CN1791581A - Gfat抑制剂 - Google Patents
Gfat抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1791581A CN1791581A CNA2004800136909A CN200480013690A CN1791581A CN 1791581 A CN1791581 A CN 1791581A CN A2004800136909 A CNA2004800136909 A CN A2004800136909A CN 200480013690 A CN200480013690 A CN 200480013690A CN 1791581 A CN1791581 A CN 1791581A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethoxy
- isoquinoline
- benzoyl
- carboxylic acid
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐和酯，其中取代基如说明书中所公开。所述化合物具有治疗2型糖尿病的效用。
Description
本发明提供式(I)化合物：
其中
R1是-低级烷基，-CH2-芳基，-环烷基，-(CH2)3-OC(＝O)CH3，-低级醇，-低级烷基-R10，-CH2COOH或-CH2CH2OCH2CH3；
R2是-低级烷基，-CH2-芳基，-低级醇，-CH2C(＝O)NH2或-低级烷基-R10，其中R1或R2至少一个是-CH3；
R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-低级醇，-CH2OCH3，-CH2NH2，
-CH2NHSO2R11，-C(＝O)R12，
-CNHCH2CH2-R12，-C(＝NH)-R12，
-(CH2)nNHC(＝O)R13，-(CH2)mC(＝O)N(R15)(R16)，
-C(＝NH)-R17或-(CH2)n-R18；
R4是-H，-低级烷氧基，-O-C(R7R8)C(＝O)R19，
-卤代基，-SCH3，-C＝CHC(＝O)-R10，
-CH2CH2C(＝O)-R10，
-O-低级醇，-OCH2CH(OH)CH2N＝N+＝N-，
-OCH2CH2OCH2CH2Cl，-NHC(＝O)CH2-R10，-NHC(＝O)CH2-低级烷基，-O(CH2)n-环烷基，
-O-低级链烯烃，或含有一个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子是S或O；
R5和R6各自独立地是-H，-卤代基或-低级烷氧基；
R7和R8各自独立地是-H或-CH3，
R10是含有1或2个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中每个杂原子都选自N和O，并且该基团在环N处结合到分子的其余部分；
R11是-CF3，-低级烷基，
-CH2Cl，-CH2CF3或-R12；
R12是含有选自N、O和S的一个杂原子的、5或6元的、饱和的、取代或未取代的杂环，其中取代环是被-OH或-苯基取代的杂环；
R13是-低级烷基，-低级烷氧基或-(CH2)nR14；
R14是含有一个或两个杂原子的、5或6元的、饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自N和O；
R15是-H或-CH3；
R16是-H，-低级烷基，-C≡N，-OH，-低级烷氧基或-CH2COOCH2CH3；
R17是-低级烷氧基-NH2或-N-低级烷基；
R18是含有1到4个杂原子的、饱和或不饱和的、5元的、取代或未取代的杂环，其中杂原子选自N、O和S，其中取代的环是在一个或两个环碳原子上被＝O取代的杂环，或在环N上被-低级醇或-低级烷基取代的杂环；
R19是-OH，-NHCH(CH3)2，
-N(CH3)CH2-芳基，-N(CH3)-低级烷基，
或者含有1或2个杂原子的、5或6元的、饱和的、取代或未取代的杂环基，其中每个杂原子都独立地选自N、O和S，其中所述取代的杂环基是被低级烷基取代的杂环基；
m是0，1或2；
n是0或1；
以及它们的可药用盐和酯。
本发明的化合物是可用于治疗II型糖尿病的GFAT抑制剂。
糖尿病的特征在于外周抗胰岛素性、增加的葡萄糖生产和降低的胰岛素分泌水平。通常血清中的葡萄糖水平是升高的。而且，在进餐后血清葡萄糖水平较长时间地升高，并且以减慢的速度回到正常水平。尽管这些现象背后的生化和分子机理还没有得到清楚的详细说明，但是葡萄糖水平提高的后果却是众所周知的。游离的脂肪酸、甘油三酸酯和其它因素也可能直接导致葡萄糖水平的提高。
己糖胺路径已经被连接作为能够对抗胰岛素性、增加的葡萄糖生产和降低的胰岛素分泌起作用的生化路径之一。己糖胺路径涉及UDP-GlcNAc的合成。葡萄糖被依次转化成果糖-6-磷酸酯，葡糖胺-6-磷酸酯，并且最终转化成UDP-GlcNAc。UDP-GlcNAc一经合成，就结合到各种含糖大分子中，这些大分子中许多是关键的细胞组分。另外，UDP-GlcNAc是酶OGT、O-连接的GlcNAc转移酶的底物，后一种酶在细胞中催化GlcNAc残基向各种蛋白的转移，包括细胞质蛋白，核蛋白，膜蛋白和转录因子。在这种情况下，这些蛋白的活性可以被显著调节。该路径的限速酶是谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)，这种酶催化酰氨基转移和果糖-6-磷酸酯异构化成葡糖胺-6-磷酸。GFAT被认为可能涉及糖尿病症状的发展，因为GFAT转基因小鼠有抗胰岛素性。导致抗胰岛素性的生化路径包括PKC的活化，膜组分的改变，转录活性的改变以及其它仍需阐明的生化机理。
GFAT水平在2型糖尿病患者(T2DM)和啮齿动物T2DM模型中是升高的。GFAT转基因小鼠(具体到肌肉，肝，脂肪和胰)都是抗胰岛素的和血胰岛素过多的。葡糖胺和己糖胺路径的产物造成了抗胰岛素性、增加的肝葡萄糖输出和降低的胰岛素分泌。GFAT可以在T2DM肾并发症中起作用。GFAT是己糖胺路径中的限速酶，而降低GFAT酶活性应导致葡萄糖水平的降低，这对治疗糖尿病是有益的。
已知类别的GFAT抑制剂是类似底物的或非类似底物的，并且据信通过可逆的或不可逆的(共价)机理起抑制作用。GFAT的两种底物是糖类，果糖-6-磷酸，和氨基酸，谷氨酰胺。类似果糖-6-磷酸的抑制剂包括：N-碘代乙酰基葡糖胺-6-磷酸(S.L.Bearne，J.Biol.Chem.，
271，3052-3057(1996))，和2-氨基-2-脱氧葡萄糖醇-6-磷酸酯(M.-A.Badet-Denisot，C.Leriche，F.Massiere和B.Badet，Bioorg.Med.Chem.Letters，5，815-820(1995))。类似谷氨酰胺或基于谷氨酰胺的抑制剂包括：谷氨酸-γ-半醛(S.L.Bearne和R.Wolfenden，Biochem.，
34，11515-11520(1995))，L-γ-谷氨酰基-2-[((对-二氟甲基)苯基)硫代]-甘氨酸(F.Massiere，M.-A.Badet-Denisot，L.Rene和B.Badet，J.Amer.Chem.Soc.，
119，5748-5749(1997))，抗荚膜菌素(H.Chmara，J.Gen.Microbiol.，
131，265-271(1985))，6-重氮基-5-氧代-正亮氨酸(DON)，重氮丝氨酸和N3-卤代乙酰基-L-2，3-二氨基丙酸(其中卤代基＝I、Br和Cl)(S.Milewski，H.Chmara，R.Andruszkiewicz和E.Borowski，Biochim.Biophys.Acta，
1115，225-229(1992))。
罂粟啶(CA索引名称：甲酮(6，7-二甲氧基-1-异喹啉基)(3，4-二甲氧基苯基)-(9Cl))表现出可能具有治疗心脏病的潜在用途的性质。(Anselmi，Elsa等，″Selective inhibition of calcium entry induced bybenzylisoquinolines in rat smooth muscle″，J.Pharm.Pharmacol.(1992)，44(4)，337-43；Markwardt，Fritz等，″Influence of 6，7-dimethoxyisoquinoline derivatives on the function of thrombocytes″，ActaBiologica et Medica Germanica，(1969)，23(2)，295-306)。
此处使用的如下术语阐明了用于描述本发明的各种术语的范围和含义。术语“低级”用于表示含有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子的基团。
“环烷基”是指含有3到7个碳原子的、非芳香族的、部分或完全饱和的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。完全饱和的环烃基是优选的。
术语“卤素”或“卤代基”，除非另外声明，指的是所有四种卤素，即氟、氯、溴和碘。
术语“杂原子”，除非另外声明，指的是N、S或O。
“低级烷基”包括含有1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的直链和直链烷基。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基和己基。
“低级烷氧基”是指式-O-低级烷基的基团，其中术语“低级烷基”具有先前所给的含义。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
“低级醇”是指至少一个氢在包括末端的任意位点上被羟基取代的-低级烷基。典型的低级醇包括乙醇，异丙醇和正丙醇。
“低级链烯烃”是指含有至少3C原子的-低级烷基，其中至少一个从-低级烷基至少第二个碳开始的两个碳原子之间的键是双键，并且这些碳原子每一个上的至少一个氢原子不存在。因此低级链烯烃是至少部分不饱和的。典型的低级链烯烃包括2-丙烯，3-甲基-2-丁烯和2，3-二甲基-2-丁烯。
“芳基”表示苯基。此处显示的芳基可以在一个或多个位置上被指定的一个或多个取代基取代。
“IC50”是指用此处指出的测量方法测量的50％的体外GFAT活性被抑制所需的本发明特定化合物的浓度。
“可药用的盐”是指保持了式I化合物生物效力和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，这些盐是从合适的无毒有机或无机酸、或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵，钾，钠和季铵的氢氧化物的盐，例如衍生自氢氧化四甲基铵的盐。将药物化合物(例如药物)化学改性成盐是众所周知的技术，该技术用于改善包括物理或化学稳定性的性质，例如化合物的吸湿性，流动性或溶解度。参见例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，(第6版，1995)196和1456-1457页。
“可药用的”，如可药用的载体、赋形剂等，是指药学上可接受的，并且对特定化合物给药的对象基本上无毒。
“可药用的酯”是指含有羧基的式I化合物的常规酯化物，该酯保持了式I化合物的生物效力和性质，并且在体内(有机体内)分解成相应的活性羧酸。本发明中，酯可以是以，例如，其中R3是-COOH或-低级烷基-COOH，其中R1是-CH2COOH，或者其中R4是-O-C(R7R8)C(＝O)R19且R19是-OH的形式存在的。在体内分解成相应羧酸(在水解情况下)的酯基实例是这样的酯基，其中断开的氢被-低级烷基取代，所述-低级烷基被杂环、环烷基等任选取代。取代的低级烷基酯的实例是其中-低级烷基被吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等取代的烷基酯。
关于用于输送药物化合物的酯的实例和用途的更多信息可查阅Design of Prodrugs，Bundgaard H.编辑，(Elsevier，1985)。还可参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)108-109页；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of DrugDesign and Development(1996年第二版)152-191页。
具体而言，本发明提供式(I)化合物：
其中
R1是-低级烷基，-CH2-芳基，-环烷基，-(CH2)3-OC(＝O)CH3，-低级醇，-低级烷基-R10，-CH2COOH或-CH2CH2OCH2CH3；
R2是-低级烷基，-CH2-芳基，-低级醇，-CH2C(＝O)NH2或-低级烷基-R10，其中R1或R2至少一个是-CH3；
R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-低级醇，-CH2OCH3，-CH2NH2，
-CH2NHSO2R11，-C(＝O)R12，
-CNHCH2CH2-R12，-C(＝NH)-R12，
-(CH2)nNHC(＝O)R13，-(CH2)mC(＝O)N(R15)(R16)，
-C(＝NH)-R17或-(CH2)n-R18；
R4是-H，-低级烷氧基，-O-C(R7R8)C(＝O)R19，
-卤代基，-SCH3，-C＝CHC(＝O)-R10，
-CH2CH2C(＝O)-R10，
-O-低级醇，-OCH2CH(OH)CH2N＝N+＝N-，
-OCH2CH2OCH2CH2Cl，-NHC(＝O)CH2-R10，
-NHC(＝O)CH2-低级烷基，-O(CH2)n-环烷基，
-O-低级链烯烃，或含有一个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子是S或O；
R5和R6各自独立地是-H，-卤代基或-低级烷氧基；
R7和R8各自独立地是-H或-CH3，
R10是含有1或2个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中每个杂原子都选自N和O，并且该基团在环N上结合到分子的其余部分；
R11是-CF3，-低级烷基，
-CH2Cl，-CH2CF3或-R12；
R12是含有选自N、O和S的一个杂原子的、5或6元的、饱和的、取代或未取代的杂环，其中取代环是被-OH或-苯基取代的杂环；
R13是-低级烷基，-低级烷氧基或-(CH2)nR14；
R14是含有一个或两个杂原子的、5或6元的、饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自N和O；
R15是-H或-CH3；
R16是-H，-低级烷基，-C＝N，-OH，-低级烷氧基或-CH2COOCH2CH3；
R17是-低级烷氧基-NH2或-N-低级烷基；
R18是含有1到4个杂原子的、饱和或不饱和的、5元的、取代或未取代的杂环，其中杂原子选自N、O和S，其中取代的环是在一个或两个环碳原子上被＝O取代的杂环，或在环N上被-低级醇或-低级烷基取代的杂环；
R19是-OH，-NHCH(CH3)2，
-N(CH3)CH2-芳基，-N(CH3)-低级烷基，
或者含有1或2个杂原子的、5或6元的、饱和的、取代或未取代的杂环基，其中每个杂原子都独立地选自N、O和S，其中所述取代的杂环基是被低级烷基取代的杂环基；
m是0，1或2；
n是0或1；
以及它们的可药用盐和酯。
式(I)化合物单独是优选的，其病理生理学上可接受的盐单独是优选的，并且其酯单独是优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，因而可以以对映异构体混合物、非对映异构体混合物或者光学纯化合物形式存在。
优选的是式(I)化合物，
其中
R1和R2各自独立地是-低级烷基或-低级烷基-R10，其中R1或R2至少一个是-CH3；
R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-(CH2)nNHC(＝O)R13，-CH2NHSO2R11或-(CH2)n-R18；
R4是-低级烷氧基或-O-C(R7R8)C(＝O)R19；
R5和R6各自独立地是-H或-卤代基；
R7和R8各自独立地是-H或-CH3，
R10是含有1或2个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中每个杂原子都选自N和O，并且该基团在环N上结合到分子的其余部分；
R11是-CF3，-低级烷基，
-CH2Cl，-CH2CF3或-R12；
R12是含有选自N、O和S的一个杂原子的、5或6元的、饱和的、取代或未取代的杂环，其中取代环是被-OH或-苯基取代的杂环；
R13是-低级烷基，-低级烷氧基或-(CH2)nR14；
R14是含有一个或两个杂原子的、5或6元的、饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自N和O；
R18是含有1到4个杂原子的、饱和或不饱和的、5元的、取代或未取代的杂环，其中杂原子选自N、O和S，其中取代的环是在一个或两个环碳原子上被＝O取代的杂环，或在环N上被-低级醇或-低级烷基取代的杂环；
R19是-OH，-NHCH(CH3)2，
-N(CH3)CH2-芳基，-N(CH3)-低级烷基，
或者含有1或2个杂原子的、5或6元的、饱和的、取代或未取代的杂环基，其中每个杂原子都独立地选自N、O和S，其中所述取代的杂环基是被低级烷基取代的杂环基；
m是0，1或2；
n是0或1；
以及它们的可药用盐和酯。
优选的如上定义的化合物是这样的化合物，其中R1是-低级烷基或-低级烷基-R10且R10是含有1或2个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中每个杂原子都选自N和O，并且该基团在环N上结合到分子的其余部分。优选R1是甲基或-(CH2)2-吗啉基。
其它优选的如上定义的化合物是这样的化合物，其中R2是-低级烷基，特别是甲基。
更优选的如上定义的化合物是这样的化合物，其中R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-CH2NHSO2R11，-(CH2)nNHC(＝O)R13或者-(CH2)n-R18，其中R11是CF3，R13是低级烷基或含有一个或两个选自N和O的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，R18是含有1到4个选自N、O和S的杂原子的、饱和或不饱和的5元杂环，并且n是0或1。
特别优选的是这样的化合物，其中R3是-COOH，-CH2-COOH，4-甲基-戊酸，-CH2-NHC(＝O)CH3，-CH2-NHC(＝O)-吡啶基，-CH2NHSO2CF3或四唑基。
优选R4是-低级烷氧基，-O-C(R7R8)C(＝O)R19，-卤代基，-SCH3，-C＝CHC(＝O)-R10，-CH2CH2C(＝O)-R10，-O-低级醇，-OCH2CH(OH)CH2N＝N+＝N-，-OCH2CH2OCH2CH2Cl，-NHC(＝O)CH2-R10，-NHC(＝O)CH2-低级烷基，-O(CH2)n-环烷基，-O-低级链烯烃，或含有一个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子是S或O。
更优选R4是低级烷氧基或-O-C(R7R8)C(＝O)R19，R7和R8是CH3且R19是-NHCH(CH3)2。
本发明其它优选的化合物是这样的化合物，其中R5是氢或卤代基，特别是氢或氟。本发明更优选的化合物是这样的化合物，其中R6是氢或卤代基，特别是氢或氟。
当R4、R5和R6各自为-H时，则优选R1和R2各自为-CH3。同样，当R4、R5和R6各自为-H时，则优选R3为-COOH。
在另一实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1和R2各自独立地是-低级烷基或-低级烷基-R10，其中R1或R2至少一个是-CH3；R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-(CH2)nNHC(＝O)R13，-CH2NHSO2R11，或者-(CH2)n-R18，
R4是-低级烷氧基或-OC(R7R8)C(＝O)R19；
R5和R6各自独立地是-H或-卤代基；
R7、R8、R10、R11、R12、R13、R18、R19和n如上。
优选R7和R8各自为-CH3。
优选R10是-CH2CH2-吗啉基。
优选R11是-CF3。
优选R3是-(CH2)nNHC(＝O)R13且n是1。优选R13是-CH3。
还优选R3是-(CH2)n-R18。优选R18是含有2到4个杂原子的、不饱和的5元取代或未取代的杂环，其中杂原子都是N，其中取代的环是在环N上被-低级烷基或-低级醇取代的杂环，并且n是0。更优选R18是四唑或取代的四唑。
优选R19是-NHCH(CH3)2，优选n是1。
优选的如上定义的化合物选自如下化合物：
2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺(实施例8)；
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酰胺(实施例11)；
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮(实施例13)；
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺(实施例25)；
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例27)；
1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例33)；
N-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(实施例34)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例35)；
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例39)；
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例42)；
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例47)；
1-(3-呋喃-2-基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例49)；
6，7-二甲氧基-1-(3-噻吩-3-基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例50)；
(2-氟-5-异丙氧基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮(实施例53)；
7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例62)；
7-(2-羟基-乙氧基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例64)；
7-氨基甲酰基甲氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例65)；
6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(实施例66)；
6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例67)；
6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例69)；
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例70)；
6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例71)；
6-羧基甲氧基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例73)；
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例74)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例76)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例77)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例80)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸(carboximidic acid)乙酯，盐酸盐(实施例87A)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸酰胺，盐酸盐(实施例87B)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒(carboxamidine)，三氟乙酸盐(实施例88)；
(3-乙氧基-苯基)-[4-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例90)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，三氟乙酸盐(实施例91)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，三氟乙酸盐(实施例92)；
外消旋-[3-(3-叠氮基-2-羟基-丙氧基)-苯基]-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例94)；
(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例95)；
(3-烯丙氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例97)；
(3-丁-2-烯基氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例98)；
(3-环戊氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例99)；
(3-环丙基甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例100)；
(3-环庚氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例101)；
1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例102)；
1-{3-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐(实施例103)；
1-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐(实施例104)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(实施例106)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺(实施例107)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸羟酰胺(实施例108)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-酰胺(实施例109)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例110)；
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮(实施例111)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例112)；
[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例113)；
{[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羰基]-氨基}-乙酸乙酯(实施例114)；
[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例115)；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸酰胺(实施例117)；
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例118)；
(6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例119)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例120)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例121)；和
1-(3-丁酰氨基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例122)。
其它优选的如上定义的化合物选自：
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物；
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物；
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺；
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物；
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮；化合物，三氟乙酸盐；
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基戊酸；和三氟乙酸的化合物；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺；
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸；
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(实施例79)；
C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺(实施例23)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例1)；
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸(实施例2)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例3)；
1-{3-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例4)；
1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例5)；
1-(3-羧基甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例6)；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺(实施例12)；
吡嗪-2-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(实施例16)；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺(实施例17)；
3H-咪唑-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(实施例18)；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-异烟酰胺(实施例19)；
吗啉-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(实施例20)；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺(实施例21)；
乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(实施例22)；
[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸(实施例24)；
1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例26)；
N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺(实施例28)；
1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例30)；
[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸(实施例31)；
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酸(实施例32)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例36)；
1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例37)；
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例38)；
1-{3-[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例40)；
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例41)；
1-(3-异丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例43)；
1-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例45)；
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例48)；
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮；和三氟乙酸的化合物(实施例51)；
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮；和三氟乙酸的化合物(实施例52)；
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸；和三氟乙酸的化合物(实施例54)；
1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例55)；
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-异喹啉-1-基]-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例57)；
7-丁氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例63)；
6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(实施例68)；
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(实施例72)；
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(实施例75)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例78)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(实施例79)；
[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸；1∶1三氟乙酸(实施例81)；
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例84)；
(3-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，三氟乙酸盐(实施例85A)；
(3-乙氧基-苯基)-{4-[2-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，三氟乙酸盐(实施例85B)；
[6，7-二甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐(实施例86)；
[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐(实施例89)；
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮，三氟乙酸盐(实施例93)；
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐(实施例96)；
N-[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(实施例105)；
(6，7-二甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例116)；
N-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺，盐酸盐(实施例123)；
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯；和三氟乙酸的化合物(实施例124)；
C-氯-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，盐酸盐(实施例125)；噻吩-2-磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(实施例126)；和
2，2，2-三氟-乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(实施例127)。
特别优选的如上定义的化合物选自：
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物；
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺；
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物；
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺；
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮；化合物，三氟乙酸盐；
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸；和三氟乙酸的化合物；
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺；
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸；和
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸。
一个特别优选的如上定义的化合物是1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐。
另一特别优选的如上定义的化合物是C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺。
更优选的如上定义的化合物选自
2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酰胺，
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮，
1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-3-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-3-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
1-[3-[(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-呋喃-2-基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-(3-噻吩-3-基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
(2-氟-5-异丙氧基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮，
7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
7-(2-羟基-乙氧基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
7-氨基甲酰基甲氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸，
6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6-羧基甲氧基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸酰胺，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒，
(3-乙氧基-苯基)-[4-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，
外消旋-[3-(3-叠氮基-2-羟基-丙氧基)-苯基]-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-烯丙氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-丁-2-烯基氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环戊氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环丙基甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环庚氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸羟酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
{[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸酰胺，
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
(6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-丁酰氨基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺，
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺，
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸，
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐，
C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-羧基甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺，吡嗪-2-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺，
3H-咪唑-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-异烟酰胺，
吗啉-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，
1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸，
1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-异喹啉-1-基]-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮，
7-丁氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐，
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸，
[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
(3-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，
(3-乙氧基-苯基)-{4-[2-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，
[6，7-二甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，
N-[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
(6，7-二甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
N-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，
C-氯-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
噻吩-2-磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，和
2，2，2-三氟-乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
以及它们的可药用盐和酯。
还特别优选的如上定义的化合物选自
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺，
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺，
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸，和1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，以及它们的可药用盐和酯。
特别优选的是化合物1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸及其可药用盐和酯。
还特别优选的是化合物C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺及其可药用盐和酯。
本发明的另一实施方案涉及制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物中的-C≡N基团
转化成COOH基团；或者
b)将式(III)化合物中的COO-低级烷基
转化成COOH基团，
其中R1、R2、R4、R5和R6如上定义。
可以用本领域技术人员熟知的方法进行所述的转化。例如，可以通过将式(II)化合物和NaOH水溶液反应，将式(II)化合物中的-C≡N基团转化成COOH基团。随后，可以用HCl处理反应混合物。可以通过将式(III)化合物和NaOH水溶液反应，将式(III)化合物中的-COO-低级烷基转化成COOH基团。随后，可以用HCl处理反应混合物。
本发明还涉及当用如上定义的方法制备时的如上定义的化合物。
在实施例中没有描述它们的制备方法范围，可以按照类似的方法，或者按照实施例之前、之下和实施例中所述的方法，制备式(I)化合物以及中间产物。原材料是可商购的、本领域已知的或者可以通过类似方法制备的。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制GFAT。因此它们可用于治疗和/或预防和GFAT有关的疾病，特别是II型糖尿病。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。本发明还提供包含至少一种式I化合物，或其可药用盐或酯，以及可药用载体的药物组合物。
本发明同样包括用作治疗活性物质的、特别是用作治疗和/或预防和GFAT有关的疾病的治疗活性物质的、具体而言用作治疗和/或预防II型糖尿病的治疗活性物质的如上所述的化合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防性治疗和GFAT有关的疾病、特别是治疗和/或预防性治疗II型糖尿病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防性治疗和GFAT有关的疾病、特别是治疗和/或预防性治疗II型糖尿病的用途。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备治疗和/或预防性治疗和GFAT有关的疾病、特别是治疗和/或预防性治疗II型糖尿病的药物的用途。
治疗有效量的确定属于本领域的技术。因此本发明还涉及需要治疗的患者的II型糖尿病的治疗，包括将治疗有效量的根据权利要求1的化合物以从约10mg到约1,000mg每天的量向患者给药。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以用本领域已知的方式确定。这样的剂量在每个具体病例中将被调整以适应个体需要，包括给药的具体化合物，给药途径，治疗的病情，以及受治患者的情况。通常，在向体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量为约10mg到约1,000mg每天应当是合适的，尽管遵医嘱可以超过其上限。日剂量可以以单剂量或分剂量形式给药，或者对于肠胃外给药，可以以连续灌输方式给药。
药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬或软明胶胶囊，溶液，乳剂或悬浮剂形式口服。还可以进行直肠给药，例如以栓剂形式，或者可以肠胃外给药，例如以注射液形式。
包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明药物组合物可以用本领域已知的方式制造，例如常规的混合，装胶囊，溶解，造粒，乳化，包载，制糖锭或冻干方法。可以将这些药物制剂和治疗惰性的无机或有机载体复配。可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种载体。软明胶胶囊的合适载体包括植物油，蜡和脂肪。根据活性物质的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。在这种情况下，据信可药用载体是软明胶胶囊。制造溶液或糖浆的合适载体是水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。注射剂的合适载体是水，醇类，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体多元醇。
药物制剂还可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，芳香剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，涂层剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质，包括式I化合物以外的另外的活性成分。
合成方法
异喹啉类似物通常是采用三条路径中的任一条制备的。分别使用经典的Bischler-Napieralski(如在方案1a到方案31，方案37和45中)或者改进的Pomeranz-Fritsch化学(如在方案32到35中)来制备R4/C-环或R1、R2/C-环类似物。使用N，N′-二甲基-咪唑鎓催化的1-溴-异喹啉的酰化产物(如在方案36、38、39和47中)来制备多种C-环(芳酰基)类似物。原材料可以从商业途径或者从提供的信息通过制备而获得。
方案1a
方案1b
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方案15
方案16
方案17
方案18
方案19
方案20
方案21
方案22
方案23
方案24
方案25
方案26
方案27
方案28
方案29
方案30
方案31
方案32
方案33
方案34
方案35
方案36
方案37
方案38
方案39
方案40
方案41
方案42
方案43
方案44
方案45
方案46
方案47
方案48
如下实施例用于更详细地说明本发明。但是，它们不以任何方式限制其范围。实施例58-61和82是合成的中间体。这些实施例，除了已知的合成中间体外，都在本发明范围内。
实施例
实施例1
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向一升圆底烧瓶中加入钠12.1g(0.526mol)和225ml甲苯。将混合物加热到100℃然后搅拌得到良好悬浮液。在80℃下通过滴液漏斗加入无水乙醇44ml(1.50eq)。将混合物在85℃下加热2小时，直至所有的钠消耗完。向该浑浊混合液中加入3，4-二甲氧基苯基乙腈(88.5g，0.5mol)和碳酸二乙酯(64.5g，1.10eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。蒸馏该混合液直至收集到100ml液体。然后将混合物冷却到室温。然后在冰浴中，加入250ml甲苯和400ml 1N盐酸的混合物。将混合物用甲苯萃取。有机层用硫酸钠干燥并通过C盐层过滤。在溶剂蒸发之后，获得深棕色油(119g，95.6％)。TLC显示产物和原料具有相同的Rf值。HNMR显示为纯的所需产物。
将上述粗产物(31g，0.1245mol)溶解到100ml乙醇中。然后加入10％碳载钯(7.0g)。向该混合物中加入浓盐酸(12N，12ml，0.144mol)。将混合物在55PSI下氢化过夜，直至观察不到氢的进一步消耗为止。将混合物放在蒸汽浴上以溶解大部分不溶产物。将热的混合物通过C盐层过滤并用热乙醇洗涤。将滤液保持在室温下过夜，得到浅黄色晶体。过滤该晶体并用乙醚洗涤，得到α-氨甲基-(3，4-二甲氧基)苯乙酸乙酯盐酸盐(14.2g)。将母液浓缩至约150ml然后结晶。获得的总产物为26.6g(73.8％)。
向50ml甲醇中加入3-羟基苯基乙酸(7.61g，0.05mol)。将混合物在冰浴中冷却然后加入亚硫酰氯(3.6ml，0.05mol)。将混合物回流4小时并蒸发甲醇。残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥并蒸发得到油状物(8.90g)。将该油状物溶解在含有苄基溴(9.17g，0.053mol)和碳酸钾(16.9g，0.16mol)的150ml丙酮中。将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体并蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥并蒸发。将残余物悬浮在70ml的甲醇中并加入1N氢氧化钠溶液(70ml)。将混合物回流1小时并蒸发溶剂。将残余物溶解在150ml水中并用乙醚萃取。将水层用1N盐酸酸化，过滤白色沉淀物，得到3-苄氧基苯乙酸(11.0g，91％)。
向α-氨甲基-(3，4-二甲氧基)苯乙酸乙酯盐酸盐(5.80g，20mmol)在150ml二氯甲烷中的悬浮液中加入3-苄氧基苯乙酸(4.84g，20mmol)。然后加入三乙胺(5.53ml，2.0eq)，随后加入HBTU(7.58g，20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷和1N盐酸溶液萃取。有机层用水、浓碳酸氢钠溶液，最后是盐水洗涤。TLC显示粗产物的一个点。在干燥和溶剂蒸发后，获得油状物(10.20g)。
将上述粗的油状产物(10.20g)溶解在100ml二氯甲烷中。然后加入五氯化磷(6.70g，1.50eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，得到深红色溶液。TLC显示原料完全消失。将该溶液倒入冰中。将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用稀氢氧化铵溶液洗涤。在溶剂蒸发后，将油状红色残余物用使用乙酸乙酯的快速柱色谱纯化，得到所需的二氢异喹啉衍生物(4.03g，两步产率为44％)。
将上述二氢异喹啉衍生物(2.76g，6.01mmol)和硫(230mg，7.18mmol)混合。将混合物在预热到165℃的油浴中加热并在此温度下搅拌15分钟。然后加入乙醇(100ml)，过滤混合物。MS显示原料完全消失并且形成了所需产物。蒸发红色溶液，将残余物通过快速柱色谱纯化，得到芳族化的产物1-(3-苄氧基)苄基-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(1.34g，49％)。
将上述异喹啉(1.13g，2.47mmol)溶解在乙醇中并加入碳载钯(550mg)。将混合物在55psi下氢化过夜。TLC显示原料完全消失。过滤混合物并将溶液蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过硅胶薄层。在溶剂蒸发之后，获得1-(3-羟基)苄基-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉的油状物(760mg，84％)。
将上述酚衍生物(760mg，2.07mmol)和溴乙酸叔丁酯(464mg，2.38mmol)的20ml DMF溶液混合。然后加入碳酸钾(714mg，2.50eq)。将混合物在室温下搅拌4小时。MS显示所有原料都转化成所需产物。蒸发混合物并将残余物悬浮在乙酸乙酯中。过滤固体并将滤液用水洗涤。在溶剂蒸发之后，将残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(1.5∶1)的快速柱色谱纯化得到浅黄色油状物(700mg，70％)。
将上述叔丁酯(252mg，0.524mmol)溶解到10ml乙酸乙酯中。然后加入二氧化硒(117mg，1.05mmol)并将混合物回流1.5小时。TLC显示原料完全消失。将混合物通过硅胶薄层过滤，得到浅黄色固体中间体。C27H29NO8(m/e)的ES-MS计算值495.5，实测496.4(M+H)。
将该中间体(217mg，0.438mmol)溶解到8ml二氯甲烷中。然后加入三氟乙酸(3ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。MS显示原料完全消失。将混合物蒸发至干并将残余物用真空泵干燥。将残余物溶解在5ml二氯甲烷中，加入气体氯化氢的乙醚溶液。将溶液蒸发至干。残余物用真空泵干燥并用乙醚洗涤，得到1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(176mg，87％)。
将上述1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(88.5mg，0.19mmol)悬浮在含有10当量吡咯烷、2.0当量HBTU和3.0当量三乙胺的8ml二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发除去溶剂。残余物用乙酸乙酯和水萃取。干燥有机层并蒸发溶剂。将残余物溶解在4ml甲醇中并加入氢氧化锂水溶液(0.5N，1ml)。将混合物搅拌过夜直至所有原料消失。将反应物用制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(29mg，33％)。C25H24N2O7(m/e)的ES-MS计算值464.5，实测465.4(M+H)。
实施例2
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
将1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(119mg，0.23mmol)悬浮在含有10当量N-甲基哌嗪(piperizine)、1.1当量HBTU和4.0当量三乙胺的8ml二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发除去溶剂。残余物用乙酸乙酯和水萃取。干燥有机层并蒸发溶剂。将残余物溶解在4ml甲醇中并加入氢氧化锂水溶液(0.5N，1ml)。将混合物搅拌过夜直至所有原料消失。将反应物用制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(39mg，35％)。C26H27N3O7(m/e)的ES-MS计算值493.5，实测494.4(M+H)。
实施例3
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(93.3mg，0.20mmol)的8ml二氯甲烷溶液中加入10当量吗啉、1.2当量HBTU和4当量三乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯和水萃取。干燥有机相并蒸发溶剂。将残余物溶解在4ml甲醇中并加入氢氧化锂水溶液(0.5N，1ml)。将混合物搅拌过夜直至所有原料消失。将反应物用制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(20mg，21％)。C25H24N2O8(m/e)的ES-MS计算值480.5，实测481.3(M+H)。
实施例4
1-{3-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(103.7mg，0.22mmol)的8ml二氯甲烷溶液中加入1.5当量N-甲基-N-苄胺、1.05当量HBTU和4当量三乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯和水萃取。干燥有机相并蒸发溶剂。将残余物溶解在4ml甲醇中并加入氢氧化锂水溶液(0.5N，1ml)。将混合物搅拌过夜直至所有原料消失。将反应物用制备型HPLC纯化，得到1-{3-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(60mg，53％)。C29H26N2O7(m/e)的ES-MS计算值514.5，实测515.3(M+H)。
实施例5
1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(103.5mg，0.22mmol)的8ml二氯甲烷溶液中加入1.0当量N-苄基哌嗪、1.05当量HBTU和4当量三乙胺。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯和水萃取。干燥有机相并蒸发溶剂。将残余物溶解在4ml甲醇中并加入氢氧化锂水溶液(0.5N，1ml)。将混合物搅拌过夜直至所有原料消失。将反应物用制备型HPLC纯化，得到1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(43mg，35％)。C32H31N3O7(m/e)的ES-MS计算值569.6，实测570.3(M+H)。
实施例6
1-(3-羧基甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(89mg，0.19mmol)的5ml甲醇溶液中加入氢氧化锂溶液(0.5N，1.0ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到1-(3-羧基甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(72.6mg，92％)。C21H17NO8(m/e)的ES-MS计算值411.4，实测412.3(M+H)。
实施例7
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸三氟乙酸盐
将α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(2.895g，10mmol)和3-甲氧基苯乙酸(1.66g，10mmol)、EDCI(1.925g，10mmol)以及HOBT(1.35g，10mmol)的含有三乙胺(2.75ml，20mmol)的100ml二氯甲烷溶液混合。将混合物搅拌过夜，然后用二氯甲烷和1N盐酸萃取。将有机层先用1N盐酸洗涤，然后用盐水，最后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得油状物(3.79g，95％)。
将上述油状物(3.79g，9.45mmol)溶解到50ml二氯甲烷中。然后加入五氯化磷(3.94g，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入冰中，将所得到的溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水然后是饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得油状物(3.8g)。ES-MS显示分子量(M+H)384和所需的二氢异喹啉结构一致。
将上述二氢异喹啉衍生物(3.8g，9.92mmol)和硫(333mg，1.05eq)混合，将混合物在165℃下加热25分钟直至观察不到气体为止。然后边搅拌边向热的混合物中加入乙醇(60ml)。过滤除去固体。蒸发滤液，将残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1/2)的快速柱色谱纯化，得到固体产物1-(3-甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(1.60g，两步产率为44％)。
将上述1-(3-甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(1.50g，3.94mmol)溶解到30ml THF中。向该溶液中加入氢化铝锂(240mg，6.49mmol)。将混合物回流30分钟，然后倒入冰中，并用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。残余物用乙醚洗涤，得到白色固体1-(3-甲氧基苄基)-4-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(1.13g，85％)。C20H21O4N(m/e)的ES-MS计算值339.39，实测340.5(M+1)。1H-NMR和所需结构一致。
将上述1-(3-甲氧基苄基)-4-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(339mg，1.0mmol)溶解在5ml二氯甲烷中。然后在-30℃下加入三乙胺(160μl，1.10eq)和甲磺酰氯(85μl，1.10eq)。将混合物在-30℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷和水萃取。在溶剂蒸发后，收集固体得到1-(3-甲氧基苄基)-4-氯甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(361mg，100％)。C20H20O3NCl(m/e)的ES-MS计算值357.39，实测358.5(M+1)。
将上述1-(3-甲氧基苄基)-4-氯甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(361mg，1.0mmol)悬浮到15ml 90％的乙醇中。然后加入氰化钠(392mg，8.0mmol)和碘化钠(83mg，0.5mmol)。将混合物回流4小时。蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取。在溶剂蒸发之后，残余物用使用乙酸乙酯和己烷(2/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-甲氧基苄基)-4-氰基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉固体(165mg，47.4％)。C21H20O3N2(m/e)的ES-MS计算值348.41，实测349.5(M+1)。1H-NMR和所需结构一致。
将上述1-(3-甲氧基苄基)-4-氰基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(152.7mg，0.438mmol)溶解在10ml乙酸乙酯中，然后加入二氧化硒(48.8mg，58.8mg，0.529mmol)。将混合物回流1小时。将粗混合物通过硅胶薄层过滤并用乙酸乙酯洗涤。在溶剂蒸发之后，残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(2/1)的快速柱色谱纯化得到1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-氰基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉固体(68mg，42.8％)。
将1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-氰基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(58mg，0.16mmol)悬浮在2ml乙醇和2ml水的混合液中。向该溶液中加入氢氧化钠(51mg，1.27mmol)。将混合物回流3小时，TLC显示原料完全消失。将混合物用反相制备型HPLC纯化，得到两馏份。保留时间较长的馏份是所需化合物[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸(16.6mg)。C21H19NO5(m/e)的ES-MS计算值381.40，实测382.4(M+1)。
实施例8
2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
上一步[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸的HPLC纯化(实施例7)得到的保留时间较短的第二馏份被确认为2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺(14.5mg)。C21H20N2O5(m/e)的ES-MS计算值380.40，实测381.4(M+1)。
实施例9
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将1-(3-甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(159mg，0.417mmol，制备[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸)的中间体(实施例7)溶解到4ml乙酸中。然后加入二氧化硒(69.5mg，1.50eq)。将混合物回流20分钟然后蒸发至干。将残余物悬浮到乙酸乙酯中并将混合物通过硅胶层。蒸发滤液，得到1-(3-甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯固体(135mg，82％)。将该物质(95.6mg，0.242mmol)悬浮到5ml甲醇中。然后加入1N氢氧化钠溶液(0.5ml)。将混合物回流1小时。TLS显示原料完全消失。蒸发混合物，将残余物溶解到5ml水中然后过滤。将滤液用1N盐酸酸化，得到6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸固体(76mg，86％)。C20H17NO6(m/e)的ES-MS计算值367.36，实测368.4(M+1)。1H-NMR和所需结构一致。
实施例10
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向3-羟基苯基乙酸(7.61g，50mmol)的50ml甲醇溶液中加入乙酰氯(3.6ml)。将混合物回流4小时。然后蒸发甲醇，残余物用乙酸乙酯和浓碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥并蒸发，得到油状物(8.90g)。将该油状物(4.24g，25mmol)溶解在30ml DMF中。然后加入2-碘丙烷(10g，58mmol)和碳酸钾(5.21g，2.0eq)。将混合物搅拌并加热到50℃1小时，然后冷却。将反应混合物倒入120ml水中并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤三次然后干燥。在溶剂蒸发之后，将残余物溶解在75ml甲醇中，并加入1N氢氧化钠溶液(75ml)。将混合物回流2小时并蒸发溶剂。用水和乙醚萃取残余物。将水溶液用1N盐酸酸化，然后用乙醚萃取。将有机层干燥并蒸发，得到油状的3-异丙氧基苯乙酸(3.80g)。1H-NMR和所需结构一致。
向3-异丙氧基苯乙酸(3.79g，19.54mmol)和α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(5.656g，19.54mmol)在150ml二氯甲烷中的混合物中加入三乙胺(5.44ml，2.0eq)和HBTU(8.15g，21.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用3N盐酸和二氯甲烷萃取。将有机层用水和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得油状物(10.20g)。将该油状物(10.2g)溶解在100ml二氯甲烷中。将该溶液在冰浴中冷却，然后加入五氯化磷(10.0g，47.96mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰中。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用浓碳酸氢钠溶液洗涤然后干燥。在溶剂蒸发之后，获得油状物。将该油状物(8.81g，21.43mmol)和硫(755mg，23.6mmol)混合，将混合物放入预热到165℃的油浴中并在此温度下搅拌20分钟。然后加入乙醇(100ml)并过滤混合物。蒸发滤液，将残余物悬浮到乙酸乙酯中。过滤除去固体，滤液用碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，残余物用使用乙酸乙酯和己烷(2/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(4.40g，3步产率为55％)。
将上述1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(2.20g，5.38mmol)溶解到100ml乙酸乙酯中。然后加入二氧化硒(1.08g，9.73mmol)并将混合物回流30分钟。将反应混合物通过硅胶薄层过滤。浓缩滤液，然后通过使用己烷和乙酸乙酯(2.5/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-异丙氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4羧酸乙酯固体(1.50g，66％)。
将上述1-(3-异丙氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(1.05g，2.48mmol)悬浮在20ml甲醇中。然后加入1N氢氧化钠溶液(5.0ml)。将混合物回流1小时。HPLC显示粗混合物的纯度为91.2％。将混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。在溶剂蒸发之后，获得固体(900mg)。将该固体(40mg)通过制备型HPLC进一步纯化，得到1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(25.8mg)。C22H21NO6(m/e)的ES-MS计算值395.44，实测396.4(M+H)。
实施例11
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酰胺三氟乙酸盐
在冰浴条件下向含有2.20g(5.38mmol)1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸的中间体(实施例10))的THF溶液中加入氢化铝锂(400mg，10.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入另一批氢化铝锂(300mg)，将混合物回流1小时直至所有原料消失。将混合物倒入冰中并用二氯甲烷萃取。在溶剂蒸发之后，获得(1.50g)1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-甲醇固体(76％)。
将上述醇(657mg，1.79mmol)悬浮到30ml二氯甲烷中。在室温下向该混合物中加入Dess-Martin试剂(888mg，2.09mmol)。将混合物在室温下搅拌25分钟直至所有原料消失。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。在溶剂蒸发之后，将有机层干燥并蒸发。残余物溶解到30ml甲苯并加入甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(1.50eq)。将混合物回流1小时然后冷却。将粗溶液用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。在溶剂蒸发之后，残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(2/1)的快速柱色谱纯化得到烯烃(700mg)。
将上述烯烃(700mg)溶解在20ml甲醇中，加入催化量的碳载钯。将混合物在45PSI下氢化3小时。过滤混合物并蒸发溶剂。将残余物溶解在15ml乙酸乙酯中并加入二氧化硒(88mg)。将混合物回流30分钟。加入另一批二氧化硒(75mg)，再将混合物回流20分钟以上。过滤混合物并蒸发滤液。残余物经使用乙酸乙酯和己烷(1/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-异丙氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-丙酸甲酯油状物(193mg)。
在室温下将上述油状物(193mg)用1N氢氧化钠溶液(2ml)在甲醇中水解。1小时后，TLC显示所有原料消失。将混合物用反相制备型HPLC纯化，得到1-(3-异丙氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-丙酸(116mg)。
将上述羧酸(70.3mg)溶解在6ml THF中。然后在-30℃下，加入三乙胺(0.055ml)随后是氯甲酸异丁酯(0.034ml)。将混合物在-20℃下搅拌30分钟。然后加入30％氢氧化铵溶液(0.15ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用反相制备型HPLC纯化，得到3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酰胺蓬松固体(47.2mg)。C24H26N2O5(m/e)的ES-MS计算值422.5，实测423.4(M+H)。
实施例12
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸(198mg)的8ml叔丁醇溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，0.119ml，1.10eq)和三乙胺(0.084ml，1.20eq)。将混合物回流3小时然后蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥然后蒸发。将残余物溶解在4ml二氯甲烷和4ml三氟乙酸混合物中。将混合物在室温下保持1小时，然后蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。在溶剂蒸发之后，残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(2/1)的快速柱色谱纯化，得到油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷中，并加入氯化氢(气体)的乙醚溶液。在溶剂蒸发之后，获得1-(3-异丙氧基苯甲酰基)-4-氨基-6，7-二甲氧基异喹啉盐酸盐黄色固体(106mg，两步的产率为48％)。
上述胺的盐酸盐(32mg，0.073mmol)悬浮在5ml二氯甲烷，并加入乙酰氯(0.020ml，4.0eq)，随后加入吡啶(6.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解在甲醇中。将粗的甲醇溶液用反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺蓬松固体(25.8mg)。C23H24N2O5(m/e)的ES-MS计算值408.46，实测409.4(M+H)。
实施例13
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐
将1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-甲醇(3.67g，10.0mmol)悬浮在50ml二氯甲烷中。然后在0℃下，加入三乙胺(1.53ml，11mmol)和甲磺酰氯(0.85ml)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后加入氯化锂(0.83g)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗混合物用二氯甲烷萃取。在溶剂蒸发之后，获得1-(3-异丙氧基)苄基-4-氯甲基-6，7-二-甲氧基异喹啉浅棕色固体。
将叠氮化钠(2.10g，32mmol)悬浮在20ml DMSO中，并将混合物加热到70℃，得到澄清溶液。然后加入上述氯化物(2.50g，粗品)。将混合物在65℃下搅拌1小时。MS显示原料完全消失。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中，通过使用乙酸乙酯和己烷(1/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-异丙氧基)苄基-4-叠氮基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉固体(1.85g，两步产率66％)。
将上述叠氮化物(1.76g，4.489mmol)溶解在100ml THF中。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.08g，1.10eq)和催化量的10％活性炭载钯。将混合物在40PSI下氢化1小时。TLC显示原料完全消失。将混合物通过C盐层。然后蒸发溶剂并将残余物用己烷洗涤，得到1-(3-异丙氧基)苄基-4-(N-Boc-氨基甲基)-6，7-二-甲氧基异喹啉固体(1.75g，两步产率84％)。
将上述固体(1.75g，3.76mmol)溶解在30ml乙酸乙酯中。然后加入二氧化硒(417mg，1.20eq)。将混合物回流1小时。TLC显示有一些原料残余。因而加入另一部分二氧化硒(139mg)，并再将混合物回流30分钟。TLC显示原料完全消失。将混合物通过硅胶层过滤并用乙酸乙酯洗涤。在溶剂蒸发之后，获得1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-(N-Boc-氨基甲基)-6，7-二-甲氧基异喹啉固体(1.92g，100％)。
将上述固体(1.92g)溶解在5ml二氯甲烷中。然后加入三氟乙酸(10ml)。将混合物在室温下保持2小时。蒸发溶剂并将残余物溶解在20ml二氯甲烷中。然后加入气体氯化氢的乙醚溶液。蒸发混合物并将残余物真空干燥。将所得到的固体溶解在二氯甲烷(5ml)中并加入气体氯化氢的乙醚溶液(2N，10ml)。蒸发溶剂并将残余物真空干燥。将固体用无水乙醚洗涤，得到粗产物(1.50g)的盐酸盐。HPLC显示纯度为94.2％。将该物质用反相制备型HPLC进一步纯化，得到纯的(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐。C22H24N2O4(m/e)的ES-MS计算值380.47，实测381.3(M+H)。
实施例14
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(65.3mg，0.157mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.08ml)和乙酸酐(0.015ml)。将混合物搅拌6小时并蒸发溶剂。将残余物溶解在甲醇中并用反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺蓬松固体(59.2mg)。C24H26N2O5(m/e)的ES-MS计算值422.51，实测423.4(M+H)。
实施例15
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(78.2mg，0.1876mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.13ml)、烟酸(23.1mg，1.0eq)和EDCI(39.7mg，1.10eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺蓬松固体(25.9mg)。C28H27N3O5(m/e)的ES-MS计算值485.57，实测486.3(M+H)。
实施例16
吡嗪-2-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐
将吡嗪-2-羧酸(38.6mg，0.31mmol)悬浮在5ml二氯甲烷中。然后加入草酰氯(0.055ml)和一滴DMF。将混合物在室温下搅拌15分钟。加入第二部分草酰氯(0.1ml)并将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中，并加入所述胺盐(70.51mg)，随后加入三乙胺(0.12ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到吡嗪-2羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(30.2mg)。C27H26N4O5(m/e)的ES-MS计算值486.56，实测487.3(M+H)。
实施例17
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(70.2mg，0.1549mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.065ml，3.0eq)、3-吡啶乙酸(23.3mg，1.1eq)和EDCI(34.0mg，1.10eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺蓬松固体(48.6mg)。C29H29N3O5(m/e)的ES-MS计算值499.58，实测500.3。
实施例18
3H-咪唑-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(70mg，0.1545mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.085ml，4.0eq)、咪唑-4-羧酸(20.8mg，0.1856mmol)和HBTU(70mg，0.1846mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到3H-咪唑-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺蓬松固体(25.6mg)。C26H26N4O5(m/e)的ES-MS计算值474.53，实测475.2(M+H)。
实施例19
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-异烟酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(72.1mg，0.1592mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.14ml)、异烟酰氯盐酸盐(28.4mg，0.1595mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-异烟酰胺蓬松固体(73mg)。C28H27N3O5(m/e)的ES-MS计算值485.55，实测486.3(M+H)。
实施例20
吗啉-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(70.5mg)的4ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.085ml)和4-吗啉碳酰氯(0.0197ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到吗啉-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺蓬松固体(60mg)。C27H31N3O6(m/e)的ES-MS计算值493.57，实测494.2(M+H)。
实施例21
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨基亚甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(96mg，0.2119mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.025ml)和三乙胺(0.15ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺蓬松固体(76.4mg)。C23H26N2O6S(m/e)的ESMS计算值458.56，实测459.1(M+H)。
实施例22
乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(96mg，0.2119mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入乙磺酰氯(0.030ml)和三乙胺(0.15ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物用反相 制备型HPLC纯化，得到乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺蓬松固体(54mg)。C24H28N2O6S(m/e)的ES-MS计算值472.57，实测473.1(M+H)。
实施例23
C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺三氟乙酸盐
向1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉盐酸盐(161.7mg，0.3579mmol)在5ml二氯甲烷中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.187ml)。将溶液冷却到-78℃并加入三氟甲磺酸酐(0.060ml)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。蒸发混合物，将残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1/2)的快速柱色谱纯化，得到C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺(122mg，67％)。C23H23F3N2O6S(m/e)的ES-MS计算值512.51，实测513.2(M+H)。
实施例24
[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸三氟乙酸盐
向粗制1-(3-异丙氧基)苄基-4-氯甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(770mg，2.0mmol)在60ml乙醇的悬浮液中加入氰化钠(980mg，10eq)和水(8ml)。将混合物回流2小时。MS显示所有原料均被消耗。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并除去溶剂。残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(2/1)的快速柱色谱纯化，得到相应的腈(421.7mg)。
将上述腈(390.5mg)溶解在15ml乙酸乙酯中并加入二氧化硒(138mg，1.20eq)。将混合物回流1.5小时。将混合物通过C盐层过滤。浓缩滤液，将残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氰基甲基-6，7-二-甲氧基异喹啉(277mg)。
将上述1-(3-异丙氧基)苯甲酰基-4-氰基甲基-6，7-二-甲氧基异喹啉(260mg，0.67mmol)悬浮在4ml乙醇中。向该混合物中加入固体氢氧化钠(150mg)和水(4ml)。将混合物回流2小时，TLC显示原料完全消失。分析型HPLC显示有两个主要产物。将粗混合物用反相制备型HPLC纯化，得到两个纯馏份。保留时间长的馏份被确认为[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸(111.5mg)。C23H23NO6(m/e)的ES-MS计算值409.45，实测410.3(M+H)。
实施例25
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
该化合物是在[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸的制备中(实施例24)，在最后的制备型HPLC纯化步骤中获得的。保留时间较短的两个馏份中的一个被确认为2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺(114mg)。C23H24N2O5(m/e)的ES-MS计算值408.46，实测409.4(M+H)。
实施例26
1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
将4-氟-3-甲基茴香醚(7.32g，52.28mmol)溶解在30ml四氯化碳中。向该溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(9.772g，1.05eq)和AIBN(428mg，5％eq)。将混合物回流1小时然后冷却。将固体滤出并蒸发滤液。将残余物用乙酸乙酯萃取，并用浓碳酸氢钠洗涤。干燥有机层并除去溶剂，得到油状物(13.0g)。将粗的油状物溶解在150ml乙醇中，并加入氰化钠(12.8g，261mmol)，随后加入水(20ml)。将混合物回流2.5小时。滤出不溶物并浓缩滤液。残余物用水和乙醚萃取。干燥有机层并蒸发溶剂，得到油状物(8.0g)。将该油状物溶解在120ml乙醇中。向该溶液中加入水(40ml)和固体氢氧化钠(20.9g，10.0eq)。将混合物回流过夜，得到澄清溶液。蒸发溶剂，将残余物悬浮在200ml热水中。冷却该溶液并用乙醚萃取两次。将水层用6N盐酸酸化，然后用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。在溶剂蒸发之后，获得2-氟-5-甲氧基苯乙酸(6.56g，三步总产率68％)。
将2-氟-5-甲氧基苯乙酸(2.30g，12.5mmol)和α-氨甲基-(3，4-二甲氧基)苯乙酸乙酯(α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(3.62g)的100ml二氯甲烷溶液混合。向该悬浮液中加入三乙胺(3.5ml)、HOBT(1.68g)和EDCI(2.52g，1.05eq)。将混合物在室温下搅拌12小时。用1N盐酸和二氯甲烷萃取混合物。将有机层用碳酸氢钠溶液洗涤然后干燥。在溶剂蒸发之后，获得粗制油状物(5.25g)。将该油状物溶解在60ml二氯甲烷中，并加入五氯化磷(3.90g，18.70mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时然后倒入冰中。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥有机层并蒸发溶剂，得到淡褐色的油状物(4.79g)。将该淡褐色油状物和硫(440mg，1.10eq)混合，并将混合物放入预热到165℃的油浴中。将混合物在165℃下搅拌20分钟，直至观察不到气体。然后将乙醇(50)ml加入到热的混合液中，并过滤该溶液。将滤液冷却，得到1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-4-乙氧羰基-6，7-二甲氧基异喹啉(2.60g)。
将上述1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-4-乙氧羰基-6，7-二甲氧基异喹啉溶解在乙酸乙酯(25ml)中并加入二氧化硒(723mg)。将混合物回流1小时直至所有原料均被消耗。通过C盐层过滤该溶液并浓缩滤液。残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(3/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(1.28g)。将该酯(200mg，0.48mmol)悬浮在10ml甲醇中，并加入1N氢氧化钠溶液(2.0ml)。将混合物回流30分钟，并将溶液用制备型HPLC纯化，得到1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(138mg)。C20H16FNO6(m/e)的ESMS计算值385.36，实测386.2(M+H)。
实施例27
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮盐酸盐
将1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-4-乙氧羰基-6，7-二甲氧基异喹啉(4.0g，10mmol，1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(实施例26)的中间体溶解在60ml THF。在0℃下，加入氢化铝锂(371mg，1.0eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示原料完全消失。将混合物蒸发除去溶剂，将残余物用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液萃取。将有机层用水和盐水洗涤。溶剂蒸发后获得固体。将该固体用无水乙醚和己烷洗涤，得到1-(2-氟-5-甲氧基苄基)-4-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(3.12g，87％)。
将上述醇(3.0g，8.40mmol)溶解到75ml二氯甲烷中。在0℃下，加入甲磺酰氯(0.715ml)，随后加入三乙胺(1.28ml，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入氯化锂(697mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷和水萃取该溶液。将有机层用盐水洗涤并干燥。在溶剂蒸发之后，获得浅黄色固体(3.25g)。
将上述固体(2.05g)悬浮在预热到65℃的含有叠氮化钠(1.78g)和DMSO(15ml)的混合液中。将混合物在65℃下搅拌2小时并用二氯甲烷萃取溶液。在溶剂蒸发之后，残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(2/1)的快速色谱纯化得到所需叠氮化物(1.53g，73％)。
将上述叠氮化物(1.53g)溶解到100ml THF中，加入二碳酸二叔丁酯(1.0g，1.15eq)，随后加入10％活性碳载钯(350mg)。将混合物在40PSI下氢化2小时。将该溶液通过C盐层过滤并除去溶剂。将残余物溶解到100ml温热乙酸乙酯中并加入二氧化硒(613mg，1.50eq)。将混合物回流3小时直至所有原料均被消耗。将混合物通过硅胶层过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，将残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(1.5/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-4-N-Boc-氨甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(1.69g，三步总产率90％)。
将上述4-N-Boc-氨甲基-1-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉(1.69g)溶解到4ml二氯甲烷中。向该溶液中加入三氟乙酸(8ml)。将混合物在室温下保持2小时。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中并加入2N气体氯化氢的乙醚溶液(6ml)。蒸发溶剂，将残余物先干燥，然后用乙醚洗涤，最后过滤得到盐酸盐(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮(1.546g)。C20H19FN2O4(m/e)的ES-MS计算值370.34，实测371.3(M+H)。
实施例28
N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺
将(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例27)(100.5mg，0.2269mmol)悬浮在5ml二氯甲烷中。将溶液冷却到-78℃，加入甲磺酰氯(0.0195ml，1.10eq)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.122ml，3.0eq)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(4/1)的快速柱色谱纯化，得到N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺(70mg，69％)。C21H21FN2O6S(m/e)的ES-MS计算值448.47，实测449.0(M+H)。
实施例29
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺
将(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例27)(100.75mg，0.22739mmol)悬浮在6ml二氯甲烷中。将溶液冷却到-78℃，加入三氟甲磺酸酐(0.042ml，1.10eq)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.118ml，3.0eq)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发，残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1/2)的快速柱色谱纯化，得到C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺(45.6mg，40％)。C21H18F4N2O6S(m/e)的ES-MS计算值502.44，实测503.01(M+H)。
实施例30
1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
将4-氟-3-甲基苯酚(13.1g，104mmol)溶解在200ml丙酮中。向该溶液中加入2-碘丙烷(35.3g，2.0eq)和碳酸钾(28.6g，2.0eq)。将混合物回流过夜，TLC显示有一些原料。加入另一部分2-碘丙烷(17.6g)，并将混合物回流24小时直至所有原料消失。将混合物过滤并蒸发滤液。残余物用乙醚和1N氢氧化钠溶液萃取。将有机层干燥并蒸发得到油状物(17.1g)。将该油状物溶解到60ml四氯化碳中。向该溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(19.12g，1.05eq)和AIBN(840mg)。将混合物回流1小时。滤出固体并蒸发滤液。将残余物用乙醚萃取并用碳酸氢钠溶液洗涤。除去溶剂后，获得油状物(26.03g)。
将上述粗制油(23.5g)悬浮到300ml乙醇中并加入水(50ml)。然后加入氰化钠(23.5g，5.0eq)并将混合物回流4小时。将混合物滤出。浓缩滤液然后用乙醚萃取。将有机层干燥并蒸发得到油状物，并通过使用己烷和乙酸乙酯(10/1)的快速柱色谱纯化，得到2-氰基甲基-4-异丙氧基氟苯(fluorobene)无色油状物(7.5g，三步总产率40％)。将该腈(7.5g，38.87mmol)溶解到乙醇(102ml)中，然后加入氢氧化钠(15.54g，10eq)，随后加入水(33.7ml)。将混合物回流24小时并蒸发溶剂。将残余物溶解在水中并用醚萃取。将水层用6N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂后，获得2-氟-5-异丙氧基苯乙酸(7.62g，93％)。
将2-氟-5-异丙氧基苯乙酸(4.0g，18.87mmol)和α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(5.47g，18.89mmol)的100ml二氯甲烷溶液混合。向该混合物中加入三乙胺(5.2ml)、EDCI(3.82g，1.05eq)和HOBT(2.54g，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示一个主要点。将混合物用二氯甲烷和1N盐酸处理。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤。除去溶剂后，获得油状物(9.63g)。将该粗油状物溶解到150ml二氯甲烷中。向该溶液中加入五氯化磷(5.9g，28.3mmol)。将混合物搅拌过夜然后倒入冰中。用二氯甲烷萃取混合物。将有机层用盐水然后用碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得淡褐色的油状物(8.44g)。将该油状物和硫(629mg，19.66mmol)混合，并将混合物在165℃下搅拌20分钟。然后加入乙醇(100ml)并过滤混合物。蒸发溶剂，将残余物悬浮在乙酸乙酯和己烷(150ml，3/1)中。滤出不溶物。浓缩滤液，并通过使用己烷和乙酸乙酯(2.4/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(4.40g)。
将1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(657mg，1.538mmol)溶解到3ml乙酸乙酯中并加入二氧化硒(171mg)。将混合物回流1.5小时。将混合物通过硅胶层并用乙酸乙酯洗涤。干燥有机层，得到粗制固体，将该粗品不用进一步纯化地用于下一步。将1/3的粗固体悬浮在5ml甲醇中，并加入1N氢氧化钠溶液(2ml)。将混合物回流40分钟然后蒸发。将残余物溶解到6ml水中并过滤。滤液用制备型HPLC纯化，得到1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(126mg)。C22H20FNO6(m/e)的ES-MS计算值413.41，实测414.3(M+H)。
实施例31
[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸三氟乙酸盐
将1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(1.95g，4.57mmol)溶解到50ml THF中。向该溶液中加入氢化铝锂(340mg，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示原料完全消失。将混合物蒸发，残余物用氯化铵处理，然后用二氯甲烷萃取。在溶剂蒸发之后，将残余物用乙醚洗涤，得到白色固体(1.76g，100％)。将该固体(1.464g，3.8025mmol)悬浮在50ml二氯甲烷中，并冷却到0℃。然后加入甲磺酰氯(0.323ml，1.10eq)，随后加入三乙胺(0.529ml，1.10eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷和水萃取。在溶剂蒸发之后，获得粗制固体(1.10g)。将该固体溶解到15ml DMSO中，并加入氰化钠(614mg，5.0eq)。将混合物在85℃下搅拌1小时直至所有原料消失。将混合物用水和二氯甲烷萃取。干燥有机层，残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1.5/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-4-氰基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(951mg)。
将上述腈化合物(940mg，2.386mmol)悬浮在25ml乙醇中。然后加入水(7ml)，随后加入氢氧化钠(954mg，10eq)。将混合物回流过夜，然后用6N盐酸酸化。用二氯甲烷萃取溶液，并将有机层干燥，然后蒸发得到羧酸(950mg)。将该羧酸溶解到20ml二氯甲烷中，并加入重氮甲烷的乙醚溶液(0.15N，20ml)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后蒸发溶剂，得到1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4乙酸甲酯。
将上述酯(133.5mg，0.3126mmol)溶解到10ml乙酸乙酯中。向该溶液中加入二氧化硒(51.7mg)。将混合物回流1.5小时。TLC显示原料完全消失并且形成两个主要产物。将混合物通过硅胶层，将滤液通过使用乙酸乙酯和己烷(1/2)的快速柱色谱纯化，得到1-(2-氟-5-异丙氧基)苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-乙酸甲酯(97.5mg)。将该酯溶解到5ml甲醇中，并加入1N氢氧化钠溶液(0.2ml)。将混合物回流30分钟，并将粗混合物用制备型HPLC纯化，得到[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸(49mg)。C23H22FNO6(m/e)的ES-MS计算值427.44，实测428.2(M+H)。
实施例32
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酸三氟乙酸盐
将1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-乙酸甲酯(363mg，0.85mmol)溶解在5ml DMF中。向该溶液中加入叔丁醇钾(209mg，2.20eq)。观察到深红色溶液。向该溶液中加入甲基碘(0.106ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，将残余物溶解在10ml乙酸乙酯中，并加入二氧化硒(94.5mg)。将混合物回流2小时，然后通过硅胶层。浓缩滤液并通过快速柱色谱纯化，得到固体(66.8mg)。将该固体(62mg)溶解到4ml甲醇中，并加入0.2ml 1N氢氧化钠溶液。将混合物回流30分钟。将粗混合物用反相制备型HPLC纯化，得到2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酸(24mg)。C24H24FNO6(m/e)的ES-MS计算值441.46，实测442.11(M+H)。
实施例33
1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向2，6-二氟苯乙酸(5.0g，29.07mmol)和α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(8.42g，19.08mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(8.2ml，58.4mmol)、EDCI(6.16g，1.10eq)和HOBT(3.91g，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷和1N盐酸萃取。将有机层依次用1N盐酸、水、浓碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。TLC显示一个主要点(乙酸乙酯和己烷，2/1)。在溶剂蒸发之后，获得油状物(10.90g)。将该油状物溶解在100ml二氯甲烷中，并加入五氯化磷(7.26g，1.30eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水和浓碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得油状物(9.93g)。将该油状物(9.93g)和硫(980mg，1.20eq)混合，并将混合物放入预热到160℃的油浴中。将深棕色溶液在160℃下搅拌30分钟直至观察不到气体。然后加入乙醇(150ml)，得到澄清溶液。将该溶液冷却到室温，得到针状晶体。过滤固体并用乙醇洗涤，得到1-(2，6-二氟)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯针状晶体(6.88g，三步总产率61％)。
将上述1-(2，6-二氟)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(158mg，0.4093mmol)和二氧化硒(77.2mg，1.70eq)的5ml乙酸溶液混合。将混合物回流20分钟然后蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并将混合物通过硅胶层。浓缩滤液，残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(2/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(2，6-二氟)苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯固体(85mg)。将该固体(27.0mg)悬浮在3ml甲醇中，并加入1N氢氧化钠溶液(0.15ml)。将混合物回流1.5小时，然后用制备型HPLC纯化，得到1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸(23.1mg)。C19H13F2NO5(m/e)的ES-MS计算值373.32，实测374.3(M+H)。
实施例34
N-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
将针状晶体1-(2，6-二氟)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(4.0g，10.33mmol，1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸的中间体(实施例33)溶解在60ml无水THF中。向该溶液中加入氢化铝锂(382mg，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物悬浮到二氯甲烷中。将混合物用二氯甲烷和氯化铵溶液萃取。用盐水洗涤有机层。将溶液用硫酸钠干燥并除去溶剂。残余物用乙醚洗涤，得到白色固体(3.15g，89％)。将该固体(3.0g，8.69mmol)悬浮在75ml二氯甲烷中，并将溶液冷却到0℃。向该溶液中加入甲磺酰氯(0.74ml，1.10eq)和三乙胺(1.33ml，1.10eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入氯化锂(360mg，2.0eq)。将所得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷和水萃取。在溶剂蒸发之后，获得固体(3.29g)。将该固体(2.09g)悬浮到含有DMSO(15ml)和叠氮化钠(1.80g)的混合液中。将混合物在65℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。将该蜡状物用二氯甲烷和水萃取。在溶剂蒸发之后，残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(2/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(2，6-二氟)苄基-4-叠氮基甲基-6，7-二甲氧基异喹啉(1.66g)白色固体。
上述叠氮化物(1.66g，4.48mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.96g，2.0eq)的40ml THF溶液混合。加入催化量的10％碳载钯(350mg)，将混合物在40PSI下氢化2小时。通过C盐层过滤该溶液并浓缩滤液。残余物用己烷洗涤，得到蜡状物(1.79g)。将该物质(1.79g)溶解在40ml乙酸乙酯中，并加入二氧化硒((537mg，1.20eq)。将混合物回流3小时直至所有原料均被消耗。将混合物通过硅胶薄层过滤。蒸发滤液，残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(1.6/1)的快速柱色谱纯化，得到4-N-Boc-氨甲基-1-(2，6-二氟)苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉(1.52g)。
将上述4-N-Boc-氨甲基-1-(2，6-二氟)苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉(1.52g)溶解到3ml二氯甲烷中。向该溶液中加入三氟乙酸(8ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将淡褐色的油状物溶解在二氯甲烷中，并用2N气体氯化氢的乙醚溶液(6ml)处理。蒸发溶剂，干燥残余物，然后用乙醚洗涤，得到4-氨基甲基-1-(2，6-二氟)苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉盐酸盐(1.524g，6步总产率64％)。
将上述胺的盐酸盐(100.3mg，0.2327mmol)溶解到6ml二氯甲烷中。在-78℃下，加入三氟磺酸酐(0.043ml，1.10eq)，随后加入二异丙基乙胺(0.122ml，3.0eq)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。在溶剂蒸发之后，残余物通过使用己烷和乙酸乙酯(2/1)的快速柱色谱纯化，得到N-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺浅黄色固体(44mg)。C20H15F5N2O5S(m/e)的ES-MS计算值490.40，实测491.0(M+H)。
实施例35
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
向3-溴苯乙酸(3.23g，15mmol)和α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(4.35g，15mmol)的100ml二氯甲烷混合物中加入三乙胺(4.50ml，32mmol)和HBTU(6.25g，16.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。所得到的溶液用二氯甲烷和1N盐酸萃取。将有机层用水和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得粗产物(6.30g)。TLC显示纯度良好。将该物质(6.30g，14mmol)溶解在100ml二氯甲烷中，并加入五氯化磷(5.84g，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰中。用二氯甲烷萃取溶液。将有机层用盐水和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得淡褐色的油状物(6.62g)。将该油状物(6.62g)和硫(588mg，1.20eq)混合，并将混合物在165℃下搅拌20分钟直至观察不到气体。加入热乙醇处理混合物。滤出不溶物并蒸发溶剂。所得到的粗产品通过使用乙酸乙酯和己烷(1/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-溴)苄基-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯(3.20g)固体。
将上述1-(3-溴)苄基-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯(200mg，0.4651mmol)溶解在5ml三乙胺中。向该溶液中加入丙烯酸叔丁酯(238mg，4.0eq)、乙酸钯(10mg，0.1eq)和三-(邻-甲苯基)膦(14.1mg，0.10eq)。将混合物回流过夜。蒸发溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中，将混合物通过C盐层。浓缩滤液，然后通过使用乙酸乙酯和己烷(1/1)的快速柱色谱纯化，得到1-(3-反式-叔丁氧羰基乙烯基)苄基-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯固体(188mg，85％)。
将上述固体(97mg)溶解到10ml乙酸乙酯中，并加入二氧化硒(34.8mg)。将混合物回流1.5小时直至所有原料均被消耗。将混合物通过硅胶薄层过滤，并浓缩滤液得到固体(78mg)。将该固体(78mg)溶解在3ml二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(1ml)。将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中，并加入气体氯化氢的乙醚溶液。蒸发溶剂，残余物真空干燥得到盐酸盐(69.6mg)。将该盐酸盐(69.6mg)悬浮在5ml无水THF中，并将溶液冷却到-20℃。向该溶液中加入氯甲酸异丁酯(24.2mg，1.20eq)、三乙胺(44.7mg，3.0eq)和吡咯烷(21mg，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜并蒸发溶剂。将残余物溶解在3ml甲醇中，并用0.5N氢氧化锂溶液(1ml)处理。加入两滴THF得到均匀溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。将粗混合物通过反相制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(23mg)。C26H24N2O6(m/e)的ES-MS计算值460.49，实测461.4(M+H)。
实施例36
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐
将1-(3-反式-叔丁氧羰基乙烯基)苄基-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯(165mg)溶解在甲醇和THF(4/1，25ml)混合液中。加入催化量的10％碳载钯，并将混合物在35PSI下氢化1小时。将所得到的溶液通过C盐层过滤。浓缩滤液，并将残余物(158mg)溶解在10ml乙酸乙酯中。加入二氧化硒(45mg，1.20eq)，将混合物回流2小时直至所有原料均被消耗。将溶液通过硅胶薄层过滤，并用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，得到氧化产物(163mg)。将该物质(163mg)溶解在4ml二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物首先真空干燥，然后溶解在二氯甲烷中，并用气体氯化氢的乙醚溶液处理。蒸发溶剂，干燥残余物，得到盐酸盐(138mg)。将该盐酸盐(88.5mg)悬浮在6ml THF中。在-20℃下，加入氯甲酸异丁酯(0.030ml，1.20eq)、三乙胺(0.103ml，4.0eq)和吡咯烷(0.040ml，2.50eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将该原料溶解在4ml甲醇中。向该溶液中加入0.5N氢氧化锂(1ml)和2滴THF。将溶液在室温下搅拌1小时。将混合物用反相制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸蓬松固体(60mg)。C26H26N2O6(m/e)的ES-MS计算值462.51，实测463.4(M+H)。
实施例37
1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(制备6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例1)的中间体)(550mg，1.155mmol)和N-甲基吗啉(0.32ml，2.9mmol)的5ml THF溶液混合。将混合物在-12℃下搅拌，并加入氯甲酸异丁酯(0.155ml，1.19mmol)。将混合物在此温度下搅拌7分钟，然后加入结合了1-羟基-2-硝基-4-二苯甲酮(1.0g，1.6mmol/g)的树脂在5ml DMF中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌18小时然后过滤。将树脂状琥珀色固体用二氯甲烷(3×10ml)洗涤，随后用乙醚(3×10ml)洗涤。将该物质真空干燥，得到树脂结合的活化酯(1.54g，相当于1.147mmol酯)。
将上述树脂结合的活化酯(225mg，0.19mmol)悬浮在3ml二氯甲烷中。然后加入异丙胺(0.035ml，0.4mmol)，并将混合物在氩气流下振荡15分钟。过滤混合物，将滤饼用二氯甲烷(3×1ml)洗涤。将滤液蒸发至干，并将残余物溶解在含有0.5ml 1N氢氧化钠溶液的1ml甲醇中。将混合物搅拌4小时直至皂化完全。蒸发混合物，将残余物通过反相C18HPLC系统纯化，用乙腈和水洗脱。干燥所需的纯馏份，得到1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为蓬松固体(30mg)。
实施例38
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将树脂结合的活化酯(制备1-[3-(异丙基-氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例37)的中间体)(225mg，0.19mmol)与3ml二氯甲烷和0.04ml硫代吗啉(0.4mmol)合并。将混合物在室温下振荡15分钟。过滤混合物，将滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。通过溶解在含有0.5ml 1N氢氧化钠溶液和几滴四氢呋喃的1ml甲醇中将残余物皂化。将混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干。残余物用反相制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为蓬松固体(30mg)。
实施例39
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将树脂结合的活化酯(制备1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例37)的中间体)(225mg，0.19mmol)与3ml二氯甲烷和0.05mlα-甲基苄胺(0.4mmol)合并。将混合物在室温下、氩气中振荡15分钟。过滤混合物，将滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。通过溶解在含有0.5ml 1N氢氧化钠溶液和几滴四氢呋喃的1ml甲醇中将残余物皂化。将混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干。残余物用反相制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为蓬松固体(30mg)。
实施例40
1-{3-[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将树脂结合的活化酯(制备1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例37)的中间体)(225mg，0.19mmol)与3ml二氯甲烷和0.035ml乙基甲基胺(ethylmethylamine)(0.4mmol)合并。将混合物在室温下、氩气中振荡15分钟。过滤混合物，将滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。通过溶解在含有0.5ml 1N氢氧化钠溶液和几滴四氢呋喃的1ml甲醇中将残余物皂化。将混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干。残余物用反相制备型HPLC纯化，得到1-{3-[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为蓬松固体(27mg)。
实施例41
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将树脂结合的活化酯(制备1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例37)的中间体)(225mg，0.19mmol)与3ml二氯甲烷和0.060ml N-苯基哌嗪(0.388mmol)合并。将混合物在室温下、氩气中振荡15分钟。过滤混合物，将滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。通过溶解在含有0.5ml 1N氢氧化钠溶液和几滴四氢呋喃的1ml甲醇中将残余物皂化。将混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干。残余物用反相制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-{3-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为蓬松固体(30mg)。
实施例42
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
星号表示手性碳。
将1-(3-羧基甲氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(制备6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例1)的中间体)(100mg，0.21mmol)溶解在3ml THF中，将搅拌着的溶液冷却到-10℃。然后加入氯甲酸异丁酯(0.35ml，0.269mmol)接着是三乙胺(0.09ml∶0.644mmol)。将该溶液搅拌10分钟，然后加入在少量THF中的(S)-1-苯乙胺(0.032ml，0.25mmol)。5分钟后撤离冷却浴，将混合物在室温下搅拌75分钟。将反应混合物蒸发至干，残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。有机相用2×5ml水洗涤，洗涤的水用5ml乙酸乙酯回萃。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗的油状物，将其用色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到约25mg的纯化酰胺。将该酰胺乙酯(22mg，0.0405mmol)溶解在0.5ml甲醇中。将搅拌着的溶液用0.1ml 1.0N氢氧化钠溶液处理。将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶解在少量乙酸中。粗产物用C18反相HPLC系统纯化，得到6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为白色泡沫(15mg)。
实施例43
1-(3-异丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
向1-(3-羟基)苄基-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(250mg，0.68mmol，制备6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例1)的中间体)的5ml乙醇溶液中加入含有18mg钠的3ml乙醇溶液。将该溶液在室温下搅拌约10分钟，然后蒸发至干。将残余物真空干燥，得到黄色固体状的酚的钠盐(280mg)。将该固体(140mg，0.34mmol)溶解在1ml无水DMF中，并加入1-溴-2-甲基丙烷(0.1ml，0.92mmol)。将混合物在45℃下搅拌30分钟然后蒸发至干。将残余物溶解在甲醇和THF(1/1体积比)中，并用1N氢氧化钠溶液(1.0ml)处理。将混合物在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在水中。将所得到的溶液用0.2ml乙酸(3.4mmol)处理。将乳状混合物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到粗的油状物(200mg)，通过反相HPLC纯化得到羧酸棕色固体(61mg)。将该羧酸溶解在0.5ml乙酸中，用二氧化硒(20mg，0.18mmol)处理。将混合物在115℃下搅拌45分钟，然后冷却到室温。将混合物通过C盐过滤并用乙酸洗涤。浓缩滤液，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到1-(3-异丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为黄色固体(35mg)。
实施例44
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
向1-(3-羟基)苄基-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(250mg，0.68mmol，制备6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例1)的中间体)的5ml乙醇溶液中加入含有18mg钠的3ml乙醇溶液。将该溶液在室温下搅拌约10分钟，然后蒸发至干。将残余物真空干燥，得到黄色固体状的酚的钠盐(280mg)。将该固体(140mg，0.34mmol)溶解在1ml无水DMF中，并加入2-溴丁烷(0.1ml，0.91mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发至干。将残余物溶解在甲醇和THF(2ml，1/1体积比)中，并用1N氢氧化钠溶液(1.0ml)处理。将混合物在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在盐水(20ml)中。将所得到的溶液用0.25ml乙酸处理。将乳状混合物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将所得到的残余物通过反相HPLC纯化，得到羧酸。将该羧酸溶解在05ml乙酸中，用二氧化硒(20mg，0.18mmol)处理。将混合物在115℃下搅拌45分钟，然后冷却到室温。将混合物通过C盐过滤并用乙酸洗涤。浓缩滤液，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为黄色固体(35mg)。
实施例45
1-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
向1-(3-羟基苄基)-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(367mg，1.0mmol)的10ml乙酸乙酯溶液中加入二氧化硒(166mg，1.50mmol)，将混合物回流1.5小时直至所有原料均被消耗。将混合物通过硅胶层过滤，用乙酸乙酯洗涤。在溶剂蒸发后，获得固体1-(3-羟基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(370mg)。将该固体(325mg，0.85mmol)溶解在3ml DMF中，并将搅拌着的溶液用碳酸钾(300mg，2.17mmol)、随后用2-溴异丁酸叔丁酯(210mg，0.94mmol)处理。将所得到的混合物加热(50℃，油浴中)并搅拌25小时。质谱和TLC显示部分转化成所需产物，并且加入另外的碳酸钾(330mg，2.17mmol)和异丁酸酯(210mg，0.94mmol)。将混合物在搅拌下再加热25小时。蒸发反应混合物，将残余物在乙酸乙酯(50ml)和盐水(25ml)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到油状物，并用使用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液的硅胶色谱纯化，得到248mg异丁酸酯黄色油状物。
上述黄色油状物溶解在3ml二氯甲烷中，并用1ml三氟乙酸处理。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶液，将残余物溶解在二氯甲烷中。将所得到的溶液用气体氯化氢处理3分钟。在溶剂蒸发之后，将残余物用乙醚研磨，并过滤固体，得到约250mg潮解固体1-[3-(2-甲基-2-羧基)乙氧基]苯甲酰基-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉。H-NMR表明为作为溶剂化物的含有乙醚的纯产物。
将上述羧酸(115mg，0.228mmol)溶解在无水THF(3ml)中，并加入100μl三乙胺(0.717mmol)。将混合物在-10℃下搅拌，并加入氯甲酸异丁酯(37μl，0.285mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后加入吡咯烷(pyrollidine)(22μl，0.263mmol)。将混合物在此温度下搅拌10分钟，撤离冷却浴。将混合物在室温下搅拌66小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物用乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠溶液分配。将有机相依次用盐水(5ml)，含有几滴乙酸的水，最后用盐水洗涤。每个水相再用部分(3ml)乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，过滤并蒸发溶剂，将粗混合物用反相制备型HPLC纯化，得到所需的酰胺橙色油状物(40mg)，以及回收的原料羧酸(45mg)。
在室温下，将上述酰胺(40mg，0.063mmol)与甲醇(1ml)和0.2ml1.0N氢氧化钠的混合物一起搅拌17小时。蒸发混合物，将残余物先溶解在乙酸中，然后用反相制备型HPLC纯化，得到1-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，无色泡沫(25mg)。
实施例46
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
向1-[3-(2-甲基-2-羧基)乙氧基]苯甲酰基-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉盐酸盐(115mg，0.228mmol，制备1-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(实施例45)的中间体)的3ml无水THF溶液中加入Et3N(100μl，0.717mmol)，将混合物冷却到-10℃。然后加入氯甲酸异丁酯(37μl，0.285mmol)，将混合物搅拌10分钟。加入异丙胺(23ul，0.27mmol)，将溶液在室温下搅拌66小时。真空除去溶剂，剩余物用二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到澄清的橙色油状物(约120mg)。将该油状物溶解在甲醇(1.5ml)中，并用0.5ml 1.0N氢氧化钠水溶液处理。将混合物在室温下搅拌3小时，在冰箱中储存16小时，并真空除去溶剂。将残余物溶解在乙酸中，并用反相制备型HPLC纯化，得到粉红色固体1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物(51mg)。
实施例47
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(11.9g，41.2mmol)与3-烯丙氧基苯基乙酸(8.3g，43.2mmol)、二异丙基乙胺(25ml，143mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(17.2g，45.3mmol)的DMF(250ml)溶液混合。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物用二氯甲烷(250ml)和1N盐酸(150ml)分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用另一部分二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，将残余物用硅胶色谱(2∶1 乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到酰胺浅黄色油状物(16.0g)。
将上述酰胺(15.5g，36.25mmol)溶解在150ml二氯甲烷中，在搅拌的同时用13g PCl5(62.4mmol)处理。在CaSO4干燥管下连续搅拌17小时。蒸发溶剂，将残余物用250ml二氯甲烷和200ml饱和碳酸氢钠水溶液分配。有机相用盐水洗涤。每个水相用另一部分二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到橙色油状闭环物二氢异喹啉(15g)。
将上述二氢异喹啉和1.8g元素硫(56mmol)合并，并在油浴中将搅拌着的混合物在155℃下加热1小时，在这期间混合物变成深色稠浆糊。将该混合物冷却到50℃，并和150ml乙醇一起搅拌。将少量黄色沉淀物通过C盐层过滤除去。真空除去溶剂，将残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯和己烷的梯度混合液)纯化，得到1-(3-烯丙氧苄基)-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(4.1g)以及1-(3-烯丙氧苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(150mg)。
将上述1-苯甲酰基异喹啉(150mg，0.34mmol)与5ml甲醇、2mlTHF和1.0ml 1.0M氢氧化钠溶液合并。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在42℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶解在少量甲醇中，并用反相制备型HPLC纯化。将纯化馏分冻干，得到1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，棕褐色固体(25mg)。
实施例48
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸
将3-苯乙酸在含有气体氯化氢的甲醇中回流。在含有碳酸钾的DMF中将所得到的甲酯用正丁基溴烷基化。最后将该甲酯在回流的乙醇中用1.0N氢氧化钠溶液皂化，得到3-丁氧基苯乙酸。
将上述3-丁氧基苯乙酸(440mg，2.11mmol)与α-氨基甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(580mg，2.0mmol)的30ml DMF溶液混合。然后加入HBTU(837mg，2.2mmol)和二异丙基乙胺(1.22ml，7.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(35ml)分配。将该乙酸乙酯用盐水洗涤，然后用35ml 0.5M盐酸并再用盐水洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到约1g粗产物，经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，得到浅黄色液体酰胺(860mg)。
将上述酰胺(860mg，1.94mmol)在50ml二氯甲烷中与700mg五氯化磷(3.36mmol)混和，将混合物在CaSO4干燥管下搅拌17小时。蒸发溶液，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(75ml)分配。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到琥珀状油状的二氢异喹啉(825mg)。
将该二氢异喹啉(825mg，2mmol)和100mg硫(3.1mmol)合并，在油浴中将混合物在155℃下加热并搅拌45分钟。将膏状物冷却，和3ml乙醇一起搅拌并通过C盐过滤。将滤液蒸发至干，得到深色油状物(800mg)。将该油状物溶解在25ml乙酸中，并用260mg(2.34mmol)二氧化硒处理，将混合物加热(122℃油浴)并搅拌45分钟。将混合物蒸发至于，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到900mg深色油状物，将其用硅胶纯化，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱。富含所需物的一个馏份沉淀出205mg黄色晶体。蒸发其它含有所需物的馏份，得到另外的260mg 1-(3-丁氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉。
将上述中间体，1-(3-丁氧基苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-乙氧羰基异喹啉(390mg，0.89mmol)溶解在乙醇(10ml)、THF(5ml)和4N氢氧化钠(1ml)溶液中。将混合物回流直至所有原料均被消耗。蒸发溶剂并加入25ml水。将该溶液用乙醚(2×10ml)洗涤。通过加入4ml 1.0N盐酸中和水相。将乳状混合物用25ml每份的乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到350mg黄色固体，将该固体在25ml乙醚中搅拌。过滤固体并用冷乙醚洗涤，得到310mg羧酸黄色固体1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸。
实施例49
1-(3-呋喃-2-基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
向1-(3-溴苄基)-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯(200mg，0.46mmol，制备6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸(实施例35)的中间体)的5ml乙酸混合物中加入二氧化硒(65mg，0.585mmol)。在油浴中将搅拌着的混合物在120℃下加热45分钟，此时的TLC(1∶1 EtOAc/己烷)表明完全转化成极性略小的产物。将粗混合物通过C盐过滤，用少量乙酸洗涤，并将滤液蒸发至干。将残余物用二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)分配。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，将残余物用硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到1-(3-溴苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯，黄色晶体(125mg，61％)。
将该中间体、1-(3-溴苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯(170mg，0.38mmol)和四三苯膦钯(48mg，0.0415mmol)在10ml DMF中合并，将混合物在室温、氩气下搅拌15分钟。然后加入2-呋喃硼酸(75mg，0.67mmol)和碳酸钾(200mg，1.447mmol)，并将反应混合物在油浴(120℃)中于剧烈搅拌下加热17小时。由于TLC分析显示向极性更大产物的反应慢，因此将另外的2-呋喃硼酸(25mg，0.0216mmol)、Pd(0)试剂和碳酸钾(100mg，0.72mmol)加入到反应混合物中，并继续加热42小时。连续加热并将混合物在室温下再搅拌72小时。将反应混合物减压蒸发，残余物用饱和氯化铵水溶液(25ml)和二氯甲烷(25ml)分配。将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，将粗产物在硅胶(乙醚/己烷)上进行色谱纯化，得到含有原料溴化物和所需的2-呋喃衍生物的约37mg混合物。将该混合物在1ml乙醇中与0.4ml的1.0N氢氧化钠溶液合并。将混合物回流直至皂化完全。将冷却的水溶液用水稀释并用乙醚(3mL)萃取两次。加入0.4ml 1.0M盐酸中和水层。将乳状混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，蒸发并用反相制备型HPLC纯化，得到1-(3-呋喃-2-基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为棕色半固体(25mg，56％)。
实施例50
6，7-二甲氧基-1-(3-噻吩-3-基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将1-(3-溴苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-4-羧酸乙酯(实施例49的制备方法中的中间体)(170mg，0.38mmol)和四三苯膦钯(48mg，0.0415mmol)在10ml DMF中合并，并将混合物在室温、氩气下搅拌15分钟。然后加入2-噻吩硼酸(86mg，0.67mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)，并在120℃油浴中将反应混合物在剧烈搅拌下加热17小时。加入另外部分的2-噻吩硼酸(45mg，0.35mmol)、四三苯膦钯(25mg，0.022mmol)和碳酸钾(100mg，0.725mmol)。在120℃下连续搅拌42小时。将反应混合物在50℃下真空蒸发至干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)分配。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，将残余物用硅胶(乙醚/己烷)色谱纯化，得到噻吩衍生物黄色粉末(68mg，44％)。
将上述粉末(65mg，0.145mmol)溶解在2ml乙醇中，加入0.6ml 1N氢氧化钠溶液。将混合物回流，使挥发性溶剂沸腾溢出。用30分钟的时间加入少量增加的水。TLC(CHCl3/MeOH/H2O/HOAc)分析表明完全转化成产物的粗混合物，将其用反相制备型HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-1-(3-噻吩-3-基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为浅黄色粉末(20.1mg)。
实施例51
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮；和三氟乙酸的化合物
将1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-甲醇(368mg，1.0mmol，实施例11制备方法中的中间体)与N-叔丁氧羰基氧基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.2mmol)和三苯膦(315mg，1.2mmol)的10ml THF溶液合并。在氩气下将搅拌着的溶液冷却至-20℃，并通过注射器滴加二乙基偶氮二羧酸酯(0.19ml，1.2mmol)的2ml THF溶液。将混合物在-20℃下搅拌5分钟，然后在-5℃下搅拌60分钟。将混合物蒸发至干，将残余物用乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)分配。将有机相先用硫酸钠干燥，再过滤并蒸发。将残余物用使用己烷和乙酸乙酯的梯度混合液洗脱的硅胶色谱纯化，得到氨基甲酸酯无色油状物(460mg)。
将上述氨基甲酸酯(460mg，0.79mmol)与由2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸组成的溶液合并，并将溶液在室温下搅拌6小时。蒸发至干后，将残余物用二氯甲烷(25ml)和1N氢氧化钠(20ml)分配。用硫酸钠干燥有机相。将混合物过滤并蒸发溶剂，得到浅黄色油状的羟胺衍生物(295mg)。
将上述羟胺衍生物(290mg，0.758mmol)溶解在5ml无水THF中，在搅拌下冷却到0℃。然后滴加N-氯羰基异氰酸酯(0.063ml，0.837mmol)的1ml THF溶液，并将该溶液在0℃下搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到噁二唑烷二酮(oxadiazolidenedione)白色固体(350mg)。
将上述白色固体(120mg，0.264mmol)溶解在5ml乙酸乙酯中，用36mg二氧化硒(0.324mmol)处理，并加热回流60分钟。将反应混合物冷却并通过助滤器，蒸发至干，将残余物溶解在甲醇中，经反相HPLC纯化得到白色粉末状标题混合物(35mg)。
实施例52
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮；和三氟乙酸的化合物
将1-(3-异丙氧基苄基)-6，7-二甲氧基异喹啉-4-甲醇(3.55g，9.66mmol，实施例11制备方法中的中间体)溶解在50ml二氯甲烷中，在搅拌下冷却到0℃。然后加入三乙胺(1.5ml，10.7mmol)，接着是甲磺酰氯(0.825ml，10.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后加入氯化锂(1g，23.5mmol)。撤离冷却浴并连续搅拌17小时。将反应混合物用盐水(50ml)和100ml另加的二氯甲烷分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到米色半固体氯化物衍生物(3.6g)。
将上述氯化物(385mg，1mmol)溶解在THF(5mL)中，并加入80mg氢化钠(60％油分散体，2mmol)。在5分钟内，从溶液中析出白色固体，然后通过分批加入DMF(5ml)将其溶解。将混合物在搅拌下在50℃加热2小时。将橙红色溶液冷却到室温，并加入120mg(1.02mmol)2，4-噻唑烷-二酮的3ml THF溶液，将混合物在室温下搅拌66小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷(25ml)和饱和氯化铵水溶液分配。有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到橙色油状物(460mg)，该油状物照原样用于下一步。
将上述粗化合物(455mg，0.97mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，并在SeO2(1.08mmol)存在下加热回流和搅拌1小时。将混合物冷却并通过助滤剂塞。蒸发滤液，将残余物溶解在约10ml甲醇中。将该甲醇溶液的一半用反相制备型HPLC纯化，得到标题混合物(25mg)米色粉末。
实施例53
(2-氟-5-异丙氧基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮
在氩气下，在搅拌的同时，向1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-乙酸甲酯(200mg，0.467mmol，实施例31制备方法中的中间体)的5ml无水THF溶液中加入0.5ml 1.0M氢化铝锂的THF溶液。在室温下搅拌15分钟后，将混合物冷却到5℃并用5ml饱和氯化铵溶液处理。从浓稠白色沉淀物中倾析出流体。将液体层用25ml乙酸乙酯稀释，并用20ml 10％酒石酸钾钠的水溶液接着是盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到浅黄色油状醇(195mg)。
将上述粗化合物(195mg)溶解在5ml乙酸乙酯中，在油浴中将搅拌着的溶液加热到78℃，并加入90mg二氧化硒(90mg，0.81mmol)，将混合物回流90分钟。将混合物冷却并用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，蒸发合适的馏份，得到标题混合物，为无定形固体(45mg)。收集纯度较小的馏份，得到另外的90mg粗产物，将其保存以进行进一步纯化。
实施例54
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸；和三氟乙酸的化合物
加入元素钠(15mg，0.65mmol)并和5ml甲醇一起搅拌。将如此制备的甲醇钠溶液加入到1-(2-氟-5-异丙氧基)苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-乙酸甲酯(188mg，0.44mmol，实施例31制备方法中的中间体)的5ml甲醇溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟并蒸发溶剂。将残余物溶解在5ml DMF中，将所得到的樱桃红溶液冷却到5℃。然后加入1-溴-2-甲基丙烷(0.070mL)，将混合物在5℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌16小时。将混合物蒸发至干然后用乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液分配。将乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到油状物。将粗混合物用硅胶色谱纯化，乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，得到33mg所需的烷基化物以及50mg原料。
将上述烷基化酯(30mg，0.62mmol)溶解在1ml乙酸乙酯中，用12mg二氧化硒(0.108mmol)处理，并加热回流60分钟。将反应混合物冷却，通过C盐层过滤，然后蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，用1/1乙酸乙酯和己烷洗脱，得到30mg酮。
将上述酮(30mg，0.6mmol)溶解在2ml甲醇中。将混合物回流并加入1ml 1N氢氧化钠溶液。回流15分钟后，蒸发溶剂，将残余物溶解于水(1ml)。将混合物用1.0ml 1N盐酸酸化。乳状混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物用反相制备型HPLC纯化，得到23mg标题混合物。
实施例55
1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将13g(100mmol)2，4-二氟苯酚溶解于100ml丙酮中，用K2CO3(55g，400mmol)接着用碘甲烷(25ml，400mmol)处理，将混合物在室温下搅拌约66小时。真空干燥混合物至几乎完全干燥，将残余物溶解于二氯甲烷(150ml)并用盐水(100ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到6.1g二氟茴香醚无色液体。采用和实施例56制备方法中所述方法相同的方法将该化合物转化成2，6-二氟-3-甲氧基苯乙酸。
将α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(实施例30制备方法中的中间体)(1.25g，4.33mmol)、2，6-二氟-3-甲氧基苯乙酸(0.8g，3.95mmol)、1.8g(4.745mmol)HBTU和2.3ml(13.2mmol)二异丙基乙胺合并于25ml DMF中，并将该溶液在室温下搅拌17小时。在氩气下，将所得到的混合物加热到50℃24小时。将混合物蒸发至干，将残余物用乙酸乙酯(100ml)和1N HCl(50ml)分配。将该乙酸乙酯溶液用5％K2CO3(水溶液)，然后用盐水(50ml)洗涤。将每个水层用50ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并过滤，将残余物用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，得到酰胺白色固体(1.10g)。
将上述酰胺(1.05g，2.4mmol)与五氯化磷(0.8g，3.84mmol)的50mlCH2Cl2溶液合并，在硫酸钙干燥管下，将混合物在室温下搅拌36小时。将反应混合物蒸发至干，然后溶解于100ml二氯甲烷中，用50ml每份的饱和(水溶液)碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到1.05g二氢异喹啉琥珀色油状物。
将上述二氢异喹啉(1.05g，2.4mmol)与硫(120mg，3.74mmol)的10ml二氯甲烷溶液合并，温和蒸发溶剂，得到均匀膏状物，将其在155℃油浴中、在磁力搅拌下加热1小时15分钟。将混合物冷却，在25ml乙醇中搅拌并通过C盐过滤。将滤液蒸发至干，将残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到330mg异喹啉白色固体。
将上述异喹啉(320mg，0.766mmol)溶解于10ml乙酸乙酯，并用240mg(2.16mmol)SeO2处理，将混合物加热回流3小时。将混合物蒸发至干，然后在乙醚和己烷中结晶，得到酮黄色固体(295mg)。将该黄色固体(290mg，0.067mmol)溶解于EtOH(10ml)中，并将溶液加热回流。然后加入0.2ml 10N NaOH，并在油浴中将混合物在100℃下加热。随着水的加入，乙醇逐渐沸腾溢出。继续加热20分钟，将混合物冷却，过滤并蒸发以消除残余乙醇。将混合物用25ml水稀释，并用乙醚萃取以消除中性杂质。加入0.1N HCl将水相调节到pH 4.1。将所得到的固体过滤并用水洗涤。将固体溶于少量THF中，并用反相制备型HPLC纯化，得到黄色固体标题化合物。
实施例56
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
在搅拌下，加入溶解于150mL丙酮中的18.5g(14lmmol)2，4-二氟苯酚和碳酸钾(0.56mol)，随后加入42mL(0.42mol)2-碘丙烷，将混合物在机械搅拌下回流20小时。将反应混合物冷却，通过助滤器过滤并蒸发滤液(35℃下)。将残余物用250ml二氯甲烷和100ml 1NNaOH分配；有机相用盐水洗涤。每个水层用部分二氯甲烷萃取。将橙色萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到22g浅黄色油状物。
将22g(140mmol)1，3-二氟-4-异丙氧基苯溶解于175ml新鲜蒸馏的THF中，在氩气下将搅拌着的混合物冷却到-78℃。在氩气压下，通过套管缓慢(用20分钟的时间)加入165ml 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液(215mmol)。加完后，将混合物在-75℃下搅拌10分钟。将DMF(19mL∶245mmol)和THF(25mL)溶液一次性地加入到搅拌着的混合物中。温度升高到-40℃然后下降。然后将混合物在0℃下搅拌40分钟。将混合物中加入200ml己烷溶液并和200ml饱和氯化铵水溶液一起搅拌。分离各相；有机相用盐水洗涤；水相再用200ml乙醚萃取。将有机溶液合并，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到24g醛粗品，将其用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，得到14.6g纯化的醛，为浅绿色油状物。
将16.3g(81.42mmol)该醛溶解于无水THF中，在氩气下，用分成10个近似相等的部分的3.1g氢化铝锂(81.79mmol)在20分钟内逐步处理并搅拌。反应混合物的温度达到～45℃。在最后加入的10分钟内，将混合物冷却到0℃，仔细滴加100ml NH4Cl进行处理。将所得到的浓稠灰色固体混合物通过C盐过滤，用少量THF洗涤，然后用300ml己烷分次洗涤。将所得到的有机溶液和200ml饱和酒石酸钾钠水溶液一起搅拌。分离各相，将水相用部分乙醚萃取。然后用100ml盐水洗涤有机相。将萃取物合并，干燥(MgSO4)过滤并蒸发，得到17g苄醇无色液体。
将17g(81mmol)上述苄醇和三乙胺(13mL∶93.3mmol)一起溶解于二氯甲烷(350ml)中。在氩气下，于室温在搅拌下滴加甲磺酰氯(7.1mL∶91.77mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后(10g∶235mmol)并将混合物搅拌18小时。为了使反应完全，在40℃油浴中、在回流冷凝器下将混合物加热5小时。将混合物冷却，用200ml 1N HCl洗涤，然后用100ml 0.5M NaOH接着是盐水洗涤。用100ml二氯甲烷萃取每个水相。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到氯化物(19g：略高于理论值)，为浅绿色油状物。
将～19g(～81mmol)该氯化物溶解于20ml热DMSO，加入到搅拌着的氰化钠溶液(0.408mol)中，所述氰化钠已经溶解于95℃下的200ml DMSO中。将混合物在95℃下加热1小时，然后冷却，用水稀释到约800ml，并用200ml每份的乙醚萃取三次；然后将每个有机相用150ml水洗涤。合并有机层，将紫色溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到17.5g浅红色油状的腈。
将17.5g(81mmol)溶解于200ml乙醇中，并使搅拌着的混合物回流。缓慢加入10N NaOH(50mL)。将反应混合物在102℃下加热，使醇沸腾溢出，并用水逐步代替醇。90分钟后，将混合物冷却并蒸发，以进一步代替最后痕量的醇。将乳状水性混合物用50ml每份的乙醚萃取两次，将这些丢弃。将水性混合物用100ml 6N HCl和25gNaCl处理，并用100ml每份的乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤。将萃取物合并，用MgSO4干燥，和木炭一起搅拌，过滤并蒸发至干。将残余物溶解于75ml热己烷中，并使其结晶。过滤混合物，得到16.05g苯乙酸米色晶体。
将该胺的盐酸盐(3.18g∶11.0mmol)、苯乙酸(2.3g∶10mmol)、HBTU(4.55g∶11.99mmol)与75ml DMF合并，用二异丙基乙胺(5.8mL∶33.3mmol)处理。将搅拌着的混合物在50℃下加热4.5小时。真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中并用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，得到4.2g酰胺无色油状物。
将4.2g(～9mmol)的酰胺溶解于100ml CH2Cl2中，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发混合物得到油状物，将其用CH2Cl2(100mL)和50ml NaHCO3溶液(饱和)分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到～4.2g油状胺。
将4.2g(9mmol)上述胺和10ml二氯甲烷连同450mg(14mmol)硫合并在一起，将混合物温和蒸发得到平滑膏状物，并将其在155℃下加热和搅拌90分钟。将混合物冷却，和乙醇(25ml)一起搅拌，通过C盐过滤，将滤液蒸发至干并上硅胶柱，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱，得到2.1g异喹啉。
将200mg(0.45mmol)异喹啉溶解于4ml乙酸乙酯中，用SeO2(150mg∶1.35mmol)处理，在80℃下加热同时搅拌2小时。加入另外的SeO2(150mg∶1.35mmol)，继续加热2小时。将混合物冷却，通过C盐过滤，将滤液蒸发，得到215mg深色半固体酮。
将215mg(0.45mmol)酯溶解于2ml乙醇中；加入2ml THF。向搅拌着的混合物中加入2.0ml 1N NaOH，将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物蒸发至干，加入2ml水，用乙醚萃取，以消除痕量中性杂质。用2.0ml 1.0N HCl中和水相。将所得到的沉淀物溶解于热MeOH中，上C18色谱，用水：0.1％TFA和乙腈的梯度混合液洗脱。第二次色谱纯化得到7mg纯羧酸，标题混合物。
实施例57
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-异喹啉-1-基]-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮
将1.6g(4.3mmol)4-羟甲基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉(实施例27制备方法中的中间体)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在搅拌下加入三乙胺(0.75ml∶5.38mmol)，接着滴加甲磺酰氯(0.39ml∶5.04mmol)。30分钟后，将搅拌着的混合物用氯化锂(110mg∶2.59mmol)处理，并连续搅拌3小时。另加100mg氯化锂(2.35mmol)处理混合物，并连续搅拌17小时。将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，用50ml每份的盐水洗涤三次。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发滤液，得到～1.6g氯化物，为浅棕色固体。
将1.6g(4.3mmol)4-氯甲基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉溶解于15ml DMSO中，在搅拌下加入95℃下的900mg氰化钠(18.36mmol)的10ml DMSO溶液。在95℃下连续加热60分钟，然后冷却，并用500ml盐水稀释。将水性混合物用75ml每份的二氯甲烷萃取三次。将每次的有机萃取物再依次用50ml盐水洗涤。将萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到～1.3g深色油状的粗腈。将该腈用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷的梯度混合液洗脱。将合适的截取物合并得到950mg所需的棕色固体物质。
将183mg(0.5mmol)[1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙腈溶解于15mL甲苯中。将该溶液加热到95℃，加入100mg(1.53mmol)叠氮化钠和210mg(1.52mmol)三乙胺盐酸盐，将混合物在100℃下加热60分钟。由于ms和tlc表明存在显著量的原料，再加入100mg叠氮化钠和210mg三乙胺盐酸盐，并在100℃下连续加热150分钟，此时再次加入100mg叠氮化钠和210mg三乙胺盐酸盐，在100℃下连续加热120分钟，接着在室温下搅拌16小时。将混合物用15ml甲苯和20ml水稀释。在通风橱中用2滴浓HCl处理搅拌着的混合物，将所得到的固体过滤，得到～65mg白色固体四唑。分离滤液水相，在搅拌下再用2滴浓HCl处理，过滤固体并用水洗涤，得到另外的30mg四唑。薄层色谱显示两次产物都是均一的。光谱数据(nmr和ms)是相容的。
实施例58
[1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯
将3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(2.42g，10mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(1.08g，10mmol)和三甲基原甲酸酯(2.5ml)和1，2-二氯乙烷(10mL)在室温下混合并搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(3-苄氧基-4-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺粘稠油状物，将其溶解于乙醚(10ml)中。
将3-甲氧基苄基氯(3.13g，20mmol)溶解于10ml乙醚中，在不搅拌条件下加入金属镁(0.49g，20.5mmol)。加入几粒碘晶体。在反应开始后开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和的回流。一旦初始反应衰减，将混合物回流1小时。用乙醚将混合物稀释到40ml，并在冰浴中冷却。将(3-苄氧基-4-甲氧基亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺的乙醚溶液滴加到冷溶液中。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，滴加饱和氯化铵水溶液(20ml)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(20mL)，过滤混合物。将有机层分离，用水(1×20ml)、饱和氯化钠水溶液(1×20ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，得到粘稠油状物。将该油状物溶解于四氢呋喃(20ml)中并加入水(10mL)。然后在室温下加入碳酸钾(2.5g)，接着滴加氯甲酸乙酯(1.08g，10mmol，0.95ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(50ml)稀释，将有机层分离并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂。将所得到的粘稠油状物用硅胶色谱(25％到35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到[1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(4.51g，8.6mmol，86％)，为浅黄色粘稠油状物。
实施例59
7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯
在0℃下将[1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(3.15g，6.01mmol)溶解于丙酮(125mL)中，滴加6M盐酸水溶液(25ml)。加完后，将混合物在0℃下储存过夜(14小时)。将混合物升温至室温并搅拌4小时。将混合物在冰浴中冷却，用水(150ml)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(60ml)、饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，得到油状固体，将其在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.32g，2.87mmol，48％)，为白色固体。
实施例60
7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛
向0℃下的N，N-二甲基甲酰胺(0.36ml)中滴加氯氧化亚磷(0.84ml，0.80g，10.9mmoL)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中再次冷却，滴加7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(2.15g，2.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。加完后，在油浴中将混合物在60℃下加热2小时。将混合物冷却，倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×20ml)、饱和氯化钠水溶液(1×20ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，得到粘稠油状物，将其溶解在甲醇(20ml)中，滴加粉末状氢氧化钾(0.63g，10.5mmol)的甲醇(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜(14小时)。将混合物倒入水(100mL)中并用乙醚(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩得到橙色泡沫，将其溶解于二氯甲烷(100ml)中，一次性加入氧化锰(IV)(3g，34.8mmoL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将硅胶(5g)加入到混合物中。将混合物通过硅胶垫过滤。用50％乙酸乙酯的己烷溶液(200ml)洗涤硅胶垫。浓缩合并的滤液并在乙酸乙酯中用己烷沉淀，得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(1.00g，2.42mmol，53％)黄色固体。
实施例61
7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛
加入10％碳载钯(500mg)，将混合物在氢气(气球)下搅拌16小时。将过量氢气从反应器中排出，将混合物通过C盐垫过滤。真空浓缩滤液，将残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中并一次性加入氧化锰(IV)(3.00g，34.8mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后将混合物通过C盐垫过滤。浓缩溶剂，得到固体，将其溶解于乙酸乙酯中并用己烷沉淀，得到7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛黄色固体(323mg，1.00mmol，22％)。
实施例62
7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(53mg，0.13mmol)溶解于乙酸乙酯(5ml)中。加入氧化硒(IV)(29mg，0.26mmol)，将混合物加热回流1小时。将混合物冷却并上硅胶柱，用27％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(46mg)。将固体、亚氯酸钠(43mg，0.47mmol)、水合磷酸二氢钠(44mg(0.32mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)在叔丁醇和水(5∶1)(2ml)混合物中合并。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机层，将水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，得到固体，将该固体在乙酸乙酯中重结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(12mg，0.027mmol，21％)黄色固体。
C26H21NO6的HR-EI m/e计算值：(M)+443.1368，实测443.1369。
实施例63
7-丁氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将正丁基碘(175mg，0.95mmol)、7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(60mg，0.19mmol)和无水碳酸钾(262mg，1.9mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中合并，并在80℃油浴中加热。将混合物冷却并倒入水(20ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(5ml)中。加入氧化硒(IV)(50mg，0.45mmol)，将混合物加热回流1小时。将混合物冷却并上硅胶柱，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(66mg)。将该固体、亚氯酸钠(43mg，0.47mmol)、水合磷酸二氢钠(44mg，0.32mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)在乙腈、叔丁醇和水(3∶1∶1)(5ml)的混合物中合并。将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机层，将水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂得到固体，将其在乙酸乙酯中重结晶，得到7-丁氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(32mg，0.078mmol，41％)黄色固体。
C23H23NO6的ES+-HRMS m/e计算值：(M-H)+408.1442，实测408.1445。
实施例64
7-(2-羟基-乙氧基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将2-溴乙醇(129mg，1mmol)、7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(60mg，0.19mmol)和无水碳酸钾(138mg，1mmol)合并于无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，并在80℃油浴中加热。将混合物冷却并倒入水(20ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(10ml)中。加入氧化硒(IV)(50mg，0.45mmol)，将混合物加热回流1小时。将混合物冷却并上硅胶柱，用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该柱，得到黄色固体(43mg)。将该固体、亚氯酸钠(43mg，0.47mmol)、水合磷酸二氢钠(44mg，0.32mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)合并在乙腈、叔丁醇和水(3∶1∶1)(2.5ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机层，将水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，得到固体，将其在乙酸乙酯中重结晶，得到7-(2-羟基-乙氧基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(21mg，0.052mmol，28％)橙色固体。
C21H19NO7的HR-EI m/e计算值：(M)+397.1161，实测397.1162。
实施例65
7-氨基甲酰基甲氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将2-氯乙酰胺(93mg，1mmol)、7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(60mg，0.19mmol)和无水碳酸钾(276mg，2mmol)合并于无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并在80℃油浴中加热16小时。将混合物冷却并倒入水(20ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(10ml)中。加入氧化硒(IV)(42mg，0.38mmol)，将混合物加热回流1小时。将混合物冷却并上硅胶柱，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(23mg)。将该固体、亚氯酸钠(43mg，0.47mmol)、水合磷酸二氢钠(44mg，0.32mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)合并于乙腈、叔丁醇和水(3∶1∶1)混合物(2.5ml)中。将混合物在室温下搅拌4天。将混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机层，将水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，得到固体，将该固体用热乙酸乙酯研磨，得到7-氨基甲酰基甲氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，为白色固体(13mg，0.032mmol，17％)。
C21H18N2O7的ES+-HRMS m/e计算值：(M+H)+411.1187，实测411.1182。
实施例66
6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐
将1，2-二溴乙烷(376mg，2mmol)、7-羟基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(120mg，0.37mmol)和无水碳酸钾(276mg，2mmol)合并于无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并在80℃油浴中加热。将混合物冷却并倒入水(20ml)中。将混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×30ml)、饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(10ml)中。加入氧化硒(IV)(81mg，0.74mmol)，将混合物加热回流1小时。将混合物冷却并上硅胶柱，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱该柱，得到黄色固体(92mg)。将该固体(50mg，0.11mmol)和吡咯烷(17mg，0.24mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(1ml)合并，并在85℃油浴中加热30分钟。将混合物冷却，倒入稀氢氧化钠溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×20ml)、饱和氯化钠水溶液(1×20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，得到60mg淡褐色/橙色油状物。将该油状物、亚氯酸钠(43mg，0.47mmol)、水合磷酸二氢钠(44mg，0.32mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)合并于乙腈、叔丁醇和水(3∶1∶1)的混合物(2.5ml)中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩得到油状物，将其溶解于甲醇盐酸溶液中。除去挥发物，将残余物用甲苯、甲醇和乙醚混合物研磨，得到6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐橙色沉淀物(17mg，0.034mmol，18％)。
C25H26N2O6的ES+-HRMS m/e计算值：(M+H)+451.1864，实测451.1861
实施例67
6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.84g，20mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(1.48ml，20mmol)和三甲基原甲酸酯(4ml)混合在1，2-二氯乙烷(20ml)中，在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺浅黄色固体，该产物不用进一步纯化而直接使用。
3-甲氧基苄基氯(7.26mL，50mmol)溶解于乙醚(50mL)中，在不搅拌的情况下加入金属镁(1.28g，52.5mmol)。将几粒碘晶体加入到镁″堆″中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以维持温和回流。一旦完成初始反应，将混合物回流1小时以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(6.58g，20mmol)的乙醚(30ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，小心滴加饱和氯化铵溶液(50ml)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(50mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅棕褐色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(10.46g，20mmol)的四氢呋喃(40ml)和水(20ml)溶液中滴加碳酸钾(5g，36mmol)和氯甲酸乙酯(1.91ml，20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(7g，三步总产率67％)无色油状物。
在0℃下向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(100mg，0.19mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入6N盐酸(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并加入6N氢氧化钠水溶液中和。蒸发溶剂，水相用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(60g，85％产率)，为无色油状物。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.078ml，1.02mmol)中滴加氯氧化亚磷(0.042mL，0.44mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(156mg，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴中加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(154mg，1.56mmol)的水溶液(2ml)。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-苄氧基-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(85mg，52％产率)。
在室温下向6-苄氧基-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(85mg，0.17mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(97.7mg，1.75mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，将残余物用水(20ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷，75％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯)得到6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛无色油状物(30mg，42％产率)。
向搅拌着的6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(90mg，0.22mmol)的乙酸(3ml)溶液中加入二氧化硒(120mg，1.08mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛黄色固体(50mg，57％产率)。
在室温下向搅拌着的6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛(55mg，0.13mmol)的叔丁醇(2ml)和水(2mL)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(71.1mg，0.52mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.087ml，0.77mmol)和亚氯酸钠(69.9mg，0.77mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并加入乙酸酸化至pH＝3。然后将水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在甲醇中重结晶，得到6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(35mg，62％产率)浅黄色固体。C26H21N1O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值444.1442，实测444.1442；1H NMR(300MHz)相容。
实施例68
6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.84g，20mm0l)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(1.48ml，20mmol)和三甲基原甲酸酯(4mL)混合于1，2-二氯乙烷(20ml)中并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
将3-甲氧基苄基氯(7.26ml，50mmol)溶解于乙醚(50ml)中，在没有搅拌的情况下加入金属镁(1.28g，52.5mmol)。将几粒碘晶体加入镁″堆″中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以维持温和回流。一旦完成初始反应，将混合物回流1小时以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(6.58g，20mmol)的乙醚(30ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵溶液(50ml)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(50ml)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅棕褐色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(10.46g，20mmol)的四氢呋喃(40ml)和水(20ml)溶液中滴加碳酸钾(5g，36mmol)和氯甲酸乙酯(1.91ml，20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(7g，三步总产率67％)，为无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(10.5g，20mmol)的乙酸乙酯(100ml)和乙醇(50ml)溶液中加入10％活性碳载钯(2g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物。(4.87g，56％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(3.7g，8.55mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入6N盐酸(38ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.17，37％产率)，为无色油状物。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(840mg，2.28mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(25ml)中滴加碳酸钾(1.89g，13.6mmol)和丁基碘(0.78mL，6.83mmol)。将反应混合物在85℃下边搅拌边加热18小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(560mg，56％产率)，为无色油状物。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.102ml，1.32mmol)中滴加氯氧化亚磷(0.053ml，0.58mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(230mg，0.53mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴中加热4小时。将混合物冷却到0℃，并缓慢加入乙酸钾(154mg，1.56mmol)的水溶液(2ml)。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-丁氧基-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(243mg，99％产率)，为黄色油状物。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的6-丁氧基-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(286mg，0.60mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入粉末状氢氧化钾(341mg，6.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(20mL)和水(20ml)稀释。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(200mg，87％产率)，为黄色油状物。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(200mg，0.53mmol)的氯仿(6mL)溶液中加入氧化锰(IV)(536mg，5.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐垫过滤并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(200mg，99％产率)。该粗产物不用进一步纯化。
向搅拌着的6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(200mg，0.53mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入二氧化硒(175mg，1.58mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛黄色固体(131mg，63％产率)。
在室温下向搅拌着的所得6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛(131mg，0.33mmol)的叔丁醇(2ml)和水(2mL)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(184mg，1.33mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.226ml，2.00mmol)和亚氯酸钠(181mg，2.00mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并加入乙酸酸化至pH＝3。然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(35mg，62％产率)浅黄色固体。C26H21N1O6(M-H+)的HR-MSm/e计算值444.1442，实测444.1442；1H NMR(300MHz)相容。
实施例69
6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.84g，20mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(1.48ml，20mmol)和三甲基原甲酸酯(4mL)在1，2-二氯乙烷(20ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
将3-甲氧基苄基氯(7.26ml，50mmol)溶解于乙醚(50ml)中，在没有搅拌的情况下加入金属镁(1.28g，52.5mmol)。将几粒碘晶体加入镁″堆″中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以维持温和回流。一旦完成初始反应，将混合物回流1小时以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(6.58g，20mmol)的乙醚(30ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵溶液(50mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(50ml)，并过滤混合物。分离有机层，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅棕褐色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(10.46g，20mmol)的四氢呋喃(40ml)和水(20mL)溶液中滴加碳酸钾(5g，36mmol)和氯甲酸乙酯(1.91ml，20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(7g，三步总产率67％)，为无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(10.5g，20mmol)的乙酸乙酯(100mL)和乙醇(50ml)溶液中加入10％活性碳载钯(2g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(4.87g，56％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(3.7g，8.55mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入6N盐酸(38ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，并将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.17，37％产率)，为无色油状物。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(890mg，2.41mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中滴加碳酸钾(2.0g，14.5mmol)和环戊基碘(0.84mL，7.24mmol)。将反应混合物在85℃下边搅拌边加热18小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(350mg，32％产率)，为无色油状物。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.151mL，1.95mmol)中滴加氯氧化亚磷(0.079ml，0.85mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(350mg，0.78mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴中加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(228mg，2.32mmol)的水(2ml)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-环戊氧基-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(386mg，99％产率)，为黄色油状物。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的6-环戊氧基-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(386mg，0.83mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(465mg，8.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(280mg，86％产率)，为黄色油状物。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(280mg，0.71mmol)的氯仿(8ml)溶液中加入氧化锰(IV)(728mg，7.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐垫过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(280mg，99％产率)。该粗产物不用进一步纯化。
向搅拌着的6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(300mg，0.77mmol)的乙酸(7ml)溶液中加入二氧化硒(255mg，2.30mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛黄色固体(200mg，64％产率)。
在室温下向搅拌着的所得6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛(200mg，0.49mmol)的叔丁醇(2ml)和水(2mL)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(184mg，1.33mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.226mL，2.00mmol)和亚氯酸钠(181mg，2.00mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并加入乙酸酸化至pH＝3。然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将粗产物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(120mg，58％产率)黄色固体：C24H23N1O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值421.1525，实测421.1526；1H NMR(300MHz)相容。
实施例70
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.84g，20mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(1.48ml，20mmol)和三甲基原甲酸酯(4ml)在1，2-二氯乙烷(20mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
将3-甲氧基苄基氯(7.26mL，50mmol)溶解于乙醚(50ml)中，在不搅拌情况下加入金属镁(1.28g，52.5mmol)。将几粒碘晶体加入到镁″堆″中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以维持温和回流。一旦完成初始反应，将混合物回流1小时以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(6.58g，20mmol)的乙醚(30ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵溶液(50ml)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(50ml)，将混合物过滤。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅棕褐色固体，将其不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(10.46g，20mmol)的四氢呋喃(40ml)和水(20ml)溶液中滴加碳酸钾(5g，36mmol)和氯甲酸乙酯(1.91ml，20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(7g，三步总产率67％)，为无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(10.5g，20mmol)的乙酸乙酯(100ml)和乙醇(50mL)溶液中加入10％活性碳载钯(2g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物。(4.87g，56％产率)
向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(400mg，0.95mmol)的丙酮(10ml)溶液中滴加碳酸钾(766g，5.67mmol)和3-溴-2-丙醇(0.25ml，2.84mmol)。将反应混合物在85℃下边搅拌边加热18小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯不经进一步纯化地使用。
在0℃下向搅拌着的粗制(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯的丙酮(30ml)溶液中加入6N盐酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到6-(3-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(130，两步总产率32％)，为无色油状物。
向搅拌着的6-(3-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(130mg，0.30mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，加入甲苯以完全除去吡啶。将粗产物6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(142，99％产率)不经进一步纯化使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.129mL，1.51mmol)中滴加氯氧化亚磷(0.068mL，0.67mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(142mg，0.30mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴中加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(196mg，1.82mmol)的水(2ml)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中，并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(150mg，99％产率)，为黄色油状物。该粗产物不用进一步纯化。
向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(150mg，0.30mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(169mg，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(78mg，67％产率)，为黄色油状物。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(78mg，0.20mmol)的氯仿(3ml)溶液中加入氧化锰(IV)(208mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐_垫过滤并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(20mg，23％产率)。将该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(20mg，0.047mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入二氧化硒(16mg，1.44mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛黄色固体(20mg，97％产率)。
在室温下向搅拌着的所得6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛(20mg，0.045mmol)的叔丁醇(1ml)和水(1ml)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(25.3mg，0.18mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.030ml，0.27mmol)和亚氯酸钠(24.8mg，0.27mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并加入乙酸酸化至pH＝3。水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(8.0mg，39％产率)白色固体：C24H23N1O8(M-H+)的HR-MS m/e计算值454.1496，实测454.1502；1HNMR(300MHz)相容。
实施例71
6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
在室温下向搅拌着的6-羟基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(30mg，0.073mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入碳酸钾(81.1mg，0.58mmol)和3-溴-1-丙醇(0.033ml，0.22mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，将残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯无色油状物(34mg，99％产率)。
向搅拌着的6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(34mg，0.073mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(78.5mg，0.15mmol)的乙醇(0.8ml)和四氢呋喃(0.4mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.078ml)。将混合物在60℃下加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷和水稀释。加入1N盐酸溶液将水相酸化到pH＝3，然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用HPLC(在洗脱溶剂中加入三氟乙酸)纯化，得到6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸三氟乙酸盐浅棕色固体(5mg，6％产率)。C24H25N1O7(M-H+)的HR-MS m/e计算值440.1704，实测440.1707；1H NMR(300MHz)相容。
实施例72
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐
在室温下向搅拌着的6-羟基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(73mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(197mg，1.42mmol)和1，2-二溴乙烷(0.046mL，0.89mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，粗产物用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，30％乙酸乙酯/己烷)得到6-(2-溴-乙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯白色固体(70mg，75％产率)。
在室温下向搅拌着的6-(2-溴-乙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(70mg，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(157mg，1.35mmol)和吡咯烷(0.033ml，0.67mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，粗产物1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸乙酯不用进一步纯化。
向搅拌着的1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(73.0mg，0.14mmol)的乙醇(1.0ml)和四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.144ml，0.56mmol)。将混合物在60℃下加热1小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷和水稀释。加入1N盐酸溶液将水相酸化到pH＝3，然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐浅棕色固体(12mg，18％产率)。C27H30N2O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值479.2177，实测479.2177；1H NMR(300MHz)相容。
实施例73
6-羧基甲氧基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸
在室温下向搅拌着的6-羟基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(70mg，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(237mg，1.71mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.088ml，0.86mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，粗产物用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，30％乙酸乙酯/己烷)得到6-二甲基氨基甲酰基甲氧基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯。在室温下向搅拌着的1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(73.0mg，0.14mmol)的乙醇(1.0mL)和四氢呋喃(0.5ml)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.144ml，0.56mmol)。将混合物在60℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷和水稀释。加入1N盐酸溶液将水相酸化到pH＝3，然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸浅棕色固体(28mg，37％产率)。C23H21N1O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值440.1340，实测440.1347；1HNMR(300MHz)相容。
实施例74
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(9.71g，40mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(2.97ml，40mmol)和三甲基原甲酸酯(8mL)在1，2-二氯乙烷(100ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
将3-乙氧基苄基氯(13.6g，80mmol)溶解在乙醚(100ml)中，并在没有搅拌的情况下加入金属镁(2.04g，84mmol)。将几颗碘晶体加入到镁“堆”中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和回流。一旦初始反应结束，将混合物回流1小时，以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(13.2g，40mmol)的乙醚(60ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(22.2g，40mmol)的四氢呋喃(120ml)和水(60ml)溶液中滴加碳酸钾(9.93g，72mmol)和氯甲酸乙酯(4.2mL，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12g，三步总产率56％)无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12.0g，28mmol)的乙酸乙酯(120ml)和乙醇(60ml)溶液中加入10％Pd/C(2.4g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将该溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(10g，80％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-乙氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(10g，22mmol)的丙酮(300ml)溶液中加入6N氯化氢水溶液(40ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(737mg，1.92mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(2.6g，19.2mmol)和3-溴-1-丙醇(0.868ml，9.62mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物6-(3-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(260mg，31％产率)。
向搅拌着的6-(3-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(160mg，0.59mmol)的吡啶(4.2mL)溶液中滴加乙酸酐(2.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(285mg，99％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.228ml，2.95mmol)中滴加氯氧化亚磷(0.12mL，1.30mmol)。将混合物升温到室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加所得的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(285mg，0.59mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴中加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(347mg，3.54mmol)的水(2ml)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(130mg，40％产率)。
在室温下向6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(130mg，0.25mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(85.5mg，1.53mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物用水(20ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷，75％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯)得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(120mg，42％产率)。
向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(120mg，0.27mmol)的氯仿(3ml)溶液中加入氧化锰(IV)(279mg，2.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐垫_过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(120mg，99％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(120mg，0.27mmol)溶液中加入二氧化硒(120mg，1.08mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到作为主产物的6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(40mg，37％产率)。
向搅拌着的6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(40mg，0.10mmol)的吡啶(8ml)溶液中加入乙酸酐(0.4ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(60mg，99％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(60mg，0.13mmol)的叔丁醇(0.5mL)和水(0.5ml)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(73mg，0.53mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.090ml，0.80mmol)和亚氯酸钠(72.2mg，0.80mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并通过加入乙酸酸化到pH＝3。水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(13mg，21％产率)黄色固体。C25H25N1O8(M-H+)的HR-MS m/e计算值468.1653，实测468.1657；1H NMR(300MHz)相容。
实施例75
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸盐酸盐
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(9.71g，40mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(2.97ml，40mmol)和三甲基原甲酸酯(8ml)在1，2-二氯乙烷(100ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
将3-乙氧基苄基氯(13.6g，80mmol)溶解在乙醚(100ml)中，并在没有搅拌的情况下加入金属镁(2.04g，84mmol)。将几颗碘晶体加入到镁“堆”中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和回流。一旦初始反应完成，将混合物回流1小时，以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(13.2g，40mmol)的乙醚(60ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(22.2g，40mmol)的四氢呋喃(120ml)和水(60ml)溶液中滴加碳酸钾(9.93g，72mmol)和氯甲酸乙酯(4.2ml，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12g，三步总产率56％)无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12.0g，28mmol)的乙酸乙酯(120ml)和乙醇(60mL)溶液中加入10％Pd/C(2.4g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将该溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(10g，80％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-乙氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(10g，22mmol)的丙酮(300ml)溶液中加入6N氯化氢水溶液(40ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(6g，0.59mmol)的吡啶(112ml)溶液中加入乙酸酐(56ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.46mL，43.5mmol)中滴加氯氧化亚磷(1.83ml，19.2mmol)。将混合物升温到室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(3.7mg，8.70mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴上加热4小时。将混合物冷却到0℃，并缓慢加入乙酸钾(5.26g，52.2mmol)的水(10mL)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(1.0g，25％产率)。
在室温下向6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g，2.20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(741mg，11.1mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物用水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，88％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，1.95mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入氧化锰(IV)(1.99mg，19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐_垫过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(600mg，89％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(86g，0.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(337mg，2.40mmol)和1，3-二溴丙烷(0.124mL，1.22mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物6-(3-溴-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛无色油状物(70mg，62％产率)。
向搅拌着的6-(3-溴-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(70mg，0.15mmol)溶液中加入二氧化硒(132mg，1.20mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到6-(3-溴-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛主产物(62mg，88％产率)。
在室温下向搅拌着的6-(3-溴-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(62g，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钾(181mg，1.30mmol)和吡咯烷(0.032mL，0.66mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到产物6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛无色油状物(63mg，99％产率)。
在室温下向搅拌着的6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛(63mg，0.13mmol)的叔丁醇(0.5ml)和水(0.5ml)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(73mg，0.53mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.089ml，0.80mmol)和亚氯酸钠(71.2mg，0.80mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并加入1N盐酸将其酸化到pH＝3。然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的萃取物用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(20mg，32％产率)浅棕色固体。C27H30N2O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值479.2177，实测479.2182；1H NMR(300MHz)相容。
实施例76
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(9.71g，40mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(2.97ml，40mmol)和三甲基原甲酸酯(8ml)在1，2-二氯乙烷(100ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
将3-乙氧基苄基氯(13.6g，80mmol)溶解在乙醚(100ml)中，并在没有搅拌的情况下加入金属镁(2.04g，84mmol)。将几颗碘晶体加入到镁“堆”中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和回流。一旦初始反应结束，将混合物回流1小时，以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴在冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(13.2g，40mmol)的乙醚(60ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(22.2g，40mmol)的四氢呋喃(120ml)和水(60mL)溶液中滴加碳酸钾(9.93g，72mmol)和氯甲酸乙酯(4.2ml，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12g，三步总产率56％)无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12.0g，28mmol)的乙酸乙酯(120ml)和乙醇(60ml)溶液中加入10％Pd/C(2.4g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将该溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(10g，80％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-乙氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(10g，22mmol)的丙酮(300mL)溶液中加入6N氯化氢水溶液(40ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(6g，0.59mmol)的吡啶(112ml)溶液中加入乙酸酐(56ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.46ml，43.5mmol)中滴加氯氧化亚磷(1.83ml，19.2mmol)。将混合物升温到室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(3.7mg，8.70mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴上加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(5.26g，52.2mmol)的水(10mL)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(1.0g，25％产率)。
在室温下向6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g，2.20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(741mg，11.1mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物用水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，88％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，1.95mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入氧化锰(IV)(1.99mg，19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐_垫过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(600mg，89％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(60g，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(234mg，1.70mmol)和1-溴-2-乙氧基-乙烷(0.095ml，0.85mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物1-(3-乙氧基-苄基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛无色油状物(61mg，88％产率)。
向搅拌着的1-(3-乙氧基-苄基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(61mg，0.15mmol)溶液中加入二氧化硒(132mg，1.20mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛主产物(60mg，95％产率)。
在室温下向搅拌着的6-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-甲醛(60mg，0.14mmol)的叔丁醇(0.5mL)和水(0.5ml)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(78mg，0.56mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.095ml，0.85mmol)和亚氯酸钠(77.0mg，0.85mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并通过加入乙酸酸化到pH＝3。然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(22mg，36％产率)浅棕色固体。C24H25N1O7(M-H+)的HR-MS m/e计算值440.1704，实测440.1708；1HNMR(300MHz)相容。
实施例77
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(9.71g，40mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(2.97ml，40mmol)和三甲基原甲酸酯(8mL)在1，2-二氯乙烷(100ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
将3-乙氧基苄基氯(13.6g，80mmol)溶解在乙醚(100ml)，并在没有搅拌的情况下加入金属镁(2.04g，84mmol)。将几颗碘晶体加入到镁“堆”中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和回流。一旦初始反应结束，将混合物回流1小时，以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(13.2g，40mmol)的乙醚(60ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(22.2g，40mmol)的四氢呋喃(120ml)和水(60ml)溶液中加入碳酸钾(9.93g，72mmol)和氯甲酸乙酯(4.2ml，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12g，三步总产率56％)无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12.0g，28mmol)的乙酸乙酯(120mL)和乙醇(60ml)溶液中加入10％Pd/C(2.4g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将该溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(10g，80％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-乙氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(10g，22mmol)的丙酮(300mL)溶液中加入6N氯化氢水溶液(40ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(6g，0.59mmol)的吡啶(112ml)溶液中加入乙酸酐(56ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.46mL，43.5mmol)中滴加氯氧化亚磷(1.83ml，19.2mmol)。将混合物升温到室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(3.7mg，8.70mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴上加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(5.26g，52.2mmol)的水(10mL)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(1.0g，25％产率)。
在室温下向6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g，2.20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(741mg，11.1mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物用水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，88％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，1.95mmol)氯仿(30ml)溶液中加入氧化锰(IV)(1.99mg，19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐_垫过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(600mg，89％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下，向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(90mg，0.255mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(234mg，2.55mmol)和2-溴乙醇(0.090mL，1.27mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物1-(3-乙氧基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛无色油状物(50mg，52％产率)。
向搅拌着的1-(3-乙氧基-苄基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(50mg，0.13mmol)溶液中加入二氧化硒(146mg，1.30mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛主产物(52mg，99％产率)。
在室温下向搅拌着的1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(70mg，0.17mmol)的叔丁醇(1ml)和水(1mL)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(97mg，0.71mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.12ml，1.06mmol)和亚氯酸钠(98.0mg，1.06mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并通过加入乙酸酸化到pH＝3。然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(40mg，57％产率)浅黄色固体。C24H25N1O7(M-H+)的HR-MS m/e计算值412.1391，实测412.1394；1H NMR(300MHz)相容。
实施例78
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(9.71g，40mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(2.97ml，40mmol)和三甲基原甲酸酯(8ml)在1，2-二氯乙烷(100ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
将3-乙氧基苄基氯(13.6g，80mmol)溶解在乙醚(100ml)中，并在没有搅拌的情况下加入金属镁(2.04g，84mmol)。将几颗碘晶体加入到镁“堆”中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和回流。一旦初始反应结束，将混合物回流1小时，以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴中冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(13.2g，40mmol)的乙醚(60ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(22.2g，40mmol)的四氢呋喃(120ml)和水(60mL)溶液中滴加碳酸钾(9.93g，72mmol)和氯甲酸乙酯(4.2ml，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12g，三步总产率56％)无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12.0g，28mmol)的乙酸乙酯(120mL)和乙醇(60ml)溶液中加入10％Pd/C(2.4g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将该溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(10g，80％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-乙氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(10g，22mmol)的丙酮(300ml)溶液中加入6N氯化氢水溶液(40mL)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(6g，0.59mmol)的吡啶(112ml)溶液加入乙酸酐(56ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.46mL，43.5mmol)中滴加氯氧化亚磷(1.83mL，19.2mmol)。将混合物升温到室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(3.7mg，8.70mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液。加完后，将混合物在80℃油浴上加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(5.26g，52.2mmol)水溶液(10mL)。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(1.0g，25％产率)。
在室温下向6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g，2.20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(741mg，11.1mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物用水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，88％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，1.95mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入氧化锰(IV)(1.99mg，19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐_垫过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(600mg，89％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(60mg，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钾(235mg，1.70mmol)和2-碘丙烷(0.085mL，0.85mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物1-(3-乙氧基-苄基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛无色油状物。将该粗产物不经进一步纯化地使用。向搅拌着的1-(3-乙氧基-苄基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛的乙酸(2ml)溶液中加入二氧化硒(189mg，1.70mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经过快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛主产物(31mg，46％产率)。
在室温下向搅拌着的1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(31mg，0.079mmol)的叔丁醇(1ml)和水(1ml)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(44mg，0.32mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.053ml，0.48mmol)和亚氯酸钠(43mg，0.48mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，并通过加入乙酸酸化到pH＝3。然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取水相。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸(8mg，23％产率)浅黄色固体。C23H23N1O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值410.1598，实测410.1601；1H NMR(300MHz)相容。
实施例79
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(9.71g，40mmol)、氨基乙醛二甲基乙缩醛(2.97ml，40mmol)和三甲基原甲酸酯(8ml)在1，2-二氯乙烷(100ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅黄色固体，将其不经进一步纯化地使用。
将3-乙氧基苄基氯(13.6g，80mmol)溶解于乙醚(100ml)中，并在没有搅拌的情况下加入金属镁(2.04g，84mmol)。将几颗碘晶体加入到镁“堆”中。反应开始时开始搅拌，并根据需要提供外部冷却以保持温和回流。一旦初始反应结束，将混合物回流1小时，以完成反应。将所得到的灰/绿色混合物在冰浴在冷却，滴加(4-苄氧基-3-甲氧基亚苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(13.2g，40mmol)的乙醚(60ml)溶液(每滴的加入都形成沉淀物)。加完后，将所得到的悬浮液加热回流2小时。将混合物在冰浴中冷却，仔细滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)，并过滤混合物。将有机层分离，用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(22.2g，40mmol)的四氢呋喃(120ml)和水(60ml)溶液中滴加碳酸钾(9.93g，72mmol)和氯甲酸乙酯(4.2mL，44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚(100ml)稀释，并分离有机层。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12g，三步总产率56％)无色油状物。
向搅拌着的[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苯基)-2-苯基-乙基]-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸乙酯(12.0g，28mmol)的乙酸乙酯(120ml)和乙醇(60ml)溶液中加入10％Pd/C(2.4g)。将混合物在1大气压下氢化15小时。将该溶液通过C盐_塞过滤并蒸发，得到粗制油状物。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)得到(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯无色油状物(10g，80％产率)。
在0℃下向搅拌着的(2，2-二甲氧基-乙基)-[1-(4-羟基-3-乙氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸乙酯(10g，22mmol)的丙酮(300ml)溶液中加入6N氯化氢水溶液(40ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用水稀释。蒸发溶剂，将水层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(6g，0.59mmol)的吡啶(112ml)溶液中加入乙酸酐(56ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，得到6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向0℃下的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.46mL，43.5mmol)中滴加氯氧化亚磷(1.83mL，19.2mmol)。将混合物升温到室温并搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却，滴加6-乙酰氧基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(3.7mg，8.70mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液。加完后，将混合物在油浴上于80℃加热4小时。将混合物冷却到0℃，缓慢加入乙酸钾(5.26g，52.2mmol)的水(10mL)溶液。然后将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物冷却，倒入水中并用二氯甲烷(60ml)稀释。将有机层用水(2×80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯无色油状物(1.0g，25％产率)。
在室温下向6-乙酰氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-4-甲酰基-7-甲氧基-1H-异喹啉-2-羧酸乙酯(1.0g，2.20mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入粉末状氢氧化钾(741mg，11.1mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。蒸发溶剂，残余物用水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，88％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-4-甲醛(660mg，1.95mmol)的氯仿(30mL)溶液中加入氧化锰(IV)(1.99mg，19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过C盐_垫过滤，并用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，得到6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(600mg，89％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的6-羟基-7-甲氧基-1-(3-乙氧基-苄基)-异喹啉-4-甲醛(90mg，0.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钾(352mg，2.50mmol)和1，2-二溴乙烷(0.129ml，1.25mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物1-(3-乙氧基-苄基)-6-(2-溴-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛无色油状物。将该粗产物不经进一步纯化地使用。向搅拌着的1-(3-乙氧基-苄基)-6-(2-溴-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛的乙酸(2ml)溶液中加入二氧化硒(278mg，2.50mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(30ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制油状物。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-溴-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛主产物(80mg，100％产率)。
在室温下向搅拌着的1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-溴-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(85mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(257mg，1.85mmol)和吗啉(0.081ml，0.95mmol)。将反应混合物在85℃下加热2小时。蒸发溶剂，将该粗产物，1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛，不经进一步纯化地使用。
在室温下向搅拌着的1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-甲醛(70mg，0.15mmol)的叔丁醇(1mL)和水(1ml)溶液中加入一水合磷酸二氢钠(83mg，0.60mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.102ml，0.90mmol)和亚氯酸钠(82mg，0.90mmol)。然后将反应悬浮液在室温下搅拌14小时。将所得到的两相混合物在二氯甲烷和水之间分配，通过加入1N氯化氢水溶液酸化到pH＝3。水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体油状物。将该粗产物在乙酸乙酯中重结晶，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸盐酸盐(12mg，16％产率)浅棕色固体。C26H28N2O7(M-H+)的HR-MS m/e计算值481.1969，实测481.1974；1HNMR(300MHz)相容。
实施例80
6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
向搅拌着的3，4-二甲氧基苯基乙腈(8.86g，50mmol)的乙醚(150ml)溶液中加入甲醇钠(2.97g，55mmol)和甲酸乙酯(4.04ml，50mmol)的乙醚(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。沉淀出固体。过滤混合物，收集固体并用乙醚洗涤。将固体溶解于水(50ml)中。然后将10％乙酸滴加到溶液中。形成白色沉淀物，将混合物再次过滤。将白色固体用水洗涤并收集，得到2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(8.0g，78％产率)。
向搅拌着的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(26g，127mmol)的甲苯(275ml)溶液中加入氨基甲酸乙酯(11.3g，127mmol)和浓硫酸溶液(2.0ml)。用DeanStark装置将反应混合物在110℃下加热。将混合物冷却并沉淀出固体。过滤混合物并收集固体。将黄色固体用乙醚洗涤，得到[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-氨基甲酸乙酯(20g，57％产率)。
向搅拌着的[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-氨基甲酸乙酯(8g，29.0mmol)的二苯醚(70ml)溶液中加入浓硫酸(0.5ml)。将反应混合物在230℃下加热4小时，冷却并用乙醚(400ml)稀释。沉淀出棕色固体，过滤，收集并用乙醚洗涤，得到6，7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-腈(3.5g，52％产率)。
向6，7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-腈(3.5g，15.2mmol)和溴氧化亚磷(30g，105mmol)的混合物中加入茴香醚(3.2ml，30.4mmol)。将反应混合物在110℃下加热1小时。真空除去过量的溴氧化亚磷。然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和到pH＝7。水相用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用氯仿和乙醚重结晶，得到产物1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(1g，22.7％产率)白色固体。
向搅拌着的1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(100mg，0.34mmol)、3-甲硫基-苯甲醛(104g，0.68mmol)和1，3-二甲基-1H-咪唑鎓碘化物(153mg，0.68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(27.3mg，0.68mmol)。混合物立即变黑。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，并将水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷)得到6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-腈(70mg，57％产率)无色油状物。
向搅拌着的6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-腈(70mg，0.19mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入25％氢氧化钠水溶液(1.2ml)。将反应混合物在90℃下加热1小时并真空浓缩。通过加入6N氯化氢水溶液将混合物酸化到pH＝3。水相用二氯甲烷(3×15ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经HPLC纯化得到6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸三氟-乙酸(8mg，10％产率)浅黄色固体。C20H17N1O5S1(M-H+)的HR-MS m/e计算值384.0900，实测384.0904；1H NMR(300MHz)相容。
实施例81
[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸；1∶1三氟-乙酸
在搅拌下，于10分钟内向甲醇(300ml)中滴加乙酰氯(8.9mL)。将3-羟基苯乙酸(25g，164mmol)一次性加入到该混合物中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，真空浓缩残余物，得到3-羟基苯基乙酸甲酯(27.3g，99％产率)红色油状物。
向3-羟基苯基乙酸甲酯(27.3g，165mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入2-碘丁烷(55ml，478mmol)和碳酸钾(83g，601mmol)。将混合物在65℃下加热48小时并通过C盐_垫过滤。真空浓缩滤液，残余物用二氯甲烷和水稀释。水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(3-仲丁氧基-苯基)-乙酸甲酯。向(3-仲丁氧基-苯基)-乙酸甲酯的甲醇(200ml)溶液中加入10N氢氧化钠溶液(50ml)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，通过加入6N氯化氢溶液将混合物酸化到pH＝3。水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到(3-仲丁氧基-苯基)乙酸(25g，73％产率)浅棕色油状物。
于85℃，在搅拌下将乙醇(13mL，225)加入到钠(3.6g，157mmol)的甲苯(125ml)悬浮液中。反应混合物变成略微浑浊的白色混合物。将3，4-二甲氧基苯乙腈(26.6g，150mmol)一次性加入反应混合物中，将混合物在85℃下搅拌30分钟。向混合物中加入碳酸二乙酯(20ml，16.5mmol)。将混合物在110℃下加热5小时。蒸发溶剂，并加入冰(250g)。通过加入乙酸(20ml)将混合物中和到pH＝7。水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到氰基-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(18.1g，49％产率)无色油状物。
向搅拌着的氰基-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(18.1g，72.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％活性碳载钯(3.6g)和浓氯化氢溶液(6.6ml)。将反应混合物在50psi下氢化15小时。将混合物通过C盐_垫过滤，并将该垫用乙醇(500ml)洗涤。收集滤液并真空浓缩，得到3-氨基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐(15g，82％产率)白色固体。
向搅拌着的3-氨基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐(6.5g，25.8mmol)和(3-仲丁氧基-苯基)-乙酸(5.9g，28.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(130ml)溶液中加入O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-尿鎓六氟磷酸盐(HBTU)(11.8g，31.1mmol)和二异丙基乙胺(14.8ml，85.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用1N氯化氢溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯)得到3-[2-(3-仲丁氧基-苯基)-乙酰氨基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(11.2g，98％产率)红色油状物。
向搅拌着的3-[2-(3-仲丁氧基-苯基)-乙酰氨基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(11.2g，25.3mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入五氯化磷(7.85g，37.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用冷饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯(11.0g，99％产率)黄色油状物。将该粗产物不经进一步纯化地用于下一步。
向搅拌着的1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯(11.1g，25.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入硫(2.5g，78.1mmol)。蒸发溶剂形成硫膏。然后将该固体混合物在155℃下加热1小时并溶解于二氯甲烷中。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(2.67g，24％产率)黄色油状物。
在0℃下，向氢化铝锂(309mg，7.73mmol)的无水四氢呋喃(15ml)悬浮液中滴加1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸乙酯(2.3g，5.44mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在0℃下加入水(1ml)、15％氢氧化钠水溶液(1ml)和水(3ml)将过量的氢化铝锂淬灭。将混合物通过C盐_垫过滤，将滤液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-甲醇(2.1，99％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
在0℃下向搅拌着的[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-甲醇(2.7g，7.08mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液中滴加三乙胺(3.0ml，21.2mmol)和甲磺酰氯(1.24ml，15.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在此温度下加入氯化锂(1.4g，33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时并用二氯甲烷(150ml)稀释。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1-(3-仲丁氧基-苄基)-4-氯甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉(2.1g，74％产率)棕色油状物。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的1-(3-仲丁氧基-苄基)-4-氯甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉(950mg，2.38mmol)的二甲亚砜(10ml)溶液中加入氰化钠(582，11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙腈(850mg，91％产率)无色油状物。
向搅拌着的[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙腈(250mg，0.64mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入10N氢氧化钠溶液(1ml)。将反应混合物在95℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，通过加入6N氯化氢溶液将残余物酸化到pH＝3。水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸(200mg，77％产率)。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸(200mg，0.49mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入0.2N重氮甲烷的乙醚溶液(6ml)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，得到[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸甲酯(200mg，96％产率)浅黄色油状物。将该粗产物不经进一步纯化地使用。
向搅拌着的[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸甲酯(200mg，0.47mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中加入二氧化硒(65mg，0.59mmol)。将反应混合物在85℃下加热1小时。蒸发溶剂，得到粗产物。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，40％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸甲酯浅棕色油状物(170mg，83％产率)。
向搅拌着的[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸甲酯(170mg，0.39mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入1.0N氢氧化钠溶液(2.0ml，1.56mmol)。将反应混合物在90℃下加热1小时，真空浓缩并用水(3ml)稀释。水相用乙醚(1×10)萃取，然后通过加入1N氯化氢溶液而酸化到pH＝4。水相再用二氯甲烷(3×15ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。HPLC纯化得到[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸三氟乙酸盐(59mg，36％产率)浅黄色固体。C24H15N1O6(M-H+)的HR-MS m/e计算值424.1755，实测424.1758；1HNMR(300MHz)相容。
实施例82
1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈
向高藜芦腈(17.7g，0.1mol)和甲醇钠(7.7g，0.11mol)的乙醚(300ml)混合物中加入甲酸乙酯(8.2ml)的乙醚(100ml)溶液。将混合物剧烈搅拌3天。过滤沉淀的固体，用乙醚洗涤。将该固体溶解于水(100ml)中。在加入10％乙酸调至pH＝3后，过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈白色固体(19g，93％)。C11H11NO3(MH+)的LC-MS m/e计算值206，实测206。
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(20.5g，0.1mol)、氨基甲酸乙酯(8.9g，0.1mol)的甲苯(400mL)混合物中加入浓硫酸(0.5ml，10mmol)。将混合物回流，并通过缓慢蒸馏浓缩至约50ml的体积。过滤冷却的混合物，沉淀物用苯洗涤并干燥。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％二氯甲烷)得到[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-氨基甲酸乙酯固体：C14H16N2O4(MH+)的LC-MS m/e计算值277，实测277。1H NMR(300MHz)相容。
将浓硫酸(0.4ml)加入到[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-氨基甲酸乙酯(33.5g，121mmol)和二苯醚(230ml)的混合物中。将混合物加热到230℃6小时。冷却后，加入乙醚以沉淀固体。过滤收集所得到的固体，用乙醚洗涤并干燥，得到6，7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-腈(20.7g，74.1％)棕色固体，将其不经进一步纯化地使用。C12H10N2O3(MH+)的LC-MS m/e计算值231，实测231。
将6，7-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-腈(8g，35mmol)和溴氧化亚磷(70g，244mmol)的茴香醚(30mL)混合物加热到80℃12小时。用旋转蒸发仪除去溶剂和过量的POBr3。所得到的固体用己烷洗涤并干燥。将固体缓慢加入冰中，并将产物用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，二氯甲烷)得到1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(7.5g，75％)棕色固体。C12H9BrN2O2(MH+)的LC-MS m/e计算值293，实测293。
实施例83
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮；化合物，三氟乙酸盐
将氢化钠(0.21g，5.1mmol)加入到搅拌着的1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(1.0g，3.4mmol)、3-乙氧基-苯甲醛(0.72ml，5.1mmol)、1，3-二甲基咪唑鎓碘化物(0.32g，1.36mmol)的DMF(40ml)混合液中。反应混合物变成暗色。30分钟后，向上述混合物中加入水并用氯仿萃取。将萃取物用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，二氯甲烷)得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(1.22g，98％)白色固体。C21H18N2O4(MH+)的LC-MS m/e计算值363，实测363。
将1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(50mg，140mmol)、叠氮化钠(20mg，310mmol)和氯化铵(16.2mg，310mmol)的DMF(2ml)混合物在120℃下搅拌24小时。除去溶剂后，将该粗产物直接用HPLC(反相C18，10％-90％乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到所需产物[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(31mg，55％)浅黄色固体。C21H19N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值406，实测406。
实施例84
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸
向1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(来自实施例82)(2.0g，5.52mmol)的甲醇(120mL)悬浮液中加入25％氢氧化钠水溶液(30ml，190mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时以上。待冷却到室温后，用2N HCl溶液将反应物调节到pH＝2。产物用氯仿(2×200ml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。用乙醇和乙醚重结晶，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸(1.25g，60％)浅黄色固体。C21H19NO6(MH+)的LC/MS m/e计算值382，实测382。
实施例85A和B
化合物A
(3-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，三氟乙酸盐
化合物B
(3-乙氧基-苯基)-{4-[2-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，三氟乙酸盐
向[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.25mmol)和三乙胺(0.14ml，1mmol)的悬浮液中加入2-碘乙醇(39μl，0.5mmol)的乙腈(4ml)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时。除去溶剂后，将该粗产物直接用HPLC(反相C18，乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到两个异构体：异构体1，(3-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮三氟乙酸(16mg)浅棕色固体。C23H23N5O5(MH+)的LC/MS m/e计算值450，实测450。1H NMR(300MHz)相容；异构体2，(3-乙氧基-苯基)-{4-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮三氟乙酸(9mg)浅棕色固体；C23H23N5O5(MH+)的LC/MS m/e计算值450，实测450。1H NMR(300MHz)相容。
实施例86
[6，7-二甲氧基-4-(1-甲基-IH-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例85，不同之处在于将[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(100mg，0.25mmol)、三乙胺(0.14ml，1mmol)加入碘甲烷(31μl，0.5mmol)，使用乙腈(4ml)。得到两个异构体：异构体1，[6，7-二甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸(14mg)固体。C22H21N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值420，实测420。1H NMR(300MHz)相容；异构体2，[6，7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸(15mg)固体；C22H21N5O4(MH+)的LC/MSm/e计算值420，实测420。1H NMR(300MHz)相容。
实施例87
化合物A
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯，盐酸盐
化合物B
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸酰胺，盐酸盐
将干燥氯化氢气体通入0℃下的1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(200mg，0.55mmol)的乙醇(5ml)悬浮液中直至将溶液饱和。将混合物在室温下搅拌12小时。在除去溶剂和氯化氢后，加入乙醚以凝固产物。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液，30分钟)，得到两个产物：第一种产物，1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯盐酸盐固体。C23H24N2O5(MH+)的LC-MS m/e计算值409，实测409。1HNMR(300MHz)相容；第二种产物，1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸酰胺盐酸盐固体。C21H20N2O5(MH+)的LC-MS m/e计算值381，实测381。1H NMR(300MHz)相容。
实施例88
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒，三氟乙酸盐
将干燥氨气通入0℃下的1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例87A)(224mg，0.55mmol)的乙醇(10ml)溶液中直至溶液饱和。将混合物在65℃下搅拌12小时。在除去溶剂和氨后，将该粗产物直接用HPLC(反相C18，5％-90％乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒三氟乙酸(67.3mg，32％)棕色固体。C21H21N3O4(MH+)的LC/MS m/e计算值380，实测380。1H NMR(300MHz)相容。
实施例89
[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐
向1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例87A)(25mg，0.06mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入乙二胺(0.4ml)。将混合物在65℃下搅拌12小时。LC-MS显示形成了N-(2-氨基-乙基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒。除去溶剂后，将残余物溶解于乙醇(2ml)中，并加入2N HCl溶液(2ml)。将混合物搅拌12小时。除去溶剂后，将该粗产物直接用HPLC(反相C18，5％-90％乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基苯基)-甲酮三氟乙酸盐(7mg)棕色固体。C23H23N3O4(MH+)的LC/MS m/e计算值406，实测406。
实施例90
(3-乙氧基-苯基)-[4-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
向1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(实施例87A)(100mg，0.25mmol)的无水乙醇(4ml)溶液中加入吗啉(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌48小时。除去溶剂后，将该粗产物直接用HPLC(反相C18，5％-90％乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒三氟乙酸盐(4.8mg)棕色固体。C21H21N3O4(MH+)的LC/MS m/e计算值450，实测450。
实施例91
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，三氟乙酸盐
类似于实施例90，不同之处在于使用2.0M二甲胺的甲醇(8ml)溶液代替吗啉。C23H25N3O4(MH+)的LC/MS m/e计算值408，实测408。
实施例92
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，三氟乙酸盐
类似于实施例90，不同之处在于用2.0M甲胺的甲醇(8ml)溶液代替吗啉。C22H23N3O4(MH+)的LC/MS m/e计算值394，实测394。
实施例93
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮，三氟乙酸盐
将氢化钠(11mg，0.26mmol)加入到搅拌着的1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(参见实施例1)(50mg，0.17mmol)、3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(43mg，0.26mmol)、1，3-二甲基咪唑鎓碘化物(16mg，0.26mmol)的DMF(2ml)混合物中。反应混合物变成暗色。1小时后，将水(4ml)加入到上述混合物中，并用氯仿(6ml)萃取。将萃取物用水(4ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体，将其不经进一步纯化地使用。
将上述固体(0.17mmol)、叠氮化钠(34mg，0.51mmol)和氯化铵(27mg，0.51mmol)在DMF(2ml)中的混合物在100℃下搅拌24小时。除去溶剂后，将该粗产物直接用HPLC(反相C 18，10％-90％乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到所需固体产物。C21H19N5O5(MH+)的LC/MS m/e计算值422，实测422。
实施例94
外消旋-[3-(3-叠氮基-2-羟基-丙氧基)-苯基]-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-(环氧乙烷基甲氧基)-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C22H20N8O5(MH+)的LC/MS m/e计算值477，实测477。
实施例95
(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-环戊氧基-4-甲氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C25H25N5O5(MH+)的LC/MS m/e计算值476，实测476。
实施例96
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-环戊氧基-4-甲氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C22H21N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值420，实测420。
实施例97
(3-烯丙氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-烯丙氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C22H19N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值418，实测418。
实施例98
(3-丁-2-烯基氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于，使用3-丁-2-烯基氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C23H21N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值432，实测432。
实施例99
(3-环戊氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-环戊氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C24H23N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值446，实测446。
实施例100
(3-环丙基甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-环丙基甲氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C23H21N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值432，实测432。
实施例101
(3-环庚氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，三氟乙酸盐
类似于实施例93，不同之处在于使用3-环庚氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C26H27N5O4(MH+)的LC/MS m/e计算值474，实测474。
实施例102
1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐
将氢化钠(11mg，0.26mmol)加入到搅拌着的1-溴-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(参见实施例82)(50mg，0.17mmol)、3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(43mg，0.26mmol)、1，3-二甲基咪唑鎓碘化物(16mg，0.26mmol)的DMF(2ml)混合物中。反应混合物变成暗色。1小时后，将水(4ml)加入到上述混合物中，并用氯仿(6ml)萃取。将萃取物用水(4ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，0-40％EtOAc的二氯甲烷溶液，30分钟)得到1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-腈(31mg，41％)白色固体。C21H18N2O5(MH+)的LCMS m/e计算值379，实测379。
向1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4腈(31mg，0.082mmol)的甲醇(2ml)悬浮液中加入25％氢氧化钠水溶液(0.27mL，1.68mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。待冷却到室温后，用2N HCl溶液将反应物调节到pH＝2。产物用氯仿(2×200ml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物直接用HPLC(反相C18，10％-90％乙腈水溶液，10分钟)纯化，得到所需产物1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐(9mg)固体。C21H19NO7(MH+)的LC/MS m/e计算值398，实测398。
实施例103
1-{3-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐
类似于实施例102，不同之处在于使用3-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C23H22ClNO7(MH+)的LC/MS m/e计算值460，实测460。
实施例104
1-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，三氟乙酸盐
类似于实施例102，不同之处在于使用3，5-二甲氧基-苯甲醛(0.26mmol)代替3-(2-羟基乙氧基)-苯甲醛(0.26mmol)，得到固体产物。C21H19NO7(MH+)的LC/MS m/e计算值398，实测398。
实施例105
N-[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
将1-(3-仲丁氧基-苄基)-4-氯甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉(1.0g，2.5mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液加入到预热到65℃的叠氮化钠(813mg，12.5mmol)的二甲亚砜(10ml)溶液中。将该溶液在65℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却并溶解于乙酸乙酯(100ml)中。将该乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-叠氮基甲基-1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉(550mg，54％)浅黄色固体，该固体不经进一步纯化直接使用：C23H26N4O3(M+H+)的APCI-MS m/e计算值407.5，实测406.9；1H NMR(300MHz)相容。
将4-叠氮基甲基-1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉(550mg，1.35mmol)、二碳酸二叔丁酯(443mg，2.03mmol)和冰醋酸(200μL)在蒸馏过的四氢呋喃(15mL)中的溶液在40psi下用50mg 10％Pd/C氢化3小时。将该溶液通过C盐塞过滤并蒸发。将残余物再次溶解于乙酸乙酯(40ml)中，用饱和氯化铵水溶液(2×10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，、饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(650mg)浅褐色固体，将其不经进一步纯化地使用：C28H36N2O5(M+H+)的APCI-MS m/e计算值481.6，实测481.1；1H NMR(300MHz)相容。
将[1-(3-仲丁氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(645mg，1.35mmol)和二氧化硒(299mg，2.7mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液回流1小时。冷却后，将微棕色溶液用硅胶塞过滤。将该塞子用乙酸乙酯充分冲洗，将合并的滤液真空浓缩，得到浅棕色固体(670mg)。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷，25％乙酸乙酯/己烷，30％乙酸乙酯/己烷和35％乙酸乙酯/己烷)得到[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(211mg，32％)浅黄色固体：C28H36N2O5(M+H+)的ES-MSm/e计算值495.6，实测495.3；1H NMR(300MHz)相容。
将[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50.3mg，101μmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中。加入三氟乙酸(1ml)，将溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物真空蒸发并从乙腈中蒸发两次，得到黄色油状物。在氩气下将该油状物溶解于乙腈(3ml)中并在冰浴中冷却。向该溶液中加入三乙胺(21μl，152μmol)和三氟甲磺酰氯(13μl，122μmol)。在冰浴温度下1小时后，加入另外部分的三乙胺(41μl，300μmol)和三氟甲磺酰氯(26μl，145μmol)。将该溶液升温到室温并搅拌3小时。将反应混合物用乙醚(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×7ml)、饱和氯化铵水溶液(3×7ml)、饱和氯化钠水溶液(7ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到46.8mg棕色固体。经快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，20％乙酸乙酯/己烷，30％乙酸乙酯/己烷和40％乙酸乙酯/己烷)得到N-[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(14.7mg，28％)浅黄色固体：C24H25F3N2O6S(M-H+)的APCI-MS m/e计算值525.5，实测525.2；1H NMR(300MHz)相容。
实施例106
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；三氟乙酸盐
在氩气下，将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(26.0mg，70.7μmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(12μl，84.9μmol)和氯甲酸异丁酯(11μl，84.9μl)。将该溶液搅拌30分钟，然后加入4-(2-氨基乙基)吗啉(46μl，353μmol)。让该溶液升温到室温同时搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。将该乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5ml)、水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(5ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到75mg灰白色固体。将该粗原料用制备型HPLC纯化，使用YMS Basic 10μ柱(2×25cm)，用0-50％B线性梯度(缓冲液A：0.1％TFA/H2O，缓冲液B：0.1％TFA/CH3CN)在30分钟内洗脱。通过收集馏份的分析型HPLC分析截取主峰，集中并冻干，得到18.2mg(36％)1∶2三氟乙酸盐形式的灰白色无定形粉末：C26H29N3O6(M+H+)的APCI-MS m/e计算值480.5，实测480.1；1H NMR(300MHz)相容。
实施例107
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺
在氩气下，将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(170mg，0.46mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(97μl，0.69mmol)和氯甲酸异丁酯(72μl，0.56μl)。将该溶液搅拌30分钟，然后加入3-氨基丙腈富马酸酯(118mg，0.92mmol)和三乙胺(250μl，1.79mmol)。让该溶液升温到室温同时搅拌过夜。将反应混合物倒入2％碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到107mg(55％)灰白色固体，将其不经纯化地使用：C23H21N3O5(M-H+)的APCI-MS m/e计算值420.4，实测420.0；1HNMR(300MHz)相容。
实施例108
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸羟酰胺；三氟乙酸盐
在氩气下，将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(26.0mg，70.7μmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(12μl，84.9μmol)和氯甲酸异丁酯(11μl，84.9μmol)。将该溶液搅拌30分钟，然后加入4-(2-氨基乙基)吗啉(46μl，353μmol)。让该溶液升温到室温同时搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。将该乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5ml)、水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(5ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到75mg灰白色固体。将该粗原料用制备型HPLC纯化，使用YMS Basic 10μ柱(2×25cm)，用0-50％B线性梯度(缓冲液A：0.1％TFA/H2O，缓冲液B：0.1％TFA/CH3CN)在30分钟内洗脱。通过收集馏份的分析型HPLC分析截取主峰，集中并冻干，得到20mg 1∶1三氟乙酸盐形式的灰白色无定形粉末：C20H18N2O6(M+H+)的APCI-MSm/e计算值383.4，实测383.1；1H NMR(300MHz)相容。
实施例109
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-酰胺
在氩气下将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(34.1mg，0.092mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(84μl，0.603mmol)和氯甲酸异丁酯(18μl，0.139mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后加入甲氧基胺盐酸盐(39mg，0.464mmol)。让该溶液升温到室温同时搅拌2小时，然后真空蒸发至干。将该粗原料用制备型HPLC纯化，使用YMS Basic 10μ柱(2×25cm)，用0-60％B线性梯度(缓冲液A：0.1％TFA/H2O，缓冲液B：0.1％TFA/CH3CN)在30分钟内洗脱。通过收集馏份的分析型HPLC分析截取主峰，集中并冻干，得到15mg(40％)1∶1三氟乙酸盐形式的浅黄色无定形粉末：C21H20N2O6(M+H+)的APCI-MS m/e计算值397.4，实测397.3；1H NMR(300MHz)相容。
实施例110
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
在氩气下，将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(36.8mg，0.100mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(160μl，1.15mmol)和氯甲酸异丁酯(19.5μl，0.150mmol)。将该溶液搅拌30分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(98mg，1.00mmol)。让该溶液升温到室温同时搅拌2小时，然后真空蒸发至干。将该粗原料用制备型HPLC纯化，使用YMS Basic 10μ柱(2×25cm)，用10-60％B线性梯度(缓冲液A：0.1％TFA/H2O，缓冲液B：0.1％TFA/CH3CN)在30分钟内洗脱。通过收集馏份的分析型HPLC分析截取主峰，集中并冻干，得到21.7mg(48％)1∶1三氟乙酸盐形式的浅黄色无定形粉末：C22H22N2O6(M-H+)的APCI-MS m/e计算值411.4，实测411.4；1H NMR(300MHz)相容。
实施例111
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮
将1-(3-异丙氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲醛(200mg，0.547mmol)和二氧化硒(121mg，1.09mmol)的乙酸乙酯溶液回流45分钟。将混合物冷却并通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯充分洗涤，并将合并的滤液真空浓缩，得到1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲醛(160mg，77％)浅黄色固体，将该固体不经进一步纯化地使用：APCI-MS(M+H+)m/e 380；1H NMR(300MHz)相容。
将硼氢化钠(32mg，0.84mmol)的乙醇(1.5ml)溶液缓慢升温并过滤。将该溶液用二氯甲烷(3.5ml)稀释，放置在氩气下，并冷却到-78℃。将(1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲醛(160mg，0.42mmol)的30％乙醇的二氯甲烷溶液(5ml)在10分钟内滴加到上述硼氢化钠溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1.25小时，此时滴加新鲜蒸馏的乙醛(236μl，4.2mmol)。在-78℃再连续搅拌1小时，然后让温度缓慢升高到环境温度30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3ml)处理，用二氯甲烷(30mL)稀释，饱和氯化铵水溶液(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到190mg浅黄色固体。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷，35％乙酸乙酯/己烷，45％乙酸乙酯/己烷，55％乙酸乙酯/己烷，65％乙酸乙酯/己烷，75％乙酸乙酯/己烷)得到(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮(163mg，99％)白色固体：C22H23NO5的ES-MS(M+H+)m/e计算值382.4，实测382；1H NMR(300MHz)相容。
实施例112
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸；盐酸盐
将3，5-二甲基茴香醚(1.11g，8.15mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(1.52g，8.55mmol)和2，2′-双异丁腈(27mg，0.16mmol)的四氯化碳(10ml)溶液回流2小时。将反应混合物冷却，过滤并真空浓缩，得到1-溴甲基-3-甲氧基-5-甲基-苯浅黄色油状物(1.66g)。将该物质不经进一步纯化地使用：1H NMR(300MHz)相容。
将1-溴甲基-3-甲氧基-5-甲基-苯(1.66g，7.7mmol)和氰化钠(1.89g，38.5mmol)的乙醇(15mL)和水(5ml)溶液在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，用水(100ml)稀释，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.16g浅黄色油状物。将粗的1-氰基甲基-3-甲氧基-5-甲基-苯(1.16g，7.1mmol)和氢氧化钠(1.44g，35.9mmol)的乙醇(20ml)和水(10ml)溶液回流过夜。将反应混合物冷却，真空浓缩，用水稀释，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。用6N盐酸将水层酸化到pH 2，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.86g(两步产率62％)的(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸灰白色固体。将该物质不经进一步纯化地使用：1H NMR(300MHz)相容。
在氩气下将(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酸(512.8mg，2.84mmol、3-氨基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(825mg，2.84mmol)和三乙胺(912μl，6.54mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液在冰浴中冷却。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(573mg，2.98mmol)一次性加入，并将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中，用2.5％硫酸氢钾水溶液(3×20ml)、5％碳酸氢钠水溶液(3×20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸乙酯浅褐色泡沫(0.79g，67％)。将该物质不经进一步纯化地使用：1H NMR(300MHz)相容。
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸乙酯(0.79g，1.9mmol)和五氯化磷(0.59g，2.85mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液在室温下搅拌过夜。将冷的饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)加入到反应混合物中并搅拌1小时。分离各层，水层用二氯甲烷萃取(2×25ml)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苄基)-3，4-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯浅绿色油状物(0.73g，97％)。将该物质不经进一步纯化地使用：1H NMR(300MHz)相容。
将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苄基)-3，4-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯(0.73g，1.8mmol)和10％碳载钯(230mg)的二甲苯(15ml)溶液回流过夜。将反应混合物冷却，通过C盐过滤并真空浓缩，得到6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苄基)-异喹啉-4-羧酸乙酯浅棕色油状物(0.63g，89％)。将该物质不经进一步纯化地使用：1H NMR(300MHz)相容。
将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苄基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(0.63g，1.59mmol)和二氧化硒(0.35g，3.28mmol)的乙酸乙酯溶液回流2小时。将混合物冷却并通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯和二氯甲烷(5ml)充分洗涤，将合并的滤液真空浓缩，得到0.55g棕色固体。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，氯仿，0.5％甲醇/氯仿)得到6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(0.55g，77％)：1H NMR(300MHz)相容。
将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(65.5mg，0.159mmol)和10M氢氧化钠水溶液(64μl，0.639mmol)的乙醇(4ml)和水(2mL)溶液回流1小时。将反应混合物冷却，用冰醋酸酸化到pH 4-5，并用水(100ml)稀释。将水性混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到72mg黄色固体。将该粗原料用制备型HPLC纯化，在Delta PakC18-100_柱(3×30cm)上，用40-95％B(缓冲液A：0.1％TFA/H2O，缓冲液B：0.1％TFA/CH3CN)的线性梯度在30分钟内洗脱。通过收集馏份的分析型HPLC分析截取主峰，将其集中，蒸发，再溶解于含有2滴浓盐酸的乙腈/水中，并冻干，得到53.3mg(80％)1∶1盐酸盐形式的浅黄色无定形粉末：C21H19NO6(M-H+)的ES-MS m/e计算值382.4，实测382.1；1H NMR(300MHz)相容。
实施例113
[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
在氩气下将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(30.0mg，81.65μmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(14.4μl，102μmol)和氯甲酸异丁酯(13.4μl，102μmol)。将溶液搅拌30分钟，然后加入4-羟基-4-苯基哌啶(28.9mg1.633mM)。让该溶液升温到室温同时搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，将乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×5ml)、水(5ml)和饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到50mg固体。将该粗原料通过快速色谱纯化，洗脱液为50％乙酸乙酯的己烷溶液(含有1％乙酸)，然后逐步增加到80％乙酸乙酯的己烷溶液。tlc分析后，将馏份集中并蒸发，得到24mg(55.8％)乙酸盐形式的灰白色粉末：C31H30N2O6(M+H)的APCI-MS m/e计算值527.6，实测527；H NMR(300MHz)相容。
实施例114
{[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羰基]-氨基}-乙酸乙酯
在氩气下将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(30.0mg，81.65umol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(14.4μl，102μmol)和氯甲酸异丁酯(13.4μl，102μmol)。将溶液搅拌30分钟，然后加入甘氨酸乙酯盐酸盐(227mg，1,633mM)的4ml二甲基甲酰胺溶液和三乙胺(0.229mL，1.633mM)，让反应物升温到室温同时搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。将乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×5ml)、水(5ml)和饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到46mg固体。将该粗原料通过快速色谱纯化，洗脱液为50％乙酸乙酯的己烷溶液(含有1％乙酸)，然后逐步增加到80％乙酸乙酯的己烷溶液。Tlc分析后，将馏份集中并蒸发，得到36mg(79.4％)乙酸盐形式的白色粉末：C24H24N2O7(M+H)的APCI-MS m/e计算值453.5，实测453；H NMR(300MHz)相容。
实施例115
[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
在氩气下将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(30.0mg，61.75μmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(14.4μl，102μmol)和氯甲酸异丁酯(13.4μl，102μmol)。将溶液搅拌30分钟，然后加入4-羟基哌啶(165mg，1.633mmol)。让该溶液升温到室温同时搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。将乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5ml)、水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到35mg灰白色固体。将该粗原料用快速色谱纯化，洗脱液为50％乙酸乙酯的己烷溶液(含有1％乙酸)，然后逐步增加到80％乙酸乙酯的己烷溶液。Tlc分析后，将馏份集中并蒸发，得到25mg(68％)乙酸盐形式的产物：C25H26N2O6(M+H)的APCI-MS m/e计算值451.5，实测451，H NMR(300MHz)相容。
实施例116
(6，7-二甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
在氩气下将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-亚甲基醇(30.0mg，84.98μmol)的无水四氢呋喃溶液在冰浴中冷却。在搅拌下，加入三乙胺(17.9μl，127μmol)和甲磺酰氯(8.8μl，127μmol)。将反应物搅拌1小时。加入吡咯烷(200μl，2.4mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)得到(6，7-二甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(27mg)灰白色固体：C24H26N2O4的APCI-MS(M+H+)m/e计算值407.5，实测407；1H NMR(300MHz)相容。
实施例117
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸酰胺
将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(30mg，81.7μmol)、氯化铵(43.5mg，0.817mM)和三乙胺(0.115mL，0.817mM)的2ml二甲基甲酰胺溶液和O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(61.9mg，0.163mM)在室温下搅拌20小时。倒入20mL水和20ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠萃取乙酸乙酯层，乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到5.4mg灰白色固体纯产物：C20H18N2O6(M+H.)的APCI-MS m/e计算值367.4，实测367；HNMR(300MHz)相容。
实施例118
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
将6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(50mg，0.13mmol)的2ml无水四氢呋喃溶液在室温下用氢化铝锂(1M的THF溶液，0.26ml，0.26mmol)处理30分钟。将反应混合物倒入冰-冷却的10％硫酸钠中，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的醇。将该物质溶解于吡啶(1ml)中，用乙酸酐(0.5ml)处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发该反应混合物，得到粗的6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-异喹啉-4-羟基甲基乙酸酯：C22H23NO5的APCI-MS(M+H+)m/e计算值381.4，实测382；1H NMR(300MHz)相容。
将上述乙酸酯和二氧化硒(24.5mg，0.221mmol的乙酸乙酯(2ml)溶液一起回流75分钟。将混合物冷却并通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯和二氯甲烷(5ml)充分洗涤，将合并的滤液真空浓缩，得到粗的酮。将该粗原料溶解于四氢呋喃(1ml)和水(0.5ml)中，并用水合氢氧化锂(8mg，0.143mmol)处理3小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)得到(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(39mg)灰白色固体：C20H19NO5的ES-MS(M+H+)m/e计算值354.4，实测354；1H NMR(300MHz)相容。
实施例119
(6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
于氩气下，冰浴中，将6，7-二甲氧基-1-[3-甲氧基-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸乙酯(100mg，0.253mmol)的THF(10ml)溶液用氢化铝锂(1M的THF溶液，3.03ml，3.03mmol)处理60分钟。将反应混合物用15％硫酸钠溶液处理，搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)得到双醇(48mg)灰白色固体：1H NMR(300MHz)相容。
将上述醇溶解于无水甲苯和咪唑(17.2mg，0.253mmol)中，并蒸发三次至干燥。将残余物溶解于无水DMF(3ml)中，并用叔丁基-二甲基甲硅烷基氯化物(22.8mg，0.157mmol)在氩气和室温下处理5小时。将二甲基氨基-吡啶(5mg)加入到反应混合物中，并连续搅拌过夜。将粗的反应混合物置于乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠(10ml中，分离并用饱和氯化钠洗涤。将有机层蒸发，用1N HCL的甲醇溶液处理并蒸发，得到粗的单甲硅烷基化的单醇。
上述醇(45mg)溶解于DMF中，并用氢化钠(16mg，0.2mmol)和甲基碘(15μl)在室温下处理1小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗的甲基化产物。将该物质溶解于THF(1.5ml)中，并用四丁基铵氟化物(1M的THF溶液，0.5ml，0.5mmol)在室温下处理过夜。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。
将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将该粗的醇和二氧化硒(25mg，0.21mmol)的乙酸乙酯溶液一起回流1小时。将混合物冷却，通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯和二氯甲烷(5ml)充分洗涤，将合并的滤液真空浓缩，得到粗的酮。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)得到(6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(4mg)灰白色固体：C21H21NO5的APCI-MS(M+H+)m/e计算值368.4，实测368；1H NMR(300MHz)相容。
实施例120
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将3，4-二甲氧基-苯基胺盐酸盐(2.375g，8.197mmol)、间-硝基苯乙酸(1.485g，8.197mmol)、二异丙基乙胺(4.998mL，28.6mmol)的无水DMF(60mL)溶液用O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.429g，9.016mmol)在室温下处理过夜。将反应混合物浓缩，溶解于乙酸乙酯(120ml)中，并用饱和碳酸氢钠、0.1N HCL和饱和氯化钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到3.4g棕黄色油状固体：C21H24N2O7的APCI-MS(M+H+)m/e计算值417.4，实测417.3；1H NMR(300MHz)相容。
上述物质溶解于二氯甲烷(60ml)中，并和五氯化磷(2.56g，12.29mmol)在室温下搅拌过夜。将冷的饱和碳酸氢钠溶液缓慢倒入反应混合物中。搅拌后，分离各层，水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2.67g粗原料。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，20％乙酸乙酯/己烷)得到1.25g灰白色固体：C21H22N2O6的APCI-MS(M+H+)m/e计算值399.4，实测399.3；1H NMR(300MHz)相容。将该物质和硫粉(0.17g，5.339mmol)溶解于二氯甲烷中并蒸发。将残余物在160-165℃下加热1小时。将反应混合物冷却，溶解于含有一些二氯甲烷的乙酸乙酯中，并通过C盐过滤。将流出物蒸发得到粗产物。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)得到0.96g的6，7-二甲氧基-1-(3-硝基-苄基)-异喹啉-4-羧酸乙酯黄色固体：C21H20N2O6的APCI-MS(M+H+)m/e计算值397.4，实测397.2；1H NMR(300MHz)相容。
上述硝基化合物(50mg，0.126mmol)用氯化锡(73mg，0.325mmol)的THF(7mL)溶液和6N HCl(3ml)在室温下处理过夜。将反应混合物用冰-冷的饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并干燥，得到粗制固体。在0℃下在氩气下将该物质立即用溴乙酰溴(13.1μl，0.151mmol)和吡啶(41.26μl，0.63mmol)的无水THF(5ml)溶液处理1小时。将反应混合物用吗啉(110μl，1.26mmol)处理，升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。
将上述粗制物和二氧化硒(30mg，0.27mmol)的乙酸乙酯溶液一起回流1小时。将混合物冷却，并通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯彻底洗涤，将合并的滤液真空浓缩，得到77mg粗的酮。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯)得到为灰白色固体的纯物质(25mg)：1H NMR(300MHz)相容。
上述酮酯溶解在THF/乙醇(1∶1，4.5mL)中，用4N氢氧化钠(47.25μl，0.189mmol)在室温下处理6.5小时。将反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。将水层的pH调节到6.6，并蒸发到小体积。用制备型HPLC纯化得到25.5mg的6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为灰白色固体：C25H25N3O7的ES-MS(M+H+)m/e计算值481.5，实测481.4；1HNMR(300MHz)相容。
实施例121
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物
将上述6，7-二甲氧基-1-(3-硝基-苄基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(50mg，0.126mmol)用氯化锡(73mg，0.325mmol)的THF(7mL)溶液和6NHCl(3ml)在室温下处理过夜。将反应混合物用冰-冷的饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并干燥，得到粗制固体。在0℃和氩气下，将该物质立即用溴乙酰溴(15μl，0.163mmol)和吡啶(51μl，0.63mmol)的无水THF(5ml)溶液处理1小时。将反应混合物用吡咯烷(105μl，1.26mmol)处理，升温到室温，并搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤蒸发至干。
将上述粗制物和二氧化硒(30mg，0.27mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液一起回流1小时。将混合物冷却，并通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯充分洗涤，将合并的滤液真空浓缩，得到35mg粗制酮。
上述酮酯溶解于THF(3mL)和乙醇(1ml)中，用4N氢氧化钠(71.25μl，0.285mmol)在室温下处理6.5小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将水层pH调节到6.5并蒸发到小体积。用制备型HPLC纯化得到3.6mg的6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸；和三氟乙酸的化合物，为灰白色固体：C25H25N3O6的ES-MS(M+H+)m/e计算值464.5，实测464.2；1HNMR(300MHz)相容。
实施例122
1-(3-丁酰氨基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸
将上述6，7-二甲氧基-1-(3-硝基-苄基)-异喹啉-4-羧酸乙酯(50mg，O.126mmol)用氯化锡(73mg，0.325mmol)的THF(7ml)溶液和6N HCl(3ml)在室温下处理过夜。将反应混合物用冰-冷的饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并干燥，得到粗制固体。于室温，氩气下，将该物质立即用丁酸酐(412μl，2.52mmol)和吡啶(305μl，3.783mmol)的无水THF(5ml)溶液处理过夜。将反应混合物蒸发，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠和水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。
上述粗制物和二氧化硒(60mg，0.54mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液一起回流1小时。将混合物冷却并通过C盐过滤。将C盐用乙酸乙酯充分洗涤，将合并的滤液真空浓缩，得到粗的酮。Biotage色谱(FLASH40M，二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的纯物质(18mg)：1H NMR(300MHz)相容。
将上述酮酯溶解于乙醇(6mL)和THF(2ml)中，并用4N氢氧化钠(35.5μl，0.14mmol)在室温下处理4小时，并在4℃下处理整个周末。将反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。将水层pH调节到2.5，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥，得到15.8mg的1-(3-丁酰氨基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸灰白色固体：C23H22N2O6的APCI-MS(M+H+)m/e计算值423.4，实测423.3；1H NMR(300MHz)相容。
实施例123
N-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺，盐酸盐
在冰浴中将6，7-二甲氧基-异羰基苯乙烯基(isocarbostyryl)(410mg，2mmol)的乙酸(10mL)溶液用70％硝酸的乙酸(3mL)溶液处理。将反应物搅拌并用45分钟的时间升温到室温。将橙黄色反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗制固体。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷/乙酸)得到为黄色固体的纯物质(62mg)：C11H10N2O5的ES-MS(M+H+)m/e计算值251.2，实测251.0；1H NMR(300MHz)相容。
将上述硝基化合物和氯氧化亚磷(6ml)一起回流11小时。将反应混合物蒸发，溶解于乙酸乙酯(25ml)中，并用饱和碳酸氢钠萃取。将水层用乙酸乙酯回萃，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到62mg黄色固体。
将上述氯-硝基化合物、间-茴香醛(30.45μl，0.25mmol)和二甲基-咪唑鎓碘化物(23.3mg，0.25mmol)溶解于无水DMF(3ml)中，用氢化钠(60％的油溶液，10mg，0.25mmol)在室温下处理15分钟，在80-85℃下处理2小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷/乙酸)得到为黄色固体的产物(49mg)：C19H16N2O6的ES-MS(M+H+)m/e计算值369，实测369；1H NMR(300MHz)相容。
将上述硝基化合物(30mg，0.081mmol)用氯化锡(73mg，0.325mmol)的THF(7mL)溶液和6N HCl(3ml)在室温下处理过夜。将反应混合物用冰-冷的饱和碳酸氢钠处理，乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并干燥，得到粗制固体。用制备型HPLC纯化得到8mg胺固体。将该物质用吡啶/乙酸酐(1∶1，4ml)在室温下处理2小时。将反应混合物蒸发，再溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到7mg粗产物。经制备型HPLC纯化得到3.6mg的N-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺·HCl灰白色固体：C21H20N2O5的APCI-MS(M+H+)m/e计算值381.4，实测381.3；1H NMR(300MHz)相容。
实施例124
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯；和三氟乙酸的化合物
将上述[4-硝基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(150mg，0.407mmol)用氯化锡(459mg，2.03mmol)的THF(30ml)溶液和6N HCl(19mL)在室温下处理过夜。将反应混合物用冰-冷的饱和碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并干燥，得到粗制固体。将75mg(0.203mmol)的该粗制固体溶解于无水THF(5mL)中，于氩气中，0℃下，用吡啶(24.6μl，0.364mmol)和氯甲酸甲酯(18.7μl，0.243mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。经制备型HPLC纯化得到23mg的[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯；三氟乙酸盐，为灰白色固体：C21H20N2O6的APCI-MS(M+H+)m/e计算值397.4，实测397.4；1H NMR(300MHz)相容。
实施例125
C-氯-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，盐酸盐
将上述1-(3-异丙氧基)-苄基-4-氯甲基-6，7-二-甲氧基异喹啉(1.014g，2.62mmol)溶解于DMSO(5mL)中，加入到悬浮在10ml DMSO中的叠氮化钠(851mg，13.1mmol)溶液中。将混合物在65℃下搅拌1小时。将混合物溶解于乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)得到叠氮化物(512mg)灰白色固体：1H NMR(300MHz)相容。
将上述叠氮化物(112mg，0.285mmol)溶解于THF(10mL)中，用二碳酸二叔丁酯(68mg，0.314mmol)和10％活性碳载钯(25mg)处理。将混合物在40psi下氢化1小时。将混合物通过C盐过滤，蒸发，残余物用己烷洗涤，得到[1-(3-异丙氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(62mg)：C27H34N2O5的APCI-MS(M+H+)m/e计算值467.6，实测467。
将上述固体(1.75g，3.76mmol)和二氧化硒(150mg，1.356mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液一起回流1小时。将混合物冷却，通过硅胶层过滤，并用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，获得337mg的[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯。
将上述化合物(313mg，0.652mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，并用三氟乙酸(10ml)处理。将混合物在室温下搅拌75分钟。蒸发溶剂，将残余物溶解于20ml二氯甲烷中。然后鼓泡气体氯化氢10分钟。将混合物蒸发，残余物用无水乙醚研磨。干燥固体，得到盐酸盐形式的粗产物(276mg)。
上述胺(50mg，0.113mmol)溶解于DMF(2.5ml)中，于冰浴中在氩气下用三乙胺(159μl，1.13mmol)和氯甲基磺酰氯(20μl，0.226mmol)处理1小时。加入另外当量的氯甲基磺酰氯(10μl，0.113mmol)，并在室温下持续搅拌过夜。将反应混合物蒸发，得到粗的残余物。用制备型HPLC纯化，得到11mg的C-氯-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺盐酸盐灰白色固体：C23H25ClN2O6S的ES-MS(M+H+)m/e计算值493.9，实测493.9；1HNMR(300MHz)相容。
实施例126
噻吩-2-磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺
于氩气下，在室温下，将上述[4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮盐酸盐(50mg，0.055mmol)的DMF(5ml)溶液用三乙胺(46.5μl，0.33mmol)和2-噻吩磺酰氯(15mg，0.0825mmol)处理过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)得到噻吩-2-磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(52mg)灰白色固体：C26H26N2O6S2的APCI-MS(M+H+)m/e计算值527.6，实测526.9；1H NMR(300MHz)相容。
实施例127
2，2，2-三氟-乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺
将上述[4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮盐酸盐(55mg，0.121mmol)和三乙胺(59.5μl，0.423mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却到-78℃。滴加三氟乙磺酰氯(16μl，0.145mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释，升温到室温，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。Biotage色谱(FLASH 40M，二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)得到2，2，2-三氟-乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺(50mg)灰白色固体：C24H25F3N2O6S的APCI-MS(M+H+)m/e计算值527.6，实测526.9；1H NMR(300MHz)相容。
实施例128
6，7-二甲氧基-1-苯甲酰基异喹啉-4-羧酸
将α-氨甲基-3，4-二甲氧基苯-乙酸乙酯盐酸盐(实施例30制备方法中的中间体)(510mg，1.76mmol)与3-苯乙酸(240mg，1.76mmol)、EDCI(374mg，1.94mmol)和HOBT(238mg，1.76mmol)在含有三乙胺(0.50ml，3.62mmol)的25ml二氯甲烷中混合。将混合物搅拌过夜，然后用二氯甲烷和1N盐酸萃取。将有机层先用1N盐酸、然后用盐水、最后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得油状物(560mg，86％)。
将上述油状物(560mg，1.51mmol)溶解到10ml二氯甲烷中。然后加入五氯化磷(625mg，3.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入冰中，将所得到的溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水、接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在溶剂蒸发之后，获得油状物(498mg)。ES-MS显示的分子量(M+H)为354，其与所需的二氢异喹啉结构一致。
将上述二氢异喹啉衍生物(498mg，1.41mmol)与硫(67.7mg，1.5eq)混合，将混合物在165℃下加热25分钟，直至观察不到气体产生。然后在搅拌下将乙醇(15ml)加入到热的混合物中。过滤除去固体。蒸发滤液，残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1/2)的快速柱色谱纯化，得到固体产物1-苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(78mg)。
将上述1-苄基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(77.1mg，0.22mmol)溶解于5ml乙酸中。然后加入二氧化硒(36.6mg，1.50eq)，将混合物回流1小时，直至没有原料剩余。将混合物蒸发至干，残余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物溶解于5ml乙酸乙酯中，将溶液通过硅胶层。浓缩溶液得到纯的1-苯甲酰基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-羧酸乙酯(70mg，87％)。
将上述酯(36mg)溶解到4ml甲醇中。然后加入0.2ml 1N氢氧化钠溶液。将混合物回流1小时。将溶液蒸发至干。将残余物溶解于4ml水中，并用1N盐酸酸化。将沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物，为固体。ES-MS(M+H)338。
实施例129
体外GFAT试验
酶的制备：
将用GFAT-α或GFAT-β转染的，生长至90％汇合的COS细胞，破碎到含有PBS 100mM，KCl 50mM，EDTA 10mM和蛋白酶抑制剂亮抑蛋白酶肽、A-protmm、PMSF&胃蛋白酶抑制剂的缓冲液中。最终浓度为4×10-7细胞/ml。将其在冰上以3-4ml的体积用设置4的microtip探头超声处理15秒。
温育缓冲液：
制备缓冲液，该缓冲液包含：谷氨酰胺(8mM，0.01ml)，6-磷酸果糖(100mM，0.01ml)，PBS 10X(0.01ml)，EDTA(50mM，0.01ml)，±抑制剂(0.01ml)，酶(0.005ml)和水(稀释到0.10ml)。
方法：
在100％DMSO中配制抑制剂，在微量滴定盘中稀释。然后将抑制剂和DMSO一起加入到试验平板中作为对照。制备反应混合物，包括足以形成标准曲线的样品，并保持在冰上。将90μl混合液加入到96孔板上开始反应。将该板用粘着性平板密封材料覆盖，并在37℃水浴中放置60分钟。应当小心以确保在板下不形成气泡。温育后，将10μl在DMSO中配制的6-磷酸葡糖胺标准物加入到标准曲线孔中。2.5到30纳摩尔的浓度范围是该曲线的线性部分，并且覆盖了生产的6-磷酸葡糖胺的量。将含有酶的冷的温育混合液加入到对照和标准曲线孔中。然后通过加入10μl乙酸酐的1.5％丙酮溶液，随后加入50μl四硼酸钾(200mM)，将6-磷酸葡糖胺乙酰化。将该板用新的盖子密封，并在微振荡器上振荡2分钟。将该板在80℃水浴中放置25分钟。然后将该板在冰上放置5分钟。向孔中加入130μlEhrlich试剂，将该板在37℃水浴中放置20分钟。将该板在585nm处读数。用softmax程序从标准曲线内插ODs，得到产生的纳摩尔数。
本发明化合物具有IC50低于100μM的GFAT抑制剂活性。
| 实施例 | IC50[μM] |
| 14 | 1.1 |
| 41 | 7 |
| 48 | 5.7 |
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
水合乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
薄膜涂层：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将该核涂上上述薄膜涂层的水溶液/悬浮液。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将上述组分过筛、混合并装到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量调节至pH5.0
注射液用水 调节至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)中。加入乙酸将pH调节到5.0。加入余量的水将体积调节到1.0ml。过滤该溶液，使用适当过量的溶液装入小瓶装并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化的植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物的重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶解于其它成分的热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充的软明胶胶囊按照通常方法进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
香味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的水混合液造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合并装入小袋中。
Claims (33)
1、式(I)化合物
其中
R1是-低级烷基，-CH2-芳基，-环烷基，-(CH2)3-OC(＝O)CH3，-低级醇，-低级烷基-R10，-CH2COOH或-CH2CH2OCH2CH3；
R2是-低级烷基，-CH2-芳基，-低级醇，-CH2C(＝O)NH2或-低级烷基-R10，其中R1或R2至少一个是-CH3；
R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-低级醇，-CH2OCH3，-CH2NH2，-CH2NHSO2R11，-C(＝O)R12，
-CNHCH2CH2-R12，-C(＝NH)-R12，
-(CH2)nNHC(＝O)R13，-(CH2)mC(＝O)N(R15)(R16)，
-C(＝NH)-R17或-(CH2)n-R18；
R4是-H，-低级烷氧基，-O-C(R7R8)C(＝O)R19，
-卤代基，-SCH3，-C＝CHC(＝O)-R10，
-CH2CH2C(＝O)-R10，
-O-低级醇，-OCH2CH(OH)CH2N＝N+＝N-，
-OCH2CH2OCH2CH2Cl，-NHC(＝O)CH2-R10，
-NHC(＝O)CH2-低级烷基，-O(CH2)n-环烷基，
-O-低级链烯烃，或含有一个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子是S或O；
R5和R6各自独立地是-H，-卤代基或-低级烷氧基；
R7和R8各自独立地是-H或-CH3，
R10是含有1或2个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中每个杂原子都选自N和O，并且该基团在环N上结合到分子的其余部分；
R11是-CF3，-低级烷基，
-CH2Cl，-CH2CF3或-R12；
R12是含有选自N、O和S的一个杂原子的、5或6元的、饱和的取代或未取代的杂环，其中取代环是被-OH或-苯基取代的杂环；
R13是-低级烷基，-低级烷氧基或-(CH2)nR14；
R14是含有一个或两个杂原子的、5或6元的、饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自N和O；
R15是-H或-CH3；
R16是-H，-低级烷基，-C＝N，-OH，-低级烷氧基或-CH2COOCH2CH3；
R17是-低级烷氧基-NH2或-N-低级烷基；
R18是含有1到4个杂原子的、饱和或不饱和的、5元的取代或未取代的杂环，其中杂原子选自N、O和S，其中取代的环是在一个或两个环碳原子上被＝O取代的杂环，或在环N上被-低级醇或-低级烷基取代的杂环；
R19是-OH，-NHCH(CH3)2，
-N(CH3)CH2-芳基，-N(CH3)-低级烷基，
或者含有1或2个杂原子的、5或6元的、饱和的取代或未取代的杂环基，其中每个杂原子都独立地选自N、O和S，其中所述取代的杂环基是被低级烷基取代的杂环基；
m是0，1或2；
n是0或1；
以及它们的可药用盐和酯。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2各自独立地是-低级烷基或-低级烷基-R10，其中R1或R2至少一个是-CH3；
R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-(CH2)nNHC(＝O)R13，-CH2NHSO2R11或-(CH2)n-R18；
R4是-低级烷氧基或-OC(R7R8)C(＝O)R19；
R5和R6各自独立地是-H或-卤代基；
R7、R8、R10、R11、R12、R13、R18、R19和n如权利要求1所定义，以及它们的可药用盐和酯。
3、根据权利要求1-2任何一项的化合物，其中R1是-低级烷基或-低级烷基-R10，并且R10是含有1或2个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中每个杂原子都选自N和O，并且该基团在环N上结合到分子的其余部分。
4、根据权利要求1-3任何一项的化合物，其中R1是甲基或-(CH2)2-吗啉基。
5、根据权利要求1-4任何一项的化合物，其中R2是-低级烷基。
6、根据权利要求1-5任何一项的化合物，其中R2是甲基。
7、根据权利要求1-6任何一项的化合物，其中R3是-COOH，-低级烷基-COOH，-CH2NHSO2R11，-(CH2)nNHC(＝O)R13或者-(CH2)n-R18，其中R11是CF3，R13是低级烷基或含有一个或两个选自N和O的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，R18是含有1到4个选自N、O和S的杂原子的、饱和或不饱和的5元杂环，并且n是0或1。
8、根据权利要求1到7任何一项的化合物，其中R3是-COOH，-CH2-COOH，4-甲基-戊酸，-CH2-NHC(＝O)CH3，-CH2-NHC(＝O)-吡啶基，-CH2NHSO2CF3或四唑基。
9、根据权利要求1到7任何一项的化合物，其中R3是-(CH2)n-R18，并且R18是含有2到4个杂原子的、不饱和的5元取代或未取代的杂环，所述杂原子都是N，其中取代的环是在环N上被-低级烷基或-低级醇取代的杂环，并且n是0。
10、根据权利要求9的化合物，其中R18是四唑或取代的四唑。
11、根据权利要求1-10任何一项的化合物，其中R4是-O-低级烷基，-O-C(R7R8)C(＝O)R19，-卤代基，-SCH3，-C＝CHC(＝O)-R10，-CH2CH2C(＝O)-R10，-O-低级醇，-OCH2CH(OH)CH2N＝N+＝N-，-OCH2CH2OCH2CH2Cl，-NHC(＝O)CH2-R10，-NHC(＝O)CH2-低级烷基，-O(CH2)n-环烷基，-O-低级链烯烃，或含有一个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子是S或O。
12、根据权利要求1到11任何一项的化合物，其中R4是低级烷氧基或-O-C(R7R8)C(＝)R19，R7和R8是CH3且R19是-NHCH(CH3)2。
13、根据权利要求1到12任何一项的化合物，其中R5是氢或卤代基。
14、根据权利要求1到13任何一项的化合物，其中R5是氢或氟。
15、根据权利要求1到14任何一项的化合物，其中R6是氢或卤代基。
16、根据权利要求1到15任何一项的化合物，其中R6是氢或氟。
17、根据权利要求1到16任何一项的化合物，其中R4、R5和R6各自为-H，且R1和R2各自为-CH3。
18、根据权利要求1到17任何一项的化合物，其中R4、R5和R6各自为-H，且R3为-COOH。
19、根据权利要求1到18任何一项的化合物，选自：
2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酰胺，
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
(4-氨甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮，
1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-呋喃-2-基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-(3-噻吩-3-基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
(2-氟-5-异丙氧基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮，
7-苄氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
7-(2-羟基-乙氧基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
7-氨基甲酰基甲氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸，
6-苄氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-环戊氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-(3-羟基-丙氧基)-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6-羧基甲氧基-1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-(2-羟基-乙氧基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲硫基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲亚氨酸乙酯，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸酰胺，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-甲脒，
(3-乙氧基-苯基)-[4-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-甲酮，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-N，N-二甲基-异喹啉-4-甲脒，
外消旋-[3-(3-叠氮基-2-羟基-丙氧基)-苯基]-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-烯丙氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-丁-2-烯基氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环戊氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环丙基甲氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，
(3-环庚氧基-苯基)-[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-甲酮，；
1-(3-羟基乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸羟酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
{[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸酰胺，
(4-羟甲基-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
(6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-丁酰氨基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺，
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基戊酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺，
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸，
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐，
C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-羧基甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
吡嗪-2-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺，
3H-咪唑-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-异烟酰胺，
吗啉-4-羧酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，
1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-丙酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-[3-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-[3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-异喹啉-4-羧酸，
1-{3-[(乙基-甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯甲酰基}-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
6，7-二甲氧基-1-{3-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
2-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，
3-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸，
1-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-异喹啉-1-基]-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲酮，
7-丁氧基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
6-丁氧基-7-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸盐酸盐，
6-(3-乙酰氧基-丙氧基)-1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸，
[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-乙酸，
1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
(3-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，
(3-乙氧基-苯基)-{4-[2-(2-羟基-乙基)-1H-四唑-5-基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基}-甲酮，
[6，7-二甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-异丙氧基-苯基)-甲酮，
N-[1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
(6，7-二甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-异喹啉-1-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，
N-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酰胺，
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，
C-氯-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
噻吩-2-磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，和
2，2，2-三氟-乙磺酸[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-酰胺，
以及它们的可药用盐和酯。
20、根据权利要求1到19任何一项的化合物，选自：
1-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-仲丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-乙酰胺，
1-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
C，C，C-三氟-N-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺，
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-羧酸，
[6，7-二甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-异喹啉-1-基]-(3-乙氧基-苯基)-甲酮，
2-[1-(2-氟-5-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基]-4-甲基-戊酸，
N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-烟酰胺，
[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-异喹啉-4-基]-乙酸，和
1-(3-丁氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-羧酸，
以及它们的可药用盐和酯。
21、根据权利要求1到20任何一项的化合物，其中所述化合物是1-(3-乙氧基-苯甲酰基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异喹啉-4-羧酸及其可药用盐和酯。
22、根据权利要求1到20任何一项的化合物，其中所述化合物是C，C，C-三氟-N-[1-(3-异丙氧基-苯甲酰基)-6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基甲基]-甲磺酰胺及其可药用盐和酯。
23、一种制造如权利要求1-22任何一项中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物中的-C≡N基团
转化成COOH基团；或者
b)将式(III)化合物中的COO-低级烷基
转化成COOH基团，
其中R1、R2、R4、R5和R6如权利要求1-22任何一项所定义。
24、用根据权利要求23的方法制备的权利要求1到22任何一项的化合物。
25、药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1到22任何一项的化合物和可药用载体和/或辅料。
26、用作治疗活性物质的根据权利要求1到22任何一项的化合物。
27、用作治疗和/或预防和GFAT有关的疾病的治疗活性物质的根据权利要求1到22任何一项的化合物。
28、一种用于治疗和/或预防性治疗和GFAT有关的疾病、特别是治疗和/或预防性治疗II型糖尿病的方法，该方法包括将根据权利要求1到22任何一项的化合物向人或动物给药。
29、根据权利要求1到22任何一项的化合物用于治疗和/或预防性治疗和GFAT有关的疾病的用途。
30、根据权利要求1到22任何一项的化合物用于治疗和/或预防性治疗II型糖尿病的用途。
31、根据权利要求1到22任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防性治疗和GFAT有关的疾病的药物的用途。
32、根据权利要求1到22任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防性治疗II型糖尿病的药物的用途。
33、如上定义的本发明。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47169003P | 2003-05-19 | 2003-05-19 | |
| US60/471,690 | 2003-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1791581A true CN1791581A (zh) | 2006-06-21 |
| CN100540537C CN100540537C (zh) | 2009-09-16 |
Family
ID=33452454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800136909A Expired - Fee Related CN100540537C (zh) | 2003-05-19 | 2004-05-11 | Gfat抑制剂 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7067529B2 (zh) |
| EP (1) | EP1631551A2 (zh) |
| JP (1) | JP2006528218A (zh) |
| KR (1) | KR100785571B1 (zh) |
| CN (1) | CN100540537C (zh) |
| AR (1) | AR044371A1 (zh) |
| AU (1) | AU2004238521B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0410760A (zh) |
| CA (1) | CA2524958A1 (zh) |
| CL (1) | CL2004001069A1 (zh) |
| CO (1) | CO5630035A2 (zh) |
| HK (1) | HK1091838A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05012415A (zh) |
| MY (1) | MY142768A (zh) |
| NO (1) | NO20054852L (zh) |
| NZ (1) | NZ543065A (zh) |
| RU (1) | RU2320648C2 (zh) |
| TW (1) | TW200426144A (zh) |
| WO (1) | WO2004101528A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200509290B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103119024A (zh) * | 2010-06-23 | 2013-05-22 | 大正制药株式会社 | 异喹啉衍生物 |
| CN109456268A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-03-12 | 中国药科大学 | C1位取代的3，4－二氢异喹啉类生物碱的制备及其医药用途 |
| CN112225730A (zh) * | 2019-11-20 | 2021-01-15 | 杭州禹胜医药科技有限公司 | 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用 |
| CN113072497A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-07-06 | 西湖大学 | 蛋白酶抑制剂、其制备和用途 |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090325944A1 (en) * | 2006-04-12 | 2009-12-31 | Suzanne Walker Kahne | Methods and Compositions for Modulating Glycosylation |
| WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008156676A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-24 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for detecting and modulating o-glycosylation |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2249782B1 (en) * | 2008-02-29 | 2017-08-30 | The Procter and Gamble Company | Hair care compositions and methods for increasing hair diameter |
| EP2310372B1 (en) | 2008-07-09 | 2012-05-23 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2010074244A1 (ja) * | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
| JP2012528858A (ja) | 2009-06-01 | 2012-11-15 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素阻害剤およびその使用 |
| EP2470552B1 (en) | 2009-08-26 | 2013-11-13 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US9573911B2 (en) | 2011-07-06 | 2017-02-21 | President And Fellows Of Harvard College | Diphosphate mimetics and uses thereof |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| MX2015015676A (es) | 2013-05-16 | 2016-03-04 | Procter & Gamble | Composiciones de espesamiento para el cabello y metodos de uso. |
| TW202214585A (zh) * | 2020-06-08 | 2022-04-16 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之異喹啉基甲基醯胺類、其類似物及使用其之方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2199462A1 (en) | 1972-09-21 | 1974-04-12 | Bruneau & Cie Lab | Papaveraldime oxime ethers and esters - analgesics and antiinflammatories prepd by treatment of papaveraldime oxime with an alkyl or acyl halide |
| GB1407685A (en) * | 1972-10-19 | 1975-09-24 | Allen & Hanburys Ltd | Isoquinolinium compounds |
| US4042697A (en) | 1972-10-19 | 1977-08-16 | Allen & Hanburys Limited | Isoquinolium compounds for treating diabetes |
| JPS63310813A (ja) | 1987-06-12 | 1988-12-19 | Keikichi Sugiyama | 毛髪用組成物 |
| US6400710B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-06-04 | Enron Warspeed Services, Inc. | Network with hot button for providing switched broadband multipoint/multimedia intercommunication |
| ES2172376B1 (es) | 2000-01-28 | 2003-11-16 | Servier Lab | Nuevos derivados de isoquinoleinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
-
2004
- 2004-04-19 US US10/827,514 patent/US7067529B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 MX MXPA05012415A patent/MXPA05012415A/es active IP Right Grant
- 2004-05-11 CA CA002524958A patent/CA2524958A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-11 RU RU2005139524/04A patent/RU2320648C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 BR BRPI0410760-8A patent/BRPI0410760A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 NZ NZ543065A patent/NZ543065A/en unknown
- 2004-05-11 CN CNB2004800136909A patent/CN100540537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 EP EP04732111A patent/EP1631551A2/en not_active Withdrawn
- 2004-05-11 JP JP2006529779A patent/JP2006528218A/ja active Pending
- 2004-05-11 AU AU2004238521A patent/AU2004238521B2/en not_active Ceased
- 2004-05-11 KR KR1020057021998A patent/KR100785571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 WO PCT/EP2004/005025 patent/WO2004101528A2/en active IP Right Grant
- 2004-05-14 TW TW093113583A patent/TW200426144A/zh unknown
- 2004-05-17 CL CL200401069A patent/CL2004001069A1/es unknown
- 2004-05-17 AR ARP040101698A patent/AR044371A1/es unknown
- 2004-05-17 MY MYPI20041856A patent/MY142768A/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 NO NO20054852A patent/NO20054852L/no unknown
- 2005-11-16 CO CO05116287A patent/CO5630035A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-16 ZA ZA200509290A patent/ZA200509290B/en unknown
-
2006
- 2006-12-12 HK HK06113605.4A patent/HK1091838A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103119024A (zh) * | 2010-06-23 | 2013-05-22 | 大正制药株式会社 | 异喹啉衍生物 |
| CN109456268A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-03-12 | 中国药科大学 | C1位取代的3，4－二氢异喹啉类生物碱的制备及其医药用途 |
| CN112225730A (zh) * | 2019-11-20 | 2021-01-15 | 杭州禹胜医药科技有限公司 | 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用 |
| CN113072497A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-07-06 | 西湖大学 | 蛋白酶抑制剂、其制备和用途 |
| US11958830B2 (en) | 2021-01-12 | 2024-04-16 | Westlake Pharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd. | Protease inhibitors, preparation, and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR044371A1 (es) | 2005-09-07 |
| JP2006528218A (ja) | 2006-12-14 |
| EP1631551A2 (en) | 2006-03-08 |
| WO2004101528A2 (en) | 2004-11-25 |
| CN100540537C (zh) | 2009-09-16 |
| CO5630035A2 (es) | 2006-04-28 |
| NZ543065A (en) | 2009-07-31 |
| NO20054852L (no) | 2005-12-13 |
| TW200426144A (en) | 2004-12-01 |
| US7067529B2 (en) | 2006-06-27 |
| KR100785571B1 (ko) | 2007-12-13 |
| RU2005139524A (ru) | 2007-06-27 |
| MXPA05012415A (es) | 2006-02-13 |
| BRPI0410760A (pt) | 2006-06-27 |
| ZA200509290B (en) | 2007-04-25 |
| HK1091838A1 (en) | 2007-01-26 |
| US20040259910A1 (en) | 2004-12-23 |
| AU2004238521B2 (en) | 2007-07-26 |
| RU2320648C2 (ru) | 2008-03-27 |
| NO20054852D0 (no) | 2005-10-20 |
| CA2524958A1 (en) | 2004-11-25 |
| MY142768A (en) | 2010-12-31 |
| KR20060015267A (ko) | 2006-02-16 |
| CL2004001069A1 (es) | 2005-04-01 |
| WO2004101528A3 (en) | 2005-01-06 |
| AU2004238521A1 (en) | 2004-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1791581A (zh) | Gfat抑制剂 | |
| CN1046525C (zh) | 含有稠合双环的化合物及其制备方法 | |
| CN1213040C (zh) | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | |
| CN1205185C (zh) | 含氮的环状化合物及含有该化合物的药物组合物 | |
| CN1199954C (zh) | 苯并二氮杂䓬衍生物 | |
| CN1164574C (zh) | 苯氧基丙胺类化合物 | |
| CN1229343C (zh) | 趋化因子受体活性调节剂 | |
| CN1242995C (zh) | 化合物,它们的用途和制备方法 | |
| CN1253441C (zh) | 蛋白酶抑制剂 | |
| CN1106003A (zh) | 微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂和方法 | |
| CN1143647A (zh) | 促进生长激素释放的二肽 | |
| CN1675218A (zh) | 新的三环螺哌啶或螺吡咯烷 | |
| CN1434805A (zh) | 选择性神经激肽拮抗剂 | |
| CN1791568A (zh) | Hsp90家族蛋白质阻断剂 | |
| CN1863797A (zh) | 具有苯甲酰胺取代基的环胺bace－1抑制剂 | |
| CN1426405A (zh) | 新型环状酰胺衍生物 | |
| CN101061097A (zh) | 新的γ分泌酶抑制剂 | |
| CN1084849A (zh) | 双重作用抑制剂 | |
| CN1543457A (zh) | Dna-pk抑制剂 | |
| CN1173867A (zh) | 吲哚基神经肽y受体拮抗剂 | |
| CN101076516A (zh) | 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物 | |
| CN1713907A (zh) | 作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n－取代的吡咯烷衍生物 | |
| CN1535266A (zh) | 用作mGluR2拮抗剂Ⅱ的二氢-苯并[b][1,4]二氮杂�-2-酮衍生物 | |
| CN1053060A (zh) | 3-氨基哌啶衍生物及有关的含氮杂环 | |
| CN1137268A (zh) | 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1091838 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1091838 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090916 Termination date: 20110511 |