、N7.60、S4.
45、F14.021 H−NMR(CD3OD): 1.026〜1.15(m、6
H)、1.89〜2.37(m、6H)、2.71〜3.31
(m、6H)、3.60,4.05,4.27,4.61(brm、2
H)、4.67〜4.91(m、3H)、7.22〜7.27
(m、4H) [α]D=−41.8°(c=0.33、メタノール)
【0167】実施例40 (S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−N5−ヒド
ロキシ−L−グルタミン・トリフルオロアセテート(1:
2)塩の製造:−
【化92】 A.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−N5−(テトラヒ
ドロピラン−2−イルオキシ)−L−グルタミン・1,1
−ジメチルエチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、化合物39B(0.
5g、0.487ミリモル)および化合物20A(0.05
7g、0.487ミリモル)を用いて、化合物A(0.50
g、91%)を白色固体で得る。m.p.70〜80℃。 TLC:Rf=0.75(ヘキサン/アセトン=1:1、U
Vで可視化) MS:(M+H)+=1126.5
【0168】B.(S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−N5−ヒドロキシ−L−グルタミン・トリフルオ
ロアセテート(1:2)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物A(0.
471g、0.419ミリモル)を用いて、標記化合物
(0.050g、16%)を白色凍結乾燥物で製造する。m.
p.95℃以上で分解。 TLC:Rf=0.52(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
で可視化) MS:(M+H)+=510,遊離アミン IR(KBr): 1204、1676、2976、343
0cm-1 元素分析(C233556S・1.0H2O・2.15TF
Aとして) 計算値: C42.43、H5.11、N9.06、S4.
15、F15.86 実測値: C42.46、H4.96、N8.99、S4.
41、F15.851 H−NMR(CD3OD): 1.07〜1.25(m、6
H)、1.97〜2.30(m、7H)、2.75〜3.40
(m、5H)、3.80,3.95,4.40(br m、2H)、
4.60〜5.00(m、3H)、7.22〜7.35(m、4
H) [α]D=−23.2°(c=0.22、メタノール)
【0169】実施例41 [R−(R*,S*)]−N−[[2−[N−(2−アミノ−3
−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
メチオニンアミド・トリフルオロアセテート(1:2)塩
の製造:−
【化93】 A.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
アミド 実施例32Fに記載の方法において、化合物32E(8
41mg、1.00ミリモル)およびL−メチオニンアミド
塩酸塩(185mg、1.00ミリモル)を用いて、化合物
A(633mg、65%)を製造する。
【0170】B.[R−(R*,S*)]−N−[[2−[N−
(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニンアミド・トリフルオロアセ
テート(1:2)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物A(0.
579g、0.596ミリモル)を用いて、標記化合物
(0.13g、45%)を製造する。 元素分析(C2337532・1.30H2O・2.0T
FAとして) 計算値: C43.39、H5.61、N9.37 実測値: C43.39、H5.64、N9.44 TLC:Rf=0.5(n−プロパノール/水酸化アンモニ
ウム/水=6:3:1、UV,PMAで可視化) HPLC,Rt14.1分(96%)、10〜90%水性メ
タノール/0.2%リン酸緩衝剤、30分勾配、1.5ml
/分、220nm、C18(6.0×150mm)カラム IR(KBr): 3435、2972、1678、143
5、1206、1140、841、723cm-1 MS:[M+H]+=496+ [α]D=−23.6°(c=0.44、メタノール)
【0171】実施例42 N−[[(S)−2−[N−[(R)−2−アミノ−3−メルカ
プトプロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−2−メチル−
DL−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩
の製造:−
【化94】 A.2−メチル−DL−メチオニン・メチルエステル 20mlのメタノール中のD,L−α−メチルメチオニン
(0.500g、3.06ミリモル)の溶液を、塩化水素ガ
スで飽和にし、室温で48時間攪拌し、次いで12時間
加熱還流する。混合物を減圧濃縮する。残渣を50mlの
ジクロロメタンに溶解し、10%重炭酸ナトリウム(5
0ml)で洗う。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、減圧濃縮して、320mg(59%)の化合物Aを得
る。
【0172】B.N−[[(S)−2−[N−[(R)−2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−D
L−メチオニン・メチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、化合物32E(0.
841g、1.00ミリモル)および上記化合物A(0.1
95g、1.10ミリモル)を用いて、化合物B(0.76
6g、77%)を白色固体で製造する。
【0173】C.N−[[(S)−2−[N−[(R)−2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−D
L−メチオニン 実施例32Cに記載の方法において、上記化合物B(0.
74g、0.740ミリモル)を用いて、化合物C(0.7
16g、98%)を製造する。
【0174】D.N−[[(S)−2−[N−[(R)−2−ア
ミノ−3−メルカプトプロピル]−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−2−メチル−DL−メチオニン・トリフルオロア
セテート(1:2)塩 実施例32Gに記載の方法において、上記化合物C(0.
400g、0.406ミリモル)を用いて、標記化合物
(0.095g、29%)を製造する。m.p.95〜110
℃。 MS:(M+H)+=511
【0175】実施例43 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−アラニル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチ
オニンの製造:−
【化95】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−L−アラニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・メチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、化合物7A(1.5
0g、3.04ミリモル)および化合物1F(2.10g、
4.74ミリモル)を用いて、化合物Aを透明油状物で得
る(700mg、28%)。
【0176】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−アラニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
ボニル]−L−メチオニン 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物A(7
00mg、0.85ミリモル)を用いて、標記化合物(96m
g、15%)を製造する。m.p.89〜90℃、純度>98
%、[α]25D=−32.1°(c=1.0、メタノール)。 MS:(M+H)+=469+ 元素分析(1.90トリフルオロ酢酸・3.17水として) 計算値: C40.12、H5.46、N7.55、F1
4.59 実測値: C40.12、H5.05、N7.31、F1
4.241 H−NMR(CD3OD、270MHz): d(ppm),7.1
6(4H、m)、4.71(2H、m)、4.57(2H、m)、
4.43(1H、m)、4.32(1H、m)、3.98(1H、
m)、3.56(1H、m)、3.33〜3.02(2H、m)、
2.84(2H、m)、2.37(1H、m)、1.98(2H、
m)、1.89(1H、m)、2.10〜1.76(3H、m)、
1.57(2H、m)、1.43(1H、m)
【0177】実施例44 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−ロイシル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチ
オニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化96】 A.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−L−ロイシル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン・メチルエステル N−t−ブチルオキシカルボニル−L−ロイシン(1.0
g、4.01ミリモル)および化合物1B(塩酸塩、1.4
3g、4.01ミリモル)を、ジクロロメタン(10ml)に
溶解する。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート(2.10g、4.41ミリモ
ル)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg、0.
815ミリモル)を加える。N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(1.49g、2.0ml、11.5ミリモル)を滴下
する。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、クロ
マトグラフィー(シリカゲル、5.0×15cm、40%酢
酸エチル/60%ヘキサン)に付す。所望化合物を含有
する画分を集め、濃縮して化合物Aを透明油状物で得る
(2.0g、93%)。(M+H)+=536+。
【0178】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフルオロメチル)チオ]プロピル]−L−ロイシ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、上記化合物A(1.
5g、2.81ミリモル)および化合物1F(1.43g、
2.81ミリモル)を用いて、化合物B(600mg、25
%)を透明油状物で製造する。(M+H)+=867+。
【0179】C.(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−ロイシル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
ボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート
(1:2)塩 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物B(6
00mg、0.693ミリモル)を用いて、標記化合物(2
00mg、38%)を製造する。m.p.85〜86℃、純度
>98.4%、[α]25D=−35.3°(c=0.15、メタ
ノール)。 MS:(M+H)+=511+ 元素分析(1.95トリフルオロ酢酸・0.95水として) 計算値: C44.67、H5.62、N7.47 実測値: C44.36、H5.75、N8.091 H−NMR(CD3OD、400MHz): d(ppm),7.2
6(4H、m)、4.68(2H、m)、4.51(1H、m)、
4.40(1H、m)、4.24(1H、m)、3.62(1H、
m)、3.34(2H、m)、3.10(2H、m)、2.82(2
H、m)、2.46(2H、m)、2.06(3H、m)、1.9
0(2H、m)、1.72(1H、m)、1.62(1H、m)、
1.46(1H、m)、1.03(6H、m)
【0180】実施例45 [R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−[(2−アミノ−
3−メルカプトプロピル)アミノ]−1−オキソブチル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート
(1:1)塩の製造:−
【化97】 A.(S)−2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]酪酸 (S)−(+)−2−アミノ酪酸(5.0g、48.5ミリモ
ル)、水酸化ナトリウムペレット(2.0g、50ミリモ
ル)、水(5ml)、t−ブタノール(20ml)およびジ−t−
ブチルジカーボネート(11.0g、50ミリモル)の混合
物を、25℃で18時間攪拌する。次いで混合物を水に
注ぎ、エーテルで洗う。水性層に希塩酸を加えて希釈
し、酢酸エチル(2回)で抽出する。抽出物を乾燥し、濃
縮して化合物Aを無職油状物で得(10.3g、>100
%)、これを精製せずに用いる。
【0181】B.(R*,R*)−N−[[2−[2−[[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキ
ソブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 塩化メチレン(10ml)中の化合物A(550mg、2.7ミ
リモル)、化合物1B塩酸塩(895mg、2.5ミリモ
ル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.70ml、4ミリ
モル)、4−ジメチルアミノピリジン(61mg、0.5ミ
リモル)およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート(1.86g、4ミリモ
ル)の混合物を、25℃で20時間攪拌する。次いで混
合物を1N塩酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、
乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル(300g、E
M)にて、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、化合物Bを
透明油状物で得る(600mg、47%)。
【0182】C.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2
−[[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−[(トリフルオロメチル)チオ]プロピル]アミ
ノ]−1−オキソブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・
メチルエステル 塩化水素で飽和にした酢酸(10ml)中の上記化合物B
(600mg、1.18ミリモル)の溶液を、25℃で1時
間攪拌後、減圧濃縮して化合物B(450mg、94%)を
得る。この物質(443mg、1.0ミリモル)のメタノー
ル(2ml)中の溶液に、化合物1F(445mg、1.0ミリ
モル)を加える。30分後、酢酸(0.2ml)およびシアノ
ホウ水素化ナトリウム(63mg、1.0ミリモル)を加
え、得られる混合物を25℃で48時間攪拌する。次い
で混合物を過剰の1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。水性層に重炭酸ナトリウムを加えて塩基性とし、再
び酢酸エチルで抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル(60g、EM)に
て、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、商Rf生成物(B
OC−トリチル−システィノール)、次いで化合物C(1
00mg、12%)を得る。
【0183】D.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2
−[(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−1
−オキソブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イ
ソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフル
オロアセテート(1:1)塩 上記化合物C(100mg)、水酸化ナトリウム(1N水溶
液、1ml)、テトラヒドロフラン(2ml)およびメタノー
ル(2ml)の混合物を、25℃で2時間攪拌した後、過剰
の1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾
燥し、濃縮してガラス状物とする(90mg)。このガラス
状物をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、トリエチルシ
ラン(0.2ml)を加える。混合物を25℃で1時間攪拌
後、減圧濃縮する。残渣を分取HPLC[YMC S−
10 ODSカラム、30×500mm、0.1%トリフ
ルオロ酢酸を含有する10%〜90%水性メタノールの
直線勾配を50ml/分で30分にわたり溶離]に付して
精製する。画分を220nmのUV吸光度で監視する。溶
離する最初の主要生成物含有の画分をコンバインし、濃
縮する。残渣を凍結乾燥して、標記化合物を吸湿性白色
固体で得る(30mg、52%)。m.p.85〜95℃。 [α]D=−31°(c=0.1、エタノール) IR(KBr): 3435、2924、1674、143
1cm-1 MS:(M+H)+=483+1 H−NMR(CD3OD):1.1(6H、m)、1.97およ
び2.07(3H、s(ロタマーズ(rotamers)))、1.8〜
4.9(20H、m)、7.25(4H、m) TLC:Rf=0.15、EMシリカゲル、酢酸エチル/
[ピリジン20:酢酸6:水11]=2:1、UV+PMA
染料 HPLC:14.9分で>90%[YMC S3 ODS
カラム、6.0×150mm、0.2%リン酸を含有する1
0%〜90%水性メタノールの30分直線勾配で溶離、
220nmで監視] 元素分析(C2234442・1.90トリフルオロ酢
酸・1.5水として) 計算値: C42.66、H5.40、N7.71、S8.
83、F14.91 実測値: C42.81、H5.32、N7.77、S8.
99、F14.81
【0184】実施例46 (S*,R*)−N−[[2−[2−[(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)アミノ]−4−メチルペンチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(2:
3)塩の製造:−
【化98】 A.N2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N
−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド N−t−ブチルオキシカルボニル−L−ロイシン(3.0
g、12.05ミリモル)およびN,O−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩(1.3g、13.25ミリモル)をジクロ
ロメタン(100ml)に溶解する。ブロモ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(6.
18g、13.25ミリモル)および4−ジメチルアミノ
ピリジン(300mg、2.45ミリモル)を加える。N,N
−ジイソプロピルエチルアミン(3.71g、5.0ml、2
8.65ミリモル)を滴下する。反応混合物を室温で4時
間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、
5.0×15cm、40%酢酸エチル/60%ヘキサン)に
付す。所望化合物を含有する画分を集め、濃縮して化合
物Aをやや黄色油状物で得る(2.8g、80%)。(M+
H)+==275+。
【0185】B.(1−ホルミル−3−メチルブチル)カ
ルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1Fに記載の方法において、上記化合物A(2.8
g、9.61ミリモル)を用いて化合物Bを透明油状物で
得(2.1g、99%)、これを精製せずに、直ちに次工程
に用いる。
【0186】C.(R*,R*)−N−[[2−[2−[[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−メチ
ルペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステ
ル 化合物1A(3.0g、7.11ミリモル)を、ジメチルス
ルフィド(1.0ml)および4N塩酸/ジオキサン(20m
l)中で30分間攪拌する。混合物を濃縮し、塩化メチレ
ン(30ml)に溶解し、濃縮する。この操作を5回繰返し
て、透明ガラス状物のアミンを得る。このアミンと上記
化合物B(2.1g、9.60ミリモル)をメタノール(20
ml)および氷酢酸(0.4ml)に溶解する。シアノホウ水素
化ナトリウム(447mg、7.11ミリモル)を30分に
わたって少量づつ加える。反応混合物を16時間攪拌す
る。混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(1
00ml)をゆっくり加える。次いで生成物を酢酸エチル
(100ml)に抽出する。酢酸エチル層を水(200ml)お
よび塩水(100ml)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、4.1×
15cm、25%酢酸エチル/75%ヘキサン)に付す。
所望化合物を含有する画分を集め、濃縮して化合物Cを
透明油状物で得る(2.3g、62%)。(M+H)+=52
2+。
【0187】D.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2
−[[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]アミ
ノ]−4−メチルペンチル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
・メチルエステル 実施例46Cに記載の方法において、上記化合物C(1.
3g、2.49ミリモル)および化合物1F(5.1g、1
1.4ミリモル)を用いて、化合物D(500mg、24%)
を透明ガラス状物で製造する。(M+H)+=853+。
【0188】E.(S*,R*)−N−[[2−[2−[(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−4−メチル
ペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロア
セテート(2:3)塩 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物D(5
00mg、0.587ミリモル)を用いて、標記化合物(3
5mg、24%)を製造する。m.p.118〜119℃、純
度>98%。 [α]25D=−29.2°(c=0.1,2、メタノール) MS:(M+H)+=497+ 元素分析(2.80トリフルオロ酢酸・3.50水として) 計算値: C40.44、H5.71、N6.37 実測値: C40.47、H5.35、N6.521 H−NMR(CD3OD、400MHz): d(ppm),7.1
4(4H、m)、4.53(1H、m)、4.10(2H、m)、
3.87(1H、m)、3.60(1H、m)、3.09(4H、
m)、2.85(4H、m)、2.42(1H、m)、2.31(1
H、m)、2.08(1H、m)、1.98(3H、s)、1.9
2(1H、m)、1.53(2H、m)、1.30(1H、m)、
0.84(6H、m)
【0189】実施例47 (R)−N−[[2−[1−[(2−アミノ−3−メルカプト
プロピル)−L−プロリル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化99】 A.(R*)−N−[[2−[1−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−L−プロリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン・メチルエステル 化合物1B(塩酸塩、1.88g、4.1ミリモル)を塩化
メチレン(40ml)中、N−t−ブチルオキシカルボニル
−L−プロリン(0.881g、4.1ミリモル)、ブロモ
−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(1.91g、4.1ミリモル)およびジイソプ
ロピルエチルアミン(2.1ml、12.3ミリモル)とコン
バインする。これを室温で2時間攪拌せしめた後、減圧
濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、7.
1×20cm、50%酢酸エチル/50%ヘキサン)に付
し、所望化合物を含有する画分を集め、濃縮して化合物
Aをガラス状物で得る(収量1.88g、72%)。MS:
(M+H)+=520+。
【0190】B.(S*,R*)−N−[[2−[1−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−L−プロリ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、上記化合物A(1.
38g、2.66ミリモル)、化合物1F(1.28g、2.
88ミリモル)およびシアノホウ水素化ナトリウム(16
7mg、2.6ミリモル)を用いて、化合物B(5.21mg、
25%)を製造する。 (M+H)+=851+ Rf=0.75(クロロホルム/メタノール/酢酸=85:
10:5)
【0191】C.(R)−N−[[2−[1−[(2−アミノ
−3−メルカプトプロピル)−L−プロリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:2)
塩 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物B(5
20mg、0.61ミリモル)を用いて、標記化合物(70m
g、15%)を製造する。(M+H)+=495+、m.p.6
9〜71℃。1 H−NMR(CD3OD、400MHz):d(ppm),7.15
(4H、m)、4.91(1H、t)、4.63(4H、m)、4.4
0(1H、m)、4.20(1H、dd)、3.85(1H、m)、
3.65(4H、m)、3.42(1H、dd)、3.27(1
H、m)、3.08(1H、dd)、2.80(2H、m)、2.4
0(1H、m)、2.18(1H、m)、2.00(1.5H、
s)、1.99(3H、m)、1.89(1.5H、s) 元素分析(C2334442・2.35C2HF32
0.65水として) 計算値: C42.97、H4.90、N7.24、S8.
28、F17.30 実測値: C42.67、H4.78、N7.05、S8.
63、F17.13 [α]25D=−60.4°(c=0.5、メタノール) HPLC:13.1分で>98%(YMC S3−ODS
カラム。6.0×150mm、0.2%リン酸を含有する1
0〜90%水性メタノールの30分直線勾配、1.5ml
/分、220nmで監視)
【0192】実施例48 [R*[S*(S*)]]−N−[[2−[[1−(2−アミノ−
3−メルカプトプロピル)−2−メチル−2−ピロリジ
ニル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフ
ルオロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化100】 A.(S*,R*)−N−[[2−[[1−[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−2−メチル−2−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イ
ソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエ
ステル (R)−2−メチル−1,2−ピロリジンジカルボン酸1
−(1,1−ジメチルエチル)エステル[D.シーバックら
の「J.Am.Chem.Soc.」(105、5390頁、1
983年)参照](0.27g、1.18ミリモル)を塩化メ
チレン(40ml)中、化合物1D(1g、2.7ミリモル)、
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(1.2g、2.6ミリモル)、ジメチル
アミノピリジン(0.2g)およびジイソプロピルエチルア
ミン(0.8ml、5.2ミリモル)とコンバインする。これ
を16時間攪拌せしめた後、減圧濃縮する。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、4.5×21cm、50%酢
酸エチル/50%ヘキサン)に付し、所望化合物を含有
する画分を集め、濃縮して化合物Aをガラス状物で得る
(508mg、81%)。MS:(M+H)+=534+
【0193】B.[R*[S*(S*)]]−N−[[2−[[1
−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−2−
メチル−2−ピロリジニル]カルボニル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−メチオニン 実施例7Bに記載の2段法において、上記化合物A(0.
5g、0.93ミリモル)および化合物1F(1.31g、
2.88ミリモル)を用いて、化合物B(270mg、34
%)を製造する。MS:(M+H)+=865+
【0194】C.[R*[S*(S*)]]−N−[[2−[[1
−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−2−メチル
−2−ピロリジニル]カルボニル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチ
オニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩 10mlのメタノールに、上記化合物B(180mg、0.2
1ミリモル)を加えると共に、2N水酸化ナトリウムでp
H12に調整する。出発物質が定量的に消失するまで
(4時間)、攪拌する。1N重硫酸カリウムを用いて、p
Hを3〜4に調整し、酢酸エチル(30ml)を加える。各
層を分離し、水性層を酢酸エチル(30ml×3)で洗う。
有機抽出物をプールし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃
縮する。残渣(179mg、0.21ミリモル)を、トリフ
ルオロ酢酸(5ml)、塩化メチレン(10ml)およびトリエ
チルシラン(0.25ml、1.56ミリモル)とコンバイン
する。溶液を1時間攪拌した後、減圧濃縮する。塩化メ
チレンを加え、溶液を酸濃縮し、十分に減圧乾燥する。
残渣をYMC C18カラム(S−10、ODS30×
500mm)に適用し、220nmで監視する。下記条件下
でHPLC精製を行う。溶媒A:0.1%トリフルオロ酢
酸/水、溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸/メタノー
ル、20〜50%B/A、40分にわたる。主要ピーク
を有する画分をプールし、凍結乾燥して25mgの標記化
合物を白色粉末で得る。 MS:(M+H)+=509+、m.p.107〜108℃1 H−NMR(CD3OD、400MHz):δ(ppm),7.2
9(4H、m)、4.60(4H、m)、3.40(1H、m)、
3.22(1H、m)、3.14(1H、m)、2.97(1H、
m)、2.97(1H、m)、2.78(2H、m)、2.59(1
H、m)、2.33(2H、m)、2.21(1H、m)、2.1
1(1H、m)、2.05(3H、s)、1.92(2H、m)、
1.80(1H、m)、1.53(3H、s) 元素分析(C2436442・2.3C2HF32・3水
として) 計算値: C41.63、H5.41、N6.79 実測値: C41.31、H4.98、M6.64 [α]25D=+26.3°(c=0.38、メタノール) HPLC:13.9分で>99%(YMC S3−ODS
カラム、6.0×150mm、0.2%リン酸を含有する1
0〜90%水性メタノールの30分直線勾配、1.5ml
/分、220nmで監視)
【0195】実施例49 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:2)
塩の製造:−
【化101】 A.N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3
−メチル−L−バリンジオキサン(10ml)中のL−t−
ロイシン(1.0g、7.6ミリモル)の懸濁液に0℃に
て、1N水酸化ナトリウム(7.6ml、7.6ミリモル)お
よび水(7ml)を加える。得られる透明溶液に、t−ブト
キシカルボニル−無水物(1.86g、8.5ミリモル)を
加え、冷却浴を取除く。1時間後、反応混合物を半分に
濃縮し、激しく攪拌しながら、酢酸エチル(15ml)およ
び1N塩酸(10ml)を加える。水性層を分離し、酢酸エ
チル(10ml)で抽出する。有機層をコンバインし、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して化合物A
を得る(2.0g)。MS(FAB):(M+H)+=232+
【0196】B.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]−3−メチル−L−バリ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル ジクロロメタン(5ml)中の上記化合物A(0.4g、1.7
ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブロモ−トリ
ス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(0.79g、1.7ミリモル)、ジイソプロピルエチ
ルアミン(0.72ml、5.1ミリモル)およびジメチルプ
ロピルアミン(22mg、0.2ミリモル)を連続して加え
る。5分後、化合物1B塩酸塩(0.6g、1.68ミリモ
ル)を加える。反応液を室温まで加温せしめる。3時間
後、反応混合物を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよ
び塩水(それぞれ5ml)で連続して洗う。各水性層をクロ
ロホルム(5ml)で抽出する。有機層をコンバインし、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。残渣を3
0%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Bを
得る(430mg、48%)。 MS(CI):(M+H)+=536+
【0197】C.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−3−メチル
−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエス
テル 上記化合物B固体(400mg、0.75ミリモル)にアル
ゴン下室温にて、無水塩酸(ジオキサン中4M、1ml、
4ミリモル)およびトリエチルシラン(0.24ml、1.5
ミリモル)を加える。2時間攪拌後、反応混合物を濃縮
し、残渣をエーテルと共にトリチュレートし、減圧乾燥
して325mgの物質を得る[MS:(M−H)-=43
-]。このトリペプチド(310mg、0.66ミリモル)
のメタノール(2ml)中の溶液に、メタノール(1ml)およ
び酢酸(0.1ml)中の化合物1F(0.3g、0.6ミリモ
ル)の溶液を加える。5分後、シアノホウ水素化ナトリ
ウム固体(33mg、0.6ミリモル)を加える。1時間
後、さらにアルデヒド(0.3g、0.6ミリモル)/メタ
ノール(1ml)およびシアノホウ水素化ナトリウム(67m
g、1.2ミリモル)を加える。30分後、アルデヒド
(0.3g、0.6ミリモル)/メタノール(1ml)を加え
る。さらに1時間後、反応混合物を酢酸エチル(5ml)お
よびエーテル(5ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
(10ml)で洗う。有機層を塩水(10ml)で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を
30%,50%酢酸エチル/ヘキサンのステップ勾配で
溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、白色泡状化合物Cを得る(540mg、9
5%)。 MS(FAB):(M+H)+=867+
【0198】D.(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−3−メチル−L−
バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
ニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテー
ト(1:2)塩 メタノール(1.5ml)中の上記化合物C(0.3g、0.3
4ミリモル)の溶液に0℃にて、水性1N水酸化ナトリ
ウム(0.4ml、0.4ミリモル)を加える。形成した沈殿
物にテトラヒドロフラン(0.8ml)を加えて溶解する。
反応混合物を室温に加温する。1時間後、1N塩酸(1m
l)を加え、混合物を酢酸エチル(5ml)で抽出する。有機
層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、白色固
体を得る(0.28g、98%)。 MS:(M−H)-=851- この固体(270mg、0.31ミリモル)のジクロロメタ
ン(1.5ml)中の溶液にアルゴン下室温にて、トリエチ
ルシラン(0.5ml)およびトリフルオロ酢酸(1.5ml)を
加える。1.5時間後、揮発分をロトバップ(rotovap、
回転エバポレータ)で除去し、残渣を脱酸素した50%
水性メタノールに溶解する。形成した沈殿物をナイロン
の0.45μフィルターで濾過し、濾液を1時間にわた
り26%〜66%水性メタノール(0.1%トリフルオロ
酢酸を含有)で溶離するRPHPLC(YMC、S10、
C18、30×500mmカラム)で精製する。適切な画
分を集め、ロトバップで濃縮してメタノールを除去し、
次いで凍結乾燥して標記化合物を白色凍結乾燥物で得る
(153mg、63%)。m.p.87〜90℃。 MS(FAB):(M+H)+=511+ IR(KBr): 1676、1204cm-1 [α]D=−27°(c=0.46、メタノール) HPLC:YMC、S3、C18(6×150mm)カラ
ム、220mm、1.5ml/分:0〜90%水性メタノール
および0.2%リン酸、30分にわたる勾配、保留時間:
17.5分 元素分析(C2438442・1.5H2O・1.85ト
リフルオロ酢酸として) 計算値: C44.44、H5.77、N7.48、S8.
57、F14.08 実測値: C44.38、H5.47、N7.39、S8.
50、F14.131 H−NMR(CD3OD、400MHz):d7.35〜7.
20(4H、m)、5.0〜4.55(5H、m)、3.45〜
3.1(2H、m)、2.90〜2.45(5H、m)、2.0
7,2.03(3H、2s、ロトメリック(rotomeric))、
2.2〜1.95(2H、m)、1.12,1.06(9H、2
s、ロトメリック)
【0199】実施例50 [R*[R*(S*)]]−N−[(2−[[(2−アミノ−3−
メルカプトプロピル)アミノ)フェニルアセチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:
2)塩の製造:−
【化102】 A.α−アミノベンゼン酢酸メチルエステル塩酸塩 メタノール(100ml)中のα−アミノベンゼン酢酸(5.
00g、33.0ミリモル)の溶液に、塩化水素ガスを吹
き込む。6日間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をエ
ーテルと共に、トリチュレートし、固体を濾別し、風乾
して化合物Aを得る(5.8g、88%)。
【0200】B.[R−(R*,S*)]−α−[[2−[[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(ト
リフェニルメチル)チオ]プロピル]アミノ]ベンゼン酢酸
メチルエステル 化合物1F(0.30g、0.67ミリモル)および化合物
A(0.144g、0.87ミリモル)の溶液にアルゴン下
室温にて、酢酸(0.5ml)を加える。30分撹拌後、シ
アノホウ水素化ナトリウム(0.050g、0.87ミリモ
ル)を加え、反応混合物を室温で13時間撹拌する。反
応混合物を重炭酸ナトリウム(10ml)および酢酸エチル
(20ml)で希釈し、各層を分離する。水性層を酢酸エチ
ル(20ml×2)で抽出する。コンバインした有機層を塩
水(20ml×1)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュシリカカラムに
て、ヘキサン/酢酸エチル(9:1, 8:2)で溶離する精
製に付し、化合物B(0.22g、56%)を得る。
【0201】C.[R−(R*,S*)]−α−[[2−[[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(ト
リフェニルメチル)チオ]プロピル]アミノ]ベンゼン酢酸 メタノール(2ml)中の上記化合物B(0.22g、0.37
ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(1N、0.47m
l、0.019g、0.47ミリモル)を加える。室温で1
3時間撹拌後、反応混合物に10%塩酸(10ml)および
酢酸エチル(20ml)を加えて、反応を抑える。各層を分
離し、水性層を酢酸エチル(20ml×2)で抽出する。コ
ンバインした有機層を10%塩酸(10ml×1)および塩
水(2ml×1)で洗う。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮して酸化合物Cを得る(0.21g、
94%)。
【0202】D.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[N−
[[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]]プロピル]アミ
ノ]フェニルアセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メ
チルエステル ジクロロメタン(2ml)中の上記化合物C(0.21g、0.
36ミリモル)、化合物1B塩酸塩(0.14g、0.40
ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13m
l、0.10g、0.80ミリモル)の溶液にアルゴン下、
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチ
ルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩酸塩(0.093g、0.36ミリモル)を加える。この
反応混合物を室温で13時間撹拌する。反応混合物を1
0%塩酸(10ml)および酢酸エチル(20ml)で希釈す
る。水性層を酢酸エチル(20ml×2)で抽出するコンバ
インした有機層を10%塩酸(10ml×2)、水(10ml
×1)、重炭酸ナトリウム(10ml×2)および塩水(20
ml×2)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮する。生成物をフラッシュシリカカラムにて、
ヘキサン/酢酸エチル(7:3, 1:1)で溶離する精製に
付し、化合物D(0.087g、28%)を得る。
【0203】E.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[[(2
−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ)フェニルア
セチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
ニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセ
テート(1:2)塩 実施例49Dに記載の2段法において、上記化合物D
(0.09g、0.10ミリモル)を用いて、標記化合物
(0.03g)を製造する。 元素分析(C2634442・2.5水・2.1トリフル
オロ酢酸として) 計算値: C44.50、H5.08、N6.87 実測値: C44.30、H4.75、N6.90 TLC: Rf=0.6(n−プロパノール/水酸化アンモニ
ウム/水=6:3:1)、UV, PMAで可視化 HPLC: Rt 18.6分(92%)、10〜90%水性
メタノールおよび0.2%リン酸緩衝剤、30分勾配、
1.5ml/分、220nm、C18(6.0×150mm)カラ
ム IR(KBr): 3435、2924、1680、164
5、1206、1134cm-1 MS: (M+H)+=531+
【0204】実施例51 [R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−[(2−アミノ−
3−メルカプトプロピル)アミノ]−2−シクロヘキシル
アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロア
セテート(1:2)塩の製造:−
【化103】 A.(S)−α−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]シクロヘキサン酢酸 実施例49Aに記載の方法において、L−シクロヘキシ
ルアラニン(1.6g、10.1ミリモル)を用いて、化合
物A(3.5g)を製造する[P.J.コリンガーらの「J.Me
d.Chem.」(36、166頁、1993年)参照]。 MS(FAB): (M+H)+=258+
【0205】B.(R*,R*)−N−[[2−[シクロヘキ
シル[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]
アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 実施例49Bに記載の方法において、上記化合物A(0.
77g、3.01ミリモル)および化合物1B塩酸塩を用
いて、化合物B(430mg、48%)を製造する。 MS(CI): (M+H)+=562+
【0206】C.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[シク
ロヘキシル[[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピ
ル]アミノ]アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3
−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチ
ルエステル 実施例49Cに記載の2段法において、上記化合物B
(250g、0.44ミリモル)および化合物1F(0.2
g、0.4ミリモル)を用いて、化合物C(230mg、59%)
を白色泡状物で得る。 MS(FAB):(M+H)+=893+
【0207】D.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−
[(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−2−
シクロヘキシルアセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・
トリフルオロアセテート(1:2)塩 実施例49Dに記載の2段法において、上記化合物C
(0.22g、0.25ミリモル)を用いて、標記化合物(5
5mg、50%)を白色凍結乾燥物で製造する。m.p.10
0〜105℃。 MS(FAB):(M+H)+=537+ IR(KBr): 2934、1676、1434、120
4cm-1 HPLC: YMC、S3、C18(6×150mm)カラ
ム、220nm、1.5ml/分、0〜90%水性メタノー
ルおよび0.2%リン酸、30分にわたる勾配、保留時
間:20.3分 [α]D=−31°(c=0.3、メタノール) 元素分析(C2640442・1.8水・2.0トリフル
オロ酢酸として) 計算値: C45.20、H5.77、N7.03、S8.0
4 実測値: C45.29、H5.49、N6.98、S7.7
1 H−NMR(CD3OD、400MHz): d7.30−7.
15(4H、m)、4.90〜4.50(5H、m)、3.40
(1H、m)、3.15(1H、m)、3.00〜2.70(3
H、m)、2.60〜2.40(2H、m)、2.20〜1.5
0(16H、m)、2.06, 2.00(3H、2s、ロトメ
リック)、1.40〜1.10(6H、m)
【0208】実施例52 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・メチルエステル・トリフルオロ
アセテート(1:2)塩の製造:−
【化104】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メ
ルカプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・メチルエステル・トリフルオロ
アセテート(1:2)塩 ジクロロメタン(0.8ml)中の化合物49C(0.180
g、0.207ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.4m
l)の溶液に、トリエチルシラン(0.066ml、0.04
8g、0.415ミリモル)を加える。3時間撹拌後、反
応液を濃縮して固体を得、0.1%トリフルオロ酢酸含
有の30〜90%水性メタノール勾配で30分にわたり
溶離する分取HPLC(YMC、S−10、ODS、3
0×500mmカラム)で精製する。生成物を持つ画分を
濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得る(0.036g、
23%)。 元素分析(C2540442・0.73H2O・2.0ト
リフルオロ酢酸として) 計算値: C45.48、H5.72、N7.31 実測値: C45.48、H5.71、N7.37 HPLC: Rt 19.85分(99%)、10〜90%水
性メタノール/0.2%リン酸緩衝剤、30分勾配、1.
5ml/分、220nm、C18(6.0×150mm)カラム IR(KBr): 3435、2924、1437、168
2、1636、1208、1134cm-1 MS: [M+H]+=525+ [α]D=−32°(c=0.25、メタノール)
【0209】実施例53 (S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−N5−メチル−L−グルタミン・トリフルオロアセ
テート(1:2)塩の製造:−
【化105】 A.N2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N5
−メチル−L−グルタミン・1,1−ジメチルエチルエ
ステル ジクロロメタン(40ml)中のN−[(1,1−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]−L−グルタミン酸1−(1,1−ジ
メチルエチル)エステル(3.03g、10ミリモル)の溶
液にアルゴン下室温にて、ベンゾトリアゾール−1−イ
ルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホウホニウムヘキサ
フルオロホスフェート(4.42g、10ミリモル)および
ジイソプロピルエチルアミン(7.1ml、40ミリモル)
を加える。15分後、メチルアミン塩酸塩(2.01g、
30ミリモル)を加える。一夜(18時間)撹拌後、反応
混合物を1N塩酸(30ml)および重炭酸ナトリウム(3
0ml)で連続して洗う。水性洗液を別々にクロロホルム
(30ml)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過
し、濃縮する。得られる油状物を、30%アセトン/ヘ
キサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、化合物A(2.8g、88%)得る。 MS(CI):(M+H)+=317
【0210】B.N5−メチル−L−グルタミン・1,1
−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン(2ml)中の化合物A(0.6g、1.9ミリ
モル)の溶液にアルゴン下室温にて、2,6−ルチジン
(0.49ml、4.2ミリモル)、次いでt−ブチルジメチ
ルシリルトリフレート(0.52ml、2.28ミリモル)を
加える。30分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム
(5ml×2)で洗い、クロロホルム(5ml)で抽出する。有
機層を減圧濃縮する(生成物シリカゲルTLCプレート
にて一部分解する)。得られる油状物をテトラヒドロフ
ラン(3ml)および1N塩酸(2ml)に溶解する。混合物を
20分間激しく撹拌し、エーテル(5ml)で洗う。水性層
に飽和重炭酸ナトリウムを加えてpH8.5に塩基性化
し、エーテル(5ml×2)で洗い、減圧濃縮する。残渣に
アセトニトリルを加え、濃縮する(5ml×2)。得られる
固体にクロロホルム/メタノール(1:1)を加え、不溶
無機物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、固体をアセトニ
トリル(5ml)に懸濁し、減圧濃縮して化合物B(0.37
g)を得、これを精製せずに用いる。
【0211】C.3−メチル−N−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−バリン 水性水酸化ナトリウム(2N、40ml)中のL−t−ロイ
シン(10.2g、77.6ミリモル)の溶液に0℃にて、
ベンジルクロロホルメート(12.1ml、85.4ミリモ
ル)と水酸化ナトリウム(2N、40ml)を交互に、5回
に分け30分にわたって加える。冷却浴を取除き、1時
間後混合物のpHを10に調整する。混合物をエーテル
(50ml×2)で抽出する。水性層を0℃に冷却し、5N
塩酸で酸性化し(pH2)、エーテル(70ml×3)で抽出
する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮し
てどろっとした油状物化合物C(18.2g、88%)を得
る。 MS(CI): (M+H)+=266+
【0212】D.(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2
−[3−メチル−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−バリル]−3−イソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル ジクロロメタン(80ml)中の上記化合物C(5.31g、
20ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ジイソプ
ロピルエチルアミン(10.6ml、60ミリモル)、ベン
ゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(5.0
5g、20ミリモル)および(S)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル
塩酸塩(5.68g、25ミリモル)を連続して加える。反
応混合物を2時間にわたり5℃に加温せしめ、次いで一
夜(16時間)撹拌する。混合物を1N塩酸、飽和重炭酸
ナトリウムおよび塩水(それぞれ50ml)で洗う。有機層
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して油状物
を得る。20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッ
シュシリカカラムクロマトグラフィーで精製を行い、化
合物D(4.0g、45%)を得る。 MS(CI): (M+H)+=439+
【0213】E.(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2
−[3−メチル−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−バリル]−3−イソキノリンカルボン酸 テトラヒドロフラン/メタノール(4ml/5ml)中の上記
化合物D(830mg、1.9ミリモル)の溶液に室温に
て、水酸化リチウム(1N、1.5ml)を加える。2時間
後、水酸化ナトリウム(1N、1.9ml)を加える。さら
に1時間後、溶媒を除去し、残渣を1N塩酸と酢酸エチ
ル間に(それぞれ10ml)分配する。有機層を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、減圧濃縮して化合物E(820mg)を
得る。
【0214】F.(R*)−N5−メチル−N2−[[1,2,
3,4−テトラヒドロ−2−[3−メチル−N−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−グルタミン・1,1−ジメチ
ルエチルエステル ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン(2ml/1m
l)混合物中の上記化合物B(370mg、1.71ミリモ
ル)および化合物E(800mg、1.88ミリモル)の溶液
にアルゴン下0℃にて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(290mg、1.9ミリモル)、次いで1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
塩(363mg、1.9ミリモル)を加える。反応混合物を
1時間にわたり室温まで加温せしめ、次いで一夜(18
時間)撹拌する。混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈
し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水(それ
ぞれ10ml)で洗う。30%アセトン/ヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行
い、白色泡状固体の化合物F(585mg、55%)を得
る。 MS(CI): (M+H)+=623
【0215】G.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−3−メチル
−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−N5−メチル−L−グルタミ
ン・1,1−ジメチルエチルエステル ジクロロメタン(2ml)中の上記化合物F(300mg、0.
48ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、トリエチ
ルシラン(115μl、0.72ミリモル)、ジイソプロピ
ルエチルアミン(14μl、0.1ミリモル)および酢酸パ
ラジウム(11mg、0.05ミリモル)を加える。黒色沈
澱物が形成する。1時間後、シリカゲルTLC分析によ
り、化合物Fの非存在、並びにTLCプレートで部分的
に分解する極性の少ない生成物の存在が認められる。混
合物をセライト(Celite、登録商標)で濾過し、濾液を
減圧濃縮する。生成物を精製せずに用いる。残渣(0.4
8ミリモル、仮定)のメタノール(1.5ml)中の溶液に室
温にて、酢酸(0.5ml)を加える。メタノール(1.5ml)
中のアルデヒド化合物1F(447mg、1.0ミリモル)
の溶液を調製する。20分後、上記アルデヒド溶液(0.
8ml)を加える。5分後、シアノホウ水素化ナトリウム
(20mg、0.33ミリモル)を加える。残りのアルデヒ
ド溶液とシアノホウ水素化ナトリウム(それぞれ20mg)
を、20分間隔で、2回にわけて加える。さらに20分
後、揮発分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭
酸ナトリウム(それぞれ20ml)間に分配する。水性層を
分離し、酢酸エチル(15ml)で抽出し、有機層をコンバ
インし、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。残
渣を小カラムにて、80%酢酸エチル/ヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
化合物G(310mg)を得る。 MS(FAB): (M+H)+=920
【0216】H.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−3−メチル−L−
バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
ニル]カルボニル]−N5−メチル−L−グルタミン・ト
リフルオロアセテート(1:2)塩 乾燥ジクロロメタン(2ml)中の上記化合物G(270m
g、0.29ミリモル)の溶液にアルゴン下、トリフルオ
ロ酢酸(2ml)およびトリエチルシラン(0.5ml)を加え
る。2時間後、揮発分を減圧除去する。残渣に水性メタ
ノール(50%、1.5ml、脱酸素)を加える。白色沈澱
物をナイロンフィルターで濾去し、濾液を、0.1%ト
リフルオロ酢酸含有の30〜74%水性メタノールで溶
離する分取RP HPLC[EMサイエンス(Science)
E8、50×250mm、S12リクロスフェア(lichros
phere)]に付して精製する。適切画分を集め、凍結乾燥
して標記化合物を得る(177mg、75%)。 MS(FAB): (M+H)+=522 IR(KBr): 3432、1678、1647、12
0、1138cm-1 [α]D=−15°(c=0.92、メタノール) HPLC(YMC S3 ODS 6×150mm、60
℃、C18カラム); 0.2%リン酸を含有する70〜9
0%水性メタノール、保留時間13.9分 元素分析(C253955S・2.31トリフルオロ酢酸
・1.39水として) 計算値: C43.95、H5.48、N8.65、S3.9
6、F16.26 実測値: C43.95、H5.29、N8.68、S3.9
8、F16.26
【0217】実施例54 (S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−グルタミン・トリフルオロアセテート(1:2)
塩の製造:−
【化106】 A.(R*)−N2−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−
[3−メチル−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−バリル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
グルタミン・1,1−ジメチルエチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、化合物53E(0.
9g、2.1ミリモル)およびL−グルタミン・t−ブチル
エステル塩酸塩(0.501g、2.1ミリモル)を用い
て、化合物A(1.1g、87%)を白色固体で製造する。
m.p.60〜68℃。
【0218】B.(R*)−N2−[[1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−(3−メチル−−L−バリル)−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−グルタミン・1,1−ジメ
チルエチルエステル塩酸塩 テトラヒドロフラン(9.1g)中の上記A(0.914g、
1.5ミリモル)の溶液に、1N塩酸(1.5ml)と共に水
酸化パラジウム/炭素(10%、0.091g)を加える。
反応器に水素バルーンを取付け、混合物を室温で3時間
撹拌する。反応液をセライトで濾過し、減圧濃縮して化
合物B(0.767g、100%)を得、これを精製せずに
用いる。m.p.泡状、128℃以上で遊離。
【0219】C.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−3−メチル
−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−グルタミン・1,1−ジ
メチルエチルエステル メタノール(4.5ml)中の上記化合物B(0.464g、
0.91ミリモル)、化合物1F(0.609g、1.4ミリ
モル)および酢酸(0.135ml)の溶液に、シアノホウ水
素化ナトリウム(0.077g、1.22ミリモル)を少量
づつ加え、室温で2.25時間撹拌する。水(100ml)
で反応を抑え、ジクロロメタン(100ml×3)で抽出す
る。コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチルで溶離)で精製して、化合物
C(0.55g、67%)をゴム状物で得る。 MS: (M+H)+=906
【0220】D.(S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−3−メチル−L−
バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
ニル]カルボニル]−L−グルタミン・トリフルオロアセ
テート(1:2)塩 ジクロロメタン(5ml)中の上記化合物C(0.487g、
0.538ミリモル)およびトリエチルシラン(0.843
ml、5.38ミリモル)の溶液に0℃にて、トリフルオロ
酢酸(5ml、65ミリモル)を加え、室温に加温し、3時
間撹拌する。クロロホルム(10ml)を加え、反応液を減
圧濃縮する。残渣をヘキサンと共にトリチュレートし
(ヘキサン層を捨てる)、減圧濃縮する。残渣を分取HP
LC[EMS−12リクロスフェア・セレクト(Lichros
phere Selet)B、50×250mm、220nm、40ml
/分、0.1%テトラヒドロフラン含有の10〜90%
水性メタノール勾配]で精製する。適切画分を濃縮した
後、残渣を水に溶解し、ミリポア濾過し、凍結乾燥して
標記化合物(0.28g、71%)を得る。m.p.97℃以上
で分解。 TLC: Rf=0.55(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
で可視化) MS: (M+H)+=508 IR(KBr): 1431、1674、2972、343
7cm-1 元素分析(C283959SF6・1.07水として) 計算値: C44.54、H5.49、N9.28、S4.2
5、F15.10 実測値: C44.56、H5.17、N9.26、S4.2
3、F15.48 [α]D=−17.6°(c=0.33、メタノール)1 H−NMR(DMSO): 1.00(s、9H)、1.81〜
1.96(m、2H)、2.08〜2.13(m、2H)、2.3
5〜2.47(m、2H)、2.72(br m、1H)、2.9
6(br m、2H)、3.34(br m、2H)、4.18〜
4.20(m、1H)、4.52〜4.59(m、1H)、4.8
5〜5.02(m、3H)、7.17(s、4H)
【0221】実施例55 (S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−グルタミン・メチルエステル・トリフルオロ
アセテート(1:2)塩の製造:−
【化107】 A.N2−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L
−グルタミン・メチルエステル ジエチルエーテル/50%水性水酸化カリウム(1:1)
混合物(200ml)に−10℃にて、1−メチル−3−ニ
トロ−1−ニトロソグアニジン(9g、61.0ミリモル)
を少量づつ加える。有機層をデカントし、水酸化カリウ
ム固体上で乾燥する。別のフラスコで、N2−[(1,1−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−グルタミン(5.0
g、20.3ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)に
−10℃にて溶解する。上記ジアゾメタン溶液を酸溶液
へ、黄色が持続するまで少量づつ加える。酢酸(3ml)で
反応を抑え、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、1
0%重炭酸ナトリウム(100ml)で洗う。水性層を酢酸
エチル(150ml×3)で抽出し、コンバインした有機抽
出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮し
て化合物A(2.0g、38%)を得、精製せずに用いる。 MS: (M+H)+=261
【0222】B.L−グルタミン・メチルエステル塩酸
塩 上記化合物A(2.0g、7.7ミリモル)に塩化水素/ジ
オキサン(4M、20ml)を加え、室温で0.5時間撹拌
する。反応液を減圧濃縮して、化合物B(1.4g、93
%)を得る。 MS: (M+H)+=161
【0223】C.(R*)−N2−[[1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−[3−メチル−N−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−L−バリル]−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−グルタミン・メチルエステル 実施例32Fに記載の方法において、上記化合物B(0.
26g、3.2ミリモル)および化合物52E(0.90g、
2.1ミリモル)を用いて、化合物C(1.05g、88%)
を白色固体で製造する。m.p.55〜60℃。
【0224】D.(R*)−N2−[[1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−(3−メチル−L−バリル)−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−グルタミン・メチルエステル
塩酸塩 実施例54Bに記載の方法において、上記化合物C(0.
95g、1.68ミリモル)を用いて化合物D(0.715
g、91%)を製造する。m.p.泡状および100℃以上で
遊離。
【0225】E.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−3−メチル
−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−L−グルタミン・メチルエス
テル 実施例54Cに記載の方法において、上記化合物D(0.
645g、1.38ミリモル)および化合物1F(0.92
5g、2.07ミリモル)を用いて、化合物E(1.25g、
70%)をゴム状物で製造する。
【0226】F.(S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−3−メチル−L−
バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
ニル]カルボニル]−L−グルタミン・メチルエステル・
トリフルオロアセテート(1:2)塩 実施例54Dに記載の方法において、上記化合物E(0.
55g、0.649ミリモル)を用いて、標記化合物(0.
291g、60%)を製造する。m.p.67〜77℃。 TLC: Rf=0.73(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
で可視化) MS: (M+H)+=522 IR(KBr): 1431、1674、2972、343
7cm-1 元素分析(C253955S・2.45トリフルオロ酢酸
・0.59水として) 計算値: C44.25、H5.29、N8.63、S3.9
5、F17.20 実測値: C44.25、H5.20、N8.51、S3.8
0、F17.21 [α]D=−22.7°(c=0.30、メタノール)1 H−NMR(DMSO): 1.00(s、9H)、1.78〜
1.99(m、2H)、2.01〜2.13(m、2H)、2.4
4(br m、2H)、2.74(br m、3H)、2.97(br
m、1H)、3.33(br m、1H)、3.51, 3.55
(s、3H)、4.20〜4.28(m、1H)、4.51〜4.
60(m、1H)、4.85〜4.96(m、2H)、5.02
〜5.04(m、1H)、7.15〜7.18(s、4H)
【0227】実施例56 [R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−[(2−アミノ−
3−メルカプトプロピル)アミノ]−3−メチルブチル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−N−メチル−L−メチオニンの製造:−
【化108】 A.N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−N−
メチル−L−メチオニン・フェニルメチルエステル 水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、3.37g、8
4.2ミリモル)をヘキサン(50ml×3)にスラリー化
し、沈降せしめる。ヘキサンをデカント除去し、テトラ
ヒドロフラン(100ml)を加える。この水素化ナトリウ
ム溶液に0℃にて、テトラヒドロフラン(120ml)中の
N−t−ブチルオキシカルボニル−L−メチオニン(7.
00g、28.1ミリモル)の溶液を加え、ヨウ化メチル
(12.0g、5.24ml、84.2ミリモル)で滴下処理す
る。混合物を室温で20時間撹拌し、酢酸エチル(10
0ml)で希釈し、水(50ml)で反応を抑える。有機層を
分離し、飽和重炭酸ナトリウム(100ml×3)で抽出
し、コンバインした重炭酸ナトリウム層を重硫酸カリウ
ムでpH2に酸性化する。この酸性溶液に、飽和塩化ナ
トリウムを加え、生成物を酢酸エチル(100ml×3)で
抽出する。コンバインした酢酸エチル洗液を乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濃縮して所望生成物をやや黄色油状
物で得る(5.43g、73%)。MS: (M+H)+=26
4+ 上記油状物(2.00g、7.60ミリモル)および炭酸カ
リウム(1.16g、8.36ミリモル)/ジメチルホルム
アミド(12ml)に、臭化ベンジル(1.43g、1.00m
l、8.36ミリモル)を加える。混合物を48時間撹拌
し、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)間に分配
する。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム(50ml×
3)、水(50ml×3)および塩水(50ml×2)で洗い、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して化合物Aを透明油
状物で得る(2.32g、86%)。MS: (M+H)+=3
54+
【0228】B.(R*)−N−[[2−[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−N−メチル−L−メ
チオニン・フェニルメチルエステル 上記化合物A(1.5g、4.234ミリモル)を、ジメチ
ルスルフィド(0.6ml)および4N塩酸/ジオキサン(1
0ml)中で30分間撹拌する。混合物を濃縮し、塩化メ
チレン(30ml)に溶解し、濃縮する。この操作を5回繰
返して、アミン塩酸塩を透明ガラス状物で得る。このア
ミンを塩化メチレン(20ml)に溶解し、0℃に冷却す
る。t−ブチルオキシカルボニル−L−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(1.76g、
6.35ミリモル)、ビス−(2−オキソ−3−オキサゾ
リジニル)ホスフィン酸クロリド(3.23g、12.7ミ
リモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.
64g、2.22ml、12.7ミリモル)を加える。反応混
合物を0℃で24時間撹拌する。さらにビス−(2−オ
キソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
(1.61g、6.35ミリモル)およびN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン(820mg、1.1ml、6.35ミリモ
ル)を加え、反応混合物を0℃にてさらに24時間撹拌
する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリ
カゲル、4.1×20cm、40%酢酸エチル/60%ヘ
キサン)に付す。所望化合物を含有する画分を集め、濃
縮して化合物Bを透明油状物で得る(2.4g、99%)。
MS: (M+H)+=513+
【0229】C.(R*,R*)−N−[[2−[2−[[(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチ
ルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−N−メチル−L−メチオニン・フ
ェニルメチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、上記化合物B(1.
4g、2.64ミリモル)および化合物5B(770mg、
3.84ミリモル)を用いて、化合物C(800mg、50%)を
透明油状物で製造する。MS: (M+H)+=598+
【0230】D.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−
[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]
−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−3−メ
チルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−N−メチル−L−メチオニン・
フェニルメチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、上記化合物C(6
00mg、1.00ミリモル)および化合物1F(890m
g、2.00ミリモル)を用いて、化合物D(150mg、1
6%)を透明油状物で製造する。
【0231】E.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−
[(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−3−
メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
キノリニル]カルボニル]−N−メチル−L−メチオニン 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物D(1
50mg、0.161ミリモル)を用いて、標記化合物(2
8mg、19%)を製造する。 [α]25D=−20.0°(c=0.1、メタノール) MS: (M+H)+=497+ 元素分析(2.70トリフルオロ酢酸・5.50水として) 計算値: C39.08、H5.99、N6.20、F17.
03 実測値: C39.12、H5.38、N6.22、F17.
031 H−NMR(CD3OD、270MHz): d(ppm), 7.1
9(4H、m)、4.28(4H、m)、3.46(1H、m)、
3.32(2H、m)、2.82(2H、m)、2.61(2H、
m)、2.49(2H、m)、2.25(1H、m)、2.12(1
H、m)、2.11(3H、s)、2.01(3H、s)1.97
(1H、m)、0.88(6H、m)
【0232】実施例57 (S*,R*)−N−[[2−[2−[N−(2−アミノ−3−
メルカプトプロピル)メチル−アミノ]−3−メチルブチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテ
ート(2:3)塩の製造:−
【化109】 A.(S)−(1−ホルミル−2−メチルプロピル)メチル
カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1Fに記載の方法において、N2−[(1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]−N−メトキシ−N,N2−ジ
メチル−L−バリンアミド(4.0g、14.62ミリモ
ル)を用いて、化合物A(1.8g、58%)を透明油状物
で製造する。MS: (M+H)+=522+
【0233】B.(R*)−N−[[2−[N−[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]−3−メチ
ルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、化合物1A(6.0
g、14.22ミリモル)および上記化合物A(1.8g、
8.43ミリモル)を用いて、化合物B(1.9g、60%)
を透明油状物で製造する。MS: (M+H)+=522+
【0234】C.[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−
[N−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]メチ
ルアミノ]−3−メチルブチル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン
・メチルエステル 実施例7Bに記載の2段法において、上記化合物B(1.
9g、3.64ミリモル)および化合物1F(8.4g、1
8.8ミリモル)を用いて、化合物C(1.1g、35%)を
透明油状物で製造する。MS: (M+H)+=853+
【0235】D.(S*,R*)−N−[[2−[2−[N−
(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)メチルアミノ]
−3−メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3
−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリ
フルオロアセテート(2:3)塩 実施例1Hに記載の方法において、上記化合物C(50
0mg、0.587ミリモル)を用いて、標記化合物(38
0mg)を製造する。m.p.113〜114℃、純度>98
%。 [α]25D=−38.0°(c=0.1、メタノール) MS: (M+H)+=497+ 元素分析(1.90トリフルオロ酢酸・1.00水として) 計算値: C45.72、H5.92、N7.67 実測値: C45.75、H5.94、N7.991 H−NMR(CD3OD、400MHz):d(ppm), 7.2
7(4H、m)、4.64(1H、m)、4.39(1H、m)、
4.29(2H、m)、3.56(1H、m)、3.39(3H、
m)、3.01(2H、m)、2.85(4H、m)、2.60(2
H、m)、2.56(3H、s)、2.18(1H、m)、2.0
9(3H、s)、1.94(2H、m)、0.99(3H、d、J
=6.8Hz)、0.82(3H、d、J=6.4Hz)
【0236】実施例58 (S*,R*)−N−[[2−[N−アセチル−N−(2−ア
ミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:1)
塩の製造:−
【化110】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−アセチル−N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 化合物1G(700mg、0.821ミリモル)を無水酢酸
(5.41g、53.0ミリモル)およびN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン(3.70g、5.0ml、28.6ミリモ
ル)中、室温にて24時間撹拌する。混合物を濃縮し、
塩化メチレン(30ml)に溶解し、濃縮する。この後の操
作を5回繰返して、粗生成物を褐色油状物で得る(70
0g、混合物)。MS: (M+H)+=895+
【0237】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−アセチ
ル−N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−
バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
ニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセ
テート(1:1)塩 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物A(7
00mg、0.82ミリモル、仮定)を用いて、標記化合物
(41mg)を製造する。純度>98%。 [α]25D=−38.0°(c=0.1、メタノール) MS: (M+H)+=539+ 元素分析(1.10トリフルオロ酢酸・1.30水として) 計算値: C47.52、H6.11、N8.15 実測値: C47.52、H6.07、N8.091 H−NMR(CD3OD、270MHz):δ(ppm), 7.1
9(4H、m)、5.47〜5.13(2H、m)、4.58(2
H、m)、4.45(2H、m)、4.20(1H、m)、3.9
2〜3.58(2H、m)、3.42(2H、m)、3.18(1
H、m)、2.84〜2.55(2H、m)、2.43(1H、
m)、2.31(1H、m)、2.11(3H、s)、1.98(3
H、m)、1.85(1H、m)、0.75〜1.13(6H、
m)
【0238】実施例59 (S*,R*)−N−[[2−[N−[3−メルカプト−2−
(メチルアミノ)プロピル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−メチオニン・トリフルオロアセテート(2:3)塩の製
造:−
【化111】 A.N−メチル−L−システイン ブロンデアウらの「Can.J.Chem.」(45、49頁、1
967年」で報告されているように、(R)−4−チアゾ
リジンカルボン酸(22.0g、165.2ミリモル)/液
体アンモニアの溶液に、ナトリウム金属を加え、−30
℃のアセトン/ドライアイス浴で冷却する。ブルー色溶
液が得られ、20分間持続せしめる。反応液が透明とな
るまで、塩化アンモニウムで反応を抑える。窒素流と共
にアンモニアを蒸発せしめ、パープル色残渣を得、これ
を濃塩酸でpH<1.0に酸性化する。反応混合物を濃縮
し、温エタノール(50ml×2)で抽出し、抽出物を濃縮
して化合物A(19.8g、89%)を得る。MS: (M+
H)+=136+
【0239】B.N−メチル−S−(トリフェニルメチ
ル)−L−システイン トリフルオロ酢酸(10ml)中の上記化合物A(1.00
g、7.39ミリモル)の溶液に、トリチルアルコール
(1.93g、7.39ミリモル)を加え、アルゴン下で撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣をヘキサンs共にトリチ
ュレートし、トリクロロメタン(10ml×2)で抽出す
る。有機層を濃縮して、化合物B(1.6g、57%)を得
る。 TLC: Rf=0.16(酢酸エチル), UV, モリブデン
酸第二セリウムアンモニウムで可視化
【0240】C.N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−N−メチル−S−(トリフェニルメチル)−L
−システイン 上記化合物B(2.0g、5.29ミリモル)/テトラヒド
ロフランの溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1
0ml)に0℃にて、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.5
0g、6.88ミリモル)/テトラヒドロフラン(5ml)を
滴下する。反応液を室温に加温し、15時間撹拌する。
反応混合物を、塩水(25ml)と塩化メチレン(50ml)の
混合物に注ぐ。各層を分離し、水性層をジクロロメタン
(50ml×2)で抽出する。コンバインした有機層を10
%重硫酸カリウム(20ml×2)および塩水(25ml)で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油
状物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムにて、ト
リクロロメタン/メタノール/酢酸(9:1:0.1)で溶
離して精製を行い、化合物C(1.82g、72%)を得
る。MS: (M−H)−=476−
【0241】D.(R)−N−[1−ホルミル−2−[(トリ
フェニルメチル)チオ]エチル]メチルカルバミン酸1,1
−ジメチルエチルエステル 実施例1EおよびFに記載の2工程において、上記化合
物C(1.0g、2.09ミリモル)を用いて、化合物D
(0.55g、57%)を製造する。 MS: (M+H)+=521+
【0242】E.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
[N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルア
ミノ]−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−L
−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル 酢酸(1ml)およびメタノール(1ml)中の実施例1の化合
物D(0.17g、0.41ミリモル)および上記化合物D
(0.14g、0.31ミリモル)の撹拌溶液に0℃にて、
シアノホウ水素化ナトリウム(0.023g、0.37ミリ
モル)をメタノール(0.5ml)溶液で滴下する。混合物を
室温までゆっくりと加温し、15時間撹拌する。反応混
合物を0℃の飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチ
ル(20ml×3)で抽出する。コンバインした抽出物を塩
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。生
成物をフラッシュシリカゲルカラムにて、ヘキサン/酢
酸エチル(7:3, 1:1)で溶離して精製を行い、化合物
E(0.141g、63%)を得る。 MS: (M+H)+=867+ IR(KBr): 2926、1636、1165、702c
m-1
【0243】F.(S*,R*)−N−[[2−[N−[3−メ
ルカプト−2−(メチルアミノ)プロピル]−L−バリル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カ
ルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート
(2:3)塩 メタノール(2ml)中の上記化合物E(0.23g。0.26
ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(1N、0.32m
l、0.012g、0.31ミリモル)を加える。室温で3
時間撹拌後、10%塩酸(15ml)および酢酸エチル(2
0ml)で反応を抑える。各層を分離し、水性層を酢酸エ
チル(20ml×2)で抽出する。コンバインした有機層を
10%塩酸(10ml×1)および塩水(20ml×1)で洗
う。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して酸を得る。この生成物を、0.1%トリフルオロ
酢酸含有の10〜90%水性メタノール勾配で30分に
わたって溶離する分取HPLC(YMC S−10、O
DS、30×500mm、C18カラム)に付して、精製
を行う。生成物含有画分を濃縮し、凍結乾燥する(0.1
3g、59%)。 この固体を、実施例34Dの記載方法で、化合物F(0.
072g、39%)に変換する。 元素分析(C2438442・0.35H2O・1.6ト
リフルオロ酢酸として) 計算値: C46.71、H5.81、N8.01 実測値: C46.71、H5.88、N7.84 TLC: Rf=0.32(トリクロロメタン/メタノール
/酢酸=9:1:0.1)、UV, PMAで可視化 HPLC: Rt 17.15分(99%)、10〜90%水
性メタノールおよび0.2%リン酸緩衝剤、30分勾
配、1.5ml/分、220nm、C18(6.0×150mm)
カラム IR(KBr): 2421、1670、1435、120
2、1136、721cm-1 MS: (M+H)+=511+ [α]D=−25.5°(c=0.2、メタノール)
【0244】実施例60 (S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−
[N−[3−メルカプト−2−[(フェニルメチル)アミノ]
プロピル]−L−バリル]−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(2:
3)塩の製造:−
【化112】 A.(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−
2−[N−(2−[(フェニルメチル)アミノ]−3−[(トリ
フェニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]−3−イ
ソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエ
ステル 化合物1G(400mg、0.469ミリモル)を、トリフ
ルオロ酢酸(7.5g、5.0ml、65.8ミリモル)および
ジクロロメタン中で、30分間撹拌する。混合物を濃縮
し、塩化メチレン(50ml)に溶解し、濃縮する。この後
の操作を5回繰返して、透明ガラス状物を得る。これと
ベンズアルデヒド(50mg、0.05ml、0.469ミリ
モル)を、メタノール(10ml)および氷酢酸(0.2ml)に
溶解する。シアノホウ水素化ナトリウム(30mg、0.4
69ミリモル)を15分にわたり少量づつ加える。反応
混合物を16時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、飽
和重炭酸ナトリウム(10ml)をゆっくりと加える。次い
で生成物を酢酸エチル(60ml)に抽出する。酢酸エチル
層を水(100ml)および塩水(100ml)で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、濃縮し、クロマトグラフィー
(シリカゲル、4.1×15cm、95%ジクロロメタン/
5%メタノール)に付す。所望化合物を含有する画分を
集め、濃縮して化合物Aを透明油状物で得る(270m
g、68%)。 MS: (M+H)+=843+
【0245】B.(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−[N−[3−メルカプト−2−[(フェニ
ルメチル)アミノ]プロピル]−L−バリル]−3−イソキ
ノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロ
アセテート(2:3)塩 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物A(2
70mg、0.32ミリモル)を用いて、標記化合物(40m
g)を製造する。純度>94%。 [α]25D=−18.0°(c=0.1、メタノール) MS: (M+H)+=587+ 元素分析(1.69トリフルオロ酢酸・2.18H2Oとし
て) 計算値: C48.97、H5.91、N6.84 実測値: C48.96、H5.57、N6.711 H−NMR(CD3OD、270MHz):δ(ppm), 7.4
2(5H、m)、7.21(4H、m)、4.93(1H、m)、
4.73(1H、m)、4.51(2H、m)、4.28(1H、
m)、3.52(1H、m)、3.43(1H、m)、3.18(4
H、m)、2.87(3H、m)、1.98(2H、m)、1.9
4(3H、s)、1.87(2H、m)、1.67(1H、m)、
1.06(3H、d)、0.97(3H、d)
【0246】実施例61 (S*,R*)−N−[[2−[N−[2−(アセチルアミノ)
−3−メルカプトプロピル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−メチオニン・トリフルオロアセテート(4:5)塩の
製造:−
【化113】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−アミノ−3−
[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
ボニル]−L−メチオニン・メチルエステル化合物1G
(230mg、0.469ミリモル)を、トリフルオロ酢酸
(7.5g、5.0ml、65.8ミリモル)および塩化メチレ
ン(5.0ml)中で、30分間撹拌する。混合物を濃縮
し、塩化メチレン(50ml)に溶解し、濃縮する。この後
の操作を5回繰返して、化合物Aを透明ガラス状物で得
る(200mg、99%)。MS:(M+N)+=753+
【0247】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
(アセチルアミノ)−3−[(トリフェニルメチル)チオ]プ
ロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メ
チルエステル 上記化合物A(200mg、0.266ミリモル)をジクロ
ロメタン(10ml)に溶解する。N,N−ジイソプロピル
エチルアミン(74mg、0.1ml、0.574ミリモル)お
よび無水酢酸(55mg、0.1ml、0.541ミリモル)を
加える。混合物を2時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラ
フィー(シリカゲル、4.1×15cm、50%酢酸エチル
/50%ヘキサン)に付す。所望化合物を含有する画分
を集め、濃縮して化合物Bを透明油状物で得る(100m
g、47%)。 MS:(M+N)+=795+
【0248】C.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
(アセチルアミノ)−3−メルカプトプロピル]−L−バ
リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテ
ート(4:5)塩 実施例1Hに記載の方法において、上記化合物B(10
0mg、0.126ミリモル)を用いて、標記化合物(38m
g)を製造する。m.p.98〜99℃、純度>98.9%。 [α]D25=−41.0°(c=0.1、メタノール) MS:(M+N)+=539+ 元素分析(1.25トリフルオロ酢酸・0.96水として) 計算値:C47.28、H5.94、N8.02 実測値:C47.28、H5.60、N7.811 H−NMR(CD3OD、400MHz):δ(ppm),7.2
8(4H、m)、4.84(2H、m)、4.65(1H、m)、
4.52(2H、m)、4.31(1H、m)、4.09(1H、
d、J=6.4Hz)、3.63(1H、m)、3.48(2H、
m)、3.14(1H、m)、2.68(2H、m)、2.38(2
H、m)、1.99(3H、m)、1.92(1H、m)、1.8
9(3H、s)、1.77(1H、m)、1.66(1H、m)、
1.14(6H、m)
【0249】実施例62 [R*[S*(S*)]]−N−[[2−[N−[2−アミノ−3
−[(2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ]プロピ
ル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニンの製造:
【化114】 A.[R*[S*(S*)]]−N−[[2−[N−[2−(アミノ
−3−[(2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ]プ
ロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン シスチン(59mg、0.24ミリモル)を、pH7.4に調
整した2mlの0.2Mヘペス(Hepes)緩衝剤中、化合物
1H(30mg、0.06ミリモル)とコンバインする。溶
液を5時間静置せしめた後、HPLC精製(YMC S
−10、ODS30×500mm、220nmで監視、流速
20ml/分、45分にわたる30〜50%B)を行う。
適切画分を集め、凍結乾燥して14mg(38%)の標記化
合物を得る。m.p.130〜132℃。 MS:(M+N)+=616+1 H−NMR(CD3OD、270MHz):δ(ppm),7.1
4(4H、m)、4.71(1H、m)、4.60(1H、m)、
4.45(1H、d)、4.30(1H、d)、4.07(2H、
m)、3.70(1H、m)、3.55(1H、m)、3.47(1
H、m)、3.07(2H、dd)、2.87(1H、m)、2.7
5(1H、m)、2.6(1H、m)、2.40(1H、m)、2.
1〜1.75(2H、m)、1.95(3H、2s)、0.99
(6H、m) 元素分析(C2641563・4C2HF32・1.3水
として 計算値:C37.28、H4.38、N6.39 実測値:C37.6、H4.81、N6.70 [α]D25=−84°(c=0.05、メタノール) C−18(YMC ODS、5ミクロン、120Å、6
×150mm)、220nm、0.2%リン酸含有の30分に
わたる10〜90%水性メタノールのアイソクラチック
条件、220nmで1.5ml/分監視、RT15.05分 HI=>98%
【0250】実施例63 (S*,R*)−N,N'−ジチオビス(2−アミノ−3,1
−プロパンジイル)ビス[N−[[2−(L−バリル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン]の製造:−
【化115】 A.(S*,R*)−N,N'−ジチオビス(2−アミノ−3,
1−プロパンジイル)ビス[N−[[2−(L−バリル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
ボニル]−L−メチオニン] 化合物1H(70mg、0.141ミリモル)を、0.1%ト
リフルオロ酢酸/水(10ml)に溶解する。溶液を室温で
72時間静置せしめ、凍結乾燥する。この粗固体を分取
HPLC(YMC−C18カラム、2.2×25cm、5ミ
クロン、120Å;溶剤Aの0.1%トリフルオロ酢酸/
水;溶剤B0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;
B30〜40%,40分、流速9ml/分;220nmでUV
監視)に付して精製する。所望生成物を含有する画分を
コンバインし、凍結乾燥して標記化合物を得る(30m
g、43%)、m.p.115〜116℃、純度>96%。 [α]D25=−42.2°(c=0.09、メタノール) MS:M+N)+=991+ 元素分析(4.0トリフルオロ酢酸・3.71水として) 計算値:C42.83、H5.42、N7.40 実測値:C42.83、H5.28、N7.471 H−NMR(CD3OD、400MHz):δ(ppm),7.2
6(8H、m)、4.84(8H、m)、4.55(2H、m)、4.
38(2H、m)、3.80(2H、m)、3.57(2H、
m)、2.95(4H、m)、2.72(2H、m)、2.48(2
H、m)、2.31(2H、m)、2.13(4H、m)、2.0
5(6H、m)、1.96(4H、m)、1.07(12H、m)
【0251】実施例64 (S*,R*)−N−[[2−[N−[2−(アミノ−3−(メ
チルジチオ)プロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メ
チオニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化116】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−アミノ−3−
(メチルジチオ)プロピル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩 メタノール/水(0.5ml/0.3ml、脱酸素)混合物中の
化合物1H(100mg、0.20ミリモル)の溶液にアル
ゴン下0℃にて、メチルメタンチオスルホネート(36
μl、0.35ミリモル)を加える。、反応混合物を5℃
に加温し、同温で一夜(16時間)撹拌する。揮発分を減
圧除去する。残渣を、1時間にわたり36%〜70%水
性メタノールで溶離する分取RP HPLC(YMC
S10、30×500mm、C18カラム)で精製する。
適切画分を集め、凍結乾燥して標記化合物の白色凍結乾
燥物を得る(65mg)。m.p.77〜80℃。 MS(FAB):(M+N)+=543 IR(KBr):2974、1676、1431、120
4、1140cm-1 [α]D=−45.9°(c=0.18、メタノール) HPLC:YMC S3、C18(6×150mm)カラ
ム、220nm、1.5ml/分:10〜90%水性メタノー
ルおよび0.2%リン酸、30分にわたる直線勾配、保
留時間18.8分 元素分析(C2438443・1.6H2O・2.1トリ
フルオロ酢酸として) 計算値:C41.76、H5.38、N6.91、S11.
86、F14.76 実測値:C41.75、H5.23、N6.77、S11.
88、F14.701 H−NMR(CDCl3および5%CD3OD、400M
Hz):δ7.29〜7.20(4H、m)、4.92(1H、
d、J=16.7Hz)、4.77(1H、m)、4.56(1
H、d、J=16.7Hz)、4.48(1H、m)、3.50
〜2.90(6H、m)、2.44および2.34(3H、2
つのs)、2.2〜2.7(2H、m)、2.04および1.9
1(3H、2つのs)、1.80〜1.60(3H、m)、1.
11(3H、d、J=6.8Hz)、1.09(6H、d、J=
6.4Hz)
【0252】実施例65 N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[N−
[[(4R)−2−メチル−4−チアゾリジニル)メチル]−
L−バリル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
メチオニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩の製造:
【化117】 A.N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[N
−[[(4R)−2−メチル−4−チアゾリジニル)メチル]
−L−バリル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:2)塩 化合物1H(60mg、0.121ミリモル)をジクロロメ
タン(10ml)に溶解する。溶液を0℃に冷却し、アセト
アルデヒド(0.39g、0.50ml、8.94ミリモル)を
加える。混合物を0℃で1時間撹拌する。窒素流下、溶
媒の容量を半分に蒸発せしめ、固体を濾別し、5時間減
圧乾燥して標記化合物を得る(35mg、55%)。m.p.1
56〜157℃、純度>93%。 [α]D25=−8.0°(c=0.1、メタノール) MS:(M+N)+=523+ 元素分析(1.90トリフルオロ酢酸・1.25水として) 計算値:C45.40、H5.61、N7.35 実測値:C45.39、H5.47、N7.001 H−NMR(CD3OD、400MHz):d(ppm),7.27
(4H、m)、4.75(2H、m)、4.65(1H、m)、4.
56(2H、m)、4.11(1H、m)、4.03(1H、
m)、3.21(1H、m)、3.16(3H、m)、3.00(1
H、m)、2.75(1H、m)、2.55(2H、m)、2.4
2(1H、m)、2.14(1H、m)、2.07(3H、m)、
1.93(1H、m)、1.43(3H、m)、1.19(3H、
d、J=6.8Hz)、1.14(3H、d、J=7.3Hz)
【0253】実施例66 (S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−
[N−(4−チアゾリジニルメチル)−L−バリル]−3−
イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフ
ルオロアセテート(1:5)塩の製造:−
【化118】 A.(R)−4−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カル
ボニル]−3−チアゾリジンカルボン酸1,1−ジメチル
エチルエステル (R)−3,4−チアゾリジンジカルボン酸3−(1,1−
ジメチルエチル)エステル(1g、4.97ミリモル)、ブ
ロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(5.1g、10.93ミリモル)、および
ジメチルアミノピリジン(200mg、1.6ミリモル)
を、塩化メチレン(20ml)に溶解する。N,O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.07g、10.93ミリ
モル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.5
ml、25.7ミリモル)を加える。反応混合物を室温で1
時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、7.1×20cm、40%酢酸エチル/60%ヘキサ
ン)に付す。所望化合物を含有する画分を集め、濃縮し
て化合物Aを白色固体で得る(700mg、51%)。 MS:(M+N)+=277+
【0254】B.(R)−ホルミル−3−チアゾリジンカ
ルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例1Fに記載の方法において、上記化合物A(0.7
g、2.5ミリモル)を用いて、化合物Bを白色ガラス状
物で製造する。
【0255】C.(S*,R*)−N−[[2−[N−[3−
[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−4−チアゾ
リジニル]メチル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
ニン・メチルエステル 実施例1Gに記載の方法において、上記化合物B(0.5
g、2.3ミリモル)および化合物1D(1.6g、2.5ミ
リモル)を用いて、化合物C(400mg、25%)を製造
する。 MS:(M+N)+=622+
【0256】D.(S*,R*)−N−[[2−[N−[[3−
[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−4−チアゾ
リジニル]メチル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル)カルボニル]−L−メチオ
ニン 25mlのメタノール、2N水酸化ナトリウムでpH12
に調整しながら、上記化合物C(300mg、0.48ミリ
モル)を加える。TLC(クロロホルム/メタノール/酢
酸=85:10:5)による検土で、定量の所望化合物が
形成されるまで(3時間)、撹拌せしめる。1N重硫酸カ
リウムでpH3〜4に調整し、酢酸エチル(30ml)を加
える。各層を分離し、水性層を酢酸エチル(30ml×3)
で洗う。有機抽出物をプールし、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、濃縮して312mgの化合物D(98%)を得る。 MS:(M+N)+=609+
【0257】E.(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−[N−4−チアゾリジニルメチル)−L
−バリル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メ
チオニン・トリフルオロアセテート(1:5)塩 上記化合物D)250mg、0.41ミリモル)をトリフル
オロ酢酸(10ml)、塩化メチレン(5ml)およびジメチル
スルフィド(0.5ml)をコンバインする。溶液を1時間
撹拌した後、減圧濃縮する。塩化メチレンを加え、溶液
を再濃縮し、十分に減圧乾燥する。残渣の収量240mg
(定量)。下記の条件下でHPLC精製を行う:溶剤A0.
1%トリフルオロ酢酸/メタノール(YMC S−1
0、ODS30×500mm、220nmで監視、流速20
ml/分、45分にわたるB30〜50%)。主要ピーク
(220nm)を有する画分をプールし、凍結乾燥して19
4mg(67%)の標記化合物を白色粉末で得る。 MS:(M+N)+=509+1 H−NMR(CD3OD、270MHz):d(ppm),7.17
(4H、m)、4.67(4H、m)、4.20(2H、m)、3.
28(2H、m)、3.06(2H、m)、2.89(1H、
q)、2.40(1H、m)、2.08(1H、m))、1.95
(2H、s)、1.89(1H、s)、1.09(6H、m) 元素分析(C2436442・1.4C2HF32・1.
53水として) 計算値:C46.26、H5.86、N8.05、S9.2
1、F11.47 実測値:C46.26、H5.70、N7.82、S9.0
3、F11.46 [α]D25=−30°(c=0.84、メタノール) C−18(YMC ODS、5ミクロン、120Å、6
×150mm)、220nm、0.2%リン酸含有の30分に
わたる10〜90%水性メタノールのアイソクラチック
条件、220nmの1.5ml/分監視, RT17.34分 HI=>97%
【0258】実施例67 (S*,R*)−N−[[2−[N−[2−(アセチルアミノ)
−3−(アセチルチオ)プロピル]−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(2:3)
塩の製造:−
【化119】 A.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−(アセチルアミ
ノ)−3−(アセチルチオ)プロピル]−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテート(2:
3)塩 化合物1H(70mg、0.141ミリモル)をジクロロメ
タン(10ml)に溶解する。N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(74mg、0.1ml、0.574ミリモル)および
無水酢酸(55mg、0.1ml、0.541ミリモル)を加え
る。混合物を2時間撹拌し、濃縮し、分取HPLC(Y
MC S−10 ODSカラム、30×500mm;溶剤
A0.1%トリフルオロ酢酸/90%水および10%メ
タノール;溶剤B0.1%トリフルオロ酢酸/10%水お
よび90%メタノール:70分でB50−100%、流
速20ml/分、220nmでUV監視)で精製する。所望
生成物を含有する画分をコンバインし、凍結乾燥して標
記化合物を得る(30mg)。m.p.91〜92℃、純度>9
7.9%。 [α]D25=−37°(c=0.1、メタノール) MS:(M+N)+=581+ 元素分析(1.50トリフルオロ酢酸・0.13H2Oとし
て) 計算値:C47.78、H5.58、N7.43 実測値:C47.78、H5.78、N7.551 H−NMR(CD3OD、400MHz):δ(ppm),7.2
8(4H、m)、4.89〜4.68(2H、m)、4.53(2
H、m)、4.32(1H、m)、4.12(1H、d、J=7.
3Hz)、3.66(1H、m)、3.49(1H、d、J=1
2.8Hz)、3.34(1H、d、J=10.7Hz)、3.1
8〜3.00(3H、m)、2.40(3H、s)、2.35(1
H、m)、2.01(1H、m)、1.95(3H、s)、1.8
9(3H、s)、1.85(1H、m)、1.71(1H、m)、
1.61(1H、m)、1.13(6H、m)
【0259】実施例68 N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[N−
(2−ヒドロキシ−3−メルカプトプロピル)−L−バリ
ル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
ン・トリフルオロアセテート(1:1)塩の製造:−
【化120】 A.[[(トリフェニルメチル)チオ]メチル]オキシラン ジメチルホルムアミド(25ml)中のトリフェニルメチル
メルカプタン(2.76g、10ミリモル)、(±)−エピク
ロロヒドリン(1ml、12ミリモル)、および炭酸セシウ
ム(4.78g、15ミリモル)の混合物を、25℃で4時
間撹拌した後、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を乾燥し、濃縮して油状物とする。この油状
物をシリカゲル(300g)にて、ヘキサン/酢酸エチル
(4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、油状物を得る。数滴のジエチルエーテルを有す
る石油エーテルと共にトリチュレートを行い、化合物A
を白色固体で得る(2.0g、60%)。
【0260】B.N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−[N−[2−ヒドロキシ−3−[(トリフェニルメ
チル)チオ]プロピル]−L−バリル]−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステル メタノール(7ml)中の上記化合物A(500mg、1.5ミ
リモル)、化合物1D(640mg、1.4ミリモル)および
トリエチルアミン(0.28ml、2.0ミリモル)の混合物
を、15時間加熱置換した後、減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチルと重炭酸ナトリウム間に分取し、水性層をさら
に酢酸エチルで抽出する(3回)。コンバインした抽出物
を乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル(300g)に
て、ヘキサン/酢酸エチル/[ピリジン20:酢酸6:水
11](20:20:1〜0:10:1)のステップ勾配で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製を行
い、化合物Bを金色油状物で得る(540mg、51%)。
【0261】C.N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−[N−[2−ヒドロキシ−3−[(トリフェニルメ
チル)チオ]プロピル]−L−バリル]−3−イソキノリニ
ル]カルボニル]−L−メチオニン 上記化合物B(400mg、0.53ミリモル)、テトラヒ
ドロフラン(10ml)、メタノール(10ml)および1N水
酸化ナトリウム溶液(2ml)の混合物を、25℃で30分
間撹拌した後、これを過剰の1N塩酸に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を乾燥し、濃縮して化合物Cを得
る(350mg、89%)。
【0262】D.N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−[N−(2−ヒドロキシ−3−メルカプトプロピ
ル)−L−バリル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−
L−メチオニン・トリフルオロアセテート(1:1)塩 上記化合物C(330mg、0.45ミリモル)、トリフル
オロ酢酸(20ml)およびトリエチルシラン(1ml)の混合
物を、25℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮する。残渣
を分取HPLC(YMC S−10、ODSカラム、3
0×500mm、0.1%トリフルオロ酢酸含有の32%
〜90%水性メタノールの50ml/分の直線勾配で30
分にわたって溶離)に付して精製する。画分を220nm
のUV吸光度で監視する。最初に溶出する主要物を含有
する画分をコンバインし、濃縮する。残渣を凍結乾燥し
て、標記化合物を吸湿性白色固体で得る(100mg、4
2%)。m.p.91〜105℃。 [α]D=−33°(c=0.6、エタノール) IR(KBr):3432、2974、2575、167
2、1437cm-1 MS:(M+N)+=498+1 H−NMR(CD3OD):1.18(6H、m)、2.07
(3H、s)、1.8〜4.9(17H、m)13 C−NMR(CD3OD):174.8、173.3、16
8.2、168.2、135.4、135.3、129.
3、129.2、128.4、128.2、126.9、1
26.8、69.8、68.7、64.1、63.3、57.
5、51.7、51.6、32.5、31.7、31.0、
29.6、29.3、18.8、18.5、18.3、18.
2、18.0、15.2ppm TLC:Rf=0.67,EMシリカゲル、酢酸エチル/
[ピリジン20:酢酸6:水11](1:1)、UV+PMA
染色(stain) HPLC:17.8分で>97%(YMC S3 ODS
カラム、6.0×150mm、0.2%リン酸含有の10%
〜90%水性メタノールの30分直線勾配で溶離、22
0nmで監視) 元素分析(C2335352・1.00トリフルオロ酢
酸・0.5水として) 計算値:C43.38、H6.01、N6.77、S10.
33、F9.18 実測値:C43.38、H6.18、N6.67、S10.
48、F9.29
【0263】実施例69 (S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−
[N−(3−メルカプト−2−[(3−フェニルプロピル)
アミノ]プロピル]−L−バリル]−3−イソキノリニル]
カルボニル]−L−メチオニン・トリフルオロアセテー
ト(1:2)塩の製造:−
【化121】 A.(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−
2−[N−[2−[(3−フェニルプロピル)アミノ]−3−
[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]−
3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メ
チルエステル 実施例5Cに記載の方法において、化合物61A(45
0mg、0.598ミリモル)およびヒドロキシナムアルデ
ヒド(80mg、0.080ml、0.598ミリモル)を用い
て化合物Aを透明油状物で得る(300mg、58%)。M
S:(M+N)+=871+
【0264】B.(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−[N−[3−メルカプト−2−[(3−フ
ェニルプロピル)アミノ]プロピル]−L−バリル]−3−
イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・トリフ
ルオロアセテート(1:2)塩 実施例1Hに記載の2段法において、上記化合物A(3
00mg、0.34ミリモル)を用いて、標記化合物を得る
(57mg、20%)。 純度>99%[YMC S3 ODSカラム、6×15
0mm、220nm、1.5ml/分、30分にわたる0〜1
00%B/A(A:0.2%H3PO4/90%H2Oおよび
10%メタノール;B:0.2%H3PO4/90%メタノ
ールおよび10%H2O)、RT22.96分、HI>9
9%] [α]D25=−41.0°(c=0.1、メタノール) MS:(M+N)+=615+ 元素分析(1.80TFA・0.55H2Oとして) 計算値:C51.52、H5.94、N6.75 実測値:C51.54、H5.77、N6.651 H−NMR(CD3OD、270MHz):δ(ppm),7.3
3〜7.16(9H、m)、4.84(2H、m)、4.72(1
H、m)、4.69〜4.59(2H、m)、4.55(1H、
m)、4.37(1H、m)、3.36(2H、m)、3.16〜
2.97(3H、m)、2.85(2H、m)、2.80〜2.6
8(2H、m)、2.48(1H、m)、2.29(1H、m)、
2.21〜2.08(2H、m)、2.02(3H、s)、1.9
9(2H、m)、1.90(1H、m)、1.15〜0.92(6
H、m)
【0265】実施例70 (S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−N−ヒドロ
キシ−N−メチル−L−メチオニンアミド・トリフルオ
ロアセテート(1:2)塩の製造:−
【化122】 A.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−[[(1,1−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−[(トリフェ
ニルメチル)チオ]プロピル]−L−バリル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
N−メチル−N−ヒドロキシ−L−メチオニンアミド テトラヒドロフラン/メタノール(5:2、70ml)中の
化合物1G(9.8g、0.176ミリモル)の溶液に、2
N水酸化リチウム(15ml、30ミリモル)を加える。2
0時間撹拌後、さらに2N水酸化リチウム(7.5ml、1
5ミリモル)を加える。さらに20時間撹拌後、1N塩
酸(40ml、40ミリモル)を加え、反応液を60mlに濃
縮する。水溶液をクロロホルム(200ml×3)で抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色
固体を得る(9.30g、100%)。この固体(400m
g、0.477ミリモル)のジメチルホルムアミド(2ml)
溶液に窒素下0℃にて、N−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(40mg、0.477ミリモル)、ジイソプロピル
エチルアミン(166μl、0.984ミリモル)、および
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(21
1mg、0.477ミリモル)を加える。混合物を0℃で2
0時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(100ml)で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム(40ml)、10%クエン酸
(40ml)および10%塩化リチウム(40ml×3)で連続
して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル(100ml、ヘキサン/アセ
トン/メタノール=5:2:0〜1:1:0.01で溶離)に
て精製し、化合物A(288mg、70%、白色固体)を得
る。m.p.83〜86℃。 MS:(M+N)+=868+
【0266】B.(S*,R*)−N2−[[2−[N−[2−
アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
ニル]−N−ヒドロキシ−N−メチル−L−メチオニン
アミド・トリフルオロアセテート(1:2)塩 トリフルオロ酢酸(3ml)中の上記化合物A(288mg、
0.332ミリモル)の溶液に窒素下0℃にて、黄色が消
えるまでトリエチルシランを滴下する。0℃で30分撹
拌後、混合物を減圧濃縮する。残渣を分取HPLC(Y
MC ODSS−10、30×50mm、22ml/分、1
0〜90%水性メタノールおよび0.1%トリフルオロ
酢酸、60分)で精製する。適切画分をコンバインし、
4分の1容量に濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得る
(85mg、32%)。m.p.103〜105℃。 MS:(M+N)+=526+ IR(KBr):1678、1653、1520、143
3、1204、1184cm-1 TLC:Rf=0.18(クロロホルム/メタノール/酢酸
=9:1:0.5、硫酸第二セリウムアンモニウムで可視
化) [α]D=−30.2℃(c=0.24、メタノール) HPLC:11.2分で96.6%、YMC S3 OD
S、6.0×150mm、λ=220nm、27%水性メタ
ノール,0.2%H3PO4、1.5ml/分1 H−NMR(CD3OD、270MHz):1.15〜1.3
8(m、6H)、1.87〜2.62(m、8H)、2.92〜
3.86(m、11HブラスCD3OD)、4.42〜5.2
3(m、4Hプラス水)、7.32〜7.42(m、4H)13 C−NMR(CD3OD、100MHz):15.5、1
5.6、17.4、17.6、17.9、18.2、18.
4、19.8、20.2、25.9、26.1、31.3、
31.5、32.3、32.5、32.6、32.8、33.
0、33.7、36.9、37.0、46.3、47.7、
50.6、51.1、53.2、57.6、57.7、57.
8、66.3、66.4、127.2、127.8、12
8.2、128.9、129.0、129.1、129.
5、129.7、133.9、134.3、134.6、1
35.8、171.7、172.6、173.4、173.
5、173.8 元素分析(C2439542・1.00H2O・2.25
CF3CO2Hとして) 計算値:C42.77、H5.45、N8.75、S8.0
1、F16.02 実測値:C42.86、H5.14、N8.51、S7.9
7、F16.23
【0267】実施例71 (S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メル
カプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−O−メチル
−L−ホモセリン・トリフルオロアセテート(1:2)塩
の製造:−
【化123】 A.O−メチル−L−ホモセリン・メチルエステル塩酸
塩 テトラヒドロフラン(20ml)中のN−t−ブチルオキシ
カルボニル−L−ホモセリン(1.0g、4.56ミリモ
ル)の溶液に0℃にて、水素化ナトリウム(60%、0.
365g、9.12ミリモル)を加える。反応液を0℃で
30分間撹拌し、ヨードメタン(1.14ml、18.2ミ
リモル)を加え、反応液を室温まで加温し、16時間撹
拌する。1N塩酸(50ml)で反応を抑え、酢酸エチル
(50ml×4)で抽出する。コンバインした有機抽出物を
乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して1.
0gのゴム状物を得、これを精製せずに用いる。MS:
(M+N)+=234 このゴム状物(1.0g、4.29ミリモル)のメタノール
(60ml)溶液に0℃にて、無水塩化水素を加える。反応
液を室温に加温し、72時間撹拌する。溶液を減圧濃縮
して、ゴム状物の化合物A(0.788g、100%)を
得、これを精製せずに用いる。 MS:(M+N)+=148遊離アミン
【0268】B.(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3
−[(トリフェニルメチル)チオ]プロピル]−N−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−バリル]−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−O
−メチル−L−ホモセリン・メチルエステル アセトニトリル(30ml)およびジメチルホルムアミド
(10ml)中の上記化合物A(0.394g、2.15ミリモ
ル)、化合物32E(1.81g、2.15ミリモル)および
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(0.951g、2.15ミリモル)の溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン(1.12ml、6.45ミリモル)を加え
る。次いで混合物を室温で16時間撹拌する。1N塩酸
(50ml)で反応を抑え、コンバインした有機抽出物を1
0%塩化リチウム(100ml×3)で洗い、乾燥し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/アセトン=3:1で溶離)に対して精製
し、化合物B(1.16g、56%)を白色固体で得る。m.
p.57〜65℃。 TLC:Rf=0.85(ヘキサン/アセトン=1:1、オ
ニセリウム染色で可視化) MS:(M+N)+=971
【0269】C.(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−ア
ミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
ル]−O−メチル−L−ホモセリン−トリフルオロアセ
テート(1:2)塩 メタノール(15ml)中の上記化合物B(0.50g、0.5
2ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム(1N、1.0
2ml、1.96ミリモル)をゆっくりと加え、16時間撹
拌する。混合物を減圧濃縮し、1N−HCl(100ml)
で希釈し、ジクロロメタン(100ml×3)で抽出する。
コンバインした有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)
し、濾過し、減圧濃縮して0.497gの白色固体を得
る。 TLC:Rf=0.37(クロロホルム/メタノール=9:
1、UVで可視化) MS:(M+N)+=979 上記固体(0.5g、0.523ミリモル)のジクロロメタ
ン(5ml)の溶液、およびトリエチルシラン(0.836m
l、5.23ミリモル)に0℃にて、トリフルオロ酢酸
(2.6ml、34ミリモル)を加える。得られる溶液を加
温し、室温で1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残
渣をヘキサン(20ml×2)と共に、トリチュレートす
る。ヘキサン層を捨てる。別のフラスコにて、トリフル
オロ酢酸(10.3ml、133ミリモル)をチオアニソー
ル(0.614ml、5.23ミリモル)、1,2-エタンジチオール
(0.439ml、5.23ミリモル)、およびp−チオクレ
ゾール(0.649g、5.23ミリモル)により0℃で処
理する。この溶液をトリチュレートした残渣に加えた
後、ブロモトリメチルシラン(0.552ml、4.18ミ
リモル、8)を滴下する。溶液を0℃で1.5時間撹拌す
る。反応液をジエチルエーテル(30ml)で処理し、得ら
れる沈澱物を遠心分離する。上層液を取出し、捨て、固
体を洗い、ジエチルエーテル(30ml×2)、酢酸エチル
(30ml×1)およびジエチルエーテル(30ml×1)と共
に遠心分離する。固体を分取HPLC(YMC S−1
5 ODS50×500mm、220nm、50ml/分、2
6%〜74%水性メタノールおよび0.1%トリフルオ
ロ酢酸勾配)で精製する。適切画分を室温で減圧濃縮
し、残渣を凍結乾燥して標記化合物を得る(0.197
g、53%)。m.p.78〜88℃。 TLC:Rf=0.65(n−プロパノール/水酸化アンモ
ニウム/水=6:3:1、硫酸第二セリウムアンモニウム
/モリブデン酸アンモニウム/硫酸/水で可視化) MS:(M+N)+=481遊離塩基 IR(KBr):1204、1431、1676、2974
cm-1 元素分析(C2236415・2.4TFA・0.3H2
Oとして) 計算値:C43.95、H5.17、N7.38、S4.2
2、F18.01 実測値:C43.95、H5.28、N7.59、S4.4
5、F18.011 H−NMR(DMSO−d6、約125℃):0.93(d、
3H、J=6.45)、1.00(d、3H、J=6.4
5)、1.75〜1.80(m、2H)、1.88〜1.93
(m、3H)、2.72〜3.00(m、5H)、3.17(s、
3H)、3.23〜3.29(m、2H)、3.50(br m、
1H)、4.23〜4.25(m、1H)、4.53〜4.96
(m、3H)、7.16、17.18(s、4H) [α]D=−19.0°c=0.22、メタノール)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 403/06 209 405/06 217 409/06 217 C07K 5/078 5/083 5/087 5/103 ZNA 8318−4H C12N 9/99 (72)発明者 トニー・ビー・クライン アメリカ合衆国ニューヨーク州ニューヨー ク、セブンティナインス・ストリート・ボ ート・ベイシン(番地の表示なし) (72)発明者 チェスター・エイ・メイヤーズ アメリカ合衆国ニュージャージー州メッド フォード、フォックス・トレイル5番 (72)発明者 カテリーナ・レフセリス アメリカ合衆国ニュージャージー州スキル マン、リッチモンド・ドライブ92番 (72)発明者 ラジーブ・エス・ビーデ アメリカ合衆国ペンシルベニア州ランゴー ン、バーンズベリー・ロード156番

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式: 【化1】 [式中、A1およびA2はそれぞれ独立してH、アルキ
    ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、フェニルまたは置換フェニル;G1はSまたはO;
    2はH、−C(O)OH、−C(O)NH2、5−テトラゾ
    リル、−C(O)N(R7)OHまたは−CH2OH;XはO
    またはR8N;YおよびZはそれぞれ独立して−CH2
    または−C(O)−;R1、R2、R3、R4、R5、R6およ
    びR7はそれぞれ独立してHまたはアルキル;R1はアル
    カノイルであってもよい;R1とA1は一緒になって−
    (CH2)mであってもよい;R8はH、アルキル、フェニ
    ル、フェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)
    アルキルまたは−C(O)R9;R9はH、アルキル、フェ
    ニル、フェニルアルキル、置換フェニルまたは(置換フ
    ェニル)アルキル;mは3または4;nは0、1または
    2;pは0、1または2;およびqは0または1、ただ
    し、pが0ならばqもまた0である]で示される化合物
    またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的
    に許容しうる塩、プロドラッグあるいはそれらの溶媒和
    物。
  2. 【請求項2】 A1およびA2がそれぞれ独立してH、ま
    たはD−,L−もしくはDL−の−CH3、−CH(C
    3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH
    3、−C(CH3)3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−
    CH2CH2CH2OH、−CH(OH)CH3、 【化2】 −CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)OH、−CH2
    C(O)NH2、−CH2CH2C(O)NR1112[ここでR
    11およびR12はそれぞれ独立してH、アルキルまたはフ
    ェニルであるか、もしくはR11とR12は一緒になって−
    (CH2)o−(ここでoは2〜6)であってもよい]、−C
    2CH2C(O)NHOH、−CH2SH、−CH2CH2
    SH、−CH2CH2S(O)2NH2、−CH2CH2OCH
    3または−CH2CH2SCH3である請求項1に記載の化
    合物。
  3. 【請求項3】 A1およびA2がそれぞれ独立してH、ま
    たはL−の−CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(C
    3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−C
    2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、
    −CH(OH)CH3、 【化3】 −CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)OH、−CH2
    C(O)NH2、−CH2CH2C(O)NR1112[ここでR
    11およびR12はそれぞれ独立してH、アルキルまたはフ
    ェニルであるか、もしくはR11とR12は一緒になって−
    (CH2)o−(ここでoは2〜6)であってもよい]、−C
    2CH2C(O)NHOH、−CH2SH、−CH2CH2
    SH、−CH2CH2S(O)2NH2、−CH2CH2OCH
    3または−CH2CH2SCH3である請求項2に記載の化
    合物。
  4. 【請求項4】 A1がL−の−CH3、−CH(CH3)2
    −CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)C
    2CH3、−CH2OHまたは−CH(OH)CH3;およ
    びA2がL−の−CH2CH2SCH3、−CH2CH2
    H、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2C(O)NR
    1112[ここでR11およびR12はそれぞれ独立してH、
    アルキルまたはフェニルであるか、もしくはR11とR12
    は一緒になって−(CH2)o−(ここでoは2〜6)であ
    ってもよい]、−CH2CH2OCH3または−CH2CH2
    SHである請求項3に記載の化合物。
  5. 【請求項5】 nが1である請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 R8がHである請求項1に記載の化合
    物。
  7. 【請求項7】 A1がL−の−CH3、−CH(CH3)2
    −CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)C
    2CH3、−CH2OHまたは−CH(OH)CH3;A2
    がL−の−CH2CH2SCH3、−CH2CH2OH、−
    CH2CH2CH2OH、−CH2CH2C(O)NR11
    12[ここでR11およびR12はそれぞれ独立してH、アル
    キルまたはフェニルであるか、もしくはR11とR12は一
    緒になって−(CH2)o−(ここでoは2〜6)であって
    もよい]、−CH2CH2OCH3または−CH2CH2
    H;G1がS;G2が−C(O)OH;XがR8N;Yが−
    CH2−;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR
    8がそれぞれH;nが1;およびpが1である請求項1
    に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 一般式: 【化4】 [式中、A1およびA2はそれぞれ独立してH、アルキ
    ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、フェニルまたは置換フェニル;G1はSまたはO;
    2はH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)N
    (R7)OHまたは−CH2OH;XはOまたはR8N;
    1、R2、R3、R4およびR7はそれぞれ独立してHま
    たはアルキル;R1はアルカノイルであってもよい;R1
    とA1は一緒になって−(CH2)mであってもよい;R8
    はH、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フ
    ェニル、(置換フェニル)アルキルまたは−C(O)R9
    9はH、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、置
    換フェニルまたは(置換フェニル)アルキル;mは3また
    は4;nは0、1または2;pは0、1または2;およ
    びqは0または1、ただし、pが0ならばqもまた0で
    ある]で示される請求項1に記載の化合物またはそのエ
    ナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容しうる
    塩、プロドラッグあるいはそれらの溶媒和物。
  9. 【請求項9】 一般式: 【化5】 [式中、A1およびA2はそれぞれ独立してH、アルキ
    ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、フェニルまたは置換フェニル;XはOまたはR
    8N;YおよびZはそれぞれ独立して−CH2−または−
    C(O)−;R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7
    それぞれ独立してHまたはアルキル;R1はアルカノイ
    ルであってもよい;R1とA1は一緒になって−(CH2)
    mであってもよい;R8はH、アルキル、フェニル、フ
    ェニルアルキル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキ
    ルまたは−C(O)R9;R9はH、アルキル、フェニル、
    フェニルアルキル、置換フェニルまたは(置換フェニル)
    アルキル;mは3または4;nは0、1または2;pは
    0、1または2;およびqは0または1、ただし、pが
    0ならばqもまた0である]で示される請求項1に記載
    の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマ
    ー、医薬的に許容しうる塩、プロドラッグあるいはそれ
    らの溶媒和物。
  10. 【請求項10】 A1がL−の−CH3、−CH(C
    3)2、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH
    (CH3)CH2CH3、−CH2OHまたは−CH(OH)C
    3;A2がL−の−(CH2)2SCH3、−CH2CH2
    H、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2C(O)NR
    1112[ここでR11およびR12はそれぞれ独立してH、
    アルキルまたはフェニルであるか、もしくはR11とR12
    は一緒になって−(CH2)o−(ここでoは2〜6)であ
    ってもよい]、−CH2CH2OCH3または−CH2CH2
    SH;Yが−CH2−;Zが−C(O)−;XがR8N;R
    1、R2、R3、R4、R5、R6およびR8がH;nが1;
    およびpが1である請求項9に記載の化合物。
  11. 【請求項11】 (R*,S*)−N−[[2−[N−(2−
    アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
    ニル]−L−メチオニン;(R*)−N−[[2−[N−(L
    −システイニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
    ニン;(R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−
    L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
    ノリニル]カルボニル]−L−メチオニン・メチルエステ
    ル;(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプト−1−オ
    キソプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
    ン;(R*,R*)−N−[[2−[2−(L−システイニル
    アミノ)−3−メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
    ン;(R*)−N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピ
    ル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
    イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*)
    −N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピル)−L−ア
    ラニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
    ニル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*)−N−[[2
    −[N−(3−メルカプトプロピル)−N−メチル−L−
    バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリ
    ニル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*,R*)−N
    −[[2−[2−[(3−メルカプトプロピル)アミノ]−3
    −メチルブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イ
    ソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*)−
    N−[[2−[N−(3−メルカプトプロピル)−L−プロ
    リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*)−N−[[2−
    [N−(2−メルカプトエチル)−L−バリル]−1,2,
    3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
    ル]−L−メチオニン;(R*)−N−[[2−[N−(3−
    メルカプト−1−オキソプロピル)−L−バリル]−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
    ニル]−L−メチオニン・メチルエステル;(R*,S*)
    −2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−
    L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−
    (メチルチオ)プロピル]−3−イソキノリンカルボキサ
    ミド;(R*)−2−[N−(3−メルカプトプロピル)−
    L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−
    (メチルチオ)プロピル]−3−イソキノリンカルボキサ
    ミド;(R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−
    L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
    ノリニル]カルボニル]−L−アラニン;(R*,R*)−
    N−[[2−[N−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−1−オ
    キソブチル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
    ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
    ン;(R*,R*)−2−[N−(L−システイニル)−L−
    バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[1−(ヒド
    ロキシメチル)−3−(メチルチオ)プロピル]−3−イソ
    キノリンカルボキサミド;(R*)−N−[[2−[N−(L
    −システイニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−フェニ
    ルアラニン;(R*)−N−[[2−[N−(L−システイニ
    ル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
    イソキノリニル]カルボニル]−L−セリン;(R*)−N
    2−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バリル]−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
    ニル]−N−ヒドロキシ−L−メチオニンアミド;(R
    *)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バリ
    ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−3−(2−チエニル)−DL−アラニ
    ン;(R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)グリ
    シル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*)−N2−[[2
    −[N−(L−システイニル)−L−バリル]−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
    L−グルタミン;(R*)−N−[[2−[N−(L−システ
    イニル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
    3−イソキノリニル]カルボニル]−L−ヒスチジン;
    (R*)−N−[[2−[N−(L−システイニル)−L−バ
    リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−3−(フェニルメチル)−L−アラニ
    ン;(R*)−N−[[2−[N−(L−セリル)−L−バリ
    ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*,R*)−2−
    [N−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−L−バ
    リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−[3−(メチル
    チオ)−1−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]
    −3−イソキノリンカルボキサミド;(R*,S*)−N
    −[[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)
    −N−メチル−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
    ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
    ン;(R*,R*,S*)−N−[[2−[2−[(2−アミノ
    −3−メルカプトプロピル)アミノ]−3−メチルブチ
    ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−メチオニン;(R*)−N−[[1−
    [N−(L−システイニル)−L−バリル]−2,3−ジヒ
    ドロ−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−L−
    メチオニン;(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミ
    ノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,
    3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
    ル]−L−メチオニン・メチルエステル;[3S−[2−
    [R*(S*)],3R*(R*)]]−2−[N−(2−アミノ
    −3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−N−(テトラヒドロ−2−オキソ−
    3−フラニル)−3−イソキノリンカルボキサミド;(S
    *,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−メルカ
    プトプロピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−N−ヒドロキ
    シ−L−メチオニンアミド;[R−(R*,S*)]−N2
    [[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−
    L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
    ノリニル]カルボニル]−L−グルタミン;[R−(R*,
    S*)]−2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピ
    ル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−
    (テトラヒドロ−2−オキソ−3−チエニル)−3−イソ
    キノリンカルボキサミド;(S*,R*)−N2−[[2−
    [N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バ
    リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−アスパラギン;(S*,R*)−N
    −[[2−[(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L
    −バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
    リニル]カルボニル]−L−ノルロイシン;(S*,R*)
    −N−[(2−[N−[(2−アミノ−3−メルカプトプロ
    ピル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3
    −イソキノリニル]カルボニル]−γ−(アミノスルホニ
    ル)−L−α−アミノ酪酸;(S*,R*)−N−[[2−
    [N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バ
    リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−グルタミン酸;(S*,R*)−N2
    −[[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)
    −L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
    キノリニル]カルボニル]−N 5−ヒドロキシ−L−グル
    タミン;[R−(R*,S*)]−N2−[[2−[N−(2−ア
    ミノ−3−メルカプトプロピル)−L−バリル]−1,2,
    3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニ
    ル]−L−メチオニンアミド;N−[[(S)−2−[N−
    [(R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]−L−バ
    リル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−2−メチル−DL−メチオニン;(S
    *,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプ
    トプロピル)−L−アラニル]−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
    ン;(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3−
    メルカプトプロピル)−L−ロイシル]−1,2,3,4−
    テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
    メチオニン;[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−
    [(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−1−
    オキソブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
    キノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,R
    *)−N−[[2−[2−[(2−アミノ−3−メルカプトプ
    ロピル)アミノ]−4−メチルペンチル]−1,2,3,4−
    テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−
    メチオニン;(R)−N−[[2−[1−[(2−アミノ−3
    −メルカプトプロピル)−l−プロリル]−1,2,3,4
    −テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L
    −メチオニン;[R*[S*(S*)]]−N−[[2−[[1−
    (2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−2−メチル−
    2−ピロリジニル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
    ニン;(S*,R*)−N−[[2−[N−(2−アミノ−3
    −メルカプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−
    1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
    ボニル]−L−メチオニン;[R*[R*(S*)]]−N−
    [[2−[[(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミ
    ノ]フェニルアセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
    3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;
    [R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−[(2−アミノ−
    3−メルカプトプロピル)アミノ]−2−シクロヘキシル
    アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
    リニル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,R*)−
    N−[[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピ
    ル)−3−メチル−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
    ニン・メチルエステル;(S*,R*)−N2−[[2−[N
    −(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−3−メチル
    −L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
    キノリニル]カルボニル]−N5−メチル−L−グルタミ
    ン;(S*,R*)−N2−[[2−[N−(2−アミノ−3−
    メルカプトプロピル)−3−メチル−L−バリル]−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
    ニル]−L−グルタミン;(S*,R*)−N2−[[2−[N
    −(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−3−メチル
    −L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
    キノリニル]カルボニル]−L−グルタミン・メチルエス
    テル;[R*[R*(S*)]]−N−[[2−[2−[(2−ア
    ミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ]−3−メチルブ
    チル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−N−メチル−L−メチオニン;(S*,
    R*)−N−[[2−[2−[N−(2−アミノ−3−メルカ
    プトプロピル)メチルアミノ]−3−メチルブチル]−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボ
    ニル]−L−メチオニン;(S*,R*)−N−[[2−[N
    −アセチル−N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピ
    ル)−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
    イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,
    R*)−N−[[2−[N−[3−メルカプト−2−(メチル
    アミノ)プロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
    ニン;(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ
    −2−[N−[3−メルカプト−2−[(フェニルメチル)
    アミノ]プロピル]−L−バリル]−3−イソキノリニル]
    カルボニル]−L−メチオニン;(S*,R*)−N−[[2
    −[N−[2−(アセチルアミノ)−3−メルカプトプロピ
    ル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
    イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;[R*
    [S*(S*)]]−N−[[2−[N−[2−アミノ−3−
    [(2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ]プロピ
    ル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
    イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,
    R*)−N,N'−ジチオビス(2−アミノ−3,1−プロ
    パンジイル)ビス[N−[[2−(L−バリル)−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−
    L−メチオニン];(S*,R*)−N−[[2−[N−[2−
    アミノ−3−(メチルジチオ)プロピル]−L−バリル]−
    1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]カル
    ボニル]−L−メチオニン;N−[[(S)−1,2,3,4−
    テトラヒドロ−2−[N−[[(4R)−2−メチル−4−
    チアゾリジニル]メチル]−L−バリル]−3−イソキノ
    リニル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,R*)−
    N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[N−(4−チ
    アゾリジニルメチル)−L−バリル]−3−イソキノリニ
    ル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,R*)−N−
    [[2−[N−[2−(アセチルアミノ)−3−(アセチルチ
    オ)プロピル]−L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒド
    ロ−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオニ
    ン;N−[[(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[N
    −(2−ヒドロキシ−3−メルカプトプロピル)−L−バ
    リル]−3−イソキノリニル]カルボニル]−L−メチオ
    ニン;(S*,R*)−N−[[1,2,3,4−テトラヒドロ
    −2−[N−[3−メルカプト−2−[(3−フェニルプロ
    ピル)アミノ]プロピル]−L−バリル]−3−イソキノリ
    ニル]カルボニル]−L−メチオニン;(S*,R*)−N2
    −[[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)
    −L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソ
    キノリニル]カルボニル]−N−ヒドロキシ−N−メチル
    −L−メチオニンアミド;および(S*,R*)−N−
    [[2−[N−(2−アミノ−3−メルカプトプロピル)−
    L−バリル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキ
    ノリニル]カルボニル]−O−メチル−L−ホモセリンか
    ら選ばれる請求項1に記載の化合物。
  12. 【請求項12】 一般式: 【化6】 [式中、A1およびA2はそれぞれ独立してHまたは天然
    のD−,L−もしくはDL−アミノ酸側鎖のいずれか;
    WはCH−R4;XはOまたはR5N;YはSまたはO;
    ZはH、−C(O)OH、テトラゾリル、−C(O)N
    (R7)OHまたは−C(O)CH2OH;R1、R2、R3
    4およびR7はそれぞれ独立してHまたはアルキル;R
    1とA1は一緒になって−(CH2)mであってもよい;R5
    はH、アルキル、フェニル、フェニルアルキルまたは−
    C(O)R6(ここで、フェニルおよびフェニルアルキルは
    必要に応じてフェニル環上に置換基を有していてもよ
    い);R6はH、アルキル、フェニルまたはフェニルアル
    キル(ここで、フェニルおよびフェニルアルキルは必要
    に応じてフェニル環上に置換基を有していてもよい);
    mは3または4;nは0、1または2;pは1または
    2;およびqは0または1である]で示される化合物ま
    たはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に
    許容しうる塩、プロドラッグあるいはそれらの溶媒和
    物。
  13. 【請求項13】 一般式: 【化7】 [式中、A1およびA2はそれぞれ独立してH、アルキ
    ル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニル;G1
    はSまたはO;G2はH、−C(O)OH、−C(O)N
    2、5−テトラゾリル、−C(O)N(R7)OHまたは−
    CH2OH;XはOまたはR8N;YおよびZはそれぞれ
    独立して−CH2−または−C(O)−;R1、R2、R3
    4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立してHまたはア
    ルキル;R1とA1は一緒になって−(CH2)mであって
    もよい;R8はH、アルキル、フェニル、フェニルアル
    キル、置換フェニル、(置換フェニル)アルキルまたは−
    C(O)R9;R9はH、アルキル、フェニル、フェニルア
    ルキル、置換フェニルまたは(置換フェニル)アルキル;
    mは3または4;nは0、1または2;pは0、1また
    は2;およびqは0または1、ただし、pが0ならばq
    もまた0である]で示される化合物またはそのエナンチ
    オマー、ジアステレオマー、医薬的に許容しうる塩、プ
    ロドラッグあるいはそれらの溶媒和物。
  14. 【請求項14】 請求項1に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とするファルネシル蛋白質トランスフェ
    ラーゼ抑制剤。
  15. 【請求項15】 請求項1に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とするプレニルトランスフェラーゼ抑制
    剤。
  16. 【請求項16】 請求項1に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする腫瘍抑制剤。
  17. 【請求項17】 請求項1に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする、Ras蛋白質を通じて働くシグ
    ナル形質導入通路に関連する疾患の治療剤。
  18. 【請求項18】 請求項1に記載の化合物を有効成分と
    することを特徴とする、ファルネシル蛋白質トランスフ
    ェラーゼによって翻訳後に修飾される蛋白質に関連する
    疾患の治療剤
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