CN1099392A - 含有稠合双环的化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了下式化合物,其中X为O或S- (O)t;n为1或2;m为0或1;Y为CH2、O或S- (O)t,其条件是仅当m为1时Y为O或S-(O)t;A 为R2-S-(CH2)r-C(R12)(R1)-C(O)-或R7OOC -(CH)q-C(R12)(R1)-C(O)-;R3的定义如说明书中所 述。这些化合物为NEP和ACE的双重抑制剂。其 中A为R7OOC-CH(R1)-或R4-P(O)(OR5)-的化 合物为选择性的ACE抑制剂。本发明还公开了制 备方法和中间体。

Description

本发明涉及含有稠合双环的新化合物,这些化合物可用作血管紧张素转化酶抑制剂。其中的一些化合物还具有中性肽链内切酶抑制活性。本发明还涉及含有这些选择性或双重作用的抑制剂的药物组合物以及使用这些组合物的方法。本发明还涉及制备这些新化合物的方法、新的中间体以及制备这些中间体的方法。
本发明的新的稠合双环抑制剂包括式(Ⅰ)化合物及其可药用盐:(
Figure 941064263_IMG75
其中:
Figure 941064263_IMG76
Figure 941064263_IMG77
X为O或S-(O)t;
R1和R12独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、环烷基亚烷基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基和杂芳基亚烷基,或R1和R12与它们所连的碳原子一起形成环烷基环或苯并稠合的环烷基环;
R2为氢、
Figure 941064263_IMG78
或R11-S-;
R3、R5和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、杂芳基-(CH2)p-、
Figure 941064263_IMG79
R4为烷基、环烷基-(CH2)p-、取代的烷基、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-或杂芳基-(CH2)p-;
R5为烷基、取代的烷基、环烷基-(CH2)p-、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、或杂芳基-(CH2)p-;
R8为氢、低级烷基、环烷基或苯基;
R9为氢、低级烷基、低级烷氧基或苯基;
R10为低级烷基或芳基-(CH2)p-;
R11为氢、烷基、取代的烷基、环烷基-(CH2)p-、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、杂芳基-(CH2)p-,或者-S-R11形成对称的二硫化物,其中R11为:
Figure 941064263_IMG80
m为0或1;
Y为CH2、S-(O)t或O,其条件是仅当m为1时Y为S-(O)t或O;
n为1或2;
p为0或1-6的整数;
q为0或1-3的整数;
r为0或1;和
t为0、1或2。
术语“烷基”是指具有至多7个碳原子的直链或支链基团。术语“低级烷基”是指具有至多4个碳原子的直链或支链基团,并且它为上述术语烷基的优选亚组。
术语“取代的烷基”是指这样的1-7个碳原子的直链或支链基团,其中一个或多个优选一、二或三个氢被羟基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、低级烷氧基、低级烷硫基或羧基所替代。
术语“低级烷氧基”和“低级烷硫基”是指与氧或硫连接的如上定义的低级烷基。
术语“环烷基”是指3-7个碳原子的饱和环,最优选的是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“链烯基”是指具有一或二个双键的3-7个碳原子的直链或支链基团。优选的“链烯基”为具有一个双键的3-5个碳原子的直链基团。
术语“取代的链烯基”是指具有一或二个双键的3-7个碳原子的直链或支链基团,其中的一个氢被羟基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、低级烷氧基、低级烷硫基或羧基所替代。
术语“亚烷基”是指具有至多7个碳原子的直链或支链基团,即-CH2-、-(CH22-、-(CH23-、-(CH24-、-CH2-
Figure 941064263_IMG81
等。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基和2-萘基。术语“取代的芳基”是指具有选自下列基团的取代基的苯基、1-萘基和2-萘基:低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、-NH(低级烷基)或-N(低级烷基)2,该术语还指二-和三取代的苯基、1-萘基或2-萘基,其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、羟基和氨基。
术语“杂芳基”是指含有一或二个O和S原子和/或一至四个N原子的5或6元不饱和环,其条件是环中的杂原子总数为4或更少。该杂芳基环可与合适的碳或氮原子连接。优选的杂芳基包括2-、3-或4-吡啶基、4-咪唑基、4-噻唑基、2-和3-噻吩基以及2-和3-呋喃基。术语杂芳基还包括双环,其中含有O、S和N原子的五或六元环(如上定义)与苯或吡啶环稠合。优选的双环基为2-和3-吲哚基以及4-和5-喹啉基。所述单或双环杂芳基环在其合适的碳原子上还可被低级烷基、卤素、羟基、苄基或环己基甲基取代。另外,如果所述单或双环有一个合适的N-原子,那么该N原子还可被下列N-保护基取代:如
、2,4-二硝基苯基、低级烷基、苄基或二苯甲基。
其中A为 ;X为O或S;
和Y为CH2、O或S的式Ⅰ化合物的制备可通过使式(Ⅱ)的含有酰硫基侧链的化合物
(Ⅱ)
Figure 941064263_IMG84
与式(Ⅲ)的稠合双环化合物偶合,
Figure 941064263_IMG85
其中R3为氢、或酸保护基如甲基、乙基、叔丁基或苄基。上述反应可在有机溶剂(如二氯甲烷)中在偶合剂存在下进行,偶合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或羰基二咪唑。另外,式Ⅱ的酰硫基羧酸在偶合之前可以被转化为活化形式如酰氯、混合酐、对称酐、活化酯等。
用本领域已知的方法,可将式Ⅳ产物转化为式Ⅰ的硫醇产物(其中R2为氢,及R3为氢)。例如,当R6为甲基及R3为甲基或乙基时,将式Ⅳ化合物用氢氧化钠的甲醇溶液处理接着用酸的水溶液处理得到其中R2和R3均为氢的产物。
可将其中R2为氢的式Ⅰ产物用式(Ⅴ)的酰卤酰化,
其中R2为-S-R11且R11为烷基、取代的烷基、环烷基-(CH2)p-、芳基-(CH2)p-,取代的芳基-(CH2)p-或杂芳基-(CH2)p-的式Ⅰ产物的制备是通过使式Ⅰ中R2为氢的产物与式(Ⅶ)的磺酰基化合物
在含水醇溶剂中反应得到所需产物。式Ⅶ化合物在文献中是已知的或者可用已知方法制备,例如参见Smith等人,Biochemistry,14,p766-771(1975)。
式Ⅰ中R2为SH的产物的制备是通过使式Ⅰ中R2为氢的产物与式Ⅶ中R11为三苯基甲基或三烷基甲硅烷基的化合物反应,接着在酸性条件下除去三苯基甲基或三烷基甲硅烷基。
按照已知的方法,例如参见Ondetti等,U.S.4,105,776,用碘直接氧化式Ⅰ中R2为氢的产物可制得式Ⅰ的对称二硫化物产物。
其中R12为氢的式Ⅱ的酰硫基侧链化合物已公开于文献中,例如参见Ondetti等人,U.S.4,105,776和4,339,600;Haslanger等人,U.S.4,801,609;Delaney等人,U.S.4,722,810等。
式Ⅱ中R1和R12均不是氢且r为0的酰硫基侧链化合物的制备可通过使式(Ⅷ)的取代的羧酸
与双[[(4-甲氧基)苯基]甲基二硫化物在二异丙基氨基化锂存在下反应得到式(Ⅸ)化合物。
用强酸如三氟甲磺酸处理式Ⅸ化合物除去甲氧基苄基保护基,接着用式Ⅴ的酰卤或式Ⅵ的酐酰化得到其中R1和R12均不是氢且r为0的式Ⅱ化合物。
另外,式Ⅷ的取代的羧酸可与二异丙基氨基化锂和硫反应得到式(Ⅹ)的硫醇。
Figure 941064263_IMG89
然后可用式Ⅴ的酰卤或式Ⅵ的酐酰化式Ⅹ的硫醇得到其中R1和R12均不是氢且r为0的式Ⅱ化合物。
式Ⅱ中R1和R12均不是氢且r为1的酰硫基侧链化合物的制备可通过使式(Ⅺ)的取代的羧酸
Figure 941064263_IMG90
在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到式(Ⅻ)的内酰胺,
Figure 941064263_IMG91
用式(ⅩⅢ)的硫代酸铯在二甲基甲酰胺存在下处理式Ⅻ的内酰胺,
Figure 941064263_IMG92
得到所需的其中R1和R12均不是氢且r为1的式Ⅱ酰硫基侧链化合物。
式Ⅰ中A为:
X为O或S,且Y为CH2、O或S的化合物的制备可通过使式(ⅩⅣ)的酸
Figure 941064263_IMG94
其中R7为酸保护基,与式Ⅲ的稠合双环化合物在如上定义的偶合剂存在下偶合得到式(ⅩⅤ)产物:
Figure 941064263_IMG95
另外,式ⅩⅣ酸在偶合反应之前可被转化为活化形式如酰氯。
Warshawsky等人在欧洲专利申请534,396和534,492中描述了式ⅩⅣ酸。
式Ⅰ中A为:
Figure 941064263_IMG96
X为O或S,且Y为CH2、O或S的化合物的制备是通过使式(ⅩⅥ)的酮酸或酯
Figure 941064263_IMG97
与式Ⅲ的稠合双环化合物在还原条件下反应得到式(ⅩⅦ)产物。
Figure 941064263_IMG98
式ⅩⅥ的酮酸和酯已公开于文献中。例如参见Ruyle,U.S.4,584,294和Parsons等人,U.S.4,873,235。
另外,式Ⅲ的稠合双环化合物可与式(ⅩⅧ)的三氟甲磺酸酯反应:
Figure 941064263_IMG99
得到式ⅩⅦ产物。
式Ⅰ中A为R4
Figure 941064263_IMG100
,X为O或S,且Y为CH2、O或S的化合物的制备可通过使式(ⅩⅨ)的膦酰基氯化物
Figure 941064263_IMG101
其中R5为低级烷基或苄基,与式Ⅲ的稠合双环化合物偶合得到式(ⅩⅩ)产物。
Figure 941064263_IMG102
优选地,式Ⅲ化合物中的R3为低级烷基或苄基。然后例如通过氢化除去R3和R5酸保护基得到相应的其中R3和R5均为氢的式Ⅰ产物。
式ⅩⅨ的膦酰基氯化物在文献中是已知的,例如参见Karanewsky等人,US 4,432,971和4,432,972,以及Karanewsky,U.S.4,460,579。
式Ⅰ中X或Y或两者均为S-(O)t且t为1或2的产物可通过用已知的氧化剂(如间氯过苯甲酸、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸、镁盐六水合物等)氧化式Ⅳ、ⅩⅤ、ⅩⅦ或ⅩⅩ化合物来制备。通过控制氧化剂的用量和反应时间,可得到其中t为1或2的产物。
式Ⅰ中R5或R7为:
Figure 941064263_IMG103
的酯产物的制备可通过用式(ⅩⅪ)化合物
Figure 941064263_IMG104
其中L为离去基团如氯、溴或甲苯磺酰氧基,处理相应的其中R5或R7为氢,且R3为酸保护基的式Ⅰ化合物,接着除去R3酸保护基。
式Ⅰ中R3为:
Figure 941064263_IMG105
的酯产物的制备可通过用式ⅩⅪ化合物处理相应的其中R3为氢和R2
Figure 941064263_IMG106
的式Ⅰ化合物。
按照下列方法(也为本发明的一部分),可制备式Ⅲ的稠合双环化合物。例如,当Y为CH2时,式(ⅩⅩⅡ)的N-保护的氨基酸
Figure 941064263_IMG107
可与式(ⅩⅩⅢ)氨基酸酯偶合,
Figure 941064263_IMG108
得到式(ⅩⅩⅣ)的二肽,
Figure 941064263_IMG109
其中P1为氨基保护基(如苄氧羰基或叔丁氧羰基)或与N原子一起形成保护基的基团如邻苯二甲酰亚氨基;P2为羟基或巯基保护基;且R3为容易除去的酯保护基。当X为S时优选的P2保护基为酰基如乙酰基或苯甲酰基特别是乙酰基。当X为O时优选的P2保护基为酰基、四氢吡喃基、受阻的甲硅烷基和三苯甲基基团,特别是三苯基甲基和1,1-二甲基乙基二甲基甲硅烷基。该偶合反应优选在偶合剂存在下进行,偶合剂如六氟磷本苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺或甲磺酰氧基苯并三唑。
可选择性地除去式ⅩⅩⅣ中间体的P2保护基,例如当P2为乙酰基或苯甲酰基时用甲醇钠的甲醇溶液处理;或者当P2为乙酰基、苯甲酰基、三苯甲基、四氢吡喃基或1,1-二甲基乙基二甲基甲硅烷基时用酸如对甲苯磺酸的甲醇溶液处理。然后将所得产物进行酸催化的环化反应,优选用强酸(如三氟乙酸、对甲苯磺酸)或市场上可买到的聚苯乙烯磺酸盐聚合物型离子交换树脂(如Amberlyst 15 )处理。该环化反应可在非质子传递溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行从而得到式(ⅩⅩⅤ)中间体:
在除去P2保护基之后且在环化反应之前,可将式ⅩⅩⅣ化合物(其中X为O)转化为相应的其中X为S的化合物。该转化可用几种方法进行。例如,在除去P2基团后,用三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯和硫代乙酸处理式ⅩⅩⅣ化合物。然后将所得的硫代乙酸酯化合物用甲醇钠的甲醇溶液处理得到相应的硫醇化合物,然后将该硫醇化合物按上述方法环化。
在另一方法中,在除去P2基团后,用已知方法处理式ⅩⅩⅣ化合物得到式(ⅩⅩⅥ)化合物:
Figure 941064263_IMG112
其中L为离去基团如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、碘或溴。例如,在除去P2保护基后用甲磺酰氯处理式ⅩⅩⅣ化合物得到其中L为甲磺酰氧基的式ⅩⅩⅥ化合物。
然后用硫代乙酸铯处理式ⅩⅩⅥ化合物得到相应的硫代乙酸酯化合物。用甲醇钠的甲醇溶液处理得到相应的硫醇化合物,然后将其按上述方法环化。
另外,在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿中通过用强酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸或市场上可买到的聚苯乙烯磺酸盐聚合物型离子交换树脂(如Amber lyst 15 )处理可将式ⅩⅩⅣ中X为O的化合物直接转化为式ⅩⅩⅤ中间体。
然后除去式ⅩⅩⅤ化合物的N-保护基,例如当P1与N原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基时用肼-水合物处理;或当P1为苄氧羰基时用碘代三甲基甲硅烷或钯/炭和甲酸铵或氢气处理;或当P1为叔丁氧羰基时,用盐酸的二噁烷溶液或其他强酸处理,从而得到式Ⅲ的稠合双环化合物。
在另一方法中,当Y为CH2时,式ⅩⅩⅡ的N-保护的氨基酸可与式(ⅩⅩⅤⅡ)的羟基氨基酸酯偶合:
得到式(ⅩⅩⅤⅢ)的二肽,
Figure 941064263_IMG115
其中P1和P2定义如上。该偶合反应优选在偶合剂如甲磺酰氧基苯并三唑或乙基-3-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺存在下进行。
然后将羟基化合物ⅩⅩⅤⅢ氧化成式(ⅩⅩⅠⅩ)醛,
Figure 941064263_IMG116
该氧化反应是通过用草酰氯/二甲亚砜处理,接着用在非质子传递溶剂如二氯甲烷中的叔胺处理来进行的。然后按上述方法处理式ⅩⅩⅠⅩ的醛除去P2保护基,然后按上述方法进行酸催化的环化反应得到式ⅩⅩⅤ中间体。
其中m为1的式ⅩⅩⅢ起始原料的制备可通过选择性地保护L-ε-羟基正亮氨酸的N原子,得到式(ⅩⅩⅩ)化合物,
其中P3为N保护基。例如,P3和N原子可形成邻苯二甲酰亚氨基。然后处理式ⅩⅩⅩ的N-保护的L-ε-羟基正亮氨酸从而引入R3酸保护基,例如这可通过在碱存在下用甲基碘处理或用在甲醇中的强酸处理来实现,其中R3为甲基。接着氧化该酯得到式(ⅩⅩⅪ)醛,
Figure 941064263_IMG118
然后在强酸催化剂和相应的醇即HO-烷基(其中烷基与式ⅩⅩⅫ原甲酸酯中的烷基一样)存在下,用式(ⅩⅩⅫ)原甲酸酯处理式ⅩⅩⅪ醛得到式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物:
Figure 941064263_IMG119
Figure 941064263_IMG120
当P3和N原子形成邻苯二甲酰亚氨基时,(例如)通过用水合肼处理除去N保护基P3,得到式ⅩⅩⅢ中m为1的起始原料。
式ⅩⅩⅢ中m为0的起始原料的制备可通过保护谷氨酸γ-苄酯的N原子得到式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物:
Figure 941064263_IMG121
其中P3为N保护基(如叔丁氧羰基)或P3与N原子可形成邻苯二甲酰亚氨基。然后按上述方法处理式ⅩⅩⅩⅣ的N保护的谷氨酸从而引入R3酸保护基得到式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物。
Figure 941064263_IMG122
当R3为低级烷基时,水解除去式ⅩⅩⅩⅤ化合物中的苄基酯基得到式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物。
选择性地还原化合物ⅩⅩⅩⅥ,例如用乙硫醇、乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶处理接着用三乙基甲硅烷、钯/炭和乙腈处理得到式(ⅩⅩⅩⅦ)醛:
Figure 941064263_IMG124
然后按上述方法用式ⅩⅩⅫ的原甲酸酯处理式ⅩⅩⅩⅦ醛,并按上述方法除去N保护基P3,得到式ⅩⅩⅢ中m为0的起始原料。
式ⅩⅩⅦ的羟基氨基酸酯起始原料的制备可通过使乙酰氨基丙二酸二乙酯溶液与搅拌着的氢化钠悬浮液反应,接着与式(ⅩⅩⅩⅧ)的乙酸卤代烷基酯反应:
其中卤素为Br、I或Cl,从而得到式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物。
Figure 941064263_IMG126
用氢氧化钠处理式ⅩⅩⅩⅨ的二乙酯溶液并加热,然后酸化并再加热得到式(ⅩL)的羟基氨基酸。
Figure 941064263_IMG127
然后用猪肾酰基酶或其它合适的水解酶处理式ⅩL羟基氨基酸得到式(ⅩLⅠ)的被拆分的羟基氨基酸。
Figure 941064263_IMG128
接着用常规方法,将式ⅩLⅠ的羟基氨基酸转化为式ⅩⅩⅦ的酯。例如,用三甲基甲硅烷基氯在甲醇中处理式ⅩLⅠ的羟基氨基酸得到式ⅩⅩⅦ的甲酯盐酸盐。
式ⅩⅫ起始原料可按下列方法制备。当X为O时,使式(ⅩLⅡ)的羟基α-氨基酸反应从而引入P1和P2保护基,
Figure 941064263_IMG129
例如,在碳酸钠存在下用N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺处理式ⅩⅩⅡ酸,接着用氯三苯基甲烷和三乙胺处理得到式ⅩⅩⅡ起始原料(其中Ⅹ为O,P1与N原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基,P2为三苯甲基)。另外,用N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺在碳酸钠水溶液和丙酮中处理式ⅩLⅡ酸,接着用叔丁基二甲基甲硅烷基氯或式Ⅴ或Ⅵ的酰化剂处理,得到式ⅩⅩⅡ起始原料,其中Ⅹ为O,P1为苄氧羰基,P2为叔丁基二甲基甲硅烷基或酰基如乙酰基。
当Ⅹ为S且n为1时,可用锌粉和硫酸水溶液处理N,N′-双[(苯基甲氧基)羰基]-L-胱氨酸得到式(ⅩLⅢ)的硫醇化合物。
然后处理式ⅩLⅢ的硫醇化合物从而引入P2保护基。例如,用乙酐处理式ⅩLⅢ硫醇化合物得到式ⅩⅩⅡ起始原料,其中Ⅹ为S,n为1,P2为乙酰基,且P1为苄氧羰基。
当Ⅹ为S且n为2时,L-蛋氨酸可在N原子上被保护。例如,将其与氯甲酸苄酯或N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺反应得到N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-蛋氨酸,然后在酸催化剂如对甲苯磺酸存在下用醇、烷基-OH处理进行酯化。用氧化剂如N-氯琥珀酰亚胺在含水溶剂中处理得到式(ⅩLⅣ)亚砜:
Figure 941064263_IMG131
然后用酸酐如乙酐处理式ⅩLⅣ亚砜得到式(ⅩLⅤ)化合物,
Figure 941064263_IMG132
接着用碱金属氢氧化物处理,然后(例如)用还原剂如硼氢化钠处理除去甲醛,再用酸酐如乙酐处理得到式ⅩⅫ起始原料,其中X为S,n为2,P2为乙酰基,P1为苄氧羰基。
式Ⅲ的稠合双环化合物(其中Y为S或O、m为1)的制备可通过使式ⅩⅫ的N-保护的氨基酸与式(ⅩLⅥ)的氨基酸酯进行偶合,
其中P1和P2如前定义,R3为酸保护基。该偶合反应优选在偶合剂存在下进行,偶合剂如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻或乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺。
可选择性地除去式ⅩLⅦ中间体中的P2保护基,例如,当P2为酰基如乙酰基或苯甲酰基时,用甲醇钠的甲醇溶液处理;和当P2为三苯甲基、四氢吡喃基或受阻的甲硅烷基时,用酸如对甲苯磺酸的甲醇溶液处理。然后,按上述方法,将所得产物进行酸催化的环化反应得到式(ⅩLⅧ)中间体。
Figure 941064263_IMG134
其中X为S和n为2的式ⅩLⅧ中间体的制备也可通过处理式ⅩLⅦ化合物(其中X为O且n为2)从而选择性地除去P2基团,并按上述方法将羟基转化为硫醇,接着进行酸催化的环化反应。
然后除去式ⅩLⅧ化合物中的N-保护基,例如,当P1与N原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基时,用肼一水合物处理,或当P1为苄氧羰基时,用碘代三甲基甲硅烷或钯/炭和甲酸铵或氢气处理得到式Ⅲ的稠合双环化合物。
其中Y为O的式ⅩLⅥ起始原料的制备可通过使式(ⅩLⅨ)的N-邻苯二甲酰亚氨基保护的氨基酸酯
Figure 941064263_IMG135
与三氯乙亚胺酸烯丙酯在三氟甲磺酸存在下反应得到式(L)化合物。
Figure 941064263_IMG136
在甲醇中用溴氧处理式L化合物,然后用二甲硫处理,接着在对甲苯磺酸存在下用式ⅩⅩⅫ的原甲酸酯处理,得到式(LⅠ)的保护的化合物:
用水合肼处理除去N-保护基得到式ⅩLⅥ中Y为O的起始原料。
式ⅩLⅥ中Y为S的起始原料的制备可通过使式(LⅡ)的半胱氨酸酯
Figure 941064263_IMG138
与式(LⅢ)的溴代醛缩醇
(LⅢ)Br-CH2-CH-(O-烷基)2
在氢化钠和碘化钾的存在下反应得到式(LⅣ)的氨基酸酯。
Figure 941064263_IMG139
式Ⅰ化合物除了在其侧链上的其它可能的不对称中心外,在其结构的稠合双环部分还含有三个不对称中心。尽管优选上述稠合双环产物的旋光纯形式,但所有这些形式均在本发明的范围之内。上述方法可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备非对映体化合物时,可用常规色谱方法或分级结晶方法分离。优选地,与桥头碳连接的氢原子的取向如下所示:
Figure 941064263_IMG140
式Ⅰ中R3、R5和/或R7为氢的化合物可以可药用盐的形式分离。为此目的,合适的盐为碱金属盐(如钠和钾盐);碱土金属盐(如钙和镁盐);由氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)衍生的盐;由胺(如烷基胺如叔丁胺、叔戊胺等,取代的烷基胺如苄胺,二烷基胺,取代的二烷基胺如N-甲基葡糖胺,三烷基胺,取代的三烷基胺)衍生的盐,以及季铵盐。这些盐的制得是通过使化合物的酸形式与提供所需离子的碱在盐能够沉淀的介质中或在含水介质中反应,然后冷冻干燥。
优选的本发明化合物是其中的:
Figure 941064263_IMG141
R3为氢或1-4个碳原子的低级烷基;
r为0或1;
R11为1-4个碳原子的低级烷基;
R1为芳基-CH2-、取代的芳基-CH2-、杂芳基-CH2-、环烷基-CH2-(其中环烷基为3-7个碳原子)、或1-7个碳原子的直链或支链烷基,且R12为氢;或R1和R12与它们连接的碳原子一起形成5-7个碳原子的环烷基环;
R5为1-4个碳原子的低级烷基或苯基;
n为1或2;
m为0或1;
X为O或S;和
Y为CH2、O或S,其条件是仅当m为1时Y为O或S。
最优选的是如下化合物,其中:
R2为氢或
Figure 941064263_IMG142
,特别是氢;
R3为氢;
r为0或1,特别是1;
R1为苄基、环丙基甲基、或3-5个碳原子的直链或支链烷基,特别是苄基;
R12为氢;
n为1或2;
m为0或1;
X为O或S;和
Y为CH2、O或S,其条件是仅当m为1时Y为O或S。
一个最优选的化合物是[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸,即下式化合物
的化合物是双重抑制剂,它具有抑制血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的活性。式Ⅰ中A为
Figure 941064263_IMG145
的化合物为选择性抑制剂,它具有抑制血管紧张素转化酶的活性。因此,式Ⅰ化合物及其可药用盐可用于治疗血管紧张素转化素酶抑制剂表现为有效的生理病症。这些病症包括以血压、眼内压和血管紧张素原酶异常为特征的疾病,包括心血管疾病特别是高血压和充血性心力衰竭、青光眼以及肾病如肾衰竭、糖脲病性肾病、以及用环孢菌素或其它免疫抑制剂治疗后的肾损伤。据报道血管紧张素转化酶抑制剂表现出有效的其它病症包括肝硬变、抑制动脉粥样硬化的进程、预防或治疗高血压性或糖尿病性视网膜病、改善在心肌梗塞形成过程中或之后的心肌机能障碍、以及预防血管成形术后的休息病(restinosis)。双重抑制剂也可用于治疗中性肽链内切酶抑制剂表现出有效的生理病症。这些病症还包括心血管疾病特别是高血压、血内醛甾酮过多(hyperaldosteronemia)、肾病、青光眼以及急性或慢性疼痛的减轻。因此,式Ⅰ化合物可用于降低血压,而且式Ⅰ的双重抑制剂由于它们具有利尿和促尿钠排泄性能因此也可用于此目的。所述双重抑制剂特别用于治疗充血性心力衰竭。
式Ⅰ化合物及其可药用盐可以有效量给药,其量类似于血管紧张素转化酶抑制剂以前用的量。例如,对于哺乳动物宿主如人,式Ⅰ化合物可以大约0.1mg至大约100mg/kg体重/天、优选大约0.5mg至大约25mg/kg体重/天的剂量给药。式Ⅰ化合物优选口服给药,但肠胃外途径如皮下、肌肉内和静脉内也可用作局部给药途径。日剂量可以单次给药或以可分成全天内给药3-4次的剂量给药。
式Ⅰ的抑制剂可与人ANF99-126混合给药,该混合物含有大约1至大约100mg/kg体重的式Ⅰ的抑制剂和大约0.001至大约0.1mg/kg体重的人ANF99-126。
式Ⅰ抑制剂可与其它类型的药物活性化合物混合给药。例如,利尿剂、钙离子通道阻滞剂、钾离子通道活化剂、胆固醇降低剂、β-阻滞剂等。
式Ⅰ的抑制剂或其可药用盐以及其它可药用成分可为了上述药物用途而进行配制。口服给药的合适组合物包括片剂、胶囊剂和酏剂;用于肠胃外给药的合适组合物包括无菌溶液和悬浮液。用于治疗青光眼的合适组合物也包括局部组合物如溶液、软膏剂和固体插入剂,如U.S.4,442,089中所述。大约10-500mg活性成分与生理上可接受的赋形剂、载体、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等以被可接受的药物实践所需要的单位剂型混合。
下列实施例用于说明本发明。所给温度为摄氏度。除非另有说明,用硅胶进行薄层色谱(TLC)。
实施例1
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG146
-7-甲酸
a).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-4-羟基丁酸三乙胺盐
用N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺(5.570g,25.4mmol)处理L-高丝氨酸(3.0g,25.2mmol)和碳酸钠(2.670g,25.2mmol)的水(60ml)溶液。在室温下搅拌2小时后,溶液用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠),并滤至三乙胺(4.0ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中。浓缩该混浊的溶液并用乙酸乙酯和乙醚研制得到5.11g白色固体的标题化合物;m.p.142-144℃。TLC(5%乙酸的乙酸乙酯溶液),Rf=0.36;[α]D=-6.2°(c=0.8,氯仿)。
元素分析C18H26N2O5
计算值:C 61.70;H 7.48;N 7.99
实测值:C 61.45;H 7.47;N 7.84。
b).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(三苯基甲氧基)丁酸三乙胺盐
将步骤(a)产物(1.890g、5.4mmol)在氯仿(20ml)中的均相溶液用三乙胺(80μl)处理,接着用固体氯代三苯基甲烷(1.590g,5.70mmol)处理。在室温下搅拌2.5小时后,将溶液在乙酸乙酯和0.1N盐酸(150ml)间分配。有机层用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)并过滤至三乙胺(1.0ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中。浓缩溶液得到油状物,再溶于少量二氯甲烷和乙酸乙酯中,用乙醚研制直至溶液变成混浊。混合物中放入晶种并在室温下放置。过滤收集所得的沉淀,用乙酸乙酯和乙醚洗涤,真空干燥得到2.538g白色固体标题化合物;m.p.=165-170℃(分解)。TLC(10%甲醇的氯仿溶液),Rf=0.23;[α]D=+7.0°(c=1.2,氯仿)。
c).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-6-羟基己酸
用N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺(1.495g,7.0mmol)处理(+)-L-ε-羟基正亮氨酸[按Bodanszky等人的方法制备,J.Med.Chem.,1978,21,1030-1035](1.030g,7.0mmol)和碳酸钠(745mg,7.0mmol)的水(12ml)溶液,并将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液过滤,冷却至0℃,用6N盐酸酸化得到白色沉淀。过滤收集固体并在80℃下真空干燥1小时得到1.297g标题化合物;m.p.162-163℃;[α]D=-35.7°(c=1.3,甲醇)。
d).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-6,6-二甲氧基己酸甲酯
用甲基碘(3.0ml,6.84g,48.2mmol)处理步骤(c)产物(3.752g,13.5mmol)和碳酸铯(2.178g,6.7mmol)的二甲基甲酰胺(44ml)的浆状液。在室温下搅拌2小时后,混合物用乙酸乙酯稀释,依次用含有少量亚硫酸氢钠的水、水、50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提得到无水油状的中间体酯(3.825g)。油状物用TLC(1∶1丙酮∶己烷)分析为均一的,Rf=0.37。
将-78℃的草酰氯(1.37ml,2.00g,15.7mmol)的无水二氯甲烷(58ml)溶液通过滴加入无水二甲亚砜(2.24ml、2.47g,31.6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液进行处理。10分钟后,加入上面的醇-酯(3.825g,13.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。再经15分钟后,加入三乙胺(8.0ml),然后混合物在-78℃下搅拌5分钟,然后温热至0℃,混合物用乙酸乙酯/乙醚稀释,依次用1N盐酸、水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提得到粗的所需醛。油状物用TLC(1∶1丙酮∶己烷)分析为均一的,Rf=0.48。
将上述醛的甲醇(17ml)和二氯甲烷(17ml)溶液用原甲酸三甲酯(1.7ml)处理,接着用对甲苯磺酸一水合物(180mg)处理。混合物在室温下搅拌1.5小时,然后在乙酸乙酯和50%饱和碳酸氢钠间分配。有机层用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。残余物用快速色谱法(Merck硅胶,1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化,纯化的产物级分经乙酸乙酯/己烷结晶得到白色针状的分析纯的标题产物(3.452g,第一批;215mg,第二批);m.p.69-70℃。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.35;[α]D=-27.4°(c=1.5,氯仿)。
元素分析 C17H21NO5
计算值:C 60.89;H 6.31;N 4.18;
实测值:C 60.80;H 6.32;N 4.16。
e).[S-(R,R)]-2-[[2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(三苯基甲氧基)-1-氧代丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
用肼一水合物(378μl,390mg,7.80mmol)处理步骤(d)的产物(2.540g,7.57mmol)的甲醇(18ml)浆状液。混合物在10分钟内变成均相。室温搅拌3天后,将所得的浆状物过滤、汽提、在二氯甲烷中成浆。再次过滤并汽提得到无色油状的粗中间体胺。同时用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(3.519g,7.95mmol)在0℃下处理步骤(b)的三乙胺盐产物(4.622g,7.80mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。混合物搅拌35分钟,然后用上述胺的二氯甲烷(15ml)溶液处理。0℃下保持10分钟,室温下保持2小时后,溶液在乙醚和水间分配。有机层用50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠),过滤并汽提。将残余物用快速色谱法(Merck硅胶,6∶4乙酸乙酯∶己烷)纯化,得到3.580g白色泡沫状的纯标题化合物。TLC(6∶4乙酸乙酯∶己烷),Rf=0.32;[α]D=+26.2°(c=0.6,氯仿)。
f).[S-(R,R)]-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基-4-羟基-1-氧代丁基)氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯用对甲苯磺酸一水合物(520mg)处理步骤(e)产物(5.420g,8.0mmol)的甲醇(60ml)溶液。室温下搅拌1.5小时后,混合物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠间分配。分离各相,水层再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。将残余物进行快速色谱法(Merck硅胶,用8∶2乙酸乙酯∶己烷,接着用5%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化得到2.860g无色油状的标题产物。TLC(7∶3乙酸乙酯∶己烷),Rf=0.26;[α]D=+18.7°(c=1.3,氯仿)。
g).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG147
-7-甲酸甲酯
用Amberlyst
Figure 941064263_IMG148
15离子交换树脂(240mg,依次用6N盐酸、水、四氢呋喃、二氯甲烷预洗涤)处理步骤(f)产物(2.10g,4.95mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。室温下搅拌2.5小时后,将溶液过滤、汽提并用快速色谱法(Merck硅胶,用6∶4乙酸乙酯∶己烷,接着用100%乙酸乙酯洗脱)纯化得到1.40g白色泡沫状的标题产物。
h).(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸
将亚硝酸钠(10.3g,280mmol)加到D-苯基丙氨酸(30.0g,181mmol)和溴化钾(73.5g)的硫酸(2.5N,365ml)溶液中,历时1小时,同时保持反应混合物的温度为0℃。混合物0℃下搅拌1小时,然后室温下放置1小时。用乙醚萃取反应溶液,乙醚液用水反萃取,乙醚层用硫酸钠干燥,真空除去乙醚,蒸馏油状残余物得到25.7g(R)-2-溴-3-苯丙酸;b.p.141℃(0.55mmHg);[α]D=+14.5°(c=2.4,氯仿)。
将硫代乙酸(7ml,97.9mmol)和氢氧化钾(5.48g,97.9mmol)的乙腈(180.5ml)混合物在氩气氛室温下搅拌1 3/4 小时。混合物在冰浴中冷却,在10分钟内加入(R)-2-溴-3-苯丙酸(20.4g,89mmol)的乙腈(20ml)溶液。将反应混合物在氩气氛室温下搅拌5小时,过滤、真空除去乙腈。将油状残余物再溶于乙酸乙酯中,用10%硫酸氢钾和水洗涤。真空除去乙酸乙酯得到19.6g粗产物。使用异丙醚作为结晶溶剂,经其二环己胺盐纯化粗产物。经乙酸乙酯重结晶制得分析样品(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己胺盐;m.p.146-147℃;[α]D=-39.6℃(c=1.39,氯仿)。
元素分析:C11H12O3S·C12H23N:
计算值:C,68.11;H,8.70;N,3.45;S,7.91;
实测值:C,67.93;H,8.71;N,3.37;S,7.94。
将该二环己胺盐分配在5%硫酸氢钾和乙酸乙酯间得到(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸,从而再次得到游离酸,[α]D=-70.1°,(c=1.91,氯仿)
元素分析:C11H12O3S:
计算值:C,58.91;H,5.39;S,14.30
实测值:C,58.73;H,5.41;S,14.53。
i).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG149
-7-甲酸甲酯
用肼一水合物(85μl,88mg,1.75mmol)处理步骤(g)产物(620mg,1.66mmol)和甲醇(10ml)溶液,并将溶液在室温下搅拌44小时。过滤混合物,用甲醇洗涤固体。汽提滤液、用二氯甲烷研制、再过滤并汽提得到混浊油状的粗胺(大约400mg)。
将冷的(0℃)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(410mg,1.83mmol)和三乙胺(250μl,182mg,1.80mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用上述胺(作为在8ml二氯甲烷中的溶液)处理,接着用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(808mg,1.83mmol)处理。澄清的几乎无色的溶液在0℃下搅拌40分钟,然后在室温下搅拌2小时。混合物在乙酸乙酯/乙醚和水间分配。有机层依次用50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。残余物通过快速色谱法(Merck硅胶,60-70%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到602mg白色泡沫状的纯标题产物;TLC(6∶4乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.27。
j).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG150
-7-甲酸
用1N氢氧化钠(7ml,通过氩气鼓泡去氧)处理0℃的步骤(i)产物(590mg,1.32mmol)的甲醇(10ml,通过氩气鼓泡去氧)溶液。搅拌15分钟后,将溶液温热至室温,再在氩气氛下连续搅拌4.5小时。混合物用5%硫酸氢钾酸化,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩至大约3ml。残余物在乙酸乙酯和少量己烷中成浆。过滤收集所得固体,真空干燥得到413mg标题产物;m.p.180.5℃(分解)。TLC(2%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.39;[α]D=-37.6°(c=0.36,甲醇)。
HPLC:YMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用下列试剂洗脱:40%A:90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和60%B:10%水-90%甲醇-0.2%磷酸;在220nm处测出流速为1.5ml/min;tR=6.73min(95.7%)。
元素分析:C20H28N2O4S·0.12乙酸乙酯:
计算值:C,58.05;H,6.24;N,6.95;S,7.96;
实测值:C,58.23;H,6.34;N,6.83;S,7.81。
实施例2
[3R-[3α(S),6α,9αβ]]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-4-氧代-2H,6H-吡啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-甲酸
a).N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-半胱氨酸
将N,N′-双[(苯基甲氧基)羰基]-L-胱氨酸(4.658g,9.16mmol)的甲醇(35ml)溶液用2N硫酸(23ml)处理,接着用锌粉(2.442g,37.3mmol)分批处理。混合物在70℃下加热1.5小时。趁热过滤,用旋转蒸发器浓缩。用乙醚萃取残余物溶液,乙醚萃取液用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。将残余物(油状物)溶于四氯化碳中,冷却至0℃,放入晶种,缓慢得到沉淀。过滤收集固体,用冷的四氯化碳洗涤得到2.648g产物。汽提母液,用快速色谱法(Merck硅胶,用乙酸乙酯,接着用4%乙酸的乙酸乙酯溶液洗脱),结晶后,得到另外的产物(246mg),产物的总产量为2.894g。TLC(5%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.58。
b).S-乙酰基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-半胱氨酸
用乙酐(8.0ml,8.66g,84.8mmol)处理步骤(a)产物(2.70g,10.6mmol)的含有碳酸氢钾(2.140g,21.4mmol)的水(30ml),经氩气鼓泡去氧)的均相溶液。室温下保持10分钟后,混合物用10%盐酸酸化,用乙醚萃取。乙醚萃取液用水和盐水洗涤两次,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提得到油状物。残余物与甲苯共沸三次,与乙醚/己烷共沸两次。之后,结晶油状物。残余物用乙醚/己烷研制,过滤收集固体,得到2.19g纯标题产物。TLC(5%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.56。
c).(S)-2-[[N-[(苯基甲氧基)羰基-S-乙酰基-L-半胱氨酰基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
用肼一水合物(176μl,182mg,3.63mmol)处理(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-6,6-二甲氧基己酸甲酯[按实施例1(d)所述方法制备,1.158g,3.45mmol)的甲醇(12ml)浆状液。10分钟内,混合物变成均相。在室温下搅拌67小时,将所得浆状液过滤、汽提、在二氯甲烷中成浆、再次过滤并汽提得到无色油状的粗中间体胺。同时,用三乙胺(555μl,403mg,3.98mmol)处理一部分步骤(b)产物(1.185g,3.98mmol)的二氯甲烷(14ml)的浆状液。将即得的均相溶液冷却至0℃,用上述胺的二氯甲烷(7ml)溶液处理,然后用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(1.762g,3.98mmol)处理。混合物在0℃搅拌2.5小时,然后在室温下搅拌45分钟。除去溶剂,残余物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠),过滤并汽提。用快速色谱法(Merck硅胶,65∶35乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物得到1.15g白色泡沫状的纯标题产物。TLC(75∶25乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.42。
元素分析:C22H32N2O8S:
计算值:C,54.53;H,6.66;N,5.78;S,6.62;
实测值:C,54.79;H,6.72;N,5.77;S,6.95。
d).[3R-(3α,6α,9αβ)]-六氢-3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-氧代-2H,6H-吡啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-甲酸甲酯
用甲醇钠(25%(重量)的甲醇液,490μl,463mg,2.14mmol)在0℃下处理步骤(c)产物(1.040g,2.15mmol)的甲醇(12ml)的去氧(用氩气鼓泡)溶液。20分钟后,混合物用饱和氯化铵使其中止反应,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。残余物再溶于二氯甲烷(200ml)中,在室温下与Amberlyst
Figure 941064263_IMG151
15离子交换树脂(820mg,依次用6N盐酸、水、四氢呋喃、二氯甲烷预洗涤)一起搅拌。3小时后,将溶液过滤、汽提并用快速色谱法(Merck硅胶,65∶35乙酸乙酯∶己烷)纯化得到757mg无色油状的标题产物。TLC(75∶25乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.58。
e).[3R-(3α,6α,9αβ)]-六氢-3-氨基-4-氧代-2H,6H-吡啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-甲酸甲酯
在室温下用碘代三甲基甲硅烷(620μl,872mg,4.36mmol)处理步骤(d)产物(752mg,1.99mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液。搅拌3小时后,混合物用水使其中止反应,用少量10%盐酸处理,用乙醚萃取。分离各层,乙醚层用水反萃取。合并的水层用10%氢氧化钠使之呈碱性(PH13),并用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(硫酸钠)、过滤并汽提得到290mg无色油状的粗标题产物。TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.38。
f).[3R-[3α(S),6α,9αβ]]-六氢-3-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-氧代-2H,6H-吡啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-甲酸甲酯
用步骤(e)产物(287mg,1.17mmol)的6ml二氯甲烷溶液处理冷的(0℃)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(294mg,1.31mmol)和三乙胺(180μl,131mg,1.29mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液。然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(575mg,1.30mmol)。澄清几乎无色的溶液在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌1小时。通过旋转蒸发除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾间分配。有机层依次用水、50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。将残余物用快速色谱法(Merck硅胶1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化得到412mg白色泡沫状的纯标题产物。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.27;[α]D=-107.0°(c=0.6,氯仿)。
g).[3R-[3α(S,6α,9αβ]]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-4-氧代-2H,6H-吡啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-甲酸
用1N氢氧化钠(5ml,通过用氩气鼓泡去氧)处理步骤(f)产物(406mg,0.90mmol)的甲醇(5ml,通过用氩气鼓泡去氧)的0℃溶液。搅拌1小时后,将溶液温热至室温,在氩气氛中再继续搅拌1.25小时。混合物用5%硫酸氢钾酸化,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。将残余物用快速色谱法(Merck硅胶,2%乙酸的乙酸乙酯溶液)纯化两次。用HPLC测试产物级分。将所需级分合并、汽提并与乙酸乙酯共沸两次。残余物溶于少量乙酸乙酯中,用己烷研制。汽提溶剂,残余物在己烷中成浆、汽提并真空干燥得到98.3mg硬的白色泡沫状的标题产物。TLC(2%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.46;[α]D=-57.0°(c=0.4,氯仿)。
HPLC:YMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用下列试剂洗脱:40%A:90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和60%B:10%水-90%甲醇-0.2%磷酸;在220nm处测出的流速为1.5ml/min;tR=8.33min(95.0%)。
元素分析C18H22N2O4S2·0.2乙酸乙酯
计算值:C,54.79;H,5.77;N,6.80;S,15.56;
实测值:C,54.59;H,6.04;N,6.59;S,15.16。
实施例3
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG152
-7-甲酸a).[S-(R,R)]-2-[[2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(乙酰硫基)-1-氧代丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
用偶氮二甲酸二异丙酯(860μl,883mg,4.37mmol)处理冷的(0℃)三苯基膦(1.143g,4.36mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。5分钟内产生白色浆状物。30分钟后,加入[S-(R,R)-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基-4-羟基-1-氧代丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯[按实施例1(f)所述方法制备,928mg,2.19mmol]的四氢呋喃(8ml)溶液,接着加入纯硫代乙酸(312μl,332mg,4.36mmol)。混合物在0℃搅拌1.25小时,然后在50%饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。残余物再溶于乙酸乙酯中,用少量己烷处理从而沉淀出氧化三苯膦。过滤混合物,将滤液用快速色谱法(Merck硅胶,65∶35乙酸乙酯∶己烷)纯化得到894mg无色油状的标题产物。TLC(75∶25乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.43。
b).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG153
-7-甲酸甲酯
在0℃下用甲醇钠(25%(重量)甲醇溶液,1.05ml,4.6mmol)处理步骤(a)产物(814mg,1.65mmol)的甲醇(15ml)的去氧(用氩气鼓泡)的溶液。5分钟后,混合物用饱和氯化铵使其中止反应,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠),过滤并汽提。残余物再溶于二氯甲烷(180ml)中,在室温下与Amberlyst
Figure 941064263_IMG154
15离子交换树脂(285mg,依次用6N盐酸、水、四氢呋喃、二氯甲烷预洗涤)一起搅拌,46小时后,将溶液过滤,汽提并用快速色谱法(Merck硅胶,1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化得到314mg白色泡沫状的标题产物,将泡沫状物用乙醚研制后得到白色固体标题产物;m.p.=147-148℃。TLC(75∶25乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.56;[α]D=-143.2°(c=0.6,氯仿)。
c).[4S-[4α(R,7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯
用肼一水合物(42μl,43.3mg,0.86mmol)处理步骤(b)产物(280mg,0.72mmol)的甲醇(8ml)溶液,溶液在室温下搅拌67小时。过滤混合物并用甲醇洗涤固体。汽提滤液,用二氯甲烷研制,再次过滤并汽提得到黄色油状的粗胺(大约205mg)。
将冷的(0℃)(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(178mg,0.79mmol)和三乙胺(111μl,80mg,0.80mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用上述胺(作为7ml二氯甲烷溶液)处理,接着用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(353mg,0.80mmol)处理,溶液在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时。汽提溶剂,残余物在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾间分配。有机层依次用水、50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提。将残余物用快速色谱法(Merck硅胶,1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化得到272mg白色泡沫状的纯标题产物。
d).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG156
-7-甲酸
用1N氢氧化钠(8ml,通过用氩气鼓泡去氧)处理室温下的步骤(c)产物(227mg,0.49mmol)的甲醇(5ml,通过用氩气鼓泡去氧)溶液。搅拌1小时后,混合物用10%盐酸酸化,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。所得固体在乙酸乙酯中成浆。并过滤收集。将滤液用快速色谱法(Merck硅胶,1%乙酸的乙酸乙酯溶液)纯化,合并所需的级分,汽提并用乙酸乙酯/乙醚研制得到另外的固体。合并固体得到总量150mg的标题产物;m.p.216-217℃(分解)。TLC(2%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.56。[α]D=-72.6°(c=0.28,二甲基甲酰胺)。
HPLC YMC S3 ODS柱(6.0×150mm);用下列试剂洗脱:40% A:90%水-10%甲醇-0.2%磷酸和60% B:10%水-90%甲醇-0.2%磷酸;在220nm处测出流速为1.5ml/min;tR=9.48min(97.4%)。
元素分析C19H24N2O4S2·0.14乙酸乙酯:
计算值:C,55.82;H,6.02;N,6.66;S,15.24;
实测值:C,55.53;H,6.01;N,6.63;S,14.91;
实施例4
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG157
-7-甲酸
a).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代-5-(苯基甲氧基)戊酸
向γ-苄基-L-谷氨酸酯(17.49g,73.70mmol)的含水(180ml)碳酸钠(7.81g,73.70mmol)和二噁烷(120ml)溶液中加入N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺(16.50g,75.27mmol,1.02eq.),室温下搅拌4.5小时后,反应混合物用6N盐酸(30ml)酸化,用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用50%盐水(200ml)和盐水(200ml)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩并真空干燥得到粗油状物(41.4g)。向粗残余物的乙醚(100ml)溶液中加入二环己基胺(14ml)。在冷藏箱中放置过夜后,旋转蒸发除去乙醚。经乙酸乙酯/己烷结晶油状残余物。过滤收集所得沉淀,用己烷洗涤并真空干燥得到21.21g标题产物的二环己基胺盐。将此二环己基胺盐的乙酸乙酯(200ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩得到13.5g白色泡沫状的标题产物。
TLC:(3%乙酸的9∶1乙酸乙酯∶庚烷溶液)Rf=0.30。
b).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代-5-(苯基甲氧基)戊酸甲酯
向步骤(a)产物(13.22g,36.0mmol)和碳酸铯(5.86g,18.0mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入甲基碘(8.1ml,129.6mmol,3.6eq.)。将该黄色溶液搅拌2.5小时,然后在乙酸乙酯(300ml)和水(250ml)间分配。乙酸乙酯萃取液用5%碳酸氢钠(200ml)和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩得到13.68g黄色油状物。残余物通过5×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱。合并所得的级分并浓缩得到10.0g标题产物。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.45。
c).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(羧基)丁酸甲酯
向步骤(b)产物(10.0g,26.22mmol)的乙酸乙酯(115ml)溶液中加入20%氢氧化钯/炭催化剂(1.90g),并将所得的悬浮液在氢气氛(鼓泡)下搅拌2.5小时。将混合物过滤,用乙酸乙酯充分洗涤,浓缩并真空干燥得到7.29g白色固体的粗标题产物;m.p.137-138℃。TLC(10%甲醇/二氯甲烷)Rf=0.43。
d).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代-5-(乙硫基)戊酸甲酯
在0℃氩气氛下向步骤(c)产物(7.27g,24.95mmol)的二氯甲烷(125ml)溶液中加入乙硫醇(4.81ml、64.92mmol,2.6eq.)、4-二甲基氨基吡啶(609mg、4.99mmol、0.2eq.)和乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(5.27g,27.47mmol,1.1eq.)。0℃下搅拌2小时、室温下搅拌1小时后,将反应混合物浓缩、用乙酸乙酯(400ml)稀释、用5%硫酸氢钾(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤,用硫酸钠干燥。过滤、浓缩并真空干燥得到8.30g标题产物,为粗油状物。TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.47。
e).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代戊酸甲酯
在氩气氛下向步骤(d)产物(8.30g,24.75mmol)和10%钯/炭(1.24g)的乙腈(150ml)悬浮液中用滴加入三乙基甲硅烷(7.91ml,49.5mmol,2 eq.)来处理。室温下搅拌45分钟后,将混合物过滤、浓缩并真空干燥,粗残余物通过5×25cm硅胶柱进行色谱法纯化,用25%乙酸乙酯/己烷(4L)洗脱,接着用35%乙酸乙酯/己烷(2L)洗脱,合并所需级分得到5.60g标题产物。
TLC(1∶1,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.32。
f).(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用原甲酸三甲酯(3.8ml,34.59mmol,1.7eq.)和对甲苯磺酸一水合物(280mg)处理步骤(e)产物(5.60g,20.34mmol)的甲醇(60ml)和二氯甲烷(40ml)溶液。室温下搅拌1.5小时后,将反应混合物用2ml饱和碳酸氢钠使之中止反应、浓缩并在乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)间分配。乙酸乙酯萃取液用饱和碳酸氢钠(100ml)、盐水(100ml)洗涤,用硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到粗油状物。粗残余物通过5×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用30%乙酸乙酯/己烷(2L)洗脱。合并所需级分,浓缩并真空干燥得到6.20g标题产物。
TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.40。
g).(S)-2-氨基-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用肼一水合物(0.98ml,20.14mmol,1.05eq.)处理步骤(f)产物(6.16g,19.18mmol)的甲醇(125ml)溶液。室温下搅拌6天后,将所得浆状物过滤、浓缩、与二氯甲烷研制、过滤、浓缩并真空干燥得到3.57g标题产物,为混浊的油状物。
TLC(10% 甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.41。
h).[S-(R,R)]-2-[[2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(三苯基甲氧基)-1-氧代丁基]氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
在0℃下用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻试剂(8.67g,19.60mmol,1.05eq.)处理(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(三苯基甲氧基)丁酸三乙胺盐[按实施例1(b)所述方法制备,11.62g,19.60mmol,1.05eq.]的二氯甲烷(100ml)溶液。混合物在0℃下搅拌45分钟,然后用步骤(g)产物(3.57g,18.67mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液处理,0℃下保持10分钟,室温下保持2小时后,溶液在乙酸乙酯(300ml)和水(100ml)间分配。乙酸乙酯层用50%饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残余物通过5×25cm硅胶柱进行色谱法纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到8.58g标题产物。
TLC(1∶1,乙酸乙酯∶己烷),Rf=0.20。
i)[S-(R,R)]-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基-4-羟基-1-氧代丁基)氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用对甲苯磺酸一水合物(850mg)处理步骤(h)产物(8.58g,12.91mmol)的甲醇(100ml)溶液。室温下搅拌3.5小时后,混合物在乙酸乙酯(200ml)和10%饱和碳酸氢钠(100ml)间分配,分离各相,水层再用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物通过5×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用8∶2乙酸乙酯∶己烷(1L)洗脱,接着用1%甲醇的乙酸乙酯溶液(2L)洗脱。合并所需级分、浓缩并真空干燥得到4.33g标题产物。
TLC(8∶2乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.21。
j).[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG158
-7-甲酸甲酯
用Amberlyst 15离子交换树脂(400mg,依次用6N盐酸、水、四氢呋喃和二氯甲烷预洗涤)处理步骤(i)产物(1.89g,4.48mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液。室温下搅拌3小时后,将溶液过滤、浓缩并通过5×15cm硅胶柱进行快速色谱法纯化,用6∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱,得到1.51g白色泡沫状的标题产物。TLC(8∶2乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.32。
k).[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG160
-7-甲酸甲酯
用肼一水合物(109μl,2.24mmol,1.05eq.)处理步骤(j)产物(764mg,2.13mmol)的甲醇(15ml)溶液,溶液在室温下搅拌4天。将混合物过滤并用甲醇洗涤固体。浓缩滤液,用二氯甲烷研制、再次过滤并浓缩。残余物通过2×15cm硅胶柱进行色谱法纯化,用3%甲醇的二氯甲烷溶液(3L)洗脱,接着用10%甲醇的二氯甲烷溶液(1L)洗脱。合并所需的级分并浓缩,得到451mg油状的标题产物。
TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.18。
l).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂 -7-甲酸甲酯
将(S)-2-乙酰硫基-3-苯丙酸的二环己基胺盐[按实施例1(h)所述方法制备,870mg,2.14mmol,1.14eq.]的乙酸乙酯(70ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(5×20ml)、50%盐水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、浓缩并真空干燥过夜得到(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(10ml)中,冷却至0℃(冰盐浴,用三乙胺(298μl,2.14mmol)处理,接着用步骤(k)产物(430mg,1.88mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(947mg,2.14mmol,1.14eq.)处理。将所得溶液在0℃搅拌50分钟,然后在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物,用乙酸乙酯(150ml)稀释,用0.5N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁),过滤并蒸发至干。将粗产物吸附在硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG162
上,通过硅胶柱(5×10cm)进行色谱法纯化,用60%乙酸乙酯/己烷(3L)洗脱。合并所需的级分并浓缩,得到779mg纯标题产物。
TLC(6∶4乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.17。
m).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG163
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(1)产物(754mg,1.74mmol)的甲醇(15ml)溶液,冷却至0℃(冰盐浴),然后用滴加入前面已吹洗过(氩气,30分钟)的1.0N氢氧化钠(12ml)溶液来处理,同时在加入过程中以及反应过程中保持用氩气鼓泡。反应混合物在0℃搅拌3小时,在0℃下用5%硫酸氢钾酸化至pH1,然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用50%盐水(100ml)、盐水(100ml)洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥得到白色泡沫状物。残余物通过2.5×15cm硅胶柱进行色谱法纯化,用乙酸乙酯(500ml)和0.3%乙酸乙酯溶液(1L)洗脱。合并所需的级分,用氯仿汽提并真空干燥过夜(于50℃,用五氧化二磷)得到白色泡沫状的标题产物。
m.p.88-92℃;[α]D=-63.8°(c=1.0,甲醇)TLC(1%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.24。
1H-NMR:400MHz;CDCl3:δ1.80-2.31(m′S,7H),3.10(m,1H),3.27(m,1H),3.63(m,1H),4.0(m,1H),4.20(m,1H),4.49(m,1H),4.75(m,1H),5.23(m,1H),7.19-7.30(m′s,5H),7.52(d,1H,J=6Hz).
13C-NMR: 100MHz;CDCl3:δ26.4,32.0,32.6,41.2,44.2,53.0,59.4,70.6,89.47,126.9,128.4,129.3,137.4,171.2,171.6,174.8.
元素分析C18H22N2O5S·0.85H2O
计算值:C,54.91;H,6.07;N,7.12;S,8.14
实测值:C,54.85;H,5.68;N,7.18;S,8.14。
HPLC:tR=13.5min(96.7%,UV220);YMCS-3 ODS(C-18)6.0×150mm;30%B∶A-100%B∶A,25分钟线性梯度洗脱(A=90%水/甲醇+0.2%磷酸,B=90%甲醇/水+0.2%磷酸)流速为1.5ml./min。
实施例5
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG164
-7-甲酸
a).[S-(R,R)]-2-[[2-邻苯二甲酰亚氨基-4-(乙酰硫基)-1-氧代丁基]氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用偶氮二甲酸二异丙酯(943μl,4.79mmol)处理0℃的三苯基膦(1.26g,4.79mmol,1.5eq.)的无水四氢呋喃(15ml)溶液。将所得白色浆状物搅拌30分钟,然后用[S-(R,R)]-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基-4-羟基-1-氧代丁基)氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯[按实施例4(i)所述制备,1.35g,3.20mmol]的无水四氢呋喃(15ml)溶液处理,接着用纯硫羟乙酸(343μl,4.79mmol)处理。混合物在0℃下搅拌1.5小时,然后在乙酸乙酯(150ml)和50%碳酸氢钠(100ml)间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥、过滤、浓缩、吸附在硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG165
上,并真空干燥。粗物质通过2.5×15cm硅胶柱进行色谱法纯化,用1∶1乙酸乙酯∶己烷(1L)和6∶4乙酸乙酯∶己烷(1L)洗脱。合并所需的级分、浓缩并真空干燥,得到1.35g油状标题产物。TLC(8∶2乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.42。
b).[S-(R,R)]-2-[(2-邻苯二甲酰亚氨基-4-巯基-1-氧代丁基)氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯0℃下用甲醇钠(25%(重量)的甲醇溶液,1.52ml,6.63mmol,2.4eq.)处理步骤(a)产物(1.33g,2.76mmol)的甲醇(25ml)的去氧(用氩气鼓泡)溶液。3分钟后,混合物用饱和氯化铵(3ml)使之中止反应,用水稀释,用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤,用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过5×15cm硅胶柱进行色谱法纯化,用1∶1(3L)乙酸乙酯∶己烷接着用8∶2(2L)乙酸乙酯∶己烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到853mg油状标题化合物,TLC(8∶2乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.43。
c).[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-邻苯二甲酰亚氨基-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯
用Amberlyst
Figure 941064263_IMG167
15离子交换树脂(700mg,依次用6N盐酸、水、四氢呋喃和二氯甲烷预洗涤)处理步骤(b)产物(847mg,1.93mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。室温下搅拌17小时后,将溶液过滤、浓缩并通过2.5×15cm硅胶柱进行快速色谱法纯化,用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到691mg白色泡沫状的标题产物。TLC(8∶2乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.48。
d).[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG168
-7-甲酸甲酯
用肼一水合物(122μl,2.52mmol,1.05eq.)处理步骤(c)产物(899mg,2.40mmol)的甲醇(17ml)溶液,溶液在室温下搅拌3天。过滤混合物并用甲醇洗涤固体。浓缩滤液,用二氯甲烷研制,再过滤、浓缩并真空干燥得到572mg混浊油状的标题产物。TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.13。
e).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG169
-7-甲酸甲酯
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸的二环己基胺盐[按实施例1(h)所述方法制备,1.045g,2.58mmol 1.1eq.]的乙酸乙酯(100ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(5×25ml)、50%盐水(25ml)和盐水(25ml洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、浓缩并真空干燥1小时,得到(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(10ml)中,冷却至0℃(冰盐浴),用三乙胺(360μl,2.58mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(1.141g,2.58mmol)处理,然后用步骤(d)产物(572mg,2.34mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液处理。将所得溶液在0℃搅拌30分钟,然后在室温上搅拌2.5小时。浓缩反应混合物,用乙酸乙酯(100ml)稀释,用0.5N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁),过滤并蒸发至干。将粗产物吸附在硅藻土Celite 上,通过硅胶柱(5×10cm)进行色谱法纯化,用25%(5L)、30%(2L)、35%(2L)和40%(2L)乙酸乙酯/己烷洗脱。合并混合的级分,再进行色谱法纯化,并用同样梯度的洗脱剂洗脱。合并所需级分并浓缩,490mg纯标题产物。
TLC(1∶1,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.16。
f).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG171
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(e)产物(490mg,1.09mmol)的甲醇∶四氢呋喃(8ml∶4ml)溶液30分钟,冷却至0℃(冰盐浴),然后用滴加入前面已吹洗过(氩气、30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(10ml)来处理,同时在加入过程中以及反应过程中用氩气鼓泡,反应混合物在0℃搅拌3小时,在0℃下用5%硫酸氢钾酸化至pH2,然后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(75ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥得到白色泡沫状物(489mg)。残余物通过2.5×15cm硅胶柱进行色谱法纯化,用9∶1乙酸乙酯∶庚烷(400ml)和0.5%乙酸的9∶1乙酸乙酯∶庚烷(1L)溶液洗脱。浓缩所需级分,用二氯甲烷/庚烷汽提,并真空干燥得到428mg产物。纯物质经乙酸乙酯/甲醇/己烷混合物重结晶。过滤收集晶体,用乙醚充分洗涤,40℃下用五氧化二磷真空干燥过夜,得到305mg白色晶状的标题产物;m.p.206-208℃;[α]D=-96.3°(c=1.0,甲醇)。TLC(5%乙酸的9∶1乙酸乙酯∶庚烷溶液)Rf=0.29。
1H-NMR: 400MHz;CDCl3w/2 滴 CD3OD:δ 1.94(m,1H),2.02(d,1H,J=9Hz),2.08(m,1H),2.20-2.55(m′s,4H),2.95(m,1H),3.08(m,1H),3.23(m,1H),3.27(m,1H),3.59(m,1H),4.54(t,1H,J=7.3Hz),4.60(m,1H),5.23(m,1H),7.18-7.34(m′s,5H),7.63(d,1H,J=6Hz).
13C-NMR:100MHz;CDCl3w/2 滴 CD3OD:δ27.6,31.1,32.1,32.9,41.1,44.0,52.8,60.4,62.2,126.77,128.3,129.0,137.4,170.2,171.4,172.6.
元素分析C18H22N2O4S2·0.08H2O
计算值:C,54.60;H,5.64;N,7.07;S,16.19;
实测值:C,54.65;H,5.54;N,7.02;S,15.80。
HPLC:tR=13.0min(98.8%,UV220);YMCS-3 ODS(C-18)6.0×150mm;40%B∶A-100%B∶A,25分钟线性梯度洗脱(A=90%水/甲醇+0.2%磷酸;B=90%甲醇/水+0.2%磷酸);流速为1.5ml./min。
实施例6
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG172
-7-甲酸
实施例5的产物也可按下列步骤制备:
a).N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酸
将N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(23.57g,94.58mmol)加到L-高丝氨酸(10.24g,85.98mmol)和碳酸氢钠(7.95g,94.58mmol,1.1eq.)在水(100ml)和丙酮(100ml)混合物中的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。减压下(旋转蒸发)除去丙酮,水溶液用二氯甲烷(2×75ml)洗涤。然后水层通过加入6N盐酸酸化至PH2,用乙酸乙酯(2×250ml)萃取,合并的乙酸乙酯层用水(2×100ml)和盐水洗涤,用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并真空干燥得到19.54g白色固体的标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶正丁醇∶乙酸∶水;2∶1∶1∶1)Rf=0.74。
b).N-[(苯基甲氧基)羰基]-O-(三苯基甲基)-L-高丝氨酸
向步骤(a)产物(19.51g,77.04mmol)的氯仿(250ml)悬浮液中加入三乙胺(12.35ml,88.59mmol,1.15eq.)。用三苯基甲基氯(24.70g,88.59mmol)处理该均相混合物,并将反应混合物搅拌3小时。减压下(旋转蒸发)浓缩反应混合物,在乙酸乙酯(400ml)和5%硫酸氢钾(200ml)间分配。乙酸乙酯层用5%硫酸氢钾(200ml)、水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤,用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到45.4g物质。将残余物通过10×30cm硅胶柱进行色谱法纯化,用6∶4乙酸乙酯∶己烷(2L)洗脱,接着用1%乙酸的8∶2乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱,得到8.76g纯标题化合物。
c).(S)-2-氨基-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用肼一水合物(531μl,10.95mmol,1.05eq.)处理(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-5,5-二甲氧基戊酸甲酯[按实施例4(f)所述方法制备,3.35g,10.43mmol)的甲醇(70ml)溶液,溶液在室温下搅拌6天,过滤混合物,用甲醇洗涤固体。浓缩滤液,用二氯甲烷研制,再过滤,浓缩并真空干燥得到1.89g混浊油状的标题产物。
TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.39。
d).[S-(R,R)]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-(三苯基甲氧基)-1-氧代丁基]氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
将步骤(b)产物(5.28g,10.65mmol,1.1eq.)的无水二氯甲烷(50ml)溶液在0℃下用三乙胺(1.48ml,10.65mmol)处理,接着用步骤(c)产物(1.85g,9.68mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(4.71g,10.65mmol,1.1eq.)处理。混合物在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时,反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和水(150ml)间分配。乙酸乙酯层用50%饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(2×200ml)洗涤,用硫酸镁干燥、过滤、浓缩、吸附在硅藻土Celite 上,用7×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用40%乙酸乙酯/己烷(3L)洗脱,接着用50%(2L)乙酸乙酯/己烷洗脱,得到4.84g标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1)Rf=0.22。
e).[S-(R,R)]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-羟基-1-氧代丁基]氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用对甲苯磺酸-水合物(300mg)处理步骤(d)产物(4.80g,7.18mmol)的甲醇(70ml)溶液。室温下搅拌2小时后,混合物在乙酸乙酯(400ml)和25%饱和碳酸氢钠(200ml)间分配。分离各相,水层再用乙酸乙酯(100ml)萃取,合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤,用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物通过5×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用7∶3(1L)、8∶2(1L)乙酸乙酯∶己烷洗脱,接着用10%甲醇的乙酸乙酯(2L)溶液洗脱。合并所需级分、浓缩并真空干燥得到2.92g标题产物。
TLC(乙酸乙酯∶己烷,8∶2)Rf=0.09。
f).[S-(R,R)]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-(乙酰硫基)-1-氧代丁基]氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
用偶氮二甲酸二异丙酯(2.29ml,11.65mmol)处理0℃的三苯基膦(3.06g,11.65mmol,1.7eq.)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。将所得白色浆状物搅拌30分钟,然后用步骤(e)产物(2.92g,6.85mmol)的无水四氢呋喃溶液处理,接着用纯硫羟乙酸(833μl,11.65mmol)处理。混合物在0℃下搅拌2小时,然后在乙酸乙酯(300ml)和50%碳酸氢钠(200ml)间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥、过滤、浓缩、吸附在硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG174
上,真空干燥。粗产物通过5×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用1∶1乙酸乙酯∶己烷(3L)洗脱。合并所需的级分、浓缩并真空干燥,得到2.58g灰白色固体的标题产物。
TLC(乙酸乙酯∶己烷,8∶2)Rf=0.40。
g).[S-(R,R)]-2-[[2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-巯基-1-氧代丁基]氨基]-5,5-二甲氧基戊酸甲酯
0℃下用甲醇钠(25%(重量)的甲醇溶液,3.62ml,15.84mmol,3eq.)处理步骤(f)产物(2.56g,5.28mmol)的甲醇(50ml)的去氧(用氩气鼓泡)溶液。10分钟后,混合物用饱和氯化铵(40ml)使其中止反应,用水(100ml)稀释,并用乙酸乙酯(300ml)萃取,乙酸乙酯萃取液用水(100ml)和盐水(150ml)洗涤,用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过5×20cm硅胶柱进行色谱法纯化,用1∶1(3L)乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并所需的化合物并浓缩得到1.99g油状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,8∶2)Rf=0.43。
h).[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG175
-7-甲酸甲酯
用Amberlyst
Figure 941064263_IMG176
15离子交换树脂(620mg,依次用6N盐酸、水、四氢呋喃和二氯甲烷预洗涤)处理步骤(g)产物(2.16g,4.88mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。室温下搅拌3小时后,将溶液过滤、浓缩并通过5×20cm硅胶柱进行快速色谱法纯化。用6∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱,得到1.34g白色泡沫状的标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,8∶2)Rf=0.51。
i).[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG177
-7-甲酸甲酯
用碘代三甲基甲硅烷(632μl,4.44mmol,1.4eq.)处理步骤(h)产物[1.20g,3.17mmol,用甲苯汽提三次,并真空干燥过夜]的无水二氯甲烷(40ml)溶液,并在室温氩气氛下搅拌1.5小时。混合物用水(50ml)使之中止反应,用10%盐酸(5ml,PH1)处理,用乙酸乙酯(50ml)洗涤,水相用10%氢氧化钠处理,用二氯甲烷萃取(三次),用硫酸钠干燥合并的萃取液、过滤、浓缩并真空干燥得到396mg澄清油状的标题产物。TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.10。
j).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG178
-7-甲酸
用三乙胺处理(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸的无水二氯甲烷溶液。然后加入步骤(i)产物的二氯甲烷溶液,接着加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻。按实施例5(e)所述方法处理所得溶液,得到[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG179
-7-甲酸甲酯。
用氩气吹洗上述甲酯产物的甲醇∶四氢呋喃的悬浮液,并冷却至0℃,然后用已吹洗过的1.0N氢氧化钠溶液处理。按实施例5(f)所述方法处理得到标题产物。
实施例7
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(3-环己基-2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG180
-7-甲酸
a).[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG181
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐
用碘代三甲基甲硅烷(389μl,2.73mmol,1.4eq.)处理[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG182
-7-甲酸甲酯[按实施例6(h)所述方法制备,738mg,1.95mmol,用甲苯汽提三次,并真空干燥过夜]的无水二氯甲烷(25ml)溶液,并在室温氩气氛下搅拌。2小时后,反应混合物用附加量的碘代三甲基甲硅烷(40μl)处理并搅拌30分钟。混合物用甲醇∶二噁烷(9∶1;9.7ml)的0.4M盐酸溶液使其中止反应,并搅拌5分钟。真空(旋转蒸发)除去挥发物。残余物在水和乙酸乙酯间分配。分离出的乙酸乙酯层用水洗涤,合并的水相用乙酸乙酯洗涤。将水相冷却至0℃,用1.0N氢氧化钠调节pH至10.3(用pH计测定)。用二氯甲烷萃取水相(三次),然后水相用盐饱和并再用二氯甲烷萃取(三次),将合并的萃取液用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并真空干燥得到4.55mg澄清油状的游离胺。
TLC(10%甲醇的二氯甲烷溶液)Rf=0.28。
将上述游离胺溶于乙酸乙酯(5ml)中,用对甲苯磺酸一水合物(354mg,1eq.)的乙酸乙酯(1ml)溶液处理。马上生成白色晶体。将晶体贮存在冷藏箱(5℃)中30分钟,然后过滤收集,用乙醚充分洗涤,真空干燥过夜,得到639mg白色固体的标题产物。
b).(S)-2-(乙酰硫基)-3-环己基丙酸二环己胺盐
用氮气吹洗500ml Parr氢化烧瓶中的D-苯基丙氨酸(5.20g,31.5mmol)的2M盐酸(75ml)溶液,并用氧化铂(640mg,2.82mmol)处理,氢化是在密封的烧瓶中于P0=42.4psi下开始进行的,若必要可再加气体。在6小时内总的氢气吸收达到83.4psi(理论值为83.8psi)。反应混合物用氮气吹洗,用硅藻土Celite 过滤,用热水洗涤滤饼。浓缩滤液至大约40ml,在5℃下贮存过夜。收集所得的固体,用少量冷水洗涤并真空干燥(60℃)得到5.46g(R)-2-氨基-3-环己基丙酸盐酸盐。
在室温下向搅拌着的上述盐酸盐(2.81g,13.5mmol)的2.5N硫酸(32ml)溶液中加入溴化钾(10.0g,84mmol)。将反应混合物冷却至-4℃,在1小时内分批加入固体亚硝酸钠(1.75g,25.4mmol),同时保持温度低于0℃。反应开始起泡并形成油状物。加完后,将反应混合物搅拌1小时,然后温热至室温,再搅拌1小时,然后用乙醚萃取反应混合物两次。将萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发得到2.3g无色油状的(R)-2-溴-3-环己基丙酸。
在10分钟内在0℃氩气氛下向搅拌着的硫代乙酸钾(1.07g,9.36mmol)的无水乙腈(15ml)浆状液中加入(R)-2-溴-3-环己基丙酸(2.20g,9.36mmol)的乙腈(3ml)溶液。将反应温热至室温并搅拌16小时,过滤所得的浆状液并蒸发。残余物再溶于乙酸乙酯中,用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次、干燥(硫酸钠)并蒸发。将黄色油状残余物(2.21g)溶于乙醚中,用二环己基胺(1.8ml,9.0mmol)的5ml乙醚溶液处理。用玻璃棒擦刮烧瓶表面得到2.38g白色晶状的标题产物;m.p.159-161℃,[α]D=-41.2°(c=1.0,氯仿)。
元素分析C23H41NSO3
计算值:C,67.11;H,10.04;N,3.40;S,7.79;
实测值:C,66.95;H,10.12;N,3.25;S,7.89。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-3-环己基-1-氧代丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG184
-7-甲酸甲酯
将化合物(S)-2-(乙酰硫基)-3-环己基丙酸二环己基胺盐(285mg,0.69mmol,1.05eq.)的乙酸乙酯(15ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(3×10ml)、50%盐水(10ml)和盐水(10ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤、浓缩、用二氯甲烷汽提(两次)并真空干燥1小时,得到油状的(S)-2-(乙酰硫基)-3-环己基丙酸。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(5ml)中,冷却至0℃(冰浴),用三乙胺(96μl,0.69mmol,1.05eq.)处理,然后用步骤(a)产物(275mg,0.66mmol)、三乙胺(92μl,0.66mmol)处理,最后用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(305mg,0.69mmol)处理。所得溶液在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物,用乙酸乙酯稀释,用5%硫酸氢钾(20ml)、50%饱和碳酸氢钠(20ml)、盐水(20ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至干。粗产物吸附在硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG185
上,用硅胶柱(2.5×10cm)进行色谱法纯化,用40%(1L)乙酸乙酯/己烷洗脱。合并所需级分并浓缩,得到246mg纯标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,8∶2),Rf=0.53。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(3-环己基-2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG186
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(c)产物(245mg,0.54mmol)的甲醇(6ml)溶液30分钟,冷却至0℃,接着滴加入已吹洗过(氩气,30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(5ml)进行处理,同时在加入和反应过程中保持用氩气鼓泡。反应混合物在0℃搅拌2小时,在0℃用5%硫酸氢钾酸化至pH2,然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机萃取液用50%盐水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至干。残余物通过2.5×10cm硅胶柱进行色谱法纯化,用7∶3乙酸乙酯∶庚烷(300ml)和1%乙酸的7∶3乙酸乙酯∶庚烷(500ml)溶液洗脱。浓缩所需级分,用二氯甲烷汽提,真空干燥得到172mg白色泡沫状的标题产物;[α]D=-116.9°(c=0.5,甲醇),TLC(1%乙酸的乙酸乙酯溶液)Rf=0.35。
1H-NMR: 400MHz;CDCl3:δ0.91(m,2H),1.22(m,3H),1.44(m,1H),1.55(m,1H),1.68(m′s,5H),1.83(m,1H),1.97(m′s,2H),2.12(m,1H),2.19-2.40(m′s,3H),2.53(m,1H),2.96(m,1H),3.38(m′s,2H),4.62(t,1H,J=6.8Hz),4.70(m,1H),5.25(m,1H),7.55(d,1H,J=6.4Hz).
13C-NMR:100MHz;CDCl3:δ26.0,26.1,27.5,31.5,32.3,33.0,33.3,35.2,40.7,43.0,52.9,60.6,62.5,170.9,172.7,175.3.
元素分析C18H28N2O4S2
计算值:C,53.98;H,7.05;N,6.99;S,16.01;
实测值:C,53.97;H,7.18;N,6.84;S,15.75。
HPLC:tR=16min(>99%,UV217);YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;50%B∶A-100%B∶A,25分钟线性梯度洗脱(A=90%水/甲醇+0.2%磷酸;B=90%甲醇/水+0.2%磷酸);流速为1.5ml/min。
实施例8
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代己基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).(S)-2-溴已酸
室温下将溴化钾(15.9g,133mmol)加到搅拌着的D-正亮氨酸(5.0g,38mmol)的2.5N硫酸(77ml)溶液中。反应混合物冷却至-10℃,分批加入固体亚硝酸钠(3.94g,57mmol),同时保持温度在-10°至-5℃之间。加完后,将泡沫状反应混合物搅拌1小时,然后温热至室温,再搅拌1小时。然后用乙醚萃取反应混合物两次,乙醚萃取液用水洗涤一次、干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发得到3.3g粗标题产物。
b).(S)-2-(乙酰硫基)已酸二环已基胺盐
在室温氩气氛下向搅拌着的硫代乙酸钾(2.11g,18.5mmol)的50ml无水乙腈浆状液中加入步骤(a)产物(3.27g,16.8mmol)的26ml乙腈溶液。将反应混合物搅拌5小时。过滤所得浆状液并蒸发。残余物再溶于乙醚中,用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次,再用盐水洗涤一次、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物溶于乙醚(64ml)中,用二环己基胺(3.4ml,16.8mmol)处理。真空浓缩乙醚溶液,用己烷研制得到的白色固体。经乙醚/己烷重结晶得到标题产物。浓缩母液并重结晶两次得到总产量为2.2g的标题产物;m.p.145-147℃;[α]D=-33.8°(c=1.08,氯仿)。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代己基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG188
-7-甲酸甲酯
将步骤(b)产物的二环己基胺盐(255mg,0.69mmol,1.05eq.)的乙酸乙酯(15ml)悬浮液用5%硫酸氢钾(3×5ml)和盐水(10ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤、浓缩,用二氯甲烷汽提(两次)并真空干燥1小时得到油状的游离酸。
将上述油状物溶于无水二氯甲烷(6ml)中,冷却至0℃(冰浴),用三乙胺(96μl,0.69mmol,1.05eq.)处理,然后用[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG189
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[按实施例7(a)所述方法制备,275mg,0.66mmol)、三乙胺(92μl,0.66mmol)处理,最后用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(305mg,0.69mmol)处理。所得溶液在0℃搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物,用乙酸乙酯稀释,用5%硫酸氢钾(20ml)、50%饱和碳酸氢钠(20ml)、盐水(20ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至干。粗产物吸附在硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG190
上,通过硅胶柱(2.5×10cm)进行色谱法纯化,用40%(1L)乙酸乙酯/己烷洗脱,合并所需级分并浓缩,得到258mg纯标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,8∶2)Rf=0.54。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代己基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG191
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(c)产物(255mg,0.54mmol)的甲醇(5ml)溶液30分钟,冷却至0℃,接着滴加入已吹洗过(氩气,30分钟)的1.0N氢氧化钠溶液(5ml)进行处理,同时在加入和反应过程中保持用氩气鼓泡。反应混合物在0℃搅拌2小时,在0℃用5%硫酸氢钾酸化至pH2,然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机萃取液用50%盐水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发至干。残余物通过2.5×10cm硅胶柱进行色谱法纯化,用7∶3乙酸乙酯∶庚烷(300ml)和1%乙酸的7∶3乙酸乙酯∶庚烷(500ml)溶液洗脱。浓缩所需级分,用二氯甲烷汽提,真空干燥得到170mg白色泡沫状的标题产物;[α]D=-135.1°(c=0.5,甲醇),TLC(1%乙酸的乙酸乙酯溶液),Rf=0.32。
1H-NMR: 400MHz;CDCl3:δ0.89(t,3H,J=7Hz),1.32(m,4H),1.73(m,1H),1.96(m,2H),2.00(d,1H,J=8.6Hz),2.11(m,1H),2.32(m′s,3H),2.52(m,1H),2.98(m,1H),3.32(m′s,2H),4.61(t,1H,J=7.1Hz),4.72(m,1H),5.25(m,1H),7.63(d,1H,J=6.4Hz),13C-NMR:100MHz;CDCl3:δ13.8,22.2,27.6,29.2,31.4,32.6,33.1,35.3,43.0,52.8,60.5,62.42,170.7,172.5,174.0.
元素分析C15H24O4N4S2O·0.08H2O
计算值:C,49.79;H,6.73;N,7.74;S,17.72;
实测值:C,49.90;H,6.92;N,7.63;S,17.57。
HPLC:tR=9.4min(>99%,UV220);YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;50%B∶A-100%B∶A,25分钟线性梯度洗脱(A=90%水/甲醇+0.2%磷酸;B=90%甲醇/水+0.2%磷酸);流速为1.5ml/min。
实施例9
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-4-甲基戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG192
-7-甲酸
a).(S)-2-溴-4-甲基戊酸
室温下将溴化钾(9.5g,80mmol)加到搅拌着的D-亮氨酸(3.0g,23mmol)的2.5N硫酸(47ml)溶液中。将反应混合物冷却至-10℃,分批加入固体亚硝酸钠(2.4g,34mmol),同时保持温度在-10°至-5℃之间。加完后,将反应混合物搅拌1小时,然后温热至室温,再搅拌1小时。然后用乙醚萃取反应混合物两次,乙醚萃取液用水洗涤一次、干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发得到2.7g粗标题产物。
b).(S)-2-(乙酰硫基)-4-甲基戊酸二环己基胺盐
在室温氩气氛下向搅拌着的硫代乙酸钾(1.7g,15.0mmol)的50ml无水乙腈浆状液中加入步骤(a)产物(2.6g,13mmol)的17ml乙腈溶液。将反应混合物搅拌4小时。过滤所得浆状液并蒸发。残余物再溶于乙醚中,用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次,再用盐水洗涤一次、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物溶于乙醚(64ml)中,用二环己基胺(2.7ml、14mmol)处理。从溶液中马上沉淀出白色固体。过滤溶液,收集白色固体,得到2.0g标题产物;m.p.153-158℃;[α]D=-54.5℃,(c=0.61,氯仿)。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-4-甲基戊基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG193
-7-甲酸甲酯
用5%硫酸氢钾水溶液(3×5ml)洗涤搅拌着的步骤(b)的二环己基胺盐产物(234mg,0.63mmol)的乙酸乙酯(15ml)悬浮液。干燥有机萃取液(无水硫酸镁)、过滤并经己烷中蒸发两次。将所得油状物溶于二氯甲烷(6ml)中,并在0℃氮气氛下搅拌。向此溶液中加入三乙胺(88μl,0.63mmol),然后加入[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG194
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[按实施例7(a)所述方法制备,249mg,0.6mmol]、额外量的三乙胺(84μl,0.60mmol),10分钟后,加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(279mg,0.63mmol)。1小时后,将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在低于30℃下蒸发所得的无色溶液,将油状残余物再溶于乙酸乙酯中,溶液用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,用盐水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发到5g硅胶上。用快速色谱法(2.5×15cm柱,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化,得到203mg白色固体的标题产物;m.p.101-103℃,[α]D=-157.5°(c=1.04,氯仿),TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1)Rf=0.19。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-4-甲基戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG195
-7-甲酸
用氮气吹洗步骤(c)产物(184mg、0.44mmol)的5ml甲醇溶液并冷却至0℃。向该溶液中滴加入5ml氮气吹洗过的1M氢氧化钠。在反应过程中用氮气向溶液中缓慢鼓泡。2小时后,反应混合物用2ml 6M盐酸酸化,用乙酸乙酯萃取两次,合并萃取液、干燥(硫酸镁)并蒸发。经己烷中再蒸发,用甲醇/水研制残余物,得到晶状固体的标题产物132mg,m.p.94-96℃;[α]D=-158.6°(c=0.42,甲醇),TLC(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸,4∶4∶0.1)Rf=0.13。
元素分析C15H24N2S2O4·0.75H2O
计算值:C,48.17;H,6.87;N,7.49;S,17.15;
实测值:C,48.33;H,6.51;N,7.37;S,16.82。
HPLC:Rt=17.6min(99.2%)YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;0%至100%B∶A,25min线性梯度洗脱和保持15min,1.5ml/min;
A=90%水/甲醇+0.2%磷酸;
B=90%甲醇/水+0.2%磷酸;
220nm。
实施例10
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG196
-7-甲酸
a).2,2,2-三氯亚氨酸2-丙烯基酯
向80%氢化钠(945mg,31.5mmol;用25ml己烷洗涤两次)的无水乙醚(30ml)悬浮液中滴加入2-丙烯-1-醇(21.4ml,18.3g,315mmol)的无水乙醚(45ml)溶液来处理,室温下氩气氛下搅拌20分钟,然后冷却至0℃(冰盐浴),在15分钟内加入三氟乙腈(30ml或42.3g,0.30mol),并将棕色溶液在0℃搅拌40分钟,在10℃搅拌10分钟,并在室温下搅拌10分钟。浓缩反应混合物至浆状物,用甲醇(1.2ml)的戊烷(30ml)溶液处理,剧烈搅拌5.0分钟。过滤浅棕色沉淀,用戊烷(2×30ml)洗涤,合并的滤液浓缩得到浅棕色液体。将液体再溶于戊烷(30ml)中,搅拌几分钟,过滤所得悬浮液,所得沉淀用戊烷(30ml)洗涤,重复该步骤至少一次以上。浓缩澄清滤液并真空干燥得到54.0g标题化合物,为浅红色液体,该产物以在己烷中的溶液形式在10℃贮存。
b).N-邻苯二甲酰基-L-丝氨酸甲酯
用二噁烷(250ml)稀释L-丝氨酸甲酯盐酸盐(25g,161mmol)的水(350ml)悬浮液。用固体碳酸钠(17g,1.0eq.)处理所得的澄清溶液,接着用N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺(37g,1.05eq.)处理。反应混合物在室温氩气氛下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取混合物,合并的有机萃取液依次用5%碳酸氢钠(250ml)、5%硫酸氢钾(250ml)和盐水(250ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥。产物混合物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶3;1∶2)洗柱,合并所需级分,蒸发至干,真空干燥,得到31g稠浆状的标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1),Rf=0.52。
c).N-邻苯二甲酰基-O-(2-丙烯基)-L-丝氨酸甲酯
将步骤(b)产物(7.37g,29.5mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液用步骤(a)产物(11.97g,59.1mmol,2eq.)的环己烷(60ml)溶液处理,接着用三氟甲磺酸(0.37ml)处理。反应混合物在室温氩气氛下搅拌20小时。过滤沉淀,用最小量二氯甲烷洗涤,合并的滤液用5%碳酸氢钠(30ml)和水(30ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠),过滤、蒸发至干,并真空干燥。粗产物混合物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗柱。合并所需级分,蒸发至干,真空干燥得到7.56g透明稠浆状的标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1)Rf=0.70。
d).N-邻苯二甲酰基-O-(乙醛)-L-丝氨酸甲酯
将步骤(c)产物(2.5g,8.64mmol)在无水二氯甲烷(46.4ml)和甲醇(4.6ml)混合物中的溶液冷却至-78℃(干冰-丙酮浴),用溴氧处理,直到出现持续的蓝色(大约15分钟)。然后用氮气吹洗混合物10分钟(直至蓝色消失),用二甲硫(14.0ml,0.19mol,22.1eq.)处理,温热至室温,在氮气氛下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干并将残余的浆状物溶于乙酸乙酯(50ml)中,用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤、蒸发至干,并真空干燥。
将粗产物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶9,1∶4,1∶2)洗柱,得到1.54g标题产物,TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1)Rf=0.33。
e).N-邻苯二甲酰基-O-(2,2-二甲氧基乙基)-L-丝氨酸甲酯
用原甲酸三甲酯(0.84ml,7.68mmol,1.45eq.)和对甲苯磺酸一水合物(92mg)处理步骤(d)产物(1.54g,5.29mmol)在无水二氯甲烷(8.3ml)和无水甲醇(8.3ml)混合物中的溶液。反应混合物在室温氩气氛下搅拌2.5小时,然后在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(15ml)间分配。将有机相用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠),过滤、蒸发至干并真空干燥。粗产物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗柱,得到1.35g透明的稠浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1)Rf=0.58。
f).O-(2,2-二甲氧基乙基)-L-丝氨酸甲酯
用水合肼(0.30ml,6.1mmol)处理步骤(e)产物(2.0g,5.93mmol)的无水甲醇(14ml)溶液并在室温氩气氛下搅拌4天。将所得悬浮液过滤、用甲醇(2×14ml)洗涤沉淀,将浓缩滤液至干。将浆状物再溶于二氯甲烷中,过滤两次以上,直至没有沉淀,浓缩澄清滤液至得到1.17g标题产物,为浅黄色浆状物,TLC(二氯甲烷∶甲醇,9∶1)Rf=0.54。
g).N-[(苯基甲氧基)羰基]-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-L-高丝氨酸
用[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氯(10.72g,71.1mmol)和咪唑(9.65g,0.14mol)处理N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酸[按实施例6(a)所述方法制备,3.0g,11.85mmol]的无水二甲基甲酰胺(65ml)溶液并在室温氩气氛下搅拌24小时。用甲醇(207ml)稀释反应混合物,在室温下再搅拌24小时,然后浓缩至浆状物,将残余的浆状物溶于乙酸乙酯(200ml)中,用10%柠檬酸(2×75ml)和盐水洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥。将粗产物混合物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗柱,然后用乙酸乙酯∶乙酸(99.5∶0.5)洗柱,合并所需级分,浓缩并用甲苯蒸发几次得到3.56g蜡状固体的标题化合物。TLC(乙酸乙酯∶乙酸,95∶5)Rf=0.82。
h).N-[O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酰基]-O-(2,2-二甲氧基乙基)-L-丝氨酸甲酯
将步骤(g)产物(2.18g,5.93mmol)的无水二氯甲烷溶液冷却至0℃(冰盐浴),依次用步骤(f)产物(1.71g,5.65mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液、三乙胺(0.78ml,5.65mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(2.63g,6.0mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌30分钟,在室温下搅拌1小时45分钟。反应混合物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(30ml)间分配,合并的有机萃取液用50%饱和碳酸氢钠(20ml)和盐水(25ml)洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并且真空干燥。将粗产物混合物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶4;1∶3;1∶1)洗柱得到2.38g标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1),Rf=0.40。
i).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]氧杂氮杂 -7-甲酸甲酯
用Amberlyst
Figure 941064263_IMG198
15离子交换树脂(酸形式)和甲醇(0.1ml)处理步骤(h)产物(1.0g,1.8mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液,将所得混合物在室温氩气氛下搅拌3天。过滤树脂,用少量二氯甲烷洗涤并将滤液浓缩至浆状物。粗产物混合物通过硅胶柱进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗柱,得到339mg标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,3∶1),Rf=0.53。
j).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG199
-7-甲酸甲酯
用10%钯/炭催化剂(125mg)处理按步骤(i)所述方法制备的产物(771mg,2.04mmol)的无水甲醇(25ml)溶液,并在室温下氢化(气球)16小时。用硅藻土Celite 垫过滤反应混合物,滤垫用甲醇(2×25ml)洗涤。将澄清滤液蒸发至干并真空干燥得到448mg浆状标题产物。
TLC(二氯甲烷∶甲醇,9∶1),Rf=0.22。
k).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG201
-7-甲酸甲酯
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸的二环己基胺盐(813mg,2.01mmol)悬浮于乙酸乙酯(70ml)中,用5%硫酸氢钾(5×9.3ml)和盐水(9.3ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁),过滤、蒸发至干并真空干燥。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(12ml)中,冷却至0℃(冰盐浴),依次用步骤(j)产物(448mg,1.84mmol)的无水二氯甲烷(4.0ml)溶液、三乙胺(0.25ml,1.80mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(823mg,1.86mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时,在室温氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物汽提至干,并将所得的浆状物再溶于乙酸乙酯(60ml)中,用0.5N盐酸(2×11ml)、水(11ml)和盐水(11ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥。将粗产物混合物通过硅胶柱(Merck)用色谱法纯化两次,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶1,1∶2)洗脱各柱,得到665mg浆状标题产物。
TLC(乙酸乙酯∶己烷,3∶1)Rf=0.30。
l).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG202
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(k)产物(650mg,1.44mmol)的甲醇(13ml)溶液30分钟,冷却至0℃(冰盐浴),然后滴加入1.0N氢氧化钠溶液(5.84ml,已用氩气吹洗30分钟)进行处理,同时在加入和反应过程中保持用氩气鼓泡。反应混合物在0℃搅拌5.0小时,在0℃用5%硫酸氢钾(25.4ml)使其中止反应。将混合物温热至室温,用乙酸乙酯(3×50ml)萃取,合并的有机萃取液用盐水(15ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠),过滤、蒸发至干并真空干燥,用己烷∶二氯甲烷(130∶7)研制粗产物,所得固体通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶2;1∶1)洗柱,接着用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶4∶0.2)洗柱。合并所需级分。蒸发至干,用甲苯蒸发几次,真空干燥9.0小时后得到364mg标题产物,然后所得产物用二氯甲烷∶己烷(1∶10)、己烷(50ml)和戊烷(2×50ml)研制,首先与50ml戊烷搅拌4小时,然后与50ml戊烷在氩气氛下搅拌过夜。滗析溶剂,真空干燥固体6.0小时,得到纯标题产物,为固体非晶体泡沫状物;[α]D=-49.1°(c=0.48,甲醇),TLC(甲苯∶乙酸,5∶1)Rf=0.17。
元素分析:C18H22N2O6S·0.56H2O
计算值:C,53.45;H,5.76;N,6.93;S,7.92;
实测值:C,53.45;H,5.53;N,6.75;S,7.48。
HPLC:Rt=10.45min.;(98.3%);YMS S-3 ODS(C=18)6.0×150mm;44%(10%水-90%甲醇-0.2%磷酸)/56%(90%水-10%甲醇-0.2%磷酸),等效洗脱;1.5ml/min。
实施例11
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG203
-7-甲酸
实施例3的产物也可按下列步骤制备:
a).N-[(苯基甲氧基)羰基]-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-L-高丝氨酸
将[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氯(37.5g,249mmol)加到N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酸[按实施例6(a)所述方法制备,41.56mmol]的二甲基甲酰胺(125ml)溶液中,接着加入咪唑(33.95g,498mmol)。所得浅黄色溶液在室温下搅拌22小时。加入甲醇(500ml),将反应混合物再搅拌6小时,然后真空除去甲醇和大部分二甲基甲酰胺。剩余的残余物溶于乙酸乙酯(800ml)中,用10%柠檬酸(2×300ml)洗涤,合并的水相用乙酸乙酯(300ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用水和盐水洗涤,干燥(硫酸钠)、浓缩、残余物用己烷蒸发形成白色粉末。将该粉末真空干燥得到12.942g标题产物。
b).[S-(R,R)]-2-[[4-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
向在0℃下冷却的步骤(a)产物(22.78g,61.97mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N-甲基吗啉(6.81ml,61.97mmol),接着加入羟基苯并三唑(8.37g,61.97mmol)、(S)-2-氨基-6,6-二甲氧基己酸甲酯[按实施例1(e)所述方法制备,10.6g,51.64mmol]的二氯甲烷(50ml)溶液,然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(11.88g,61.97mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时,然后在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物,残余物用乙酸乙酯(600ml)稀释,用5%硫酸氢钾(200ml)、0.5N氢氧化钠(200ml)、水和盐水洗涤,干燥(硫酸钠)。浓缩滤液并将残余物溶于乙醚(150ml)中。过滤所得的悬浮液,收集的固体用乙醚充分洗涤。真空浓缩滤液至干得到30g粗标题产物,为油状化合物,其无需纯化则可用于下面反应。
TLC(8∶2乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.55。
c).[S-(R,R)]-2-[[4-羟基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
向在0℃冷却的步骤(b)产物(30g)的甲醇(150ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.96g)。将反应混合物在0℃搅拌2小时,然后用碳酸氢钠水溶液(1.3g碳酸氢钠在100ml水中的溶液)使反应中止,真空浓缩混合物,并将残余物在乙酸乙酯(400ml)和水(150ml)间分配。分离出的水相用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用10%碳酸氢钠、盐水(2次)洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并蒸发至干。残余物通过10×25cm硅胶柱进行快速色谱法纯化,用80%乙酸乙酯的己烷(5L)溶液、乙酸乙酯(3L)和2%甲醇的乙酸乙酯(5L)溶液洗脱。合并所需的级分并浓缩,真空干燥得到17.45g标题产物,为浅黄色油状物。TLC(8∶2,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.17。
d).[S-(R,R)]-2-[[4-[(甲磺酰基)氧基]-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
向在-15℃冷却(冰/丙酮)的步骤(c)产物(17.40g,39.50mmol)(用甲苯汽提三次,真空干燥过夜)的无水二氯甲烷(250ml)溶液中加入三乙胺(8.26ml,59.28mmol),新蒸馏过的),接着滴加入甲磺酰氯(3.67ml,47.4mmol)。反应混合物在-15℃搅拌30分钟,然后用饱和氯化铵溶液(100ml)中止反应。搅拌5分钟后,混合物用乙酸乙酯(600ml)稀释,用5%硫酸氢钾、盐水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并蒸发至干。真空干燥残余物得到20.40g黄色油状的标题化合物,其无需纯化则可用于下面反应。TLC(8∶2,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.35。
e).[S-(R,R)]-2-[[4-(乙酰硫基)-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
向硫代乙酸(5.09ml,71.10mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸铯(10.81g,33.18mmol)。将所得溶液真空浓缩。用无水丙酮研制固体(3次),然后用五氧化二磷真空干燥过夜得到硫代乙酸铯。
通过套管将步骤(d)产物(20.40g,39.50mmol)的无水二甲基甲酰胺(150ml)溶液加到硫代乙酸铯(10.576g,50.85mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中。所得黄色溶液在氩气氛室温下搅拌过夜,然后高真空浓缩除去大部分二甲基甲酰胺,残余物溶于乙酸乙酯(1L)中,用10%碳酸氢钠(200ml)、水(4×200ml)、盐水(400ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。浓缩滤液,残余物用甲苯蒸发(3次),然后真空干燥得到20g标题化合物,为浅黄色固体,其无需纯化则可用于下面反应。TLC(8∶2,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.47。
f).[S-(R,R)]-2-[[4-巯基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
用氩气吹洗在0℃冷却的步骤(e)产物(20g,39.50mmol)的甲醇(250ml)溶液15分钟。在连续用氩气吹洗的条件下,滴加入在甲醇(9.17ml,40mmol)中的25%(重量/重量,密度=0.945)甲醇钠溶液。搅拌5分钟后,反应混合物用饱和氯化铵溶液(200ml)使之中止反应,混合物在乙酸乙酯(1L)和水(200ml)间分配。水相用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用饱和氯化铵溶液(400ml)、盐水(400ml)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩得到17.5g标题产物,为黄色油状物。其无需纯化则可用于下面反应。TLC(8∶2,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.45。
g).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯
向步骤(f)产物(17.5g,38.3mmol)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入Amberlyst
Figure 941064263_IMG205
15离子交换树脂(6g,用6N盐酸、水、四氢呋喃和二氯甲烷预处理并干燥)。悬浮液在氩气氛室温下搅拌18小时并过滤。浓缩滤液并将残余物吸附在硅藻土Celite 上,用10×30cm硅胶柱进行色谱法纯化,用20-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并所需的级分并真空蒸发至干,得到9.18g黄色油状的标题产物。TLC(1∶1,乙酸乙酯∶己烷)Rf=0.32。
h).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG207
-7-甲酸甲酯
向步骤(g)产物(9.1g,23.19mmol,用甲苯蒸发三次,真空干燥过夜)的无水二氯甲烷(150ml)溶液中滴加入碘代三甲基甲硅烷(4.95ml,34.78mmol)。将所得黄色溶液在氩气氛室温下搅拌1.5小时,然后用0.4N盐酸的甲醇/二噁烷(120ml)溶液中止反应。真空除去挥发物,残余物在乙醚(500ml)和水(700ml)间分配。有机相用0.1N盐酸(150ml)萃取,将合并的酸性水萃取液冷却至0℃,用1N氢氧化钠碱化至pH10.5(用pH计测定),然后用二氯甲烷(4×400ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩得到6.45g黄色油状的标题产物,其无需进一步纯化则可用于下面反应。TLC(1∶9,甲醇∶二氯甲烷)Rf=0.20。
i).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
将冷的(0℃)(S)-(2-乙酰硫基)苯丙酸和三乙胺的二氯甲烷溶液用步骤(h)产物的二氯甲烷溶液处理,接着用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻处理。按照实施例3(c)中所述的方法处理反应混合物得到[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG209
-7-甲酸甲酯。
按照实施例3(d)的方法,用1N氢氧化钠处理上述甲酯产物的去氧甲醇溶液,得到标题产物。
实施例12
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸麻黄碱盐
将(1R,2S)-(-)-麻黄碱(17.3g,105mmol)的乙醚(175ml)溶液一次性加到2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸(50.0g,210mmol)的乙醚(175ml)溶液中。室温下旋转16小时后,过滤收集晶状麻黄碱盐(19.7g);m.p.114-125℃;[α]D=-40.6°(c=1,甲醇)。室温下放置20小时后,从滤液中又分离出一些固体[8.9g,m.p.121-126℃;[α]D=-47.2°(c=1,甲醇)]。合并固体,经乙腈(1500ml)重结晶。室温下保持16小时后,收集得到20.8g固体;m.p.125-130℃;[α]D=-48.9°(c=1,甲醇)。按同样方法将产物经乙腈(300ml)重结晶得到18.7g,m.p.128-130℃;[α]D=-48.9°(c=1,甲醇)。用乙腈(225ml)第三次重结晶得到17.4g固体(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]苯丙酸麻黄碱盐;m.p.128-129℃;[α]D=-50.1°(c=1,甲醇)。
元素分析C12H14O3S·C10H15NO:
计算值:C,65.48;H,7.24;N,3.47;S,7.95;
实测值:C,65.46;H,7.34;N,3.21;S,8.00。
b).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG211
-7-甲酸甲酯
用5ml 1N盐酸溶液洗涤搅拌着的步骤(a)的麻黄碱盐(333.1mg,0.822mmol)的乙酸乙酯(5ml)悬浮液三次。合并有机萃取液,用盐水洗涤,干燥(硫酸镁)、过滤、浓缩并真空干燥30分钟。将所得油状物溶于二氯甲烷(2ml)中并在氮气氛在0℃下搅拌。向此溶液中加入[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG212
-7-甲酸甲酯[200.0mg,0.774mmol,按实施例3(c)所述方法制备]的二氯甲烷(6ml)溶液,然后加入三乙胺(0.113ml,0.813mmol),最后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(360.0mg,0.813mmol)。反应混合物在0℃搅拌,并缓慢温热到室温。19小时后,真空浓缩反应混合物,残余物溶于乙酸乙酯中。溶液用5%硫酸氢钾(20ml)洗涤一次。用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤一次,再用盐水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到黄色泡沫状物。用快速色谱法(硅胶,230-400目,10-20psi氮气压)纯化,用4∶3乙酸乙酯/已烷洗脱得到303mg透明油状的产物。
c).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
将步骤(b)产物(303.1mg,0.635mmol)的甲醇(6.5ml,用氮气鼓泡去氧)溶液冷却至0℃,用1N氢氧化钠(6.5ml,用氮气鼓泡去氧)处理。在0℃下搅拌1小时,同时继续用氮气吹洗,然后将反应混合物温热至室温。总计三小时后,反应混合物用5%硫酸氢钾酸化至PH1,并用乙酸乙酯萃取。合并有机层,用水、盐水洗涤,干燥(硫酸钠)。过滤并真空浓缩得到219mg白色固体的标题产物;m.p.200℃(分解)。TLC(6∶0.01∶3.99,乙酸乙酯/乙酸/己烷)Rf=0.15。
HPLC:tR=26.3min,杂质于27.0min;YMC S-3 ODS(c-18)6.0×150mm;0%至100%B∶A,30min。线性梯度洗脱,保持10min,1.5ml/min;A=90%水∶甲醇+0.2%磷酸,B=90%甲醇∶水+0.2%磷酸;220nm。
元素分析C20H26O4N2S2·0.11C4H8O2·0.07CH2Cl2
计算值:C,56.22;H,6.21;N,6.39;S,14.63;
实测值:C,56.46;H,6.28;N,6.31;S,14.59。
实施例13
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG214
-7-甲酸
a).(R)-2-溴-4-甲基戊酸
室温下将溴化钾(9.5g,80mmol)加到搅拌着的D-亮氨酸(3.0g,23mmol)的2.5N硫酸(47ml)溶液中,将反应混合物冷却至-10℃,分批加入固体亚硝酸钠(2.4g,34mmol),同时保持温度在-10℃至-5℃间。加完后,将反应混合物搅拌1小时,然后温热至室温,再搅拌1小时。然后用乙醚萃取反应混合物两次,用水洗涤乙醚萃取液一次、干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发得到2.7g粗标题产物。
b).(S)-2-(乙酰硫基)-4-甲基戊酸二环己基胺盐
室温氩气氛下向搅拌着的硫代乙酸钾(1.7g,15.0mmol)的50ml无水乙腈浆状液中加入步骤(a)产物(2.6g,13mmol)的17ml乙腈溶液。将反应混合物搅拌4小时,过滤所得的浆状液并蒸发。残余物溶于乙醚,用5%硫酸氢钾溶液洗涤一次,用盐水洗涤一次,干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物溶于乙醚(64ml)中,用二环己基胺(2.7ml,14mmol)处理。立即从溶液中沉淀出白色固体。将溶液过滤并收集白色固体得到2.0g标题产物,m.p.153-158℃;[α]D=-54.5°(c=0.61,氯仿)。
c).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG215
-7-甲酸甲酯
用5ml 5%硫酸氢钾溶液洗涤搅拌着的步骤(b)产物(403.3mg,1.09mmol)的乙酸乙酯(5ml)悬浮液三次。合并有机萃取液,用盐水洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩并真空干燥30分钟。所得油状物(179.4mg,0.943mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中,并在氮气氛在0℃搅拌,向此溶液中加入[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG216
-7-甲酸甲酯[232.0mg,0.898mmol,按实施例3(c)所述方法制备]的二氯甲烷(6ml)溶液、然后加入三乙胺(0.131ml,0.943mmol),最后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(417.1mg,0.943mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时,在室温下搅拌3.5小时。总计4.5小时后,真空浓缩反应混合物,残余物溶于乙酸乙酯中,溶液用5%硫酸氢钾(20ml)洗涤一次,用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤一次,并用盐水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸镁),过滤并浓缩至得到黄色泡沫状物,用快速色谱法(硅胶,230-400目,10-20psi氮气压)纯化,用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱,得到209.4mg透明油状的标题产物。
d).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG217
-7-甲酸
将步骤(c)产物(209.4mg,0.486mmol)的甲醇(5ml,用氮气鼓泡去氧)溶液冷却至0℃,用1N氢氧化钠(5ml,用氮气鼓泡去氧)处理。0℃搅拌1小时同时继续用氮气吹洗,然后将反应混合物温热至室温。总计2.5小时后,反应混合物用5%硫酸氢钾酸化至pH1,用乙酸乙酯萃取。合并有机层,用水、盐水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤和真空浓缩。用快速色谱法(硅胶,230-400目,10-20psi氮气压)纯化,用氮气吹洗过的6∶0.01∶3.99乙酸乙酯/乙酸/己烷洗脱得到142.0mg白色固体的标题产物。TLC(6∶0.1∶3.9乙酸乙酯/乙酸/己烷)Rf=0.20。[α]D=-103.0°(c=0.43,氯仿)。HPLC:tR=26.7min;YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;0%至100%B∶A,30min,线性梯度洗脱,并保持10min,1.5ml/min;A=90%水∶甲醇+0.2%磷酸,B=90%甲醇∶水+0.2%磷酸;220nm。
元素分析:C16H26O4N2S2·0.19C4H8O2·0.18C7H16·0.9H2O
计算值:C,50.87;H,7.63;N,6.58;S,15.07;
实测值:C,50.57;H,7.20;N,6.83;S,14.75。
实施例14
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代丁基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG218
-7-甲酸
a).(R)-2-溴丁酸
将溴化钾(7.85g,65.94mmol)加到(R)-2-氨基丁酸(2.0g,19.40mmol)的2.5N硫酸(25ml)溶液中,并冷却至0℃。分几批缓慢加入亚硝酸钠(2.06g,29.87mmol)。在加入过程中保持温度低于2℃。将反应混合物在0℃搅拌1小时,在室温搅拌16小时,然后用3-50ml乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层用2-50ml水、1-50ml盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到2.86g粗油状的标题产物。
b).(S)-2-(乙酰硫基)丁酸二环己基胺盐
在15分钟内向在室温下搅拌着的2.14g(18.77mmol)硫代乙酸钾的15ml乙腈浆状液中滴加入(R)-2-溴丁酸(2.83g,17.07mmol)的15ml乙腈溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时然后过滤。真空浓缩滤液,所得油状物溶于30ml乙醚中。乙醚层用2-20ml  5%硫酸氢钾、2-20ml水、2-20ml盐水洗涤,干燥(硫酸镁)并过滤。向滤液中加入3.4ml(17.07mmol)二环己基胺。在室温搅拌2小时后,将浆状物过滤得到1.24g二环己基胺盐产物。由滤液可得到第二批724mg二环己基胺盐产物。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-[(乙酰硫基)-1-氧代丁基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG219
-7-甲酸甲酯
将步骤(b)的二环己基胺盐产物(227mg,0.66mmol)溶于15ml乙酸乙酯中,并用3×10ml硫酸氢钾洗涤,用10ml盐水洗涤一次,干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到108mg透明油状的(S)-2-(乙酰硫基)丁酸。
向冷却至0℃的上述游离酸(108mg,0.66mmol)的5ml无水二氯甲烷溶液中加入三乙胺(90μl,0.66mmol),接着加入[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG220
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[250.0mg,0.66mmol,由实施例5(d)所述物质制备],再加入第二批三乙胺(90μl,0.66mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟,然后一次性加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(292mg,0.66mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时,冷冻56小时,然后在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩,再溶于30ml乙酸乙酯中,用20ml5%硫酸氢钾、20ml饱和碳酸氢钠、20ml盐水洗涤,干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗油状物。将粗油状物通过快速色谱法(Merck硅胶,25×100mm,2∶3乙酸乙酯/己烷)纯化得到208mg白色泡沫状的标题产物。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代丁基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG221
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(c)产物(225mg,0.559mmol)的甲醇(5ml)溶液30分钟,冷却至0℃。向此溶液中滴加入5ml 1M氢氧化钠,同样用氩气吹洗30分钟并冷却至0℃。在继续用氩气吹洗下将反应混合物在0℃搅拌3小时,然后用5%硫酸氢钾溶液酸化至pH2。混合物用3-40ml乙酸乙酯萃取,将合并的乙酸乙酯层干燥(硫酸镁),真空浓缩得到粗泡沫状物。粗产物通过快速色谱法纯化(Merck硅胶,25×180mm,3%乙酸/乙酸乙酯)得到白色泡沫状物,将其溶于二氯甲烷中,用己烷研制得到176mg标题产物,为密实的白色泡沫状物;[α]D=-125.4°(c=1.0,氯仿)。TLC(甲醇/二氯甲烷,1∶9)Rf=0.16。
HPLC:tR=15.5min;(97%总面积,UV220nM);YMC S-3 ODS(C-18,120A)6×150mm;0%B∶A-100%B∶A,线性25分钟梯度洗脱(A=90%水/甲醇+0.2%磷酸)B=90%甲醇/水+0.2%磷酸);流速=1.5ml/min。
元素分析:C13H20N2S2O4·0.8H2O·0.2C6H14·0.1CH2Cl2
计算值:C,46.10;H,6.66;N,7.52;S,17.21;
实测值:C,46.00;H,6.17;N,7.52;S,16.82。
实施例15
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG222
-7-甲酸
a).(R)-2-溴戊酸
按照实施例14(a)的方法,只是使用D-正缬氨酸代替(R)-2-氨基丁酸,得到(R)-2-溴戊酸,为澄清的液体。
b).(S)-2-(乙酰硫基)戊酸二环己基胺盐
按照实施例14(b)的方法,使(R)-2-溴戊酸与硫代乙酸钾的乙腈溶液反应,接着用二环己基胺处理,得到白色固体的(S)-2-(乙酰硫基)戊酸二环己基胺盐。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代戊基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG223
-7-甲酸甲酯
按照实施例14(c)的方法,使步骤(b)的二环己基胺盐的游离酸与[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG224
-7-甲酸甲酯反应,得到白色泡沫状的标题产物。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG225
-7-甲酸
按照实施例14(d)的方法,用1M氢氧化钠处理步骤(c)产物的甲醇溶液,得到白色密实的泡沫状的标题产物;[α]D=-122.8°(c=1.0,CDCl3),TLC(甲醇/二氯甲烷1∶9)Rf=0.15。HPLC:tr=20.5min;(97%总面积,UV220nM);YMC S-3 ODS(C-18,120A)6×150mm;0%B∶A-100%B∶A,线性25分钟梯度洗脱(A=90%水∶甲醇+0.2%磷酸);B=90%甲醇∶水+0.2%磷酸;流速=1.5ml/min。
元素分析:C14H22N2S2O4·0.65H2O·0.20C6H14
计算值:C,48.63;H,7.01;N,7.46;S,17.08;
实测值:C,48.86;H,6.70;N,7.24;S,16.74。
实施例16
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-4,4-二甲基-1-氧代戊基)]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).(R)-2-溴-4,4-二甲基戊酸
将(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸(950mg,6.55mmol),的2.5N硫酸水溶液(13ml,33mmol)冷却至-5℃,用溴化钾(2.72g,22.9mmol)一次性处理,用亚硝酸钠(680mg,9.86mmol)分批处理该无色溶液,保持温度在0℃至3℃之间达25分钟,将反应混合物在0℃搅拌1小时,在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入水(10ml)中,产物用乙醚(60ml)萃取,用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥(硫酸镁),真空浓缩得到无色液体的标题产物。
b).(S)-2-(乙酰硫基)-4,4-二甲基戊酸
将硫代乙酸钾(750mg,6.58mmol)和乙腈(10ml,分子筛干燥)的浆状液冷却至0℃,用步骤(a)的(R)-2-溴-4,4-二甲基戊酸的乙腈(2ml)溶液处理5分钟。将反应混合物温热至室温,并搅拌2.5小时。过滤浆状液,真空浓缩滤液。残余物用乙醚(50ml)稀释,用两份5%硫代硫酸钠水溶液(50ml)和盐水(25ml)洗涤,干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将浅黄色油状物通过快速色谱法(Merck硅胶,12×3cm,10%甲醇/二氯甲烷)纯化得到575mg浅黄色油状的标题产物。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-4,4-二甲基-1-氧代戊基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG227
-7-甲酸甲酯
将步骤(b)产物(148mg,0.72mmol)的二氯甲烷(5ml,用氢化钙蒸馏过)的澄清溶液冷却至0℃,用[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG228
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[250.0mg,0.60mmol,由实施例5(d)所述物质制备]的二氯甲烷(3ml,用氢化钙蒸馏过)溶液、三乙胺(122mg,1.2mmol)处理,接着用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(319mg,0.72mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌24小时,在室温搅拌5小时。真空浓缩粗反应混合物。残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释,用5%硫酸氢钾水溶液(50ml)、50%饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(20g,Merck硅胶,乙酸乙酯)纯化得到244mg白色泡沫状的标题产物。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-4,4-二甲基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG229
-7-甲酸
将步骤(c)产物(240mg,0.56mmol)的甲醇(2ml,用氮气吹洗过)的澄清溶液冷却至0℃,用滴加入1N氢氧化钠(2.27ml,2.24mmol,用氩气吹洗过)处理,同时在0℃下继续鼓泡。将混合物在0℃搅拌3小时,在室温搅拌3小时。用5%硫酸氢钾水溶液(氩气吹洗过)萃取,用盐水洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗产物经二氯甲烷/己烷重结晶,得到75mg白色固体的标题产物;m.p.124-126℃;[α]D=-175°(c=0.25,甲醇)。TLC(乙酸/甲醇/二氯甲烷1∶5∶94)Rf=0.65。HPLC:tR(YMC,S-3 ODS(C-18)6.0×150mm,1.5ml/min,线性梯度洗脱0-100%B达30分钟;缓冲液A=甲醇/水/磷酸(10∶90∶0.2),缓冲液B=甲醇/水/磷酸(90∶10∶0.2))=24.4min,95%总峰面积位于254nm处。
元素分析:C16H26N2O4S2·0.13C6H14
计算值:C,52.24;H,7.28;N,7.26;S,16.62;
实测值:C,51.97;H,7.26;N,7.09;S,16.23。
实施例17
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG230
-7-甲酸
a).(R)-2-溴丙酸
按照实施例14(a)的方法,只是用D-丙氨酸代替(R)-氨基丁酸,得到浅黄色油状的(R)-2-溴丙酸。
b).(S)-2-(乙酰硫基)丙酸
在室温氩气氛下向浅绿色的硫代乙酸钾(3.94g,34.5mmol)的乙腈(150ml)溶液中加入(R)-2-溴丙酸(4.8g,31mmol)和乙腈(12ml)溶液。将所得白色浆状液在室温搅拌2小时,然后过滤。真空浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释,用10%硫酸氢钾水溶液(50ml)和盐水洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗产物(4.61g)通过快速色谱法(60gMerck硅胶,1∶45∶54乙酸/乙酸乙酯/己烷)纯化得到3.7g浅黄色油状的标题产物;[α]D=-114°(c=0.50,甲醇)。
c).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG231
-7-甲酸甲酯
将澄清的(S)-2-(乙酰硫基)丙酸(86mg,0.58mmol)的二氯甲烷(5ml,用氢化钙蒸馏过)溶液冷却至0℃,用[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG232
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[200.0mg,0.48mmol,由实施例5(d)所述物质制备]的二氯甲烷(5ml,用氢化钙蒸馏过)溶液、三乙胺(98mg,0.97mmol)处理,接着用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(255mg,0.58mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌22小时,在室温搅拌2小时。真空浓缩粗反应混合物。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释,用5%硫酸氢钾水溶液(30ml)、50%饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(40g,Merck硅胶,乙酸乙酯)纯化得到180mg白色固体的标题产物;m.p.143-145℃。
d).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG233
-7-甲酸
在氩气氛下将澄清的步骤(c)产物(180mg,0.48mmol)的甲醇(2ml)溶液冷却至-10℃,在氩气鼓泡下滴加入1N氢氧化钠(1.95ml,1.95mmol)处理,保持温度低于0℃。在氩气鼓泡在0℃下将混合物搅拌3小时。在氩气氛下用5%硫酸氢钾水溶液将混合物酸化至pH1。在氮气鼓泡下用乙酸乙酯(100ml)萃取产物,用盐水洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(40g,Merck硅胶,1∶5∶94乙酸/甲醇/二氯甲烷),纯化得到154mg白色固体的标题产物:m.p.150-152℃;[α]D=-156°(c=0.50,甲醇),TLC(1∶5∶94乙酸/甲醇/二氯甲烷)Rf=0.28,HPLC:tR(YMC,S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;1.5ml/min,线性梯度洗脱0-100%B30分钟;缓冲液A=甲醇/水/磷酸(10∶90∶0.2),缓冲液B=甲醇/水/磷酸(90∶10∶0.2))=14.69min,在254nm处有大于95%的总峰面积;
元素分析:C12H18N2O4S2·0.75CH3CO2H:
计算值:C,44.61;H,5.82;N,7.71;S,17.64;
实测值:C,44.76;H,5.71;N,7.81;S,17.76。
实施例18
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[3-环丙基-2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).(R)-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-戊烯酸将D-烯丙基甘氨酸(2.8g,24.3mmol)、1M氢氧化钠水溶液(25ml)和四氢呋喃(10ml,用羰游基钠蒸馏过)的混合物在室温搅拌直至成均相,然后在冰浴中冷却。向所得的快速搅拌的溶液中加入大约5ml 1.0M氢氧化钠水溶液。然后滴加入大约1g氯甲酸苄酯。将上述操作重复4次直至加入总量为28ml  1.0M氢氧化钠水溶液和4.80g(95%,27mmol)氯甲酸苄酯。将反应混合物在0℃搅拌15分钟,然后在室温搅拌30分钟,接着用50ml乙醚萃取。加入6N盐酸溶液(大约10ml)酸化水层(pH=1.5),然后用三批50ml乙醚萃取。合并三次乙醚萃取,干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到6.01g无色油状的标题产物。
b).(R)-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-戊烯酸苯基甲基酯
在室温下将碳酸铯(4.28g,13.1mmol)加到步骤(a)产物(5.96g,23.9mmol)的无水二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。将反应混合物搅拌20分钟,然后迅速加入苄基溴(4.5g,26.3mmol)(中等放热)。将混合物搅拌30分钟,然后在100ml水和100ml乙醚间分配。分离有机层,用三份100ml水、50ml盐水洗涤,干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到油状物。粗产物通过快速色谱法纯化(Merck硅胶,24×5.0cm,1∶10乙酸乙酯/己烷,然后1∶4乙酸乙酯/己烷)得到6.13g无色油状的标题产物。
c).(R)-α-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]环丙烷丙酸苯基甲基酯
将乙酸钯(Ⅱ)(65mg,0.29mmol)加到步骤(b)产物(5.78g,17.1mmol)的无水乙醚(60ml)溶液中,搅拌10分钟。将所得混合物冷却至0℃,然后在大约15分钟内分批加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液(由12gN-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍/120ml乙醚制备)。将反应混合物搅拌15分钟,然后加入1ml冰乙酸使反应中止。将所述溶液转移到分液漏斗中,用100ml饱和碳酸氢钠水溶液、50ml盐水洗涤。干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色油状物。粗产物通过快速色谱法纯化(Merck,硅胶,20×5.0cm,1∶4乙酸乙酯/己烷)得到5.74g无色油状的标题产物。
d).(R)-(α-氨基)环丙烷丙酸
将钯/炭催化剂(10%,1.14g)加到步骤(c)产物(5.71g,16.2mmol)的甲醇(75ml)溶液中,并在氢气氛(气球)在室温下搅拌48小时,过滤反应混合物除去催化剂,催化剂用温水漂洗。然后将滤液通过0.4μM聚碳酸酯膜过滤器,真空浓缩滤液得到2.03g白色固体的标题产物。
e).(S)-α-(乙酰硫基)环丙烷丙酸
将步骤(d)产物(2.00g,15.5mmol)的2.5N硫酸水溶液(30ml)的混合物在室温下搅拌直至形成均相,然后冷却至-5℃。向此溶液中一次性加入溴化钾(6.50g,54.6mmol)。搅拌混合物直至形成均相,然后在25分钟内分小批量地加入亚硝酸钠(1.60g,23.2mmol),保持反应温度低于0℃。将反应混合物在0℃再搅拌1小时,然后在室温搅拌1.5小时。所得混合物用30ml水稀释,用3份30ml乙醚萃取。合并的乙醚萃取液用25ml盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到2.82g粗的(R)-(α-溴)环丙烷丙酸,为浅黄色油状物。
将上述粗的(R)-(α-溴)环丙烷丙酸的乙腈(10ml)溶液于5分钟内加到搅拌着的硫代乙酸钾(1.83g,16.1mmol)的乙腈(20ml)浆状液中,同时在冰浴中冷却。将反应混合物在0℃搅拌1小时,然后在室温搅拌16小时,过滤反应混合物,真空浓缩滤液得到油状物,油状物在50ml乙醚和50ml  5%硫代硫酸钠水溶液间分配。分离有机层,用25ml盐水洗涤,干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色油状物。粗产物通过快速色谱法纯化(Merck硅胶,12×5.0cm,1∶19甲醇/二氯甲烷)得到1.52g黄色油状的标题产物。
f).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-3-环丙基-1-氧代丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG235
-7-甲酸甲酯
将六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(292mg,0.66mmol)一次性加到[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG236
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[250mg,0.60mmol,由实施例5(d)所述物质制备]的二氯甲烷(3ml,用氢化钙蒸馏过)溶液、三乙胺(121mg,1.20mmol)和步骤(e)产物(122mg,0.65mmol)的二氯甲烷(3ml,用氢化钙蒸馏过)溶液的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌1小时,然后在室温搅拌1.5小时。所得混合物在20ml乙酸乙酯和20ml 1M硫酸氢钾水溶液间分配。分离有机层,用20ml 5%碳酸氢钠水溶液、20ml盐水洗涤,干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到油状物。粗产物通过快速色谱法(Merck硅胶,12×3.0cm,1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得到191mg标题产物,为白色固体泡沫状物。
g).[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(3-环丙基-2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
在0℃下用氩气吹洗步骤(f)产物(185mg,0.45mmol)的甲醇(3ml)溶液10分钟,然后加入1M氢氧化钠水溶液(3ml,刚用氩气吹洗10分钟)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时,继续用氩气吹洗,然后加入20ml 1M硫酸氢钾溶液酸化,用20ml乙酸乙酯萃取,有机萃取液用20ml盐水洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到胶状物,用无水乙醚漂洗该胶状物,然后在用油泵抽真空条件下浓缩得到121mg白色泡沫状的标题产物;[α]D=-103°(c=0.23,甲醇)。TLC(1∶10∶90乙酸/甲醇/二氯甲烷)Rf=0.46。
HPLC:tR(YMC S-3 ODS 6.0×150mm;1.5ml/min,线性梯度洗脱0-100%B30分钟,缓冲液A=甲醇/水/磷酸(10∶90∶0.2),缓冲液B=甲醇/水/磷酸(90∶10∶0.2))=20.7分钟,在254nm处有大于97%总峰面积。
元素分析:C15H22N2O4S2·0.20H2O:
计算值:C,49.77;H,6.23;N,7.74;S,17.71;
实测值:C,50.01;H,6.27;N,7.50;S,17.40。
实施例19
[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-[[(1-巯基环戊基)羰基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).1-巯基环戊烷甲酸
在氮气氛并保持温度为-3℃至0℃下,由二异丙基胺(5.4ml,38.5mmol)与正丁基锂(2.5M的己烷溶液,15.4ml,38.5mmol)的四氢呋喃(17.6ml)溶液制得二异丙基氨基锂溶液。搅拌15分钟后,在0℃至3℃下在25分钟内加入环戊烷甲酸(2.0g,17.5mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。在0℃保持15分钟后,撤去浴器,将反应混合物搅拌15分钟以上,使温度升至15℃。将乳白色溶液冷却至-78℃。就地将反应混合物温热至室温。70小时后,将反应混合物冷却至0℃,用水(pH8-9)中止反应,用6N盐酸快速酸化至pH值为1。水溶液用乙酸乙酯(3×30ml)萃取,用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),过滤并浓缩,得到2.62g黄色油状的标题产物。
b).1-(乙酰硫基)环戊烷甲酸
在0℃下向步骤(a)产物(1.44g,9.89mmol)的1N氢氧化钠(20ml,19.7mmol)的氮气吹洗过的溶液中加入乙酐(0.93ml,9.89mmol)。加入四氢呋喃(13ml)以溶解所形成的油状物。在0℃(pH7)搅拌1小时后,将反应混合物温热至室温,再加入乙酐(0.47ml,4.9mmol),然后加入固体碳酸钾(2.04g,14.8mmol)至pH为10,再加入四氢呋喃(4ml)。室温下搅拌过夜后,用1N盐酸酸化反应混合物至pH1,并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液,用盐水洗涤,干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到黄色固体(1.61g)。固体经乙酸乙酯/己烷重结晶得到614mg标题产物,为浅棕色固体;m.p.119.5-121.5℃。
c).[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-[[1-[(乙酰硫基)环戊基]羰基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG239
-7-甲酸甲酯
在0℃氮气氛下,向步骤(b)产物(94.5g,0.502mmol)的二氯甲烷(3.6ml)溶液中加入三乙胺(70μl,0.502mmol),接着一次性加入[4S-(4α,7α,9αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG240
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[由实施例5(d)所述物质制备,198.9mg,0.478mmol],接着加入三乙胺(66.6μl,0.478mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入固体六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(222.0mg,0.502mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时,然后在室温搅拌2.25小时,真空浓缩反应混合物,残余物在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾(20ml)间分配。有机层用半饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤,干燥(硫酸镁),过滤并浓缩至得到澄清的油状物。快速色谱法纯化,用11∶9乙酸乙酯/己烷洗脱,得到169.3mg澄清油状的标题产物。
d).[4S-(4α,7α,9αβ)]-八氢-4-[[(1-巯基环戊基)羰基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
将步骤(c)产物(167.3mg,0.404mmol)的甲醇(4ml,用氮气鼓泡去氧)溶液冷却至0℃,用1N氢氧化钠(4ml,用氮气鼓泡去氧)处理,在0℃搅拌1.5小时同时继续用氮气吹洗,然后将反应混合物温热至室温。总计3小时后,用5%硫酸氢钾酸化反应混合物至pH1,用乙酸乙酯萃取。合并有机层,用水(20ml)、盐水洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤、真空浓缩并用己烷再蒸发得到白色固体。将该化合物溶于二噁烷(无水)中并冷冻干燥得到110mg白色固体的标题产物;[α]D=-106.5°(c=0.68,氯仿)。TLC(7∶2.9∶0.1,乙酸乙酯/己烷/乙酸)Rf=0.12。
HPLC:tR=21.5min;YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;0%至100%B∶A,30分钟线性梯度洗脱,保持10分钟,1.5ml/min;A=90%水/10%甲醇+0.2%磷酸;B=90%甲醇/10%水+0.2磷酸;220nm。
元素分析:C15H22N2O4S2·0.15C4H8O2·0.7H2O·0.08C5H14
计算值:C,49.37;H,6.63;N,7.16;S,16.39;
实测值:C,49.03;H,6.37;N,7.21;S,16.65。
实施例20
[4S-(4α,7α,10αβ)]-4-[(2-羧基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]八氢-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG242
-7-甲酸
a).3-(苯基甲基)丙二酸单乙酯
将3-(苯基甲基)丙二酸二乙酯(2.5g,10mmol)的10ml四氢呋喃溶液与10ml 1N氢氧化锂搅拌过夜。反应混合物用11ml 1N盐酸酸化,用2份50ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)并真空浓缩。使用5%甲醇∶氯仿溶剂体系通过硅胶(80g)进行色谱法纯化浓缩物。合并合适的级分并浓缩得到1.23g标题产物。
b).[4S-(4α,7α,10αβ)]-4-[[2-(乙氧羰基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]八氢-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯
将步骤(a)产物(0.222g,1mmol)和[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG244
-7-甲酸甲酯[0.258g,1mmol,按实施例3(c)所述方法制备]溶于二氯甲烷(5ml)并冷却至0℃。加入三乙胺(0.14ml,1mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(0.442g,1mmol),并将溶液在0℃搅拌1小时,在室温搅拌2.5小时。反应混合物用50ml二氯甲烷稀释,用水、10%硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化,用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,合并合适的级分并真空浓缩得到0.22g标题产物。
c).[4S-(4α,7α,10αβ)]-4-[(2-羧基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]八氢-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG245
-7-甲酸
将步骤(b)产物(0.22g,0.476mmol)与1N氢氧化锂(5ml)的四氢呋喃(5ml)溶液一起在室温下搅拌3小时。反应混合物用1N盐酸酸化至pH2,并真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中,用水、盐水洗涤、干燥(硫酸钠)并真空浓缩至3ml,此时产物结晶。在0℃放置过夜后,过滤固体并干燥得到0.16g白色固体标题产物;m.p.159-162℃;[α]D=-84.92°(c=0.7,甲醇)。TLC(氯仿∶甲醇,9∶1)Rf=0.23,0.28。
HPLC:tR=16.15,16.35min,(UV254nm);YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm,3μ封端柱,线性梯度洗脱50-90%含有0.2%磷酸的甲醇水溶液,20min,1.5ml/min。(44.9%,55.1%异构体混合物)。
元素分析:C20H24N2SO5·0.1H2O
计算值:C,56.89;H,5.78;N,6.66;S,7.59;
实测值:C,56.98;H,5.68;N,6.58;S,7.15。
实施例21
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG246
-7-甲酸
a).O-(2,2-二甲氧基乙基)-N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酰基]-L-丝氨酸甲酯
将N-[O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酰基]-O-(2,2-二甲氧基乙基)-L-丝氨酸甲酯[5.56g,10mmol,按实施例10(h)所述方法制备]的甲醇(65ml)溶液冷却至0℃(冰盐浴),用对甲苯磺酸一水合物(386mg,2.0mmol)处理,并在0℃搅拌1.5小时。反应混合物用碳酸氢钠溶液(198mg,在20ml水中的溶液)使反应中止,搅拌5分钟,然后蒸发除去甲醇。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相,合并的有机萃取液用水(110ml)、5%碳酸氢钠(80ml)和盐水(80ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤,蒸发至干并真空干燥。粗产物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)和乙酸乙酯∶甲醇(98∶2)洗柱,得到3.975g浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷4∶1)Rf=0.17。
b).O-(2,2-二甲基氧基乙基)-N-[O-(甲磺酰基)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高丝氨酰基]-L-丝氨酸甲酯
将步骤(a)产物(3.975g,8.98mmol)的无水二氯甲烷(52ml)溶液冷却至-15℃,用三乙胺(1.82ml,13.1mmol)和甲磺酰氯(0.82ml,10.6mmol)处理并在-15℃下搅拌30分钟。反应混合物用25%氯化铵(19ml)使反应中止,温热至室温,用乙酸乙酯(750ml)稀释。有机相用5%硫酸氢钾(100ml)、50%饱和盐水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥,得到4.9g蜡状固体的标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,4∶1)Rf=0.32。
c).N-[S-乙酰基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高半胱氨酰基]-O-(2,2-二甲氧基乙基)-L-丝氨酸甲酯
将碳酸铯(5.56g,17.04mmol)加到硫羟乙酸(2.6ml)的无水甲醇(40ml)溶液中,搅拌10分钟,然后蒸发至干。所得固体用丙酮(7×8ml)研制,将所得灰白色固体真空干燥得到4.39g硫羟乙酸铯。
将硫羟乙酸铯(2.43g,1.3eq.)的无水二甲基甲酰胺(8.0ml)的悬浮液用步骤(b)产物(4.9g,8.98mmol)的无水二甲基甲酰胺(24ml)溶液处理,并在室温氩气氛下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(1.0L)稀释,依次用5%碳酸氢钠(2×150ml)、水(2×150ml)和盐水(150ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干,并真空干燥。粗产物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶1,2∶1)洗柱,得到3.93g蜡状固体的标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,4∶1)Rf=0.63。
d).O-(2,2-二甲氧基乙基)-N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高半胱氨酰基]-L-丝氨酸甲酯
用氩气吹洗步骤(c)产物(200mg,0.49mmol)的甲醇(8.0ml)溶液30分钟,冷却至0℃(冰盐浴)并用25%甲醇钠的甲醇溶液(0.11ml,0.5mmol)处理,同时在加入和反应过程中保持用氩气鼓泡。在0℃保持5分钟后,混合物用25%氯化铵(2.3ml)使反应中止,并在乙酸乙酯(2×12ml)和水(2.3ml)间分配。合并的有机萃取液用25%氯化铵(4.6ml)和盐水(4.6ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠),过滤,蒸发至干,真空干燥得到183.2mg白色固体的标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,4∶1)Rf=0.62。
e).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-5-氧代-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基][1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
用Amberlyst
Figure 941064263_IMG248
15(H+形式;13mg)处理步骤(d)产物(50mg,0.11mmol)的无水二氯甲烷(2.01ml)溶液,在室温氩气氛下搅拌3天,用另外的Amberlyst
Figure 941064263_IMG249
15(13mg)处理并再搅拌3天。滗析溶液并通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶3,1∶1)洗柱,得到21.1mg浆状标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,4∶1)Rf=0.70。
f).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG250
-7-甲酸甲酯
用三甲基甲硅烷基碘(0.72ml,5.06mmol)处理步骤(e)产物(421mg,1.01mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液,并在室温氩气氛下搅拌1.75小时。将混合物蒸发至干,所得浆状物在乙醚(50ml)和0.2N盐酸(2×25ml)间分配。用饱和碳酸氢钠(25ml)碱化水相至pH10,用固体氯化钠(2.0g)处理,用二氯甲烷(3×75ml)萃取,得到219mg浆状标题产物。用氯化钠(2.0g)第二次处理水相并用二氯甲烷(2×100ml)再萃取,得到另外37mg标题产物。
TLC(二氯甲烷∶甲醇,9∶1)Rf=0.23。
g).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG251
-7-甲酸甲酯
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐(516mg,1.32mmol,1.2eq.)悬浮于乙酸乙酯(42ml)中,用5%硫酸氢钾(5×6.0ml)和盐水(6.0ml)洗涤,干燥(无水硫酸镁)、过滤、蒸发至干并真空干燥。
将上述游离酸溶于无水二氯甲烷(9.5ml)中,冷却至0℃(冰盐浴),依次用步骤(f)产物(285.5mg,1.09mmol)的无水二氯甲烷(4.2ml)溶液、三乙胺(0.14ml,1.15mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(484mg,1.09mmol)处理。反应混合物在室温搅拌10小时,在室温氩气氛下搅拌2.0小时,然后汽提至干。将残余的浆状物溶于乙酸乙酯(40ml)中,用0.5N盐酸(2×6.6ml)、水(6.6ml)和盐水(6.6ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠)、过滤、蒸发至干并真空干燥。粗产物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶2;1∶1)洗脱,得到382.9mg浆状的标题产物。TLC(乙酸乙酯∶己烷,1∶1)Rf=0.28。
h).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG252
-7-甲酸
用氩气吹洗步骤(g)产物(382.9mg,0.82mmol)的甲醇(9.0ml)溶液30分钟,冷却至0℃(冰盐浴),然后用1.0N氢氧化钠(3.32ml,4.0eq,预先用氩气吹洗30分钟)处理,在加入和反应过程中保持用氩气鼓泡。将反应混合物在0℃搅拌5.0小时。在室温搅拌1.0小时,用5%硫酸氢钾(14.5ml)酸化至pH2,温热至室温,用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(10ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠),过滤,蒸发至干并真空干燥。所得浆状物用己烷(25ml)蒸发2次,所得固体泡沫状物通过硅胶柱(Merck)进行色谱法纯化,用甲苯∶乙酸混合物(100∶1;50∶1;20∶1)洗柱,得到212mg固体标题产物;m.p.224-226℃;[α]D=-50.2°(c=0.45,甲醇)。TLC(甲苯∶乙酸,5∶1)Rf=0.28。
HPLC:tR=5.37min,(UV220nm)(98.9%);YMS S-3 ODS(C-18)6×150mm;60%(10%水-90%甲醇-0.2%磷酸)/40%(90%水-10%甲醇-0.2%磷酸),等效洗脱。
元素分析:C18H22N2O5S2·0.14H2O
计算值:C,52.34;H,5.44;N,6.78;S,15.53;
实测值:C,52.58;H,5.57;N,6.44;S,15.16。
实施例22
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
实施例3和11的产物也可按下列步骤制备:
a).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG254
-7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐
将[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG255
-7-甲酸甲酯(6.11g)溶于乙酸乙酯(大约100ml)中,用对甲苯磺酸一水合物(4.52g)的甲醇(3ml)和乙酸乙酯(20ml)溶液处理。马上生成沉淀。再用乙酸乙酯稀释混合物,过滤收集固体。用乙醚洗涤固体并真空干燥得到7.908g标题产物,为浅黄色固体,纯度98%;m.p.179-181℃(分解)。
b).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG256
-7-甲酸甲酯
将步骤(a)产物(636mg,1.48mmol)的二氯甲烷(5ml)和二甲基甲酰胺(1ml)浆状液用N-甲基吗啉(163μl,150mg,1.48mmol)处理,接着用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(208mg,1.52mmol)处理。然后将所得的亮黄色溶液用(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(333mg,1.48mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液处理并在冰浴中冷却。加入乙基-3-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(2.88mg,1.50mmol),将混合物在0℃搅拌1小时,在室温搅拌1.5小时。旋转蒸发除去溶剂,残余物在乙酸乙酯和0.5N盐酸间分配。乙酸乙酯萃取液依次用水(2次)、50%饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,然后干燥(硫酸钠)、过滤并汽提得到651.2mg白色泡沫的标题产物。
c).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG257
-7-甲酸
按照实施例3(d)的方法,用1N氢氧化钠处理步骤(b)的甲酯产物的去氧甲醇溶液得到标题产物。
实施例23
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
实施例3、11和22的产物也可按下列步骤制备:
a).N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-蛋氨酸
在装有机械搅拌器和内部温度计的2L烧瓶中,将氢氧化钠(61.65g,1.541mmol)溶于蒸馏水(1000ml)中。在室温下向此溶液中加入L-蛋氨酸(100.0g,0.670mol)。将溶液在冰浴(内温为3℃)中冷却,10分钟内加入氯甲酸苄酯(110ml,0.737mol)。在15分钟诱发期后,内温从3℃升至12℃,历时30分钟,然后在15分钟内降至0℃,将反应混合物在0℃搅拌2小时,期间开始时的混浊反应混合物成为均相。撤去冰浴,将反应混合物于1小时内温热至室温。然后将反应混合物移至分液漏斗中,用己烷(2×300ml)洗涤。用6N盐酸酸化水层至pH5,并用乙酸乙酯(600ml)稀释。混合物再酸化至pH2。分离有机层,用乙酸乙酯(3×600ml)萃取水层。合并有机萃取液,用盐水(750ml)洗涤,干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到浅黄色油状物。将粗产物(油状物)溶于甲苯(1500ml)中,并将溶液浓缩至原体积的一半。加入第二批甲苯(750ml)并再次浓缩,余下630ml甲苯。将该溶液在5℃贮存过夜,期间一部分产物从溶液中结晶出来。通过温热至室温使固体再溶解,然后加入甲苯(134ml)(留下少量晶种)。在机械搅拌下,以每批30ml,以10分钟间隔(总的加入时间大约为3小时)加入庚烷(500ml)。此时,产物开始由溶液中结晶出。在1.5小时内加入另一批庚烷(1020ml),将所得浆状物搅拌2小时,真空过滤收集产物,用1∶2甲苯∶庚烷(3×150ml)和庚烷(3×500ml)洗涤并空气干燥得到158.6g白色固体的标题产物;m.p.66℃; [α]D=-1.5°(c=1,95%乙醇)。TLC(乙醇∶水,3∶1)Rf=0.78。
元素分析:C13H17NO4S:
计算值:C,55.11;H,6.05;N,4.94;
实测值:C,54.96;H,6.20;N,4.83。
b).N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-蛋氨酸甲酯
在装有机械搅拌器和氩气导入管的3L烧瓶中,将步骤(a)产物(100.0g,0.353mol)溶于甲醇(2L)中,加入对甲苯磺酸一水合物(6.71g,0.035mol)。将反应混合物在氩气氛下搅拌21小时。加入三乙胺(4.9ml,0.035mol)。将反应混合物再搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物得到浅黄色油状物。将此油状物溶于乙酸乙酯(900ml)中,溶液用1N盐酸(740ml)、饱和碳酸氢钠(2×740ml)和盐水(740ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到浅黄色油状物。用己烷(2×100ml)浓缩油状物得到98.22g白色固体的标题产物。
c).N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-蛋氨酸甲酯亚砜化合物
在装有机械搅拌器的3L烧瓶中,将步骤(b)产物(97.95g,0.329mol)溶于甲醇(1675ml)和蒸馏水(215ml)中。将溶液在冰浴中冷却,加入碳酸氢钠(28.5g,0.339mol)。在25分钟内分少批量加入N-氯琥珀酰亚胺(44.0g,0.329mol),以便使内温不超过7℃。将混合物在冰浴中搅拌1小时,然后在1小时内温热至室温。真空浓缩(大约75%)混合物除去甲醇,用乙酸乙酯(1000ml)稀释,并用盐水(500ml)洗涤。盐层用乙酸乙酯(2×200ml)反萃取。合并有机萃取液、干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到透明粘稠的油状物。用甲苯(3×100ml)浓缩油状物,在高真空下除去残余的溶剂得到透明油状的粗标题产物,将其固化得到白色固体(131.4g)。由NMR分析可知粗产物含有12%重量琥珀酰亚胺和9%重量甲苯。产物为亚砜非对映异构体的混合物。
d).S-[(乙酰氧基)甲基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高半胱氨酸甲酯
向含有步骤(c)产物(102.8g校正重量,0.328mol)的1L烧瓶中加入甲苯(480ml)、乙酸钠(32.3g,0.394mol)和乙酐(186ml,1.970mol)。将所得混合物在氩气氛下回流(118℃)18小时。将暗棕色反应混合物冷却至室温。在室温下经1小时后反应混合物成为含有固体的非常稠的物质。用乙酸乙酯(100ml)溶解固体,真空部分浓缩混合物得到粘稠棕色残余物。用甲苯(240ml)浓缩残余物除去乙酐,用乙酸乙酯(1000ml)稀释,用饱和碳酸氢钠(4×680ml)小心洗涤。有机层用盐水(450ml)洗涤,干燥(硫酸镁),过滤并真空浓缩。在高真空下除去残余的溶剂得到浅棕色固体。在温热(35℃)和搅拌下将粗产物溶于乙酸正丁酯(450ml)中。冷却至室温后,在搅拌下将己烷(200ml)缓慢加到上述溶液中,历时15分钟。此时产物从溶液中结晶出来,30分钟内加入另外一批己烷(700ml),并将所得浆状物搅拌3小时。过滤收集产物,用1∶2乙酸正丁酯∶己烷(200ml)、1∶4乙酸正丁酯∶己烷(2×240ml)和己烷(2×250ml)洗涤。在空气中干燥产物,然后在高真空下干燥,得到87.7g浅棕色固体的标题产物。m.p.73℃;[α]D=-1.6°(c=1,95%乙醇)。TLC(5%甲醇/二氯甲烷)Rf=0.80。
元素分析C16H21NO6S:
计算值:C,54.07;H,5.95;N,3.94;
实测值:C,53.48;H,5.74;N,3.82。
e).S-乙酰基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高半胱氨酸
在1L烧瓶中,用氩气吹洗步骤(d)产物(83.0g,0.233mol)的四氢呋喃(415ml)溶液30分钟在装有机械搅拌器和氩气导入管的另一2L烧瓶中,用氩气吹洗86.8%氢氧化钾(62.7g,0.969mol)的蒸馏水(280ml)溶液15分钟。
在氩气氛下在剧烈搅拌下通过套管将四氢呋喃溶液迅速加到氢氧化钾溶液中(内温20℃)。用20ml四氢呋喃(用氩气鼓泡15分钟)漂洗含有步骤(d)产物的烧瓶,然后将漂洗液加到反应混合物中。30分钟后,反应混合物变为澄清且为两相,产生放热至28℃。
再经2小时后,将反应混合物冷却至1℃(内温)并一次性加入硼氢化钠(2.75g,0.073mol)(放热至6.8℃)。将反应混合物在0℃再搅拌20分钟,然后在30分钟内温热至11℃。将反应混合物冷却至1℃,在10分钟内加入乙酐(68.6ml,0.727mol)。在加入过程中产生放热升温至10℃。在加完之前,内温降至4℃。撤去冷浴,将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。
真空浓缩反应混合物至大约原体积的一半,用6N盐酸(175ml)酸化至pH2,并用乙酸乙酯(2×1.1L)萃取。合并的有机萃取液用盐水(560ml)洗涤。有机层用活性炭和无水硫酸镁处理,过滤并真空浓缩得到黄色油状物。加入乙酸正丁酯(380ml),真空浓缩(于45℃)溶液至原体积的一半。加入第二批乙酸正丁酯(190ml),并再次浓缩,剩下190ml乙酸正丁酯。在搅拌下缓慢加入庚烷(300ml)至溶液呈混浊,加入晶种。15分钟后,由溶液中结晶出白色固体。在30分钟内缓慢加入第二批庚烷(570ml),并将所得浆状液在室温下搅拌过夜。过滤收集产物,用1∶3乙酸正丁酯∶庚烷(2×275ml)和己烷(2×275ml)洗涤,空气干燥,然后高真空干燥得到50.1g白色固体的标题产物;m.p.73-74℃;[α]D=-1.3°(c=1,95%乙醇)。TLC(乙醇∶水,3∶1)Rf=0.83。
元素分析C14H17NO5S:
计算值:C,54.01;H,5.50;N,4.50;
实测值:C,53.88;H,5.45;N,4.44。
浓缩滤液,余下100ml乙酸丁酯。按上述方法用310ml庚烷处理溶液得到第二批8.4g白色固体的标题产物,总产量为58.5g。
f).[S-(R,R)-2-[[4-(乙酰硫基)-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6,6-二甲氧基己酸甲酯
将S-乙酰基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-高半胱氨酸(0.456mol)溶于二氯甲烷(600ml)和二甲基甲酰胺(90ml)的混合物中,加入羟基苯并三唑水合物(64.72g,0.479mol)。将混合物在冰浴中冷却,加入溶于二氯甲烷(600ml)中的(S)-2-氨基-6,6-二甲氧基己酸甲酯[按实施例1(e)所述方法制备,93.7g,0.456mol]溶液。最后,加入乙基-3-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(91.83g,0.479mol),将反应混合物在0℃搅拌1小时,然后在室温搅拌2小时。结束后,真空浓缩反应混合物,残余物在乙酸乙酯(3L)和饱和碳酸氢钠水溶液(1L)间分配。有机萃取液用水(1L)、5%硫酸氢钾(1L)、水(1L)和盐水(1L)洗涤,然后干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到238g粗产物。将粗产物溶于乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1,300ml)中,然后用10×15cm  Merck硅胶垫纯化,用8∶2乙酸乙酯∶己烷(7L)洗脱,接着用乙酸乙酯(4L)洗脱,得到205.28g标题产物。
g).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG259
-7-甲酸甲酯
将步骤(f)产物[205.28g,0.412mol,通过在二氯甲烷/甲苯中蒸发干燥]的甲醇(2L)溶液冷却至0℃(冰浴),用氩气吹洗30分钟。在继续用氩气吹洗的条件下,迅速加入25%(重量)的甲醇钠的甲醇溶液(95.1ml,1.01eq.),并将反应混合物搅拌10分钟以上,然后加入1L饱和氯化铵溶液使反应中止,用0.5L水稀释,并用3L乙酸乙酯处理。将所得混合物分成两份,每份分别真空浓缩除去有机物(乙酸乙酯和甲醇)。再合并浓缩的残余物,用1L乙酸乙酯处理。分离有机层,用0.5L饱和氯化铵漂洗。用1L乙酸乙酯再萃取合并的水溶液。合并有机萃取液,用1L水和两份1L盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷进一步蒸发,真空干燥得到182.65g步骤(f)产物的游离的巯基化合物。
将上述巯基中间体(0.400mol)溶于二氯甲烷(4L)中,用30.8ml(0.400mol)三氟乙酸处理,将反应混合物回流16小时,然后冷却并真空浓缩,所得残余物溶于2L乙酸乙酯中,然后用400ml 0.1N盐酸、1L水、1L饱和碳酸氢钠、1L水和1L盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩,用二氯甲烷蒸发残余物,真空干燥得到166.24g标题产物。
h).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG260
-7-甲酸甲酯
在氩气氛下,将碘代三甲基甲硅烷(76.6ml,0.538mol)加到含有溶于二氯甲烷(1.5L)中的步骤(g)产物(162.43g,0.414mol)的溶液中。搅拌1.5小时后,真空浓缩反应混合物,残余物在1L乙酸乙酯和700ml 1N盐酸间分配(有CO2放出;pH1.2)。分离乙酸乙酯层,用300ml 1N盐酸萃取。合并的酸性水萃取液用另外1L乙酸乙酯洗涤,然后冷却至0℃,用4N氢氧化钠(大约275ml)碱化至pH10.0。用固体氯化钠饱和水层,然后用5份1L二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。残余物再溶于1L二氯甲烷中,用0.5L盐水漂洗、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩得到98.8g标题产物。
i).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG261
-7-甲酸甲酯
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐(173.1g,0.427mol)在乙酸乙酯(1L)和10%硫酸氢钾(800ml)间分配。分离有机层,用5%硫酸氢钾(1L)、50%盐水(1L)和盐水(1L)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩。残余物用二氯甲烷蒸发几次,然后真空干燥过夜得到97.3g粗(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸。
将溶解于二氯甲烷(900ml)中的该(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(0.427mol)溶液在冰浴中冷却,然后用步骤(h)产物(100.28g,0.388mol)的二氯甲烷(600ml)溶液、三乙胺(154.1ml,0.388mol)处理,最后一次性加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(188.9g,0.427mol)处理。在0℃经1小时,在室温经2小时后,真空浓缩反应混合物,并溶于2L乙酸乙酯中。真空浓缩有机溶液并溶于2L乙酸乙酯中,有机溶液用0.5L盐水、1L 0.5N盐酸、1L水、2L饱和碳酸氢钠、1L水和1L盐水洗涤,干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。此时,用乙酸乙酯再萃取含有产物(TLC表明)的水漂洗液。按常规方法处理乙酸乙酯萃取液,合并所有产物得到粗黄色油状产物。黄色油状物加到15×15cm硅胶垫(用1∶1乙酸乙酯∶己烷制备)上,用7L  1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱,接着用4L6∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱,最后用2L  7∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱。浓缩含有所需产物的滤液得到123.57g标题产物。
j).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG262
-7-甲酸
向装有加料漏斗和机械搅拌器的12L三颈瓶中加入步骤(i)产物(96.0g,0.207mol)的甲醇(1.1L)溶液,用氩气吹洗溶液30分钟,然后在冰浴中冷却直至内温为+7℃。在1小时内加入总量为1.45L的1N氢氧化钠溶液(已用氩气鼓泡30分钟)。在加入过程中继续用氩气吹洗反应混合物。反应温度升至+12℃,并在加入过程保持不变。将反应混合物再搅拌30分钟,然后用环境水浴温热至室温,并在吹洗下搅拌2.5小时,在15-20分钟内滴加入大约250ml 6N盐酸调节pH至2。在酸化过程中生成胶状沉淀。继续搅拌2小时后,沉淀变成细白色固体,并有一些大块的固体产物。用600ml烧结的玻璃漏斗收集产物,用1L水、接着用2L无水乙醚洗涤收集的固体,最后真空干燥得到70.3g标题产物,为细白色固体;m.p.218-220℃(分解),TLC(1∶99乙酸/乙酸乙酯)Rf=0.48。
HPLC:tR(YMC S-3 ODS 6.0×150mm;1.5ml/min;等效洗脱,60%B,缓冲液A=甲醇/水/磷酸(10∶90∶0.2),缓冲液B=甲醇/水/磷酸(90∶10∶0.2))=9.33min,99.3%总峰面积在220nm处。
元素分析C19H24N2O4S2
计算值:C,55.86;H,5.92;N,6.86;S,15.70;
实测值:C,55.83;H,5.83;N,6.96;S,15.70。
实施例24
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG263
-7-甲酸甲酯
实施例3(c)、11(i)、22(b)和23(i)所述的偶合反应也可按下列步骤进行:
将(S)-2-(乙酰硫基)苯丙酸(1.83g,8.14mmol)和[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG264
-7-甲酸甲酯(2.11g,8.17mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃,一次性加入乙基-3-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(1.77g,9.32mmol)。将反应混合物在0℃搅拌6小时,然后浓缩得到油状泡沫物。然后残余物在乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸(50ml)间分配。有机相用1N盐酸(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤,干燥(无水硫酸钠),过滤并真空浓缩得到3.43g白色泡沫状的标题产物。
实施例25
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG265
-7-甲酸1,1-二甲基乙基胺盐
将装有回流冷凝器的15ml三颈烧瓶抽空并再充入氩气,重复三次。然后将[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG266
-7-甲酸(0.20g)和1∶1脱气的无水乙醇和乙腈(1.0ml)溶液加到烧瓶中。搅拌该多相混合物,滴加入叔丁基胺(53.0μl,1.03eq.)。在加完胺后在三分钟内溶液成为均相。通过滴加入乙腈缓慢稀释溶液(内温20℃)至最终体积为10ml。再搅拌2小时后,过滤固体,用100%乙腈(5ml)洗涤一次,空气干燥,置于高真空下2小时除去残余的溶剂,得到0.2g白色晶状固体的标题产物。
将上述产物与其他几次操作的产物合并,且按下列方法重结晶。将装有回流冷凝器、磁性搅拌棒和加料漏斗的25ml三颈烧瓶抽空并再充入氩气,重复三次。将各批1,1-二甲基胺盐产物(0.37g),和59%乙腈/乙醇(2.28ml)加到烧瓶中,将烧瓶和内含物温热至29-32℃以便溶解固体。用乙腈(27ml)稀释溶液。撤去加热浴,并将烧瓶冷却至室温(20℃)。再搅拌1小时后,过滤混合物,用乙腈(10ml)洗涤固体一次,空气干燥,并置于高真空下除去残留的溶剂,得到0.29g白色晶状固体的标题产物;m.p.在160℃收缩,当温度升至190-191℃时缓慢熔化并分解(在190-191℃,剩余的有光泽的物质迅速熔化)。
实施例26
[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG267
-7-甲酸甲酯
实施例3(c)、11(h)和23(h)的中间体也可按下列步骤制备:
a).2-(乙酰氨基)-2-[4-(乙酰氧基)丁基]丙二酸二乙酯
在氩气氛下将搅拌着的95%氢化钠(60.8g,2.532mol)的无水二甲基甲酰胺(500ml)悬浮液冷却至0℃(冰浴)。在45分钟内同时保持反应温度低于18℃,加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(500g,2.302mol)的无水二甲基甲酰胺(1.2L)溶液。加完后,将混浊的溶液逐渐温热至室温,在室温下搅拌1小时后,加入乙酸(4-溴丁基)酯(471.5g,2.417mol)。然后将混合物在59-60℃搅拌18小时。将所得浆状液冷却至室温,用无水乙醇(40ml)和冰醋酸(4ml)使反应中止,搅拌大约15分钟,倾入10%氯化锂溶液中并用乙酸乙酯(2×3L)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用10%氯化锂(3×3L)洗涤,干燥(无水硫酸钠)并真空蒸发得到750g油状标题产物。
b).2-(乙酰氨基)-6-羟基己酸
将步骤(a)产物(730g,2.2mol)加到5L三颈烧瓶(装有温度计、磁性搅拌器和空气冷凝器)中,用无水乙醇(300ml)稀释,接着加入6N氢氧化钠水溶液(1.6L,9.6mol)。将反应混合物在68-70℃下加热5小时,得到均相溶液。将反应混合物冷却至室温,缓慢加入6N盐酸(1.32L)使pH为1.3。将短径蒸馏头装在烧瓶上,当温度缓慢升至87-90℃时蒸除乙醇,并在此温度下保持8.5小时。观察到有二氧化碳缓慢逸出。蒸馏物的总体积为600ml。最终溶液的pH为3.0,真空浓缩反应混合物直至所有的水蒸发掉,然后用甲苯(2×500ml)浓缩。用无水乙醇(1L)研制半固体物质、过滤并用另外的无水乙醇(500ml)漂洗。真空浓缩滤液得到509g粗油状物(82%纯度),它也含有乙醇和甲苯。
c).(S)-2-氨基-6-羟基己酸
将步骤(b)的粗产物(443g,含有一些甲苯和乙醇,估计起始原料重量为394g)溶于水(3.3L)中,加入1N氢氧化锂直至pH为7.5(需要1.53L)。将混合物加热至35℃,加入酰基酶(1级,由猪肾得到,0.4g),将反应混合物搅拌24小时,结束时,pH为7.33。用1N氢氧化锂(大约2ml)将pH再调至7.5。加入另外的酰基酶(0.4g),将反应混合物搅拌17小时以上(pH7.3)。用乙酸调节溶液的pH至5.9。加入硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG268
(20g)和炭(20g),将反应混合物加热至92℃,并保持5分钟。用硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG269
垫过滤反应混合物并真空浓缩得到半膏状物(441g)。用900ml 1∶5∶10水∶乙醇∶二甲基甲酰胺研制该半膏状物。需要温热以溶解原饼。冷藏反应混合物过夜、过滤并用200ml上述溶剂混合物洗涤得到214g粗产物(大约40% N-乙酰基产物)。将产物悬浮于甲醇(500ml)中,在蒸汽浴上加热、放置2小时并过滤。重复该方法两次得到108g标题产物;[α]D=+22°(c=1.44,6N盐酸)。
另外,步骤(b)和(c)也可按下述步骤进行:
b).2-(乙酰氨基)-6-羟基己酸
向装有机械搅拌器和热电偶温度计的5L三颈烧瓶中加入步骤(a)产物(631g,1.933mol)和四氢呋喃(259ml)。在40分钟内将6N氢氧化钠溶液(1385ml,8.31mol)加到搅拌着的溶液中。产生强烈的放热,因此必须在冰浴中冷却反应混合物以保持温度低于60℃,然后将反应混合物加热至稍微回流(釜温为67-68℃),保持5.5小时。
将反应混合物在室温搅拌过夜(16.5小时)。逐渐加入6N盐酸溶液(1150ml,6.9mol)使pH从12.75达到1.30,同时保持温度为大约25℃。用短蒸馏头逐渐加热混合物,直至开始有蒸馏物和气体(二氧化碳)逸出(72.3℃釜温,70℃头温),蒸馏至无馏出物馏出且气体逸出变得非常慢时停止(94.1℃釜温,50℃头温)。收集的总蒸馏物为410ml,釜中残余物的pH为3.9。再继续加热10分钟,再没有气体逸出。从开始蒸馏的总加热时间为7.5小时。
室温搅拌过夜后,在60℃浴中真空下用旋转蒸发器汽提澄清的反应混合物(pH3.50),将糊状残余物与无水乙醇(750ml)一起搅拌,将所得的晶状悬浮液用旋转蒸发器(真空泵,60℃浴)汽提,用无水乙醇(2×750ml)处理糊状残余物。向最后残余物中,加入无水乙醇(1500ml),并将混合物在60℃浴中搅拌直至形成细晶状悬浮液,历时大约20分钟,然后在室温下搅拌20分钟。过滤悬浮液,用无水乙醇(2×300ml)洗涤滤饼。滤液出现混浊,用硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG270
滤饼过滤使之进一步澄清。用旋转蒸发器汽提新的澄清滤液得到434.6g标题产物。为琥珀色稠浆状物。TLC(10∶1∶1,甲醇∶乙酸∶水)Rf=0.59。
c).(S)-2-氨基-6-羟基己酸
向装有机械搅拌器和温度计的5L三颈烧瓶中加入步骤(b)产物(434g,1.93mol)和水(3L)。加入1N氢氧化锂(705ml)将混浊溶液的pH从4.05调至7.50。将溶液温热至36℃,加入猪肾酰基酶I(0.710g)。将混合物在35℃至36℃下搅拌23.5小时,将反应混合物冷却至室温,加入冰醋酸(4.4ml)pH从7.0调至5.9。加入硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG271
(29g)和炭(29g),在搅拌下将温度升至91℃,撤去加热浴,将混合物冷却至室温。通过18.5cm滤纸片过滤悬浮液,用水充分洗涤滤饼。在60℃下用旋转蒸发器浓缩无色滤液(大约3.9L)得到476g澄清稠状的油状物。加入无水乙醇(720ml),搅拌混合物直至形成均相晶状悬浮液。再次汽提溶剂,向白色固体残余物中加入无水乙醇(1584ml)。在室温下将悬浮液在旋转蒸发器中旋转过夜(15小时),用18.5cm滤纸过滤。用无水乙醇(7×100ml)洗涤滤饼并真空干燥至恒重,得到85.8g白色晶状标题产物。TLC(甲醇∶水∶乙酸,10∶1∶1)Rf=0.62。
元素分析C6H13NO3
计算值:C,48.25;H,8.94;N,9.38;
实测值:C,48.66;H,8.77;N,9.43。
d).[S-(R,R)-2-[[4-(乙酰硫基)-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6-羟基己酸甲酯
在氩气氛室温下搅拌(S)-2-氨基-6-羟基己酸(1.0g,6.8mmol)的甲醇(20ml)浆状液,并用三甲基甲硅烷基氯(1.9ml,15mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌18小时,减压下将溶剂体积减至大约3.5ml。加入乙腈(5ml),将溶液冷却至-10℃,然后加入N,N-二异丙基乙基胺(4.15ml,23.8mmol),将溶液冷却至-40℃,得到含有(S)-2-氨基-6-羟基己酸甲酯的溶液。
在另一烧瓶中,在0℃下用N,N-二异丙基乙基胺(1.20ml,6.8mmol)处理S-乙酰基-N-[(苯基甲氧基)羰基]高半胱氨酸[按实施例23(e)所述方法制备,2.117g,6.8mmol]的乙腈(5ml)溶液。在另一烧瓶中,将羟基苯并三唑水合物(0.104g,0.68mmol)和甲磺酰氧基苯并三唑(1.450g,6.8mmol)溶于乙腈中并冷却至-18℃。然后将前面生成的S-乙酰基-N-[(苯基甲氧基)羰基]高半胱氨酸滴加到此溶液中,同时保持内温低于-10℃。在-18℃至-12℃下搅拌3小时后,在-40℃下将所得溶液滴加到上述含有(S)-2-氨基-6-羟基己酸甲酯的溶液中,将混合物缓慢温热至16℃,保持18小时以上。然后将反应混合物倾入到乙酸乙酯(50ml)和1N盐酸(50ml)中。将混合物转移到分液漏斗中,分离各层。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。合并有机层,然后用1N盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)和饱和氯化钠(100ml)洗涤,用硫酸镁干燥溶液、过滤并浓缩至得到白色固体。向此固体中加入叔丁基甲基醚(20ml),将所得浆状物在室温下搅拌4小时,然后过滤。用叔丁基甲基醚洗涤产物并干燥得到2.087g标题产物;m.p.89-90℃。
e).[S-(R,R)-2-[[4-(乙酰硫基)-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6-氧代己酸甲酯
在-65℃(内温)下向草酰氯(546μl,6.27mmol)的无水二氯甲烷(16ml)溶液中滴加入二甲亚砜(905μl,12.54mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液,历时12分钟,同时保持内温在-65℃至-60℃之间。在20分钟内将步骤(d)产物(1.90g,4.18mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加到反应烧瓶中得到混浊的混合物。用另外的二氯甲烷(1ml)完全将所述醇转移到反应烧瓶中,并将反应混合物在-65℃下搅拌40分钟。然后加入N,N-二异丙基乙基胺(3.7ml,20.90mmol)得到澄清的溶液。再在-65℃下搅拌30分钟后,将反应混合物温热至-18℃保持2小时。用10%硫酸氢钾水溶液(30ml)使反应中止,然后温热至室温。用25ml水稀释反应混合物、混合,并分离各相。用二氯甲烷(2×25ml)反萃取含水部分。合并的有机萃取液用10%硫酸氢钾水溶液(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤,干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到1.84g白色固体的标题产物。
f).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG272
-7-甲酸甲酯
在氩气氛下向干燥的烧瓶中加入步骤(e)产物(1.76g,3.89mmol)和甲醇(17ml)。将溶液冷却至0℃,用氩气吹洗25分钟。在大约15秒内向反应混合物中加入甲醇钠溶液(25%(重量)的甲醇溶液,983μl,4.28mmol)。1小时后,用1N盐酸溶液(20ml)使反应中止。然后温热至室温。加入乙酸乙酯(35ml)并且在混合后,分离各层。用乙酸乙酯(2×15ml)反萃取含水部分。合并的有机部分用1N盐酸溶液(15ml)、盐水洗涤,干燥(硫酸镁),过滤并真空浓缩得到1.69g白色泡沫状的[S-(R,R)]-2-[[4-巯基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-6-氧代己酸甲酯。
将上述白色泡沫状物和三氟乙酸(305μl,3.95mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液回流2.25小时。冷却至室温后,浓缩反应混合物,将残余物溶于乙酸乙酯(25ml)中,用饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)和盐水洗涤,干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩得到1.50g白色泡沫状的标题产物。
g).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG273
-7-甲酸甲酯
按照实施例23(h)或11(h)的方法,用碘代三甲基甲硅烷处理步骤(f)产物,除去N-保护基,得到所需的4-氨基产物。
实施例27
(S)-2-邻苯二甲酰亚氨基-6-羟基己酸
实施例1(c)中间体也可按下列步骤制备:
向2-(乙酰氨基)-2-[4-(乙酰氧基)丁基]丙二酸二乙酯[730g,2.2mol,按实施例24(a)所述方法制备]的无水乙醇(300ml)溶液中加入6N氢氧化钠溶液(1.6L)。将反应混合物在70-75℃下加热5小时,然后在90°-95℃下蒸馏除去大部分乙醇。将反应混合物冷却,用6N盐酸(大约1.3L)酸化至pH1.3,然后在90°-100℃下加热以完成脱羧。完成后,将粗反应混合物冷却至室温。
将上述粗反应混合物加热至35℃,用大约600ml 6N氢氧化钠处理,接着用1N氢氧化钠调节pH为7.5(最终体积为大约5.3L)。向此混合物中加入0.6g猪肾酰基酶Ⅰ。在35℃下搅拌过夜后pH为7.25。调节pH至7.5,加入另外300mg酰基酶。搅拌过夜后,反应完成大约90%。接着用20g炭和20g硅藻土Celite
Figure 941064263_IMG274
处理反应混合物,然后加热至85℃,在此温度保持10分钟,然后冷却至50℃并过滤。此时,滤液的总体积为大约4.9L。将滤液冷却至5℃,加入固体碳酸钠调节pH为9.3。一次性加入N-乙酯基邻苯二甲酰亚胺(263.04g,1.2mol),加入碳酸钠保持pH9.3。在5℃经2小时然后在室温经3小时后,pH降至8.5,且大部分试剂已溶解。过滤反应混合物,冷却至5℃,用6N盐酸酸化至pH2.3。过滤收集沉淀出的固体,用200ml冷水洗涤,然后真空干燥得到220g标题产物。
实施例28
[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[2-巯基-3-(1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG275
-7-甲酸
a).(乙酰氨基)(1-萘基甲基)丙二酸二乙酯
向乙醇钠(21%的乙醇溶液,4.613gm,67.8mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(14.74gm,67.8mmol),然后加入1-(溴甲基)萘(10.0gm,45.2mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。然后浓缩反应混合物至得到橙色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中,用50%饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥、过滤、并浓缩至得到橙色固体。固体经乙酸乙酯和己烷重结晶得到混杂有乙酰氨基丙二酸二乙酯的晶体。将固体溶于50%乙酸乙酯的己烷溶液中,通过Merck硅胶进行快速色谱法纯化,用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含有纯产物的级分并浓缩得到10.225g白色固体的产物。m.p.105-108℃;Rf=0.57(50%乙酸乙酯的己烷溶液)。
b).α-氨基-1-萘丙酸
将步骤(a)产物(16.182gm,47.5mmol)的溶液悬浮于48%溴化氢(100ml)中并在氩气氛中回流14小时。从溶液中过滤出产物的溴化氢盐,为白色固体,然后溶于热(50℃)水(500ml)中,用浓缩的氢氧化铵中和溶液。产物从溶液中沉淀出来,为细白色固体。过滤并高真空干燥过夜(18小时),得到8.335g松散白色固体的产物;m.p.264℃。
c).α-溴-1-萘丙酸
于1小时内向保持在0℃下的步骤(b)产物(4.000g,18.6mmol)和溴化钾(7.63g,63.2mmol)的2.5N硫酸(35ml)溶液中加入亚硝酸钠(1.92g,27.8mmol)。在0℃下再搅拌混合物1小时,然后温热至室温并搅拌2.5小时。然后用乙醚(3X)萃取反应混合物,合并乙醚层,用水和盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到橙色油状物。油状物通过Merck硅胶进行快速色谱法纯化,用70%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,并加入1%乙酸减少拖尾。合并含有溴化物的级分并浓缩得到含少量杂质的产物,为橙色油状物,将其放置过夜固化。Rf=0.40(40%乙酸乙酯的己烷溶液且含有1%乙酸)。
d).α-(乙酰硫基)-1-萘丙酸
在0℃下向硫代乙酸钾(0.912g,8.00mmol)的乙腈(300ml)浆状液中加入步骤(c)产物(2.030g,7.27mmol)的乙腈(3ml)溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时,然后温热至室温并搅拌15小时,从反应混合物中滤出溴化钾,浓缩滤液得到橙色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯中,用10%硫酸氢钾和盐水洗涤,然后用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到橙色油状物。油状物通过Merck硅胶进行快速色谱法纯化,用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,加入1%乙酸减少拖尾。含有产物的级分均混杂有Rf=0.43的化合物。合并各级分并浓缩得到橙色油状物,通过将橙色油状物溶于乙醚中,并向溶液中加入一当量的二环己基胺(1.32g,7.27mmol),从而使粗产物经其二环己基胺盐而得到纯化,得到两批还稍微混杂有杂质的棕色晶体(1.450gm)状的二环己基胺盐。将晶体悬浮于乙酸乙酯中,用10%硫酸氢钾(3X)摇荡。然后用水和盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到875mg黄色油状产物;Rf=0.40(40%乙酸乙酯的己烷溶液,且含有1%乙酸)。
e).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-3-(1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG276
-7-甲酸甲酯
按照实施例23(i)的方法,使步骤(d)的外消旋酸产物的二氯甲烷溶液和[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯的二氯甲烷溶液在三乙胺和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻存在下反应得到标题产物。
f).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[2-巯基-3-(1-萘基)-1-氧代丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
按照实施例23(j)的方法,用1N氢氧化钠处理步骤(e)产物的甲醇溶液,得到标题产物。
实施例29
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-巯基-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).(S)-α-(乙酰硫基)-2-噻吩丙酸
在室温氩气氛下,将氯化钾(3.0g,40.1mmol)加到β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸(1.37g,8.03mmol)的2.5N盐酸(25ml)溶液中。搅拌10分钟后,将所得混合物冷却至0℃,用亚硝酸钠(720mg,10.44mmol)处理。2.5小时后,将反应混合物温热至室温,并搅拌1小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配,并将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(Merck硅胶)纯化,用1%乙酸的3∶1己烷/乙酸乙酯溶液洗脱,得到760mg(R)-α-氯-2-噻吩甲酸,为黄色油状物。
在室温氩气氛下将硫代乙酸铯(2.95g,14.19mmol)加到含有上述氯化物(750mg,4.73mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。搅拌2小时后,反应混合物在10%硫酸氢钾和乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩,残余物通过快速色谱法(Merck硅胶)纯化,用1%乙酸的4∶1己烷/乙酸乙酯溶液洗脱,得到500mg油状标题产物。TLC(2%乙酸的3∶1乙酸乙酯/己烷溶液)Rf=0.73。
b).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯
按照实施例23(i)的方法,使步骤(a)的酸产物的二氯甲烷溶液与[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯的二氯甲烷溶液在三乙胺和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻存在下反应得到标题产物。
c).[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-巯基-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG282
-7-甲酸
按照实施例23(j)的方法,用1N氢氧化钠处理步骤(b)产物的甲醇溶液,得到标题产物。
实施例30
[4S-[4α(S),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG283
-7-甲酸
a).(R)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐
按照实施例1(h)的方法,只是用L-苯基丙氨酸代替D-苯基丙氨酸,得到(R)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐。
b).[4S-[4α(S),7α,10αβ]]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG284
-7-甲酸甲酯
用5%硫酸氢钾溶液(3×5ml)洗涤搅拌着的(R)-2-(乙酰硫基)苯丙酸二环己基胺盐(353.5mg,0.872mmol)的乙酸乙酯(5ml)悬浮液。合并有机萃取液,用盐水洗涤,干燥(硫酸镁),过滤,浓缩,真空干燥并用已烷汽提两次得到油状的(R)-2-(乙酰硫基)苯丙酸。
将所得游离酸(181.4mg,0.809mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中并在氮气氛0℃下搅拌。向此溶液中加入[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-氨基-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG285
-7-甲酸甲酯(200mg 0.774mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液,然后加入三乙胺(0.113ml,0.813mmol),最后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(360mg,0.813mmol)。在0℃搅拌反应混合物,然后缓慢温热至室温,总计20小时后,真空浓缩反应混合物。残余物溶于乙酸乙酯中,用5%硫酸氢钾溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该溶液。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩得到黄色固体。用快速色谱法(用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化,得到261.7mg澄清油状的标题产物。
c).[4S-[4α(S),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG286
-7-甲酸
将步骤(b)产物(261.1mg,0.562mmol)的甲醇(6ml,通过氮气鼓泡去氧)溶液冷却至0℃,用1N氢氧化钠(6ml,通过氮气鼓泡去氧)处理。在0℃下搅拌1小时,同时继续用氮气鼓泡,然后将反应混合物温热至室温。在室温下搅拌30分钟后,得到澄清的溶液。5.5小时后,用5%硫酸氢钾酸化反应混合物至pH1,并用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用水和盐水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。用快速色谱法(6∶0.01∶3.99乙酸乙酯∶乙酸∶己烷)纯化,得到190mg白色固体的标题产物;[α]D=-87.5°(c=0.51,氯仿)。TLC(6∶0.01∶3.99乙酸乙酯∶乙酸∶己烷)Rf=0.20。
HPLC:tR=25.3min;YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm;0%至100%B∶A,30min,线性梯度洗脱,保持10min。1.5ml/min;A=90%水∶甲醇+0.2%磷酸,B=90%甲醇∶水+0.2%磷酸;220nm。
元素分析C19H24O4N2S2·0.15C4H8O2·0.15C7H16·0.39H2O
计算值:C,55.89;H,6.45;N,6.31;S,14.45;
实测值:C,56.19;H,6.50;N,6.71;S,13.96。
实施例31
[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[2-巯基-1-氧代-3-(4-噻唑基)丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸
a).(R)-2-氨基-3-(4-噻唑基)丙酸
将4N盐酸的二噁烷(10ml)溶液加到(R)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(4-噻唑基)丙酸(2.0g,7.3mmol)的二噁烷(2ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时,真空浓缩,将残余物溶于水(3ml)中。用1N氢氧化钠将pH调至6.5,溶液通过20ml Dowex
Figure 941064263_IMG288
AG50(H+),用水(250ml)洗柱,接着用2%吡啶的水(300ml)溶液洗柱。真空浓缩含有产物的级分得到0.94g标题产物。
b).(R)-2-溴-3-(4-噻唑基)丙酸
将步骤(a)产物(0.516g,3mmol)和溴化钾(1.19g,10.1mmol)的水(5.94ml)和硫酸(0.43ml)溶液在-10℃下搅拌5分钟,接着在10分钟内分批加入亚硝酸钠(0.318g,4.61mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌10分钟,在室温搅拌1小时,然后用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚萃取液用盐水(2×20ml)洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩得到0.37g标题产物;[α]D=+37.35°(c=0.7,甲醇)。用同样的方法,使用2.67mmol步骤(a)产物作为起始原料进行第二次操作,另外得到0.35g标题产物。
c).(S)-2-(乙酰硫基)-3-(4-噻唑基)丙酸
将步骤(b)产物(0.72g,3.05mmol)和硫代乙酸钾(0.35g,3.05mmol)在乙腈(9ml)中在室温下搅拌过夜,在30℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并过滤。真空浓缩滤液,将残余物再溶于乙酸乙酯(10.0ml)中,用水(2×50ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩得到0.52g标题产物;[α]D=-15.89°(c=0.6,甲醇)。
d).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[2-(乙酰硫基)-1-氧代-3-(4-噻唑基)丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG289
-7-甲酸甲酯
在0℃下,将[4S-(4α,7α,10αβ)]-4-氨基-八氢-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸甲酯对甲苯磺酸盐[0.367g,0.882mmol,由实施例5(d)所述物质制备]溶于二氯甲烷(5ml)中,接着加入三乙胺(0.12ml,0.868mmol)。将步骤(c)产物(0.2g,0.865mmol)加到此溶液中,接着加入第二批三乙胺(0.12ml,0.865mmol)。加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(0.383g,0.865mmol),并将反应混合物在0℃搅拌1小时,在室温搅拌4小时。真空浓缩反应混合物,将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)中。有机萃取液用5%硫酸氢钾水溶液(10ml)和盐水(2×10ml)洗涤,干燥(硫酸钠)。过滤并真空浓缩。粗产物通过100g Merck硅胶进行色谱法纯化,用0.2%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。真空浓缩富含极性较小异构体的级分得到0.134g标题产物。
e).[4S-(4α,7α,10αβ)]-八氢-4-[[2-巯基-1-氧代-3-(4-噻唑基)丙基]氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG291
-7-甲酸
将步骤(d)产物(0.135g,0.29mmol)溶于甲醇(3ml)中,在0℃下用氩气向溶液鼓泡30分钟。将已用氩气吹洗过的1N氢氧化钠(1.32ml)加到上述溶液中。用氩气向溶液鼓泡,将反应混合物在0℃搅拌1小时,在室温搅拌2小时。加入5%硫酸氢钾水溶液(20ml)使反应中止,用乙酸乙酯(3×50ml)萃取有机物。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。浓缩物通过40g Merck硅胶进行色谱法纯化,用含有5%甲醇和0.5%乙酸的氯仿溶液洗脱。合并合适的级分、浓缩并在20ml乙酸乙酯和5%硫酸氢钾水溶液间分配。乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤,干燥(硫酸钠)并真空浓缩。残余物在二噁烷(4ml)中冷冻干燥得到36mg标题产物,为异构体的70∶30的混合物;m.p.95-115℃;[α]D=-191.7°(c=0.06,氯仿)。TLC(氯仿∶甲醇∶乙酸,8∶2∶0.2),Rf=0.59。HPLC:tR=3.06min;YMC S-3 ODS(C-18)6.0×150mm,3μ封端柱,等效洗脱,含有0.2%磷酸的60%甲醇水溶液,25min,1.5ml/min,(95.4%)。
元素分析C15H19N3O4S3·0.2C4H8O2·0.9H2O
计算值:C,43.59;H,5.19;N,9.65;S,22.09;
实测值:C,43.54;H,4.89;N,9.44;S,21.90。
实施例32
各自含有下列成分的1000片片剂:
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶
并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG292
-7-
甲酸  100mg
玉米淀粉  100mg
明胶  20mg
Avicel(微晶纤维素)  50mg
硬脂酸镁  5mg
  275mg
通过将实施例3的产物和玉米淀粉与明胶水溶液混合以足够大的量制得上述片剂。将混合物干燥并研磨成细粉末。将Avicel,然后将硬脂酸镁与上述颗粒混合。然后将混合物在压片机中压制制成各自含有100mg活性成分的1000片片剂。
用类似的方法,可制得含有200mg实施例1、2、4-23、25和28-31的产物的片剂。
可使用类似的方法,制成含有10mg-500mg活性成分的片剂或胶囊剂。

Claims (16)

1、下式化合物及其可药用盐
X为O或S-(O)t
R1为R12独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、环烷基亚烷基、芳基亚烷基、取代的芳基亚烷基和杂芳基亚烷基,或R1和R12与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环或苯并稠合的环烷基环;
R2为氢,
Figure 941064263_IMG3
或R11-S-;
R3、R5和R7独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、杂芳基-(CH2)p-;
R4为烷基、环烷基-(CH2)p-、取代的烷基、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、或杂芳基-(CH2)p-;
R6为烷基、取代的烷基、环烷基-(CH2)p-、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、或杂芳基-(CH2)p-;
R8为氢、低级烷基、环烷基或苯基;
R9为氢、低级烷基、低级烷氧基或苯基;
R10为低级烷基或芳基-(CH2)p-;
R11为氢、烷基、取代的烷基、环烷基-(CH2)p-、芳基-(CH2)p-、取代的芳基-(CH2)p-、杂芳基-(CH2)p-,或者-S-R11形成对称的二硫化物,其中R11为:
Figure 941064263_IMG5
m为0或1;
Y为CH2、S-(O)t或O,其条件是仅当m为1时,Y为
S-(O)t或O;
n为1或2;
p为0或1-6的整数;
q为0或1-3的整数;
r为0或1;和
t为0、1或2。
2、权利要求1的具有下式的化合物:
Figure 941064263_IMG6
其中:
A为
Figure 941064263_IMG7
R2为氢、R6
Figure 941064263_IMG8
或R11-S-;
R3为氢或1-4个碳原子的低级烷基;
r为0或1;
R11为1-4个碳原子的低级烷基;
R1为芳基-CH2-、取代的芳基-CH2-、杂芳基-CH2-、环烷基-CH2-(其中环烷基具有3-7个碳原子)、或者1-7个碳原子的直链或支链烷基及R12为氢;或R1和R12与它们所连接的碳原子一起形成5-7个碳原子的环烷基环;
R5为1-4个碳原子的低级烷基或苯基;
n为1或2;
m为0或1;
X为O或S;和
Y为CH2、O或S,其条件是仅当m为1时,Y为O或S。
3、权利要求2的化合物,其中:
R2为氢或H3
Figure 941064263_IMG9
;
R3为氢;
r为0或1;
R1为苄基、环丙基甲基、或3-5个碳原子的直链或支链烷基;
R12为氢;
n为1或2;
m为0或1;
X为O或S;和
Y为CH2、O或S,其条件是仅当m为1时,Y为O或S。
4、权利要求3的化合物,其中:
X为S;
Y为CH2;
n为2;
m为1;
r为0或1;
R2为氢;
R1为苄基或异丁基;和
R12为氢;或
X为S;
Y为CH2;
n为1;
m为1;
r为0;
R2为氢;
R1为苄基;和
R12为氢;或
X为S;
Y为CH2;
n为2;
m为0;
r为0;
R2为氢;
R1为苄基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、正丙基或-CH2C(CH33;和
R12为氢;或
X为O;
Y为CH2;
n为2;
m为1;
r为0;
R2为氢;
R1为苄基;和
R12为氢;
X为O;
Y为CH2;
n为2;
m为0;
r为0;
R2为氢;
R1为苄基;和
R12为氢;
X为O;
Y为O;
n为2;
m为1;
r为0;
R2为氢;
R1为苄基;和
R12为氢;
X为S;
Y为O;
n为2;
m为1;
r为0;
R2为氢;
R1为苄基;和
R12为氢。
5、权利要求4的化合物:
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG11
-7-甲酸1,1-二甲基乙基胺盐;
[4S-[4α(S),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG12
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG13
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-甲基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG14
-7-甲酸;
[3R-[3α(S),6α,9αβ]]-六氢-3-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-4-氧代-2H,6H-吡啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG15
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(3-环丙基-2-巯基-1-氧代丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG16
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代己基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG17
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-4-甲基戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG18
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG19
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-4,4-二甲基-1-氧代戊基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]硫杂氮杂
Figure 941064263_IMG20
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG21
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,9αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代吡咯并[2,1-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG22
-7-甲酸;
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]氧杂氮杂
Figure 941064263_IMG23
-7-甲酸;或
[4S-[4α(R),7α,10αβ]]-八氢-4-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代[1,4]噁嗪并[3,4-b][1,3]硫杂氮杂 -7-甲酸。
6、下式化合物及其可药用盐:
Figure 941064263_IMG25
7、一种用于治疗心血管疾病如高血压和充血性心力衰竭的药物组合物,它包含可药用载体和一种或多种下式化合物及其可药用盐:
Figure 941064263_IMG26
其中A、X、Y、n、m和R3如权利要求1中所定义;
8、下式化合物及其盐:
Figure 941064263_IMG27
其中:
X为O或S;
n为1或2;
m为0或1;
Y为CH2、O或S,其条件是仅当m为1时,Y为O或S;
R3为氢、低级烷基或芳基-(CH2)p-;和
p为0或1-6的整数。
9、制备下式化合物的方法:
该方法包含:
a).当A为
Figure 941064263_IMG29
且R3为氢时,使下式的酰硫基侧链化合物:
Figure 941064263_IMG30
或其活化形式与下式的胺:
Figure 941064263_IMG31
在偶合剂存在下偶合,其中X、Y、m、n、R5、r、R1和R12如权利要求1中所定义,及R3为氢或酸保护基,接着除去酰基
Figure 941064263_IMG32
和R3酸保护基;
Figure 941064263_IMG33
在偶合剂存在下偶合,其中X、Y、m、n、R1和R12如权利要求1中所定义,和R3和R7为酸保护基;
c).当A为
Figure 941064263_IMG34
,且R3为氢时,
使式
Figure 941064263_IMG35
的酮酸或酯在还原条件下或使下式的三氟甲磺酸酯:
与下式的胺反应:
其中X、Y、m、n、R7和R1如权利要求1中所定义,和R3为酸保护基,接着除去R3酸保护基,以及
d).当A为R4
Figure 941064263_IMG38
和R3为氢时,
使下式的膦酰基氯化物
Figure 941064263_IMG39
与下式的胺偶合,
Figure 941064263_IMG40
其中X、Y、m、n和R4如权利要求1中所定义,及R3和R5均为酸保护基,接着除去R3和R5酸保护基。
10、制备下式化合物的方法:
Figure 941064263_IMG41
其中:
X为O或S;
n为1或2;
m为0或1;
Y为CH2、O或S,其条件是仅当m为1时,Y为O或S;和
R3为酸保护基;
该方法包含:
a).使下式的氨基酸:
与下式的氨基酸酯偶合:
Figure 941064263_IMG43
得到下式的二肽:
Figure 941064263_IMG44
其中:
P1为氨基保护基或为与N原子一起形成保护基的基团;
P2为羟基或巯基保护基;
b).选择性地除去步骤(a)产物的P2保护基;
c).环化步骤(b)产物得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG45
;和
d).除去步骤(c)产物的P1保护基得到所需产物。
11、权利要求10的方法,其中:
X为S;
n为1或2;
Y为CH2;
m为0或1;
该方法包含:
a).使下式的氨基酸:
Figure 941064263_IMG46
与下式的氨基酸酯偶合:
得到下式的二肽:
Figure 941064263_IMG48
其中:
P1为氨基保护基或为与N原子一起形成保护基的基团;和
P2为羟基保护基;
b).选择性地除去步骤(a)产物的P2保护基,得到相应的羟基化合物;
c).将步骤(b)的羟基产物转化为下式的硫醇化合物:
Figure 941064263_IMG49
d).环化步骤(c)的硫醇产物得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG50
e).除去步骤(d)产物的P1保护基得到所需产物。
12、权利要求10的方法,其中:
X为S;
n为2;
Y为S或O;和
m为1;
该方法包含:
a).使下式的氨基酸:
Figure 941064263_IMG51
与下式的氨基酸酯偶合:
得到下式的二肽:
其中:
P1为氨基保护基或为与N原子一起形成保护基的基团;和
P2为羟基保护基;
b).选择性地除去步骤(a)产物的P2保护基得到相应的羟基化合物;
c).将步骤(b)的羟基产物转化为下式的硫醇化合物:
d).环化步骤(c)的硫醇产物得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG55
e).除去步骤(d)产物的P1保护基得到所需产物。
13、制备下式化合物的方法:
Figure 941064263_IMG56
其中:
X为O或S;
n为1或2;
m为0或1;和
R3为酸保护基;
该方法包含:
a).使下式氨基酸:
Figure 941064263_IMG57
与下式的羟基氨基酸酯偶合:
Figure 941064263_IMG58
得到下式的二肽。
其中:
P1为氨基保护基或为与N原子一起形成保护基的基团;和
P2为羟基或巯基保护基;
b).氧化步骤(a)的羟基产物得到下式的醛:
Figure 941064263_IMG60
c).选择性地除去步骤(b)醛产物的P2保护基;
d).环化步骤(c)的产物得到下式化合物:
e).除去步骤(d)产物的P1保护基得到所需产物。
14、制备下式化合物的方法:
Figure 941064263_IMG62
其中P1为氮保护基、R5如权利要求1中所定义,
该方法包含:
a).使L-蛋氨酸反应从而引入P1保护基;
b).酯化步骤(a)产物,例如在酸催化剂存在用醇、烷基-OH处理得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG63
c).使步骤(b)的酯产物与氧化剂如N-氯琥珀酰亚胺在含水溶剂中反应得到下式化合物:
d).用下式的酸酐:
Figure 941064263_IMG65
处理步骤(c)的亚砜产物得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG66
e)用碱金属氢氧化物处理步骤(d)产物,接着除去甲醛,用酸酐或酰卤处理得到所需产物。
15、制备下式化合物的方法:
Figure 941064263_IMG67
其中m为0或1,并且R3为易于除去的酯保护基,
该方法包含:
a).使乙酰氨基丙二酸二乙酯溶液与碱如氢氧化钠反应,接着与下式的乙酸卤代烷基酯反应:
Figure 941064263_IMG68
其中卤素为Br、I或Cl,从而得到下式化合物:
b).用氢氧化钠处理并加热步骤(a)产物,然后用酸处理并加热得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG70
c).用水解酶如猪肾酰基酶处理步骤(b)产物得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG71
d).处理步骤(c)产物从而引入R3基团,得到所需产物。
16、制备下式化合物的方法:
Figure 941064263_IMG72
其中m为0或1,且R3为酸保护基,
该方法包含:
a)使下式的醛:
其中P3为N保护基或为与N原子一起形成保护基的基团,与下式原甲酸酯:
HC-(O-烷基)3
在酸催化剂和下式醇的存在下反应:
烷基-OH
得到下式化合物:
Figure 941064263_IMG74
;和
b).选择性地除去步骤(a)产物的P3保护基,得到所需的最终产物。
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