KR100395604B1 - 융합비시클릭고리를함유한화합물및그의제조방법 - Google Patents

융합비시클릭고리를함유한화합물및그의제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식
의 화합물(여기서, X는 O 또는 S-(O)t이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, Y는 CH2, O 또는 S-(O)t이고, 단 Y는 m이 1일 때만 O 또는 S-(O)t이고 A는
임)은 NEP 및 ACE의 이중성 억제제이다. A가
인 화합물을 선택적 ACE 억제제이다. 또한 본 발명은 그의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

융합 비시클릭 고리를 함유한 화합물 및 그의 제조 방법{Compounds Containing a Fused Bicyclic Ring and Processes Therefor}
본 발명은 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 융합 비시클릭 고리를 함유한 신규 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물의 일부는 또한 중성 엔도펩티다제 억제 활성을 가지고 있다. 본 발명은 또한 이와 같은 선택성 또는 이중 활성의 억제제를 함유한 제약학적 조성물 및 이 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 신규 중간체, 및 이 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규의 융합 비시클릭 억제제는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
식 중,
이고,
X는 산소 원자 또는 S-(O)t이고,
R1및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬-알킬렌-, 아릴-알킬렌-, 치환된 아릴-알킬렌-, 및 헤테로아릴-알킬렌-으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R12는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리 또는 벤조 융합 시클로알킬 고리를 형성하고,
R3, R5및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴-(CH2)P-, 치환된아릴-(CH2)P-, 헤테로아릴-(CH2)P-,
로부터 선택되고,
R4는 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 치환된 알킬, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-이고,
R6는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-이고,
R8는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 페닐이고,
R9는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 페닐이고,
R10은 저급 알킬 또는 아릴-(CH2)P-이고,
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 헤테로아릴-(CH2)P-이거나,
인 경우 -S-R11은 대칭 디설파이드를 완성하고,
m은 0 또는 1이고,
Y는 CH2, S-(O)t또는 O이고, 단 Y는 m이 1일 때만 S-(O)t또는 O이고,
n은 1 또는 2이고,
P는 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
r은 0 또는 1이고,
t는 0, 1, 또는 2이다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타내고, 알킬이란 용어의 바람직한 서브그룹이다.
"치환된 알킬"이란 용어는 1이상, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 수소가 히드록시, 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, -NH(저급알킬), -N(저급 알킬)2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 카르복시로 치환된 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다.
"저급 알콕시" 및 "저급 알킬티오"란 용어는 산소 또는 황에 결합된 상기한 바와 같은 저급 알킬기를 나타낸다.
"시클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화 고리를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 가장 바람직하다.
"알케닐"이란 용어는 1 또는 2개의 이중결합을 가진 탄소수 3내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 바람직하게는 "알케닐"기는 하나의 이중결합을 가진 탄소수 3 내지 5의 직쇄 라디칼이다.
"치환된 알케닐"이란 용어는 수소가 히드록시, 아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -NH(저급 알킬), -N(저급 알킬)2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 또는 카르복시로 치환된 1 또는 2개의 이중결합을 가진 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 즉, -CH2-,
"아릴"이란 용어는 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸을 나타낸다. "치환된 아릴"이란 용여는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(저급 알킬), 또는 -N(저급 알킬)2로부터 선택된 치환체를 가진 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸과, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 치환체에 의해 이치환 및 삼치환된 페닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸을 나타낸다.
"헤테로아릴"이란 용어는 1 또는 2개의 산소 및 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하되, 단 고리 증의 헤테로 원자의 총수가 4 이하인 5 또는 6원 불포화 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 고리는 유효 탄소 또는 질소 원자를 통하여 결합된다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 4-이미다졸릴, 4-티아졸릴, 2- 및 3-티에닐, 및 2- 및 3-푸릴기이다. 헤테로아릴이란 용어는 또한 상기한 바와 같이 산소, 황, 및 질소 원자를 함유한 5 또는 6원 고리가 벤젠 또는 피리딜 고리와 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 바람직한 비시클릭 고리는 2- 및 3-인돌릴 및 4- 및 5-퀴놀리닐이다. 모노 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리는 유효 탄소 원자에서 저급 알킬, 할로, 히드록시, 벤질, 또는 시클로헥실메틸에 의해 부가적으로 치환될 수 있다. 또한, 모노 또는 비시클릭 고리가 유효 N-원자를 갖는 경우, 이 N 원자는 또한 N-보호기 예를 들면
2,4-디니트로페닐, 저급 알킬, 벤질, 또는 벤즈히드릴에 의해 치환될 수 있다.
O 또는 S인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 측쇄를 가진 아실메르캅토를 하기 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리 화합물과 커플링하여 하기 일반식(IV)의생성물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R3은 수소, 또는 산 보호기 예를 들면 메틸, 에틸, t-부틸, 또는 벤질이다.
상기 반응은 유기 용매 예를 들면 염화메틸렌 중에서 커플링제 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 카르보닐디이미다졸 존재하에 수행될 수 있다. 별법으로, 일반식(II)의 아실메르캅토카르복실산은 커플링시키기 전에 활성화 형태 예를 들면 산 염화물, 혼합 무수물, 대칭 무수물, 활성화 에스테르 등으로 전환시킬 수 있다.
일반식 (IV)의 생성물은 공지 방법에 의해 R2가 수소이고 R3이 수소인일반식(I)의 메르캅탄 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, R6이 메틸이고 R3이 메틸 또는 에틸일 때, 메탄올성 수산화나트륨에 이어서 수성 산으로 처리함으로써 R2 및 R3가 수소인 화합물을 얻을 수 있다.
R2가 수소인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(V)의 아실할라이드로 아실화
(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 중, 할로는 F, Cl, 또는 Br을 나타낸다.
R2가 -S-R11이고 R11이 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-인 일반식(I)의 화합물은 수성 알콜 용매 중에서 R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 하기 일반식(VII)
의 술포닐 화합물과 반응시켜서 얻는다. 일반식 (VII)의 화합물은 문헌에 공지되어있거나 또는 공지된 방법[예를 들면, 스미스(Smith) 등, Biochemistry, 14, p766-771 (1975) 참조]에 의해 제조할 수 있다.
R2가 SH인 일반식(I)의 화합물은 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 R11이 트리페닐메틸 또는 트리알킬실릴인 일반식(VII)의 화합물과 반응시키고, 이어서 산성 조건 하에서 트리페닐메틸 또는 트리알킬실릴기를 제거하여 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 대칭 디설파이드 화합물은 공지된 방법[예를 들면, 온데티(Ondetti) 등의 미합중국 특허 제4,105,776호 참조]에 따라 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 요오드로 직접 산화시켜서 제조할 수 있다.
R12가 수소인 일반식(II)의 아실메르캅토 측쇄 화합물은 문헌[예를 들면, 온데티 등의 미합중국 특허 제4,105,776호 및 동 제4,339,600호, 하슬랑거(Haslanger) 등의 미합중국 특허 제4,801,609호, 델라니(Delaney) 등의 미합중국 특허 제4,722,810호 등 참조]에 공지되어 있다.
R1및 R12가 모두 수소 이외의 것이고, r이 0인 일반식(II)의 아실메르캅토 측쇄 화합물은 하기 일반식(VIII)의 치환된 카르복실산을 리튬 디이소프로필아미드 존재하에 비스[[(4-메톡시)페닐]메틸디설파이드와 반응시켜서 하기 일반식(IX)의화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
일반식 (IX)의 화합물을 강산 예를 들면 트리플루오로메탄술폰산으로 처리하면 메톡시벤질 보호기가 제거되며, 이어서 일반식 (V)의 아실 할라이드 또는 일반식(VI)의 무수물로 아실화하여 R1및 R12가 모두 수소 이외의 것이고, r이 0인 일반식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
별법으로, 일반식(VIII)의 치환된 카르복실산을 리튬 디이소프로필 아미드 및 황과 반응시켜서 하기 일반식(X)의 메르캅탄을 얻을 수 있다.
이어서, 일반식 (X)의 메르캅탄을 일반식 (V)의 아실 할라이드 또는 일반식 (VI)의 무수물로 아실화하여 R1및 R12가 모두 수소 이외의 것이고 r이 0인 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
측쇄 화합물은 하기 일반식(XI)의 치환된 카르복실산을 피리딘 중에서 파라-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜서 하기 일반식(XII)의 락탐을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R1및 R12가 모두 수소 이외의 것이고 r이 1인 일반식(II)의 아실메르캅토 일반식 (XII)의 락탐을 디메틸포름아미드 존재하에 하기 일반식(XIII)의 세슘 티오산으로 처리하면 R1및 R12가 모두 수소 이외의 것이고, r이 1인 목적하는 일반식(II)의 아실메르캅토 측쇄 화합물이 얻어진다.
이고, X가 O 또는 S이고, Y가 CH2, O 또는 S인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XIV)의 산을 상기한 바와 같은 커플링제의 존재하에 일반식(III)의 융합 비시클릭 화합물과 커플링시켜서 하기 일반식(XV)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수있다.
상기 식 중, R7은 산 보호기이다.
별법으로, 일반식(XIV)의 산은 커플링 반응전에 활성화형 예를 들면 산염화물로 전환시킬 수 있다.
일반식(XIV)의 산은 문헌[와르샤우스키(Warshawsky)등의 유럽 특허 출원 제534,396호 및 동 제534,492호 참조]에 개시되어 있다.
X가 O 또는 S이고, Y가 CH2, O 또는 S인 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식(XVI)의 케토산 또는 에스테르를 환원 조건하에서 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(XVII)의 화합물을 얻음으로써 제조할수 있다.
일반식(XVI)의 케토산 및 에스테르 문헌[러일(Ruyle)의 미합중국 특허 제4,584,294호 및 파슨스(Parsons) 등의 미합중국 특허 제4,873,235호 참조]에 개시되어 있다.
별법으로, 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리 화합물을 하기 일반식(XVIII)의 트리플레이트와 반응시켜서 일반식(XVII)의 화합물을 얻을 수 있다.
합물은 일반식 (XIX)
(식 중, R5는 저급 알킬 또는 벤질임)의 포스포노 클로리데이트를 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리 화합물과 커플링시켜서 하기 일반식(XX)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는, 일반식(III)의 화합물 중의 R3은 저급 알킬 또는 벤질이다. 이어서 R3및 R5산 보호기는 예를 들면 수소화에 의해 제거되어 R3및 R5가 수소인 대응하는 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(XIX)의 포스포노클로리데이트는 문헌[카라뉴스키(Karanewsky) 등의 미합중국 특허 제4,432,971호, 동 제4,432,972호 및 동 제4,460,579호 참조]에 개시되어 있다.
X 또는 Y 중 어느 하나, 또는 모두가 S-(O)t이고, t는 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물은 일반식 (IV), (XV), (XVII) 또는 (XX)의 화합물을 공지의 산화제 예를 들면 메타 클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘 염 6수화물등으로 산화시켜서 제조할 수 있다.
산화제의 양과 반응 시간의 조절에 의해 t가 1 또는 2인 화합물이 얻어진다.
R5또는 R7이
인 일반식 (I)의 에스테르 화합물은 R5또는 R7이 수소이고 R3이 산 보호기인 대응하는 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식 (XXI)
(여기서, L은 이탈기 예를 들면 Cl, Br, 또는 톨릴술포닐옥시임)인 화합물로 처리하고, 이어서 R3산보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
R3이
인 일반 (I)의 에스테르 화합물은 R3이 수소이고
여 제조할 수 있다.
일반식 (III)의 융합 비시클릭 고리 화합물은 역시 본 발명의 일부를 구성하는 하기 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 Y가 CH2일 때, 하기 일반식 (XXII)
의 N-보호된 아미노산을 하기 일반식(XXIII)
의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식(XXIV)
의 디펩티드를 얻을 수 있다.
상기 식 중, P1은 아미노 보호기 예를 들면 벤질옥시카르보닐 또는 t-부틸옥시카르보닐 또는 N-원자와 함께 보호기 예를 들면 프탈이미도를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 또는 메르캅토 보호기이고, R3은 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 보호기이다. X가 S인 경우 바람직한 P2보호기는 아실기 예를 들면 아세틸 또는 벤조일, 특히 아세틸기이다. X가 O인 경우 바람직한 P2보호기는 아실기, 테트라히드로 피란, 입체장애 실릴기 및 트리틸, 특히 트리페닐메틸 및 1,1-디메틸에틸디메틸실릴기이다. 이 커플링 반응은 바람직하게는 커플링제 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 또는 메탄술포닐옥시벤조트리아졸 존재하에 수행된다.
P2보호기는, 예를 들면 P2가 아세틸 또는 벤조일일 때 메탄올 중에서 소듐메톡시드로 처리하거나 P2가 아세틸, 벤조일, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 또는 1,1-디메틸에틸디메틸실릴일 때는 메탄을 중에서 산 예를 들면 P-톨루엔술폰산으로 처리함으로써 일반식(XXIV)의 중간체로부터 선택적으로 제거될 수 있다. 얻어진 생성물은 이어서, 바람직하게는 강산 예를 들면 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔술폰산 또는 시판되는 폴리스티렌 술포네이트 폴리머형 이온 교환 수지 [예, 암버리스트(Amberlyst)]로 처리함으로써 산 촉매 고리화 반응시킬 수 있다. 이 고리화 반응은 비양자성 용매 예를 들면 염화메틸렌 또는 클로로포름 중에서 수행되어 하기 일반식(XXV)의 중간체를 제공할 수 있다.
X가 O인 일반식(XXIV)의 화합물은 P2보호기의 제거 후 고리화하기 전에 X가 S인 대응하는 화합물로 전환될 수 있다. 이것은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면 일반식 (XXIV)의 화합물은 P2기의 제거 후에 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 티오아세트산으로 처리될 수 있다. 이어서, 생성된 티오아세테이트를 메탄올 중에서 소듐 메톡시드로 처리하여 대응하는 메르캅탄을 얻고, 이는 상기한 바와 같이 고리화시킬 수 있다.
다른 방법에서, 일반식 (XXIV)의 화합물은 P2기의 제거 후 공지 방법으로 처리하여 하기 일반식(XXVI)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식 중, L은 이탈기 예를 들면 메탄술포닐옥시, 파라-톨루엔술포닐옥시, 요오도, 또는 브로모기이다.
예를 들면, P2보호기 제거 후 일반식 (XXIV)의 화합물을 메탄술포닐클로라이드로 처리함으로써 L이 메탄술포닐옥시인 일반식(XXVI)의 화합물을 얻는다.
이어서 일반식(XXVI)의 화합물을 세슘 티오아세테이트로 처리하여 대응하는 티오아세테이트를 얻는다. 메탄올 중에서 소듐 메톡시드로 처리함으로써 대응하는 메르캅탄을 얻고 이어서 이를 상기한 바와 같이 고리화시킬 수 있다.
별법으로, X가 0인 일반식(XXIV)의 화합물은 적합한 용매 예를 들면 염화메틸렌 또는 클로로포름 중에서, 강산 예를 들면 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔술폰산, 또는 시판되는 폴리스티렌 술포네이트 폴리머형 이온교환 수지 예를 들면 암버리스트로 처리함으로써 직접 일반식(XXV)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
이어서, N-보호기는 P1이 N 원자와 함께 프탈이미도기를 형성할 때에는 히드라진 1수화물로 처리하거나 또는 P1이 벤질옥시카르보닐일 때에는 요오도트리메틸실란 또는 탄소 상의 팔라듐 및 암모늄포르메이트 또는 수소로 처리하거나 또는 P1이 t-부톡시카르보닐일 때에는 디옥산 또는 기타 강산 중에서 염산으로 처리하여 일반식(XXV)의 화합물로부터 제거되어 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리 화합물을 얻는다.
또다른 방법에서, Y가 CH2일 때 일반식(XXII)의 N-보호된 아미노산을 하기 일반식(XXVII)의 히드록시 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식(XXVIII)의 디펩티드를 얻을 수 있다.
상기 식 중, P1및 P2는 상기 정의한 바와 같다.
이 커플링 반응은 바람직하게는 커플링제 예를 들면 메탄술포닐옥시벤조트리아졸 또는 에틸-3-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드 존재하에 수행된다.
히드록시 화합물(XXVIII)은 이어서 옥살릴클로라이드/디메틸술폭시드로 처리하고 이어서 비양자성 용매 예를 들면 염화메틸렌 중에서 3급 아민으로 처리하여 하기 일반식(XXIX)의 알데히드로 산화된다.
이어서 일반식(XXIX)의 알데히드는 상기한 바와 같이 처리하여 P2보호기를 제거하고, 이어서 상기한 바와 같이 산 촉매 고리화 반응시켜서 일반식(XXV)의 중간체를 얻는다.
m이 1인 일반식(XXIII)의 출발 물질은 L-ε-히드록시노르류신의 N-원자의 선택적 보호에 의해 하기 일반식(XXX)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, P3는 N-보호기이다.
예를 들면, P3및 N-원자는 프탈이미도 잔기를 형성할 수 있다. 일반식(XXX)의 N-보호된 L-ε-히드록시노르류신은 이어서 예를 들면 염기 존재하에 요오드화메틸로 처리하거나 또는 R3가 메틸일 때 메탄올 중에서 강산으로 처리함으로써 R3산보호기가 도입될 수 있다. 이 에스테르는 이어서 산화되어 하기 일반식(XXXI)의 알데히드를 생성한다.
일반식(XXXI)의 알데히드는 이어서 강산 촉매 및 대응하는 알콜 즉 HO-알킬(여기서, 알킬은 일반식(XXXII)의 오르토포르메이트 중의 것과 같음)의 존재하에 일반식(XXXII)
의 오르토포르메이트로 처리하여 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 얻는다.
N-보호기 P3은 예컨대 P3및 N-원자가 프탈이미도 잔기를 형성할 때, 히드라진 수화물로 처리함으로써 제거되어 m이 1인 일반식(XXIII)의 출발 물질을 얻는다.
m이 0인 일반식 (XXIII)의 출발 물질은-벤질 글루타메이트의 N-원자를 보호하여 하기 일반식 (XXXIV)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, P3는 N-보호기 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐이거나 또는 P3및 N-원자는 프탈이미도 잔기를 형성할 수 있다.
일반식 (XXXIV)의 N-보호된 글루탐산은 이어서 상기한 바와 같이 처리하여R3산 보호기를 도입시킴으로써 하기 일반식 (XXXV)의 화합물을 얻는다.
R3가 저급 알킬일 때, 가수소분해에 의해 일반식(XXXV)의 화합물로부터 벤질 에스테르기를 제거하여 하기 일반식(XXXVI)의 화합물을 얻는다.
예컨대 에탄티올, 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 및 디메틸 아미노피리딘 및 이어서 트리에틸실란, 탄소 상의 팔라듐 및 아세토니트릴로 처리하여 일반식 (XXXVI)의 화합물을 선택적으로 환원시키면 하기 일반식 (XXXVII)의 알데히드가 얻어진다.
일반식 (XXXVII)의 알데히드는 이어서 상기한 바와 같이 일반식(XXXII)의 오르토포르메이트로 처리하고, 상기한 바와 같이 N-보호기 P3를 제거하여 m이 0인 일반식(XXIII)의 출발 물질을 얻는다.
일반식 (XXVII)의 히드록시 아미노산 에스테르 출발 물질은 디에틸 아세트아미도말로네이트의 용액을 수소화나트륨의 교반 현탁액과 반응시키고, 이어서 일반식(XXXVIII)
(여기서, 할로는 Br, I 또는 Cl을 나타냄)의 할로알킬아세테이트와 반응시켜서 하기 일반식(XXXIX)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
일반식 (XXXIX)의 디에틸 에스테르의 용액을 수산화나트륨으로 처리하고 가열하고, 이어서 산성화하고 다시 가열하여 하기 일반식(XL)의 히드록시 아미노산을 얻는다.
이어서, 일반식(XL)의 히드록시 아미노산을 돼지 신장 아실라제 또는 다른 적합한 가수분해 효소로 처리하여 하기 일반식(XLI)의 분할된 히드록시 아미노산을얻는다.
이어서, 일반식(XLI)의 히드록시 아미노산을 통상적인 방법에 의해 일반식(XXVII)의 에스테르로 전환시킨다. 예를 들면, 일반식(XLI)의 히드록시 아미노산을 메탄올 중에서 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 일반식(XXVII)의 메틸 에스테르의 염산염을 얻을 수 있다.
일반식(XXII)의 출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다. X가 0일 경우, 하기 일반식
의 히드록시 α-아미노산을 반응시켜 P1및 P2보호기를 도입시킨다. 예를 들면 일반식(XLII)의 산을 탄산나트륨 존재하에 N-카르브에톡시프탈이미드로 처리하고, 이어서 클로로트리페닐메탄 및 트리에틸아민으로 처리하여 X가 0이고 P1이 N-원자와 함께 프탈이미도를 형성하고, P2가 트리틸인 일반식(XXII)의 출발 물질을 얻는다. 별법으로, 일반식(XLII)의 산을 수성 탄산나트륨 및 아세톤 중에서 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드로 처리하고 이어서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는일반식(V) 또는 (VI)의 아실화제로 처리함으로써 X가 0이고, P1이 벤질옥시카르보닐이고, P2가 t-부틸디메틸실릴 또는 아실기 예를 들면 아세틸인 일반식(XXII)의 출발 물질을 얻는다.
X가 S이고 n이 1인 경우, N,N'-비스[(페닐메톡시)카르보닐]-L-시스틴을 아연 분말 및 수성 황산으로 처리하여 하기 일반식(XLIII)의 메르캅탄을 얻을 수 있다.
이어서, 일반식(XLIII)의 메르캅탄을 처리하여 P2보호기를 도입한다. 예를 들면, 일반식(XLIII)의 메르캅탄을 아세트산 무수물로 처리하여 X가 S이고, n이 1이고, P2가 아세틸이고, P1이 벤질옥시카르보닐인 일반식(XXII)의 출발 물질을 얻는다.
X가 S이고 n이 2인 경우, L-메티오닌은 N-원자 상에 보호될 수 있다. 예를 들면, 벤질 클로로포르메이트 또는 N-(벤질옥시카르보닐옥시)-숙신이미드와 반응시켜 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-메티오닌을 얻고, 이어서 이를 산 촉매 예를 들면 P-톨루엔술폰산 존재하에 알콜, 즉 알킬-OH로 처리하여 에스테르화한다. 수성 용매 중에서 산화제 예를 들면 N-클로로숙신이미드 처리하여 하기 일반식 (XLIV)의 술폭시드를 얻는다.
이어서, 일반식(XLIV)의 술폭시드를 산무수물 예를 들면 아세트산 무수물로 처리하여 하기 일반식(XLV)의 화합물을 얻는다.
알칼리 금속 히드록시드로 처리하고, 이어서 예를 들면 환원제(예, 붕수소나트륨)로 처리하여 포름알데히드를 제거하고, 이어서 산 무수물 예를 들면 아세트산 무수물로 처리함으로써 X가 S이고 n이 2이고, P2가 아세틸이고 P1이 벤질옥시카르보닐인 일반식(XXII)의 출발 물질을 얻는다.
Y가 S 또는 0이고, m이 1인 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리 화합물은 일반식(XXII)의 N-보호된 아미노산을 하기 일반식
의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
(식 중, P1및 P2는 상기에 정의한 바와 같고, R3는 산보호기임)의 디펩티드를 얻음으로써 제조할 수 있다. 이 커플링 반응은 바람직하게는 커플링제 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 존재하에 수행된다.
P2보호기는, 예를 들어 P2가 아실기 예를 들면 아세틸 또는 벤조일 경우 메탄올 중에서 소듐메톡시드로 처리하고, P2가 트리틸, 테트라히드로피라닐 또는 입체장애 실릴기일 경우에는 메탄올 중에서 산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산으로 처리함으로써 일반식(XLVII)의 중간체로부터 선택적으로 제거될 수 있다. 이어서, 얻어진 생성물을 상기한 바와 같이 산 촉매 고리화 반응시켜서 하기 일반식(XLVIII)의 중간체를 얻는다.
X가 S이고 n이 2인 일반식(XLVIII)의 중간체는 또한 X가 0이고 n이 2인 일반식(XLVII)의 화합물을 처리하여 P2기를 선택적으로 제거하고 히드록시를 상기한 바와 같이 메르캅탄으로 전환시키고, 이어서 산 촉매 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이어서, N-보호기를, 예컨대 P1이 N-원자와 함께 프탈이미도기를 형성할 경우 히드라진 1 수화물로 처리하거나 또는 P1이 벤질옥시카르보닐일 경우는 요오도트리메틸실란 또는 탄소상의 팔라듐 및 암모늄포르메이트 또는 수소로 처리하여 일반식(XLVIII)의 화합물로부터 제거함으로써 일반식(III)의 융합 비시클릭 고리화합물을 얻는다.
Y가 0인 일반식(XLVI)의 출발 물질은 하기 일반식
의 N-프탈이미노 보호된 아미노산 에스테르를 트리플루오로메탄술폰산 존재하에 알릴 트리클로로아세트이미데이트와 반응시켜서 하기 일반식(L)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
일반식(L)의 화합물을 메탄올 중에서 오존으로 처리하고, 이어서 디메틸술피드로 처리하고, 이어서 p-톨루엔술폰산 존재하에 일반식(XXXII)의 오르토포르메이트로 처리하여 하기 일반식(LI)의 보호된 화합물을 얻는다.
N-보호기를 예를 들어 히드라진 수화물 처리에 의해 제거하여 Y가 0인 일반식(XLVI)의 출발 물질을 얻는다.
Y가 S인 일반식(XLVI)의 출발 물질은 하기 일반식
의 시스테인 에스테르를 수소화나트륨 및 요오드화 칼륨 존재하에 일반식(LIII)
의 브로모아세탈과 반응시켜서 하기 일반식(LIV)의 아미노산 에스테르를 얻음으로
써 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 구조 내의 융합 비시클릭 부분에 3개의 비대칭 중심과 측쇄 내에 추가의 가능한 중심을 갖고 있다. 상기한 융합 비시클릭 화합물 중 광학적으로 순수한 형태가 바람직하며, 그러한 모든 형태가 본 발명에 포함된다. 상기 방법은 출발 물질로서 라세미체, 에난티오머, 또는 부분입체이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물이 제조되는 경우, 이들은 통상적인 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 교두보(bridgehead) 탄소에 부착된 수소가 하기와 같은 방향성을 갖는 것이 좋다.
R3, R5및(또는) R7이 수소인 일반식(I)의 화합물은 제약학상 허용되는 염의 형태로 단리될 수 있다. 이 목적에 적합한 염은 알칼리 금속염 예를 들면 나트륨 및 칼륨염, 알칼리 토금속염 예를 들면 칼슘 및 마그네슘염, 아미노산으로부터 유도된 염 예를 들면 아르기닌, 리신 등의 염 및 아민 예를 들면 알킬아민(예, t-부틸아민, t-아밀아민) 치환된 알킬아민(예, 벤질아민, 디알킬아민), 치환된 디알킬아민(예, N-메틸글루카민), 트리알킬아민, 치환된 트리알킬아민으로부터 유도된 염 등 및 4급 암모늄염 등이다. 이들 염은 화합물의 산 형태를 목적하는 이온을 염이 침전되는 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 공급해주는 염기와 반응시킨 다음 동결 건조시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 것은,
R3이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고;
r이 0 또는 1이고,
R11이 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고;
R1이 아릴-CH2-, 치환된 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH2-, 시클로알킬-CH2- (여기서, 시클로알킬의 탄소수는 3 내지 7임), 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R12가 수소이거나;
또는 R1및 R12가 이들이 결합된 탄소와 함께 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6이 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이거나 또는 페닐이고;
n이 1 또는 2이고;
m이 0 또는 1이고;
X가 O 또는 S이고;
Y가 CH2, O 또는 S이며, 또 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S인 화합물이다.
가장 바람직한 것은,
R3가 수소이고;
r이 0 또는 1, 특히 1이고,
R1이 벤질, 시클로프로필메틸, 또는 탄소수 3 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 벤질이고;
R12가 수소이고;
n이 1 또는 2이고;
m이 0 또는 1이고;
X가 O 또는 S이고;
Y가 CH2, O 또는 S이며, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S인 화합물이다.
가장 바람직한 한 화합물은 [4S-[4 α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b]-[1,3]티아제핀-7-카르복실산, 즉 하기 식의 화합물이다.
인 일반식(I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 및 중성 엔도펩티다제를 억제하는
인 일반식 (I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 능력을 가진 선택성 억제제이다. 따라서, 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한 일반식(I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 억제제가 유용한 것으로 밝혀진 생리학적 상태의 치료에 유용하다. 이러한 상태로서는 혈압, 안내압 및 레닌의 비정상을 특징으로 하는 질병 상태, 예를 들어 심장혈관계 질환 특히 고혈압 및 울혈성 심부전증, 및 녹내장, 및 신장 질환 예를 들면 신부전증, 당뇨병성 신장병중 및 사이클로스포린 또는 다른 면역 억제제 치료에 따른 신장 기능저하 등을 포함한다. 안지오텐신 전환 효소 억제제가 유용하다고 알려진 다른 상태로서는 간경변, 아테롬성 동맥경화증의 진행 억제, 고혈압 또는 당뇨병성 망막병증의 예방 및 치료, 심근경색시 또는 심근경색 후의 심근기능 이상의 개선 및 혈관 형성술 후의 재협착 방지 등이 있다. 이중성 억제제는 또한 중성 엔도펩티다제 억제제가 유용한 것으로 밝혀진 생리적 상태의 치료에 유용하다. 이러한 상태로서는 또한 심장혈관계 질환 특히 고혈압, 고알도스테론혈증, 신장 질환, 녹내장 뿐 아니라, 급성 또는 만성 통증의 치유 등이 있다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 혈압 강하에 유용하며, 일반식(I)의 이중성 억제제는 부가적으로 그의 이뇨성 및 나트륨뇨 배설 항진 특성으로 인하여 이러한 목적에 유용하다. 이중성 억제제는 특히 울혈성 심부전증에 유용하다.
그의 제약학상 허용되는 염을 포함한 일반식 (I)의 화합물은 상기 효과를 위하여 안지오텐신 전환 효소 억제제에 대해 기존에 사용되었던 양과 유사한 양으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물은 인간과 같은 포유류에게 매일 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 25 mg 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여되나, 비경구적인 경로 예를 들면 피하, 근육 내 및 정맥 내 투여 등도 이용될 수 있을 뿐만 아니라 국소 투여에 의해서도 투여할 수 있다. 1일 투여량은 한 번에 투여하거나. 또는 하루에 2회 내지 4회 분량으로 나누어 투여할 수도 있다.
일반식 (I)의 억제제는 인간 ANF 99-126과 조합해서 투여될 수 있다. 이 조합물은 체중 1 kg당 일반식 (I)의 억제제 약 1 내지 약 100 mg과 체중 1 kg당 인간 ANF 99-126 약 0.001 내지 약 0.1 mg을 함유한다.
일반식 (I)의 억제제는 다른 부류의 제약학적 활성 화합물 예를 들면, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 활성화제, 콜레스테롤 저하제, β-차단제 등과 조합해서 투여될 수 있다.
일반식 (I)의 억제제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 다른 제약학적으로 허용되는 성분들은 상기한 제약학적 용도를 위해 제제화할 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 캡슐, 및 엘릭시르제이고, 비경구 투여에 적합한 조성물은 멸균 액제 및 현탁액제이다. 또한 녹내장 치료에 적합한 조성물은 국소용 조성물 예를 들면 액제, 연고 및 고체 삽입제[미합중국 특허 제4,442,089호 참조] 등이 있다. 허용되는 제약학적 사용을 위해 요구되는 단위 투여 형태 중에는 활성 성분 약 10 내지 500 mg과 생리학상 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 풍미제 등이 함께 혼합된다.
하기실시예는 본 발명을 예시한다. 온도는 섭씨은도이다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 언급하지 않는 실리카 겔 상에서 수행하였다.
실시예 1
[4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산
a) (S)-2-프탈이미도-4-히드록시부탄산, 트리에틸아민염
물 60 ml 중의 L-호모세린 3.0 g(25.2 mmol) 및 탄산나트륨 2.670 g(25.2 mmol)의 용액을 N-카르브에톡시프탈이미드 5.570 g(25.4 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 6N 염산으로 용액을 산성화하고, 에틸아세테이트 중에서 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고 여과하여 염화메틸렌 40 ml 중의 트리에틸아민 4.0 ml의 용액에 첨가하였다. 탁한 용액을 농축하여 에틸아세테이트 및 에틸에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 5.11 g을 얻었다: 융점 142-144 ℃. TLC(에틸아세테이트 중의 5 % 아세트산). Rf= 0.36; [α]D= -6.2 ˚(c=0.8, 클로로포름).
C18H26N2O5에 대한 원소 분석 :
b) (S)-2-프탈이미도-4-(트리페닐메톡시)부탄산, 트리에틸아민염
클로로포름 20 ml 중의 (a)의 생성물 1.890 g(5.4 mmol)의 균질 용액을 트리에틸아민 80 μl로 처리하고 이어서 고체 클로로트리페닐메탄 1.590 g(5.70 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5시간 교반 후, 용액을 에틸아세테이트 및 0.1N 염산 150 ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 이어서 건조(황산나트륨)시키고 여과하여 염화메틸렌 30 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml의 용액에 첨가하였다. 용액을 유상으로 농축하고 소량의 염화메틸렌 및 에틸아세테이트에 재용해시키고 용액이 탁해질 때까지 에틸 에테르로 분쇄하였다. 혼합물을 취하여 실온에 방치하였다. 얻어진 침전을 여과하여 모아서 에틸아세테이트 및 에틸에테르로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 2.538 g을 얻었다:
융점 = 165-170 ℃(분해). TLC(클로로포름 중의 10 % 메탄올). Rf= 0.23; [α]D= +7.0 ˚(c=1.2, 클로로포름).
c) (S)-2-프탈이미도-4-히드록시헥산산
물 12 ml 중의 (+)-L-ε-히드록시노르류신[Bodanszky 등, J. Med Chem., 1978, 21, 1030-1035의 방법에 따라 제조] 1.030 g(7.0 mmol) 및 탄산나트륨 745 mg(7.0 mmol)의 용액을 N-카르브에톡시프탈이미드 1.495 g(7.0 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용액을 여과하고 0 ℃까지 냉각하고 6N 염산으로 산성화하여 백색 침전을 얻었다. 여과하여 고체를 모으고 80 ℃에서 1시간 진공 건조하여 표제 화합물 1.297 g을 얻었다: 융점 162-163 ℃; [α]D= -35.7 ˚(c=1.3, 메탄올).
d) (S)-2-프탈이미도-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 44 ml 중의 (c)의 생성물 3.752 g(13.5 mmol) 및 탄산세슘 2.178 g(6.7 mmol)의 슬러리를 요오드화 메틸 3.0 ml(6.84 g, 48.2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 소량의 이황화나트륨을 함유한 물, 물, 및 50 % 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 연이어 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고 여과하고 스트립청하여 무색 오일로서 중간체 에스테르 3.825 g을 얻었다. TLC(1:1-아세톤:헥산)분석(Rf= 0.37)한 결과 오일을 균질한 것이었다.
무수 염화메틸렌 58 ml 중의 옥살릴클로라이드 1.37 ml(2.00 g, 15.7 mmol)의 용액(온도 -78 ℃)을 염화메틸렌 2 ml 중의 무수 디메틸술폭시드 2.24 ml(2.47 g, 31.6 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 10분 후, 상기 염화메틸렌 10 ml 중의 알콜-에스테르 3.825 g(13.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 더 지난 후 트리에틸아민 8.0 ml을 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 5분간 교반하고 이어서 0 ℃로 온도를 상승시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트/에틸에테르로 희석하고 이어서 1N 염산, 물, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고 여과하고 스트립핑하여 원하는 조 알데히드를 얻었다. TLC(1:1-아세톤:헥산)로 분석(Rf= 0.48)한 결과 오일은 균질한 것이었다.
메탄올 17 ml 및 염화메틸렌 17 ml 중의 상기 알데히드의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 1.7 ml로 처리하고 이어서 p-톨루엔술폰산 1수화물 180 mg으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하고 이어서 에틸아세테이트 및 50 % 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 1:1-에틸아세테이트:헥산)하고 에틸아세테이트/헥산으로부터 순수 생성물 분획을 결정화하여 백색 침상물로서 분석적으로 순수한 표제 화합물 3.452 g을 얻었다: 융점 69-70 ℃, TLC(1:1-에틸아세테이트:헥산), Rf= 0.35; [α]D= -27.4 ˚(c=1.5, 클로로포름).
C17H21NO6에 대한 원소 분석 :
e) [S-[R*, R*)]-2-[[2-프탈이미도-4-(트리페닐-메톡시)-1-옥소부틸]아미노]-6,6-디메톡시-헥산산, 메틸 에스테르
메탄올 18 ml 중의 (d)의 생성물 2.540 g(7.57 mmol)의 슬러리를 히드라진 1수화물 378 μl(390 mg, 7.80 mmol)로 처리하였다. 혼합물은 10분 내에 균질화되었다. 실온에서 3일 교반한 후, 얻어진 슬러리를 여과하고, 스트립핑하고 염화메틸렌 중에 슬러리하고 여과하여 다시 스트립핑하여 무색 오일로서 조 중간체 아민을 얻었다. 0 ℃에서 염화메틸렌 50 ml 중의 (b)의 트리에틸아민염 생성물 4.622 g(7.80 mmol)의 용액을 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 3.519 g(7.95 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 35분간 교반하고, 이어서 염화메틸랜 15 ml 중의 상기 아민의 용액으로 처리하였다. 0 ℃에서 10분, 및 실온에서 2시간 방치 후, 용액을 에틸에테르 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 6:4-에틸아세테이트:헥산)하여 백색 발포체로서 순수 표제 화합물 3.580 g을 얻었다. TLC(6:4-에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.32; [α]D= +26.2 ˚(c=0.6, 클로로포름).
f) [S-[R*, R*)]-2-[[2-프탈이미도-4-히드록시-1-옥소부틸)아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
메탄올 60 ml 중의 (e)의 생성물 5.420 g(8.0 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 520 mg으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 묽은 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 상 분리 후 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 8:2-에틸아세테이트:헥산에 이어서 에틸아세테이트 중 5 % 메탄올로 용출)하여 무색 오일로서 표제 화합물 2.860 g을 얻었다. TLC(7:3-에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.26; [α]D= +18.7 ˚(c=1.3, 클로로포름).
g) [4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-프탈이미도-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 100 ml 중의 (f)의 생성물 2.10 g(4.95 mmol)의 용액을 암버리스트(Amberlyst)이온교환수지(240 mg, 6N 염산, 물, 테트라히드로푸란, 이어서 염화메틸렌으로 연이어 사전 세척)으로 처리하였다. 실온에서 2.5시간 교반후, 용액을 여과하고 스트립핑하고 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 6:4-에틸아세테이트:헥산에 이어서 100 % 에틸 아세테이트로 용출)하여 백색 발포체로서 표제 화합물 1.40 g을 얻었다.
h) (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산
반응 혼합물의 온도를 0 ℃로 유지하며 황산 365 ml(2.5N) 중의 D-페닐알라닌 30.0 g(181 mmol)과 브롬화칼륨 73.5 g의 용액에 아질산나트륨 10.3 g(280 mmol)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 0 ℃에서 혼합물을 1시간 더 교반하고 이어서 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 에테르로 추출하고 에테르를 물로 역추출하고 에테르층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공 중에서 에테르를 증발시키고 유성 잔류물을 증류하여 (R)-2-브로모-3-벤젠프로판산 25.7 g을 얻었다: 비점 141 ℃(수은주 높이 0.55 mm): [α]D= +14.5 ˚(c=2.4, 클로로포름).
아세토니트릴 180.5 ml 중의 티오아세트산 7 ml(97.9 mmol) 및 수산화칼륨 5.48 g(97.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 1¾시간 교반하였다. 빙냉조에서 혼합물을 냉각시키고 아세토니트릴 20 ml 중의 (R)-2-브로모-3-벤젠프로판산 20.4 g(89 mmol)의 용액을 10분간 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 실온에서 5시간 교반하고 여과하여, 진공 중에서 아세토니트릴을 제거하였다. 유성 잔류물을 에틸아세테이트 중에 재용해시키고 10 % 황산수소칼륨 및 물로 세척하였다. 진공중에서 에틸아세테이트를 제거하여 조 생성물 19.6 g을 얻었다. 결정화를 위한 용매로서 이소프로필에테르를 사용하여 디시클로헥실아민염을 경유하여 조 생성물을 정제하였다. 에틸아세테이트로부터 재결정에 의해 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염의 분석용 시료를 제조하였다: 융점 146-147 ℃; [α]D= -39.6 ℃ (c=1.39, 클로로포름).
C11H12O3SㆍC12H23N에 대한 원소 분석 :
디시클로헥실아민염을 5 % 황산수소칼륨 및 에틸아세테이트 사이에 분배하여 유리산을 재생하여 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산을 얻었다: [α]D= -70.1 ℃ (c=1.91, 클로로포름).
C11H12O3S에 대한 원소 분석 :
i) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노-]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
메탄올 10 ml 중의 (g)의 생성물 620 mg(1.66 mmol)을 히드라진 1수화물 85μl(88 mg, 1.75 mmol)로 처리하고 용액을 실온에서 44시간 교반하였다. 혼합물을여과하고 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 스트립핑하여 염화메틸렌으로 분쇄하고 다시 여과하고 스트립핑하여 탁한 오일로서 조 아민 약 400 mg을 얻었다.
염화메틸렌 10 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)-벤젠프로판산 410 mg(1.83 mmol) 및 트리메틸아민 250 μl(182 mg, 1.80 mmol)의 차가운(0 ℃) 용액을 상기 아민(염화메틸렌 8 ml 중의 용액으로서)으로 처리하고 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 808 mg(1.83 mmol)로 처리하였다. 맑은 거의 무색 용액을 0 ℃에서 40분간 교반하고 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트/에틸에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 연이어 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 이어서 건조하여(황산나트륨) 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 헥산 중의 60-70 % 에틸아세테이트)하여 백색 발포체로서 순수한 표제 화합물 602 mg을 얻었다; TLC(6:4, 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.27.
j) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)-아미노-]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산아르곤 버블링에 의해 탈산소화한 메탄올 10 ml 중의 (i)의 생성물 590 mg(1.32 mmol)의 용액(0 ℃)을 아르곤 버블링에 의해 탈산소화한 1N 수산화나트륨(7 ml)로 처리하였다. 15분 교반 후, 용액의 온도를 실온까지 상승시키고, 아르곤 하에서 4.5시간 더 계속 교반하였다. 5 % 황산수소칼륨으로 혼합물을 산성화하고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고 여과하고 약 3 ml로 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 약간의 헥산 중에 슬러리하고 얻어진 고체를 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 표제 화합물 413 mg을 얻었다; 융점 180.5 ℃(분해).
TLC(에틸아세테이트 중의 2 % 아세트산) Rf= 0.39; [α]D= -37.6 ℃(c=0.36, 메탄올).
HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 40 % A; 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 60 % B:10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출; 유속 1.5 ml/분, 220 nm에서 검출: tR= 6.73분(95.7 %).
C20H28N2O4Sㆍ0.12에틸아세테이트에 대한 원소 분석 :
실시예 2
[3R[3α(S*),6α,9αβ]]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)-아미노-]-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]-티아진-6-카르복실산
a) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-시스테인
메탄올 35 ml 중의 N,N'-비스[(페닐메톡시)-카르보닐]-L-시스틴 4.658 g(9.16 mmol)의 용액을 2N 황산(23 ml)로 처리하고 이어서 아연 분말 2.442 g(37.3mmol)로 적가하여 처리하였다. 70 ℃에서 혼합물을 1.5시간 가열하고 따뜻한 채 여과하고 회전 진공 건조기 상에서 농축하였다. 잔류 용액을 에틸 에테르로 추출하고 에테르성 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 스트립핑하였다. 잔류 오일을 사염화탄소 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하고 씨딩(seeding)하여 천천히 침전물을 얻었다. 여과하여 고체를 모으고 차가운 사염화탄소로 세척하여 생성물 2.648 g을 얻었다. 모액을 스트립핑하고 플래쉬 크로마토그래피하고(머크 실리카 겔, 에틸아세테이트에 이어서 에틸아세테이트 중의 4 % 아세트산 용출) 결정화하여 생성물 246 mg을 더 얻었다. 생성물의 총 수율은 2.894 g 이었다. TLC(에틸아세테이트 중 5 % 아세트산) Rf= 0.58
b) S-아세틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-시스테인
중탄산칼륨 2.140 g( 21.4 mmol)을 함유한 아르곤 버블링에 의해 탈산소화한 물 30 ml 중의 (a)의 생성물 2.70 g(10.6 mmol)의 균질 용액을 무수 아세트산 8.0 ml( 8.66 g, 84.8 mmol)로 처리하였다. 실온에서 10분 둔 후 혼합물을 10% 염산으로 산성화하고 에틸에테르로 추출하였다. 에틸에테르 추출물을 물 및 염수로 2회 세척하고 이어서 건조(황산 나트륨)시키고 여과하고 스트립핑하여 오일을 얻었다. 잔류물을 톨루엔으로 3회, 에틸에테르/헥산으로 2회 공비 증류하고 오일을 결정화하였다. 잔류물을 에틸에테르/헥산으로 분쇄하고 여과하여 고체를 모아서 순수한 표제 화합물 2.19 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트 증의 5 % 아세트산) Rf= 0.56
c) (S)-2-[[N-(페닐메톡시)카르보닐-S-아세틸-L-시스테이닐]아미노]6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
메탄올 12 ml 중의 (S)-2-프탈이미도-6,6-디메톡시헥산산, 메틸에스테르[실시예 1 (d)에 따라 제조] 1.158 g(3.45 mmol)의 슬러리를 히드라진 1수화물 176 μl(182 mg, 3.63 mmol)로 처리하였다. 혼합물은 10분 내에 균질화되었다. 실온에서 67시간 교반한 후, 얻어진 슬러리를 여과하고, 스트립핑하고 염화메틸렌 중에 슬러리하고 여과하고 다시 스트립핑하여 무색 오일로서 조 중간체 아민을 얻었다. 한편, 염화메틸렌 14 ml 중의 (b)의 생성물 1.185 g(3.98 mmol)의 부분 슬러리를 트리에틸아민 555 μl(403 mg, 3.98 mmol)로 처리하였다. 얻어진 균질 용액을 0 ℃까지 냉각하고 염화메틸렌 7 ml 중의 용액으로서 상기 아민으로 처리하고, 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 1.762 g( 3.98 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2.5시간 교반한 후 실온에서 45분 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 50% 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 65:35-에틸아세테이트:헥산)하여 백색 발포체로서 순수 표제 화합물 1.15 g을 얻었다. TLC (75:25-에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.42
C22H32N2O8S에 대한 원소 분석
d) [3R-(3α,6α,9αβ)]-헥사히드로-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]-티아진-6-카르복실산, 메틸 에스테르
0 ℃에서 메탄올 12 ml 중의 (c)의 생성물 1.040 g(2.15 mmol)의 아르곤 버블링에 의한 탈산소 용액을 소듐메톡시드(메탄올 중의 25중량%, 490 μl, 463 mg, 2.14 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 포화 염화암모늄으로 혼합물의 반응을 정지시키고 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 스트립핑하였다. 잔류물을 염화메틸렌 200 ml 중에 재용해시키고 실온에서 암버리스트15 이온교환수지(820 mg, 6N 염산, 물, 테트라히드로푸란, 이어서 염화메틸렌으로 연이어 사전 세척)와 함께 교반하였다. 3시간 후 용액을 여과하고, 스트립핑하여 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 65:35-에틸아세테이트:헥산)하여 무색 오일로서 표제 화합물 757 mg을 얻었다. TLC (75:25-에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.58
e) 3R-(3α,6α,9αβ)]-헥사히드로-3-아미노-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]티아진-6-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌 15 ml 중의 (d)의 생성물 752 mg(1.99 mmol)의 용액을 실온에서 요오도트리메틸실란 620 μl(872 mg, 4.36 mmol)로 처리하였다. 3시간 교반한 후 물로 혼합물을 권칭한 후, 소량의 10% 염산으로 처리하고, 에틸에테르로 추출하였다. 층분리 후, 에테르층을 물로 역추출하였다. 합한 수층을 10% 수산화나트륨으로 염기성화(pH 13)하고 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합친 염화메틸렌 추출물을 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 스트립핑하여 무색 오일로서 조 표제 화합물 290 mg을 얻었다. TLC(염화메틸렌 중의 10% 메탄올) Rf= 0.38
f) [3R-(3α(S*),6α,9αβ)]-헥사히드로-3-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]-티아진-6-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 8ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산 294 mg(1.31 mmol) 및 트리에틸아민 180 μl(131 mg, 1.29 mmol)의 차가운 0 ℃ 용액을 염화메틸렌 6ml 중의 (e)의 생성물 287 mg(1.17 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 575 mg(1.30 mmol)을 첨가하였다. 맑은 거의 무색의 용액을 0 ℃에서 1시간 교반하고 실온에서 1시간 교반하였다. 회전 증발에 의해서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 5% 황산수소칼륨 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 50% 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연이어 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 1:1-에틸아세태이트:헥산)하여 백색 발포체로서 순수 표제 화합물 412 mg을 얻었다. TLC(1:1-에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.27; [α]D= -107.0 ℃. (c=0.6, 클로로포름)
g) [3R-(3α(S*),6α,9αβ)]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]-티아진-6-카르복실산
아르곤 버블링으로 탈산소화한 메탄올 5 ml 중의 (f)의 생성물 406 mg(0.90 mmol)의 용액(0 ℃)를 아르곤 버블링으로 탈산소화한 1N 수산화나트륨 5 ml로 처리하였다. 1시간 교반 후, 용액의 온도를 실온까지 상승시키고 1.25시간 더 마르곤 하에서 계속 교반하였다. 5% 황산수소칼륨으로 혼합물을 산성화하고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 이어서 건조(황산나트륨)시키고 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 2회 플래쉬 크로마토그래피 (머크 실리카 겔, 에틸아세테이트 중의 2% 아세트산)하였다. 생성물 분획을 HPLC로 분석하였다. 원하는 분획을 모으고 스트립핑하고 에틸아세테이트와 함께 2회 공비 증류하였다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고 헥산으로 분쇄하였다. 용매를 스트립핑하고 잔류물을 헥산 중에 슬러리화하고, 스트립핑하고 진공 건조시켜서 단단한 백색 발포체로서 표제화합물 98.3 mg을 얻었다. TLC(에틸아세테이트 증의 2% 아세트산) Rf= 0.46; [α]D = -57.0 ˚(c=0.4, 클로로포름)
HPLC: YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm): 40% A: 90% 물-10% 메탄올-0.2% 인산 및 60 % B: 10 % 물-90% 메탄올-0.2% 인산으로 용출:
유속 1.5 mL/분 220 nm에서 검출: tR=8.33 분(95.0%)
C18H22N2O4S2ㆍ0.2에틸아세테이트에 대한 원소 분석
실시예 3
[4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) [S-(R*,R*)]-2-[[2-프탈이미도-4-(아세틸티오)-1-옥소부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸에스테르
테트라히드로푸란 20 ml 중의 트리페닐포스핀 1.143 g(4.36 mmol)의 용액 (0 ℃)를 디이소프로필 아지도디카르복실레이트 860 μl(883 mg, 4.37 mmol)로 처리하였다. 5분 이내에 백색 슬러리가 생성되었다. 30분 후, 테트라히드로푸란 8 ml 중의 [S-(R*,R*)-2-[(2-프탈이미도-4-히드록시-1-옥소부틸]-아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸에스테르(실시예 1 (f)에 따라 제조) 928 mg(2.19 mmol)의 용액을 첨가하고 이어서, 적당한 티오아세트산 312 μl(332 mg, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.25시간 교반하고 이어서 50% 포화 중탄산나트륨 및 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시키고 소량의 헥산으로 처리하여 트리페닐포스핀옥사이드를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔, 65:35-에틸아세테이트:헥산)하여 무색 오일로서 표제 화합물 894 mg을 얻었다. TLC(75:25-에틸아세테이트:헥산) Rf = 0.43.
b) [4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-프탈이미도-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
메탄올 15 ml 중의 (a)의 생성물 814 mg(1.65 mmol)의 탈산소화(아르곤 버블링) 용액을 0 ℃에서 소듐메톡시드 1.05 ml(메탄올 중의 25 중량%, 4.6 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 혼합물을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 염화메틸렌 180 ml 중에 재용해시키고 실온에서 암버리스트15 이온 교환수지(285 mg, 6N 염산, 물, 테트라히드로푸란, 이어서 염화메틸렌으로 미리 세척)와 함께 교반하였다. 46시간 후, 용액을 여과하고, 스트립핑하고 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 1:1-에틸아세테이트:헥산)하여 백색 발포체로서 표제화합물 314 mg을 얻었다. 발포체를 에틸에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제생성물을 얻었다. 융점 = 147-148 ℃. TLC(75:25-에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.56; [α]D= -143.2 ° (c=0.6, 클로로포름).
c) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
메탄올 8 ml 중의 (b)의 생성물 280 mg(0.72 mmol)을 히드라진 1수화물 42 μl(43.3 mg, 0.86 mmol)로 처리하고 용액을 실온에서 67시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 스트립핑하고 염화메틸렌으로 분쇄하고, 다시 여과하고 스트립핑하여 황색 오일로서 조 아민 약 205 mg을 얻었다.
염화메틸렌 3 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산 178 mg(0.79 mmol) 및 트리에틸아민 111 μl(80 mg, 0.80 mmol)의 용액(0 ℃)을 염화메틸렌 7 ml 중의 용액으로서 상기 아민으로 처리하고 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 353 mg(0.80 mmol)로 처리하였다. 용액을 0 ℃에서 1시간 교반하고 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 스트립핑하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 5 % 황산수소칼륨 사이에 분배하였다. 유기층을 연속적으로 물, 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 스트립핑하였다. 잔류물을 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔, 1:1-에틸아세테이트:헥산)하여 백색 발포체로서 순수 표제 화합물 272 mg을 얻었다.
d) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
아르곤 버블링으로 탈산소화한 메탄올 5 ml 중의 (c)의 생성물 227 mg(0.49 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 버블링으로 탈산소화한 1N 수산화나트륨 8 ml로처리하였다. 1시간 교반 후, 혼합물을 10 % 염산으로 산성화하고 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과하여 농축하였다. 얻어진 고체를 에틸아세테이트 중에 슬러리하고 여과하고 모았다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 에틸아세테이트 중의 1 % 아세트산)하고 원하는 분획을 모아서 스트립핑하고, 에틸아세테이트/에틸에테르로 분쇄하여 고상물을 더 얻었다. 고상물을 모아서 표제 화합물 150 mg을 얻었다; 융점 = 216-217 ℃(분해). TLC(에틸아세테이트 중의 2 % 아세트산) Rf= 0.56; [α]D= -72.6 ˚(c=0.28, 디메틸포름아미드).
HPLC : YMC S3 ODS 컬럼(6.0 x 150 mm); 40 % A; 90 % 물-10 % 메탄올-0.2 % 인산 및 60 % B:10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산으로 용출; 유속 1.5 ml/분, 220 nm에서 검출: tR= 9.48분(97.4 *).
C19H24N2O4S2ㆍ0.14 에틸 아세테이트에 대한 원소 분석 :
실시예 4
[4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산
a) (S)-2-프탈이미도-5-옥소-5-(페닐메톡시)-펜탄산
수성 탄산나트륨 180 ml(7.81 g, 73.70 mmol) 및 디옥산 120 ml 중의-벤질-L-글루타메이트 17.49 g(73.70 mmol)의 용액에 N-카르브에톡시프탈이미드 16.50 g(75.27 mmol, 1.02 당량)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 교반 후, 6N 염산 30 ml로 반응 혼합물을 산성화하고 에틸아세테이트 2 x 400 ml로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 50 % 염수 200 ml, 및 염수 200 ml로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고 여과하고 농축하고 진공 건조하여 조 오일 41.4 g을 얻었다. 에틸에테르 100 ml 중의 조 잔류물의 용액에 디시클로헥실아민 14 ml을 첨가하였다. 냉장고에서 하룻밤 방치한 후, 회전 증발시켜서 에틸에테르를 제거하고 유성 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하였다. 얻어진 침전을 여과하여 모으고 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 디시클로헥실 아민염으로서 표제 화합물 21.21 g을 얻었다. 에틸아세테이트 200 ml 중의 이 디시클로헥실아민염의 현탁액을 5 % 황산수소칼륨(3 x 50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하여 농축하여 백색 발포체로서 표제 화합물 13.5 g을 얻었다. TLC(9:1-에틸아세테이트:헵탄 중의 3 % 아세트산) Rf= 0.30.
b) (S)-2-프탈이미도-5-옥소-5-(페닐메톡시)-펜탄산, 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 100 ml 중의 (a)의 생성물 13.22 g(36.0 mmol) 및 탄산세슘 5.86 g(18.0 mmol)의 용액에 요오도메탄 8.1 ml(129.6 mmol, 3.6 당량)을 첨가하였다. 황색 용액을 2.5시간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 300 ml 및 물 250ml 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 추출물을 5 % 중탄산나트륨 200 ml 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 오일 13.68 g을 얻었다. 잔류물을 5 x 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 30 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하며 크로마토그래피하여 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 농축하여 표제 화합물 10.0 g을 얻었다. TLC(1:1, 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.45.
c) (S)-2-프탈이미도-4-(카르복시)부탄산, 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 115 ml 중의 (b)의 생성물 10.0 g(26.22 mmol)의 용액에 탄소 촉매상의 20 % 수산화팔라듐 1.90 g을 첨가하고 얻어진 현탁액을 수소 대기(풍선)하에서 2.5 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸아세테이트로 완전히 세척하고, 농축하고 진공 건조하여 백색 고상물로서 조 표제 화합물 7.29 g을 얻었다; 융점 137-138 ℃, TLC(10 % 메탄올/염화메틸렌) Rf= 0.43.
d) (S)-2-프탈이미도-5-옥소-5-(에틸티오)펜탄산, 메틸에스테르
염화메틸렌 125 ml 중의 (c)의 생성물 7.27 g(24.95 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에서 에탄티올 4.81 ml(64.92 mmol, 2.6 당량), 4-디메틸아미노피리딘 609 mg(4.99 mmol, 0.2 당량) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 염산염 5.27 g(27.47 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간, 실온에서 1시간 교반한 후, 반응물을 농축시키고 에틸아세테이트 400 ml로 희석하고 5 % 황산수소칼륨 200 ml, 포화 중탄산나트륨 200 ml, 및 염수 200 ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 진공 건조하여 조 오일로서 표제 화합물8.30 g을 얻었다. TLC(1:1, 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.47.
e) (S)-2-프탈이미도-5-옥소펜탄산, 메틸에스테르
아세토니트릴 150 ml 중의 (d)의 생성물 8.30 g(24.75 mmol) 및 탄소 상의 10 % 팔라듐 1.24 g의 현탁액을 아르곤하에 트리에틸실란 7.91 ml(49.5 mmol, 2 당량)을 적가하여 처리하였다. 실온에서 45분간 교반 후, 혼합물을 여과하고, 농축하고 진공 건조하였다. 조 잔류물을 5 x 25 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 25 % 에틸아세테이트/헥산 4 1 및 이어서 35 % 에틸아세테이트/헥산 2 1로 용출하며 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 표제 생성물 5.60 g을 얻었다. TLC(1:1, 에틸 아세테이트:헥산) Rf= 0.32.
f) (S)-2-프탈이미도-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸에스테르
메탄올 60 ml 및 염화 메틸렌 40 ml 중의 (e)의 생성물 5.60 g(20.34 mmol)의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 3.8 ml(34.59 mmol, 1.7 당량) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 280 mg으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 교반 후, 포화 중탄산나트륨 2 ml로 반응을 퀀칭시키고, 농축하고, 에틸아세테이트 400 ml 및 물 100 ml에 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 추출물을 포화 중탄산나트륨 100 ml, 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하여 조 오일을 얻었다. 조 잔류물을 5 x 20 cm 실리카 겔 걸림 상에서 30 % 에틸 아세테이트/헥산 2 1로 용출하여 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 농축하여 진공 건조하여 표제 생성물 6.20 g을 얻었다. TLC (1:1, 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.40.
g) (S)-2-아미도-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸에스테르
메탄올 125 ml 중의 (f)의 생성물 6.16 g(19.18 mmol)의 용액을 히드라진 1수화물 0.98 ml(20.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하였다. 실온에서 6일 교반 후, 얻어진 슬러리를 여과, 농축하고 염화메틸렌으로 분쇄하고 여과하고, 농축하고 진공 건조하여 탁한 오일로서 표제 생성물 3.57 g을 얻었다. TLC(염화메틸렌 중의 10 % 메탄올) Rf= 0.41.
h) [S-[R*, R*)]-2-[[2-프탈이미도-4-(트리페닐메톡시)-1-옥소부틸]아미노]-5,5-디메톡시펜탄산 메틸 에스테르
염화메틸렌 100 ml 중의 (S)-2-프탈이미도-4-(트리페닐메톡시)부탄산, 트리에틸아민염[실시예 1(b)에 따라 제조] 11.62 g(19.60 mmol, 1.05 당량)의 용액을 0 ℃에서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 시약 8.67 g(19.60 mmol, 1.05 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45분 교반하고, 이어서, 염화메틸렌 50 ml 중의 (g)의 생성물 3.57 g(18.67 mmol)의 용액으로 처리하였다. 0 ℃에서 10분 및 실온에서 2시간 둔 후, 용액을 에틸 아세테이트 300 ml 및 물 100 ml 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 층을 50 % 포화 중탄산나트륨 100 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 5 x 25 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 1:1 에틸아세테이트/헥산으로 용출하며 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 8.58 g을 얻었다. TLC (1:1, 에틸 아세태이트;헥산) Rf= 0.20.
i) [S-[R*, R*)]-2-[[2-프탈이미도-4-히드록시-1-옥소부틸)아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
메탄올 100 ml 중의 (h)의 생성물 8.58 g(12.91 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 850 mg로 처리하였다. 실온에서 3.5시간 교반 후, 혼합물을 에틸아세테이트 200 ml 및 10 % 포화 중탄산나트륨 100 ml 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 수층을 다시 에틸아세테이트 100 ml로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그세슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 5 x 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 8:2 에틸아세테이트:헥산 1 ℓ 및 이어서 에틸아세테이트 중의 1 % 메탄올 2 ℓ로 용출하여 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 농축하여 진공 건조하여 표제 생성물 4.33 g을 얻었다. TLC(8:2 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.21
j) [4S-(4α, 7α, 9αβ)]-옥타히드로-4-프탈이미도-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 90 ml 중의 (i)의 생성물 1.89 g(4.48 mmol)의 용액을 암버리스트15 이온 교환 수지(6N 염산, 물, 테트라히드로푸란 및 염화메틸렌으로 연이어 미리 세척) 400 mg으로 처리하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 용액을 여과하고 농축하여 5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 6:4 에틸아세테이트:헥산으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 표제 생성물 1.51 g을 얻었다. TLC(8:2, 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.32
k) [4S-[4α, 7α, 9α β)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
메탄올 15 ml 중의 (j)의 생성물 764 mg(2.13 mmol)을 히드라진 1수화물 109 μl(2.24 mmol, 1.05 당량)으로 처리하고 용액을 실온에서 4일간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고형분을 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 염화메틸렌으로 분쇄하고, 다시 여과하여 농축하였다. 잔류물을 2 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 염화메틸렌 중의 3 % 메탄올 3 1 및 이어서 염화메틸렌 중의 10 % 메탄올 1 1로 용출하여 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 농축하여 오일로서 표제 생성물 451 mg을 얻었다. TLC(염화메틸렌 중 10% 메탄올) Rf= 0.18.
l) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
에틸아세테이트 70 ml 중의 (S)-2-아세틸티오-3-벤젠프로판산의 디시클로헥실아민염[실시예 1(h)에 따라 제조] 870 mg(2.14 mmol, 1.14 당량)의 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 (5 x 20 ml), 50 % 염수 20 ml, 및 염수 20 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축하고 하룻밤 진공 건조하여 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산을 얻었다.
이 유리산을 무수 염화메틸렌 10 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각(빙염조)시키고 트리에틸아민 298 μl(2.14 mmol)로 처리하고 이어서 염화메틸렌 10 ml 중의 (k)의 생성물 430 mg(1.88 mmol)의 용액 및 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 947 mg(2.14 mmol, 1.14 당량)로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 50분, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석하고, 0.5N 염산 50 ml, 물 50 ml, 포화 중탄산나트륨 50 ml, 물 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발시켜서 건조하였다. 조 생성물을 셀라이트에 흡착시키고 실리카 겔 컬럼(5 x 10 cm) 상에서 60 % 에틸아세테이트/헥산 3 1로 용출하며 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하고 농축하여 순수 표제 생성물 779 mg을 얻었다. TLC(6:4, 에틸아세테이트:헥산) Rf= 0.17.
m) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산
메탄올 15 ml 중의 (1)의 생성물 754 mg(1.74 mmol)의 용액을 30분간 아르곤으로 버블링하고 0 ℃(빙염조)까지 냉각하고, 이어서 미리 아르곤으로 30분간 버블링한 1.0N 수산화나트륨 용액 12 ml을 적가하며 계속 버블링하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 교반하고 0 ℃에서 pH 1까지 5 % 황산수소칼륨으로 산성화한 후 에틸아세테이트 3 x 100 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 % 염수 100 ml, 염수 100 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고, 증발 건조하고, 진공 건조하여 백색 발포체를 얻었다. 잔류물을 2.5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼상에서 에틸아세테이트 500 ml 및 에틸아세테이트 중의 0.3 % 아세트산 1 1로 용출하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고 클로로포름으로 스트립핑하고 오산화인 상에서 50 ℃에서 진공 건조하여 백색 발포체로서 표제 화
HPLC: tR=13.5분 (96.7%, UV 220); YMC S-3 ODS(C-18) 6.0×150 mm; 30% B:A-100% B:A, 25분 선형 구배 (A=90% 물/메탄올+0.2% 인산 B=90% 메탄올/물+0.2% 인산) 유속 1.5 ml/분.
실시예 5
[4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) [S-[R*, R*)]-2-[[2-프탈이미도-4-(아세틸티오)-1-옥소부틸]아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 15 ml 중의 트리페닐포스핀 1.26 g(4.79 mmol, 1.5 당량)의 0 ℃ 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 943 μl(4.79 mmol)로 처리하였다. 생성된 백색 슬러리를 30분 동안 교반시킨 후 건조 테트라히드로푸란 15 ml 중의 실시예 4(i)에 기재된 바와 같이 제조된 [S-(R*,R*)]-2-[(2-프탈이미도-4-히드록시-1-옥소부틸)아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르 1.35 g(3.20 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 순수 티올아세트산 343 μl(4.79 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 150 ml와 50 % 중탄산나트륨 100 ml 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 셀라이트상으로 흡착시키고 진공 중에 건조시켰다. 조 물질을 2.5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸아세테이트:헥산(1;1) 1 1 및 에틸아세테이트:헥산(6:4) 1 1를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 목적하는 분획물을 합하여 농축시키고 진공 중에서 건조시켜 오일로써 표제 생성물 1.35 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산(8:2)) Rf= 0.42.
b) [S-[R*, R*)]-2-[(2-프탈이미도-4-메르캅토-1-옥소부틸)아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
메탄올 25 ml 중의 (a)의 생성물 1.33 g(2.76 mmol)의 탈산소(아르곤 버블링) 용액을 0 ℃에서 소듐 메톡시드 1.52 ml(메탄올 중의 25 중량%, 6.63 mmol, 2.4 당량)로 처리하였다. 이 혼합물을 3분 후에 포화된 염화 암모늄 3 ml로 퀀정시키고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트 100 ml로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸아세테이트:헥산(1:1) 3 1, 이어서, 에틸아세테이트:헥산(8:2) 2 1를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 합하고 농축시켜 오일로서 표제 화합물 853 mg을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산(8:2)) Rf=0.43.
c) [4S-[4α,7α,9αβ)]-옥타히드로-4-프탈이미도-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 20 ml 중의 (b)의 생성물 847 mg(1.93 mmol)의 용액을 암버리스트15 이온 교환 수지(6N 염산, 물, 테트라히드로푸란 및 염화메틸렌으로 연속하여 미리 세척함) 700 mg으로 처리하였다. 실온에서 17시간 동안 교반시킨 후, 용액을 여과하고, 농축시키고, 2.5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸아세테이트:헥산(1:1)을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 백색 발포체로서 표제 생성물 691 mg을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산(8:2)) Rf= 0.48.
d) [4S-[4α, 7α, 9α β)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
메탄올 17 ml 중의 (c)의 생성물 899 mg(2.40 mmol)의 용액을 히드라진 1수화물 122 μl(2.52 mmol, 1.05 당량)으로 처리하고 이 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고형분을 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 염화메틸렌으로 분쇄하고 다시 여과하고, 농축하고, 진공 중에서 건조하여 탁한 오일로서 표제 화합물 572 mg을 얻었다. TLC(염화메틸렌 증의 10% 메탄올) Rf=0.13.
e) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[(2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
에틸 아세테이트 100 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산의 디시클로헥실아민염(실시예 1(h)에 기술된 바와 같이 제조) 1.045 g(2.58 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 5% 황산수소칼륨(5 x 25 ml), 50% 염수 25 ml, 염수 25 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고, 농축하고 진공 중에서 1시간 건조하여 (S)-2-(아세틸티오)-벤젠프로판산을 얻었다.
이 유리산을 무수 염화메틸렌 10 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각(빙염조)시키고 트리에틸아민 360 μl(2.58 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 1.141 g(2.58 mmol)로 처리하고 이어서 염화메틸렌 10 ml 중의 (d)의 생성물 572 mg(2.34 mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 30분 교반하고 이어서 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트 100 ml로 희석하고 0.5 N 염산 50 ml, 물 50 ml, 포화 중탄산나트륨 50 ml, 물 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발 건조하였다. 조 생성물을 셀라이트 상에 흡착시키고 25% (5 1), 30% (2 1), 35% (2 1) 및 40% (2 1) 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하며 실리카 겔 컬럼(5 x 10 cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 혼합한 분획을 합하여 동일한 구배로 용출하며 다시 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하여 농축하여 순수 표제 생성물 490 mg을 얻었다. TLC (1:1, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.16.
f) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올:테트라히드로푸란(8 ml : 4ml) 중의 (e)의 생성물 490 mg(1.09 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분 산포하고 0 ℃로 냉각(빙염조)하고 이어서 첨가 및 반응시 계속 아르곤으로 산포하며 아르곤으로 미리 30분 산포한 1.0N 수산화나트륨 용액 10 ml를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 교반하고 5% 황산수소칼륨으로 pH 2까지 산성화하고 이어서 에틸아세테이트 3 x 75 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 75 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고, 증발 건조하여 진공 건조하여 백색 발포체 489 mg을 얻었다. 잔류물을 9:1 에틸아세테이트:헵탄 400 ml 및 9:1 에틸아세테이트:헵탄 중의 0.5 % 아세트 1 ℓ산으로 용출하며 2.5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고, 염화메틸렌/헵탄으로 스트립핑하고 진공건조하여 생성물 428 mg을 얻었다. 순수 물질을 에틸아세테이트/메탄올/헥산의 혼합물로부터 재결정하였다. 여과하여 결정을 모아서 에틸에테르로 완전히 세척하고 진공 중에서 40 ℃에서 오산화인 상에서 하룻밤 건조하여 백색 결정으로서 표제 생성물 305 mg을 얻었다; 융점 206-208 ℃; [α]D=-96.3 ˚(c=1.0, 메탄올).
TLC(9:1 에틸아세테이트:헵탄 중의 5% 아세트산) Rf=0.29.
HPLC: tR=13.0 분(98.8 %, UV 220); YMC S-3 ODS(C-18) 6.0 x 150 mm; 40 % B:A-100% B:A, 25분 선형 구배(A=90 % 물/메탄올 + 0.2% 인산; B=90 % 메탄올/물 + 0.2 % 인산): 유속 1.5 ml/분.
실시예 6
[4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
실시예 5의 생성물을 또한 하기와 같이 제조한다.
a) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모세린
N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 23.57 g(94.58 mmol)을 물 100 ml 및 아세톤 100 ml의 혼합물 중의 L-호모세린 10.24 g(85.98 mmol) 및 중탄산나트륨 7.95 g(94.58 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압(로토뱁)하에서 아세톤을 증발시키고 수용액을 염화메틸렌 2 x 75 ml로 세척하였다. 이어서 수층을 6N 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 에틸아세테이트 2 x 250 ml로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 물 2 x 100 ml 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 진공 중에서 건조하여 백색 고체로서 표제 생성물 19.54 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트 ; n-부탄올:아세트산:물, 2:1:1:1) Rf=0.74.
b) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-O-(트리페닐메틸)-L-호모세린
클로로포름 250 ml 중의 (a)의 생성물 19.51 g(77.04 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 12.35 ml(88.59 mmol, 1.15 당량)을 첨가하였다. 균질 혼합물을 트리페닐메틸 클로라이드 24.70 g(88.59 mmol)로 처리하고 반응물을 3시간 교반하였다. 감압(로토뱁) 하에서 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 400 ml 및 5 % 황산수소칼륨 200 ml 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 5 % 황산수소 칼륨 200 ml, 물 2 x 200 ml, 및 염수 200 ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물 45.4 g을 얻었다. 잔류물을 6:4에틸 아세테이트:헥산(2 1)에 이어서 8:2 에틸아세테이트:헥산 중의 1% 아세트산으로 용출하며 10 x 30 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물 8.76 g을 얻었다.
c) (S)-2-아미노-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
메탄올 70 ml 중의 (S)-2-프탈이미도-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르(실시예 4(f)에 기재된 바와 같이 제조) 3.35 g(10.43 mmol)을 히드라진 1 수화물 531 μl(10.95 mmol, 1.05 당량)으로 처리하고 용액을 실온에서 6일간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고형분을 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 염화메틸렌으로 분쇄하고 다시 여과하여 농축하고, 진공 중에서 건조하여 탁한 오일로서 표제 생성물 1.89 g을 얻었다.
TLC(염화메틸렌 중의 10 % 메탄올) Rf=0.39
d) [S-[R*,R*)]-2-[[2-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-4-(트리페닐메톡시)-1-옥소부틸]-아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
0 ℃에서 무수 염화메틸렌 50 ml 중의 (b)의 생성물 5.28 g(10.65 mmol, 1.1 당량)의 용액을 트리에틸아민 1.48 ml(10.65 mmol)로 처리하고 이어서 무수 염화메틸렌 30 ml 중의 (c)의 생성물 1.85 g(9.68 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 4.71 g(10.65 mmol, 1.1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하고 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml 및 물 150 ml 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 50 % 포화 중탄산나트륨 200 ml 및 염수 2 x 200 ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 셀라이상에 흡착시키고 40 % 에틸 아세테이트/헥산 3 1, 및 이어서 50 % 에틸 아세테이트/헥산(2 ℓ)으로 용출하며 7 x 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 생성물 4.84 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.22
e) [S-[R*,R*)]-2-[[2-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-4-히드록시-1-옥소부틸]아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
메탄올 70 ml 중의 (d)의 생성물 4.80 g(7.18 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 300 mg으로 처리하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 400 ml 및 25 % 포화 중탄산나트륨 200 ml 사이에 분배하였다. 상분리 후 수층을 다시 에틸아세테이트 100 ml로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 5 X 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 7:3(11), 8:2(11) 에틸아세테이트:헥산, 이어서 에틸아세테이트 중의 10 % 메탄올 2 ℓ로 용출하며 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 농축하고 진공 건조하여 표제 생성물 2.92 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 8:2) Rf=0.09
f) [S-[R*,R*)]-2-[[2-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-4-(아세틸티오)-1-옥소부틸]아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 40 ml 중의 트리페닐포스핀 3.06 g(11.65 mmol, 1.7 당량)의 0 ℃의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 2.29 ml(11.65 mmol)로 처리하였다. 얻어진 백색 슬러리를 30분 교반하고 무수 테트라히드로푸란 중의 (e)의 생성물 2.92 g(6.85 mmol)의 용액, 이어서 순수 티올아세트산 833 μl(11.65 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 교반하고 이어서 에틸아세테이트 300 ml 및 50 % 중탄산나트륨 200 ml 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고, 농축하고 셀라이상에 흡착시키고 진공 건조하였다. 조 물질을 5 x 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 1:1 에틸아세테이트:헥산(31)로 용출하며 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 농축하고 진공 건조하여 회백색 고형분으로서 표제생성물 2.58 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 8:2) Rf=0.40
g) [S-[R*,R*)]-2-[[2-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-4-메르캅토-1-옥소부틸]아미노]-5,5-디메톡시펜탄산, 메틸 에스테르
메탄올 50 ml 중의 (f)의 생성물 2.56 g(5.28 mmol)의 아르곤 버블링으로 탈산소화한 0 ℃의 용액을 소듐메톡시드(메탄올 중의 25 중량%) 3.62 ml(15.84 mmol, 3 당량)로 처리하였다. 10분 후, 포화 염화암모늄 40 ml로 혼합물을 퀀칭하고, 물 100 ml로 희석하고 에틸아세테이트 300 ml로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 물 100 ml 및 염수 150 ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 5 x 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 1:1(31) 에틸아세테이트:헥산으로 용출하며 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 화합물을 합하여 농축하여 오일로서 표제 생성물 1.99 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 8:2) Rf=0.43
h) [4S-[4α,7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 50 ml 중의 (g)의 생성물 2.16 g(4.88 mmol)의 용액을 암버리스15 이온교환수지(6N 염산, 물 테트라히드로푸란 및 염화메틸렌으로 미리 세척) 620 mg으로 처리하였다. 실온에서 3시간 교반 후 용액을 여과하고 농축하여 5 x 20 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 6:4 에틸아세테이트:헥산으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 표제 생성물 1.34 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 8:2) Rf=0.51
i) [4S-[4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌 40 ml 중의 (h)의 생성물(톨루엔으로 3회 스트립핑하고 진공 중에서 하룻밤 건조) 1.20 g(3.17 mmol)의 용액을 요오도트리메틸실란 632μl(4.44 mmol, 1.4 당량)으로 처리하고 실온에서 아르곤 하에서 1.5시간 교반하였다. 물 50 ml로 혼합물을 퀀칭하고 10 % 염산(pH 1) 5 ml로 처리하고 에틸 아세테이트 50 ml로 세척하였다. 수층을 10 % 수산화나트륨으로 처리하고 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 진공 건조하여 맑은 오일로서 표제 생성물 396 mg을 얻었다. TLC(염화메틸렌 중의 10 % 메탄올) Rf=0.10
j) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필) 아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
무수 염화메틸렌 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산의 용액을 트리에틸아민으로 처리하였다. 염화메틸렌 중의 (i)의 생성물의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실시예 5(e)와 같이 수처리하여 [4S-(4a(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
아르곤으로 산포한 메탄올:테트라히드로푸란 중의 이 메틸에스테르의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 미리 산포한 1.0 N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 실시예 5(f)와 같이 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 7
[4S-(4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(3-시클로헥실-2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) [4S-[4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르, p-톨루엔술폰산 염
무수 염화메틸렌 25 ml 중의 [4S-(4α,7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르(실시예 6(h)와 같이 제조, 톨루엔으로부터 3회 스트립핑하여 진공 중에서 건조) 738 mg(1.95 mmol)의 용액을 요오도트리메틸실란 389 μl(2.73 mmol, 1.4 당량)으로 처리하고 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 2시간 후 반응물을 요오도트리메틸실란 40 μl로 더 처리하고 30분 교반하였다. 메탄올:디옥산 (9:1) 9.7 ml의 0.4 M 염산 용액으로 혼합물을 퀀칭하고 5분 교반하였다. 휘발성 물질을 진공(로토뱁) 중에서 제거하고 잔류물을 물 및 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 분리된 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 합한 수층을 에틸아세테이트로 세척하였다. 수층을 0 ℃까지 냉각하고 pH 메터로 모니터하며 1.0 N 수산화나트륨으로 pH를 10.3으로 맞추었다. 수층을 염화메틸렌으로 3회 추출하고 이어서 수층을 염으로 포화시키고 염화메틸렌으로 3회 다시 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 진공 중에서 건조하여 맑은 오일로서 유리아민 455 mg을 얻었다. TLC(염화메틸렌 중의 10 % 메탄올) Rf=0.28.
이 유리 아민을 에틸아세테이트 5 ml 중에 용해시키고 에틸아세테이트 1 ml 중의 p-톨루엔술폰산 1수화물 354 mg(1 당량)의 용액으로 처리하였다. 백색 결정이 즉시 생성되었다. 결정을 냉장고(5 ℃) 중에서 30분 보관하고 이어서 여과하여 회수하고 에틸 에테르로 잘 세척하고 진공 중에서 하룻밤 건조하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 639 mg을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)-3-시클로헥실프로판산, 디시클로헥실아민염
500 ml 파르(Parr) 수소화 플라스크 중에서 2M 염산 75 ml 중의 D-페닐알라닌 5.20 g(31.5 mmol)의 용액을 질소 가스로 산포하고 산화백금 640 mg(2.82 mmol)로 처리하였다. 밀봉 플라스크 중에서 Po=42.4 psi에서 수소화를 수행하고 필요한 경우 재충전하였다. 총 수소 흡수량은 6시간 동안 83.4 psi(이론치 83.8 psi)였다. 질소 가스로 반응물을 산포하고 셀라이를 통하여 여과하고 열수로 필터 케익을 세척하였다. 여액을 약 40 ml로 농축하고 5 ℃에서 하룻밤 보관하였다. 얻어진 고형분을 회수하고 소량의 냉수로 세척하고 60 ℃에서 진공 건조하여 (R)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산, 염산염 5.46 g을 얻었다.
실온에서 2.5N 황산 32 ml 중의 이 염산염 2.81 g(13.5 mmol)의 교반된 용액에 브롬화칼륨 10.0 g(84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -4 ℃로 냉각하고 온도를 0 ℃ 이하로 유지하며 고체 아질산나트륨 1.75 g(25.4 mmol)을 1시간동안 첨가하였다. 반응물은 발포되고 오일이 형성되었다. 첨가 종료후, 반응물을 1시간 교반하고 실온까지 가온하고 1시간 더 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 에테르로 2회 추출하고 추출물을 건조(황산마그네슘)하고 여과하여 증발시켜서 무색 오일로서 (R)-2-브로모-3-시클로헥실프로판산 2.3 g을 얻었다.
0 ℃에서 아르곤 하에서 무수 아세토니트릴 15 ml 중의 포타슘 티오아세테이트 1.07 g(9.36 mmol)의 교반된 슬러리에 아세토니트릴 3 ml 중의 (R)-2-브로모-3-시클로헥실프로판산 2.20 g(9.36 mmol)의 용액을 10분간 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 16시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시키고 5 % 황산수소칼륨 용액으로 1회 세척하고 건조(황산나트륨)하고 증발시켰다. 오일성 황색 잔류물 2.21 g을 에테르 중에 용해시키고 에테르 5 ml 중의 디시클로헥실아민 1.8 ml(9.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 유리봉으로 플라스크 표면을 긁어서 백색 결정으로서 표제 화합물 2.38 g을 얻었다. 융점 159-161 ℃, [α]D=-41.2 ˚(c=1.0, 클로로포름)
C23H41NSO3에 대한 원소 분석
c) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-3-시클로헥실-1-옥소프로필]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 15 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)-3-시클로헥실프로판산, 디시클로헥실아민염 285 mg(0.69 mmol, 1.05 당량)의 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 3 x 10 ml, 50 % 염수 10 ml, 및 염수 10 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 농축하고 염화메틸렌으로 2회 스트립핑하고 1시간 동안 진공 건조하여오일로서 (S)-2-(아세틸티오)-3-시클로헥실프로판산을 얻었다.
이 유리산을 무수 염화메틸렌 5 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각(빙냉조)시키고 트리에틸아민 96 μl(0.69 mmol, 1.05 당량)으로 처리하고 이어서 (a)의 생성물 275 mg(0.66 mmol), 트리에틸아민 92 μl(0.66 mmol), 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 305 mg(0.69 mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 1시간 교반하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트로 희석하고 5 % 황산수소칼륨 20 ml, 50 % 포화 중탄산나트륨 20 ml, 염수 20 ml로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)하고, 여과하여 증발 건조하였다. 조 생성물을 셀라이트 상에 흡착시키고 40 %(11) 에틸아세테이트/헥산으로 용출하며 실리카 겔 컬럼(2.5 x 10 cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하여 농축하여 순수 표제 생성물 246 mg을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 8:2) Rf=0.53.
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(3-시클로헥실-2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 6 ml 중의 (c)의 생성물 245 mg(0.54 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분 산포하고 0 ℃까지 냉각하고 첨가 및 반응시 아르곤 버블링을 계속하며 아르곤으로 미리 30분 산포한 1.0 N 수산화나트륨 용액 5 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 교반하고 5 % 황산수소칼륨으로 0 ℃에서 pH 2까지 산성화하고 이어서 에틸 아세테이트 3 x 20 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 % 염수20 ml 및 염수 20 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔류물을 7:3 에틸아세테이트:헵탄 300 ml 및 7:3 에틸아세테이트:헵탄 중의 1 % 아세트산 500 ml으로 용출하며 2.5 x 10 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고 염화메틸렌으로 스트립핑하고 진공 건조하여 백색 발포체로서 표제 생성물 172 mg을 얻었다. [α]D=-116.9 ˚(c=0.5, 메탄올). TLC(에틸 아세테이트 중 1 % 아세트산) Rf=0.35
HPLC: tR=16분 (>99 %, UV 217): YMC S-3 ODS (C-18) 6.0 x 150 mm; 50 % B:A-100% B:A, 25분 선형 구배(A=90 % 물/메탄올 + 0.2 % 인산; B=90 % 메탄올/물 + 0.2% 인산); 유속 1.5 ml/분
실시예 8
[4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산
a) (S)-2-브로모헥산산
실온에서 2.5N 황산 77 ml 중의 D-노르류신 5.0 g(38 mmol)의 교반된 용액에 브롬화칼륨 15.9 g(133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃까지 냉각하고 온도를 -10 ˚ 내지 -5 ℃로 유지하며 고체 아질산나트륨 3.94 g(57 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 종료 후 발포성 반응물을 1시간 교반하고 이어서 실온까지 가온하고 1시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르로 2회 추출하고 에테르 추출물을 물로 1회 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 조 표제 생성물 3.3 g을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)헥산산, 디시클로헥실아민염
실온에서 아르곤 하에 무수 아세토니트릴 50 ml중의 포타슘티오아세테이트 2.11 g(18.5 mmol)의 교반된 슬러리에 아세토니트릴 26 ml 중의 (a)의 생성물 3.27 g(16.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 5시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 재용해시키고 5 % 황산수소칼륨 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르 64 ml 중에 용해시키고 디시클로헥실아민 3.4 ml(16.8 mmol)로 처리하였다.에테르성 용액을 진공 중에서 농축하고 헥산으로 분쇄하여 백색 고체를 얻고, 이를 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 표제 생성물을 얻었다. 모액을 농축하고 2회 재결정하여 총 2.2 g의 표제 생성물을 얻었다; 융점 145-147 ℃; [α]D=-33.8 ˚(c=1.08, 클로로포름).
c) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소헥실]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 15 ml 중의 (b)의 생성물인 디시클로헥실아민염 255 mg(0.69 mmol, 1.05 당량)의 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 3 x 5 ml, 및 염수 10 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 농축하고 염화메틸렌으로 2회 스트립핑하고 1시간 진공 중에서 건조하여 오일로서 유리산을 얻었다.
이 오일을 무수 염화메틸렌 6 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하고(빙냉조), 트리에틸아민 96 μl(0.69 mmol, 1.05 당량)로 처리하고, 이어서 [4S-(4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르, p-톨루엔술폰산염(실시예 7(a)에서 처럼 제조) 275 mg(0.66 mmol), 트리에틸아민 92 μl(0.66 mmol) 및 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 305 mg(0.69 mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 에틸 아세테이트로 희석하고 5 % 황산수소칼륨 20 ml, 50 % 포화 중탄산나트륨 20 ml, 염수 20 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고 증발건조하였다. 조 생성물을 셀라이상에 흡착시키고 40 % (11) 에틸아세테이트/헥산으로 용출하며 실리카 겔 컬럼(2.5 x 10 cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하여 농축하여 순수 표제 생성물 258 mg을 얻었다.
TLC(에틸 아세테이트:헥산, 8:2) Rf=0.54
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 5 ml 중의 (c)의 생성물 255 mg(0.54 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분 산포하고 0 ℃까지 냉각하여 아르곤으로 미리 30분 산포한 1.0N 수산화나트륨 5 ml의 용액으로 첨가 및 반응시 버블링을 계속하여 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 교반하고 0 ℃에서 5 % 황산수소칼륨으로 pH 2까지 산성화하고 이어서 에틸아세테이트 3 x 20 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 % 염수 20 ml 및 염수 20 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 7:3 에틸아세테이트:헵탄 (300 ml) 및 7:3 에틸아세테이트:헵탄 중의 1 % 아세트산(500 ml)으로 용출하며 2.5 x 10 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고 염화메틸렌으로 스트립핑하고 진공 건조하여 백색 발포체로서 표제 생성물 170 mg을 얻었다: [α]D=-135.1 ˚(c=0.5,메탄올), TLC(에틸 아세테이트 중 1 % 아세트산) Rf=0.32.
실시예 9
[4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-4-메틸펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (S)-2-브로모-4-메틸펜탄산
브롬화 칼륨 9.5 g(80 mmol)을 실온에서 2.5 N 황산 47 ml 중의 D-류신 3.0 g(23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고 온도를 -10 ˚ 내지 -5 ℃로 유지하며 고체 아질산나트륨 2.4 g(34 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응물을 1시간 교반하고 이어서 실온까지 가온하고 1시간 더 교반하였다, 이어서 반응 혼합물을 에테르로 2회 추출하고 에테르 추출물을 물로 1회 세척하여 건조(황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜서 조 표제생성물 2.7 g을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)-4-메틸펜탄산, 디시클로헥실아민염
실온에서 아르곤 하에서 무수 아세토니트릴 50 ml 중의 포타슘 티오아세테이트 1.7 g(15.0 mmol)의 교반된 슬러리에 아세토니트릴 17 ml 중의 (a)의 생성물 2.6 g(13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸에테르 중에 재용해시키고 5 % 황산수소칼륨 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르 64 ml 중에 용해시키고 디시클로헥실아민 2.7 ml(14 mmol)로 처리하였다. 용액으로부터 백색 고체가 즉시 침전되기 시작하였다. 용액을 여과하고 백색 고체를 회수하여 표제 생성물 2.0 g을 회수하였다. 융점 153-158 ℃;
[α]D=-54.5 ℃ (c=0.61, 클로로포름).
c) [4S-[4α(R*), 7α, 9α β)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-4-메틸펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르에틸아세테이트 15 ml 중의 (b)의 생성물인 디시클로헥실아민염 234 mg(0.63 mmol)의 교반된 현탁액을 5 % 수성 황산수소칼륨 3 x 5 ml로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고 헥산으로부터 2회 증발시켰다. 얻어진 오일을 염화메틸렌 6 ml로 용해시키고 0 ℃에서 질소하에서 교반하였다. 이 용액에 트리에틸아민 88 μl(0.63 mmol)을 첨가하고 이어서 [4S-(4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르, p-톨루엔술폰산염(실시예 7(a)에 기술된 바와 같이 제조) 249 mg(0.6 mmol), 부가량(84 μl, 0.60 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 10분 후 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)표스포늄 헥사플루오로포스페이트 279 mg(0.63 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 교반하였다. 얻어진 무색 용액을 30℃ 이하에서 증발시키고 유성 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시켰다. 용액을 5 % 황산수소칼륨으로 1회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고 실리카 겔 5 g 상에서 증발시켰다. 1:1 에틸아세테이트/헥산으로 용출하며 2.5 x 15 cm 컬럼 상에서 크로마토그래피 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물 203 mg을 얻었다; 융점 101-103 ℃, [α]D=-157.5 ˚(c=1.04, 클로로포름), TLC(에틸아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.19.
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-4-메틸펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 5 ml 중의 (c)의 생성물 184 mg(0.44 mmol)의 용액을 질소로 10분간 산포하고 0 ℃까지 냉각하였다. 이 용액에 질소 산포한 1M 수산화나트륨 5 ml을 적가하였다. 반응시 질소를 천천히 용액에 버블링시켰다. 2시간후, 6M 염산 2 ml로 반응물을 산성화하고 에틸아세테이트로 2회 추출하고 추출물을 합하여 건조(황산마그네슘)하고 증발하였다. 헥산으로부터 재증발시키고 잔류물을 메탄올/물로 분쇄하여 결정성 고체로서 표제 생성물 132 mg을 얻었다. 융점 94-96℃: [α]D=-158.6 ˚(c=0.42, 메탄올). TLC(에틸 아세테이트:헥산:아세트산, 4:4:0.1) Rf=0.13
C15H24N2S2O4ㆍ0.75 H2O에 대한 원소 분석
HPLC : tR= 17.6 분(99.2 %); YMC S-3 ODS(C-18) 6.0 x 150 mm: 0% 내지 100% B:A, 25 분 선형 구배 및 15분 홀딩, 1.5 mL/분,
A = 90% 물/메탄올 + 0.2% 인산; B = 90% 메탄올/물 + 0.2% 인산 220 nm.
실시예 10
[4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산
a) 2,2,2-트리클로로아세트아미도산, 2-프로페닐 에스테르
무수 에테르 30 ml 중의 80 % 수소화나트륨(헥산 25 ml로 2회 세척) 945 mg(31.5 mmol)의 현탁액을 무수 에테르 45 ml 중의 2-프로펜-1-올 21.4 ml(18.3 g, 315 mmol)의 용액으로 적가 처리하고 실온에서 아르곤 하에서 20분 교반하고 이어서 0 ℃까지 냉각(빙염조)하였다. 트리클로로아세토니트릴 30 ml 또는 42.3 g(0.30 mole)을 15분간 첨가하고 갈색 용액을 0 ℃에서 40분 교반하고 10 ℃에서 10분, 실온에서 10분 교반하였다. 반응 혼합물을 시럽으로 농축하고 펜탄 30 ml 증의 메탄올 1.2 ml의 용액으로 처리하고 5.0분간 격렬히 교반하였다. 등갈색 침전물을 여과하여 펜탄 2 x 30 ml로 세척하고 합한 여액을 농축하고 등갈색 액체를 얻었다. 이를 펜탄 30 ml 중에 재용해시키고 수분간 교반하고 얻어진 현탁액을 여과하고 얻어진 침전을 펜탄 30 ml로 세척하고, 상기 과정을 적어도 1회 반복하였다. 맑은 여액을 농축하고 진공 중에서 건조하여 밝은 적색 액체로서 표제 화합물 54.0 g을 얻었다. 이 물질을 10 ℃에서 헥산 중의 용액으로서 보관하였다.
b) N-프탈로일-L-세린, 메틸에스테르
물 350 ml 중의 L-세린, 메틸 에스테르 염산염 25 g(161 mmol)의 현탁액을 디옥산 250 ml로 희석하고 얻어진 맑은 용액을 고체 탄산나트륨 17 g(1.0당량)으로 처리하고 이어서 N-카르브에톡시프탈이미드 37 g(1.05 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 3 x 500 ml로 추출하고 합한 유기 추출물을 연이어 5 % 중탄산나트륨 250 ml, 5 % 황산수소칼륨 250 ml, 및 염수 250 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 증발 건조하여 진공 건조하였다. 생성물 혼합물을 에틸아세테이트:헥산혼합물(1:3; 1:2)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하고 원하는 분획을 합하고 증발 건조하여 진공 건조하여 된 시럽으로서 표제화합물 31 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.52
c) N-프로타일-O-(2-프로페닐)-L-세린, 메틸에스테르
무수 염화메틸렌 30 ml 중의 (b)의 생성물 7.37 g(29.5 mmol)의 용액을 시클로헥산 60 ml 중의 (a)의 생성물 11.97 g(59.1 mmol,. 2당량)의 용액으로 처리하고 이어서 트리플루오로메탄술폰산 0.37 ml로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 20시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 최소량의 염화메틸렌으로 세척하고 합한 여액을 5 % 중탄산나트륨 30 ml 및 물 30 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조하고 진공 건조하였다. 조 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:9)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하여 증발 건조하고 진공 건조하여 맑은 된 시럽으로서 표제 화합물 7.56 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.70.
d) N-프탈로일-O-(아세트알데히드)-L-세린, 메틸에스테르
무수 염화메틸렌 46.4 ml 및 메탄올 4.6 ml의 혼합물 증의 (c)의 생성물 2.5 g(8.64 mmol)의 용액을 -78 ℃(드라이아이스-아세톤조)로 냉각하고 청색이 나타날 때까지 약 15분간 오존으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 청색이 사라질 때까지 질소로 10분간 산포하고 디메틸술피드 14.0 ml(0.19 mol, 22.1 당량)로 처리하고 실온으로 가온하고 질소 하에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고 잔류 시럽을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고 물 15 ml 및 염수 15 ml로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발 건조하여 진공 건조하였다.
조 생성물을 에틸아세테이트:헥산 혼합물(1:9; 1:4; 1:2)로 용출하며 실리카겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 1.54 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.33.
c) N-프로타일-O-(2,2-디메톡시에틸)-L-세린, 메틸에스테르
무수 염화메틸렌 8.3 ml 및 무수 메탄올 8.3 ml의 혼합물 중의 (d)의 생성물 1.54 g(5.29 mmol)의 용액을 트리메틸오르토포르메이트 0.84 ml(7.68 mmol, 1.45 당량) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 92 mg으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 2.5시간 교반하고 에틸아세테이트 50 ml 및 포화 중탄산나트륨 15 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 물 15 ml 및 염수 15 ml로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조하고 진공 건조하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트:헥산(1:4)로 용출하여 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하여 된 맑은 시럽으로서 표제 생성물 1.35 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.58.
f) O-(2,2-디메톡시에틸)-L-세린, 메틸 에스테르
무수 메탄올 14 ml 중의 (e)의 생성물 2.0 g(5.93 mmol)의 용액을 히드라진 수화물 0.30 ml(6.1 mmol)로 처리하고 실온에서 아르곤 하에서 4일 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 침전물을 메탄을 2 x 14 ml로 세척하고 여액을 농축건조하였다. 시럽을 염화메틸렌 중에 재용해시키고 더이상 침전이 얻어지지 않을 때까지 여과하였다. 맑은 여액을 농축하여 등황색 시럽으로서 표제 생성물 1.17 g을 얻었다. TLC(염화메틸렌:메탄올, 9:1) Rf=0.54.
g) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-L-호모세린
무수 디메틸포름아미드 65 ml 등의 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모세린(실시예 6(a)에 기술된 방법에 따라 제조) 3.0 g(11.85 mmol)의 용액을 [(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴클로라이드 10.72 g(71.1 mmol) 및 이미다졸 9.65 g(0.14 mol)로 처리하고 실온에서 아르곤 하에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 207 ml로 희석하고 실온에서 24시간 교반하고 이어서 농축하여 시럽을 얻었다. 잔류 시럽을 에틸아세테이트 200 ml 중에 용해시키고 10 % 시트르산 2 x 75 ml 및 염수로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조하고 진공건조하였다. 조 생성물의 혼합물을 에틸아세테이트:헥산(1:1), 이어서 에틸 아세테이트:아세트산 (99.5:0.5)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하여 농축하고 톨루엔으로부터 수회 증발시켜서 왁스상 고체로서 표제 화합물 3.56 g을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:아세트산, 95:5) Rf=0.82.
h) N-[O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모세릴]-O-(2,2-디메톡시에틸)-L-세린, 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌 중의 (g)의 생성물 2.18 g(5.93 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각(빙염조)하고 연이어 무수 염화메틸렌 5 ml 중의 (f)의 생성물 1.71 g(5.65 mmol)의 용액, 트리에틸아민 0.78 ml(5.65 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 2.63 g(6.0 mmol )로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분, 실온에서 1시간 및 45분 교반하였다. 반응 혼합물을에틸 에테르 2 x 100 ml 및 물 30 ml 중에 분배하고 합한 유기 추출물을 50 % 포화 증탄산나트륨 20 ml 및 염수 25 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조하여 진공 건조하였다. 조 생성물의 혼합물을 에틸아세테이트:헥산 혼합물(1:4; 1:3; 1:1)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 2.38 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.40.
i) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-5-옥소- [1,4]-옥사지노[3,4-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌 50 ml 중의 (h)의 생성물 1.0 g(1.8 mmol)의 용액을 암버리스15 이온 교환 수지(산형) 및 메탄올 0.1 ml로 처리하고 얻어진 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 3일간 교반하였다. 수지를 여과하고 소량의 염화메틸렌으로 세척하고 여액을 농축하여 시럽을 얻었다. 조 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)로 용출하며 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 339 mg을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 3:1) Rf=0.53
j) [4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소[1,4]-옥사지노[3,4-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
무수 메탄올 25 ml 중의 (i)의 생성물 771 mg(2.04 mmol)의 용액을 탄소 촉매 상의 10 % 팔라듐 125 mg으로 처리하고 실온에서 16시간 수소화(풍선)하였다. 셀라이패드를 통하여 반응 혼합물을 여과하고 패드를 메탄올 2 x 25 ml로 세척하였다. 맑은 여액을 증발 건조하고 진공 건조하여 시럽으로서 표제 생성물 448 mg을 얻었다. TLC(염화메틸렌:메탄올, 9:1) Rf=0.22
k) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소[1,4]-옥사지노[3,4-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산의 디시클로헥실 아민염 813 mg(2.01 mmol)을 에틸 아세테이트 70 ml 중에 현탁시키고 5 % 황산수소칼륨 5 x 9.3 ml 및 염수 9.3 ml로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고, 여과하고, 증발 건조하고, 진공 건조하였다.
이 유리산을 무수 염화메틸렌 12 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각(빙염조)시키고 순차적으로 무수 염화메틸렌 4.0 ml 중의 (j)의 생성물 448 mg(1.84 mmol)의 용액, 트리에틸아민 0.25 ml(1.80 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 823 mg(1.86 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 스트립핑하여 건조하고 얻어진 시럽을 에틸 아세테이트 60 ml 중에 재용해시키고 0.5N 염산 2 x 11 ml 및 물 11 ml 및 염수 11 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고, 증발 건조시키고 진공 건조시켰다. 조 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:1, 1:2)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크)상에서 2회 크로마토그래피하여 시럽으로서 표제 생성물 665 mg을 얻었다. TLC(에틸아세테이트:헥산, 3:1) Rf=0.30
l) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산
메탄올 13 ml 중의 (k)의 생성물 650 mg(1.44 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분 산포하고 0 ℃까지 냉각(빙염조)하고 첨가 및 반응시에 걸쳐서 아르곤 버블링을 계속하며 미리 30분간 아르곤 버블링한 1.0N 수산화나트륨 용액 5.84 ml로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5.0시간 교반하고 0 ℃에서 5 % 황산수소칼륨 25.4 ml로 퀀칭하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 에틸아세테이트 3 x 50 ml로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 15 ml로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고, 증발 건조하고 진공 건조하였다. 조 생성물을 헥산:염화메틸렌(130:7)으로 분쇄하고 얻어진 고체를 에틸아세테이트:헥산 혼합물(1:2; 1:1), 이어서 염화메틸렌:메탄올:아세트산(100:4:0.2)으로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 합하여 증발 건조하고 톨루엔으로부터 수회 증발시켜서 표제 생성물 364 mg을 얻고 이를 9.0시간 진공 건조하였다. 이어서 얻어진 생성물을 염화메틸렌:헥산(1:10), 헥산 50 ml 및 펜탄 2 x 50 ml로 분쇄하고 아르곤 하에서 먼저 펜탄 50 ml로 4시간 이어서 펜탄 50 ml로 하룻밤 교반하였다. 용매를 경사 분리하고 고체를 진공 중에서 6.0시간 건조하여 고체 다공성 발포체로서 표제 생성물을 얻었다; [α]D=-49.1°(c=0.48,메탄올). TLC(톨루엔:아세트산, 5:1) Rf=0.17.
HPLC : Rt= 10.45분; (911.3%); YMS S-3 ODS (c=18) 6.0x 150 mm; 44%(10% 물 -90% 메탄올 -0.2% 인산)/56%(90% 물-10% 메탄올-0.2% 인산), 이소크래틱: 1.5 ml/분.
실시예 11
[4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
실시예 3의 생성물은 또한 하기와 같이 제조된다:
a) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실린]-L-호모세린
[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]클로라이드 37.5 g(249 mmol)을 디메틸포름아미드 125 ml 중의 N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모세린(실시예 6(a)에 기술된 바와 같이 제조) 41.56 mmol의 용액에 첨가하고, 이어서 이미다졸 33.95 g(498 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 담황색 용액을 실온에서 22시간 교반하였다. 메탄올 500 ml을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 더 교반하고 이어서 진공 중에서 메탄올 및 대부분의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 800 ml 중에 용해시키고 10% 시트르산 2 x 300 ml로 세척하고 합한 수층을 에틸아세테이트 300 ml로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 충을 물 및 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고,농축하고, 잔류물을 헥산으로 증발하여 백색 분말을 얻었다. 이 분말을 진공 건조하여 표제 생성물 12.942 g을 얻었다.
b) [S-(R*,R*)]-2-[[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 100 ml 중의 (a)의 생성물 22.78 g(61.97 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 6.81 ml(61.97 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화메틸렐 50 ml 중의 히드록시벤조트리아졸 8.37 g(61.97 mmol), (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르(실시예 1(e)에 기술된 바와 같이 제조) 10.6 g(51.64 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 11.88 g(61.97 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하고 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 600 ml로 희석하고 5 % 황산수소칼륨 200 ml, 0.5N 수산화나트륨 200 ml, 물, 및 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 에틸 에테르 150 ml 중에 용해시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하고 회수된 고체를 완전히 에틸에테르로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 건조시켜서 오일성 화합물로서 조 표제 생성물 30 g을 얻고 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC(8:2, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.55
c) [S-(R*,R*)]-2-[[4-히드록시-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
0 ℃로 냉각한 메탄올 150 ml 중의 (b)의 생성물 30 g의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 1.96 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 교반하고 중탄산나트륨 수용액(물 100 ml 중 중탄산나트륨 1.3 g)으로 퀀칭하였다. 반응혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 400 ml 및 물 150 ml 사이에 분배하였다. 분리된 상을 에틸 아세티이트 2 x 150 ml로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 10 % 중탄산나트륨, 염수(x2)로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물을 헥산 중의 80 % 에틸아세테이트, 에틸아세테이트 31, 및 에틸아세테이트 중의 2 % 메탄올 5 ℓ로 용출하며 10 x 25 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 원하는 분획을 모으고 농축하고, 진공 중에서 건조하여 담황색 오일로서 표제 생성물 17.45 g을 얻었다. TLC(8:2, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.17
d) [S-(R*,R*)]-2-[[4-[(메탄술포닐)옥시]-1-옥소-2-[[페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
-15 ℃로 냉각(얼음/아세톤)시킨 무수 염화메틸렌 250 ml 중의 (c)의 생성물(톨루엔으로 3회 스트립핑하고 진공 중에서 하룻밤 건조) 17.40 g(39.50 mmol)의 용액에 금방 증류한 트리에틸아민 8.26 ml(59.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 3.67 ml(47.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 30분 교반하고 이어서 포화 염화암모늄 용액 100 ml로 퀀칭하였다. 5분 교반한 후, 에틸 아세테이트 600 ml로 혼합물을 희석하고 5 % 황산수소칼륨, 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물을 진공중에서 건조하여 황색 오일로서 표제 화합물 20.40 g을 얻고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 사용하였다. TLC(8:2, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.35.
e) [S-(R*,R*)]-2-[[4-(아세틸티오)-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
메탄올 100 ml 중의 티오아세트산 5.09 ml(71.10 mmol)의 용액에 탄산세슘 10.81 g(33.18 mmol)을 첨가하고 얻어진 용액을 진공 중에서 농축하였다. 고체를 무수 아세톤으로 3회 분쇄하고 이어서 오산화인 상에서 하룻밤 진공 건조하여 세슘티오아세테이트를 얻었다.
무수 디메틸포름아미드 150 ml 중의 (d)의 생성물 20.40 g(39.50 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통하여 디메틸포름아미드 50 ml 중의 세슘티오아세테이트 10.576 g(50.85 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 아르곤하에 하룻밤 교반하고, 이어서 고진공에서 농축하여 대부분의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 1 l에 용해시키고 10 % 중탄산나트륨 200 ml, 물 4 x 200 ml, 염수 400 ml로 세척하고 건조(황산나트륨)시켰다. 여액을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로 3회 증발시키고, 이어서 진공 중에서 건조시켜서 등황색 고체로서 표제 화합물 20 g을 얻어서 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.TLC(8:2, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.47.
f) [S-(R*,R*)]-2-[[4-메르캅토-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
0 ℃로 냉각시킨 메탄을 250 ml 중의 (e)의 생성물 20 g(39.50 mmol)의 용액을 아르곤으로 15시간 산포하였다. 아르곤 산포를 계속하며 메탄올 9.17 ml(40 mmol) 중의 25 % (중량/중량, 밀도=0.945) 소듐메톡시드 용액을 적가하였다. 5분 교반한 후 포화 염화암모늄 용액 200 ml로 반응을 퀀칭시키고 혼합물을 에틸아세테이트 1 l 및 물 200 ml에 분배하였다. 수층을 에틸아세테이트 200 ml로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 포화 염화암모늄 용액 400 ml, 염수 400 ml로 세척하고 건조(황산나트륨)하고, 여과하고 진공 중에서 농축하여 황색오일로서 표제 생성물 17.5 g을 얻었다. 이를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. TLC(8:2, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.45.
g) [4S-[4α,7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
염화메틸렌 600 ml 중의 (f)의 생성물 17.5 g(38.3 mmol)의 용액에 미리 6N 염산, 물, 테트라히드로푸란, 및 염화메틸렌으로 처리하고 건조시킨 암버리스15 이온교환 수지 6 g을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 아르곤 하에서 18시간 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 셀라이상에 흡착시키고 헥산 중의 20-30 % 에틸아세테이트로 용출하며 10 x 30 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공 중에서 증발시켜 건조하여 황색 오일로서 표제 생성물 9.18 g을 얻었다. TLC(1:1, 에틸아세테이트:헥산) Rf=0.32.
h) [4S-[4α,7α,10αβ]]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
톨루엔으로 3회 증발시키고 진공 중에서 하룻밤 건조한 무수 염화메틸렌 150 ml 중의 (g)의 생성물 9.1 g(23.19 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란 4.95 ml(34.78 mmol)을 적가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 아르곤 하에서 1.5시간 교반하고, 이어서 메탄올/디옥산 120 ml 중의 0.4N 염산으로 퀀칭하였다. 진공 중에서 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 에테르 500 ml 및 물 700 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 0.1N 염산 150 ml로 추출하고 합한 산성 수성 추출물을 0 ℃까지 냉각시키고 1N 수산화나트륨으로 염기성화하여 pH를 10.5로 조절(pH 메타로 모니터)하고, 이어서 염화메틸렌 4 x 400 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하여 진공 중에서 농축하여 황색 오일로서 표제 생성물 6.45 g을 얻어서 이를 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 사용하였다. TLC(1:9, 메탄올:염화메틸렌) Rf= 0.20.
(i) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
염화메틸렌 중의 (S)-(2-아세틸티오)-벤젠프로판산 및 트리에틸아민의 차가운(0 ℃) 용액을 염화메틸렌 중의 (h)의 생성물의 용액으로 처리하고 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 처리하였다. 실시예 3(c)에 기술된 방법에 따라 반응 혼합물을 수처리하여 [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
탈산소화된 메탄을 중의 이 메틸에스테르의 용액을 실시예 3(d)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 12
[4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로판산, 에페드린염
디에틸에테르 175 ml 중의 (1R,2S)-(-)-에페드린 17.3 g(105 mmol)의 용액을 한번에 디에틸에테르 175 ml 중의 2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로판산 50.0 g(210 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 실온에서 16시간 둔 후, 석출된 에페드린염을 여과하여 19.7 g을 회수하였다: 융점 114-125 ℃; [α]D= -40.6 ˚(c=1, 메탄올). 실온에서 20시간 둔 후 여과하여 분리하여 고형분 8.9 g을 더 얻었다. 융점 121-126 ˚; [α]D= -47.2 ˚(c=1, 메탄올). 고형물을 합하고 아세토니트릴 1500 ml로부터 재결정하였다. 실온에서 16시간 후 고형물 20.8 g을 얻었다. 융점 125-130 ℃; [α]D= -48.9 ˚(c=1, 메탄올). 이 물질을 동일한 방법으로 아세토니트릴 300ml로부터 재결정하여 생성물 18.7 g을 얻었다. 융점 128- 130 ˚; [α]D= -48.9 ˚(c=1, 메탄올). 아세토니트릴 225 ml로부터 세번째 재결정하여 고형물인 (S)-2-[(아세틸티오)메틸]벤젠프로판산, 에페드린염 17.4 g을 얻었다. 융점 128-129 ˚; [α]D= -50.1 ˚(c=1, 메탄올).
C12H14O3SㆍC10H15NO에 대한 원소 분석 :
b) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 5 ml 중의 (a)의 생성물의 에페드린염 333.1 mg(0.822 mmol)의 교반된 현탁액을 1N 염산 용액 5 ml로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 진공 중에서 30분 건조하였다. 얻어진 오일을 염화메틸렌 2 ml 중에 용해시키고 질소하에서 0 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 염화메틸렌 6 ml 중의 실시예 3(c)에 기술된 바와 같이 제조한 [4S-(4α,7α,10αβ)-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르 200.0 mg(0.774 mmol의 용액을 첨가하고 이어서 트리에틸아민 0.113 ml(0.813 mmol) 및 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 360.0 mg(0.813 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 교반하고 실온까지 온도가 상승하도록 두었다. 19시간 후 진공 중에서 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 용액을 5 % 황산수소나트륨 용액 20 ml로 1회 세척하고 포화 중탄산나트륨 용액 20 ml로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고 농축하여 황색 발포체를 얻었다. 4:3에틸 아세테이트/헥산으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 230-400 메쉬, 10-20 psi의 질소압 하)하여 맑은 오일로서 생성물 303 mg을 얻었다.
c) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
질소 버블링에 의해 탈산소화한 메탄올 6.5 ml 중의 (b)의 생성물 303.1 mg(0.635 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 질소 버블링에 의해 탈산소화한 1N 수산화나트륨 6.5 ml로 처리하였다. 0 ℃에서 질소 산포를 계속하며 1시간 교반한후, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시켰다. 총 3시간 후 5 % 황산수소칼륨으로 반응물의 pH를 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고, 여과하여, 진공 중에서 농축하여 백색 고형분으로서 표제 화합물 219 mg을 얻었다. 융점 200 ℃(분해).
TLC(6:0.01:3.99 에틸아세테이트/아세트산/헥산) Rf= 0.15.
HPLC : tR= 26.3분, 27.0분에서 불순물: YMC S-3 ODS(c-18) 6.0 x 150 mm: 0 % 내지 100 % B:A, 30분 선형 구배 및 10분 홀딩, 1.5 ml/분: A=90 % 물:메탄올 + 0.2 % 인산, B=90 % 메탄올:물 + 0.2 % 인산 : 220 nm.
실시예 13
[4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-브로모-4-메틸펜탄산
실온에서 2.5N 황산 47 ml 중의 D-류신 3.0 g(23 mmol)의 교반된 용액에 브롬화칼륨 9.5 g(80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃까지 냉각하고 온도를 -10 ℃ 내지 -5 ℃로 유지하며 고형 아질산나트륨 2.4 g(34 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 종료 후 반응물을 1시간 교반하고 이어서 실온까지 가온하고 1시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르로 2회 추출하고 에테르 추출물을 물로 1회 세척하고 건조(황산마그네슘)하여 여과하고 증발시켜서 조 표제생성물 2.7 g을 얻었다.
b) (S)2-(아세틸티오)-4-메틸펜탄산, 디시클로헥실아민 염
실온에서 아르곤 하에서 무수 아세토니트릴 50 ml 중의 포타슘티오아세테이트 1.7 g(15.0 mmol)의 교반된 슬러리에 아세토니트릴 17 ml 중의 (a)의 생성물 2.6 g(13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 다시 용해시키고 5 % 황산수소칼륨 용액으로 1회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 건조(황산마그네슘)하여 증발시켰다. 잔류물을 에테르 64 ml 중에 용해시키고 디시클로헥실아민 2.7 ml(14 mmol)로 처리하였다. 용액으로부터 백색 고형분이 즉각 침전되기 시작하였다. 용액을 여과하고 백색 고형분을 회수하여 표제 생성물 2.0 g을 얻었다; 융점 153-158 ℃; [α]D= -54.5 ˚(c=0.61, 클로로포름).
c) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
에틸아세테이트 5 ml 중의 (b)의 생성물 403.3 mg(1.09 mmol)의 교반된 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 용액 5 ml씩으로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하여, 여과하고, 농축하고 진공 중에서 30분 건조시켰다. 얻어진 오일 179.4 mg(0.943 mmol)을 염화메틸렌 2 ml 중에 용해시키고 질소하에 0 ℃에서 교반하였다. 이 용액에 염화메틸렌 6 ml 중의 실시예 3(c)에 기술된 바와 같이 제조한 [4S-(4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르 232.0 mg(0.898 mmol)의 용액을 첨가하고 이어서 트리에틸아민 0.131 ml(0.943 mmol)을 첨가하고 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 417.1 mg(0.943 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 교반하고 실온에서 3.5시간 교반하였다. 총 4.5시간 후, 진공 중에서 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 용액을 5 % 황산수소칼륨 20 ml로 1회, 포화 중탄산나트륨 20 ml로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고 농축하여 황색 발포체를 얻었다. 2:3 에틸아세테이트/헥산으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 230-400 메쉬, 10-20 psi 질소압 하)로 정제하여 맑은 오일로서 표제 생성물 209.4 mg을 얻었다.
d) [4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
질소 버블링으로 탈산소화한 메탄올 5 ml 중의 (c)의 생성물 209.4 mg(0.486 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 질소 버블링으로 탈산소화한 1N 수산화나트륨 5 ml로 처리하였다. 0 ℃에서 질소로 계속 산포하며 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 총 2.5시간 후, 5 % 황산수소칼륨으로 반응물을 pH 1까지 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기충을 합하여 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 질소 산포하며 6:0.01:3.99 에틸아세테이트/아세트산/헥산으로 용출하며 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 230-400 메쉬, 질소압 10-20 psi)로 정제하여 백색 고형분으로서 표제생성물 142.0 mg을 얻었다. TLC(6:0.1:3.9 에틸아세테이트/아세트산/헥산) Rf=0.20 [α]D= -103.0 ˚(c=0.43, 클로로포름).
HPLC : tR= 26.7분: YMC S-3 ODS(c-18) 6.0 x 150 mm: 0 % 내지 100 % B:A, 30분 선형 구배 및 10분 홀딩, 1.5 ml/분; A=90 % 물:메탄올 + 0.2 % 인산, B=90 % 메탄올:물 + 0.2 % 인산: 220 nm.
실시예 14
[4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥시부틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-브로모부탄산
2.5N 황산 25 ml 중의 (R)-2-아미노부탄산 2.0 g(19.40 mmol)의 용액에 브롬화칼륨 7.85 g(65.94 mmol)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 2.06 g(29.87 mmol)을 수회에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 이 첨가 시간 동안 온도를 2 ℃ 이하로 유지하였다. 0 ℃에서 반응물을 1시간 동안 교반하고 실온에서 16시간 교반하고, 이어서 에틸아세테이트 3-50 ml로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 층을 물 2-50 ml로 세척하고 염수 1-50 ml로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 진공 중에서 농축하여 조 오일로서 표제 생성물 2.86 g을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)부탄산, 디시클로헥실아민염.
실온에서 교반된 아세토니트릴 15 ml 중의 포타슘티오아세테이트 2.14 g(18.77 mmol)의 슬러리에 15분 동안 아세토니트릴 15 ml 중의 (R)-2-브로모부탄산 2.83 g(17.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고 얻어진 오일을 에틸에테르 30 ml 중에 용해시켰다. 에테르층을 5 % 황산수소칼륨 2-20 ml, 물 2-20 ml, 염수 2-20 ml로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고 여과하였다. 여액에 디시클로헥실아민 3.4 ml(17.07 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 슬러리를 여과하여 디시클로헥실아민염 생성물 1.24 g을 얻었다. 여액을 한번 더 처리하여 디시클로헥실아민염 생성물 724 mg을 얻었다.
c) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[2-[(아세틸티오)-1-옥소부틸]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
(b)의 디시클로헥실아민염 생성물 227 mg(0.66 mmol)을 에틸아세테이트 15 ml 중에 용해시키고 황산수소칼륨 10 ml로 3회 세척하고, 염수 10 ml로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 진공 중에서 농축하여 맑은 오일로서 (S)-2-(아세틸티오)부탄산 108 mg을 얻었다.
0℃로 냉각된 무수 염화메틸렌 5 ml 중의 이 유리산 108 mg(0.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 90 μl(0.66 mmol)을 첨가하고 이어서 [4S-(4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르, p-톨루엔술폰산염[실시예 5(d)에 기술된 물질로부터 제조] 250.0 mg(0.66 mmol) 및 트리에틸아민 90 μl(0.66 mmol)을 더 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 20분간 교반하고 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 292 mg(0.66 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 교반하고 56시간 냉동하고, 이어서 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 에틸아세테이트 30 ml 중에 재용해시키고 5 % 황산수소칼륨 20 ml로 세척하고 포화 중탄산나트륨 20 ml, 염수 20 ml로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고, 진공 중에서 농축하여 조 오일을 얻었다. 조 오일을 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔, 25 x 100 mm, 2:3 에틸아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 표제 생성물 208 mg을 얻었다.
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소부틸]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 5 ml 중의 (c)의 생성물 225 mg(0.559 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분간 산포하고 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 1M 수산화나트륨 5 ml을 적가하고 아르곤으로 30분간 선포하고 0 ℃로 냉각하였다. 반응물을 0 ℃에서 3시간 동안 아르곤 산포하며 교반하고, 이어서 5 % 황산수소칼륨 용액으로 pH 2까지 산성화하였다. 혼합물을 3-40 ml의 에틸아세테이트로 추출하고 합한 에틸아세테이트층을 건조(황산마그네슘)하고, 진공 중에서 농축하여 조 발포체를 얻었다. 조 생성물을 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔, 25 x 180 mm, 3 % 아세트산/에틸아세테이트)하여 백색 발포체를 얻고 이를 염화메틸렌 중에 용해시키고 헥산으로 분쇄하여 단단한 백색 발포체로서 표제 생성물 176 mg을 얻었다. [α]D= -125.4 ˚(c=1.0, 클로로포름). TLC(메탄올/염화메틸렌 1:9) Rf=0.16
HPLC : tR= 15.5분(97 % 총면적, UV 220 nM); YMC S-3 ODS(c-18, 120A) 6 x 150 mm; 0 % B:A-100 % B:A, 선형 25분 구배(A=90 % 물/메탄올 + 0.2 % 인산) B=90 % 메탄올/물 + 0.2 % 인산) : 유속 = 1.5 ml/분.
실시예 15
[4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-브로모펜탄산
(R)-2-아미노부탄산 대신 D-노르발린을 사용하여 실시예 14(a)의 방법에 따라 맑은 액체로서 (R)-2-브로모펜탄산을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)펜탄산, 디시클로헥실아민염
(R)-2-브로모펜탄산을 아세토니트릴 중에서 포타슘티오아세테이트와 반응시키고 실시예 14(b)의 방법에 따라 디시클로헥실아민으로 처리하여 백색 고형분으로서 (S)-2-(아세틸티오)-펜탄산, 디시클로헥실아민염을 얻었다.
c) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-(아세틸티오)-1-옥소펜틸]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
(b)로부터 얻은 디시클로헥실아민염의 유리관을 실시예 14(c)의 방법에 따라 [4S-(4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르와 반응시켜서 백색 발포체로서 표제 생성물을 얻었다.
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 중의 (c)의 생성물의 용액을 실시예 14(d)의 방법에 따라 1M 수산화나트륨으로 처리하여 단단한 백색 발포체로서 표제 생성물을 얻었다: [α]D= -122.8 ˚(c=1.0, CDCl3). TLC(메탄올/염화메틸렌 1:9) Rf= 0.15. HPLC : tr= 20.5분: (총면적 97 %, UV 220 nM): YMC S-3 ODS(c-18, 120A) 6 x 150 mm: 0 % B:A-100 % B:A, 선형 25분 구배 (A=90 % 물:메탄올 + 0.2 % 인산): B=90 % 메탄올:물 + 0.2% 인산:유속 = 1.5 ml/분.
실시예 16
[4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-4,4-디메틸-1-옥소펜틸)]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-브로모-4,4-디메틸펜탄산
2.5N 수성 황산 13 ml(33 mmol) 중의 (R)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 950 mg(6.55 mmol)의 용액을 -5 ℃로 냉각하고 브롬화칼륨 2.72 g(22.9 mmol)로 한번에 처리하였다. 무색 용액을 온도를 0 ℃ 내지 3 ℃로 유지하며 25분에 걸쳐서 아질산나트륨 680 mg(9.86 mmol)로 여러 몫으로 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 ml에 붓고 에테르 60 ml로 추출하고 물 20 ml 및 염수 20 ml로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고, 진공 중에서 농축하여 무색 액체로서 표제 생성물을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)-4,4-디메틸펜탄산
아세토니트릴(분자체 건조) 10 ml 및 포타슘티오아세테이트 750 mg(6.58 mmol)의 슬러리를 0 ℃로 냉각하고 5분에 걸쳐서 아세토니트릴 2 ml 중의 (a)의 생성물인 (R)-2-브로모-4,4-디메틸펜탄산의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2.5시간 교반하였다. 슬러리를 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하여 잔류물을 에테르 50 ml로 희석하고 5 % 수성 소듐티오술페이트 2 x 50 ml, 염수 25 ml로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고, 진공 중에서 농축하였다. 담황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 12 x 3 cm, 10 % 메탄올/염화메틸렌) 정제하여 담황색 오일로서 표제 생성물 575 mg을 얻었다.
c) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-4,4-디메틸-1-옥소펜틸]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
수소화칼슘으로부터 증류한 염화메틸렌 5 ml 중의 (b)의 생성물 148 mg(0.72 mmol)의 맑은 용액을 0 ℃로 냉각하고 수산화칼슘으로부터 증류한 염화메틸렌 3 ml 중의 [4S-(4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르, p-톨루엔술폰산염(실시예 5(d)에 기술된 물질로부터 제조) 250.0 mg(0.60 mmol), 트리에틸아민 122 mg(1.2 mmol), 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 319 mg(0.72 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 24시간, 실온에서 5시간 교반하였다. 조반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 잔류물을 에틸아세테이트 50 ml로 희석하고, 5 % 수성 황산수소칼륨 50 ml, 50 % 포화 중탄산나트륨 수용액 50 ml, 및 염수 50 ml로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고 진공 중에서 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 정제(20 g, 머크 실리카 겔, 에틸 아세테이트)하여 백색 발포체로서 표제 생성물 244 mg을 얻었다.
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(메르캅토-4,4-디메틸-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
질소 산포 메탄올 2 ml 중의 (c)의 생성물 240 mg(0.56 mmol)의 맑은 용액을 0 ℃로 냉각하고 0 ℃에서 계속 산포하며 1N 수산화나트륨 2.27 ml(2.24 mmol)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 5 % 황산수소칼륨(아르곤 산포) 수용액으로 pH 1까지 산성화하였다. 생성물을 염화메틸렌(질소 산포) 50 ml로 추출하고 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하여 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 75 mg을 얻었다. 융점 124-126 ℃; [α]D= -175 ˚(c=0.25, 메탄올). TLC(아세트산/메탄올/염화메틸렌 1:5:94) Rf=0.65.
HPLC : tR(YMC, S-3 ODS (c-18) 6.0 x 150 mm: 1.5 ml/분. 선형 구배 0-100 % B 30분. 완충액 A=메탄올/물/인산(10:90:0.2), 완충액 B=메탄올/물/인산(90:10:0.2) = 24.4분, 254 nm에서 총 피크 면적의 95 %.
실시예 17
[4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-브로모프로판산
(R)-아미노부탄산 대신에 D-알라닌을 사용하여 실시예 14(a)의 방법에 따라 등황색 오일로서 (R)-2-브로모프로판산을 얻었다.
b) (S)-2-(아세틸티오)프로판산
아세토니트릴 150 ml 중의 포타슘티오아세테이트 3.94 g(34.5 mmol)의 밝은 녹색 용액에 실온에서 아르곤 대기하에서 아세토니트릴 12 ml 중의 (R)-2-브로모프로판산 4.8 g(31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 백색 슬러리를 실온에서 2시간 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여 잔류물을 에틸아세테이트 100 ml로 희석하고 10 % 황산수소칼륨 수용액 50 ml 및 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물 4.61 g을 플래쉬 크로마토그래피(60 g, 머크 실리카 겔, 1:45:54 아세트산/에틸아세테이트/헥산) 정제하여 등황색 오일로서 표제 화합물 3.7 g을 얻었다; [α]D= -114 ˚(c=0.50, 메탄올).
c) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소프로필]아미미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
수소화칼슘으로부터 증류한 염화메틸렌 5 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)프로판산 86 mg(0.58 mmol)의 맑은 용액을 0 ℃로 냉각하고 수소화칼슘으로부터 증류한염화메틸렌 5 ml 중의 [4S-(4α,7α,9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르, p-톨루엔술폰산염(실시예 5(d)에 기재된 물질로부터 제조) 200.0 mg(0.48 mmol), 트리에틸아민 98 mg(0.97 mmol)의 용액으로 처리하고 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 255 mg(0.58 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 22시간 교반하고 실온에서 2시간 교반하였다. 조반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 100 ml로 희석하고 5 % 수성 황산수소칼륨 30 ml, 50 % 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고, 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(40 g, 머크 실리카 겔, 에틸 아세테이트) 정제하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 180 mg을 얻었다. 융점 143-145 ℃.
d) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 2 ml 중의 (c)의 생성물 180 mg(0.48 mmol)의 맑은 용액을 아르곤 대기 중에서 -10 ℃까지 냉각하고 아르곤 산포하며 온도를 0 ℃ 이하로 유지하며 1N 수산화나트륨 1.95 ml(1.95 mmol)로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 아르곤 산포하며 0 ℃에서 3시간 교반하였다. 아르곤 대기하에서 5 % 수성 황산수소칼륨 용액으로 혼합물을 pH 1로 산성화하였다. 생성물을 질소 산포한 에틸아세테이트 100 ml로 추출하고 염수로 세척하여 건조(황산나트륨)하여 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(40 g, 머크 실리카 겔, 1:5:94 아세트산/메탄올/염화메틸렌) 정제하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 154 mg을 얻었다:
융점 150-152 ℃; [α]D= -156 ˚(c=0.50, 메탄올). TLC(1:5:94 아세트산/메탄올/염화메틸렌) Rf=0.28. HPLC : tR(YMC, S-3 ODS (c-18) 6.0 x 150 mm: 1.5 ml/분. 선형 구배 0-100 % B 30분. 완충액 A =메탄올/물/인산(10:90:0.2), 완충액 B=메탄올/물/인산(90:10:0.2) = 14.69분. 254 mM에서 총 피크 면적의 95 % 이상.
실시예 18
[4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[3-시클로프로필-2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-펜텐산
D-알릴글리신 2.8 g(24.3 mmol), 1 M 수산화나트륨 수용액(25 ml), 및 테트라히드로푸란(케틸로부터 증류) 10 ml의 혼합물을 실온에서 균질화될 때까지 교반하고 이어서 빙냉조에서 교반하였다. 얻어진 빠르게 교반된 용액에 1.0M 수산화나트륨 수용액 약 5 ml을 첨가하고 이어서 벤질클로로포르메이트 약 1 g을 적가하였다. 이를 4회 반복하여 1.0 M 수산화나트륨 수용액 28 ml 및 벤질클로로포르메이트 4.80 g(95 %, 27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분, 실온에서 30분 교반하고 이어서 에테르 50 ml로 추출하였다. 수층을 6N 염산 용액 약 10 ml을 첨가하여 pH 1.5로 산성화하고 이어서 3 x 50 ml의 에테르로 추출하였다. 에테르 3회 추출물을 합하여, 건조(황산마그네슘)하고 진공 중에서 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 6.01 g을 얻었다.
b) (R)-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-펜텐산, 페닐메틸 에스테르
탄산세슘 4.28 g(13.1 mmol)을 실온에서 무수 디메틸포름아미드 25 ml 중의 (a)의 생성물 5.96 g(23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 교반하고 이어서 벤질 브로마이드 4.5 g(26.3 mmol)을 빠르게 첨가하였다(약한 발열), 혼합물을 30분간 교반하고 물 100 ml 및 에테르 100 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하여 물 3 x 100 ml, 염수 50 ml로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 진공 중에서 농축하여 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔, 24 x 5.0 cm, 1:10 에틸아세테이트/헥산, 이어서 1:4 에틸아세테이트/헥산) 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물 6.13 g을 얻었다.
c) (R)-α-[[((페닐메톡시)카르보닐]아미노]시클로프로판프로판산, 페닐메틸에스테르
팔라듐(II)아세테이트 65 mg(0.29 mmol)을 무수 에테르 60 ml 중의 (b)의 생성물 5.78 g(17.1 mmol)의 용액에 첨가하고 10분 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 약 15분에 걸쳐서 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 12 g/120ml 에테르로부터 제조한 초과량의 에테르성 디아조메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고 빙아세트산 1 ml을 첨가하여 퀀칭하였다. 용액을 분액 깔대기로 옮기고 포화 중탄산나트륨 수용액 100 ml, 염수 50 ml로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고 진공 중에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔 20 x 5.0 cm, 1:4 에틸아세테이트/헥산) 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물 5.74 g을 얻었다.
d) (R)-(α-아미노)시클로프로판프로판산
탄소 촉매(10 %, 1.14 g) 상의 팔라듐을 75 ml 메탄올 중의 (c)의 생성물 5.71 g(16.2 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 48시간 동안 수소 대기(풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하여 촉매를 제거하고 촉매를 따뜻한 물로 세척하였다. 여액을 0.4 μM 폴리카르보네이트 막 필터를 통과시켰다. 그 여액을 진공 중에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 2.03 g을 얻었다.
e) (S)-α-(아세틸티오)시클로프로판프로판산
2.5N 수성 황산(30 ml) 중의 (d)의 생성물 2.00 g(15.5 mmol) 혼합물을 균질하게 될 때까지 실온에서 교반한 뒤 -5 ℃로 냉각시켰다. 브롬화칼륨 6.50 g(54.6 mmol)을 이 용액에 한번에 가하였다. 혼합물은 균질하게 될 때까지 교반하였다. 아질산나트륨 1.60 g(23.2 mmol)을 약 25분에 걸쳐 소량씩 가하고 반응온도는 0 ℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 더 교반하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 30 ml의 물로 희석시키고 각 30 ml의 에테르로 3번 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 25 ml의 염수로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 진공 상태에서 농축하여 연한 황색 오일의 조 (R)-(α-브로모)시클로프로판프로판산 2.82 g을 얻었다. 10 ml의 아세토니트릴 중의 조 (R)-(α-브로모)시클로프로판프로판산 용액을 5분 동안 20 ml의 아세토니트릴 중의 포타슘 티오아세테이트 1.83 g(16.1 mmol)의 교반된 슬러리에 빙냉조에서 냉각시키며 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 상태에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 50 ml의 에테르와 50 ml의 5 % 소듐 티오술페이트 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하여 25 ml의 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 진공 상태에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 조 물질은 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 12 x 5.0 cm, 1:19 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물 1.52 g을 얻었다.
f) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-3-시클로프로필-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소-피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 292 mg(0.66 mmol)을 [4S-(4α,7α,9αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3] 티아제핀-7-카르복실산, 3 ml의 염화 메틸렌(수소화 칼슘으로부터 증류한 것) 중의 p-톨루엔술폰산 염 250 mg[0.60 mmol, 실시예 5(d)에서 기술한 물질로부터 제조된 것], 트리에틸아민 121 mg(1.20 mmol) 및 3 ml의 염화 메틸렌(수소화 칼슘에서 중류한 것) 중의 (e)의 생성물 122 mg(0.65 mmol)의 혼합물에 한번에 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트와 20 ml의 1M 황산수소칼륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하여, 20 ml의 5 % 중탄산 나트륨 수용액 및 20 ml의 염수로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조하여 진공 상태에서 농축, 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(머크 실리카 겔, 12 x 3.0 cm, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 발포 고체의 표제 화합물 191 mg을 얻었다.
g) [4S-[4α(R*),7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[(3-시클로프로필-2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
3 ml의 메탄올 중의 (f)의 생성물 185 mg(0.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 10분간 아르곤으로 산포한 뒤 1M의 수산화나트륨 수용액 3 ml(10분간 미리 아르곤으로 산포한 것)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속적으로 아르곤 산포를 하며 2.5시간 동안 교반하고 20 ml의 1M 황산수소칼륨 용액을 가하여 산성화 시킨뒤 20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 20 ml의 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조하여 진공 상태에서 농축, 검을 얻었다. 검은 무수 에테르로 세척한 뒤 오일 펌프 진공하에서 농축시켜 백색 발포체의 표제 화합물 121 mg을 얻었다; [α]D=-103 ˚(c=0.23, 메탄올).
TLC(1:10:90 아세트산/메탄올/염화 메틸렌) Rf=0.46
HPLC : tR(YMC S-3 ODS 6.0 x 150 mm: 1.5 mL/분, 30분에 걸친 0-100 %B의 선형 구배, 완충액 A=메탄올/물/인산(10:90:0.2), 완충액 B=메탄올/물/인산(90:10:0.2))=254 nm에서 총 피크 면적의 97 % 보다 20.7분 큼
실시예 19
[4S-[4α,7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[(1-메르캅토시클로펜틸)카르보닐]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) 1-메르캅토시클로펜탄 카르복실산
-3 ℃에서 0 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 질소 존재하에서 디이소프로필 아민 5.4 ml(38.5 mmol)과 17.6 ml의 테트라히드로푸란 증의 n-부틸리튬(헥산에서 2.5 M, 15.4 ml, 38.5 mmol)으로부터 리튬 디이소프로필아미드 용액을 제조하였다. 15분간 교반 후, 25분에 걸쳐 0 ℃에서 3 ℃ 사이에서 2 ml의 테트라히드로푸란 중의 시클로펜탄 카르복실산 2.0 g(17.5 mmol)을 가하였다. 0 ℃에서 15분 둔 후, 냉각조를 제거하고 반응물을 15분 더 교반하고 온도를 15 ℃까지 상승시켰다. 유백색 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 온도를 -78 ℃로 유지하며 고형분으로서 황(S8) 618.0 mg(19.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 그대로 방치하여 실온까지 온도를 상승시키고 70시간 후 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 물(pH 8-9)로 퀀칭시키고 재빨리 6N 염산으로 PH 1까지 산성화하였다. 수용액을 에틸아세테이트 3 x 30 ml로 추출하고 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하여, 여과하고 농축하여 황색 오일로서 표제 생성물 2.62 g을 얻었다.
b) 1-(아세틸티오)시클로펜탄카르복실산
0 ℃에서 질소 산포된 1N 수산화나트륨 용액 20 ml(19.7 mmol) 중의 (a)의 생성물 1.44 g(9.89 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 0.93 ml(9.89 mmol)을 첨가하였다. 형성된 오일을 안정화시키기 위하여 테트라히드로푸란 13 ml을 첨가하였다. 0 ℃(pH 7)에서 1시간 교반한 후, 반응물을 실온까지 가온하고 아세트산 무수물 0.47 ml(4.9 mmol)을 더 첨가하고 고체 탄산칼륨 2.04 g(14.8 mmol), 테트라히드로푸란 4 ml을 첨가하여 pH를 10으로 하였다. 실온에서 하룻밤 교반한후 1N 염산으로 반응 혼합물을 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 황색 고형분 1.61 g을 얻었다. 고형분을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2회 재결정하여 등갈색 고형분으로서 표제 생성물 614 mg을 얻었다: 융점 119.5-121.5 ℃.
c) [4S-[4α,7α,9αβ]]-옥타히드로-4-[[1-[(아세틸티오)-시클로펜틴]카르보닐]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
0 ℃에서 질소 하에서 염화 메틸렌 3.6 ml 중의 (b)의 생성물 94.5 mg(0.502 mmol)의 용액에 트리에틸아민 70 μl(0.502 mmol)을 첨가하고 이어서 [4S-[4α,7α,9αβ]]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르, p-톨루엔술폰산염(실시예 5(d)에 기재된 물질로부터 제조) 198.9 mg(0.478 mmol), 트리에틸아민 66.6 μl(0.478 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 5분간 교반하고 고형분으로서 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 222.0 mg(0.502 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2.25시간 교반하였다. 진공 중에서 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5 % 황산수소칼륨 20 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 50 % 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 11:9 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하며 플래쉬크로마토그래피 정제하여 맑은 오일로서 표제 생성물 169.3 mg을 얻었다.
d) [4S-[4α,7α,9αβ)]-옥타히드로-4-[[(1-메르캅토시클로펜틸)카르보닐]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
질소 버블링에 의해 탈산소화한 메탄올 4 ml 중의 (c)의 생성물 167.3 mg(0.404 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 질소 버블링에 의해 탈산소화한 1N 수산화나트륨 4 ml로 처리하였다. 0 ℃에서 질소 산포를 계속하며 1.5시간 교반한 후, 반응물의 온도를 실온까지 가온하였다. 총 3시간 후, 5 % 황산수소나트륨으로 반응물을 pH 1까지 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 20 ml, 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고 진공 중에서 농축하고 헥산으로부터 재증발시켜서 백색 고형분을 얻었다. 화합물을 무수 디옥산 중에 용해시키고 동결 건조하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 110 mg을 얻었다; [α]D=-106.5˚(c=0.68, 클로로포름), TLC(7:2.9:0.1, 에틸 아세테이트/헥산/아세트산) Rf=0.12, HPLC: tR=21.5분, YMC S-3 ODS (C-18) 6.0 x 150 mm: 0 % 내지 100 % B: A, 30분 선형 구배 및 10분 홀딩, 1.5 ml/분: A=90 % 물/ 10 % 메탄올 + 0.2 % 인산, B=90 % 메탄올/ 10 % 물 + 0.2 % 인산: 220 nm.
실시예 20
[4S-(4α,7α,10αβ)]-4-[(2-카르복시-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]옥타히드로-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) 3-(페닐메틸)프로판디산, 모노에틸 에스테르
테트라히드로푸란 10 ml 중의 3-(페닐메틸)프로판디산, 디에틸 에스테르 2.5 g(10 mmol)을 1N 수산화리튬 10 ml과 함께 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 11 ml로 산성화하고 에틸아세테이트 2 x 50 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하여 진공 중에서 농축하였다. 농축물을 5 % 메탄올:클로로포름 용매계를 사용하여 실리카 겔 80 g을 통하여 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 합하여 농축하여 표제 생성물 1.23 g을 얻었다.
b) [4S-(4α,7α,10αβ)]-4-[[(2-(에톡시카르보닐)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]옥타히드로-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
(a)의 생성물 0.222 g(1 mmol) 및 [4S-(4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도-[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르(실시예 3(c)에 기술된 바와 같이 제조) 0.258 g(1 mmol)을 염화메틸렌 5 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민 0.14 ml(1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 밴조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 0.442 g(1 mmol)을 첨가하고 용액을 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 50 ml로 희석하고 물, 10 % 황산수소나트륨, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조(황산나트륨)하고 여과하여 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔을 통하여 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 모아서 진공 중에서 농축하여 표제 생성물 0.22 g을 얻었다.
c) [4S-(4α,7α,10αβ)]-4-[(2-카르복시-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]옥타히드로-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
(b)의 생성물 0.22 g(0.476 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중의 1N 수산화리튬 5 ml과 함께 실온에서 3시간 교반하였다. 1N 염산으로 반응 혼합물을 pH 2로 산성화하고 진공 중에서 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물,염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하여 진공 중에서 3 ml로 농축하여 결정화하였다. 0 ℃에서 하룻밤 둔 후, 고형분을 여과하고 건조하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 0.16 g을 얻었다. 융점 159-162 ℃; [α]D=-84.92 ˚(c=0.7, 메탄올).
TLC(클로로포름:메탄올, 9:1), Rf=0.23, 0.28.
HPLC : tR=16.15, 16.35분; (UV 254 nm); YMS-3 ODS(C-18) 6.0 x 150 mm, 3 μ 말단 캡핑 컬럼, 인산 0.2 %를 함유한 50-90 % 수성 메탄올의 선형 구배, 20분, 1.5 ml/분 (44.9 %, 55.1 % 이성질체 혼합물).
실시예 21
[4S-[4α(R*),7α,10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) O-(2,2-디메톡시에틸)-N-[N-[(페닐메톡시)-카르보닐]-L-호모세린]-L-세린, 메틸에스테르
메탄올 65 ml 중의 N-[O-[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모세릴]-O-(2,2-디메톡시에틸)-L-세린, 메틸에스테르(실시예 10(h)에기술된 방법에 따라 제조) 5.56 g(10 mmol)의 용액을 빙염조에서 0 ℃까지 냉각하고 p-톨루엔술폰산 1수화물 386 mg(2.0 mmol)로 처리하고 0 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 물 20 ml 중의 중탄산나트륨 198 mg의 용액으로 반응을 퀀칭시키고 5분간 교반하고 메탄올을 증발시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 2 x 200 ml로 추출하고 합한 유기 추출물을 물 110 ml, 5 % 중탄산나트륨 80 ml 및 염수 80 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하여, 여과하고 증발 건조시키고 진공 중에서 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1) 및 에틸아세테이트:메탄올(98:2)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하여 시럽으로서 표제 생성물 3.975 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 4:1) Rf=0.17
b) O-(2,2-디메톡옥시에틸)-N-[O-(메틸술포닐)-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모세린]-L-세린, 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌 52 ml 중의 (a)의 생성물 3.975 g(8.98 mmol)의 용액을 -15 ℃로 냉각하고 트리에틸아민 1.82 ml(13.1 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 0.82 ml(10.6 mmol)로 처리하고 -15 ℃에서 30분 교반하였다. 25 % 염화암모늄 19 ml로 반응 혼합물을 퀀칭하고 실온까지 가온하고 에틸 아세테이트 750 ml로 희석하였다. 유기층을 5 % 황산수소칼륨 100 ml, 50 % 포화 염수 100 ml 및 포화 염수 100 ml로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조시키고 진공 중에서 건조시켜서 왁스상 고형분으로서 표제 생성물 4.9 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 4:1) Rf=0.32
c) N-[S-아세틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모시스테이닐]-O-(2,2-디메톡시에틸)-L-세린, 메틸 에스테르
탄산세슘 5.56 g(17.04 mmol)을 무수 메탄올 40 ml 중의 티올아세트산 2.6 ml의 용액에 첨가하고 10분간 교반하고 이어서 증발 건조시켰다. 얻어진 고형분을 아세톤 7 x 8 ml로 분쇄하고 얻어진 회백색 고형분을 진공 건조하여 세슘 티올 아세트산 4.39 g을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드 8.0 ml 중의 세슘 티올아세트산 2.43 g(1.3 당량)의 현탁액을 무수 디메틸포름아미드 24 ml중의 (b)의 생성물 4.9 g(8.98 mmol)의 용액으로 처리하고 실온에서 아르곤 하에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 1.0 l로 희석하고 연이어 5 % 중탄산 나트륨 2 x 150 ml, 물 2 x 150 ml 및 염수 150 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하여 증발 건조하고 진공 건조하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트:헥산 혼합물(1:1; 2:1)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하여 왁스상 고형분으로서 표제생성물 3.93 g을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 4:1) Rf=0.63.
d) O-(2,2-디메톡시에틸)-N-[N-[(페닐메톡시)-카르보닐]-L-호모시스테이닐]-L-세린, 메틸 에스테르
메탄올 8.0 ml 중의 (c)의 생성물 200 mg(0.49 mmol)의 용액을 아르곤으로 30분 산포하고 빙염조에서 0 ℃까지 냉각하고 첨가 및 반응시간 동안 계속 아르곤 버블링하며 메탄올 0.11 ml(0.5 mmol)중의 25 % 소듐메톡시드로 처리하였다. 0 ℃에서 5분 지난 후, 25 % 염화암모늄 2.3 ml로 혼합물을 퀀칭하고 에틸 아세테이트 2 x 12 ml 및 물 2.3 ml 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 25 % 염화암모늄4.6 ml 및 염수 4.6 ml로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하고 증발 건조하고 진공 건조하여 백색 고체로서 표제 생성물 183.2 mg을 얻었다.
TLC(에틸아세테이트:헥산, 4:1) Rf=0.62
e) [4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-5-옥소[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노] [1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산
무수 염화메틸렌 2.0 ml 중의 (d)의 생성물 50 mg(0.11 mmol)의 용액을 암버리스트15(H+형 : 13 mg)으로 처리하고, 실온에서 아르곤 하에 3일간 교반하고 암버리스트13 mg으로 더 처리하고 3일 더 교반하였다. 용액을 경사분리하고 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:3; 1:1)로 용출하며 크로마토그래피하여 시럽으로서 표제 화합물 21.1 mg을 얻었다. TLC(에틸 아세테이트:헥산, 4:1) Rf = 0.70.
f) [4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소[1,4]-옥사지노[3,4-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 염화메틸렌 25 ml 중의 (e)의 생성물 421 mg(1.01 mmoles)의 용액을 트리메틸실릴 요오다이드 0.72 ml(5.06 mmoles)로 처리하고 실온에서 아르곤 하에서 1.75 시간 교반하였다. 혼합물을 증발시켜서 건조하고 얻어진 시럽을 에틸 에테르(50 ml)와 0.2 N 염산(2 x 25 ml) 사이에 분배하였다. 포화 중탄산나트륨 25 ml로 수층의 pH를 10으로 맞추고 고체 염화나트륨 2.0 g으로 처리하고 염화메틸렌 3 x 75 ml로 추출하여 시럽으로서 표제 화합물 219 mg을 얻었다. 수층을 염화나트륨 2.0 g으로 다시 처리하고 염화메틸렌 2 x 100 ml로 다시 추출하여 표제 화합물 37 mg을 더 얻었다. TLC(염화메틸렌:메탄올, 9:1) Rf=0.23.
g) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염 516 mg(1.32 mmol, 1.2 당량)을 에틸 아세테이트 42 ml 중에 현탁시키고 5 % 황산수소칼륨 5 x 6.0 ml 및 염수 6.0 ml로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)시키고, 여과하고, 증발건조하여 진공 중에서 건조시켰다.
유리산을 무수 염화메틸렌 9.5 ml 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각(빙염조)시키고 순차적으로 무수 염화메틸렌 4.2 ml 중의 (f)의 생성물 285.5 mg(1.09 mmol)의 용액, 트리에틸아민 0.14 ml(1.15 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 484 mg(1.09 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 교반하고 실온에서 아르곤 하에서 2.0시간 교반하고, 이어서 스트립핑하여 건조시켰다. 잔류 시럽을 에틸 아세테이트 40 ml 중에 용해시키고 0.5 N 염산 2 x 6.6 ml 및 물 6.6 ml 및 염수 6.6 ml로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)시키고, 여과하고 증발 건조시키고 진공 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:2, 1:1)로 용출하며 크로마토그래피하여 시럽으로서 표제 화합물 382.9 mg을 얻었다. TLC (에틸 아세테이트:헥산, 1:1) Rf=0.28.
h) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 9.0 ml 중의 (g)의 생성물 382.9 mg(0.82 mmol)의 용액에 30분간 아르곤 가스를 통과시키고 0 ℃까지 냉각(빙염조)시키고 이어서 1.0 N 수산화나트륨 3.32 ml(4.0 당량, 아르곤으로 30분간 미리 통과시킴)로 처리하고 첨가 및 반응시 계속 아르곤을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5.0시간 교반하고 실온에서 1.0시간 교반하고 5 % 황산수소칼륨 14.5 ml로 pH를 2.0으로 맞추었다. 실온까지 온도를 상승시키고 에틸아세테이트 2 x 50 ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 10 ml로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고, 여과하여 증발 건조하고 진공 건조하였다. 얻어진 시럽을 헥산 25 ㎖으로부터 2회 증발시키고 얻어진 고형분을 톨루엔:아세트산 혼합물(100:1, 50:1, 20:1)로 용출하며 실리카 겔 컬럼(머크) 상에서 크로마토그래피하여 고형분으로서 표제 화합물 212 mg을 얻었다;
융점 224-226 ℃; [α]D= -50.2 ˚(c=0.45, 메탄올). TLC(톨루엔:아세트산, 5:1) Rf=0.28.
HPLC : tR= 5.37분. (UV 220 nm) (98.9 %): YMS S-3 ODS (C-18) 6 x 150 mm; 60%(10 % 물-90 % 메탄올-0.2 % 인산)/40 %(90 % 물-10 % 메탄올-0.2 %인산), 이소크래틱.
실시예 22
[4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
실시예 3 및 11의 생성물을 하기와 같이 제조하였다.
a) [4S-(4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르, p-톨루엔술폰산염
[4S-(4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르 6.11 g을 에틸아세테이트 약 100 ml 중에 용해시키고 메탄올 3 ml 및 에틸아세테이트 20 ml 중의 p-톨루엔술폰산 1수화물 4.52 g의 용액으로 처리하였다. 곧바로 침전이 형성되었다. 혼합물을 에틸아세테이트를 더 첨가하여 희석하고 여과하여 고형분을 모았다. 에틸에테르로 고형분을 세척하고 진공 건조하여 담황색 고형분으로서 98 % 순도의 표제 화합물 7.908 g을 얻었다; 융점 179-181 ℃(분해).
b) [4S-[4α(R*),7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 5 ml 및 디메틸포름아미드 1 ml 중의 (a)의 생성물 636 mg(1.48 mmol)의 슬러리를 N-메틸모르폴린 163 μl(150 mg, 1.48 mmol)로 처리하고 이어서 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 208 mg(1.52 mmol)로 처리하였다. 이어서 등황색 용액을 염화메틸렌 5 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산 333 mg(1.48 mmol)로 처리하고 빙냉조에서 냉각시켰다. 에틸-3-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 염산염 2.88 mg(1.50 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 회전 증발기에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5N 염산 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 추출물을 연이어 물로 2회, 50 % 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 스트립핑하여 백색 발포체로서 표제 화합물 651.2 mg을 얻었다.
c) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
탈산소화된 메탄을 중의 (b)의 메틸 에스테르 생성물의 용액을 실시예 3 (d)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
[4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
실시예 3, 11 및 22의 생성물을 또한 하기와 같이 제조하였다:
a) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-메티오닌
기계적 교반기 및 내부 온도계가 장착된 2 l들이 플라스크 중에서 수산화나트륨 61.65 g(1.541 mol)을 증류수 1000 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 L-메티오닌 100.0 g(0.670 mol)을 첨가하였다. 빙냉조에서 용액을 냉각(내부온도 3 ℃)시키고 벤질 클로로포르메이트 110 ml(0.737 mol)을 10분간 첨가하였다. 15분 둔 후 내부 온도가 30분간 3 ℃에서 12 ℃로 상승한 후 15분에 걸쳐서 온도를 0 ℃까지 강하시켰다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 이때 최초에 탁했던 용액을 균질화시켰다. 빙냉조를 제거하고 1시간에 걸쳐 반응물의 온도를 실온까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고 헥산 2 x 300 ml로 세척하였다. 6N 염산으로 수층의 pH를 5까지 산성화하고 에틸 아세테이트 600 ml로 희석하였다. 혼합물을 pH 2까지 더 산성화 하고 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트 3 x 600 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수 750 ml로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 조 생성물(오일)을 톨루엔 1500 ml 중에 용해시키고, 용액의 부피를 ½로 농축하였다. 톨루엔 750 ml을 더 첨가하고 다시 농축하여 톨루엔 630 ml이 남도록 하였다. 이 용액을 5 ℃에서 하룻밤 보관하여 약간의 생성물이 결정화 되도록 하였다. 실온까지 온도를 상승시켜서 고상물을 다시 용해시켰다. 이어서 톨루엔 134 ml을 다시 첨가하였다. 이때 약간의 결정핵이 남아 있었다. 기계적으로 교반하며 헵탄 500 ml을 10분에 30ml씩 약 3시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이때 결정이 용액으로부터 석출되기 시작하였다. 헵탄 1020 ml을 1.5시간 동안 더 첨가하고, 얻어진 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 진공여과하여 생성물을 모으고 1:2 톨루엔:헵탄(3 x 150 ml) 및 헵탄(3 x 500 ml)로 세척하고 공기 건조하여 백색 고상물로서 표제 화합물 158.6 g을 얻었다; 융점 66 ℃; [α]D= -1.5 ˚(c=1, 95 % 에탄올). TLC(에탄올:물, 3:1) Rf= 0.78.
b) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-메티오닌, 메틸 에스테르
기계적 교반기 및 아르곤 주입기가 장착된 3 l들이 플라스크 중에서 (a)의 생성물 100.0 g(0.353 mol)을 메탄올 2 l 중에 용해시키고 p-톨루엔술폰산 1수화물 6.71 g(0.035 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 21시간 교반하였다. 트리에틸아민 4.9 ml(0.035 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 오일을 에틸아세테이트 900 ml 중에 용해시키고, 용액을 1N 염산 740 ml, 포화 중탄산나트륨 2 x 740 ml 및 염수 740 ml로 세척하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 오일을 헥산 2 x 100 ml로부터 농축하여 백색 고상물로서 표제 화합물 98.22 g을 얻었다.
c) N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-메티오닌, 술폭시드, 메틸 에스테르
기계적 교반기가 장착된 3 l들이 플라스크 중에서 (b)의 생성물 97.95 g(0.329 mol)을 메탄올 1675 ml 및 증류수 215 ml 중에 용해시켰다. 용액을 빙냉조에서 냉각시키고 중탄산나트륨 28.5 g(0.339 mol)을 첨가하였다. N-클로로숙신이미드 44.0 g(0.329 mol)을 내부 온도가 7 ℃를 초과하지 않도록 하여 조금씩 25분간 첨가하였다. 혼합물을 빙냉조에서 1시간 동안 교반하고 이어서 1시간에 걸쳐서 실온까지 온도를 상승시켰다. 진공 중에서 메탄올을 약 75 % 제거하여 농축하고 에틸아세테이트 1000 ml로 희석하고 염수 500 ml로 세척하였다. 염수층을 에틸아세테이트 2 x 200 ml로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 맑은 점성 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔 3 x 100 ml로부터 농축하고 고진공 하에서 잔류 용매를 제거하여 맑은 오일로서 조 표제 생성물을 얻었다. 이는 고형분화했을 때 백색 고체 131.4 g이 되었다. 조 생성물은 NMR 분석 결과 숙신이미드 12 중량% 및 톨루엔 9 중량%를 함유하였다. 생성물은 술폭시드 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
d) S-[(아세틸옥시)메틸]-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모시스테인, 메틸 에스테르
(c)의 생성물 102.8 g(보정 중량, 0.328 mol)을 함유한 1 l들이 플라스크에 톨루엔 480 ml, 소듐 아세테이트 32.3 g(0.394 mol) 및 아세트산 무수물 186 ml(1.970 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤 하에서 118 ℃에서 18시간동안 환류하였다. 암갈색 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 실온에서 1시간 둔 후에 반응 혼합물은 된 고형분으로 형성되었다. 고형분을 에틸아세테이트 100 ml에 용해시키고, 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축시켜서 점성의 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 톨루엔 240 ml로부터 농축시켜서 아세트산 무수물을 제거하고, 에틸아세테이트 1000 ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 4 x 680 ml로 조심스럽게 세척하였다. 유기층을 염수 450 ml로 세척하고 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 고진공 하에서 잔류 용매를 제거하여 담갈색 고형분을 얻었다. 조 생성물을 35 ℃로 가온하며 교반하여 n-부틸아세테이트 450 ml 중에 용해시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 교반하며 15분간 헥산 200 ml을 천천히 첨가하였다. 이 때 용액으로부터 생성물이 석출되었다. 헥산 700 ml을 30분에 걸쳐서 더 첨가하고, 얻어진 슬러리를 3시간 동안 교반하였다. 여과하여 생성물을 모으고 1:2 n-부틸 아세테이트:헥산 200 ml, 1:4 n-부틸 아세테이트:헥산 2 x 240 ml, 및 헥산 2 x 250 ml로 세척하였다. 생성물을 공기 건조하고, 이어서 고진공 하에서 건조하여 담갈색 고체로서 표제화합물 87.7 g을 얻었다; 융점 73 ℃; [α]D= -1.6 ˚(c = 1.95 % 에탄올). TLC(5 % 메탄올/염화메틸렌) Rf= 0.80.
e) S-아세틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모시스테인
1 l 플라스크 중에서, 테트라히드로푸란 415 ml 중의 (d)의 생성물 83.0 g(0.233 mol)의 용액을 30분간 아르곤으로 산포하였다. 기계적 교반기 및 아르곤 주입기를 장착한 별도의 2 l 플라스크 중에서 증류수 280 ml 중의 86.8 % 수산화칼륨 62.7 g(0.969 mol)의 용액을 15분간 아르곤으로 산포하였다.
아르곤 하에서 격렬히 교반하며 테트라히드로푸란 용액을 수산화칼륨 용액에 캐뉼라를 통하여 빨리 첨가(내부 온도 20 ℃)하였다. (d)의 생성물을 함유한 플라스크를 아르곤으로 15분 산포한 테트라히드로푸란 20 ml로 헹구고 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후 반응 혼합물은 맑갛게 되고 이형으로 되었다. 발열 반응에 의해 온도는 28 ℃가 되었다.
2시간 후에 반응물을 냉각(내부 온도 1 ℃)시키고 붕수소나트륨 2.75 g(0.073 mol)을 일단 첨가하였다(발열 반응, 온도 6.8 ℃). 0 ℃에서 반응 혼합물을 20분 더 교반하고 이어서 30분 동안 11 ℃까지 온도를 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 1 ℃까지 냉각시키고 10분 동안 아세트산 무수물 68.6 ml(0.727 mol)을 첨가하였다. 첨가시 발열 반응에 의해 온도는 10 ℃가되었다. 첨가 종료 전에 내부 온도를 4 ℃까지 다시 강하시켰다. 냉각조를 제거하고, 주변 온도에서 45분간 반응 혼합물을 교반하였다.
진공 중에서 농축하여 반응 혼합물의 부피를 약로 줄이고 6N 염산 175 ml로 산성화하여 pH를 2로 하였다. 에틸아세테이트 2 x 1.1 l로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수 560 ml로 세척하였다. 유기층을 활성탄 및 무수 황산마그네슘으로처리하고, 여과하고 진공중에서 농축하여 황색오일을 얻었다. n-부틸아세테이트 380 ml을 첨가하고 용액을 진공 중에서 45 ℃에서 부피를로 농축하였다. n-부틸 아세테이트 190 ml을 더 첨가하고 다시 농축하여 n-부틸 아세테이트 190 ml을 남겼다. 탁해질 때까지 교반하며 헵탄 300 ml을 천천히 첨가하고, 결정핵을 첨가하였다. 15분 후 용액으로부터 백색 고형분이 석출되었다. 30분간 헵탄 570 ml을 천천히 더 첨가하고, 얻어진 슬러리를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과하여 생성물을 모으고 1:3 n-부틸 아세테이트:헵탄 2 x 275 ml 및 헥산 2 x 275 ml로 세척하고, 공기 건조하고, 이어서 고진공 하에 건조하여 백색 고형분으로서 표제 화합물 50.1 g을 얻었다: 융점 73-74 ℃; [α]D= -1.3 ˚(c=1, 95 % 에탄올). TLC(에탄올:물, 3:1). Rf= 0.83.
여액을 농축하여 부틸 아세테이트가 100 ml 낳도록 하였다. 이 용액을 상기와 같이 헵탄 310 ml로 처리하여 백색 고형분으로서 표제 화합물 8.4 g을 더 얻어서 총 수율은 58.5 g이었다.
f) [S-(R*,R*)-2-[[4-(아세틸티오-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
S-아세틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-호모시스테인 0.456 mol을 염화메틸렌 600 ml 및 디메틸포름아미드 90 ml의 혼합물에 용해시키고 히드록시벤조트리아졸 수화물 64.72 g(0.479 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉조에서 냉각시키고 실시예 1(e)에 기술한 바와 같이 제조한 염화메틸렌 600 ml 중에 용해시킨 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르 93,7 g(0.456 mol)을 첨가하였다. 마지막으로 에틸-3-(디메틸아미노)프로필카르보디이미드, 염산염 91.83 g(0.479 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 교반이 끝날 무렵 진공 중에서 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트 3 l 및 포화 수성 중탄산나트륨 1 l 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 1 l, 5 % 황산수소칼륨 1 l, 물 1 l 및 염수 1 l로 세척하고, 이어서 건조(황산나트륨)시키고 진공 중에서 농축하여 조 생성물 238 g을 얻었다. 조생성물을 에틸아세테이트:염화메틸렌(1:1) 300 ml 중에 용해시키고 머크 실리카 겔 10 x 15 cm 패드에 가하였다. 8:2 에틸아세테이트:헥산 7 l 및 에틸 아세테이트 4 l로 용출하여 표제 생성물 205.28 g을 얻었다.
g) [4S-[4α, 7α, 10α β)]-옥타히드로-4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
메탄올 2 l 중의 염화메틸렌/톨루엔으로부터 증발 건조시킨 (f)의 생성물 205.28 g(0.412 mol)의 용액을 빙냉조에서 0 ℃까지 냉각시키고 아르곤으로 30분산포하였다. 아르곤 산포를 계속하며 메탄올 중의 25 중량% 소듐메톡시드 용액 95.1 ml(1.01 당량)을 신속히 첨가하고 10분간 더 반응물을 교반하여 포화 염화암모늄 용액 1 l를 첨가하여 퀀칭하고 물 0.5 l로 희석하고 에틸아세테이트 3 l로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 두 부분으로 나누고 각각을 진공 중에서 농축하여 유기 성분(에틸아세테이트 및 메탄올)을 제거하였다. 농축 잔류물을 다시 합하여 에틸아세테이트 1 l로 처리하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화암모늄 0.5 l로 헹구었다. 합한 수용액을 에틸아세테이트 1 l로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물 1 l 및 염수 2 x 1 l로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 더 증발시키고 진공 건조하여 (f)의 생성물의 유리 술프히드릴 182.65 g을 얻었다.
이 유리 술프히드릴 중간체 0.400 mol을 염화메틸렌 4 l 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 30.8 ml(0.400 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 환류시키고, 이어서 냉각시키고 진공 중에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트 2 l 중에 용해시키고 이어서, 0.1N 염산 400 ml, 물 1 ℓ, 포화 중탄산나트륨 1 l, 물 1 l, 및 염수 1 l로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌으로 증발시키고 진공 건조하여 표제 생성물 166.24 g을 얻었다.
h) [4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
요오도트리메틸실란 76.6 ml(0.538 mol)을 아르곤 하에서 염화메틸렌 1.5 l중의 (g)의 생성물 162.43 g(0.414 mol)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 교반한 후, 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 1 l 및 1N 염산 700 ml 사이에 분배하였다(CO2발생, pH 1.2). 에틸아세테이트층을 분리하고 1N 염산 300 ml로 추출하였다. 합한 산성 수성 추출물을 에틸아세테이트 1 l로 더 세척하고, 이어서 0 ℃까지 냉각하고 4N 수산화나트륨 약 275 ml로 pH 10.0까지 염기성화하였다. 수층을 고체 염화나트륨으로 포화시키고 이어서 염화메틸렌 5 x 1 l로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(황산나트륨)하고, 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 1 l 중에 재용해시키고 염수 0.5 l로 헹구고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축하여 표제 생성물 98.8 g을 얻었다.
i) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
(S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염 173.1 g(0.427 mol)을 에틸아세테이트 1 l 및 10 % 황산수소칼륨 800 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 5 % 황산수소칼륨 1 l, 50 % 염수 1 l 및 염수 1 l로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 수회 염화메틸렌으로 증발시키고, 이어서 진공 중에서 하룻밤 건조하여 조 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산 97.3 g을 얻었다.
염화메틸렌 900 ml 중에 용해시킨 이 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산 0.427mol의 용액을 빙냉조에서 냉각시키고 염화메틸렌 600 ml 중의 (h)의 생성물 100.28 g(0.388 mol)의 용액, 트리에틸아민 154.1 ml(0.388 mol)로 처리하고, 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 188.9 g(0.427 mol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간, 실온에서 2시간 둔 후, 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트 2 l 중에 용해시켰다. 유기 용액을 진공에서 농축하고 에틸아세테이트 2 ℓ에 용해하였다. 유기 용액을 염수 0.5 l, 0.5N 염산 1 l, 물 1 l, 포화 중탄산나트륨 2 l, 물 1 l, 및 염수 1 l로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고 농축하였다. 이 때, 생성물을 함유한 (TLC 분석 결과) 수성 헹굼액을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 통상적인 방법으로 수처리하고 모두 합하여 황색 조 오일 생성물을 얻었다. 황색 오일을 1:1 에틸아세테이트:헥산 중에서 제조한 15 x 15 cm 실리카 겔 패드에 가하고 연이어 1:1 에틸아세테이트:헥산 7 l, 6:4 에틸아세테이트:헥산 4 l 및 최종적으로 7:3 에틸아세테이트:헥산 2 l로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유하는 여액을 농축하여 표제 화합물 123.57 g을 얻었다.
j) [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-(메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
첨가 깔때기 및 기계적 교반기를 장착한 12 l들이 삼목플라스크에 메탄올 1.1 l 중의 (i)의 생성물 96.0 g(0.207 mol)의 용액을 넣었다. 이 용액을 30분간 아르곤으로 산포하고 내부 온도가 +7 ℃가 될 때까지 빙냉조에서 냉각시켰다. 1시간에 걸쳐서 30분간 미리 아르곤으로 산포시킨 1N 수산화나트륨 용액 총 1.45 l를 첨가하였다. 첨가시 반응 혼합물을 계속 아르곤으로 산포하였다. 반응 온도를 +12 ℃로 올리고 첨가 시간 동안 계속 유지하였다. 반응 혼합물을 30분 더 교반하고, 이어서 주변 온도의 수조로 온도가 실온까지 상승하도록 가온하여 2.5시간 동안 산포하며 교반하였다. 6N 염산 약 250 ml을 15 내지 20분 동안 적가하여 pH를 2로 맞추었다. 산성화하는 동안 검상 침전이 생성되었다. 2시간 더 계속적으로, 교반한 후, 침전물은 큰 덩어리의 백색 고형분으로 변하였다. 생성물을 600 ml의 소결 유리 훤넬로 모았다. 회수된 고형분을 물 1 l 및 이어서 무수 에테르 2 l로 세척하고 최종적으로 진공 건조하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 70.3 g을 얻었다; 융점 218-220 ℃(분해). TLC(1:99 아세트산/에틸아세테이트) Rf= 0.48.
HPLC : tR(YMC S-3 ODS 6.0 x 150 mm: 1.5 ml/분, 이소크래틱 60 % B, 완충액 A = 메탄올/물/인산(10:90:0.2), 완충액 B=메탄올/물/인산(90:10:0.2) = 9.33분, 220 nm에서 총 피크 면적의 99.3 %.
실시예 24
[4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[(2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
실시예 3(c), 11(i), 22(b) 및 23(i)에 기술된 커플링 반응은 또한 하기와 같이 수행하였다:
무수 염화메틸렌 20 ml 중의 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산 1.83 g(8.14 mmol) 및 [4S-(4α,7α,10αβ)]옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르 2.11 g(8.17 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 에틸-3-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 염산염 1.77 g(9.32 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 6시간 교반하고 이어서 농축하여 오일성 발포체를 얻었다. 이어서, 잔류물을 에틸아세테이트 100 ml 및 1N 염산 50 ml 사이에 분배하였다. 유기층을 1N 염산 50 ml, 포화 수성 중탄산나트륨 2 x 50 ml 및 포화 수성 염화나트륨 50 ml로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 발포체로서 표제 생성물 3.43 g을 얻었다.
실시예 25
[4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-(메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 1,1-디메틸에틸아민염
15 ml들이 환류 콘덴서 장착 3목 플라스크를 비우고 아르곤으로 3회 재충전하였다. [4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 0.20 g 및 1:1 탈기 무수 에탄올 및 아세토니트릴의 용액 1.0 ml을 플라스크에 넣었다. 비균질 혼합물을 교반하고, t-부틸아민 53.0 μl(1.03 당량)을 적가하였다. 아민 첨가후 3분 내에 용액은 균질화 되었다. 용액(내부 온도 20 ℃)에 최종 부피가 10 ml되도록 아세토니트릴을 천천히 적가하여 희석하였다. 2시간 더 교반한 후, 고형분을 여과하고 100 % 아세토니트릴 5 ml로 1회 세척하고 공기 건조하고 2시간 동안 고진공 하에 두어 잔류 용매를 제거하여 백색 결정성 고형분으로서 표제 생성물 0.2 g을 얻었다.
상기 물질을 다른 배치에서 얻은 물질과 합하고 하기와 같이 재결정하였다. 환류 콘덴서, 자기 교반 막대, 및 첨가 깔때기를 장착한 25 ml들이 3목 플라스크를 비우고 아르곤으로 3회 재충진시켰다. 1,1-디메틸 아민염 생성물 0.37 g 및 59 % 아세토니트릴/에탄올 2.28 ml의 배치를 플라스크에 넣었다. 플라스크 및 내용물을 29 내지 32 ℃까지 가온하여 고형분을 용해시켰다. 용액을 아세토니트릴 27 ml로 희석시켰다. 가온조를 제거하고, 플라스크를 실온(20 ℃)까지 냉각되도록 하였다. 1시간 더 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고형분을 아세토니트릴 10 ml로 1회 세척하고, 공기 건조하고 고진공 하에서 잔류 용매를 제거하여 백색 결정성 고형분으로서 표제 화합물 0.29 g을 얻었다; 융점 160 ℃에서 수축되고 천천히 녹아서 온도가 190 내지 191 ℃에 이르면 분해된다(190 내지 191 ℃에서 잔류물질 덩어리가 급속히 녹는다).
실시예 26
[4S-[4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
실시예 3(c), 11(h) 및 23(h)의 중간체는 또한 하기와 같이 제조된다.
a) 2-(아세틸아미노)-2-[4-(아세틸옥시)부틸]프로판디산, 디에틸에스테르
아르곤 대기하에서 무수 디메틸포름아미드 500 ml 중의 95 % 수소화나트륨 60.8 g(2.532 mol)의 교반된 현탁액을 0 ℃까지 냉각(빙냉조)하였다. 무수 디메틸포름아미드 1.2 l 중의 디에틸 아세트아미도말로네이트 500 g(2.302 mol)의 용액을 반응 온도를 18 ℃ 이하로 유지하며 45분간 첨가하였다. 첨가 완료 후, 탁한 용액의 온도를 점차 실온까지 상승시켰다. 실온에서 1시간 교반한 후, 4-브로모부틸 아세테이트 471.5 g(2.417 mol)을 첨가하였다. 이어서 59 내지 60 ℃에서 혼합물을 18시간 교반하였다. 얻어진 슬러리를 실온까지 냉각하고 무수 에탄올 40 ml 및 빙아세트산 4 ml로 퀀칭시키고 약 15분간 교반하고 10 % 리튬클로라이드 용액에 붓고 에틸아세테이트 2 x 3 l로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 10 % 리튬클로라이드 3 x 3 l로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)시키고, 진공 중에서 증발시켜서 오일로서 표제 화합물 750 g을 얻었다.
b) 2-(아세틸아미노)-6-히드록시헥산산
(a)의 생성물 730 g(2.2 mol)을 온도계, 자기 교반기 및 공냉 응축기를 장착한 5 l들이 3목 플라스크에 넣고 무수 에탄올 300 ml로 희석하고 수성 6N 수산화나트륨 1.6 l(9.6 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 68 내지 70 ℃에서 5시간 가열하여 균질 용액을 얻었다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 6N 염산 1.32 l를 천천히 첨가하여 pH를 1.3으로 하였다. 플라스크에 짧은 경로의 금속 헤드를 장착하고 온도를 87 내지 90 ℃로 천천히 상승시켜서 에탄올을 증류해 제거하고 이 온도를 8.5시간 유지하였다. 이산화탄소가 서서히 발생하는 것이 관찰되었다. 증류물의 총 부피는 600 ml이었다. 최종 용액의 pH는 3.0이었다. 모든 물이 증발되어 제거될 때까지 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 이어서 톨루엔 2 x 500 ml로부터 농축하였다. 준-고형분 덩어리를 무수 에탄올 1 l로 분쇄하고, 여과하고, 무수 에탄올 500 ml로 세척하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하여 에탄올 및 톨루엔을 함유한 조 오일(순도 82 %) 509 g을 얻었다.
c) (S)-2-아미노-6-히드록시헥산산
(b)의 조 생성물 443 g(약간의 톨루엔 및 에탄올 함유, 출발 물질 중량 약 394 g)을 물 3.3 l에 용해시키고 1N 리튬히드록시드를 pH가 7.5가 될 때까지 첨가(1.53 l 소요)하였다. 혼합물을 35 ℃로 가온하고 돼지 신장 추출 1급 아실라제 0.4 g을 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 교반하였다. 교반이 끝날 무렵의 pH는 7.33이었다. 1N 리튬히드록시드 약 2 ml로 pH를 다시 7.5로 맞추고 아실라제 0.4 g을 더 첨가하고 반응물을 17시간 더 교반하였다(pH 7.3). 아세트산으로 용액의 pH를 5.9로 맞추었다. 셀라이트(Celite) 20 g 및 목탄 20 g을 첨가하고 반응물을 92 ℃까지 가열하고 5분간 유지하였다. 반응물을 셀라이트(Celite) 패드로 여과하고 진공 중에서 농축하여 준 호상물 441 g을 얻었다. 이를 1:5:10의 물:에탄올:디메틸포름아미드 900 ml로 분쇄하였다. 원 케익을 파쇄하기 위하여 가온할 필요가 있다. 반응 혼합물을 하룻밤 냉동시키고, 여과하고, 상기 용매 혼합물 200 ml로 세척하여 조 물질 (약 40 % % N-아세틸 물질) 214 g을 얻었다. 이 물질을 메탄올 500 ml 중에 현탁시키고 스팀조 상에서 가온하고 2시간 둔 후, 여과하였다. 이 방법을 2회 반복하여 표제 화합물 108 g을 얻었다; [α]D= +22 ˚(C= 1.44, 6N 염산).
별법으로, 단계 (b) 및 (c)는 또한 하기와 같이 수행하였다.
b) 2-(아세틸아미노)-6-히드록시헥산산
기계적 교반기 및 열전쌍 온도계를 장착한 5 l들이 3목 플라스크에 (a)의 생성물 631 g(1.933 mol)및 테트라히드로푸란 259 ml을 첨가하였다. 40분간 교반된 용액에 6 N 수산화나트륨 용액 1385 ml (8.31 mol)을 첨가하였다. 강한 발열 반응이 일어나므로 반응 혼합물을 빙냉조에서 냉각하여 온도를 60 ℃ 이하로 유지시킬 필요가 있다. 이어서 반응 혼합물을 67-68 ℃로 5.5시간 가열하여 약간 환류시켰다.
혼합물을 실온에서 하룻밤(16.5 시간) 교반하였다. 온도를 약 25 ℃로 유지하며 6N 염산 용액 1150 ml(6.9 mol)을 조금씩 첨가하여 pH를 12.75로부터 1.30으로 변화시켰다. 혼합물을 증류될 때까지 짧은 증류 헤드로 점차 가열하여 포트 온도 72.3 ℃, 헤드온도 70 ℃에서 가스(이산화탄소)가 생성되기 시작하였다. 증류가 끝날 때까지 계속 가열하였으며, 가스 생성은 매우 느렸다(포트 온도 94.1 ℃ 헤드 온도 50 ℃). 회수된 총 증류물은 410 ml이었으며 포트 잔류물의 pH는 3.9였다. 가스발생이 더이상 안되어도 10분간 더 가열하였다. 증류 개시부터 총 가열 시간은 7.5시간이었다.
실온에서 하룻밤 교반 후 맑은 반응 혼합물 (pH 3.50)을 회전 증발기 중에서 건조하에서 60 ℃에서 스트립핑하고 호상 잔류물을 무수 에탄올 750 ml과 함께 교반하였다. 얻어진 결정성 현탁액을 스트립핑 (펌프 진공, 60 ℃조)하고 호상 잔류물을 무수 에탄올 2 x 750 ml로 체이즈하였다. 최종 잔류물에 무수 에탄올 1500 ml을 첨가하고 혼합물을 고운 결정형 현탁액이 될 때까지 60 ℃조에서 약 20분 교반하고, 이어서 실온에서 20분 교반하였다. 현탁액을 여과하고 케익을 무수 에탄올 2 x 300 ml로 세척하였다. 여액은 탁하였다. 이를 셀라이트 (Celite) 패드로 여과하여 더 정제하였다. 새로 얻은 맑은 여액을 회전 증발기 중에서 스트립핑하여 호박색 된 시럽으로서 표제 생성물 434.6 g을 얻었다. TLC (10:1:1, 메탄올:아세트산:물) Rf = 0.59.
c) (S)-2-아미노-6-히드록시헥산산
기계적 교반기 및 온도계를 장착한 5 l들이 3목 플라스크에 (b)의 생성물 434 g(1.93 mol) 및 물 3 l를 채웠다. 탁한 용액의 pH를 1N 리튬히드록시드 705 ml을 첨가하여 4.05 내지 7.50으로 맞추었다. 용액을 36 ℃로 가온하고 돼지 신장 아실라제 I 0.710 g을 첨가하였다. 혼합물을 35 내지 36 ℃에서 23.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 빙아세트산 4.4 ml을 첨가하여 pH를 7.0에서 5.9로 맞추었다. 셀라이트29 g 및 목탄 29 g을 첨가하고 교반하며 온도를 91 ℃까지 상승시켰다. 가열을 중지하고 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 18.5 cm 필터 페이퍼 디스크로 현탁액을 여과하여 케익을 물로 완전히 세척하였다. 약 3.9 l의 무색 여액을 회전 증발기 중에서 60 ℃에서 농축하여 맑은 된 오일 476 g을 얻었다. 무수 에탄올 720 ml을 첨가하고 혼합물을 균질 결정성 현탁액이 될 때까지 교반하였다. 용매를 다시 스트립핑하여 제거하고 무수 에탄올 1584 ml을 백색 고형 잔류물에 첨가하였다. 현탁액을 회전 증발기 중에서 실온에서 하룻밤 (15시간) 롤링하고 18.5 cm 여과지로 여과하였다. 케익을 무수 에탄올 7 x 100 ml로 세척하고 진공하에서 중량이 일정해질 때까지 건조하여, 백색 결정성 표제 생성물 85.8 g을 얻었다. TLC(메탄올:물:아세트산, 10:1:1) Rf= 0.62.
d) [S-(R*, R*)-2-[[4-(아세틸티오)-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6-히드록시헥산산, 메틸 에스테르
메탄올 20 ml 중의 (S)-2-아미노-6-히드록시헥산산 1.0 g(6.8 mmol)의 슬러리를 아르곤 하에서 실온에서 교반하고 트리메틸실릴클로라이드 1.9 ml (15 mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매 부피를 감압하에서 약 3.5 ml로 감소시켰다. 아세토니트릴 5 ml을 첨가하고 용액을 -10 ℃ 까지 냉가시켰다. 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 4.15 ml(23.8 mmol)을 첨가하고 용액을 -40 ℃까지 냉각하여 (S)-2-아미노-6-히드록시헥산산, 메틸 에스테르를 함유한 용액을 얻었다.
별도의 플라스크에서, 아세토니트릴 5 ml 중의 S-아세틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]호모시스테인[실시예 23 (e)에 기술한 바와 같이 제조] 2.117 g(6.8 mmol)의 용액을 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 1.20 ml(6.8 mmol)로 처리하였다. 다른 플라스크에서, 히드록시밴조트리아졸 수화물 0.104 g(0.68 mmol) 및 메탄술포닐옥시벤조트리아졸 1.450 g(6.8 mmol)을 아세토니트릴 중에 용해시키고 -18 ℃까지 냉각하였다. 미리 제조된 S-아세틸-N-[(페닐메톡시)카르보닐]호모시스테인을 이어서 내부 온도를 -10 ℃ 이하로 유지시키며 이 용액에 적가하였다. -18 ℃ 내지 -12 ℃에서 3시간 교반한 후, 얻어진 용액을 -40 ℃에서 (S)-2-아미노-6-히드록시헥산산, 메틸 에스테르를 함유한 상기 용액에 적가하였다. 18시간 동안 혼합물의 온도가 천천히 16 ℃가 되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세티이트 50 ml 및 1N 염산 50 ml에 부었다. 혼합물을 분액 깔대기에 옮기고 상을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 2 x 50 ml로 추출하였다. 유기층을 합하고 이어서 1N 염산 100 ml, 포화 중탄산나트륨 100 ml, 포화 염화나트륨 100 ml로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고형분을 얻었다. 이 고형분에 t-부틸메틸에테르 20 ml을 첨가하고 얻어진 슬러리를 실온에서 4시간 교반하여 여과하였다. 생성물을 t-부틸메틸에테르로 여과하고 건조하여 표제 생성물 2.087 g을 얻었다; 융점 89-90 ℃.
e) [S-(R*,R*)]-2-[[4-(아세틸티오)-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6-옥소헥산산, 메틸 에스테르
내부 온도 -65 ℃의 무수 염화메틸렌 16 ml 중의 옥살릴클로라이드 546 μl(6.27 mmol)의 용액에 내부 온도를 -65 ℃ 내지 -60 ℃로 유지하며 12분에 걸쳐서 염화메틸렌 13 ml 중의 디메틸술폭시드 905 μl (12.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 염화메틸렌 7 ml 중의 (d)의 생성물 1.90 g(4.18 mmol)의 용액을 20분간 반응 플라스크에 첨가하여 탁한 혼합물을 얻었다. 염화메틸렌 1 ml을 더 첨가하여 알콜을 반응 플라스크로 이전하는 것을 중지하고 반응 혼합물을 -65 ℃에서 40분간 교반하였다. 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 3.7 ml(20.90 mmol)을 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. -65 ℃에서 30분 더 교반한 후, 2시간 동안 반응 혼합물의 온도를 -18 ℃까지 상승하도록 하였다. 10 % 수성 황산수소칼륨 30 ml로 반응을 퀀칭시키고 이어서 실온까지 가온하였다. 물 25 ml로 반응 혼합물을 희석하고, 상분리하였다. 수성 분획을 염화메틸렌 2 x 25 ml로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 % 수성 황산수소칼륨 25 ml, 포화 수성 중탄산나트륨 2 x 25 ml, 염수 25 ml로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 고형분으로서 표제 화합물 1.84 g을 얻었다.
f) [4S-[4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
아르곤 하의 건조된 플라스크에 (e)의 생성물 1.76 g(3.89 mmol) 및 메탄올17 ml 을 첨가하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 아르곤으로 25분간 산포하였다. 약 15초에 걸쳐서 반응 혼합물에 소듐메톡시드 용액(메탄올 중의 25 % 용액) 983 μl(4.28 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 1N 염산용액 20 ml로 반응을 퀀칭시키고 이어서 실온까지 가온하였다. 에틸 아세테이트 35 ml을 첨가하고 혼합한 후, 상분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 2 x 15 ml로 역추출하였다. 합한 유기 분획을 1N 염산 용액 15 ml, 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하고, 여과하여, 진공 중에서 농축하여 백색 발포체로서 [S-(R*,R*)]-2-[[4-메르캅토-1-옥소-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]부틸]아미노]-6-옥소헥산산, 메틸 에스테르 1.69 g을 얻었다.
염화메틸렌 17 ml 중의 이 백색 발포체 및 트리플루오로아세트산 305 μl(3.95 mmol)의 용액을 2.25 시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 25 ml 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 2 x 20 ml 및 염수로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)하고, 여과하여 진공중에서 농축하여 백색 발포체로서 표제 생성물 1.50 g을 얻었다.
g) [4S-[4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르
(f)의 생성물을 실시예 23 (h) 또는 11(h)의 방법에 따라 요오도트리메틸실란으로 처리하여 N-보호기를 제거하여 원하는 4-아미노 생성물을 얻었다.
실시예 27
(S)-2-프탈이미도-6-히드록시헥산산
실시예 1(C)의 중간체는 또한 하기와 같이 제조하였다:
무수 에탄올 300 ml 중의 2-(아세틸아미노)-2-[4-(아세틸옥시)부틸]프로판디산, 디에틸에스테르(실시예 24 (a)에 기술된 바와 같이 제조) 730 g(2.2 mol)의 용액에 6N 수산화나트륨 용액 1.6 l를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 내지 75 ℃에서 5시간 가열하고, 이어서 90 내지 95 ℃에서 에탄올 대부분을 증류하여 제거하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 6N 염산 약 1.3 l로 산성화하여 pH를 1.3으로 하고, 이어서 90 내지 100 ℃로 가열하여 탈탄산화하였다. 완료 후, 조 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다.
상기 조 반응 혼합물을 35 ℃까지 가열하고 6N 수산화나트륨 약 600 ml로 처리하고 이어서 1N 수산화나트륨으로 pH를 7.5로 맞추었다(최종 부피는 약 5.3 l). 이 혼합물에 돼지 신장 아실라제I 0.6 g을 첨가하였다. 35 ℃에서 하룻밤 교반한 후의 pH는 7.25였다. pH를 7.5로 맞추고 아실라제 300 mg을 더 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응은 약 90 % 정도 완료되었다. 다음으로 반응 혼합물을 목탄 20 g 및 셀라이트20 g으로 처리하고, 이어서 85 ℃로 가열하고 이 온도를 10분간 유지하고, 이어서 50 ℃로 냉각하고 여과하였다. 이 시점에서 여액의 총 부피는 약 4.9 l였다. 5 ℃로 냉각하고 고상 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 9.3으로 맞추었다. N-카르브에톡시프탈이미드 263.04 g(1.2 mol)을 한번에 첨가하고 pH를 9.3으로 유지하는데 필요한 양의 탄산나트륨을 첨가하였다. 5 ℃에서 2시간 둔 후, 실온에서 3시간 두고 나서 pH가 8.5로 떨어지고 대부분의 시약이 용해되었다. 반응 혼합물을 여과하고 5 ℃로 냉각하고 6N 염산으로 pH 2.3으로 산성화하였다. 침전된 고형분을 여과하여 회수하여 냉수 200 ml로 세척하고, 이어서 진공 중에서 건조하여 표제 생성물 220 g을 얻었다.
실시예 28
[4S-[4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-[[2-메르캅토-3-(1-나프탈레닐)-1-옥소프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (아세틸아미노)(1-나프탈레닐메틸)프로판디산, 디에틸 에스테르
에탄올 100 ml 중에 소듐에톡시드 (에탄올 중의 21 %, 4.613 g, 67.8 mmol)의 용액에 디에틸 아세트아미도말로네이트 14.74 g(67.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-(브로모메틸)나프탈렌 10.0 g(45.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 50 % 포화 염화암모늄, 물, 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 오렌지색 고형물을 얻었다. 고형물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 디에틸아세트아미도 말로네이트로 오염된 베이지색 결정을 얻었다. 고형물을 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로 용출하며 머크 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 순수 생성물을 함유한 분획들을 합하고 농축하여 백색 고형분으로서 생성물 10.225 g을 얻었다; 융점 105 내지 108 ℃; Rf= 0.57 (헥산 중 50 % 에틸 아세테이트).
b) α-아미노-1-나프탈렌프로판산
(a)의 생성물 16.182 gm(47.5 mmol)의 용액을 48 % 브롬화수소 100 ml 중에 현탁시키고 아르곤하에 14시간 동안 환류하였다. 백색 고형분으로서 생성물의 브롬화 수소염을 용액으로부터 여과해서 분리하고, 이어서 뜨거운(50 ℃) 물 500 ml 중에 용해시키고 진한 수산화암모늄으로 용액을 중화하였다. 용액으로부터 고운 백색 고형분이 생성물로서 침전되었다. 고진공하에 하룻밤(18시간) 여과하고 건조하여 운모형 백색 고형분으로서 생성물 8.335 g을 얻었다; 융점 264 ℃
c) α-브로모-1-나프탈렌프로판산
0 ℃로 유지한 2.5N 황산 35 ml 중의 (b)의 생성물 4,000 g (18.6 mmol) 및 브롬화칼륨 7.63 g(63.2 mmol)의 용액에 1시간 동안 아질산나트륨 1.92 g (27.8 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 혼합물을 1시간 더 교반하고, 이어서 실온까지 가온하고 2.5시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 에테르층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 테일링을 감소시키기 위하여 1 % 아세트산을 첨가한 헥산 중의 70 % 에틸 아세테이트 중에서 머크 실리카 겔 상에서 플래쉬 그로마토그래피하여 오일을 정제하였다. 브로마이드를 함유한 분획들을 모으고 농축하여 약간 오염된 하룻밤 방치시 고형분화되는 오렌지색 오일을 얻었다. Rf=0.40(1% 아세트산을 함유한 헥산 중의 40% 에틸아세테이트)
d) α-(아세틸티오)-1-나프탈렌프로판산
0 ℃의 아세토니트릴 300 ml 중의 포타슘티오아세테이트 0.912 g(8.00 mmol)의 슬러리에 아세토니트릴 3 ml 중의 (C)의 생성물 2.030 g(7.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 용액을 1시간 교반하고, 이어서 실온까지 온도를 상승시키고 15시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물로부터 브롬화칼륨을 여과해 내고 여액을 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 10 % 황산수소칼륨 및 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 테일링을 감소시키기 위하여 1 % 아세트산을 첨가한 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트 중에서 머크 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 오일을 정제하였다. 생성물을 함유한 분획은 모두 Rf= 0.43의 화합물로 오염되어 있었다. 상기 분획들을 모아서 농축시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 오렌지색 오일을 에테르 중에 용해시키고 용액에 동일량(1.32 g, 7.27 mmol)의 디시클로헥실아민을 첨가함으로써 조 생성물을 디시클로헥실아민염을 경유하여 정제하였다. 아직 약간 불순물을 함유한 갈색 결정(1.450 gm)을 2번 수확하여 디시클로헥실아민염을 얻었다. 에틸아세테이트 중에 결정을 현탁하고 10 % 황산수소칼륨으로 3회 진탕하였다. 이어서 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 오일로서 생성물 875 mg을 얻었다; Rf= 0.40 (1 % 아세트산을 함유한 헥산 중의 40 % 에틸아세테이트).
e) [4S-[4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-3-(1-나프탈레닐)-1 -옥소프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산,메틸 에스테르
염화메틸렌 중의 (d)의 라세미산 생성물의 용액 및 염화메틸렌 중의 [4S-(4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도 [2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르의 용액을 실시예 23 (i)의 방법에 따라 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 존재하에 반응시켜서 표제 생성물을 얻었다.
f) [4S-(4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-[[(2-메르캅토-3-(1-나프탈레닐)-1-옥소프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 중의 (e)의 생성물의 용액을 실시예 23(j)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 29
[4S-(4α,(R*),7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-[[(2-메르캅토-1-옥소-3-(2-티에닐)프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (S)-α-(아세틸티오)-2-티오펜프로판산
염화칼륨 3.0 g(40.1 mmol)을 실온에서 아르곤하에서 2.5N 염산 25 ml 중의 β-(2-티에닐)-D-알라닌 1.37 g(8.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분간 교반한후, 얻어진 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 아질산나트륨 720 mg (10.44 mmol)로 처리하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배하고 유기충을 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트 중의 1 % 아세트산으로 용출하여 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔)하여 황색 오일로서 (R)-α-클로로-2-티오펜카르복실산 760 mg을 얻었다.
실온에서 아르곤하에서 세슘 티오아세테이트 2.95 g(14.19 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml 중의 상기 클로라이드 750 mg(4.73 mmol)을 함유한 용액에 첨가하였다. 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 10 % 황산수소칼륨 및 에틸아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하여, 농축하고 잔류물을 4:1 헥산/에틸아세테이트 중의 1 % 아세트산으로 용출하며 플래쉬크로마토그래피(머크 실리카 겔)하여 오일로서 표제 생성물 500 mg을 얻었다.
TLC (3:1 에틸아세테이트/헥산 중 2 % 아세트산) Rf= 0.73.
b) [4S-[4α(R*), 7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-(2-티에닐)프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌 중의 (a)의 산생성물의 용액 및 염화메틸렌 중의 [4S-(4α,7α,10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르의 용액을 실시예 23(i)의 방법에 따라 트리에틸아민 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 존재하에 반응시켜서 표제 생성물을 얻었다.
c) [4S-[4α(R*), 7α, 10α β]]-옥타히드로-4-[[2-메르캅토-1-옥소-3-(2-티에닐)프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 중의 (b)의 생성물의 용액을 실시예 23(j)의 방법에 따라 1N 수산화나트륨으로 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 30
[4S-[4α(S*),7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염
D-페닐알라닌 대신 L-페닐알라닌을 사용한 것을 제외하고 실시예 1(h)의 방법에 따라 (R)-2-(아세틸티오)벤젠 프로판산, 디시클로헥실아민염을 얻었다.
b) [4S-[4α(S*), 7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
에틸아세테이트 5 ml 중의 (R)-2-(아세틸티오)-벤젠프로판산, 디시클로헥실아민염 353.5 mg(0.872 mmol)의 교반된 현탁액을 5 % 황산수소칼륨 용액 3 x 5 ml로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(황산마그네슘)하여, 여과하고, 농축하고 진공중에서 건조하여 헥산으로부터 2회 스트립핑하여 오일로서 (R)-2-(아세틸티오)벤젠프로판산을 얻었다.
얻어진 유리산 181.4 mg(0.809 mmol)을 염화메틸렌 2 ml 중에 용해시키고 0 ℃에서 질소하에 교반하였다. 이 용액에 염화메틸렌 6 ml 중의 [4S-(4α, 7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸에스테르 200 mg(0.774 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 0.113 ml(0.813 mmol) 및 최종적으로 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 360 mg(0.813 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 반응 혼합물을 교반하고 이어서 서서히 실온에 이르도록 가온하였다. 총 20시간 후, 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 5 % 황산수소칼륨 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 황색 고형분을 얻었다. 플래쉬크로마토그래피(2:3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 정제하여 맑은 오일로서 표제 생성물 261.7 mg을 얻었다.
c) [4S-[4α(S*), 7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
질소 버블링으로 탈산소화한 메탄올 6 ml 중의 (b)의 생성물 261.1 mg(0.562 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 질소 버블링으로 탈산소화한 1N 수산화나트륨 6 ml로 처리하였다. 계속하여 질소로 산포하며 0 ℃에서 1시간 교반한 후, 반응혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 맑은 용액을 얻었다. 5.5시간 후, 반응물을 5 % 황산수소칼륨으로 pH 1까지 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)하고, 여과하여 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제(6:0.01:3.99 에틸아세테이트:아세트산:헥산)하여 백색 고형분으로서 표제 생성물 190 mg을 얻었다; [α]D= -87.5 ˚(C = 0.51, 클로로포름). TLC(6:0.01:3.99, 에틸아세테이트:아세트산:헥산) Rf= 0.20. HPLC:tR= 25.3분; YMC S-3 ODS(C-18) 6.0 x 150 mm; 0 % 내지 100 % B:A, 30분 선형 구배 및 10분 홀딩, 1.5 ml/분; A = 90 % 물:메탄올 + 0.2 % 인산, B = 90 % 메탄올:물 + 0.2 % 인산; 220 nm.
실시예 31
[4S-(4α, 7α, 9αβ)]-옥타히드로-4-[[2-메르캅토-1-옥소-3-(4-티아졸릴)프로필]아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
a) (R)-2-아미노-3-(4-티아졸릴)프로판산
디옥산 10 ml 중의 4N 염산의 용액을 디옥산 2 ml 중의 (R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-(4-티아졸릴)프로판산 2.0 g(7.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 3시간 교반하고 진공 중에서 농축하고 잔류물을 물 3 ml에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨으로 pH를 6.5로 맞추고 이 용액을AG50(H+) 20 ml을 통과시켰다. 물 250 ml 및 이어서 물 300 ml 중의 2 % 피리딘으로컬럼을 용출하였다. 생성물을 함유한 분획을 진공 중에서 농축하여 표제 생성물 0.94 g을 얻었다.
b) (R)-2-브로모-3-(4-티아졸릴)프로판산
물 5.94 ml 및 황산 0.43 ml 중의 (a)의 생성물 0.516 g(3 mmol) 및 브롬화칼륨 1.19 g(10.1 mmol) 의 용액을 -10 ℃에서 5분간 교반하고 이어서 10분간 아질산나트륨 0.318 g(4.61 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0 ℃에서 반응 혼합물을 10분간 더 교반하고 실온에서 1시간 교반하고, 이어서 에테르 3 x 100 ml로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수 2 x 20 ml로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 생성물 0.37 g을 얻었다; [α]D= + 37.35 ˚(C = 0.7, 메탄올). 동일한 방법으로 (a)의 생성물 2.67 mmol로 시작하여 반응을 수행하여 표제 생성물 0.35 g을 더 얻었다.
c) (S)-2-(아세틸티오)-3-(4-티아졸릴)프로판산
(b)의 생성물 0.72 g(3.05 mmol) 및 포타슘티오아세테이트 0.35 g(3.05 mmol)을 아세토니트릴 9 ml 중에서 실온에서 하룻밤, 30 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 다시 용해 시키고 물 2 x 50 ml 및 염수 20 ml로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하여 진공중에서 농축하여 표제 생성물 0.52 g을 얻었다; [α]D= -15.89 ˚(C = 0.6, 메탄올)
d) [4S-(4α, 7α, 9αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-(4-티아졸릴)프로필]아미노]-5-옥소피롤로-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르
실시예 5(d)에 기술된 물질로부터 제조한 [4S-(4α, 7α, 9αβ)]-4-아미노-옥타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르, p-톨루엔술폰산염 0.367 g(0.882 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 5 ml 중에 용해시키고 이어서 트리에틸아민 0.12 ml(0.868 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 (c)의 생성물 0.2 g(0.865 mmol)을 첨가하고 이어서 트리에틸아민 0.12 ml(0.865 mmol)을 제2 부분으로 첨가하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 0.383 g(0.865 mmol)을 첨가하고 0 ℃ 에서 반응 혼합물을 1시간 교반하고 실온에서 4시간 교반하였다. 진공 중에서 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 60 ml 중에 용해시켰다. 유기 추출물을 5 % 수성황산수소칼륨 10 ml 및 염수 2 x 10 ml로 세척하고 건조(황산 나트륨)하고, 여과하여 진공 중에서 농축하였다. 이 조 물질을 에틸 아세테이트 중의 0.2 % 메탄올을 사용하여 머크 실리카 겔 100 g을 통하여 크로마토그래피하였다. 보다 느린 이성질체가 많은 분획들을 진공 중에서 농축하여 표제 생성물 0.134 g을 얻었다.
e) [4S-(4α, 7α, 9αβ)]-옥타히드로-4-[[2-메르캅토-1-옥소-3-(4-티아졸릴)프로필]아미노]-5-옥소피롤로-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
(d)의 생성물 0.135 g(0.29 mmol)을 메탄올 3 ml 중에 용해시키고 0 ℃에서 30분간 아르곤을 용액 중에 버블링하였다. 또한 아르곤으로 산포한 1N 수산화나트륨 1.32 ml을 상기 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 아르곤 버블링하며 1시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 교반하였다. 5 % 수성 황산수소칼륨 20 ml을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 유기물을 에틸 아세테이트 3 x 50 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 농축물을 5 % 메탄올 및 0.5 % 아세트산을 함유한 클로로포름을 사용하여 머크 실리카 겔 40 g을 통하여 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 합하여, 농축하고 에틸 아세테이트 20 ml 및 5 % 수성 황산수소칼륨 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 디옥산 4 ml로부터 동결건조하여 이성질체의 70:30의 혼합물로서 표제 생성물 36 mg을 얻었다. 융점 95-115 ℃; [α]D= -191.7 ˚(C = 0.06, 클로로포름) TLC(클로로포름:메탄올:아세트산, 8:2:0.2) Rf= 0.59, HPLC: tR= 3.06분; YMC S-3 ODS (C-18) 6.0 x 150 mm, 3 μ 말단 캡핑 컬럼, 0.2 % 인산을 함유한 이소크래틱 60 % 수성 메탄올, 25분, 1.5 ml/분(95.4 %).
실시예 32
을 함유한 1000개의 정제를 실시예 3의 생성물 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합함으로써 충분한 과량으로부터 제조하였다. 혼합물을 건조하고 고운 분말로 파쇄하였다. 아비셀 및 이어서 마그네슘스테아레이트를 혼합하여 과립화하였다. 이어서 혼합물을 정제 압축기 중에서 각각 활성 성분 100 mg을 함유한 정제 1000개를 제조하였다.
유사한 방법으로 실시예 1, 2, 4 내지 23, 25 및 28 내지 31의 생성물 200 mg을 함유한 정제를 제조할 수 있었다.
활성 성분 10 mg 내지 500 mg을 함유한 정제 또는 캡슐제를 제조하기 위하여 유사한 방법을 사용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.
    X는 O 또는 S-(O)t이고,
    R1및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬렌-, 아릴-알킬렌-, 치환된 아릴-알킬렌, 및 헤테로아릴-알킬렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1및 R12는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리 또는 벤조 융합 시클로알킬 고리를 형성하고,
    R3, R5및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 치환된 알킬, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-이고,
    R6는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-이고,
    R8은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 페닐이고,
    R9는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 페닐이고,
    R10은 저급 알킬 또는 아릴-(CH2)P-이고,
    R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 헤테로아릴-(CH2)P-이거나,
    를 완성하고,
    m은 0 또는 1이고,
    Y는 CH2, S-(O)t또는 O고, 단 Y는 m이 1일 때에만 S-(O)t또는 O이고,
    n은 1 또는 2이고,
    p는 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
    q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    r은 0 또는 1이고,
    t는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
    식 중,
    R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고,
    r은 0 또는 1이고,
    R11은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고,
    R1은 아릴-CH2-, 치환된 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH2-, 시클로알킬-CH2-(여기서, 시클로알킬의 탄소수는 3 내지 7임)이거나, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R12는 수소이거나 또는, R1및 R12는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬 고리를 형성하고,
    R6은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 0 또는 1이고,
    X는 0 또는 S이고,
    Y는 CH2, O 또는 S이고, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R3가 수소이고,
    r이 0 또는 1이고,
    R1이 벤질, 시클로프로필메틸, 또는 탄소수 3 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    R12이 수소이고,
    n이 1 또는 2이고,
    m이 0 또는 1이고,
    X가 0 또는 S이고,
    Y가 CH2, O 또는 S이고, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0 또는 1이고, R2가 수소이고, R1은 벤질 또는 이소부틸이고, R12가 수소이거나, 또는
    X가 S이고, Y가 CH2이고, n이 1이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나, 또는
    X가 S이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 0이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질, 시클로프로필메틸, n-부틸, 이소부틸, n-프로필, 또는 -CH2C(CH3)3이고, R12가 수소이거나, 또는
    X가 O이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나, 또는
    X가 O이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 0이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나, 또는
    X가 O이고, Y가 O이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나, 또는
    X가 S이고, Y가 0이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 1,1-디메틸에틸아민 염;
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[[2-(메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-메틸-1-옥소-펜틸)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산;
    [3S-[3α(R*), 6α, 9aβ]]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-6-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(3-시클로프로필-2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-4-메틸펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-4,4-디메틸-1옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산;
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산; 또는
    [4S-[4α(R*), 7α, 10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산
    인 화합물.
  6. 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.
  7. 제약학상 허용되는 담체와 1종 이상의 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 함유하는 심장 혈관계 질환 예를 들면 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에 유용한 제약학적 조성물
    식 중, A, X, Y, n, m 및 R3는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 일반식의 화합물 및 그의 염.
    식 중, X는 0 또는 S이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, Y는 CH2, O 또는 S이며, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S이고, R3은 수소, 저급 알킬, 또는 아릴 -(CH2)P-이고, p는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
  9. (a) A가이고, R3이 수소일 때, 커플링제 존재하에 하기 일반식
    의 아실메르캅토 측쇄 또는 그의 활성화 형태를 하기 일반식
    의 아민과 커플링시키고(여기서, X, Y, m, n, R6, r, R1및 R12는 제1항에 정의한 바와 같고, R3은 수소 또는 산보호기임), 이어서 아실기및 R3산 보호기를 제거하거나,
    (b) A가
    일 때, 커플링제 존재하에 하기 일반식
    의 카르복실산 또는 그의 활성화 형태를 하기 일반식
    의 아민과 커플링시키거나(여기서, X, Y, m, n, R1및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3및 R7은 산보호기임), 또는
    (c) A가이고, R3이 수소일 때, 환원 조건하에서 일반식의 케토산 또는 에스테르 또는 하기 일반식
    의 트리플레이트를 하기 일반식
    의 아민과 반응시키고(여기서, X, Y, m, n, R7및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, R3은 산보호기임), 이어서 R3산보호기를 제거하거나, 또는
    (d) A가이고, R3이 수소일 때, 하기 일반식
    의 포스포클로리데이트를 하기 일반식
    의 아민과 커플링시키고(여기서, X, Y, m, n 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3및 R5는 산보호기임), 이어서 R3및 R5는 산보호기를 제거하는 것으로 이루어진, 하기 일반식
    의 화합물의 제조 방법.
  10. (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 또는 메르캅토 보호기임),
    (b) 상기 (a)의 생성물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하고,
    (c) 상기 (b)의 생성물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (d) 상기 (c)의 생성물의 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, X는 0 또는 S이고, n이 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, Y는 CH2, O 또는 S이며, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S이고, R3은 산보호기이다.
  11. 제10항에 있어서, (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 보호기임),
    (b) 상기 (a)의 생성물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하여 대응하는 히드록시 화합물을 얻고,
    (c) 상기 (b)의 히드록시 화합물을 하기 일반식
    의 메르캅탄으로 전환시키고,
    (d) 상기 (c)의 메르캅탄 화합물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (e) 상기 (d)의 생성물로부터 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, X가 S이고, n이 1 또는 2이고, Y가 CH2이고, m이 O 또는 1인 화합물의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 보호기임),
    (b) 상기 (a)의 생성물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하여 대응하는 히드록시 화합물을 얻고,
    (c) 상기 (b)의 히드록시 화합물을 하기 일반식
    의 메르캅탄으로 전환시키고,
    (d) 상기 (c)의 메르캅탄 화합물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (e) 상기 (d)의 화합물로부터 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, X가 S이고, n이 2이고, Y가 S 또는 0이고, m이 1인 화합물의 제조 방법.
  13. (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 히드록시 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 또는 메르캅토 보호기임),
    (b) 상기 (a)의 히드록시 화합물을 하기 일반식
    의 알데히드로 산화시키고,
    (c) 상기 (b)의 알데히드 화합물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하고,
    (d) 상기 (c)의 화합물의 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (e) 상기 (d)의 화합물로부터 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, X는 0 또는 S이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, R3은 산보호기이다.
  14. (a) L-메티오닌을 반응시켜 P1보호기를 도입하고,
    (b) 상기 (a)의 생성물을 예를 들면 산 촉매 존재하에 알콜, 알킬-OH로 처리하여 에스테르화하여 하기 일반식
    (c) 상기 (b)의 에스테르 화합물을 수성 용매 중에서 산화제 예를 들면 N-클로로숙신아마이드와 반응시켜서 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (d) 상기 (c)의 술폭시드 화합물을 하기 일반식
    의 산 무수물로 처리하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (e) 상기 (d)의 화합물을 알칼리 금속 히드록시로 처리하고, 이어서 포름알데히드를 제거하고, 산 무수물 또는 산 할라이드로 처리하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, P1은 질소 보호기이고, R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. (a) 디에틸아세트아미도 말로네이트 용액을 염기 예를 들면 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 하기 일반식
    의 할로알킬아세테이트(여기서, 할로는 Br, I 또는 Cl임)과 반응시켜서 하기일반식
    의 화합물을 얻고,
    (b) 상기 (a)의 화합물을 수산화나트륨 및 가열 처리하고, 이어서 산 및 가열 처리하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (c) 상기 (b)의 화합물을 가수분해 효소 예를 들면 돼지 신장 아실라제로 처리하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (d) 상기 (c)의 화합물을 처리하여 R3기를 도입하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, m은 0 또는 1이고, R3은 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 보호기이다.
  16. (a) 하기 일반식
    의 알데히드(여기서, R3은 N-보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기임)를 산 촉매 및 일반식 알킬-OH의 알콜 존재하에 일반식 HC-(-O-알킬)3의 오르토포르메이트와 반응시켜서 하기 일반식
    의 화합물을 얻고,
    (b) 상기 (a)의 화합물로부터 P3보호기를 선택적으로 제거하여 목적하는 최종화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, m은 0 또는 1이고, R3은 산보호기이다.
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