KR20060015267A - Ｇｆａｔ 억제제 - Google Patents

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Abstract

본원에는 다음 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112005066376827-PCT00193
상기 식에서, 치환체는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 유형 II 당뇨병을 치료하는데 유용하다.

Description

ＧＦＡＴ 억제제 {GFAT INHIBITORS}
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112005066376827-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -저급 알킬, -CH2-아릴, -사이클로알킬, -(CH2)3-OC(=O)CH3, -저급 알코올, -저급 알킬-R10, -CH2COOH, 또는 -CH2CH2OCH2CH3이고;
R2는 -저급 알킬, -CH2-아릴, -저급 알코올, -CH2C(=O)NH2, 또는 -저급 알킬-R10인데, 여기서 Rl 또는 R2 중의 적어도 하나가 -CH3이며;
R3은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -저급 알코올, -CH20CH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2R11, -C(=O)R12, -CNHCH2CH2-R12, -C(=NH)-R12, -(CH2)nNHC(=O)R13, -(CH2)mC(=O)N(R15)(R16), -C(=NH)-R17, 또는 -(CH2)n-R18이고;
R4는 -H, -저급 알콕시, -O-C(R7R8)C(=O)R19, -할로, -SCH3, -C=CHC(=O)-R10, -CH2CH2C(=O)-R10, -O-저급 알코올, -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N-, -OCH2CH2OCH2CH2Cl, -NHC(=O)CH2-R10, -NHC(=O)CH2-저급 알킬, -O(CH2)n-사이클로알킬, -O-저급 알켄, 또는 S 또는 O인 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, -H, -할로 또는 -저급 알콕시이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, -H 또는 -CH3이며;
R10은 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N 및 O 중에서 선택되고, 상기 그룹은 환 N에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있고;
R11은 -CF3, -저급 알킬, -CH2C1, -CH2CF3, 또는 -R12이며;
Rl2는 N, O, 및 S 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 치환된 환은 -OH 또는 -페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환이고;
Rl3은 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR14이며;
Rl4는 N 및 O 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고;
R15는 -H 또는 -CH3이며;
R16은 -H, -저급 알킬, -C≡N, -OH, -저급 알콕시 또는 -CH2COOCH2CH3이고;
Rl7은 -저급 알콕시-NH2 또는 -N-저급 알킬이며;
Rl8은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 선택되고, 치환된 환은 1개 또는 2개의 환 탄소에서 =O에 의해 치환되거나, 또는 환 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클릭 환이고;
R19는 -OH, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH2-아릴, -N(CH3)-저급 알킬,
Figure 112005066376827-PCT00002
, 또는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 유형 II 당뇨병을 치료하는데 사용할 수 있는 GFAT 억제제이다.
당뇨병은 말초 인슐린 내성, 글루코스 생성 증가 및 인슐린 분비 수준 저하를 특징으로 한다. 일반적으로, 혈청 중의 글루코스 수준이 상승된다. 더우기, 혈청 글루코스 수준은 식사 후 장시간 동안 상승되어 있고, 정상 수준으로 되돌아오는 속도는 느리다. 글루코스 수준 증가에 따른 결과는 널리 공지되어 있긴 하지만, 이들 현상의 근간이 되는 생화학적 및 분자상 기전은 아직까지 명확하게 규명되지 않았다. 자유 지방산, 트리글리세라이드 및 기타 인자들이 글루코스 수준 증가를 직접적으로 유발시킬 수도 있다.
헥소사민 경로가, 인슐린 내성, 글루코스 생성 증가 및 인슐린 분비 저하의 원인이 될 수 있는 생화학적 경로 중의 하나로서 연관이 있어 왔다. 헥소사민 경로는 UDP-GlcNAc의 합성에 관여한다. 글루코스는 프럭토스-6-포스페이트, 글루코사민-6-포스페이트로 순차적으로 전환되고, 궁극적으로 UDP-GlcNAc로 전환된다. UDP-GlcNAc가 일단 합성되면, 이는 각종 글리코 함유 거대 분자 내로 혼입되는데, 이들 거대 분자 중의 상당 수가 중요한 세포성 성분들이다. 또한, UDP-GlcNAc는 GlcNAc 잔기를 세포 중의 각종 단백질 (이에는 세포질 단백질, 핵 단백질, 막 단백질 및 전사 인자가 포함된다)로 전이시키는 것을 촉매하는 효소 OGT, 즉 O-연결된 GlcNAc 트랜스퍼라제에 대한 기질이다. 이렇게 하는데 있어서, 이들 단백질의 활성을 상당히 조정할 수 있다. 이 경로에 있어서의 속도 제한 효소는 프럭토스-6-포스페이트를 글루코사민-6-포스페이트로 아미도 전이 및 이성체화하는 것을 촉매하는 글루타민 프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)이다. GFAT는 당뇨병 증상을 발생시키는 것과 밀접한 연관이 있어 왔는데, 이는 GFAT 트랜스제닉 (transgenic) 마우스가 인슐린 내성이기 때문이다. 인슐린 내성을 유발시키는 생화학적 경로에는 PKC의 활성화, 막 성분의 변화, 변화된 전사 활성 뿐만 아니라 여전히 해명해야 하는 기타 생화학적 기전이 포함된다.
GFAT 수준은 유형 2 당뇨병 (T2DM) 및 설치류 T2DM 모델에서 상승된다. GFAT 트랜스제닉 마우스 (근육, 간, 지방 조직 및 췌장 특이적)는 인슐린 내성이면서도 고인슐린혈증성이다. 글루코사민과, 헥소사민 경로의 생성물은 인슐린 내성, 간내 글루코스 배출량 증가, 및 인슐린 분비 저하를 유발시킨다. GFAT는 T2DM 신장 합병증에서 일정 역할을 할 수 있다. GFAT는 헥소사민 경로에 있어 속도 제한 효소이고, GFAT 효소적 활성을 저하시키는 것이 글루코스 저하를 가져다 주어 당뇨병을 치료하는데 유익해야 한다.
공지된 부류의 GFAT 억제제는 기질-유사 또는 비-기질 유사이고, 이는 가역 적 또는 비가역적 (공유) 기전에 의해 억제되는 것으로 여겨진다. GFAT의 2개의 기질은 당류인 프럭토스-6-포스페이트와, 아미노산인 글루타민이다. 프럭토스-6-포스페이트-유사 억제제에는 N-요오도아세틸글루코사민-6-포스페이트 [참고: S. L. Bearne, J. Biol. Chem., 271, 3052-3057 (1996)], 및 2-아미노-2-데옥시글루시톨-6-포스페이트 [참고: M. -A. Badet-Denisot, C. Leriche, F. Massiere, and B. Badet, Bioorg. Med. Chem. Letters, 5, 815-820 (1995)]가 포함된다. 글루타민 유사 또는 글루타민계 억제제에는 글루타메이트-γ-세미알데히드 [참고: S. L. Bearne and R. Wolfenden, Biochem., 34, 11515-11520 (1995)], L-γ-글루타밀-2-[((p-디플루오로메틸)페닐)티오]-글리신 [참고: F. Massiere, M. -A. Badet-Denisot, L. Rene, and B. Badet, J. Amer. Chem. Soc., 119, 5748- 5749 (1997)], 안티캅신 [참고: H. Chmara, J. Gen. Microbiol., 131, 265-271 (1985)], 6-디아조-5-옥소-노르루이신 (DON), 아자세린 및 N3-할로아세틸-L-2,3-디아미노프로파노산 (여기서, 할로는 I, Br, 및 Cl이다) [참고: S. Milewski, H. Chmara, R. Andruszkiewicz, and E. Borowski, Biochim. Biophys. Acta, 1115, 225-229 (1992)]이 포함된다.
파파베랄딘 (Papaveraldine) [CA Index Name: 메탄온 (6,7-디메톡시-1-이소퀴놀리닐)(3,4-디메톡시페닐)-(9Cl)]은 심장병 치료에 있어 잠재적 유용성에 밀접한 영향을 미치는 특성을 나타낸다 [참고: Anselmi, Elsa, et al., "Selective inhibition of calcium entry induced by benzylisoquinolines in rat smooth muscle", J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44 (4), 337-43; Markwardt, Fritz, et al., "Influence of 6,7-dimethoxyisoquinoline derivatives on the function of thrombocytes", Acta Biologica et Medica Germanica (1969) 23 (2), 295-306].
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어들은 본 발명을 서술하기 위해 사용된 각종 용어의 의미 및 범위를 나타낸다. 용어 "저급 "은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 그룹을 의미하기 위해 사용된다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족의 부분 또는 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 완전히 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹이 바람직하다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 달리 언급하지 않는 한, 4가지 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드 모두를 지칭한다.
용어 "헤테로 원자"는 달리 언급하지 않는 한, N, S 또는 O를 지칭한다.
"저급 알킬"에는 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함된다. 전형적인 저급 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
"저급 알콕시"는 식 -O-저급 알킬 그룹을 의미하는데, 용어 "저급 알킬"은 앞서 제시된 의미를 갖는다. 전형적인 저급 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 2급-부톡시 및 3급-부톡시가 포함된다.
"저급 알코올"은 수소들 중의 하나 이상이, 말단을 포함한 모든 부위에서 하이드록시에 의해 대체되는 -저급 알킬을 의미한다. 전형적인 저급 알코올 그룹에는 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올이 포함된다.
"저급 알켄"은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 -저급 알킬을 의미하는데, 이러한 -저급 알킬의 적어도 제2 탄소로부터 출발하여 2개 탄소 원자들 사이의 적어도 1개의 결합이 이중 결합을 갖고, 이들 C 각각에 적어도 1개의 H 원자가 존재하지 않는다. 따라서, 저급 알켄은 적어도 부분적으로 불포화된다. 전형적인 저급 알켄에는 2-프로펜, 3-메틸-2-부텐, 및 2,3-디메틸-2-부텐이 포함된다.
"아릴"은 페닐 그룹을 의미한다. 본원에 지시된 경우, 아릴은 하나 이상의 위치에서, 지정된 치환체 (들)에 의해 치환될 수 있다.
"IC50"은 본원에 지시된 바와 같이 측정된 시험관내 GFAT 활성을 50% 억제시키는데 요구되는 본 발명의 특정한 화합물의 농도를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능과 특성을 보유하고 있는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하고, 이는 비독성의 적합한 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 샘플 산 부가 염에는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 샘플 염기 부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4급 암모늄 수산화물, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물)을 염으로 화학적 변형시키는 것은 화합물의 물리적 또는 화학적 안정성, 예를 들면, 흡습성, 유동성 또는 용해도와 관련된 특성을 개선시키기 위해 사용되고 있는 널리 공지된 기술이다 [참고: H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457].
"약학적으로 허용되는", 예를 들면, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등은 특정한 화합물을 투여하고자 하는 대상체에 대해 약리학적으로 허용되고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 에스테르"는 카복실 그룹을 갖는, 통상적으로 에스테르화된 화학식 I의 화합물인데, 이러한 에스테르는 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능과 특성을 보유하고 있고 생체 내에서 (유기체 내에서) 절단되어 상응하는 활성 카복실산으로 된다. 본 발명에서는, 에스테르가 존재할 수 있는데, 예를 들어, R3이 -COOH 또는 -저급 알킬-COOH이고, Rl이 CH2COOH이거나, 또는 R4가 -O-C(R7R8)C(=O)R19 이며 R19가 -OH이다. 생체 내에서 절단되어 (본 경우에는 가수분해됨) 상응하는 카복실산으로 되는 에스테르 그룹의 예는, 절단된 수소를 헤테로사이클, 사이클로알킬 등에 의해 임의로 치환되는 -저급 알킬로 대체시킨 것이다. 치환된 저급 알킬 에스테르의 예는, -저급 알킬을 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등에 의해 치환시킨 것이다.
약학적 화합물을 전달하기 위한 에스테르의 예 및 용도에 관한 추가의 정보는 다음 문헌으로부터 입수 가능하다 [참고: Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985); and H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191].
상세히 언급하면, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제공한다:
화학식 I
Figure 112005066376827-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -저급 알킬, -CH2-아릴, -사이클로알킬, -(CH2)3-OC(=O)CH3, -저급 알코올, -저급 알킬-R10, -CH2COOH, 또는 -CH2CH2OCH2CH3이고;
R2는 -저급 알킬, -CH2-아릴, -저급 알코올, -CH2C(=O)NH2, 또는 -저급 알킬-R10인데, 여기서 Rl 또는 R2 중의 적어도 하나가 -CH3이며;
R3은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -저급 알코올, -CH20CH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2R11, -C(=O)R12, -CNHCH2CH2-R12, -C(=NH)-R12, -(CH2)nNHC(=O)R13, -(CH2)mC(=O)N(R15)(R16), -C(=NH)-R17, 또는 -(CH2)n-R18이고;
R4는 -H, -저급 알콕시, -O-C(R7R8)C(=O)R19, -할로, -SCH3, -C=CHC(=O)-R10, -CH2CH2C(=O)-R10, -O-저급 알코올, -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N-, -OCH2CH2OCH2CH2Cl, -NHC(=O)CH2-R10, -NHC(=O)CH2-저급 알킬, -O(CH2)n-사이클로알킬, -O-저급 알켄, 또는 S 또는 O인 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, -H, -할로 또는 -저급 알콕시이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, -H 또는 -CH3이며;
R10은 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N 및 O 중에서 선택되고, 상기 그룹은 환 N에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있고;
R11은 -CF3, -저급 알킬, -CH2C1, -CH2CF3, 또는 -R12이며;
Rl2는 N, O, 및 S 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 치환된 환은 -OH 또는 -페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환이고;
Rl3은 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR14이며;
Rl4는 N 및 O 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고;
R15는 -H 또는 -CH3이며;
R16은 -H, -저급 알킬, -C≡N, -OH, -저급 알콕시 또는 -CH2COOCH2CH3이고;
Rl7은 -저급 알콕시-NH2 또는 -N-저급 알킬이며;
Rl8은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 선택되고, 치환된 환은 1개 또는 2개의 환 탄소에서 =O에 의해 치환되거나, 또는 환 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클릭 환이고;
R19는 -OH, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH2-아릴, -N(CH3)-저급 알킬,
Figure 112005066376827-PCT00004
, 또는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하며, 이의 에스테르가 개별적으로 바람직한데, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로, 에난티오머성 혼합물, 부분입체 이성체성 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
다음 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 바람직하다:
화학식 I
Figure 112005066376827-PCT00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, -저급 알킬 또는 -저급 알킬-R10인데, 여기서 Rl 또는 R2 중의 적어도 하나가 -CH3이며;
R3은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -(CH2)nNHC(=O)R13, -CH2NHSO2R11, 또는 -(CH2)n-R18이고;
R4는 -저급 알콕시 또는 -OC(R7R8)C(=O)R19이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, -H 또는 -할로이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, -H 또는 -CH3이며;
R10은 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N 및 O 중에서 선택되고, 상기 그룹은 환 N에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있고;
R11은 -CF3, -저급 알킬, -CH2C1, -CH2CF3, 또는 -R12이며;
Rl2는 N, O, 및 S 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 치환된 환은 -OH 또는 -페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환이고;
Rl3은 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR14이며;
Rl4는 N 및 O 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고;
Rl8은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 선택되고, 치환된 환은 1개 또는 2개의 환 탄소에서 =O에 의해 치환되거나, 또는 환 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬에 의해 치환되고;
R19는 -OH, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH2-아릴, -N(CH3)-저급 알킬,
Figure 112005066376827-PCT00006
, 또는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
상기 정의된 바와 같은 바람직한 화합물은 R1이 -저급 알킬 또는 -저급 알킬R10이고 R10이 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N 및 O 중에서 선택되고, 상기 그룹은 환 N에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있는 화합물이다. 바람직하게는, R1이 메틸 또는 -(CH2)2-모르폴리닐이다.
상기 정의된 바와 같은 기타 바람직한 화합물은 R2가 -저급 알킬, 특히 메틸인 화합물이다.
상기 정의된 바와 같은 추가의 바람직한 화합물은 R3이 -COOH, -저급 알킬-COOH, -CH2NHSO2R11, (CH2)nNHC(=O)R13 또는 -(CH2)n-R18이며, R11이 CF3이고, R13이 저급 알킬, 또는 N 및 O 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이며, Rl8이 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 선택되며, n이 0 또는 1인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R3이 -COOH, -CH2-COOH, 4-메틸-펜타노산, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2-NHC(=O)-피리디닐, -CH2NHS02CF3 또는 테트라졸릴인 화합물이다.
바람직하게는, R4가 -저급 알콕시, -0-C(R7R8)C(=O)Rl9, -할로, -SCH3, -C=CHC(=O)-R10, -CH2CH2C(=O)-R10, -O-저급 알코올, -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N-, -OCH2CH2OCH2CH2Cl, -NHC(=O)CH2-R10, -NHC(=O)CH2-저급 알킬, -O(CH2)n-사이클로알킬, -0-저급 알켄, 또는 S 또는 O인 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
보다 바람직하게는, R4가 -저급 알콕시 또는 -0-C(R7R8)C(=O)Rl9이고, R7 및 R8이 CH3이며 R19가 -NHCH(CH3)2이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R5가 수소 또는 할로, 특히 수소 또는 플루오로인 화합물이다. 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 R6이 수소 또는 할로, 특히 수소 또는 플루오로인 화합물이다.
R4, R5 및 R6이 각각 -H인 경우, 바람직하게 R1 및 R2가 각각 -CH3이다. 또한, R4, R5 및 R6이 각각 -H인 경우, 바람직하게 R3이 -COOH이다.
또 다른 양태에서,
R1 및 R2가 각각 독립적으로, -저급 알킬 또는 -저급 알킬-R10인데, 여기서 Rl 또는 R2 중의 적어도 하나가 -CH3이며;
R3이 -COOH, -저급 알킬-COOH, -(CH2)nNHC(=O)R13, -CH2NHSO2R11, 또는 -(CH2)n-R18이고;
R4가 -저급 알콕시 또는 -OC(R7R8)C(=O)R19이며;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, -H 또는 -할로이고;
R7, R8, R10, R11, R12, R13, R18, R19 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
바람직하게는, R7 및 R8이 각각 -CH3이다.
바람직하게는, R10이 -CH2CH2-모르폴리닐이다.
바람직하게는, R11이 -CF3이다.
바람직하게는, R3이 -(CH2)nNHC(=O)R13이고 n이 1이다.
바람직하게는, R13이 -CH3이다.
또한 바람직하게는, R3이 -(CH2)n-R18이다. 바람직하게는, Rl8이 각각 N인 2 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 치환되거나 치환되지 않은 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 치환된 환은 환 N에서 -저급 알킬 또는 -저급 알코올에 의해 치환되는 헤테로사이클릭 환이며, n이 0이다. 보다 바람직하게는, R18이 테트라졸 또는 치환된 테트라졸이다.
바람직하게는, Rl9가 -NHCH(CH3)2이고, 바람직하게는 n이 1이다.
상기 정의된 바와 같은 바람직한 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이다:
2-[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 (실시예 8);
3-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온아미드 (실시예 11);
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (실시예 13);
2-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 (실시예 25);
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 27);
1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 33);
N-[1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드 (실시예 34);
6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 35);
6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 39);
6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 42);
1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 47);
1-(3-푸란-2-일-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 49);
6,7-디메톡시-l-(3-티오펜-3-일-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 50);
(2-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-[4-(2-하이드록시-에틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-메탄온 (실시예 53);
7-벤질옥시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 62);
7-(2-하이드록시-에톡시)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 64);
7-카바모일메톡시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 65);
6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (실시예 66);
6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 67);
6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 69);
6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 70);
6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 71);
6-카복시메톡시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 73);
6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 74);
1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 76);
1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 77);
6,7-디메톡시-1-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 80);
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염 (실시예 87A);
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드, 하이드로클로라이드 염 (실시예 87B);
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 88);
(3-에톡시-페닐)-[4-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 90);
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 91);
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 92);
rac-[3-(3-아지도-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 94);
(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 95);
(3-알릴옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 97);
(3-부트-2-에닐옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 98);
(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 99);
(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 100);
(3-사이클로헵틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 101);
1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 102);
1-{3-[2-(2-클로로-에톡시)-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 103);
1-(3,5-디메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 104);
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 (실시예 106);
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-시아노에틸)-아미드 (실시예 107);
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드록시아미드 (실시예 108);
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-아미드 (실시예 109);
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 110);
(4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (실시예 111);
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-5-메틸-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 112);
[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-l-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 113);
{[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 114);
[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 115);
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드 (실시예 117);
(4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 118);
(6,7-디메톡시-4-메톡시메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 119);
6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 120);
6,7-디메톡시-1-[3-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 121); 및
1-(3-부티릴아미노-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 122).
상기 정의된 바와 같은 기타 바람직한 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이다:
1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드;
1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온; 화합물, 트리플루오로아세트산 염;
2-[l-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸펜타노산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드;
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산;
1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (실시예 79);
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 (실시예 23);
6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 1);
6,7-디메톡시-1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 2);
6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 3);
1-{3-[(벤질-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 4);
1-{3-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 5);
1-(3-카복시메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 6);
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 (실시예 12);
피라진-2-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (실시예 16);
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-2-피리딘-3-일-아세트아미드 (실시예 17);
3H-이미다졸-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (실시예 18);
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-이소니코틴아미드 (실시예 19);
모르폴린-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (실시예 20);
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 (실시예 21);
에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (실시예 22);
[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (실시예 24);
1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 26);
N-[l-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 (실시예 28);
1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 30);
[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (실시예 31);
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온산 (실시예 32);
6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 36);
1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 37);
6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 38);
1-{3-[(에틸-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 40);
6,7-디메톡시-1-{3-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 41);
1-(3-이소부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 43);
1-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 45);
1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 48);
2-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸리딘-3,5-디온; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 51);
3-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 52);
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 54);
1-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 55);
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일메틸)-이소퀴놀린-1-일]-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 57);
7-부톡시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 63);
6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 68);
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (실시예 72);
6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (실시예 75);
1-(3-에톡시-벤조일)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 78);
1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (실시예 79);
[1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산; 1:1 트리플루오로-아세트산 (실시예 81);
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 84);
(3-에톡시-페닐)-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 85 A);
(3-에톡시-페닐)-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 85 B);
[6,7-디메톡시-4-(l-메틸-lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 86);
[4-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 89);
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 93);
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (실시예 96);
N-[l-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드 (실시예 105);
(6,7-디메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 116);
N-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드, 하이드로클로라이드 염 (실시예 123);
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 124);
C-클로로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드, 하이드로클로라이드 염 (실시예 125);
티오펜-2-설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (실시예 126); 및
2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (실시예 127).
상기 정의된 바와 같은 특히 바람직한 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이다:
1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드;
1-[3-(l-이소프로필카바모일-l-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온; 화합물, 트리플루오로아세트산 염;
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물;
N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드;
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산; 및
1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산.
상기 정의된 바와 같은 특히 바람직한 화합물은 1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드이다.
상기 정의된 바와 같은 또 다른 특히 바람직한 화합물은 C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드이다.
상기 정의된 바와 같은 추가로 바람직한 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이다:
2-[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드,
3-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온아미드,
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온,
2-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드,
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온,
1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
N-[l-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로메탄설폰아미드,
6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-푸란-2-일-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-(3-티오펜-3-일-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
(2-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-[4-(2-하이드록시-에틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
7-벤질옥시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
7-(2-하이드록시-에톡시)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
7-카바모일메톡시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-카복시메톡시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-(3-아세톡시-프로폭시)-l-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르,
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드,
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘,
(3-에톡시-페닐)-[4-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘,
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘,
rac-[3-(3-아지도-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
(3-알릴옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
(3-부트-2-에닐옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
(3-사이클로헵틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-{3-[2-(2-클로로-에톡시)-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3,5-디메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-시아노-에틸)-아미드,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드록시아미드,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-아미드,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드,
(4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-l-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온,
{[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르,
[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드,
(4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온,
(6,7-디메톡시-4-메톡시메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온,
6,7-디메톡시-l-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-[3-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-부티릴아미노-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드,
1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드,
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온,
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산,
N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드,
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산,
1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드,
C,C,C-트리플루오로-N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드,
6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-{3-[(벤질-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-{3-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-카복시메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드,
피라진-2-카복실산 [l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드,
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-2-피리딘-3-일-아세트아미드,
3H-이미다졸-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드,
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-이소니코틴아미드,
모르폴린-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드,
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드,
에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드,
[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산,
1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
N-[l-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드,
1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산,
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온산,
6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-{3-[(에틸-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
6,7-디메톡시-1-{3-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-이소부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
2-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-[1,2,4] 옥사디아졸리딘-3,5-디온,
3-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온,
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산,
1-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일메틸)-이소퀴놀린-1-일]-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온,
7-부톡시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드,
6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-에톡시-벤조일)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산,
[1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산,
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
(3-에톡시-페닐)-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온,
(3-에톡시-페닐)-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온,
[6,7-디메톡시-4-(l-메틸-lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온,
[4-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온,
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-메탄온,
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온,
N-[l-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드,
(6,7-디메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온,
N-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드,
[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스테르,
C-클로로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드,
티오펜-2-설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드, 및
2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드, 및
이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
상기 정의된 바와 같은 추가로 특히 바람직한 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이다:
1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드,
1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산,
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드,
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산,
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온,
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산,
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드,
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산, 및
1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 및
이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
특히 바람직한 것은 화합물 1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
또한 특히 바람직한 것은 화합물 C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4일메틸]-메탄설폰아미드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
본 발명의 또 다른 양태는
a) 다음 화학식 II의 화합물 중의 -C≡N 그룹을 COOH 그룹으로 전환시키는 단계; 또는
b) 다음 화학식 III의 화합물 중의 COO-저급 알킬 그룹을 COOH 그룹으로 전환시키는 단계
를 포함하여, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005066376827-PCT00007
Figure 112005066376827-PCT00008
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
상기 전환은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물 중의 -C≡N 그룹은 화학식 II의 화합물을 NaOH의 수용액과 반응시킴으로써 COOH 그룹으로 전환시킬 수 있다. 연속해서, 상기 반응 혼합물을 HCl로 처리할 수 있다. 화학식 III의 화합물 중의 -COO-저급 알킬 그룹은 NaOH의 수용액과 반응시킴으로써 COOH 그룹으로 전환시킬 수 있다. 연속해서, 이러한 반응 혼합물을 HCl로 처리할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조된 경우의, 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 중간 생성물의 제조 방법이 본 실시예에 기재되지 않은 경우라도, 이들 화합물 및 중간 생성물은 앞서 기재되고, 다음에 설명되며 본 실시예에 언급된 방법에 따라서 또는 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
앞서 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 GFAT를 억제한다. 따라서, 이들 화합물은 GFAT와 연관되는 질병, 특히 유형 II 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료학적 활성 물질로서, 특히 GFAT와 연관되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서, 보다 특히 유형 II 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포괄한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, GFAT와 연관되는 질병을 치료적 및/또 는 예방적 처치하는 방법, 특히 유형 II 당뇨병을 치료적 및/또는 예방적 처치하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, GFAT와 연관되는 질병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한, 특히 유형 II 당뇨병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한, GFAT와 연관되는 질병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한, 특히 유형 II 당뇨병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
치료학적 유효량을 결정하는 것은 당해 분야의 기술 수준 내이다. 따라서, 본 발명은 1일 약 10 mg 내지 약 1,000 mg의 양의, 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을, 유형 II 당뇨병 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 유형 II 당뇨병을 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 광범위할 수 있고 당해 분야에 공지된 방식으로 결정할 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물 (들), 투여 경로, 치료하고자 하는 질환 뿐만 아니라 치료 대상 환자를 포함하여, 각각의 특별한 경우에 있어서의 개개인의 요구 사항에 맞도록 조정할 것이다. 일반적으로, 체중이 대략 70 kg인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에는, 약 10 mg 내지 약 1,000 mg의 1일 투여량이 적당하지만, 상한치는 지시된 경우에 이를 초과할 수 있다. 1일 투여량은 단일 용량으로 투여하거나 수 회분으로 나누어 투여할 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우에는, 이를 연속적으로 주입할 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어, 정제, 제피정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여할 수 있다. 이들은 예를 들어, 좌제 형태로 직장 투여할 수 있거나, 또는 예를 들어, 주사 용제 형태로 비경구 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 당해 분야에 공지된 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 피막 형성, 용해, 과립화, 유화, 포막, 당의정 제조 또는 동결건조 공정을 통하여 제조할 수 있다. 이들 약학적 제제는 치료학적 불활성의 무기 또는 유기 담체를 사용하여 제형화할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염을, 정제, 제피정, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀제에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제에 적합한 담체에는 식물성 오일, 왁스 및 지방이 포함된다. 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캅셀제의 경우에는 일반적으로 담체가 전혀 요구되지 않는다. 이러한 경우, 약학적으로 허용되는 담체가 연질 젤라틴 캡슐인 것으로 간주된다. 용제 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는 물, 폴리올, 삭카로스, 전화 당 및 글루코스이다. 주사제에 적합한 담체는 물, 알코올, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일, 인지질 및 계면활성제이다. 좌제에 적합한 담체는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액상 폴리올이다.
약학적 제제는 또한, 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다. 이들은 화학식 I의 화합물 이외의 부가의 활성 성분을 포함한, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
합성 과정
이소퀴놀린 동족체는 일반적으로 3가지 경로에 의해 제조하였다. 전통적인 비슈흘러-나피에랄스키 (Bischler-Napieralski) (반응식 la 내지 반응식 31, 반응식 37 및 45에서와 같음) 또는 포메란츠-프리트슈 (Pomeranz-Fritsch) 화학의 변형법 (반응식 32 내지 35에서와 같음)를 사용하여 R4/C-환 또는 R1,R2/C-환 동족체를 각각 제조하였다. 1-브로모-이소퀴놀린의 N,N'-디메틸-이미다졸륨 촉매된 아실화 반응 (반응식 36, 38, 39, 및 47에서와 같음)을 사용하여 각종 C-환 (아로일) 동족체를 제조하였다. 출발 물질은 시판중이거나 또는 제공된 정보로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005066376827-PCT00009
Figure 112005066376827-PCT00010
Figure 112005066376827-PCT00011
Figure 112005066376827-PCT00012
Figure 112005066376827-PCT00013
Figure 112005066376827-PCT00014
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Figure 112005066376827-PCT00018
Figure 112005066376827-PCT00019
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Figure 112005066376827-PCT00023
Figure 112005066376827-PCT00024
Figure 112005066376827-PCT00025
Figure 112005066376827-PCT00026
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Figure 112005066376827-PCT00028
Figure 112005066376827-PCT00029
Figure 112005066376827-PCT00030
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Figure 112005066376827-PCT00032
Figure 112005066376827-PCT00033
Figure 112005066376827-PCT00034
Figure 112005066376827-PCT00035
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Figure 112005066376827-PCT00037
Figure 112005066376827-PCT00038
Figure 112005066376827-PCT00039
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Figure 112005066376827-PCT00052
Figure 112005066376827-PCT00053
Figure 112005066376827-PCT00054
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Figure 112005066376827-PCT00056
Figure 112005066376827-PCT00057
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 제공되었다. 그러나, 이들 실시예가 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 실시예 58 내지 61 및 82는 합성 중간체이다. 언급된 합성 중간체를 제외한 실시예가 본 발명의 범위 내에 속한다.
실시예 1
6,7- 디메톡시 -1-[3-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 벤조일 ]-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00058
1리터의 환저 플라스크에 나트륨 12.1 g (0.526 mol) 및 225 ml의 톨루엔을 가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열한 다음 교반시켜 미세한 현탁액을 제공하였 다. 이어서, 무수 에탄올 44 ml (1.50 당량)을 80 ℃ 하에 적가 깔대기를 통하여 가하였다. 모든 나트륨이 소모될 때까지 상기 혼합물을 85 ℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 이러한 백색의 혼탁한 혼합물에, 3,4-디메톡시페닐아세토니트릴 (88.5 g, 0.5 mol) 및 디에틸 카보네이트 (64.5 g, 1.10 당량)를 가하였다. 이 혼합물을 80 ℃ 하에 2시간 동안 교반시켰다. 100 ml의 액상물이 수집될 때까지 상기 혼합물을 증류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 빙욕을 이용하여, 250 ml의 톨루엔과 400 ml의 1N 염산의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 추출시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 진한 갈색 오일을 수득하였다 (119 g, 95.6%). TLC는 생성물이 출발 물질과 동일한 Rf 값을 지니고 있다는 것을 지시하였다. HNMR은 목적하는 순수한 생성물을 나타내었다.
상기 조 생성물 (31 g, 0.1245 mol)을 100 ml의 에탄올에 용해시켰다. 이어서, 탄소상 10% 팔라듐 (7.0 g)을 가하였다. 이 혼합물에 진한 염산 (12 N, 12 ml, 0.144 mol)을 가하였다. 추가의 수소 소모가 관찰되지 않을 때까지 상기 혼합물을 55 PSI 하에 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 스팀 욕에 놓아 두어 대부분의 불용성 생성물을 용해시켰다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고 뜨거운 에탄올로 세척하였다. 여액을 실온에서 밤새 유지시켜 담황색 결정을 수득하였다. 결정을 여과시키고 에테르로 세척하여 α-아미노메틸-(3,4-디메톡시)벤젠 아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (14.2 g)를 수득하였다. 모액을 약 150 ml가 되도록 농축시킨 다음, 결정화하였다. 수득된 총 생성물은 26.6 g (73.8%)이었다.
50 ml의 메탄올에 3-하이드록시페닐 아세트산 (7.61 g, 0.05 mol)을 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 티오닐 클로라이드를 가하였다 (3.6 ml, 0.05 mol). 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜 오일 (8.90 g)을 수득하였다. 이러한 오일을 벤질 브로마이드 (9.17 g, 0.053 mol) 및 탄산칼륨 (16.9 g, 0.16 mol)을 함유하는 150 ml의 아세톤에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 여과시켰다. 고형물을 여과시켜 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 잔사를 70 ml의 메탄올에 현탁시키고 1N 수산화나트륨 용액을 가하였다 (70 ml). 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 150 ml의 물에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 1N 염산으로 산성화시키고, 백색 침전물을 여과시켜 3-벤질옥시페닐 아세트산 (11.0 g, 91%)을 수득하였다.
150 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 α-아미노메틸-(3,4-디메톡시)벤젠 아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (5.80 g, 20 mmol)의 현탁액에 3-벤질옥시페닐 아세트산 (4.84 g, 20 mmol)을 가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (5.53 ml, 2.0 당량)을 가한 다음, HBTU (7.58 g, 20 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 추출하였다. 유기 층을 물, 진 한 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. TLC는 조 용액의 1개의 반점을 나타내었다. 용매를 건조 및 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (10.20 g).
상기 조 오일 생성물 (10.20 g)을 100 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 오염화인 (6.70 g, 1.50 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜 진한 적색 용액을 수득하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 보여주었다. 이 용액을 얼음에 따라 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 묽은 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일상 적색 잔사를, 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 디하이드로이소퀴놀린 유도체 (4.03 g, 2단계에 대해 44%)를 수득하였다.
상기 디하이드로이소퀴놀린 유도체 (2.76 g, 6.01 mmol)를 황 (230 mg, 7.18 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 165℃로 예열된 오일 욕 속에서 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 에탄올 (100 ml)을 가하고 혼합물을 여과시켰다. MS는 출발 물질의 완전한 소멸과 목적 생성물의 형성을 지시하였다. 적색 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 방향족화 생성물 1-(3-벤질옥시)벤질-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 (1.34 g, 49%)을 수득하였다.
상기 이소퀴놀린 (1.13 g, 2.47 mmol)을 에탄올에 용해시키고 탄소상 팔라듐을 가하였다 (550 mg). 혼합물을 55 psi 하에 밤새 수소화시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 박층 내로 통과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 1-(3-하이드록시)벤질- 6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린으로서 수득하였다 (760 mg, 84%).
상기 페놀 유도체 (760 mg, 2.07 mmol)를 20 ml의 DMF 중의 3급-부틸 브로모아세테이트 (464 mg, 2.38 mmol)와 혼합하였다. 이어서, 탄산칼륨 (714 mg, 2.50 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. MS는 모든 출발 물질이 목적 생성물로 전환되었다는 것을 지시하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 고형물을 여과시키고 여액을 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1.5:1)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 담황색 오일 (700 mg, 70%)을 수득하였다.
상기 3급-부틸 에스테르 (252 mg, 0.524 mmol)를 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 이산화셀레늄 (117 mg, 1.05 mmol)을 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 실리카 겔의 박층을 통하여 여과시켜 중간체를 담황색 고형물로서 수득하였다. C27H29NO8 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 495.5, 관측치 496.4 (M+H).
이러한 중간체 (217 mg, 0.438 mmol)을 8 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. MS는 출발 물질의 완전한 소멸을 지시하였다. 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 진공 펌프 상으로 건조시켰다. 잔사를 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르 중의 기상 염화수소를 가하였다. 용액을 건고 증발시켰다. 잔사를 진공 펌프 상으로 건조시키고 에테르로 세척하여 1-(3-카복시메톡시벤 조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (176 mg, 87%)를 수득하였다.
상기 1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (88.5 mg, 0.19 mmol)을 10 당량의 피롤리딘, 2.0 당량의 HBTU 및 3.0 당량의 트리에틸아민을 함유하는 8 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 메탄올에 용해시키고 수성 수산화리튬을 가하였다 (0.5 N, 1 ml). 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 반응물을 정제하기 위해 조제적 HPLC에 부하하여 6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (29 mg, 33%)로서 수득하였다. C25H24N2O7 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 464.5, 관측치 465.4 (M+H).
실시예 2
6,7-디메톡시-1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00059
1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테 르 (119 mg, 0.23 mmol)을 10 당량의 N-메틸피페리진, 1.1 당량의 HBTU 및 4.0 당량의 트리에틸아민을 함유하는 8 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 메탄올에 용해시키고 수성 수산화리튬을 가하였다 (0.5 N, 1 ml). 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 반응물을 정제하기 위해 조제적 HPLC에 부하하여 6,7-디메톡시-1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (39 mg, 35%)로서 수득하였다. C26H27N3O7 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 493.5, 관측치 494.4 (M+H).
실시예 3
6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00060
8 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (93.3 mg, 0.20 mmol) 용액에, 10 당량의 모르폴린, 1.2 당량의 HBTU 및 4 당량의 트리에틸아민을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하 였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 메탄올에 용해시키고 수성 수산화리튬을 가하였다 (0.5 N, 1 ml). 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 반응물을 정제하기 위해 조제적 HPLC에 부하하여 6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (20 mg, 21%)로서 수득하였다. C25H24N2O8 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 480.5, 관측치 481.3 (M+H).
실시예 4
1-{3-[(벤질-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00061
8 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (103.7 mg, 0.22 mmol) 용액에, 1.5 당량의 N-메틸-N-벤질아민, 1.05 당량의 HBTU 및 4 당량의 트리에틸아민을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 메탄올에 용해시키고 수성 수산화리튬을 가하였다 (0.5 N, 1 ml). 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 반응물을 정제하기 위해 조제적 HPLC에 부하하여 1-{3-[(벤질-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (60 mg, 53%)로서 수득하였다. C29H26N2O7 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 514.5, 관측치 515.3 (M+H).
실시예 5
1-{3-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00062
8 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (103.5 mg, 0.22 mmol) 용액에, 1.0 당량의 N-벤질피페라진, 1.05 당량의 HBTU 및 4 당량의 트리에틸아민을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 메탄올에 용해시키고 수성 수산화리튬을 가하였다 (0.5 N, 1 ml). 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이 반응물을 정제하기 위해 조제적 HPLC에 부하하여 1-{3-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (43 mg, 35%)로서 수득하였다. C32H31N3O7 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 569.6, 관측치 570.3 (M+H).
실시예 6
1-(3-카복시메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00063
5 ml의 메탄올 중의 1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (89 mg, 0.19 mmol) 용액에, 수산화리튬 용액을 가하였다 (0.5 N, 1 ml). 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 정제하기 위해 조제적 HPLC에 부하하여 1-(3-카복시메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (72.6 mg, 92%)로서 수득하였다. C21H17NO8 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 411.4, 관측치 412.3 (M+H).
실시예 7
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00064
α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이 드 (2.895g, 10 mmol)를, 트리에틸아민 (2.75 ml, 20 mmol)을 함유하는 100 ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 3-메톡시페닐아세트산 (1.66 g, 10 mmol), EDCI (1.925 g, 10 mmol), 및 HOBT (1.35 g, 10 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 추출하였다. 유기 층을 먼저 1N 염산으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 최종적으로 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (3.79 g, 95%).
상기 오일 (3.79 g, 9.45 mmol)을 50 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 오염화인 (3.94 g, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 얼음에 따라 붓고 이로써 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (3.8 g). ES-MS는 분자량 (M+H) 384가 목적하는 디하이드로이소퀴놀린 구조에 일치한다는 것을 보여주었다.
상기 디하이드로이소퀴놀린 유도체 (3.8 g, 9.92 mmol)를 황 (333 mg, 1.05 당량)과 혼합하고, 추가의 기체가 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 165℃ 하에 25분 동안 가열하였다. 이어서, 에탄올 (60 ml)을 교반시키면서 뜨거운 혼합물에 가하였다. 고형물를 여과시켜 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/2 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 고형 생성물 1-(3-메톡시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (1.60 g, 2단계에 대해 44%)를 수득하였다.
상기 1-(3-메톡시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (1.50 g, 3.94 mmol)를 30 ml의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 수소화리튬 알루미늄 (240 mg, 6.49 mmol)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 얼음에 따라 붓고 메틸렌 클로라이드 및 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 에테르로 세척하여 백색 고형물 1-(3-메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.13 g, 85%)를 수득하였다. C20H21O4N (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 339.39, 관측치 340.5 (M+1). 1H-NMR은 목적하는 구조에 일치하였다.
상기 1-(3-메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (339 mg, 1.0 mmol)을 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, -30℃ 하에 트리에틸아민 (160 ㎕, 1.10 당량) 및 메탄설포닐 클로라이드 (85 ㎕, 1.10 당량)를 가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교뱐시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 고형의 1-(3-메톡시벤질)-4-클로로메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (361 mg, 100%)을 수득하였다. C20H20O3NCl (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 357.39, 관측치 358.5 (M+1).
상기 1-(3-메톡시벤질)-4-클로로메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (361 mg, 1.0 mmol)을 15 ml의 90% 에탄올에 현탁시켰다. 이어서, 시안화나트륨 (392 mg, 8.0 mmol) 및 요오드화나트륨 (83 mg, 0.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 용매를 증발시키며, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (2/1)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그 래피함으로써 정제하여 1-(3-메톡시벤질)-4-시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린을 고형물 (165 mg, 47.4%)로서 수득하였다. C21H20O3N2 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 348.41, 관측치 349.55 (M+1). 1H-NMR은 목적하는 구조에 일치하였다.
상기 1-(3-메톡시벤질)-4-시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (152.7 mg, 0.438 mmol)을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 이산화셀레늄 (48.8 mg, 58.8 mg, 0.529 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔의 박층 내로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (2/1)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-메톡시벤조일)-4-시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린을 고형물 (68 mg, 42.8%)로서 수득하였다.
1-(3-메톡시벤조일)-4-시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (58 mg, 0.16 mmol)을 2 ml의 에탄올과 2 ml의 물의 혼합물에 현탁시켰다. 이 용액에 수산화나트륨 (51 mg, 1.27 mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 2개 분획을 수득하였다. 더 늦은 잔류 시간을 나타내는 분획이 목적 화합물 [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (16.6 mg)이었다. C21H19NO5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 381.40, 관측치 382.4 (M+1).
실시예 8
2-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 트리 플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00065
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (실시예 7)의 후기 단계 HPLC 정제로부터 보다 이른 잔류 시간을 나타내는 제2 분획은 2-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드로서 동정되었다. C21H20N2O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 380.40, 관측치 381.4 (M+1).
실시예 9
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00066
1-(3-메톡시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (159 mg, 0.417 mmol, [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산의 제조에 있어 중간체) (실시예 7)을 4 ml의 아세트산에 용해시켰다. 이어서, 이산화셀레늄 (69.5 mg, 1.50 당량)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시키고 혼합물을 실리카 겔 층 내로 통과시켰다. 여액을 증발시켜 1-(3-메톡시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 고형물 (135 mg, 82%)로서 수득하였다. 이 물질 (95.6 mg, 0.242 mmol)을 5 ml의 메탄올 내로 현탁시켰다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액 (0.5 ml)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. TLS는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 5 ml의 물에 용해시킨 다음 여과시켰다. 여액을 1N 염산으로 산성화시켜 6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산을 고형물 (76 mg, 86%)로서 수득하였다. C20H17NO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 367.36, 관측치 368.4 (M+1). 1H-NMR은 목적하는 구조에 일치하였다.
실시예 10
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00067
50 ml의 메탄올 중의 3-하이드록시페닐 아세트산 (7.61 g, 50 mmol) 용액에, 아세틸 클로라이드 (3.6 ml)를 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 메탄올을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 진한 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜 오일 (8.90 g)을 수득하였다. 이러한 오일 (4.24 g, 25 mmol)을 30 ml의 DMF에 용해시켰다. 이어서, 요오도프로판 (10 g, 58 mmol) 및 탄산칼륨 (5.21 g, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 교반시키고 1시간 동안 50℃로 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 120 ml의 물에 따라 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 3회 세척한 다음 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 75 ml의 메탄올에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액을 가하였다 (75 ml). 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 및 에테르로 추출하였다. 수성 용액을 1N 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜 오일을 3-이소프로폭시페닐 아세트산 (3.80 g)으로서 수득하였다. 1H-NMR은 목적하는 구조에 일치하였다.
150 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 3-이소프로폭시페닐 아세트산 (3.79 g, 19.54 mmol)과 α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠 아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (5.656 g, 19.54 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (5.44 ml, 2.0 당량) 및 HBTU (8.15 g, 21.50 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 3N 염산 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (10.20 g). 이 오일 (10.20 g)을 100 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 오염화인 (10.0 g, 47.96 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 얼음에 따라 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 진한 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다. 이 오일 (8.81 g, 21.43 mmol)을 황 (755 mg, 23.6 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 165℃로 예열된 오일 욕 속에 주입하고 이 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 에탄올 (100 ml)을 가하고 혼합물을 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 내로 현탁시켰다. 고형물을 여과시켜 제거하고 여액을 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (2/1 비)을 이용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-이소프로폭시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (4.40 g, 2 단계에 대해 55%)을 수득하였다.
상기 1-(3-이소프로폭시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (2.20 g, 5.38 mmol)를 100 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 이산화셀레늄 (1.08 g, 9.73 mmol)을 가하고 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 박층 내로 여과시켰다. 여액을 농축시킨 다음 헥산 및 에틸 아세테이트 (2.5/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-이소프로폭시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 고형물 (1.50 g, 66%)로서 수득하였다.
상기 수득된 1-(3-이소프로폭시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (1.05g, 2.48 mmol)를 20 ml의 메탄올에 현탁시켰다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액 (5.0 ml)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. HPLC는 조 혼합물의 순도가 91,2%라는 것을 보여주었다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 고형물을 수득하였다 (900 mg). 이러한 고형물 (40 mg)을 조제적 HPLC를 통하여 추가로 정제하여 1-(3- 이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (25.8 mg)로서 수득하였다. C22H21NO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 395.44, 관측치 396.4 (M+H).
실시예 11
3-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00068
2.20g (5.38 mmol)의 1-(3-이소프로폭시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 10)의 중간체]를 함유하는 THF 용액에 수소화리튬 알루미늄 (400 mg, 10.8 mmol)을 빙욕 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 또 다른 욕의 수소화리튬 알루미늄 (300 mg)을 가하고, 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 따라 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 고형물 (1.50 g)을 1-(3-이소프로폭시-벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-메탄올 (76%)로서 수득하였다.
상기 알코올 (657 mg, 1.79 mmol)을 30 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 이 혼합물에 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (888 mg, 2.09 mmol)을 실온 하에 가하였다. 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 따라 붓고 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 잔사를 30 ml의 톨루엔에 용해시키고 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트 (1.50 당량)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 냉각시켰다. 조 용액을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 올레핀 (700 mg)을 수득하였다.
상기 올레핀 (700 mg)을 20 ml의 메탄올에 용해시키고 촉매 량의 탄소상 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 45 PSI 하에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 15 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀레늄 (88 mg)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 또 다른 욕의 이산화셀레늄 (75 mg)을 가하고 혼합물을 20분 더 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-이소프로폭시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-프로피온산 메틸 에스테르를 오일 (193 mg)로서 수득하였다.
상기 오일 (193 mg)을 실온 하에 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml)으로 메탄올 중에서 가수분해시켰다. 1시간 후, TLC는 모든 출발 물질이 소멸되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-이소프로폭시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-프로피온산 (116 mg)을 수득하였다.
상기 카복실산 (70.3 mg)을 6 ml의 THF에 용해시켰다. 이어서, -30℃ 하에, 트리에틸아민 (0.055 ml)을 가한 다음 이소부틸 클로로포르메이트 (0.034 ml)를 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 30% 수산화암모니아 용액 (0.15 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 3-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온아미드를 보풀이 있는 고형물 (47.2 mg)로서 수득하였다. C24H26N2O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 422.5, 관측치 423.4 (M+H).
실시예 12
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00069
8 ml의 3급-부탄올 중의 1-(3-이소프로폭시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 (198 mg) 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA, 0.119 ml, 1.10 당량) 및 트리에틸아민 (0.084 ml, 1.20 당량)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 메틸렌 클로라이드와 4 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 유지시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (2/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르 중의 염화수소 (기체)를 가하였다. 용매를 증발시킨 후, 황색 고형물을 1-(3-이소프로폭시벤조일)-4-아미노-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (106 mg, 2 단계에 대해 48%)로서 수득하였다.
상기 아민 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.073 mmol)를 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고 아세틸 클로라이드 (0.020 ml, 4.0 당량)를 가한 다음, 피리딘 (6.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 조 메탄올 용액을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드를 보풀이 있는 고형물 (25.8 mg)로서 수득하였다. C23H24N2O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 408.46, 관측치 409.4 (M+H).
실시예 13
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00070
1-(3-이소프로폭시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-메탄올 (3.67 g, 10.0 mmol)을 50 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 이어서, 0℃ 하에 트리에틸아민 (1.53 ml, 11 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.85 ml)를 가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 염화리튬 (0.83 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 담갈색 고형물을 1-(3-이소프로폭시)벤질-4-클로로메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린으로서 수득하였다.
나트륨 아지드 (2.10 g, 32 mmol)를 20 ml의 DMSO에 현탁시키고 혼합물을 70℃로 가열하여 청정한 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 클로라이드 화합물 (2.50 g, 조)을 가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. MS는 출발 물질의 완전한 소멸을 지시하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-이소프로폭시)벤질-4-아지도메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린을 고형물 (1.85 g, 2 단계에서 66%)을 수득하였다.
상기 아지드 화합물 (1.76 g, 4.489 mmol)을 100 ml의 THF에 용해시켰다. 이러한 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.08 g, 1.10 당량) 및 촉매 량의 활성화 탄소상 10% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 40 PSI 하에 1시간 동안 수소화시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 층 내로 통과시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔사를 헥산으로 세척하여 고형물을 1-(3-이소프로폭시)벤질-4-(N-Boc-아미노메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.75 g, 2 단계에서 84%)로서 수득하였다.
상기 고형물 (1.75 g, 3.76 mmol)을 30 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서, 이산화셀레늄 (417 mg, 1.20 당량)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. TLC는 일부 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났다. 따라서, 또 다른 부분의 이산화셀레늄 (139 mg)을 가하고 혼합물을 30분 더 환류시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 실리카 겔 층 내로 여과시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 고형물을 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-(N-Boc-아미노메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.92 g, 100%)으로서 수득하였다.
상기 고형물 (1.92 g)을 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 20 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 에테르 중의 기상 염화수소를 가하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 이로써 생성된 고형물을 메틸렌 클로라이드 (5 ml)에 용해시키고 에테르 중의 기상 염화수소 (2 N, 10 ml)를 가하였다. 용매를 증발시키고 잔사 를 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 무수 에테르로 세척하여 조 생성물 (1.50 g)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. HPLC는 순도가 94.2%인 것으로 나타내었다. 이 물질을 역상 조제적 HPLC에 의해 추가로 정제하여 순수한 (4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. C22H24N2O4 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 380.47, 관측치 381.3 (M+H).
실시예 14
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00071
3 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (65.3 mg, 0.157 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.08 ml) 및 아세트산 무수물 (0.015 ml)을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드를 보풀이 있는 고형물 (59.2 mg)로서 수득하였다. C24H26N2O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 422.51, 관측치 423.4 (M+H).
실시예 15
N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00072
4 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (78.2 mg, 0.1876 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.13 ml), 니코틴산 (23.1 mg, 1.0 당량) 및 EDCI (39.7 mg, 1.10 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드를 보풀이 있는 고형물 (25.9 mg)로서 수득하였다. C28H27N3O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 485.57, 관측치 486.3 (M+H).
실시예 16
피라진-2-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00073
피라진-2-카복실산 (38.6 mg, 0.31 mmol)을 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (0.055 ml) 및 1 방울의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 제2 부분의 옥살릴 클로라이드 (0.1 ml)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 아민 염 (70.51 mg)을 가한 다음 트리에틸아민 (0.12 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 피라진-2-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (30.2 mg)를 수득하였다. C27H26N4O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 486.56, 관측치 487.3 (M+H).
실시예 17
N-[I-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-2-피리딘-3-일-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00074
4 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (70.2 mg, 0.1549 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.065 ml, 3.0 당량), 3-피리딘아세트산 (23.3 mg, 1.1 당량) 및 EDCI (34.0 mg, 1.10 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-2-피리딘-3-일-아세트아미드를 보풀이 있는 고형물 (48.6 mg)로서 수득하였다. C29H29N3O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 499.58, 관측치 500.3.
실시예 18
3H-이미다졸-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00075
4 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.1545 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.085 ml, 4.0 당량), 이미다졸-4-카복실산 (20.8 mg, 0.1856 mmol) 및 HBTU (70 mg, 0.1846 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 3H-이미다졸-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드를 보풀이 있는 고형물 (25.6 mg)로서 수득하였다. C26H26N4O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 474.53, 관측치 475.2 (M+H).
실시예 19
N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-이소니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00076
4 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (72.1 mg, 0.1592 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.14 ml) 및 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (28.4 mg, 0.1595 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키 고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-이소니코틴아미드를 보풀이 있는 고형물 (73 mg)로서 수득하였다. C28H27N3O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 485.55, 관측치 486.3 (M+H).
실시예 20
모르폴린-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00077
4 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (70.5 mg) 용액에 트리에틸아민 (0.085 ml) 및 4-모르폴린카보닐 클로라이드 (0.0197 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 모르폴린-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드를 보풀이 있는 고형물 (60 mg)로서 수득하였다. C27H31N3O6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 493.57, 관측치 494.2 (M+H).
실시예 21
N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00078
5 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸렌-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (96 mg, 0.2119 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.025 ml) 및 트리에틸아민 (0.15 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드를 보풀이 있는 고형물 (76.4 mg)로서 수득하였다. C23H26N2O6S (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 458.56, 관측치 459.1 (M+H).
실시예 22
에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00079
5 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (96 mg, 0.2119 mmol) 용액에 에탄설포닐 클로라이드 (0.030 ml) 및 트리에틸아민 (0.15 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 에탄설폰산 [l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드를 보풀이 있는 고형물 (54 mg)로서 수득하였다. C24H28N2O6S (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 472.57, 관측치 473.1 (M+H).
실시예 23
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00080
5 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (161.7 mg, 0.3579 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.187 ml)을 가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.060 ml)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에 틸 아세테이트 및 헥산 (1/2 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 (122 mg, 67%)를 수득하였다. C23H23F3N2O6S (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 512.51, 관측치 513.2 (M+H).
실시예 24
[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00081
60 ml의 에탄올 중의 1-(3-이소프로폭시)벤질-4-클로로메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (770 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 시안화나트륨 (980 mg, 10 당량) 및 물 (8 ml)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. MS는 모든 출발 물질이 소모되었다는 것을 지시해주었다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (2/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 상응하는 니트릴 (421.7 mg)을 수득하였다.
상기 니트릴 (390.5 mg)을 15 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀 레늄 (138 mg, 1.20 당량)을 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트 층 내로 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (277 mg)을 수득하였다.
상기 1-(3-이소프로폭시)벤조일-4-시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (260 mg, 0.67 mmol)을 4 ml의 에탄올에 현탁시켰다. 이 혼합물에 고형의 수산화나트륨 (150 mg) 및 물 (4 ml)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 분석용 HPLC는 2개의 주요 생성물을 나타내었다. 조 혼합물을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 2개의 순수한 분획을 수득하였다. 더 늦은 잔류 시간을 나타내는 분획이 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (111.5 mg)으로서 동정되었다. C23H23NO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 409.45, 관측치 410.3 (M+H).
실시예 25
2-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00082
상기 화합물은 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (실시예 24)의 제조시 후기 단계 조제적 HPLC 정제 동안 수득하였다. 보다 이른 잔류 시간을 나타내는 2개의 분획 중의 1개가 2-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드 (114 mg)으로서 동정되었다. C23H24N2O5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 408.46, 관측치 409.4 (M+H).
실시예 26
1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00083
4-플루오로-3-메틸아니솔 (7.32 g, 52.28 mmol)을 30 ml의 사염화탄소에 용해시켰다. 이 용액에 N-브로모석신이미드 (9.772 g, 1.05 당량) 및 AIBN (428 mg, 5% 당량)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 냉각시켰다. 고형물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 진한 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 제거하여 오일 (13.0 g)을 수득하였다. 조 오일을 150 ml의 에탄올에 용해시키고 시안화나트륨 (12.8 g, 261 mmol)을 가한 다음 물 (20 ml)을 가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 물 및 에테르로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켜 오일 (8.0 g)을 수득하였다. 이 오일을 120 ml의 에탄올에 용해시켰다. 이 용액에 물 (40 ml) 및 고형의 수산화나트륨 (20.9 g, 10.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켜 청정한 용액을 수득하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 200 ml의 온수에 현탁시켰다. 용액을 냉각시키고 에테르로 2회 추출하였다. 수성 층을 6N 염산으로 산성화한 다음 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 2-플루오로-5-메톡시페닐아세트산을 수득하였다 (6.56 g, 3 단계에서 68%).
2-플루오로-5-메톡시페닐아세트산 (2.30 g, 12.5 mmol)을 100 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 α-아미노메틸-(3,4-디메톡시)벤젠 아세트산 에틸 에스테르 (α-아미노메틸-3,4-디메톡시)벤젠 아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (3.62 g)와 혼합하였다. 이 현탁액에 트리에틸아민 (3.5 ml), HOBT (1.68 g) 및 EDCI (2.52 g, 1.05 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N 염산 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 오일을 수득하였다 (5.25 g). 이 오일을 60 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 오염화인 (3.90 g, 18.70 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음 얼음에 따라 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 층을 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켜 갈색 오일 (4.79 g)을 수득하였다. 이러한 갈색 오일을 황 (440 mg, 1.10 당량)과 혼합하고, 혼합물을 165℃로 예열시킨 오일 욕 속에 놓아두었다. 기체가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 165℃에서 20분 동안 교반시켰다. 에탄올 (50 ml)을 뜨거운 혼합물에 가하고 용액을 여과시켰다. 여액을 냉각시켜 1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-4-에톡시카보닐-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (2.60 g)을 수득하였다.
상기 1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-4-에톡시카보닐-6,7-디메톡시이소퀴놀린을 에틸 아세테이트 (25 ml)에 용해시키고 이산화셀레늄을 가하였다 (723 mg). 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 셀라이트 층 내로 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (3/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(2-플루오로-5-메톡시벤조일-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (1.28 g)를 수득하였다. 이러한 에스테르 (200 mg, 0.48 mmol)를 10 ml의 메탄올에 현탁시키고 1N 수산화나트륨 용액 (2.0 ml)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고 용액을 정제를 위해 조제적 HPLC에 부하하여 1-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (138 mg)을 수득하였다. C20H16FNO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 385.36, 관측치 386.2 (M+H).
실시예 27
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온 염화수소
Figure 112005066376827-PCT00084
1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-4-에톡시카보닐-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (4.0 g, 10 mmol, 1-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 26)의 중간체)를 60 ml의 THF에 용해시켰다. 0℃ 하에, 수소화리튬 알루미늄 (371 mg, 1.0 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 무수 에테르 및 헥산으로 세척하여 1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (3.12 g, 87%)을 수득하였다.
상기 알코올 (3.0 g, 8.40 mmol)을 75 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 0℃ 하에, 메탄설포닐 클로라이드 (0.715 ml)를 가한 다음, 트리에틸아민 (1.28 ml, 1.1 당량)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 염화리튬 (697 mg)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 담황색 고형물을 수득하였다 (3.25 g).
상기 고형물 (2.05 g)을 65℃로 예열시킨, 나트륨 아지드 (1.78 g)와 DMSO (15 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 아지드 (1.53 g, 73%)를 수득하였다.
상기 아지드 (1.53 g)를 100 ml의 THF에 용해시키고 디-3급-부틸디카보네이트 (1.0 g, 1.15 당량)를 가한 다음, 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (350 mg)을 가하였다. 혼합물을 40 PSI 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 층 내로 여과시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 100 ml의 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀레늄 (613 mg, 1.50 당량)을 가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실리카 겔 층 내로 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1.5/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-4-N-Boc-아미노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.69 g, 3 단계에서 90%)을 수득하였다.
상기 4-N-Boc-아미노메틸-1-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.69 g)을 4 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (8 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르 중의 기상 염화수소를 가하였다 (6 ml). 혼합물을 증발시키고 잔사를 먼저 건조시킨 다음, 에테르로 세척하고 최종적으로 여과시켜 하이드로클로라 이드 염 (4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온 (1.546 g)을 수득하였다. C20H19FN2O4 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 370.34, 관측치 371.3 (M+H).
실시예 28
N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드
Figure 112005066376827-PCT00085
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 27) (100.5 mg, 0.2269 mmol)을 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드 (0.0195 ml, 1.10 당량)를 가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.122 ml, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (4/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 (70 mg, 69%)를 수득하였다. C21H21FN2O6S (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 448.47, 관측치 449.0 (M+H).
실시예 29
C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드
Figure 112005066376827-PCT00086
(4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온 (실시예 27) (100.5 mg, 0.22739 mmol)을 6 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.042 ml, 1.10 당량)를 가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.118 ml, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/2 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 (45.6 mg, 40%)를 수득하였다. C21H18F4N2O6S (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 502.44, 관측치 503.01 (M+H).
실시예 30
1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00087
4-플루오로-3-메틸페놀 (13.1 g, 104 mmol)을 200 ml의 아세톤에 용해시켰다. 이 용액에 2-요오도프로판 (35.3 g, 2.0 당량) 및 탄산칼륨 (28.6 g, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고 TLC는 몇몇 출발 물질을 나타내었다. 또 다른 부분의 2-요오도프로판 (17.6 g)을 가하고, 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 에테르 및 1N 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜 오일 (17.1 g)을 수득하였다. 이 오일을 60 ml의 사염화탄소에 용해시켰다. 이 용액에 N-브로모석신이미드 (19.12 g, 1.05 eq) 및 AIBN (840 mg)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 고형물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 에테르로 추출하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 오일을 수득하였다 (26.03 g).
상기 조 오일 (23.5 g)을 300 ml의 에탄올에 현탁시키고 물 (50 ml)을 가하였다. 이어서, 시안화나트륨 (23.5 g, 5.0 당량)을 가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시킨 다음, 에테르로 추출하여다. 유기 층을 건조 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트 (10/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 2-시아노메틸- 4-이소프로폭시플루오로벤을 무색 오일 (7.5 g, 3 단계에서 40%)로서 수득하였다. 이러한 니트릴 (7.5 g, 38.87 mmol)을 에탄올 (102 ml)에 용해시킨 다음, 수산화나트륨 (15.54 g, 10 당량)을 가한 후, 물 (33.7 ml)을 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 6N 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 2-플루오로-5-이소프로폭시페닐아세트산을 수득하였다 (7.62 g, 93%).
2-플루오로-5-이소프로폭시페닐아세트산 (4.0 g, 18.87 mmol)을 100 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (5.47 g, 18.89 mmol)와 혼합하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (5.2 ml), EDCI (3.82 g, 1.05 당량) 및 HOBT (2.54 g, 1.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC는 1개의 주요 반점을 나타내었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 후처리하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (9.63 g). 이러한 조 오일을 150 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이 용액에 오염화인 (5.9 g, 28.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 얼음에 따라 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 층을 염수에 이어 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 갈색 오일 (8.44 g)을 수득하였다. 이러한 오일을 황 (629 mg, 19.66 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 165℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 에탄올 (100 ml)을 가하고 혼합물을 여과시켰다. 용매를 증 발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (150 ml, 3/1 비)에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 농축시키고 헥산 및 에틸 아세테이트 (2.4/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (4.40 g)을 수득하였다.
상기 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (657 mg, 1.538mmol)를 3 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀레늄을 가하였다 (171 mg). 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실리카 겔 층 내로 통과시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 건조시켜 조 고형물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단게에서 수행하였다. 상기 조 오일의 1/3을 5 ml의 메탄올에 현탁시키고 1N 수산화나트륨 용액 (2 ml)을 가하였다. 혼합물을 40분 동안 환류시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 6 ml의 물에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 정제를 위해 조제적 HPLC에 부하하여 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (126 mg)로서 수득하였다. C22H20FNO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 413.41, 관측치 414.3 (M+H).
실시예 31
[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00088
1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (1.95 g, 4.57 mmol)를 50 ml의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 수소화리튬 알루미늄 (340 mg, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 염화암모늄으로 후처리한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에테르로 세척하여 백색 고형물 (1.76 g, 100%)을 수득하였다. 이러한 고형물 (1.464 g, 3.8025 mmol)을 50 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드 (0.323 ml, 1.10 당량)를 가한 다음, 트리에틸아민 (0.529 ml, 1.10 당량)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 조악한 고형물을 수득하였다 (1.10 g). 이 고형물을 15 ml의 DMSO에 용해시키고 시안화나트륨 (614 mg, 5.0 당량)을 가하였다. 모든 출발 물질이 소멸될 때까지 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1.5/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-4- 시아노메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (951 mg)을 수득하였다.
상기 니트릴 화합물 (940 mg, 2.386 mmol)을 25 ml의 에탄올에 현탁시켰다. 이어서, 물 (7 ml)을 가한 다음, 수산화나트륨 (954 mg, 10 당량)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 6N 염산으로 산성화시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기 층을 건조시킨 다음, 증발시켜 카복실산 (950 mg)을 수득하였다. 이 카복실산을 20 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 디아조메탄의 에테르 용액 (0.15 N, 20 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켜 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
상기 에스테르 (133.5 mg, 0.3126 mmol)를 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액에 이산화셀레늄 (51.7 mg)을 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소멸과 2개의 주요 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 실리카 겔 층 내로 통과시키고 여액을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/2 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤조일-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-아세트산 메틸 에스테르 (97.5 mg)를 수득하였다. 이 에스테르를 5 ml의 메탄올에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 (0.2 ml)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고 조 혼합물을 조제적 HPLC에 의해 정제하여 [1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (49 mg)을 수득하였다. C23H22FNO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계 산치 427.44, 관측치 428.2 (M+H).
실시예 32
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00089
1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-아세트산 메틸 에스테르 (363 mg, 0.85 mmol)를 5 ml의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 산화칼륨 3급-부틸 (209 mg, 2.20 당량)을 가하였다. 진한 적색의 용액이 관찰되었다. 이 용액에 요오드화메틸 (0.106 ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀레늄 (94.5 mg)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실리카 겔 층 내로 통과시켰다. 여액을 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 고형물 (66.8 mg)을 수득하였따. 이 고형물 (62 mg)을 4 ml의 메탄올에 용해시키고 0.2 ml의 1N 수산화나트륨 용액을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 조 혼합물을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온산 (24 mg)을 수득하였다. C24H24FNO6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 441.46, 관측치 442.11 (M+H).
실시예 33
1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00090
200 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 2,6-디플루오로페닐아세트산 (5.0 g, 29.07 mmol) 및 α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (8.42 g, 19.08 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.2 ml, 58.4 mmol), EDCI (6.16 g, 1.10 당량) 및 HOBT (3.91 g, 1.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 추출하였다. 유기 층을 1N 염산, 물, 진한 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. TLC는 1개의 주요 반점 (에틸 아세테이트 및 헥산, 2/1 비)을 나타내었다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (10.90 g). 이러한 오일을 100 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 오염화인 (7.26 g, 1.30 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 얼음에 따라 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수에 이어 진한 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일 (9.93 g)을 수득하였다. 이 오일 (0.93 g)을 황 (980 mg, 1.20 당량)과 혼합 하고, 혼합물을 160℃로 예열된 오일 욕 속에 주입하였다. 기체가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 암갈색 용액을 160℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 에탄올 (150 ml)을 가하여 청정한 용액을 수득하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜 침상 결정을 수득하였다. 고형물을 여과시키고 에탄올로 세척하여 1-(2,6-디플루오로)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 침상 결정 (6.88 g, 3 단계에 걸쳐 61%)으로서 수득하였다.
상기 1-(2,6-디플루오로)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (158 mg, 0.4093mmol)를 5 ml의 아세트산 중의 이산화셀레늄 (77.2 mg, 1.70 당량)과 혼합하였다. 혼합물을 20분 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 혼합물을 실리카 겔 층 내로 통과시켰다. 여액을 농축시키고 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그피함으로써 정제하여 1-(2,6-디플루오로)벤조일-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 고형물 (85 mg)로서 수득하였다. 이 고형물 (27.0 mg)을 3 ml의 메탄올에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 (0.15 ml)을 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음 정제를 위해 조제적 HPLC에 부하하여 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (23.1 mg)을 수득하였다. C19H13F2NO5 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 373.32, 관측치 374.3 (M+H).
실시예 34
N-[1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트 리플루오로-메탄설폰아미드
Figure 112005066376827-PCT00091
침상 결정 1-(2,6-디플루오로)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (4.0 g, 10.33 mmol, 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 33)의 중간체)를 60 ml의 무수 THF에 용해시켰다. 이 용액에 수소화리튬 알루미늄 (382 mg, 1.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 현탁시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상으로 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르로 세척하여 백색 고형물 (3.15 g, 89%)을 수득하였다. 이러한 고형물 (3.0 g, 8.69 mmol)을 75 ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.74 ml, 1.10 당량) 및 트리에틸아민 (1.33 ml, 1.10 당량)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 염화리튬 (360 mg, 2.0 당량)을 가하였다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하여다. 용매를 증발시킨 후, 고형물을 수득하였다 (3.29 g). 이 고형물 (2.09 g)을 DMSO (15 ml)와 나트륨 아지드 (1.80 g)를 함유하는 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교 반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 왁스상 물질을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(2,6-디플루오로)벤질-4-아지도메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.66 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
상기 아지드 (1.66 g, 4.48 mmol)을 40 ml의 THF 중의 디-3급-부틸디카보네이트 (1.96 g, 2.0 eq)와 혼합하였다. 촉매 량의 탄소상 10% 팔라듐 (350 mg)을 가하고 혼합물을 40 PSI 하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 층 내로 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔사를 헥산으로 세척하여 왁스상 물질 (1.79 g)을 수득하였다. 이 물질 (1.79 g)을 40 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀레늄 (537 mg, 1.20 당량)을 가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실리카 겔 박층 내로 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1.6/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 4-N-Boc-아미노메틸-1-(2,6-디플루오로)벤조일-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.52 g)을 수득하였다.
상기 4-N-Boc-아미노메틸-1-(2,6-디플루오로)벤조일-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.52 g)을 3 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (8 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 갈색 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르 중의 2N 기상 염화수소 (6 ml)로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 건조시킨 다음 에테르로 세척하여 4-아미노메틸-1-(2,6-디플루오로)벤조일- 6,7-디메톡시이소퀴놀린을 하이드로클로라이드 염 (1.524 g, 6 단계에 걸쳐 64%)으로서 수득하였다.
상기 아민 하이드로클로라이드 (100.3 mg, 0.2327 mmol)를 6 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. -78℃ 하에, 트리플루오로설폰산 무수물 (0.043 ml, 1.10 당량)을 가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.122 ml, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 -78℃ 하에 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2/1 비)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 N-[1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드를 담황색 고형물 (44 mg)로서 수득하였다. C20H15F5N2O5S (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 490.40, 관측치 491.0 (M+H).
실시예 35
6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00092
100 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 3-브로모페닐아세트산 (3.23 g, 15 mmol)과 α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (4.35 g, 15 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (4.50 ml, 32 mmol) 및 HOBT (6.25 g, 16.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 수득하였다 (6.30 g). TLC는 우수한 순도를 나타내었다. 상기 물질 (6.30 g, 14 mmol)을 100 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 오염화인 (5.84 g, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 얼음에 따라 부었다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 갈색 오일을 수득하였다 (6.62 g). 이 오일 (6.62 g)을 황 (588 mg, 1.20 당량)과 혼합하고, 기체가 전혀 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 165℃에서 20분 동안 교반시켰다. 뜨거운 에탄올을 부가함으로써 혼합물을 후처리하였다. 불용성 물질을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 이로써 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-브로모)벤질-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르 (3.20 g)를 고형물로서 수득하였다.
상기 1-(3-브로모)벤질-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.4651 mmol)를 5 ml의 트리에틸아민에 용해시켰다. 이 용액에 3급-부틸 아크릴레이트 (238 mg, 4.0 당량), 팔라듐 아세테이트 (10 mg, 0.1 당량), 및 트리-(o-톨릴) 포스핀 (14.1 mg, 0.10 당량)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 혼합물을 셀라이트 층 내 로 통과시켰다. 여액을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/1 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3-트랜스-3급-부톡시카보닐비닐)벤질-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르를 고형물 (188 mg, 85%)로서 수득하였다.
상기 고형물 (97 mg)을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 이산화셀레늄 (34.8 mg)을 가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실리카 겔 박층 내로 여과시키고 여액을 농축시켜 고형물 (78 mg)을 수득하였다. 이 고형물 (78 mg)을 3 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르 중의 기상 염화수소를 가하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공 하에 건조시켜 하이드로클로라이드 염 (69.6 mg)을 수득하였다. 이러한 하이드로클로라이드 염 (69.6 mg)을 5 ml의 무수 THF에 현탁시키고 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (24.2 mg, 1.20 당량), 트리에틸아민 (44.7 mg, 3.0 당량) 및 피롤리딘 (21 mg, 2.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 3 ml의 메탄올에 용해시키고 0.5N 수산화리튬 용액 (1 ml)으로 처리하였다. 2 방울의 THF를 가하여 균질한 용액을 수득하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (23 mg)로서 수득하 였다. C26H24N2O6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 460.49, 관측치 461.4 (M+H).
실시예 36
6,7-디메톡시-l-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066376827-PCT00093
1-(3-트랜스-3급-부톡시카보닐비닐)벤질-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르 (165 mg)를 메탄올과 THF의 혼합물 (4/1 비, 25 ml)에 용해시켰다. 촉매 량의 탄소상 10% 팔라듐을 가하고 혼합물을 35 PSI 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 이로써 생성된 용액을 셀라이트 층 내로 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔사 (158 mg)를 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이산화셀레늄 (45 mg, 1.20 당량) 을 가하고, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 실리카 겔 박층 내로 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시켜 산화 생성물 (163 mg)을 수득하였다. 이 물질 (163 mg)을 4 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 먼저 진공 하에 건조시킨 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 에테르 중의 기상 염화수소로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 건조시켜 하이드로클로라이드 염 (138 mg)을 수득하였다. 이러한 하이드로클로라이드 염 (88.5 mg)을 6 ml의 THF에 현탁시켰다. -20℃ 하에, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.030 ml, 1.20 당량), 트리에틸아민 (0.103 ml, 4.0 당량) 및 피롤리딘 (0.040ml, 2.5 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 조 물질을 4 ml의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 0.5N 수산화리튬 용액 (1 ml)과 2 방울의 THF를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 정제를 위해 역상 조제적 HPLC에 부하하여 6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산을 보풀이 있는 고형물 (60 mg)로서 수득하였다. C26H26N2O6 (m/e)에 대한 ES-MS: 계산치 462.51, 관측치 463.4 (M+H).
실시예 37
1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00094
1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 [6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 1)의 제조에 있어서의 중간체] (550 mg, 1.155 mmol)를 5 ml의 THF 중의 N-메틸 모르폴린 (0.32 ml, 2.9 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 -12℃에서 교 반시키고 이소부틸클로로포르메이트 (0.155 ml, 1.19 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 7분 동안 교반시킨 다음, 5 ml의 DMF 중의 수지 결합된 1-하이드록시-2니트로-4-벤조페논 (1.0 g, 1.6mmol/g)의 현탁액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 여과하였다. 수지상의 호박색 고형물을 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 세척한 다음 에테르로 세척하였다 (3 x 10 ml). 이 물질을 진공 하에 건조시켜 수지 결합된 활성화 에스테르 (1.54 g, 1.147 mmol의 에스테르에 등가임)를 수득하였다.
상기 수지 결합된 활성화 에스테르 (225 mg, 0.19 mmol)를 3 ml의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 이어서, 이소프로필아민 (0.035 ml, 0.4 mmol)을 가하고 혼합물을 아르곤 스트림 하에 15분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크을 디클로로메탄으로 세척하였다 (3 x l ml). 여액을 건고 증발시키고 잔사를 0.5 ml의 1N 수산화나트륨 용액을 함유하는 1 ml의 메탄올에 용해시켰다. 완전히 비누화될 때까지 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 아세토니트릴 및 물로 용출시킨 역상 C18 HPLC 시스템을 통해 정제하였다. 순수한 목적 분획을 건조시켜 1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 보풀이 있는 고형물 (30 mg)로서 수득하였다.
실시예 38
6,7-디메톡시-l-[3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00095
수지 결합된 활성화 에스테르 [1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 37)의 제조에 있어서의 중간체] (225 mg, 0.19 mmol)를 3 ml의 메틸렌 클로라이드 및 0.04 ml의 티오모르폴린 (0.4 mmol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 건고 증발시켰다. 잔사를, 0.5 ml의 1N 수산화나트륨 용액과 여러 방울의 테트라하이드로푸란을 함유하는 1 ml의 메탄올에 용해시킴으로써 비누화하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-l-[3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 보풀이 있는 고형물 (30 mg)로서 수득하였다.
실시예 39
6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00096
수지 결합된 활성화 에스테르 [1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 37)의 제조에 있어서의 중간체] (225 mg, 0.19 mmol)를 3 ml의 메틸렌 클로라이드 및 0.05 ml의 α-메틸벤질 아민 (0.4 mmol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 15분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 건고 증발시켰다. 잔사를, 0.5 ml의 1N 수산화나트륨 용액과 여러 방울의 테트라하이드로푸란을 함유하는 1 ml의 메탄올에 용해시킴으로써 비누화하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 보풀이 있는 고형물 (30 mg)로서 수득하였다.
실시예 40
1-{3-[(에틸-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00097
수지 결합된 활성화 에스테르 [1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 37)의 제조에 있어서의 중간체] (225 mg, 0.19 mmol)를 3 ml의 메틸렌 클로라이드 및 0.035 ml의 에틸메틸아민 (0.4 mmol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 15분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 건고 증발시켰다. 잔사를, 0.5 ml의 1N 수산화나트륨 용액과 여러 방울의 테트라하이드로푸란을 함유하는 1 ml의 메탄올에 용해시킴으로써 비누화하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 1-{3-[(에틸-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 보풀이 있는 고형물 (27 mg)로서 수득하였다.
실시예 41
6,7-디메톡시-1-{3-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00098
수지 결합된 활성화 에스테르 [1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 37)의 제조에 있어서의 중간체] (225 mg, 0.19 mmol)를 3 ml의 메틸렌 클로라이드 및 0.060 ml의 N-페닐피페라진 (0.388 mmol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 15분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 건고 증발시켰다. 잔사를, 0.5 ml의 1N 수산화나트륨 용액과 여러 방울의 테트라하이드로푸란을 함유하는 1 ml의 메탄올에 용해시킴으로써 비누화하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켰다. 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-1-{3-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 보풀이 있는 고형물 (30 mg)로서 수득하였다.
실시예 42
6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00099
별표는 키랄 탄소를 나타낸다.
1-(3-카복시메톡시벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 [6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 1)의 제조에 있어서의 중간체] (100 mg, 0.21 mmol)를 3 ml의 THF 에 용해시키고 교반 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 이소부틸클로로포르메이트 (0.35 ml, 0.269 mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민 (0.09 ml: 0.644 mmol)을 가하였다. 용액을 10분 동안 교반시킨 다음, 소량의 THF 중의 (S)-1-페닐에틸아민 (0.032 ml, 0.25 mmol)을 가하였다. 5분 후에 냉각 욕을 꺼내고 혼합물을 주위 온도에서 75분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 물 (10 ml)과 에틸 아세테이트 (5 ml)로 분별시켰다. 유기 상을 2개의 5 ml 부분의 물로 세척하고, 수성 상을 5 ml 부분의 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시키며 증발시켜 조악한 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)함으로써 정제하여 약 25 mg의 정제된 아미드를 제공하였다. 이러한 아미드 에틸 에스테르 (22 mg, 0.0405 mmol)를 0.5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 교반 용액을 0.1 ml의 1.0 N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 건고 증발시킨 다음, 소량의 아세트산에 용해시켰다. 조 생성물을 C18 역상 HPLC 시스템에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 백색 발포체 (15 mg)로서 수득하였다.
실시예 43
1-(3-이소부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00100
5 ml의 에탄올 중의 1-(3-하이드록시)벤질-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 [250 mg, 0.68mmol, 6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 1)의 제조에 있어서의 중간체]의 용액에, 3 ml의 에탄올 중의 18 mg의 나트륨을 함유하는 용액을 가하였다. 이 용액을 실온에서 약 10분 동안 교반시킨 다음 건고 증발시켰다. 잔사를 진공 하에 건조시켜 담황색 고형물을 페놀의 나트륨 염 (280 mg)으로서 수득하였다. 이 고형물 (140 mg, 0.34 mmol)을 1 ml의 무수 DMF에 용해시키고 1-브로모-2-메틸프로판 (0.1 ml, 0.92 mmol)을 가하였다. 혼합물을 45℃ 하에 30분 동안 교반시킨 다음 건고 증발 시켰다. 잔사를 메탄올 및 THF (1/1 용적비)에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 (1.0 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 용해시켰다. 이로써 생성된 용액을 0.2 ml의 아세트산 (3.4 mmol)으로 처리하였다. 유백색 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 5 ml). 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 오일 (200 mg)을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 카복실산을 갈색 고형물 (61 mg)로서 수득하였다. 카복실산을 0.5 ml의 아세트산에 용해시키고 이산화셀레늄 (20 mg, 0.18 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 115℃에서 45분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키고 아세트산으로 세척하였다. 여액을 농축시킨 다음, 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-이소부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 황색 고형물 (35mg)로서 수득하였다.
실시예 44
1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00101
5 ml의 에탄올 중의 1-(3-하이드록시)벤질-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소 퀴놀린 [250 mg, 0.68mmol, 6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 1)의 제조에 있어서의 중간체]의 용액에, 3 ml의 에탄올 중의 18 mg의 나트륨을 함유하는 용액을 가하였다. 이 용액을 실온에서 약 10분 동안 교반시킨 다음 건고 증발시켰다. 잔사를 진공 하에 건조시켜 황색 고형물을 페놀의 나트륨 염 (280 mg)으로서 수득하였다. 이 고형물 (140 mg, 0.34 mmol)을 1 ml의 무수 DMF에 용해시키고 2-브로모에탄 (0.1 ml, 0.91 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 건고 증발시켰다. 잔사를 메탄올 및 THF (2 ml, 1/1 용적비)에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 (1.0 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 염수 (20 ml)에 용해시켰다. 이로써 생성된 용액을 0.25 ml의 아세트산으로 처리하였다. 유백색 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 5 ml). 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 이로써 생성된 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 카복실산을 수득하였다. 카복실산을 0.5 ml의 아세트산에 용해시키고 이산화셀레늄 (20 mg, 0.18 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 115℃에서 45분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키고 아세트산으로 세척하였다. 여액을 농축시킨 다음, 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 황색 고형물 (35mg)로서 수득하였다.
실시예 45
1-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이 소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00102
10 ml의 에틸 아세테이트 중의 1-(3-하이드록시벤질)-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 (367 mg, 1.0 mmol)의 용액에 이산화셀레늄 (166 mg, 1.50 mmol)을 가하고, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실리카 겔 층 내로 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 고형물을 1-(3-하이드록시벤조일)-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 (370 mg)으로서 수득하였다. 이 고형물 (325 mg, 0.85 mmol)을 3 mL의 DMF에 용해시키고 교반 용액을 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol)으로 처리한 다음, t-부틸-2-브로모이소부티레이트 (210 mg, 0.94 mmol)로 처리하였다. 이로써 생성된 혼합물을 가열하고 (오일 욕 속에서 50℃ 하) 25시간 동안 교반시켰다. 질량 스펙트럼과 TLC는 목적 생성물로의 부분적인 전환을 지시하였고, 부가의 탄산칼륨 (330 mg, 2.17 mmol) 및 이소부티레이트 (210 mg, 0.94 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반시키면서 25시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml)와 염수 (25 ml)로 분별시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 이소부티레이 트 280 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
상기 황색 오일을 3 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 1 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 이로써 생성된 용액을 기상 염화수소로 3분 동안 처리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 에테르로 연마하고 고형물을 여과시켜 약 250 mg의 조해성 고형물을 1-[3-(2-메틸-2-카복시)에톡시]벤조일-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린으로서 수득하였다. H-NMR은 용매화물로서 에틸 에테르를 함유하는 순수한 생성물을 제시하였다.
상기 카복실산 (115 mg, 0.228 mmol)을 무수 THF (3 ml)에 용해시키고 100 ㎕의 트리에틸 아민 (0.717 mmol)을 가하였다. 혼합물을 -10℃ 하에 교반시키고 이소부틸 클로로포르메이트 (37 ㎕, 0.285 mmol)를 가하였다. 용액을 10분 동안 교반시킨 다음, 피롤리딘 (22 ㎕, 0.263 mmol)을 가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반시키고 냉각 욕을 꺼냈다. 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (5 ml)와 포화 중탄산나트륨 용액으로 분별시켰다. 유기 상을 염수 (5ml), 몇 방울의 아세트산을 함유하는 물, 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 각 수성 상을 일정 부분 (3 ml)의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 황산나트륨 상으로의 여과, 여과 및 용매의 증발 후, 조 혼합물을 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 아미드를 오렌지색 오일 (40 mg)로서 제공할 뿐만 아니라 회수된 출발 물질 카복실산 (45 mg)을 제공하였다.
상기 아미드 (40 mg, 0.063 mmol)를 실온에서 17시간 동안 메탄올 (1 ml)과 0.2 ml의 1.0 N 수산화나트륨의 혼합물과 함께 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 먼저 아세트산에 용해시킨 다음, 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 1-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 무색 발포체 (25 mg)로서 수득하였다.
실시예 46
1-[3-(1-이소프로필카바모일-l-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00103
3 ml의 무수 THF 중의 1-[3-(2-메틸-2-카복시)에톡시]벤조일-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 하이드로클로라이드 [115 mg, 0.228 mmol, 1-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (실시예 45)의 제조에 있어서의 중간체]의 용액에 Et3N (100 ㎕, 0.717 mmol)을 가하고 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 이소부틸 클로로포르메이트 (37 ㎕, 0.285 mmol)를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이소프로필아민 (23 ㎕, 0.27 mmol)을 가하고 용액을 실온에서 66시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 나머지를 메틸렌 클로라이드 (20 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 분별시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며 여과시킨 다음 증발시켜 청정한 오렌지색 오일 (약 120 mg)을 수득하였다. 이러한 오일 물질을 메탄올 (1.5 ml)에 용해시키고 0.5 ml의 1.0 N 수성 수산화나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 냉동고에서 16시간 동안 저장하며 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 아세트산에 용해시키고 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 핑크색 고형물을 1-[3-(1-이소프로필카바모일-l-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (51 mg)로서 수득하였다.
실시예 47
1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00104
α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (11.9g, 41.2 mmol)를 DMF (250 ml) 중에서 3-알록시페닐아세트산 (8.3 g, 43.2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (25 ml, 143 mmol), 및 O-벤조트리아졸-1-일- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (17.2 g, 45.3 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 (250 ml)과 1N 염산 (150 ml)으로 분별시켰다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 또 다른 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로부터 건조시키고, 여과 및 건고 증발시키며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1 에틸 아세테이트:헥산)함으로써 정제하여 아미드를 담황색 오일 (16.0 g)로서 수득하였다.
상기 아미드 (15.5 g, 36.25 mmol)를 150 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 교반시키면서 13 g의 PCl5 (62.4 mmol)로 처리하였다. 교반을 CaS04 건조용 튜브 하에 17시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 250 ml의 디클로로메탄과 200 ml의 포화 수성 중탄산나트륨으로 분별시켰다. 유기 상을 염수로 세척하였다. 각 수성 상을 또 다른 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 폐환 물질 디하이드로이소퀴놀린을 오렌지색 오일 (15 g)로서 수득하였다.
상기 디하이드로이소퀴놀린을 1.8 g의 원소 황 (56 mmol)과 합하고 교반 혼합물을 오일 욕 속에서 1시간 동안 155℃ 하에 가열하였는데, 이 동안에 혼합물이 진한 암색의 페이스트로 되었다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고 150 ml의 에틸 알코올과 함께 교반시켰다. 소량의 황색 침전물을 셀라이트 층 내로 여과시킴으로써 제거하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 헥산의 구배 혼합물)함으로써 정제하여 1-(3-알록시벤질)-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 (4.1 g) 뿐만 아니라 1-(3-알록시벤조일)-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 (150 mg)을 수득하였다.
상기 1-벤조일이소퀴놀린 (150 mg, 0.34 mmol)을 5 ml의 메탄올, 2 ml의 THF 및 1.0 ml의 1.0 M 수산화나트륨 용액과 합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 42℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건고 증발시킨 다음, 소량의 메탄올에 용해시키고 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 부분을 동결 건조시켜 1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 갈색 고형물 (25 mg)로서 수득하였다.
실시예 48
1-(3- 부톡시 - 벤조일 )-6,7- 디메톡시 -이소퀴놀린-4- 카복실산
Figure 112005066376827-PCT00105
3-페닐아세트산을 기상 염화수소를 함유하는 메탄올에서 환류시켰다. 이로써 생성된 메틸 에스테르를, 탄산칼륨을 함유하는 DMF 중의 n-부틸 브로마이드로 알킬화시켰다. 메틸 에스테르를 환류 에탄올 중에서 1.0 N 수산화나트륨 용액으로 최종적으로 비누화하여 3-부톡시페닐아세트산을 제공하였다.
상기 3-부톡시페닐아세트산 (440 mg, 2.11 mmol)을 30 ml의 DMF 중의 α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (580 mg, 2.0 mmol)과 혼합하였다. 이어서, HBTU (837 mg, 2.2 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.22 ml, 7.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨 (35 ml)으로 분별시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척한 다음, 35 ml의 0.5 M 염산으로 세척하고 다시 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 약 1 g의 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 아미드를 담황색 액상물 (860 mg)로서 수득하였다.
상기 아미드 (860 mg, 1.94 mmol)를 50 ml의 디클로로메탄 중에서 700 mg의 오염화인 (3.36 mmol)과 합하고, 혼합물을 CaS04 건조용 튜브 하에서 17시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발시키고 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml)과 디클로로메탄 (75 ml)으로 분별시켰다. 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 호박색 오일을 디하이드로이소퀴놀린 (825 mg)으로서 수득하였다.
디하이드로이소퀴놀린 (825 mg, 2 mmol)을 100 mg의 황 (3.1 mmol)과 합하고, 혼합물을 오일 욕 속에서 45분 동안 55℃ 하에 가열 및 교반시켰다. 페이스트를 냉각시키고, 3 ml의 에틸 알코올과 함께 교반시키며, 셀라이트 내로 여과시켰다. 여액을 건고 증발시켜 암색 오일 (800 mg)을 제공하였다. 이 오일을 25 ml의 아세트산에 용해시키고, 260 mg (2.34 mmol)의 이산화셀레늄으로 처리하며, 혼합물을 가열하고 (122 ℃ 오일 욕) 45분 동안 교반시켰다. 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄으로 분별시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로부터 건조시키고, 여과 및 증발시켜 900 mg의 암색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하였다. 목적 물질이 풍부한, 분획들 중의 하나가 205 mg의 황색 결정으로서 침전되었다. 목적 물질을 함유하는 기타 분획을 증발시켜 1-(3-부톡시벤조일)-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린을 260 mg 더 수득하였다.
상기 중간체인 1-(3-부톡시벤조일)-6,7-디메톡시-4-에톡시카보닐이소퀴놀린 (390 mg, 0.89 mmol)을 에탄올 (10 ml), THF (5 ml) 및 4N 수산화나트륨 (1 ml)의 용액에 용해시켰다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 용매를 증발시키고 25 ml의 물을 가하였다. 용액을 에테르로 세척하였다 (2 x 10 ml). 4 ml의 1.0 N 염산을 부가함으로써 수성 상을 중화시켰다. 유백색 혼합물을 2개의 25 ml 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 350 mg의 황색 고형물을 수득하고, 이를 25 ml의 에틸 에테르 중에서 교반시켰다. 고형물을 여과시키고 찬 에틸 에테르로 세척하여 310 mg의 카복실산을 황색 고형물 1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산으로서 수득하였다.
실시예 49
1-(3-푸란-2-일-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로 -아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00106
5 ml의 아세트산 중의 1-(3-브로모벤질)-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르 [200 mg, 0.46 mmol, 6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산 (실시예 35)의 제조에 있어서의 중간체]의 혼합물에 이산화셀레늄 (65 mg, 0.585 mmol)을 가하였다. 교반 혼합물을 오일 욕 속에서 45분 동안 120℃ 하에 가열하였는데, 이때 TLC (1:1 EtOAc/헥산)는 약간 덜 극성인 생성물로의 완전한 전환을 제시하였다. 조 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키고, 소량의 아세트산으로 세척하며, 여액을 건고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (20 ml)과 포화 수성 중탄산나트륨 (10 ml)으로 분별시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시키며, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)함으로써 정제하여 1-(3-브로모벤조일)-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르를 황색 결정 (125 mg, 61%)으로서 수득하였다.
중간체 1-(3-브로모벤조일)-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르 (170 mg, 0.38 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (48 mg, 0.0415 mmol)을 10 ml의 DMF에서 합하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 15분 동안 교반시켰다. 2-푸란보론산 (75 mg, 0.67 mmol) 및 탄산칼륨 (200 mg, 1.447 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 오일 욕 (120℃)에서 격렬하게 교반시키면 17시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 보다 극성인 생성물로의 느린 반응을 지시하였기 때문에, 부가의 2-푸란보론산 (25 mg, 0.0216 mmol), Pd(0) 시약 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 가열을 42시간 동안 다시 지속하였다. 가열을 중단하고 혼합물을 주위 온도에서 72시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔사를 포화 수성 염화암모늄 용액 (25 ml)과 디클로로메탄 (25 ml)으로 분별시켰다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 (에틸 에테르/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 출발 물질 브로마이드와 목적하는 2-푸란 유도체를 함유하는 혼합물 약 37 mg을 제공하였다. 이 혼합물을 1 ml의 에틸 알코올 중에서 0.4 ml의 1.0 N 수산화나트륨 용액과 합하였다. 비누화가 완료될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 냉각시킨 수용액을 물로 희석시키고 에틸 에테르 (3 ml)로 2회 추출하였다. 0.4 ml의 1.0 M 염산을 부가함으로써 수성 층을 중화시켰다. 유백색 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 증발시키며 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-푸란-2-일-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 갈색의 반고형물 (25 mg, 56 %)로서 수득하였다.
실시예 50
6,7-디메톡시-1-(3-티오펜-3-일-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00107
1-(3-브로모벤조일)-6,7-디메톡시-4-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 49의 제조에 있어서의 중간체) (170 mg, 0.38 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (48 mg, 0.0415 mmol)을 10 ml의 DMF에서 합하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 15분 동안 교반시켰다. 2-티오펜보론산 (86 mg, 0.67 mmol) 및 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 오일 욕 (120℃)에서 격렬하게 교반시키면 17시간 동안 가열하였다. 부가 부분의 2-티오펜보론산 (45 mg, 0.35 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (25 mg, 0.022 mmol) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.725 mmol)을 가하였다. 120℃에서의 교반을 42시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 진공 하에 건고 증발시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml)과 디클로로메탄 (100 ml)으로 분별시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키며 건고 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (에틸 에테르/헥산) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 티오펜 유도체를 황색 분말 (68 mg, 44 %)로서 수득하였다.
상기 분말 (65 mg, 0.145 mmol)을 2 ml의 에틸 알코올에 용해시키고, 0.6 ml의 1N 수산화나트륨 용액을 가하였다. 혼합물을 환류시켜, 휘발성 용매를 비등 제거하였다. 물을 30분에 걸쳐 소량씩 증액시키면서 부가하였다. TLC(CHCl3/MeOH/H20/HOAc)에 의한 분석 결과는 조 생성물 혼합물로의 완전한 변환을 제시하였는데, 이를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 6,7-디메톡시-1-(3-티오펜-3-일-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 담황색 분말 (20.1 mg)로서 제공하였다.
실시예 51
2-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-[1,2,4] 옥사디아졸리딘-3,5-디온; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00108
1-(3-이소프로폭시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-메탄올 (368 mg, 1.0 mmol, 실시예 11의 제조에 있어서의 중간체)을 10 ml의 THF 중에서 t-부틸 N-t-부톡시카보닐옥시)카바메이트 (280 mg, 1.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (315 mg, 1.2 mmol)과 합하였다. 교반 용액을 아르곤 하에 -20℃로 냉각시키고 2 ml의 THF 중의 디에틸아조디카복실레이트 (0.19 ml, 1.2 mmol)를 주사기에 의해 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 5분 동안 교반시킨 다음, -5℃에서 60분 동안 교반시켰다. 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (25 ml)로 분별시켰다. 유기 상을 먼저 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 함으로써 정제하여 카바메이트를 무색 오일 (460 mg)로서 수득하였다.
상기 카마메이트 (460 mg, 0.79 mmol)를 2 ml의 디클로로메탄과 2 ml의 트리플루오로아세트산으로 구성된 용액과 합하고, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 건고 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄 (25 ml)과 1N 수산화나트륨 (20 ml)으로 분별시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로부터 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켜 하이드록시아민 유도체를 담황색 오일 (295 mg)로서 제조하였다.
상기 하이드록시아민 유도체 (290 mg, 0.758 mmol)를 5 ml의 무수 THF에 용해시키고, 교반시키면서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1 ml의 THF 중의 N-클로로카보닐 이소시아네이트 (0.063 ml, 0.837 mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)으로 급냉시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 25 ml). 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고 용매를 증발시켜 옥사디아졸리덴디온을 백색 고형물 (350 mg)로서 수득하였다.
상기 백색 고형물 (120 mg, 0.264 mmol)을 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 36 mg의 이산화셀레늄 (0.324 mmol)으로 처리하며 60분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 필터 보조물 내로 통과시키며, 건고 증발시키고, 잔사를 메탄올에 용해시키고 역상 HPLC 정제시켜 표제 화합물을 백색 분말 (35 mg)로서 수득하였다.
실시예 52
3-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-티아졸리 딘-2,4-디온; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00109
1-(3-이소프로폭시벤질)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-메탄올 (3.55 g, 9.66 mmol, 실시예 11의 제조에 있어서의 중간체)을 50 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 교반시키면서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (1.5 ml, 10.7 mmol)을 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.825 ml, 10.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 염화리튬 (l g, 23.5 mmol)을 가하였다. 냉각 욕을 꺼내고 교반을 17시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 염수 (50 ml)와 100 ml의 부가의 메틸렌 클로라이드로 분별시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 클로라이드 유도체를 베이지색 반고형물 (3.6 g)로서 제공하였다.
상기 클로라이드 (385 mg, 1 mmol)를 THF (5 ml)에 용해시키고 80 mg의 수소화나트륨 (60 % 오일 분산액, 2 mmol)을 가하였다. 5분 내에 용액으로부터 백색 고형물이 되었으며, 이에 DMF (5 ml)를 일정 부분씩 부가함으로써 용해시켰다. 혼합물을 교반시키면서 50℃ 하에 2시간 동안 가온시켰다. 오렌지 적색 용액을 실온으로 냉각시키고, 3 ml의 THF 중의 120 mg (1.02 mmol)의 2,4-티아졸리덴-디온을 가하며, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 (25 ml)와 포화 수성 염화암모늄 용액으로 분별시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일 (460 mg)을 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용하였다.
상기 조 화합물 (455 mg, 0.97 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ml)에 용해시키고 환류 하에 가열하며, Se02 (1.08 mmol)의 존재 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 필터 보조물 플러그 내로 통과시켰다. 여액을 증발시키고 잔사를 약 10 ml의 메탄올에 용해시켰다. 이러한 메탄올 용액의 절반을 정제를 위해 역상 조제적 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (25 mg)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
실시예 53
(2-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-[4-(2-하이드록시-에틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일] -메탄온
Figure 112005066376827-PCT00110
5 ml의 무수 THF 중의 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.467 mmol, 실시예 31의 제조에 있어 서의 중간체) 용액에, THF 중의 0.5 ml의 1.0 M 수소화리튬 알루미늄 용액을 아르곤 하에 교반시켜면서 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 5 ml의 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 유체를 두꺼운 백색 침전물로부터 경사 제거하였다. 액상 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 20 ml의 10% 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로부터 건조시키고, 여과 및 증발시켜 알코올을 담황색 오일 (195 mg)로서 수득하였다.
상기 조 화합물 (195 mg)을 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 교반 용액을 오일 욕 속에서 70℃로 가열하며, 90 mg의 이산화셀레늄 (90 mg, 0.81 mmol)을 가하고 혼합물을 90분 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시킨 실리카 겔 칼럼에 적용하며, 적당한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 무정형 고형물 (45 mg)로서 수득하였다. 덜 순수한 분획을 수집하여 부가의 90 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제를 위해 보존시켰다.
실시예 54
2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00111
원소 나트륨 (15 mg, 0.65 mmol)을 5 ml의 메탄올에 가하고 함께 교반시켰다. 이로써 제조된 나트륨 메톡시드 용액을 5 ml의 메탄올 중의 1-(2-플루오로-5-이소프로폭시)벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-아세트산 메틸 에스테르 (188 mg, 0.44 mmol, 실시예 31의 제조에 있어서의 중간체) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 5 ml의 DMF에 용해시키고, 이로써 생성된 체리 적색 용액을 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 1-브로모-2-메틸 프로판 (0.070 ml)을 가하고 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건고 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트와 포화 수성 NH4Cl 용액으로 분별시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 33 mg의 목적 알킬화 물질 뿐만 아니라 50 mg의 출발 물질을 수득하였다.
상기 알킬화 에스테르 (30 mg, 0.62 mmol)를 1 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 12 mg의 이산화셀레늄 (0.108 mmol)으로 처리한 다음, 환류 하에 60분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 층 내로 여과시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 1/1 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 30 mg의 케톤을 제공하였다.
상기 케톤 (30 mg, 0.6 mmol)을 2 ml의 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 환류시키고 1 ml의 1 N 수산화나트륨 용액을 가하였다. 15분 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시키고 잔사를 물 (1 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 1.0 ml의 1 N 염산으로 산성화시켰다. 유백색 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 23 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 55
1-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00112
13 g (100 mmol)의 2,4-디플루오로페놀을 100 ml의 아세톤에 용해시키고, K2C03 (55 g, 400 mmol)으로 처리한 다음, 요오도메탄 (25 ml, 400 mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 약 66시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 대부분 진공 하에 건조시키고 잔사를 디클로로메탄 (150 ml)에 용해시키며, 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 증발시켜 6.1 g의 디플루오로 아니솔을 무색 액상물로서 수득하였다. 이 화합물을, 제조 실시예 56에서 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여 2,6-디플루오로-3-메톡시페닐 아세트산으로 전환시켰다.
α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 30의 제조에 있어서의 중간체) (1.25 g, 4.33 mmol), 2,6-디플루오로-3-메톡시페닐 아세트산 (0.8 g, 3.95 mmol), 1.8 g (4.745 mmol)의 HBTU 및 2.3 ml (13.2 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 25 ml의 DMF에서 합하고 용액을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 아르곤 하에 24시간 동안 50℃로 가온시켰다. 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (100 ml)와 1N HCl (50 ml)로 분별시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 5% K2CO3 (수성)으로 세척한 다음, 염수 (50 ml)로 세척하였다. 각 수성 상을 50 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키며 (Na2S04), 여과시키며 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의구배 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 아미드를 백색 고형물 (1.10 g)로서 수득하였다.
상기 아미드 (1.05 g, 2.4 mmol)을 50 ml의 CH2Cl2 중의 오염화인 (0.8 g, 3.84 mmol)과 합하고 혼합물을 황산칼슘 건조용 튜브 하에 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건고 증발시킨 다음, 100 ml의 디클로로메탄에 용해시 키고 2개의 50 ml 부분의 포화 (수성) 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로부터 건조시키고 증발시켜 1.05 g의 디하이드로이소퀴놀린을 호박색 오일로서 수득하였다.
상기 디하이드로이소퀴놀린 (1.05 g, 2.4 mmol)을 10 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 황 (120 mg, 3.74 mmol)과 합하고 용매를 온화하게 증발시켜 균질한 페이스트를 수득하고, 이를 오일 욕 속에서 1시간 15분 동안 자기 교반시키면서 155℃ 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 25 ml의 에틸 알코올에서 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 건고 증발시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 용출)함으로써 정제하여 330 mg의 이소퀴놀린을 백색 고형물로서 수득하였다.
상기 이소퀴놀린 (320 mg, 0.766 mmol)을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 240 mg (2.16 mmol)의 Se02로 처리하며, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 건고 증발시킨 다음, 에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여 케톤 (295 mg)을 황색 고형물로서 생성시켰다. 이러한 황색 고형물 (290 mg, 0.067 mmol)을 EtOH (10 ml)에 용해시키고 용액을 환류 가열하였다. 이어서, 0.2 ml의 10 N NaOH를 가하고 혼합물을 오일 욕 속에서 100℃ 하에 가열하였다. 물을 부가하면서 에탄올을 점차적으로 비등 제거하였다. 가열을 20분 동안 지속시키고, 혼합물을 냉각시키며, 여과 및 증발시켜 잔류 에탄올을 제거하였다. 혼합물을 25 ml의 물로 희석시키고 에틸 에테르로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 0.1 N HCl을 부가하여 수성 상을 pH 4.1로 조정하였다. 이로써 생성된 고형물을 여과시키고 물로 세척하였다. 고형물을 소량의 THF에 용해시키고 역상 조제적 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 56
1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00113
18.5 g (141 mmol)의 2,4-디플루오로페놀을 150 ml 아세톤에 용해시키고 탄산칼륨 (0.56 mol)을 교반시키면서 가한 다음, 42 ml (0.42 mol)의 2-요오도프로판을 가하고 혼합물을 기계적 교반 하에 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 필터-보조물을 통하여 여과시키며 여액을 증발시켰다 (35℃ 하에서). 잔사를 250 ml의 디클로로메탄과 100 ml 1N NaOH로 분별시켰으며; 유기 상을 염수로 세척하였다. 각 수성 상을 일정 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로부터 건조시키며, 여과 및 증발시켜 22 g의 담황색 오일을 수득하였다.
22 g (140 mmol)의 1,3-디플루오로-4-이소프로폭시벤젠을 175 ml의 신선하게 증류된 THF에 용해시키고, 교반 혼합물을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 사이 클로헥산 중의 165 ml의 1.3 M 2급-부틸 리튬 용액 (215 mmol)을 아르곤 압력 하에 캐뉼라에 의해 서서히 가하였다 (20분에 걸쳐 가함). 부가를 완료하면, 혼합물을 -75℃ 하에 10분 동안 교반시켰다. DMF (19 ml: 245 mmol)와 THF (25 ml)의 용액을 교반 용액에 한번에 가하였다. 온도를 -40℃로 상승시킨 다음, 진정시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반시켰다. 혼합물을 200 ml의 헥산이었고 200 ml의 포화 수성 염화암모늄과 함께 교반시켰다. 상을 분리시켰으며; 유기 상을 염수로 세척하고, 수성 상을 200 ml의 에틸 에테르로 추가로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 건조시키며 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켜 24 g의 조 알데히드를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 이러한 공정으로, 14.6 g의 정제된 알데히드가 담녹색 오일로서 생성되었다.
16.3 g (81.42 mmol)의 알데히드를 무수 THF에 용해시키고, 교반시키면서 아르곤 하에 3.1 g 수소화리튬 알루미늄 (81.79 mmol)으로 10개의 대략 동일한 부분으로 20분간에 걸쳐 점차적으로 처리하였다. 반응 혼합물의 온도는 대략 45℃에 도달하였다. 최종적으로 부가한지 10분 이내에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 100 ml의 NH4C1로 조심스럽게 적가 처리하였다. 이로써 생성된 두꺼운 회색 고형물 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키고 소 부분의 THF로 세척한 다음, 300 ml의 헥산으로 수회 세척하였다. 이로써 생성된 유기 용액을 200 ml의 포화 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트와 함께 교반시켰다. 상을 분리시키고 수성 상을 일정 부분의 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 100 ml의 염수로 세척하였다. 추출물을 합하고, 건조시키며 (MgSO4), 건조 및 증발시켜 17 g의 벤질 알코올을 무색 액상물로서 수득하였다.
17g (81 mmol)의 벤질 알코올을 트리에틸아민 (13 ml; 93.3 mmol)과 함께 디클로로메탄 (350 ml)에 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (7.1 ml; 91.77mmol)를 교반시키면서 아르곤 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, (10g: 235 mmol), 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료시키기 위해, 혼합물을 오일 욕 속에서 환류 응축기 하에 40℃에서 5시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 200 ml의 1 N HCl로 세척하고, 100 ml의 0.5 M NaOH로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 각 수성 상을 100 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 여과 및 증발시켜 클로라이드 (19 g: 이론치 보다 약간 더 많음)를 담녹색 오일로서 수득하였다.
대략 19 g (약 81 mmol)의 클로라이드를 20 ml의 따뜻한 DMSO에 용해시키고, 이를 95℃ 하에 200 ml의 DMSO에 용해시킨 시안화나트륨 (0.408 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 95℃ 하에 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물을 이용하여 약 800 ml가 되도록 희석시키며, 3개의 200 ml 부분의 에틸 에테르로 추출하였으며; 각 유기 상을 150 ml의 물로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 자주색 용액을 MgS04 상으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 17.5 g의 니트릴을 담적색 오일로서 수득하였다.
17.5 g (81 mmol)을 200 ml의 에틸 알코올에 용해시키고 교반 혼합물을 환류시켰다. 10 N NaOH (50 ml)를 느린 스트림으로 가하였다. 반응 혼합물을 102℃ 하에 유지시켜, 알코올을 비등 제거하고 알코올을 점차적으로 물로 대체하였다. 90분 후, 혼합물을 냉각시키고 추가로 증발시켜 마지막 미량의 알코올을 대체시켰다. 유백색의 수성 혼합물을 2개의 50 ml 부분의 에틸 에테르로 추출하고, 이들을 경사 제거하였다. 수성 혼합물을 100 ml의 6N HCl 및 25 g NaCl로 처리하고, 3개의 100 ml 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하였다. 추출물을 합하고, MgS04로부터 건조시키며, 목탄과 함께 교반시키고, 여과 및 건고 증발시켰다. 잔사를 75 ml의 따뜻한 헥산에 용해시켜 결정화시켰다. 혼합물을 여과시켜 16.05 g의 페닐 아세트산을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
아민 하이드로클로라이드 (3.18 g: 11.0 mmol), 페닐 아세트산 (2.3 g: 10 mmol), HBTU (4.55 g: 11.99 mmol)를 75 ml의 DMF에서 합하고 디이소프로필에틸아민 (5.8 ml: 33.3 mmol)으로 처리하였다. 교반 용액을 50℃ 하에 4.5시간 동안 가온시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 4.2 g의 아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
4.2 g (약 9 mmol)의 아미드를 100 ml의 CH2Cl2에 용해시키고 혼합물을 실온 하에 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2C12 (100 ml)와 50 ml의 NaHCO3 용액 (포화)으로 분별시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상 으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 약 4.2 g의 아민을 오일로서 수득하였다.
4.2 g (9 mmol)의 아민을 450 mg (14 mmol)의 황과 함께 10 ml의 디클로로메탄에서 합하고, 혼합물을 온화하게 증발시켜 매끄러운 페이스트를 수득하고, 이를 155℃ 하에 90분 동안 가열 및 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 알코올 (25 ml)와 함께 교반시키며, 셀라이트 내로 여과시키고, 여액을 건고 증발시키며, 이를 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 칼럼을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시켜 2.1 g의 이소퀴놀린을 수득하였다.
200 mg (0.45 mmol)의 이소퀴놀린을 4 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, Se02 (150 mg: 1.35 mmol)로 처리하고, 80℃ 하에 교반시키면서 2시간 동안 가열하였다. 부가의 Se02 (150 mg: 1.35 mmol)를 가하고, 2시간 동안 가열을 지속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 내로 여과시키며 여액을 증발시켜 215 mg의 케톤을 암색의 반고형물로서 수득하였다.
215 mg (0.45 mmol)의 에스테르를 2 ml의 에탄올에 용해시키고, 2 ml의 THF를 가하였다. 이 교반 혼합물에, 2.0 ml의 1N NaOH를 가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건고 증발시키고, 2 ml의 물을 가하며, 에틸 에테르로 추출하여 미량의 중성 불순물을 제거하였다. 수성 상을 2.0 ml의 1.0 N HCl로 중화시켰다. 이로써 생성된 침전물을 따뜻한 MeOH에 용해시키고, 물:0.1% TFA 및 아세토니트릴의 구배 혼합물로 용출시키면서 C18 크로마토그래피에 적용하였다. 제2 크로마토그래피하여 7 mg의 순수한 카복실산 (표제 화합물)을 제공하였 다.
실시예 57
[6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-이소퀴놀린-1-일]-(2-플루오로-5-메톡시-페닐) -메탄온
Figure 112005066376827-PCT00114
1.6 g (4.3 mmol)의 4-하이드록시메틸-1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 (실시예 27의 제조에 있어서의 중간체)를 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.75 ml: 5.38 mmol)을 교반시키면서 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.39 ml: 5.04 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 교반 혼합물을 염화리튬 (110 mg: 2.59 mmol)으로 처리하고, 교반을 3시간 동안 지속시켰다. 혼합물을 부가의 100 mg의 염화리튬 (2.35 mmol)으로 처리하고 17시간 동안 교반을 지속시켰다. 반응 혼합물을 50 ml의 디클로로메탄으로 희석시키고 3개의 50 ml 부분의 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨으로부터 건조시키며, 여액을 증발시켜 클로라이드를 대략 1.6 g의 연갈색 고형물로서 수득하였다.
1.6 g (4.3 mmol)의 4-클로로메틸-1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린을 15 ml의 DMSO에 용해시키고, 이를 교반시키면서 95℃ 하에 10 ml의 DMSO 중의 900 mg의 시안화나트륨 (18.36 mmol) 용액에 가하였다. 냉각시키기 전에, 95℃ 하에서의 가열을 60분 동안 지속시키고, 500 ml 염수로 희석시켰다. 수성 혼합물을 3개의 75 ml 부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 각 유기 추출물을 50 ml 염수로 다시 세척하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨으로부터 건조시키며, 여과 및 증발시켜 약 1.3 g의 조 니트릴을 암색 오일로서 수득하였다. 니트릴을 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적당한 절단물을 합하여 950 mg의 목적 물질을 갈색 고형물로서 수득하였다.
183 mg (0.5 mmol)의 [1-(2-플루오로-5-메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세토니트릴을 15 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 용액을 95℃로 가온시키고, 100 mg (1.53 mmol)의 나트륨 아지드 및 210 mg (1.52 mmol)의 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 가하고, 혼합물을 100℃ 하에 60분 동안 가열하였다. MS 및 TLC는 상당 량의 출발 물질이 존재한다고 제시하였기 때문에, 부가의 100 mg의 나트륨 아지드 및 210 mg의 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 가하고 100℃ 하에서의 가열을 150분 동안 지속시키는데, 이 동안에 또 다른 100 mg의 나트륨 아지드 및 210 mg의 트리에틸 아민 하이드로클로라이드를 가하고 100℃ 하에 120분 동안 가열을 지속시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 15 ml의 톨루엔 및 20 ml의 물로 희석시켰다. 교반 혼합물을 훈증 후드에서 2 방울의 진한 HCl로 처리하고, 이로써 생성된 고형물을 여과시켜 약 65 mg의 테트라졸을 백색 고형물로서 수득하였다. 여액의 수성 상을 분리시키고 교반시키면서 또 다른 2 방울의 진한 HCl로 처리하며, 고형물을 여과시키고 물로 세척하여 테트라졸 30 mg을 더 제 공하였다. 박층 크로마토그래피는 양 생성물이 균질하다는 것을 보여주었다. 분광법 (nmr 및 ms)는 양립할 수 있다.
실시예 58
[1-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르
Figure 112005066376827-PCT00115
3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2.42g, 10 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (1.08 g, 10 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (2.5 ml)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 (10 ml)에서 혼합하고 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (3-벤질옥시-4-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 점성 오일로서 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (10 ml)에 용해시켰다.
3-메톡시벤질 클로라이드 (3.13 g, 20 mmol)를 10 ml의 디에틸 에테르에 용해시키고 마그네슘 금속 (0.49 g, 20.5 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 진정되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 40 ml가 되도록 희석시키고, 빙 욕 속에서 냉각시켰다. (3-벤질옥시-4-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민의 에테르성 용액을 찬 용액에 적가하였다. 이러한 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 ml)을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (20 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (1 x 20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 x 20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 오일을 테트라하이드로푸란 (20 ml)에 용해시키고 물 (10 ml)을 가하였다. 이어서, 탄산칼륨 (2.5 g)을 실온 하에 가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (1.08 g, 10 mmol, 0.95 ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (50 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시키며, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 이로써 생성된 점성 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 25% 내지 35% 에틸 아세테이트)함으로써 정제하여 [1-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (4.51 g, 8.6 mmol, 86%)를 담황색의 점성 오일로서 수득하였다.
실시예 59
7-벤질옥시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-lH-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112005066376827-PCT00116
[1-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (3.15 g, 6.01 mmol)를 0℃ 하에 아세톤 (125 ml)에 용해시키고 6 M 수성 염산 (25 ml)을 적가하였다. 이러한 부가를 완료한 후, 혼합물을 0℃ 하에 밤새 (14시간) 저장하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 물 (150 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (60 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (60 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 오일상 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 7-벤질옥시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-lH-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.32 g, 2.87 mmol, 48%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 60
7-벤질옥시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드
Figure 112005066376827-PCT00117
N,N-디메틸포름아미드 (0.36 ml)에 0℃ 하에 옥시염화인 (0.84 ml, 0.80 g, 10.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 재냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-lH-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (2.15 g, 2.11 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 60℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 ml)에 따라 부으며, 에틸 아세테이트 (3 X 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척한 다음 (3 X 20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하며 (1 X 20 ml) 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 점성 오일을 수득하고, 이를 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 메탄올 (5 ml) 중의 분말형 수산화칼륨 (0.63 g, 10.5 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 밤새 (14시간) 교반시켰다. 혼합물을 물 (100 ml)에 따라 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 X 30 ml). 합한 유기 추출물을 물 (300 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하고, 이 를 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시키고, 산화망간 (IV) (3 g, 34.8 mmol)을 한 부분으로 가하였다. 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔 (5 g)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드 내로 여과시켰다. 이러한 실리카 겔 패드를 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 (200 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 헥산과 함께 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (1.00 g, 2.42 mmol, 53%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 61
7-하이드록시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드
Figure 112005066376827-PCT00118
탄소상 10% 팔라듐 (500 mg)을 가하고 혼합물을 수소 (발룬) 하에 16시간 동안 교반시켰다. 과량의 수소를 반응 용기로부터 탈기시키고, 혼합물을 셀라이트 패드 내로 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시키고, 산화망간 (IV) (3.00 g, 34.8 mmol)을 한 부분으로 가하였다. 혼합물을 실온 하에 30분 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 패드 내로 여과시켰다. 용매를 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고 헥산으로 침전시켜 7-하이드록시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 황색 고형물 (323 mg, 1.00 mmol, 22%)로서 수득하였다.
실시예 62
7-벤질옥시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00119
7-하이드록시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (53mg, 0.13 mmol)을 에틸 아세테이트 (5 ml)에 용해시켰다. 산화셀레늄 (IV) (29 mg, 0.26 mmol)을 가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 칼럼을 헥산 중의 27% 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 고형물 (46 mg)을 수득하였다. 상기 고형물, 아염소산나트륨 (43 mg, 0.47 mmol), 나트륨 디하이드로겐포스페이트 하이드로레이트 (44 mg, 0.32 mmol), 및 2-메틸-2-부텐 (0.5 ml)을 t-부틸 알코올과 물의 혼합물 (5:1) (2 ml)에서 합하였다. 혼합물을 실온 하에 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 m)과 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 분별시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 X 10 ml). 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7-벤질옥시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (12 mg, 0.027 mmol, 21%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
C26H21NO6에 대한 HR-EI m/e: 계산치: (M)+ 443.1368, 실측치: 443.1369.
실시예 63
7-부톡시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00120
n-부틸 요오다이드 (175 mg, 0.95 mmol), 7-하이드록시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 0.19 mmol), 및 무수 탄산칼륨 (262 mg, 1.9 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에서 합하고 오일 욕 속에서 80℃ 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (20 ml)에 따라 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 30 ml). 합한 유기 추출물을 물 (3 X 30 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 X 30 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (5 ml)에 용해시켰다. 산화셀레늄 (IV) (50 mg, 0.45 mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환 류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 이를 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 칼럼을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 고형물 (66 mg)을 수득하였다. 상기 고형물, 아염소산나트륨 (43 mg, 0.47 mmol), 나트륨 디하이드로겐포스페이트 하이드로레이트 (44 mg, 0.32 mmol), 및 2-메틸-2-부텐 (0.5 ml)을 아세토니트릴, t-부틸 알코올 및 물의 혼합물 (3:1:1) (5 ml)에서 합하였다. 혼합물을 실온 하에 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)과 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 분별시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 X 10 ml). 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7-부톡시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (32 mg, 0.078 mmol, 41%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
C23H23NO6에 대한 ES+-HRMS m/e: 계산치: (M-H)+ 408.1442, 실측치 408.1445.
실시예 64
7-(2-하이드록시-에톡시)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00121
2-브모로에탄올 (129 mg, 1 mmol), 7-하이드록시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 0.19 mmol), 및 무수 탄산칼륨 (138 mg, 1 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에서 합하고 오일 욕 속에서 80℃ 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (20 ml)에 따라 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 30 ml). 합한 유기 추출물을 물 (3 X 30 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 X 30 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (10 ml)에 용해시켰다. 산화셀레늄 (IV) (50 mg, 0.45 mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 이를 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 칼럼을 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 고형물 (43 mg)을 수득하였다. 상기 고형물, 아염소산나트륨 (43 mg, 0.47 mmol), 나트륨 디하이드로겐포스페이트 하이드로레이트 (44 mg, 0.32 mmol), 및 2-메틸-2-부텐 (0.5 ml)을 아세토니트릴, t-부틸 알코올 및 물의 혼합물 (3:1:1) (2.5 ml)에서 합하였다. 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)과 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 분별시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클 로로메탄으로 추출하였다 (3 X 10 ml). 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7-(2-하이드록시-에톡시)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (21 mg, 0.052 mmol, 28%)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
C21H19NO7에 대한 HR-EI m/e: 계산치: (M)+ 397.1161, 실측치: 397.1162.
실시예 65
7-카바모일메톡시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00122
2-클로로아세트아미드 (93 mg, 1 mmol), 7-하이드록시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 0.19 mmol), 및 무수 탄산칼륨 (276 mg, 2 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에서 합하고 오일 욕 속에서 80℃ 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (20 ml)에 따라 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 30 ml). 합한 유기 추출물을 물 (3 X 30 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 X 30 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네 슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (10 ml)에 용해시켰다. 산화셀레늄 (IV) (42 mg, 0.38 mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 이를 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 칼럼을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 고형물 (23 mg)을 수득하였다. 상기 고형물, 아염소산나트륨 (43 mg, 0.47 mmol), 나트륨 디하이드로겐포스페이트 하이드로레이트 (44 mg, 0.32 mmol), 및 2-메틸-2-부텐 (0.5 ml)을 아세토니트릴, t-부틸 알코올 및 물의 혼합물 (3:1:1) (2.5 ml)에서 합하였다. 혼합물을 실온 하에 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)과 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 분별시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 X 10 ml). 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 뜨거운 에틸 아세테이트로 연마하여 7-카바모일메톡시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산을 회색 고형물 (13 mg, 0.032 mmol, 17%)로서 수득하였다.
C21H18N2O7에 대한 ES+-HRMS m/e: 계산치: (M+H)+ 411.1187, 실측치 411.1182.
실시예 66
6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112005066376827-PCT00123
1,2-디브로모에탄 (376 mg, 2 mmol), 7-하이드록시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (120 mg, 0.37 mmol), 및 무수 탄산칼륨 (276 mg, 2 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에서 합하고 오일 욕 속에서 80℃ 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (20 ml)에 따라 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 30 ml). 합한 유기 추출물을 물 (3 X 30 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 X 30 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (10 ml)에 용해시켰다. 산화셀레늄 (IV) (81 mg, 0.74 mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 이를 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 칼럼을 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 고형물 (92 mg)을 수득하였다. 상기 고형물 (50 mg, 0.11 mmol) 및 피롤리딘 (17 mg, 0.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에서 합하고, 오일 욕 속에서 85℃ 하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 묽은 수산화나트륨 용액 (20 ml)에 따라 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 20 ml). 합한 유기 추출물을 물 (2 X 20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 X 20 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 60 mg의 갈색/오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 오일, 아염소산나트륨 (43 mg, 0.47 mmol), 나트륨 디하이드로겐포스페이트 하이드로레이트 (44 mg, 0.32 mmol), 및 2-메틸-2-부텐 (0.5 ml)을 아세토니트릴, t-부틸 알코올 및 물의 혼합물 (3:1:1) (2.5 ml)에서 합하였다. 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)과 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 분별시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 X 10 ml). 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올성 염화수소 용액에 용해시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 톨루엔, 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로 연마하여 6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드를 오렌지색 침전물 (17 mg, 0.034 mmol, 18%)로서 수득하였다.
C25H26N2O6에 대한 ES+-HRMS m/e: 계산치: (M+H)+ 451.1864, 실측치 451.1861.
실시예 67
6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00124
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (4.84g, 20 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (1.48 g, 20 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (4 ml)를 1,2-디클로로에탄 (20 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-메톡시벤질 클로라이드 (7.26 ml, 50 mmol)를 디에틸 에테르 (50 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (1.28 g, 52.5 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일 (pile)"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (30 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (6.58 g, 20 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (50 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없 이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (40 ml) 및 물 (20 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (10.46 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.91 ml, 20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (7 g, 3 단계에 걸쳐 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
아세톤 (5 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 6N 염산 (1 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 6N 수성 수산화나트륨 용액을 부가함으로써 중화시켰다. 용매를 증발시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 25 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이 소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (60 g, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.078 ml, 1.02 mmol)에 옥시염화인 (0.042 ml, 0.44 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (3 ml) 중의 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (156 mg, 0.34 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (2 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (154 mg, 1.56 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 20 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-벤질옥시-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (85 mg, 52% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (3 ml) 중의 6-벤질옥시-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (85 mg, 0.17 mmol) 용액에 분말형 수산화칼륨 (97.7 mg, 1.75 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (20 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산, 75% 에틸 아세테이트/헥산, 에틸 아세테이트)하여 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일 (300 mg, 42% 수율)로서 수득하였다.
아세트산 (3 ml) 중의 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (90 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (120 mg, 1.08 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 황색 고형물 (50 mg, 57% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (2 ml) 및 물 (2 ml) 중의 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (55 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (71.1 mg, 0.52 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.087 ml, 0.77 mmol) 및 아염소산 나트륨 (69.9 mg, 0.77 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성 된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 만들었다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올에서 재결정화하여 6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (35 mg, 62% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C26H21N1O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 444.1442, 실측치: 444.1442. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 68
6-부톡시-7-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00125
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (4.84g, 20 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (1.48 g, 20 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (4 ml)를 1,2-디클로로에탄 (20 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-메톡시벤질 클로라이드 (7.26 ml, 50 mmol)를 디에틸 에테르 (50 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (1.28 g, 52.5 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (30 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (6.58 g, 20 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액 (50 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (50 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (40 ml) 및 물 (20 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (10.46 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.91 ml, 20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에 틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (7 g, 3 단계에 걸쳐 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (100 ml) 및 에탄올 (50 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (10.5 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (2 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (4.87 g, 56% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (150 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (3.7g, 8.55 mmol)의 교반된 용액에 6N 염산 (38 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.17, 37% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (840 mg, 2.28 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.89 g, 13.6 mmol) 및 부틸 요오다이드 (0.78 ml, 6.83 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반시키면서 85℃ 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (560 mg, 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.102 ml, 1.32 mmol)에 옥시염화인 (0.053 ml, 0.58 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (3 ml) 중의 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (230 mg, 0.53 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (2 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (154 mg, 1.56 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 20 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-부톡시-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (243 mg, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
메탄올 (12 ml) 중의 6-부톡시-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (286 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (341 mg, 6.08 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (200 mg, 87% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
클로로포름 (6 ml) 중의 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (536 mg, 5.34 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (200 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
아세트산 (5 ml) 중의 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (175 mg, 1.58 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 황색 고형물 (131 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (2 ml) 및 물 (2 ml) 중의 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (131 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (184 mg, 1.33 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.226 ml, 2.00 mmol) 및 아염소산 나트륨 (181 mg, 2.00 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 만들었다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물 을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재결정화하여 6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (35 mg, 62% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C26H21N1O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 444.1442, 실측치: 444.1442. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 69
6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00126
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (4.84g, 20 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (1.48 g, 20 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (4 ml)를 1,2-디클로로에탄 (20 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-메톡시벤질 클로라이드 (7.26 ml, 50 mmol)를 디에틸 에테르 (50 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (1.28 g, 52.5 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요 오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (30 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (6.58 g, 20 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액 (50 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (50 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (40 ml) 및 물 (20 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (10.46 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.91 ml, 20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml) 으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (7 g, 3 단계에 걸쳐 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (100 ml) 및 에탄올 (50 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (10.5 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (2 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (4.87 g, 56% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (150 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (3.7g, 8.55 mmol)의 교반된 용액에 6N 염산 (38 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에 틸 아세테이트/헥산)하여 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.17, 37% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (890 mg, 2.41 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.0 g, 14.5 mmol) 및 사이클로펜틸 요오다이드 (0.84 ml, 7.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반시키면서 85℃ 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (350 mg, 32% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.151 ml, 1.95 mmol)에 옥시염화인 (0.079 ml, 0.85 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (2 ml) 중의 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (350 mg, 0.78 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (2 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (228 mg, 2.32 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 20 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-사이클로펜틸옥시-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (386 mg, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
메탄올 (15 ml) 중의 6-사이클로펜틸옥시-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (386 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (465 mg, 8.30 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (280 mg, 86% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
클로로포름 (8 ml) 중의 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (280 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (728 mg, 7.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (280 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
아세트산 (7 ml) 중의 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (300 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (255 mg, 2.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 황색 고형물 (200 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (2 ml) 및 물 (2 ml) 중의 상기 수득된 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (200 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (184 mg, 1.33 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.226 ml, 2.00 mmol) 및 아염소산 나트륨 (181 mg, 2.00 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 만들었다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재결정화하여 6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (120 mg, 58% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C24H23N1O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 421.1525, 실측치: 421.1525. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 70
6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00127
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (4.84g, 20 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (1.48 g, 20 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (4 ml)를 1,2-디클로로에탄 (20 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-메톡시벤질 클로라이드 (7.26 ml, 50 mmol)를 디에틸 에테르 (50 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (1.28 g, 52.5 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요 오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (30 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (6.58 g, 20 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액 (50 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (50 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (40 ml) 및 물 (20 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (10.46 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.91 ml, 20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml) 으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (7 g, 3 단계에 걸쳐 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (100 ml) 및 에탄올 (50 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (10.5 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (2 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (4.87 g, 56% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (10 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (766 g, 5.67 mmol) 및 3-브로모-2-프로판올 (0.25 ml, 2.84 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반시키면서 85℃ 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여 과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르를 추가의 정제없이 사용하였다. 아세톤 (30 ml) 중의 상기 조악한 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르의 교반된 용액에 6N 염산 (10 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 30 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-(3-하이드록시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (130, 2 단계에 걸쳐 32% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
피리딘 (2 ml) 중의 6-(3-하이드록시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (130 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (1 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 톨루엔을 가하여 피리딘을 완전히 제거하였다. 조 생성물 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (142, 99% 수율)을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.129 ml, 1.51 mmol)에 옥시염화인 (0.068 ml, 0.67 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (2 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (142 mg, 0.30 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (2 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (196 mg, 1.82 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 20 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-(3-아세톡시-프로폭시)-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
메탄올 (6 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-4-포밀-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (169 mg, 3.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (78 mg, 67% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 클로로포름 (3 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (78 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (208 mg, 2.00 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (20 mg, 23% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
아세트산 (1 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (20 mg, 0.047 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (16 mg, 1.44 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 황색 고형물 (20 mg, 97% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml) 용액 중의 상기 수득된 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (20 mg, 0.045 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (25.3 mg, 0.18 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.030 ml, 0.27 mmol) 및 아염소산 나트륨 (24.8 mg, 0.27 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 만들었다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재결정화하여 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (8.0 mg, 39% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. C24H23N1O8 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 454.1496, 실측치: 454.1502. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 71
6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00128
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 6-하이드록시-1-(3-이소프로폭시-벤조일 )-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.073 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (81.1 mg, 0.58 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 (0.033 ml, 0.22 mmol)를 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (34 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
피리딘 (1 ml) 중의 6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (34 mg, 0.073 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (0.5 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 추가의 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 에탄올 (0.8 ml) 및 테트라하이드로푸란 (0.4 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (78.5 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 4N 수성 수산화나트륨 (0.78 ml)을 가하였다. 혼합물을 60℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 1N 염산을 부가함으로써 수성 상을 pH 3이 되도록 산성화시킨 다음, 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (용리제 용매 중에 부가된 트리플루오로아세트산을 이용함) 상에서 정제하여 6-(3-하이드록시-프로폭 시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로아세트산 염을 연갈색 고형물 (5 mg, 6% 수율)로서 수득하였다. C24H25N1O7 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 440.1704, 실측치: 440.1707. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 72
1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112005066376827-PCT00129
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (73 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (197 mg, 1.42 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.046 ml, 0.89 mmol)를 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-(2-브로모-에톡시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡 시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물 (70 mg, 75% 수율)로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-(2-브로모-에톡시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (157 mg, 1.35 mmol) 및 피롤리딘 (0.033 ml, 0.67 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 추가의 정제없이 사용하였다.
에탄올 (1.0 ml) 및 테트라하이드로푸란 (0.5 ml) 중의 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (73.0 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 4N 수성 수산화나트륨 (0.144 ml, 0.56 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 1N 염산 용액을 부가함으로써 수성 상을 pH 3이 되도록 산성화시킨 다음, 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 염을 연갈색 고형물 (12 mg, 18% 수율)로서 수득하였다. C27H30N2O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 479.2177, 실측치: 479.2177. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 73
6-카복시메톡시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00130
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (237 mg, 1.71 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 (0.088 ml, 0.86 mmol)를 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-디메틸카바모일메톡시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 에탄올 (1.0 ml) 및 테트라하이드로푸란 (0.5 ml) 중의 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (73.0 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 4N 수성 수산화나트륨 (0.144 ml, 0.56 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 60℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 1N 염산 용액을 부가함으로써 수성 상을 pH 3이 되도록 산성화시킨 다음, 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산을 연갈색 고형물 (28 mg, 37% 수율)로서 수득하였다. C23H21N1O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 440.1340, 실측치: 440.1347. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 74
6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00131
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (9.71g, 40 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (2.97 ml, 40 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (8 ml)를 1,2-디 클로로에탄 (100 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-에톡시벤질 클로라이드 (13.6 g, 80 mmol)를 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (2.04 g, 84 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (13.2 g, 40 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액 (100 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (80 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (120 ml) 및 물 (60 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (22.2 g, 40 mmol)의 교 반된 용액에, 탄산칼륨 (9.93 g, 72 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.2 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12 g, 3 단계에 걸쳐 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (120 ml) 및 에탄올 (60 ml) 용액 중의 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12.0 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (2.4 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (10 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-에톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (10 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 염화수소 용액 (40 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (737 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.6 g, 19.2 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올 (0.868 ml, 9.62 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-(3-하이드록시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (260 mg, 31% 수율)로서 수득하였다.
피리딘 (4.2 ml) 중의 6-(3-하이드록시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (160 mg, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (2.1 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (285 mg, 99% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.228 ml, 2.95 mmol)에 옥시염화인 (0.12 ml, 1.30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (3 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (285 mg, 0.59 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (2 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (347 mg, 3.54 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 20 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (130 mg, 40% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (3.5 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (130 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (85.5 mg, 1.53 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (20 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산, 75% 에틸 아세테이트/헥산, 에틸 아세테이트)하여 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (120 mg, 42% 수율)를 수득하였다.
클로로포름 (3 ml) 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (279 mg, 2.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (120 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (120 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (120 mg, 1.08 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산) 하여 6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 주요 생성물 (40 mg, 37% 수율)로서 수득하였다.
피리딘 (8 ml) 중의 6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤질)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (40 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (0.4 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 99% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
t-부탄올 (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 용액 중의 6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (73 mg, 0.53 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.090 ml, 0.80 mmol) 및 아염소산 나트륨 (72.2 mg, 0.80 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 만들었다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (13 mg, 21% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. C25H25N1O8 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 468.1653, 실측치: 468.1657. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 75
6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112005066376827-PCT00132
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (9.71g, 40 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (2.97 ml, 40 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (8 ml)를 1,2-디클로로에탄 (100 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-에톡시벤질 클로라이드 (13.6 g, 80 mmol)를 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (2.04 g, 84 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹 색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (13.2 g, 40 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (80 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (120 ml) 및 물 (60 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (22.2 g, 40 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (9.93 g, 72 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.2 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에 틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12 g, 3 단계에 걸쳐 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (120 ml) 및 에탄올 (60 ml) 용액 중의 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12.0 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (2.4 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (10 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-에톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (10 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 염화수소 용액 (40 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
피리딘 (112 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴 놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (56 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.46 ml, 43.5 mmol)에 옥시염화인 (1.83 ml, 19.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (8 ml) 중의 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.7 mg, 8.70 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (10 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (5.26 g, 52.2 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 80 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (1.0 g, 25% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (50 ml) 중의 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이 소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (741 mg, 11.1 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (1.99 mg, 19.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (600 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (86 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (337 mg, 2.40 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (0.124 ml, 1.22 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 6-(3-브로모-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)- 이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일 (70 mg, 62% 수율)로서 수득하였다.
6-(3-브로모-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (70 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (132 mg, 1.20 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-(3-브로모-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 주요 생성물 (62 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-(3-브로모-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (62 g, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (181 mg, 1.30 mmol) 및 피롤리딘 (0.032 ml, 0.66 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 30 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 농축시켜 생성물 6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일 (63 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 용액 중의 6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시 )-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (63 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (73 mg, 0.53 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.089 ml, 0.80 mmol) 및 아염소산 나트륨 (71.2 mg, 0.80 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 1N 염산을 부가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 6-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (20 mg, 32% 수율)을 연갈색 고형물로서 수득하였다. C27H30N2O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 479.2177, 실측치: 479.2182. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 76
1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00133
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (9.71g, 40 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (2.97 ml, 40 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (8 ml)를 1,2-디클로로에탄 (100 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-에톡시벤질 클로라이드 (13.6 g, 80 mmol)를 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (2.04 g, 84 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (13.2 g, 40 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (80 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하 였다.
테트라하이드로푸란 (120 ml) 및 물 (60 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (22.2 g, 40 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (9.93 g, 72 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.2 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12 g, 3 단계에 걸쳐 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (120 ml) 및 에탄올 (60 ml) 용액 중의 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12.0 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (2.4 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (10 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-에톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (10 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 염화수소 용액 (40 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
피리딘 (112 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (56 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.46 ml, 43.5 mmol)에 옥시염화인 (1.83 ml, 19.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (8 ml) 중의 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.7 mg, 8.70 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (10 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (5.26 g, 52.2 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 80 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (1.0 g, 25% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (50 ml) 중의 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (741 mg, 11.1 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 산화망 간 (IV) (1.99 mg, 19.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (600 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (234 mg, 1.70 mmol) 및 1-브로모-2-에톡시-에탄 (0.095 ml, 0.85 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 생성물 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일 (61 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (61 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (132 mg, 1.20 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히 드를 주요 생성물 (60 mg, 95% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 용액 중의 6-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (78 mg, 0.56 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.095 ml, 0.85 mmol) 및 아염소산 나트륨 (77 mg, 0.85 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (22 mg, 36% 수율)을 연갈색 고형물로서 수득하였다. C24H25N1O7 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 440.1704, 실측치: 440.1708. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 77
1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00134
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (9.71g, 40 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (2.97 ml, 40 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (8 ml)를 1,2-디클로로에탄 (100 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-에톡시벤질 클로라이드 (13.6 g, 80 mmol)를 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (2.04 g, 84 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (13.2 g, 40 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (80 ml)을 가하고, 혼합물을 여 과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (120 ml) 및 물 (60 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (22.2 g, 40 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (9.93 g, 72 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.2 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12 g, 3 단계에 걸쳐 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (120 ml) 및 에탄올 (60 ml) 용액 중의 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12.0 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (2.4 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (10 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-에톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (10 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 염화수소 용액 (40 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
피리딘 (112 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (56 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.46 ml, 43.5 mmol)에 옥시염화인 (1.83 ml, 19.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (8 ml) 중의 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.7 mg, 8.70 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (10 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (5.26 g, 52.2 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 80 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (1.0 g, 25% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (50 ml) 중의 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (741 mg, 11.1 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드 로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (1.99 mg, 19.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (600 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (90 mg, 0.255 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (234 mg, 2.55 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.090 ml, 1.27 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 생성물 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일 (50 mg, 52% 수율)로서 수득하였다.
1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (50 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (146 mg, 1.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 주요 생성물 (52 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml) 용액 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (70 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (97 mg, 0.71 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.12 ml, 1.06 mmol) 및 아염소산 나트륨 (98.0 mg, 1.06 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (40 mg, 57% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C24H25N1O7 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 412.1391, 실측치: 412.1394. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 78
1-(3-에톡시-벤조일)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00135
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (9.71g, 40 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (2.97 ml, 40 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (8 ml)를 1,2-디클로로에탄 (100 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-에톡시벤질 클로라이드 (13.6 g, 80 mmol)를 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (2.04 g, 84 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (13.2 g, 40 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반 시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (80 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (120 ml) 및 물 (60 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (22.2 g, 40 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (9.93 g, 72 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.2 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12 g, 3 단계에 걸쳐 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (120 ml) 및 에탄올 (60 ml) 용액 중의 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12.0 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (2.4 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15 시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (10 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-에톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (10 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 염화수소 용액 (40 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
피리딘 (112 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (56 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.46 ml, 43.5 mmol)에 옥시염화인 (1.83 ml, 19.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (8 ml) 중의 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.7 mg, 8.70 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (10 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (5.26 g, 52.2 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 80 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (1.0 g, 25% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (50 ml) 중의 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (741 mg, 11.1 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시 키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (1.99 mg, 19.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (600 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (60 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (235 mg, 1.70 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.085 ml, 0.85 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 생성물 1-(3-에톡시-벤질)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 아세트산 (2 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤질)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (189 mg, 1.70 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 주요 생성물 (31 mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
t-부탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml) 용액 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (31 mg, 0.079 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (44 mg, 0.32 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.053 ml, 0.48 mmol) 및 아염소산 나트륨 (43 mg, 0.48 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 아세트산을 부가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 1-(3-에톡시-벤질)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (8 mg, 23% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C23H23N1O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 410.1598, 실측치: 410.1601. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 79
1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112005066376827-PCT00136
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (9.71g, 40 mmol), 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (2.97 ml, 40 mmol), 및 트리메틸오르토포르메이트 (8 ml)를 1,2-디클로로에탄 (100 ml)에서 혼합하고 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-에톡시벤질 클로라이드 (13.6 g, 80 mmol)를 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 마그네슘 금속 (2.04 g, 84 mmol)을 교반없이 가하였다. 여러 개의 요오드 결정을 마그네슘 "파일"에 가하였다. 반응을 개시시킨 후, 교반을 시작하였고 외부 냉각을 필요에 따라 적용하여 온화한 환류를 유지시켰다. 초기 반응이 완료되면, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 반응을 완료시켰다. 이로써 생성된 회색/녹색 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 디에틸 에테르 (60 ml) 중의 (4-벤질옥시-3-메톡시-벤질리덴)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (13.2 g, 40 mmol)을 적가하였다 (각 방울에 따라 침전물이 형성됨). 부가를 완료한 후, 이로써 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시킨 다음, 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물 (80 ml)을 가하고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며 (50 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (40 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (120 ml) 및 물 (60 ml) 중의 [1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (22.2 g, 40 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (9.93 g, 72 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (4.2 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml) 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(4-벤질옥시-3-에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12 g, 3 단계에 걸쳐 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 (120 ml) 및 에탄올 (60 ml) 용액 중의 [1-(4-벤질옥시-3- 에톡시-페닐)-2-페닐-에틸]-(2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 에틸 에스테르 (12.0 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (2.4 g)을 가하였다. 혼합물을 1기압 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 오일 (10 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
아세톤 (300 ml) 중의 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(4-하이드록시-3-에톡시-페닐)-2-(3-메톡시-페닐)-에틸-카밤산 에틸 에스테르 (10 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 6N 수성 염화수소 용액 (40 ml)을 0℃ 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 용매를 증발시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
피리딘 (112 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (56 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린- 2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
0℃ 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.46 ml, 43.5 mmol)에 옥시염화인 (1.83 ml, 19.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 디클로로메탄 (8 ml) 중의 6-아세톡시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.7 mg, 8.70 mmol)를 적가하였다. 부가를 완료한 후, 혼합물을 오일 욕 상에서 80℃ 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수 (10 ml) 중의 칼륨 아세테이트 (5.26 g, 52.2 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃ 하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 따라 부으며 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척한 다음 (2 x 80 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일 (1.0 g, 25% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (50 ml) 중의 6-아세톡시-1-(3-에톡시-벤질)-4-포밀-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 분말형 수산화칼륨 (741 mg, 11.1 mmol)을 실온 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 물 (50 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (660 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 산화망간 (IV) (1.99 mg, 19.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드 내로 여과시키며, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (600 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-하이드록시-7-메톡시-1-(3-에톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (90 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (352 mg, 2.50 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.129 ml, 1.25 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 생성물 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-브로모-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 아세트산 (2 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-브로모-에톡 시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (278 mg, 2.50 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-브로모-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 주요 생성물 (80 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-브로모-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (85 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (257 mg, 1.85 mmol) 및 모르폴린 (0.081 ml, 0.95 mmol)을 실온 하에 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물 1-(3-에톡시-벤질)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드를 추가의 정제없이 사용하였다.
t-부탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml) 용액 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (70 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 디하이드로겐포스페이트 모노하이드레이트 (83 mg, 0.60 mmol), 2-메틸-2-부텐 (0.102 ml, 0.90 mmol) 및 아염소산 나트륨 (82 mg, 0.90 mmol)을 실온 하에 가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 2-상 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 1N 염화수소를 부 가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색의 반고형 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 1-(3-에톡시-벤질)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드 (12 mg, 16% 수율)을 연갈색 고형물로서 수득하였다. C26H28N2O7 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 481.1969, 실측치: 481.1974. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 80
6,7-디메톡시-1-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00137
디에틸 에테르 (150 ml) 중의 3,4-디메톡시페닐 아세토니트릴 (8.86 g, 50 mmol)의 교반된 용액에, 디에틸 에테르 (50 ml) 중의 나트륨 메톡사이드 (2.97 g, 55 mmol) 및 에틸 포르메이트 (4.04 ml, 50 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 24시간 동안 교반시켰다. 고형물이 침전되었다. 혼합물을 여과시키고 고형물을 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 물 (50 ml)에 용해시켰 다. 이어서, 10% 아세트산을 상기 용액에 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었고 혼합물을 다시 여과시켰다. 백색 고형물을 물로 세척하고 수집하여 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (8.0 g, 78% 수율)을 수득하였다.
톨루엔 (275 ml) 중의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (26 g, 127 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 카바메이트 (11.3 g, 127 mmol) 및 진한 황산 용액 (2.0 ml)을 가하였다. 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 반응 혼합물을 110℃ 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 고형물을 침전시켰다. 혼합물을 여과시키고 고형물을 수집하였다. 황색 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 [2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-카밤산 에틸 에스테르 (20 g, 57% 수율)를 수득하였다.
디페닐 에테르 (70 ml) 중의 [2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-카밤산 에틸 에스테르 (8 g, 29.0 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산 (0.5 ml)을 가하였다. 혼합물을 230℃ 하에 4시간 동안 가열하고, 냉각시키며, 디에틸 에테르 (400 ml)로 희석시켰다. 갈색 고형물을 침전시키고, 여과시키며, 수집한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 6,7-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (3.5 g, 52% 수율)을 수득하였다.
6,7-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (3.5g, 15.2 mmol)과 옥시브롬화인 (30 g, 105 mmol)의 혼합물에 아니솔 (3.2 ml, 30.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 과량의 옥시브롬화인을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 부가함으로 써 혼합물을 pH 7이 되도록 중화시켰다. 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 200 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 클로로포름 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 생성물 1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (1 g, 22.7% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (100 mg, 0.34 mmol), 3-메틸설파닐-벤즈알데히드 (104 g, 0.68 mmol) 및 1,3-디메틸-lH-이미다졸륨 요오다이드 (153 mg, 0. 68 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (27.3 mg, 0.68 mmol)을 가하였다. 혼합물은 즉시 검은색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 6,7-디메톡시-l-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (70 mg, 57% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
에탄올 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-l-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (70 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에, 25% 수성 수산화나트륨 용액 (1.2 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 하에 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 6N 수성 염화수소 용액을 부가함으로써 혼합물을 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 15 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. HPLC 정제하여 6,7-디메톡시-l-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 트리플루오로-아세트산 (8 mg, 10% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C20H17N1O5S1 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 384.0900, 실측치: 384.0904. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 81
[1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산; 1:1 트리플루오로-아세트산
Figure 112005066376827-PCT00138
메탄올 (300 ml)에 아세틸 클로라이드 (8.9 ml)를 교반시키면서 10분 동안 적가하였다. 3-하이드록시페닐아세트산 (25 g, 164 mmol)을 혼합물에 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 진공 하에 농축시켜 3-하이드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르 (27.3 g, 99% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다.
아세톤 (200 ml) 중의 3-하이드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르 (27.3 g, 165 mmol)에, 2-요오도부탄 (55 ml, 478 mmol) 및 탄산칼륨 (83 g, 601 mmol)을 가하였다. 혼합물을 65℃ 하에 48시간 동안 가열하고 셀라이트 패드 내로 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 (3-2급-부톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. 메탄올 (200 ml) 중의 (3-2급-부톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 용액에, 10N 수산화나트륨 용액 (50 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 하에 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 6N 염화수소 용액을 부가함으로써 혼합물을 pH 3이 되도록 산성화시켰다. 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 (3-2급-부톡시-페닐)-아세트산 (25 g, 73% 수율)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
에탄올 (13 ml, 225)을 85℃ 하에 교반시키면서 톨루엔 (125 ml) 중의 나트륨 (3.6 g, 157 mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물이 약간 혼탁한 백색 혼합물로 변하였다. 3,4-디메톡시 페닐아세토니트릴 (26.6 g, 150 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 가하고 혼합물을 85℃ 하에 30분 동안 교반시켰다. 디에틸 카보네이트 (20 ml, 16.5 mmol)를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 110℃ 하에 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 얼음 (250 g)을 가하였다. 아세트산 (20 ml)을 부가함으로써 혼합물을 pH 7이 되도록 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (18.1 g, 49% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
에탄올 (100 ml) 중의 시아노-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (18.1 g, 72.6 mmol)의 교반된 용액에, 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (3.6 g) 및 진한 염화수소 용액 (6.6 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 psi 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드 내로 여과시키고, 이 패드를 에탄올 (500 ml)로 세척하였다. 여액을 수집하고 진공 하에 농축시켜 3-아미노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (15 g, 82% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (130 ml) 중의 3-아미노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (6.5 g, 25.8 mmol) 및 (3-2급-부톡시-페닐)-아세트산 (5.9 g, 28.4 mmol)의 교반된 용액에, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (11.8 g, 31.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.8 ml, 85.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 추출물을 1N 염화수소 용액 (50 ml), 물 (50 ml), 포화 수성 염화나트 륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산, 100% 에틸 아세테이트)하여 3-[2-(3-2급-부톡시-페닐)-아세틸아미노]-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (11.2 g, 98% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄 (140 ml) 중의 3-[2-(3-2급-부톡시-페닐)-아세틸아미노]-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (11.2 g, 25.3 mmol)의 교반된 용액에 오염화인 (7.85 g, 37.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 찬 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 50 ml). 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (11.O g, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
디클로로메탄 (10 ml) 중의 1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (11.1 g, 25.9 mmol)의 교반된 용액에 황 (2.5 g, 78.1 mmol)을 가하였다. 용매를 증발시켜 황 페이스트를 형성시켰다. 고형 혼합물을 155℃ 하에 1시간 동안 가열하고 디클로로메탄에 용해시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하 여 1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (2.67 g, 24% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 수소화리튬 알루미늄 (309 mg, 7.73 mmol) 현탁액에, 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (2.3 g, 5.44 mmol) 용액을 0℃ 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 하에 1시간 동안 교반시키고, 물 (1 ml), 15% 수성 수산화나트륨 용액 (1 ml) 및 물 (3 ml)을 0℃ 하에 부가하면서 과량의 수소화리튬 알루미늄을 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드 내로 여과시키고 여액을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-메탄올 (2.1, 99% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
디클로로메탄 (14 ml) 중의 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-메탄올 (2.7 g, 7.08 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (3.0 ml, 21.2 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.24 ml, 15.6 mmol)를 0℃ 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 하에 15분 동안 교반시키고 염화리튬 (1.4 g, 33 mmol)을 이 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시키고 디클로로메탄 (150 ml)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 1-(3-2급-부톡시-벤질)-4-클로로메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 (2.1 g, 74% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였 다.
메틸 설폭사이드 (10 ml) 중의 1-(3-2급-부톡시-벤질)-4-클로로메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 (950 mg, 2.38 mmol)의 교반된 용액에 시안화나트륨 (582, 11.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세토니트릴 (850 mg, 91% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
에탄올 (4 ml) 중의 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세토니트릴 (250 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에, 10N 수산화나트륨 용액 (1 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 95℃ 하에 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 6N 염화수소 용액을 부가함으로써 잔사를 pH 3이 되도록 산성화시켰다. 수성 상을 디클로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 (200 mg, 77% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
디클로로메탄 (4 ml) 중의 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 -4-일]-아세트산 (200 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 디에틸 에테르 용액 중의 0.2N 디아조메탄 (6 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온 하에 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 96% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
에틸 아세테이트 (4 ml) 중의 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 이산화셀레늄 (65 mg, 0.59 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 연갈색 오일 (170 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
메탄올 (3.5 ml) 중의 [1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (170 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에, 1.0N 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 ml, 1.56 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 하에 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고 물 (3 ml)로 희석시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르 (1 x 10)로 추출한 다음, 1N 염화수소 용액을 부가함으로써 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 15 ml). 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. HPLC 정제하여 [1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산 트리플루오로아세트산 염 (59 mg, 36% 수율)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C24H15N1O6 (M-H+)에 대한 HR-MS m/e: 계산치: 424.1755, 실측치: 424.1758. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 82
1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴
Figure 112005066376827-PCT00139
에테르 (30 ml) 중의 호모베라트로니트릴 (17.7 g, 0.1 mol)과 나트륨 메톡시드 (7.7 g, 0.11 mol)의 혼합물에, 에테르 (100 ml) 중의 에틸 포르메이트 (8.2 ml)의 용액을 가하였다. 혼합물을 3일 동안 격렬하게 교반시켰다. 침전된 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 고형물을 물 (100 ml)에 용해시켰다. 10% 아세트산을 가하여 pH 3이 되도록 한 후, 이로써 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 백색 고형물 (19 g, 93%)로서 수득하였다. C11H11NO3 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 206, 실측치: 206.
톨루엔 (400 ml) 중의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (20.5 g, 0.1 mol), 우레탄 (8.9 g, 0.1 mol)의 혼합물에 진한 황산 (0.5 ml, 10 mmol)으 르 가하였다. 혼합물을 환류시키고 서서히 증류시킴으로써 농축시켜 용적이 약 50 ml가 되도록 하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과시키고 침전물을 벤젠으로 세척한 다음 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 메틸렌 클로라이드)하여 [2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-카밤산 에틸 에스테르를 고형물로서 수득하였다: C14H16N2O4 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 277, 실측치: 277. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
진한 황산 (0.4 ml)을 [2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-카밤산 에틸 에스테르 (33.5 g, 121 mmol)와 디페닐 에테르 (230 ml)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 230℃ 하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에테르를 가하여 고형물을 침전시켰다. 이로써 생성된 고형물을 여과시켜 수집하고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜 6,7-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (20.7 g, 74.1%)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C12H10N2O3 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 231, 실측치: 231.
아니솔 (30 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (8 g, 35 mmol)과 옥시브롬화인 (70 g, 244 mmol)의 혼합물을 80℃ 하에 12시간 동안 가열하였다. 용매와 과량의 POBr3를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 이로써 생성된 고형물을 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 고형물을 얼음에 서서히 가하고 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나 트륨 용액, 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 메틸렌 클로라이드)하여 1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (7.5 g, 75%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. C12H9BrN2O2 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 293, 실측치: 293.
실시예 83
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온; 화합물, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00140
수소화나트륨 (0.21 g, 5.1 mmol)을 DMF (40 ml) 중의 1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (1.0 g, 3.4 mmol), 3-에톡시-벤즈알데히드 (0.72 ml, 5.1 mmol), 1,3-디메틸이미다졸륨 요오다이드 (0.32 g, 1.36 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물이 암색으로 되었다. 30분 후, 물을 상기 혼합물에 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 메틸렌 클로라이드)하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (1.22 g, 98%)을 백색 고형물로서 수득하였다. C21H18N2O4 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 363, 실측치: 363.
DMF (2 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (50 mg, 140 mmol), 나트륨 아지드 (20 mg, 310 mmol) 및 염화암모늄 (16.2 mg, 310 mmol)의 혼합물을 120℃ 하에 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 10%-90% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물인 [6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온; 트리플루오로아세트산과의 화합물 (31 mg, 55%)을 연황색 고형물로서 수득하였다. C21H19N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 406, 실측치: 406.
실시예 84
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00141
메탄올 (120 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (실시예 82로부터) (2.0 g, 5.52 mmol)의 현탁액에 25%의 수성 수산화나트륨 용액 (30 ml, 190 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃ 하에 12시간 이상 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N HCl 용액을 이용하여 반응물을 pH 2로 만들었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다 (2 x 200 ml). 합한 유기 층을 물 로 세척하고 (3 x 50 ml), 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 에탄올 및 에테르로부터 재결정화하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 (1.25 g, 60%)을 약간 황색인 고형물로서 수득하였다. C21H19NO6 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 382, 실측치: 382.
실시예 85 A 및 B
화합물 A
(3-에톡시-페닐)-{4-[l-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00142
화합물 B
(3-에톡시-페닐)-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00143
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 ml, 1 mmol)의 현탁액에 아세토니트릴 (4 ml) 중의 2-요오도에탄올 (39 ㎕, 0.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃ 하에 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 2개의 이성체를 수득하였다: 1-이성체, 연갈색 고형물로서의 (3-에톡시-페닐)-{4-[l-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (16 mg); C23H23N5O5 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 450, 실측치: 450. 1H NMR (300 MHz) 양립성; 2-이성체, 연갈색 고형물로서의 (3-에톡시-페닐)-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (9 mg); C23H23N5O5 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 450, 실측치: 450. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 86
[6,7-디메톡시-4-(l-메틸-IH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00144
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온 (100 mg, 0.25 mmol), 트리에틸아민 (0.14 ml, 1 mmol)을 사용하고, 요오도메탄 (31 ㎕, 0.5 mmol), 아세토니트릴 (4 ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 85와 유사하게 수행하였다. 2개의 이성체를 수득하였다: 1-이성체, 고형물로서의 [6,7-디메톡시-4-(l-메틸-IH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (14 mg); C22H21N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 420, 실측치: 420. 1H NMR (300 MHz) 양립성; 2-이성체, 고형물로서의 [6,7-디메톡시-4-(2-메틸-IH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (15 mg); C22H21N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 420, 실측치: 420. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 87
화합물 A
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염
Figure 112005066376827-PCT00145
화합물 B
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드, 하이드로클로라이드 염
Figure 112005066376827-PCT00146
무수 염화수소를 용액이 포화될 때까지 0℃ 하에 에탄올 (5 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (200 mg, 0.55 mmol)의 현탁액 내로 통과시켰다. 혼합물을 실온 하에 12시간 동안 교반시켰다. 용매와 염화수소를 제거한 후, 에테르를 가하여 생성물을 고형화시켰다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 30분 동안 메틸렌 클로라이드 중의 0%-5% 메탄올)하여 2개의 생성물을 수득하였다: 제1 이성체, 고형물로서의 1-(3-에톡시- 벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염; C23H24N2O5 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 409, 실측치: 409. 1H NMR (300 MHz) 양립성; 제2 이성체, 고형물로서의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복산 아미드, 하이드로클로라이드 염; C21H20N2O5 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 381, 실측치: 381. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 88
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00147
무수 암모니아 기체를 용액이 포화될 때까지 0℃ 하에 에탄올 (10 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염 (실시예 87 A) (224 mg, 0.55 mmol)의 용액 내로 통과시켰다. 혼합물을 65℃ 하에 12시간 동안 교반시켰다. 용매와 암모니아를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 5%-90% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오 로아세트산 염 (67.3 mg, 32%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. C21H21N3O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 380, 실측치: 380. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 89
[4-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00148
에탄올 (10 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염 (실시예 87 A) (25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 에틸렌디아민 (0.4 ml)을 가하였다. 혼합물을 65℃ 하에 12시간 동안 교반시켰다. LC-MS는 N-(2-아미노-에틸)-1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘이 형성되었다고 나타내었다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에탄올 (2 ml)에 용해시키고 2N HCl 용액 (2 ml)을 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 5%-90% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 [4-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염 (7 mg)을 갈색 고형물로서 수득하였다. C23H23N3O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 406, 실측치: 406.
실시예 90
(3-에톡시-페닐)-[4-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-l-일] -메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00149
무수 에탄올 (4 ml) 중의 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염 (실시예 87 A) (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.5 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온 하에 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 5%-90% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오로아세트산 염 (4.8 mg)을 갈색 고형물로서 수득하였다. C21H21N3O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 450, 실측치: 450.
실시예 91
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복시아미딘, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00150
메탄올 (8 ml) 중의 2.0M의 디메틸 아민을 모르폴린 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 90과 유사하게 수행하였다. C23H25N3O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 408, 실측치: 408.
실시예 92
1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00151
메탄올 (8 ml) 중의 2.0M의 메틸 아민을 모르폴린 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 90과 유사하게 수행하였다. C22H23N3O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 394, 실측치: 394.
실시예 93
[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-[3-(2-하이드록시-에 톡시)-페닐]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00152
수소화나트륨 (11 mg, 0.26 mmol)을 DMF (2 ml) 중의 1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (실시예 1 참고) (50 mg, 0.17 mmol), 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (43 mg, 0.26 mmol), 1,3-디메틸이미다졸륨 요오다이드 (16 mg, 0.26 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물이 암색으로 되었다. 1시간 후, 물 (4 ml)을 상기 혼합물에 가하고 클로로포름 (6 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물 (4 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
DMF (2 ml) 중의 상기 고형물 (0.17 mmol), 나트륨 아지드 (34 mg, 0.51 mmol) 및 염화암모늄 (27 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 100℃ 하에 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 10%-90% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물을 고형물로서 수득하였다. C21H19N5O5 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 422, 실측치: 422.
실시예 94
rac-[3-(3-아지도-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트 라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00153
3-(옥시라닐메톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C22H20N8O5 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 477, 실측치: 477.
실시예 95
(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00154
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C25H25N5O5 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 476, 실측치: 476.
실시예 96
[6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00155
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C22H21N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 420, 실측치: 420.
실시예 97
(3-알릴옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00156
3-알릴옥시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히 드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C22H19N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 418, 실측치: 418.
실시예 98
(3-부트-2-에닐옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00157
3-부트-2-에닐옥시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C23H21N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 432, 실측치: 432.
실시예 99
(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00158
3-사이클로펜틸옥시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C24H23N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 446, 실측치: 446.
실시예 100
(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00159
3-사이클로프로필메톡시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C23H21N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 432, 실측치: 432.
실시예 101
(3-사이클로헵틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00160
3-사이클로헵틸옥시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 93과 유사하게 수행하였다. C26H27N5O4 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 474, 실측치: 474.
실시예 102
1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00161
수소화나트륨 (11 mg, 0.26 mmol)을 DMF (2 ml) 중의 1-브로모-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (실시예 82 참고) (50 mg, 0.17 mmol), 3-(2-하이드록시 에톡시)-벤즈알데히드 (43 mg, 0.26 mmol), 1,3-디메틸이미다졸륨 요오다이드 (16 mg, 0.26 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물이 암색으로 되었다. 1시간 후, 물 (4 ml)을 상기 혼합물에 가하고 클로로포름 (6 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물 (4 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 30분 동안 메틸렌 클로라이드 중의 0-40% EtOAc)하여 1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (31 mg, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다. C21H18N2O5 (MH+)에 대한 LC-MS m/e: 계산치: 379, 실측치: 379.
메탄올 (2 ml) 중의 1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카보니트릴 (31 mg, 0.082 mmol)의 현탁액에 25%의 수성 수산화나트륨 용액 (0.27 ml, 1.68 mmol)을 가하였다. 혼합물을 90℃ 하에 12시간 이상 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N HCl 용액을 이용하여 반응물을 pH 2로 만들었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하였다 (2 x 200 ml). 합한 유기 층을 물로 세척하고 (3 x 50 ml), 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (역 C18, 10분 동안 수중 10%-90% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물 1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 트리플루오로아세트산 염 (9 mg)을 고형물로서 수득하였다. C21H19NO7 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 398, 실측치: 398.
실시예 103
1-{3-[2-(2-클로로-에톡시)-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00162
3-[2-(2-클로로-에톡시)-에톡시]-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 102와 유사하게 수행하였다. C23H22ClNO7 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 460, 실측치: 460.
실시예 104
1-(3,5-디메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005066376827-PCT00163
3,5-디메톡시-벤즈알데히드 (0.26 mmol)를 3-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데 히드 (0.26 mmol) 대신 사용하여 생성물을 고형물로서 수득하는 것을 제외하고는 실시예 102와 유사하게 수행하였다. C21H19NO7 (MH+)에 대한 LC/MS m/e: 계산치: 398, 실측치: 398.
실시예 105
N-[1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드
Figure 112005066376827-PCT00164
디메틸설폭시드 (2 ml) 중의 1-(3-2급-부톡시-벤질)-4-클로로메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 (1.0 g, 2.5 mmol) 용액을, 65℃로 예비-가온시킨 디메틸설폭시드 (10 ml) 중의 나트륨 아지드 (813 mg, 12.5 mmol) 용액에 가하였다. 용액을 65℃ 하에 1 1/2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시켰다. 이러한 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 4-아지도메틸-1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 (550 mg, 54%)을 연황색 고형물로서 수득하 고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다: C23H26N4O3 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 407.5, 실측치: 406.9. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
증류된 데트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 4-아지도메틸-1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린 (550 mg, 1.35 mmol), 디-3급-부틸-디카보네이트 (443 mg, 2.03 mmol) 및 빙초산 (200 ㎕)의 용액을 40 psi 하에 50 mg 10% Pd/C로 3시간 동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트 플러그 내로 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 ml)에 재용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (2 x 10 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (650 mg)를 연갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다: C28H36N2O5 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 481.6, 실측치: 481.1. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
에틸 아세테이트 (30 ml) 중의 [1-(3-2급-부톡시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (645 mg, 1. 35 mmol) 및 이산화셀레늄 (299 mg, 2.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 약간 갈색 용액을 실리카 겔 플러그 내로 여과시켰다. 이 플러그를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 연갈색 고형물 (670 mg)을 수득하였다. 섬 광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산, 25% 에틸 아세테이트/헥산, 30% 에틸 아세테이트/헥산, 및 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 [1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (211 mg, 32%)를 연황색 고형물로서 수득하였다: C28H36N2O5 (M+H+)에 대한 ES-MS m/e: 계산치: 495.6, 실측치: 495.3. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
[1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (50.3 mg, 101 μmol)를 메틸렌 클로라이드 (1 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 가하고 용액을 실온 하에 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴로부터 2회 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 아세토니트릴 (3 ml)에 용해시키고 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸 아민 (21 ㎕, 152 μmol) 및 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (13 ㎕, 122 μmol)를 가하였다. 빙욕에서 1시간 후, 부가 부분의 트리에틸 아민 (41 ㎕, 300 μmol) 및 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (26 ㎕, 145 μmol)를 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르 (25 ml)로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 x 7 ml), 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 x 7 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (7 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 46.8 mg의 갈색 고형물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피 (Merck 실리카 겔 60, 70-230 메쉬, 20% 에틸 아세테이트/헥산, 30% 에틸 아세테이트/헥산, 및 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 N-[1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로메탄설폰아미드 (14.7 mg, 28%)를 연황색 고형물로서 수득하였다: C24H25F3N2O6S (M-H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 525.5, 실측치: 525.2. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 106
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112005066376827-PCT00165
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (26.0 mg, 70.7 μmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (12 ㎕, 84.9 μmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (11 ㎕, 84.9 μmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (46 ㎕, 353 μmol)을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 5 ml), 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 ml)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조 시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 75 mg의 회색 고형물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 YMS Basic 10 μ 칼럼 (2 x 25 cm) 상에서 30분 동안 0 - 50% B (완충액 A: 0.1% TFA/H20, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)의 선형 구배로 용출시키면서 조제적 HPLC함으로써 정제하였다. 수집된 분획을 분석용 HPLC 분석함으로써 주요 피크를 절단하고, 모은 다음 동결 건조시켜 18.2 mg (36%)의 회색, 무정형 분말을 1:2 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: C26H29N3O6 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 480.5, 실측치: 480.1. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 107
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-시아노-에틸)-아미드
Figure 112005066376827-PCT00166
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (170 mg, 0.46 mmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (97 ㎕, 0.69 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (72 ㎕, 0.56 ㎕)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 3-아미노 프로피오니트릴 푸마레이트 (118 mg, 0.92 mmol) 및 트리에틸아민 (250 ㎕, 1.79 mmol)을 가하였다. 용액을 밤새 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2% 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml)에 따라 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 107 mg (55%)의 회색 고형물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다: C23H21N3O5 (M-H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 420.0, 실측치: 420.0. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 108
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드록시아미드; 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112005066376827-PCT00167
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (26.0 mg, 70.7 μmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (12 ㎕, 84.9 μmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (11 ㎕, 84.9 μmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (46 ㎕, 353 μmol)을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반 시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 5 ml), 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 ml)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 75 mg의 회색 고형물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 YMS Basic 10 μ 칼럼 (2 x 25 cm) 상에서 30분 동안 0 - 50% B (완충액 A: 0.1% TFA/H20, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)의 선형 구배로 용출시키면서 조제적 HPLC함으로써 정제하였다. 수집된 분획을 분석용 HPLC 분석함으로써 주요 피크를 절단하고, 모은 다음 동결 건조시켜 20 mg의 회색, 무정형 분말을 1:1 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: C20H18N2O6 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 383.4, 실측치: 383.1. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 109
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-아미드
Figure 112005066376827-PCT00168
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (34.1 mg, 0.092 mmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (84 ㎕, 0.603 mmol) 및 이소부틸클로로포 르메이트 (18 ㎕, 0.139 mmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 메톡실아민 하이드로클로라이드 (39 mg, 0.464 mmol)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 진공 하에 건고 증발시켰다. 이러한 조 물질을 YMS Basic 10 μ 칼럼 (2 x 25 cm) 상에서 30분 동안 10 - 60% B (완충액 A: 0.1% TFA/H20, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)의 선형 구배로 용출시키면서 조제적 HPLC함으로써 정제하였다. 수집된 분획을 분석용 HPLC 분석함으로써 주요 피크를 절단하고, 모은 다음 동결 건조시켜 15 mg (40%)의 연황색의 무정형 분말을 1:1 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: C21H20N2O6 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 397.4, 실측치: 397.3. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 110
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드
Figure 112005066376827-PCT00169
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (36.8 mg, 0.100 mmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉 각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (160 ㎕, 1.15 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (19.5 ㎕, 0.150 mmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (98 mg, 1.00 mmol)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 진공 하에 건고 증발시켰다. 이러한 조 물질을 YMS Basic 10 μ 칼럼 (2 x 25 cm) 상에서 30분 동안 10 - 60% B (완충액 A: 0.1% TFA/H20, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)의 선형 구배로 용출시키면서 조제적 HPLC함으로써 정제하였다. 수집된 분획을 분석용 HPLC 분석함으로써 주요 피크를 절단하고, 모은 다음 동결 건조시켜 21.7 mg (48%)의 연황색의 무정형 분말을 1:1 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: C22H22N2O6 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 411.4, 실측치: 411.4. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 111
(4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온
Figure 112005066376827-PCT00170
에틸 아세테이트 중의 1-(3-이소프로폭시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (200 mg, 0.547 mmol) 및 이산화셀레늄 (121 mg, 1.09 mmol)의 용액 을 45분 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (160 mg, 77%)를 연황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다: APCI-MS (M+H+) m/e 380; 1H NMR (300 MHz) 양립성.
에탄올 (1.5 ml) 중의 나트륨 보로하이드라이드 (32 mg, 0.84 mmol) 용액을 약간 가온시키고 여과시켰다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드 (3.5 ml)로 희석시키고, 아르곤 하에 놓아둔 다음, -78℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 용액 (5 ml) 중의 30% 에탄올 중의 1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카브알데히드 (160 mg, 0.42 mmol)의 용액을 상기 나트륨 보로하이드라이드 용액에 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 하에 1.25시간 동안 교반시키고, 이때 신선하게 증류시킨 아세트알데히드 (236 ㎕, 4.2 mmol)를 적가하였다. 교반을 -78℃ 하에 1시간 더 지속시킨 다음, 온도를 30분 동안 서서히 주위 온도까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 ml)으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드 (30 ml)로 희석시키며, 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 190 mg의 연황색 고형물을 수득하였다. 바이오타지 (Biotage) 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 25% 에틸 아세테이트/헥산, 35% 에틸 아세테이트/헥 산, 45% 에틸 아세테이트/헥산, 55% 에틸 아세테이트/헥산, 65% 에틸 아세테이트/헥산, 75% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온 (163 mg, 99%)를 백색 고형물로서 수득하였다: C22H23F3NO5에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 382.4, 실측치: 383. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 112
6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-5-메틸-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산; 하이드로클로라이드 염
Figure 112005066376827-PCT00171
사염화탄소 (10 ml) 중의 3,5-디메틸아니솔 (1.11 g, 8.15 mmol), N-브로모석신이미드 (1.52 g, 8.55 mmol), 및 2,2'-비스이소부티로니트릴 (27 mg, 0.16 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 1-브로모메틸-3-메톡시-5-메틸-벤젠을 약간 황색인 오일 (1.66 g)로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
에탄올 (15 ml) 및 물 (5 ml) 중의 1-브로모메틸-3-메톡시-5-메틸-벤젠 (1.66 g, 7.7 mmol) 및 시안화나트륨 (1.89 g, 38.5 mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키며, 물 (100 ml)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 1.16 g의 연황색 오일을 수득하였다. 에탄올 (20 ml) 및 물 (10 ml) 중의 조악한 1-시아노메틸-3-메톡시-5-메틸-벤젠 (1.16 g, 7.1 mmol) 및 수산화나트륨 (1.44 g, 35.9 mmol)을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키며, 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 x 10 ml). 6N 염산을 사용하여 수성 층을 pH 2로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 0.86 g (2 단계에 대해 62%)의 (3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세트산을 회색 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
무수 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중의 (3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세트산 (512.8 mg, 2.84 mmol), 3-아미노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (825 mg, 2.84 mmol), 및 트리에틸아민 (912 ㎕, 6.54 mmol)의 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (573 mg, 2.98 mmol)를 1 부분으로 가하고 혼합물을 실온 하에 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 따라 붓고, 2.5% 수성 중황산칼륨 (3 x 20 ml), 5% 수성 중탄산나트륨 (3 x 20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[2-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를 연갈색 발포체 (0.79 g, 67%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
무수 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[2-(3-메톡시-5-메틸-페닐)-아세틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (0.79 g, 1.9 mmol) 및 오염화인 (0.59 g, 2.85 mmol)의 용액을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 찬 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (75 ml)을 반응 혼합물에 가하고 1시간 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 x 25 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤질)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 연녹색 오일 (0.73 g, 97%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
크실렌 (15 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤질)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (0.73 g, 1.8 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (230 mg)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 내로 여과시키며 진공 하에 농축시켜 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤질)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르를 연갈색 오일 (0.63 g, 89%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
에틸 아세테이트 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤질)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (0.63 g, 1.59 mmol) 및 이산화셀레늄 (0.35 g, 3.28 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 (5 ml)로 잘 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 0.55 g의 갈색 고형물을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 클로로포름, 0.5% 메탄올/클로로포름)하여 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (0.55 g, 77%)를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
에탄올 (4 ml) 및 물 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-5-메틸-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (65.5 mg, 0.159 mmol) 및 10M 수성 수산화나트륨 용액 (64 ㎕, 0.639 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙초산을 이용하여 pH 4 내지 5로 산성화시키며, 물 (100 ml)로 희석시켰다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 x 20 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 72 mg의 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 델타 팩 (Delta Pak) C18-100Å 칼럼 (3 x 30 cm) 상에서 30분 동안 40 - 95% B (완충액 A: 0.1% TFA/H20, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)의 선형 구배로 용출시키면서 조제적 HPLC에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 분석용 HPLC 분석함으로써 주요 피크를 절단하고, 모으며, 증발시키 고, 2 방울의 진한 염산을 함유하는 아세토니트릴/물에 재용해시킨 다음, 동결 건조시켜 53.3 mg (80%)의 연황색의 무정형 분말을 1:1 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: C21H19NO6 (M-H+)에 대한 ES-MS m/e: 계산치: 382.4, 실측치: 382.1. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 113
[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-l-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐) -메탄온
Figure 112005066376827-PCT00172
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (30.0 mg, 81.65 μmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (14.4 ㎕, 102 μmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (13.4 ㎕, 102 μmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 (28.9 mg, 1.63 mM)을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 5 ml), 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 ml)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 50 mg의 고형물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 (1% 아세트산을 함유함)으로 용출시킨 다음 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 점차적으로 증가시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. TLC 분석 후, 분획을 모으고 증발시켜 24 mg (55.8%)의 회색 분말을 아세테이트 염으로서 수득하였다: C31H30N2O6 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 527.6, 실측치: 527. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 114
{[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112005066376827-PCT00173
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (30.0 mg, 81.65 μmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (14.4 ㎕, 102 μmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (13.4 ㎕, 102 μmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다 음, 4 ml의 디메틸포름아미드 중의 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (227 mg, 1.633 mM) 및 트리에틸아민 (0.229 ml, 1.633 mM)을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 5 ml), 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 ml)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 46 mg의 고형물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 (1% 아세트산을 함유함)으로 용출시킨 다음 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 점차적으로 증가시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. TLC 분석 후, 분획을 모으고 증발시켜 36 mg (79.4%)의 회색 분말을 아세테이트 염으로서 수득하였다: C24H24N2O7 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 453.5, 실측치: 453. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 115
[4-(4-하이드록시-피페리딘-l-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112005066376827-PCT00174
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (30.0 mg, 61.75 μmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (14.4 ㎕, 102 μmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (13.4 ㎕, 102 μmol)를 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 4-하이드록시피페리딘 (165 mg, 1.633 mmol)을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 5 ml), 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 ml)으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 35 mg의 회색 고형물을 수득하였다. 이러한 조 물질을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 (1% 아세트산을 함유함)으로 용출시킨 다음 헥산 중의 80% 에틸 아세테이트로 점차적으로 증가시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하였다. TLC 분석 후, 분획을 모으고 증발시켜 25 mg (68%)의 생성물을 아세트산 염으로서 수득하였다: C25H26N2O6 (M+H+)에 대한 APCI-MS m/e: 계산치: 451.5, 실측치: 451. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 116
(6,7-디메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112005066376827-PCT00175
무수 테트라하이드로푸란 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-메틸렌 알코올 (30.0 mg, 84.98 μmol) 용액을 아르곤 하에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 교반시키면서, 트리에틸아민 (17.9 ㎕, 127 μmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (8.8 ㎕, 127 μmol)를 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 피롤리딘 (200 ㎕, 2.4 mmol)을 가하고 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (6,7-디메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (27 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: C24H26N2O4에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 407.5, 실측치: 407. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 117
6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드
Figure 112005066376827-PCT00176
2 ml의 디메틸포름아미드 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (30.0 mg, 81.7 μmol), 염화암모늄 (43.5 mg. 0.817 mM) 및 트리에틸아민 (0.115 ml, 0.817 mM)의 용액을 실온 하에 20시간 동안 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (61.9 mg. 0.163 mM)와 함께 교반시켰다. 20 ml의 물과 20 ml의 에틸 아세테이트에 따라 붓고, 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨으로 추출시키고, 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 증발시켜 5.4 mg의 회색 고형의 순수한 생성물을 수득하였다: C20H18N2O6에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 367.4, 실측치: 367. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 118
(4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112005066376827-PCT00177
실온 하에 2 ml 무수 테트라하이드로푸란 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.13 mmol) 용액을 30분 동안 수소화리튬 알루미늄 (THF 중의 1M, 0.26 ml, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 빙냉 10% 황산나트륨으로 따라 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 조 알코올을 수득하였다. 이 물질을 피리딘 (1 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.5 ml)로 처리하며 실온 하에 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 조악한 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-이소퀴놀린-4-하이드록시메틸 아세테이트를 수득하였다: C22H23NO5에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 381.4, 실측치: 382. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 아세테이트를 에틸 아세테이트 (2 ml) 중의 이산화셀레늄 (24.5 mg, 0.221 mmol)와 함께 75분 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 (5 ml)로 잘 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 조 케톤을 수득하였다. 이러한 조 물질을 테트라하이드로푸란 (1 ml) 및 물 (1 ml)에 용해시키고 수산화리튬 수화물 (8 mg, 0.143 mmol)로 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 클로로포름, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (39 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: C20H19NO5에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 354.4, 실측치: 354. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 119
(6,7-디메톡시-4-메톡시메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온
Figure 112005066376827-PCT00178
THF (10 ml) 중의 6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.253 mmol) 용액을 아르곤 하에 60분 동안 빙욕 속에서 수소화리튬 알루미늄 (THF 중의 1M, 3.03 ml, 3.03 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨의 15% 용액으로 처리하고, 15분 동안 교반시키며 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시 키며 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 클로로포름, 에틸 아세테이트/헥산)하여 비스-알코올 (48 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 알코올을 이미다졸 (17.2 mg, 0.253 mmol)과 함께 무수 톨루엔에 용해시키고 3회 건고 증발시켰다. 잔사를 무수 DMF (3 ml)에 용해시키고 아르곤 하에 5시간 동안 실온에서 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드 (22.8 mg, 0.157 mmol)로 처리하였다. 디메틸아미노-피리딘 (5 mg)을 반응 혼합물에 가하고 밤새 교반을 지속시켰다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 포화 중탄산나트륨 (10 ml)에 흡수시키고, 분리시키며 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고 메탄올 중의 1N HCl로 처리하고 증발시켜 조 모노-실릴화, 모노-알코올 물질을 수득하였다.
상기 알코올 (45 mg)을 DMF에 용해시키고 수소화나트륨 (16 mg, 0.2 mmol) 및 메틸 요오다이드 (15 ㎕)로 실온 하에 1시간 동안 처리하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조악한 메틸화 생성물을 수득하였다. 이 물질을 THF (1.5 ml)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1M, 0.5 ml, 0.5 mmol)로 실온 하에 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건고 증발시켰다. 이러한 조 알코올을 에틸 아세테이트 중의 이산화셀레늄 (25 mg, 0.21 mmol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 (5 ml)로 잘 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 조 케톤을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 클로로포름, 에틸 아세테이트/헥산)하여 (6,7-디메톡시-4-메톡시메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (4 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: C21H21NO5에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 368.4, 실측치: 368. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 120
6,7-디메톡시-l-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00179
무수 DMF (60 ml) 중의 3,4-디메톡시-페닐 아민 하이드로클로라이드 염 (2.375 g, 8.197 mmol), m-니트로페닐아세트산 (1.485 g, 8.197 mmol), 디이소프로필에틸아민 (4.998 ml, 28.6 mmol)의 용액을 실온 하에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (3.429 g, 9.016 mmol)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (120 ml)에 용해시키며, 포화 중탄산나트륨, 0.1N HCl, 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 3.4 g의 황갈색 오일상 고형물을 수득하였다: C21H24N2O7에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 417.4, 실측치: 417.3. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 물질을 메틸렌 클로라이드 (60 ml)에 용해시키고 오염화인 (2.56 g, 12.29 mmol)과 함께 실온 하에 밤새 교반시켰다. 찬 포화 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 서서히 따라 부었다. 교반 후, 층을 분리시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2.67 g의 조 물질을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 클로로포름, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1.25 g의 회색 고형물을 수득하였다: C21H22N2O6에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 399.4, 실측치: 399.3. 1H NMR (300 MHz) 양립성. 이 물질 및 황 분말 (0.17 g, 5.339 mmol)을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 증발시켰다. 잔사를 160 내지 165℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 몇몇 메틸렌 클로라이드를 함유하는 에틸 아세테이트에 용해시키며, 셀라이트 내로 여과시켰다. 유출액을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.96 g의 6,7-디메톡시-1-(3-니트로-벤질)-이소퀴놀린-4-카복실 산 에틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다: C21H20N2O6에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 397.4, 실측치: 397.2. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 니트로 화합물 (50 mg, 0.126 mmol)을 THF (7 ml) 및 6N HCl (3 ml) 중의 염화주석 (73 mg, 0.325 mmol)으로 실온 하에 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조시켜 조 고형물을 수득하였다. 이 물질을 0℃ 아르곤 하에 1시간 동안 무수 THF (5 ml) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (13.1 ㎕, 0.151 mmol) 및 피리딘 (41.26 ㎕, 0.63 mmol)으로 즉시 처리하였다. 반응 혼합물을 모르폴린 (110 ㎕, 1.26 mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온시키며 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 30 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건고 증발시켰다.
상기 조 물질을 에틸 아세테이트 중의 이산화셀레늄 (30 mg, 0.27 mmol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 77 mg의 조 케톤을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트)하여 순수한 물질 (25 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 케톤 에스테르를 THF/에탄올 (1:1, 4.5 ml)에 용해시키고, 실온 하에 6.5시간 동안 4N 수산화나트륨 (47.25 ㎕, 0.189 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH를 6.6으로 조정하고 소용적이 되도록 증발시켰다. 조제적 HPLC 정제하여 25.5 mg의 6,7-디메톡시-l-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다: C25H25N3O7에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 481.5, 실측치: 481.4. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 121
6,7-디메톡시-1-[3-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00180
상기 6,7-디메톡시-1-(3-니트로-벤질)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 화합물 (50 mg, 0.126 mmol)을 THF (7 ml) 및 6N HCl (3 ml) 중의 염화주석 (73 mg, 0.325 mmol)으로 실온 하에 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조시켜 조 고형물을 수득하였다. 이 물질을 0 ℃ 아르곤 하에 1시간 동안 무수 THF (5 ml) 중의 브로모아세틸 브로마이드 (15 ㎕, 0.163 mmol) 및 피리딘 (51 ㎕, 0.63 mmol)으로 즉시 처리하였다. 반응 혼합물을 피롤리딘 (105 ㎕, 1.26 mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온시키며 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 30 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건고 증발시켰다.
상기 조 물질을 에틸 아세테이트 (5 ml) 중의 이산화셀레늄 (30 mg, 0.27 mmol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 35 mg의 조 케톤을 수득하였다.
상기 케톤 에스테르를 THF (3 ml) 및 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 실온 하에 6.5시간 동안 4N 수산화나트륨 (71.25 ㎕, 0.285 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH를 6.5로 조정하고 소용적이 되도록 증발시켰다. 조제적 HPLC 정제하여 3.6 mg의 6,7-디메톡시-l-[3-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다: C25H25N3O6에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 464.5, 실측치: 464.2. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 122
1-(3-부티릴아미노-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00181
상기 6,7-디메톡시-1-(3-니트로-벤질)-이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 화합물 (50 mg, 0.126 mmol)을 THF (7 ml) 및 6N HCl (3 ml) 중의 염화주석 (73 mg, 0.325 mmol)으로 실온 하에 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조시켜 조 고형물을 수득하였다. 이 물질을 실온 및 아르곤 하에 밤새 무수 THF (5 ml) 중의 부티르산 무수물 (412 ㎕, 2.52 mmol) 및 피리딘 (305 ㎕, 3.783 mmol)으로 즉시 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 포화 중탄산나트륨 및 물로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건고 증발시켰다.
상기 조 물질을 에틸 아세테이트 (5 ml) 중의 이산화셀레늄 (60 mg, 0.54 mmol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 내로 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 조 케톤을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 물질 (18 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 케톤 에스테르를 에탄올 (6 ml) 및 THF (2 ml)에 용해시키고, 실온 하에 4시간 동안 및 4℃ 하에 주말 내내 4N 수산화나트륨 (35.5 ㎕, 0.14 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층의 pH를 2.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건고 증발시켜 15.8 mg의 1-(3-부티릴아미노-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산을 회색 고형물로서 수득하였다: C23H22N2O6에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 423.4, 실측치: 423.3. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 123
N-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드, 하이드로클로라이드 염
아세트산 (10 ml) 중의 6,7-디메톡시-이소카보스티릴 (410 mg, 2 mmol)을 빙욕 속에서 아세트산 (3 ml) 중의 70% 질산 용액으로 처리하였다. 반응물을 교반시키고 45분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 오렌지-황색 반응물을 실온 하에 밤새 교 반시켰다. 반응물을 물에 따라 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (4 x 50 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 고형물을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트/헥산/아세트산)하여 순수한 물질 (62 mg)을 황색 고형물로서 수득하였다: C11H10N2O5에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 251.2, 실측치: 251.0. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 니트로 화합물을 옥시염화인 (6 ml)과 함께 11시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (25 ml)에 용해시키며 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과 및 건고 증발시켜 62 mg의 황색 고형물을 수득하였다.
상기 클로로-니트로 화합물, m-아니스알데히드 (30.45 ㎕, 0.25 mmol) 및 디메틸-이미다졸리늄 요오다이드 (23.3 mg, 0.25 mmol)을 무수 DMF (3 ml)에 용해시키고, 실온 하에 15분 동안 및 80 내지 85℃ 하에 2시간 동안 수소화나트륨 (오일 중의 60%, 10 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 따라 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 x 50 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건고 증발시켰다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트/헥산/아세트산)하여 생성물 (49 mg)을 황색 고형물 로서 수득하였다: C19H16N2O6에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 369, 실측치: 369. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 니트로 화합물 (30 mg, 0.081 mmol)을 THF (7 ml) 및 6N HCl (3 ml) 중의 염화주석 (73 mg, 0.325 mmol)으로 실온 하에 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조시켜 조 고형물을 수득하였다. 조제적 HPLC 정제하여 8 mg의 아민을 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 실온 하에 2시간 동안 피리딘/아세트산 무수물 (1:1, 4 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키며 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 7 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조제적 HPLC 정제하여 3.6 mg의 N-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드, HCl을 회색 고형물로서 수득하였다: C21H20N2O5에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 381.4, 실측치: 381.3. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 124
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112005066376827-PCT00183
상기 [4-니트로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온 (150 mg, 0.407 mmol)을 THF (30 ml) 및 6N HCl (19 ml) 중의 염화주석 (459 mg, 2.03 mmol)으로 실온 하에 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조시켜 조 고형물을 수득하였다. 75 mg (0.203 mmol)의 상기 조 고형물을 무수 THF (5 ml)에 용해시키고, 아르곤 0℃ 하에 피리딘 (24.6 ㎕, 0.364 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 (18.7 ㎕, 0.243 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 따라 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조제적 HPLC 정제하여 23 mg의 [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산 염을 회색 고형물로서 수득하였다: C21H20N2O6에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 397.4, 실측치: 397.4. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 125
C-클로로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸] -메탄설폰아미드, 하이드로클로라이드 염
Figure 112005066376827-PCT00184
상기 1-(3-이소프로폭시)-벤질-4-클로로메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (1.014 g, 2.62 mmol)을 DMSO (5 ml)에 용해시키고, 10 ml의 DMSO에 현탁된 나트륨 아지드 (851 mg, 13.1 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 65℃ 하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml)에 용해시켰다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 아지드 (512 mg)을 회색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz) 양립성.
상기 아지드 (112 mg, 0.285 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시키고 디-3급-부틸 디카보네이트 (68 mg, 0.314 mmol) 및 활성화 탄소상 10% 팔라듐 (25 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 40 psi 하에서 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키고, 증발시키며 잔사를 헥산으로 세척하여 [1-(3-이소프로폭시-벤질)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르 (62 mg)를 수득하였다: C27H34N2O5에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 467.6, 실측치: 467.
상기 고형물 (1.75 g, 3.76 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 ml) 중의 이산화셀레늄 (150 mg, 1.356 mmol)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 실리카 겔 층 내로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시켜 337 mg의 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
상기 화합물 (313 mg, 0.652 mmol)을 5 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (10 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온 하에 75분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 20 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 기상 염화수소를 10분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 무수 에테르로 연마시켰다. 고형물을 건조시켜 조 생성물 (276 mg)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
상기 아민 (50 mg, 0.113 mmol)을 DMF (2.5 ml)에 용해시키고, 빙욕 속에서 아르곤 하에 1시간 동안 트리에틸 아민 (159 ㎕, 1.13 mmol) 및 클로로메틸설포닐 클로라이드 (20 ㎕, 0.226 mmol)로 처리하였다. 부가 당량의 클로로메틸설포닐 클로라이드 (10 ㎕, 0.113 mmol)를 가하고 교반을 실온 하에 밤새 지속시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 조제적 HPLC 정제하여 11 mg의 C-클로로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드, 하이드로클로라이드 염을 회색 고형물로서 수득하였다: C23H25ClN2O6S에 대한 ES-MS (M+H+) m/e: 계산치: 493.9, 실측치: 493.9. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 126
티오펜-2-설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드
Figure 112005066376827-PCT00185
DMF (5 ml) 중의 상기 [4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 염 (50 mg, 0.055 mmol)을 아르곤 및 실온 하에 트리에틸아민 (46.5 ㎕, 0.33 mmol) 및 2-티오펜설포닐 클로라이드 (15 mg, 0.0825 mmol)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과 및 건고 증발시켰다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 티오펜-2-설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (52 mg)를 회색 고형물로서 수득하였다: C26H26N2O6S2에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 527.6, 실측치: 526.9. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 127
2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시- 이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드
Figure 112005066376827-PCT00186
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 상기 [4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 염 (55 mg, 0.121 mmol) 및 트리에틸아민 (59.5 ㎕, 0.423 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로에탄설포닐 클로라이드 (16 ㎕, 0.145 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고 실온으로 가온시키며, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 50 ml). 합한 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 여과 및 건고 증발시켰다. 바이오타지 크로마토그래피 (FLASH 40M, 실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드 (50 mg)를 회색 고형물로서 수득하였다: C24H25F3N2O6S에 대한 APCI-MS (M+H+) m/e: 계산치: 527.6, 실측치: 526.9. 1H NMR (300 MHz) 양립성.
실시예 128
6,7-디메톡시-1-벤조일이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112005066376827-PCT00187
α-아미노메틸-3,4-디메톡시벤젠-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 30의 제조에 있어서의 중간체) (510 mg, 1.76 mmol)를, 트리에틸아민 (0.50 ml, 3.62 mmol)을 함유하는 25 ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 3-페닐아세트산 (240 mg, 1.76 mmol), EDCI (374 mg, 1.94 mmol), 및 HOBT (238 mg, 1.76 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 및 1N 염산으로 추출하였다. 유기 층을 먼저 1N 염산으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 최종적으로 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (560 mg, 86%).
상기 오일 (560 mg, 1.51 mmol)을 10 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 오염화인 (625 mg, 3.0 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 얼음에 따라 붓고 이로써 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일을 수득하였다 (498 mg). ES-MS는 분자량 (M+H) 354가 목적하는 디하이드로이소퀴놀린 구조에 일치한다는 것을 보여주었다.
상기 디하이드로이소퀴놀린 유도체 (498 mg, 1.41 mmol)를 황 (67.7 mg, 1.5 당량)과 혼합하고, 추가의 기체가 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 165℃ 하에 25분 동안 가열하였다. 이어서, 에탄올 (15 ml)을 교반시키면서 뜨거운 혼합물에 가하였다. 고형물를 여과시켜 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1/2 비)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 고형 생성물 1-벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (78 mg)를 수득하였다.
상기 1-벤질-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (77.1 mg, 0.22 mmol)를 5 ml의 아세트산에 용해시켰다. 이어서, 이산화셀레늄 (36.6 mg, 1.50 당량)을 가하고, 출발 물질이 더 이상 잔존하지 않을 때까지 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 건고 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 실리카 겔 층 내로 통과시켰다. 용액을 농축시켜 순수한 1-벤조일-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 87%)를 수득하였다.
상기 에스테르 (36 mg)를 4 ml의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 0.2 ml의 1N 수산화나트륨 용액을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 건고 증발시켰다. 잔사를 4 ml의 물에 용해시키고 1N 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다. ES-MS (M+H) 338.
실시예 129
시험관내 GFAT 검정
효소 제제:
GFAT-알파 또는 GFAT-베타로 형질감염시키고 90% 밀집도로 성장시킨 COS 세포를, PBS 100 mM, KCl 50 mM, EDTA 10 mM 및 프로테아제 억제제 루이펩틴, A-프로티닌, PMSF 및 펩스타틴을 함유하는 완충액 내로 스크랩핑하였다. 최종 농도는 4 x 10-7 세포/ml이었다. 이를 3 내지 4 ml 용적의 얼음 상에서 15초 동안 세팅 4의 마이크로팁 프로브 (microtip probe)로 초음파 처리하였다.
항온 배양용 완충액:
글루타민 (8 mM, 0.01 ml), 프럭토스-6-포스페이트 (lOO mM, 0.01 ml), PBS 10X (0.Ol ml), EDTA (50 mM, 0.01 ml), ±억제제 (0.Ol ml), 효소 (0.005 ml), 및 물 (0.10 ml이 되도록 희석시킴)을 함유하도록 완충액을 제조하였다.
과정:
억제제를 100% DMSO에서 만들고 미세역가 판에서 희석시켰다. 이어서, 억제제를 대조군으로서 DMSO와 함께 검정용 판에 가하였다. 표준 곡선 샘플에 대해 충분할 정도로 포함하는 반응 혼합물을 만들고, 이를 얼음 상에서 유지시켰다. 혼합물 90 ㎕를 96 웰 판에 부가함으로써 반응을 개시하였다. 상기 판을 접착 판 밀봉제로 덮고 37℃ 수욕에 60분 동안 놓아 두었다. 판 아래에서 기포가 전혀 형성되지 않도록 주의해야 한다. 항온 배양 후, DMSO에서 만든 글루코사민 6-포스페이트 표준물 10 ㎕를 표준 곡선 웰에 가하였다. 2.5 내지 30 nmole의 농도 범위가 곡선 의 선형부 내에 있고, 이는 생성된 글루코사민 6-포스페이트 양을 포괄한다. 효소를 함유하는 찬 항온 배양 혼합물을 대조군과 표준 곡선 웰에 가하였다. 이어서, 아세톤 중의 10 ㎕의 아세트산 무수물 1.5%를 가한 다음 사붕소산 칼륨 50 ㎕ (200 mM)을 부가함으로써, 글루코사민 6-포스페이트를 아세틸화시켰다. 판을 새로운 커버로 밀봉하고 미세진탕기 상에서 2분 동안 진탕시켰다. 판을 80℃ 수욕 속에 25분 동안 놓아 두었다. 이어서, 판을 얼음 위에 5분 동안 놓아 두었다. 130 ㎕의 에를리히 (Ehrlich) 시약을 웰에 가하고 판을 37℃ 수욕 속에 20분 동안 놓아 두었다. 판을 585 nm에서 판독하였다. 소프트맥스 (softmax) 프로그램은 표준 곡선으로부터의 ODs를 삽입하여 생성된 nmoles를 수득하였다.
본 발명의 화합물은 100 μM 미만의 IC50을 갖는 GFAT 억제 활성을 나타낸다.
Figure 112005066376827-PCT00188
실시예 A
다음 성분들을 함유하는 필름 제피정 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개의 정제당
핵 (Kernel):
화학식 I의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미세 결정성 셀룰로스 23.5 mg 43.5 mg
수화 락토스 60.0 mg 70.0 mg
포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
(핵 중량) 120.0 mg 350.0 mg
필름 외막:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
탈크 1.3 mg 2.6 mg
산화철 (황색) 0.8 mg 1.6 mg
이산화티탄 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 시빙하고 미세 결정성 셀룰로스와 혼합하며, 혼합물을 수중 폴리비닐 피롤리돈 용액과 함께 과립화하였다. 이러한 과립체를 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켜 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 이 핵에 상기 언급된 필름 외막의 수성 용액/현탁액을 칠하였다.
실시예 B
다음 성분들을 함유하는 캅셀제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개의 캅셀제당
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
탈크 5.0 mg
성분들을 시빙하고 혼합한 다음, 크기 2의 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 C
주사 용제는 다음 조성을 지닐 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0가 되기에 충분한 양
주사 용제용 수 총 1.0 ml가 되도록 부가되는 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 수 (부)의 혼합물에 용해시켰다. pH를 아세트산에 의해 5.0으로 조정하였다. 잔여 량의 물을 부가함으로써 용적을 1.0 ml로 조정하였다. 용액을 여과시키고, 적당한 오버리지 (overage)를 사용하여 바이알 내로 충전시킨 다음 멸균시켰다.
실시예 D
다음 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화 대두 오일 8.0 mg
부분 수소화 식물 오일 34.0 mg
대두 오일 110.0 mg
캡슐 내용물의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85% 32.0 mg
카리온 (Karion) 83 8.0 mg (무수 물질)
이산화티탄 0.4 mg
산화철 (황색) 1.1 mg
활성 성분을 기타 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적당한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 이와 같이 충전시킨 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 과정에 따라서 처리하였다.
실시예 E
다음 성분들을 함유하는 사키제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토스, 미세 분말 1015.0 mg
미세 결정성 셀룰로스 (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 10.0 mg
향미 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토스, 미세 결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 수중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화하였다. 이 과립체를 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고 사키에 충전시켰다.

Claims (33)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112005066376827-PCT00189
    상기 식에서,
    R1은 -저급 알킬, -CH2-아릴, -사이클로알킬, -(CH2)3-OC(=O)CH3, -저급 알코올, -저급 알킬-R10, -CH2COOH, 또는 -CH2CH2OCH2CH3이고;
    R2는 -저급 알킬, -CH2-아릴, -저급 알코올, -CH2C(=O)NH2, 또는 -저급 알킬-R10인데, 여기서 Rl 및 R2 중의 적어도 하나가 -CH3이며;
    R3은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -저급 알코올, -CH20CH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2R11, -C(=O)R12, -CNHCH2CH2-R12, -C(=NH)-R12, -(CH2)nNHC(=O)R13, -(CH2)mC(=O)N(R15)(R16), -C(=NH)-R17, 또는 -(CH2)n-R18이고;
    R4는 -H, -저급 알콕시, -O-C(R7R8)C(=O)R19, -할로, -SCH3, -C=CHC(=O)-R10, -CH2CH2C(=O)-R10, -O-저급 알코올, -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N-, -OCH2CH2OCH2CH2Cl, -NHC(=O)CH2-R10, -NHC(=O)CH2-저급 알킬, -O(CH2)n-사이클로알킬, -O-저급 알켄, 또는 S 또는 O인 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, -H, -할로 또는 -저급 알콕시이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, -H 또는 -CH3이며;
    R10은 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N 및 O 중에서 선택되고, 상기 그룹은 환 N에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있고;
    R11은 -CF3, -저급 알킬, -CH2C1, -CH2CF3, 또는 -R12이며;
    Rl2는 N, O, 및 S 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 치환된 환은 -OH 또는 -페닐에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환이고;
    Rl3은 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR14이며;
    Rl4는 N 및 O 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고;
    R15는 -H 또는 -CH3이며;
    R16은 -H, -저급 알킬, -C≡N, -OH, -저급 알콕시 또는 -CH2COOCH2CH3이고;
    Rl7은 -저급 알콕시-NH2 또는 -N-저급 알킬이며;
    Rl8은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 선택되고, 치환된 환은 1개 또는 2개의 환 탄소에서 =O에 의해 치환되거나, 또는 환 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클릭 환이고;
    R19는 -OH, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH2-아릴, -N(CH3)-저급 알킬,
    Figure 112005066376827-PCT00190
    , 또는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 저급 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로, -저급 알킬 또는 -저급 알킬-R10인데, 여기서 Rl 및 R2 중의 적어도 하나가 -CH3이며;
    R3이 -COOH, -저급 알킬-COOH, -(CH2)nNHC(=O)R13, -CH2NHSO2R11, 또는 -(CH2)n-R18이고;
    R4가 -저급 알콕시 또는 -OC(R7R8)C(=O)R19이며;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, -H 또는 -할로이고;
    R7, R8, R10, R11, R12, R13, R18, R19 및 n이 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -저급 알킬 또는 -저급 알킬-R10이고 R10이 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클릴인데, 각 헤테로 원자가 N 및 O 중에서 선택되고, 상기 그룹이 환 N에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 -(CH2)2-모르폴리닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -저급 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -COOH, -저급 알킬-COOH, -CH2NHSO2R11, (CH2)nNHC(=O)R13 또는 -(CH2)n-R18이며, R11이 CF3이고, R13이 저급 알킬, 또는 N 및 O 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이며, Rl8이 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 여기서 헤테로 원자가 N, O 및 S 중에서 선택되며, n이 0 또는 1인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -COOH, -CH2-COOH, 4-메틸-펜타노산, -CH2-NHC(=O)CH3, -CH2-NHC(=O)-피리디닐, -CH2NHS02CF3 또는 테트라졸릴인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-R18이고, Rl8이 각각 N인 2 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 치환되거나 치환되지 않은 불포화 헤테로사이클릭 환인데, 치환된 환이 환 N에서 -저급 알킬 또는 -저급 알코올에 의해 치환되는 헤테로사이클릭 환이며, n이 0인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R18이 테트라졸 또는 치환된 테트라졸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -O-저급 알킬, -0-C(R7R8)C(=O)Rl9, -할로, -SCH3, -C=CHC(=O)-R10, -CH2CH2C(=O)-R10, -O-저급 알코올, -OCH2CH(OH)CH2N=N+=N-, -OCH2CH2OCH2CH2Cl, -NHC(=O)CH2-R10, -NHC(=O)CH2-저급 알킬, -O(CH2)n-사이클로알킬, -O-저급 알켄, 또는 S 또는 O인 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 불포화 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -저급 알콕시 또는 -O-C(R7R8)C(=O)Rl9이고, R7 및 R8이 CH3이고 R19가 -NHCH(CH3)2인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 할로인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 할로인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 각각 -H이고, R1 및 R2가 각각 -CH3인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5 및 R6이 각각 -H이고, R3이 -COOH인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드;
    3-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온아미드;
    (4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온;
    2-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드;
    (4-아미노메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온;
    1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    N-[1-(2,6-디플루오로-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루 오로-메탄설폰아미드;
    6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로페닐)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-{3-[(1-페닐-에틸카바모일)-메톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-푸란-2-일-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-l-(3-티오펜-3-일-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    (2-플루오로-5-이소프로폭시-페닐)-[4-(2-하이드록시-에틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    7-벤질옥시-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    7-(2-하이드록시-에톡시)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    7-카바모일메톡시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-벤질옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-사이클로펜틸옥시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-(3-아세톡시-프로폭시)-7-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-(3-하이드록시-프로폭시)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-카복시메톡시-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-에톡시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-(3-메틸설파닐-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스이미드산 에틸 에스테르;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복스아미딘;
    (3-에톡시-페닐)-[4-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-N,N-디메틸-이소퀴놀린-4-카복스아미딘;
    rac-[3-(3-아지도-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    (3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    (3-알릴옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    (3-부트-2-에닐옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    (3-사이클로펜틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    (3-사이클로프로필메톡시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    (3-사이클로헵틸옥시-페닐)-[6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-메탄온;
    1-(3-하이드록시에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-{3-[2-(2-클로로-에톡시)-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3,5-디메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 (2-시아노에틸)-아미드;
    6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드록시아미드;
    6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-아미드;
    6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드;
    (4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온;
    6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-5-메틸-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    [4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-l-일]-(3- 메톡시-페닐)-메탄온;
    {[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르;
    [4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-메톡시-페닐)-메탄온;
    6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산 아미드;
    (4-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온;
    (6,7-디메톡시-4-메톡시메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온;
    6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-[3-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-부티릴아미노-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드;
    1-[3-(1-이소프로필카바모일-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린- 4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    [6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온;
    2-[l-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸펜타노산;
    N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드;
    [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산;
    1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드;
    C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-{3-[(벤질-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-{3-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-카복시메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드;
    피라진-2-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드;
    N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-2-피리딘-3-일-아세트아미드;
    3H-이미다졸-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드;
    N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-이소니코틴아미드;
    모르폴린-4-카복실산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드;
    N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드;
    [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산;
    1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    N-[l-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    [1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산;
    2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-프로피온산;
    6,7-디메톡시-1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-[3-(이소프로필카바모일-메톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-[3-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-{3-[(에틸-메틸-카바모일)-메톡시]-벤조일}-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6,7-디메톡시-1-{3-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조일}-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-이소부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    2-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디 아졸리딘-3,5-디온;
    3-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온;
    2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산;
    1-(2,6-디플루오로-3-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    [6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일메틸)-이소퀴놀린-1-일]-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄온;
    7-부톡시-6-메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    6-부톡시-7-메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-이소프로폭시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 하이드로클로라이드;
    6-(3-아세톡시-프로폭시)-1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    [1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-아세트산;
    1-(3-에톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    (3-에톡시-페닐)-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온;
    (3-에톡시-페닐)-{4-[2-(2-하이드록시-에틸)-lH-테트라졸-5-일]-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일}-메탄온;
    [6,7-디메톡시-4-(l-메틸-lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온;
    [4-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온;
    [6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-메탄온;
    [6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-이소프로폭시-페닐)-메탄온;
    N-[l-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄설폰아미드;
    (6,7-디메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-(3-메톡시-페닐)-메탄온;
    N-[6,7-디메톡시-l-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트아미드;
    [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스테르;
    C-클로로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    티오펜-2-설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아미드; 및
    2,2,2-트리플루오로-에탄설폰산 [1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴 놀린-4-일메틸]-아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(2,6-디플루오로-3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-2급-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산;
    N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-아세트아미드;
    1-[3-(l-이소프로필카바모일-l-메틸-에톡시)-벤조일]-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-카복실산;
    C,C,C-트리플루오로-N-[1-(2-플루오로-5-메톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드;
    6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-카복실산;
    [6,7-디메톡시-4-(lH-테트라졸-5-일)-이소퀴놀린-1-일]-(3-에톡시-페닐)-메탄온;
    2-[1-(2-플루오로-5-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]-4-메틸-펜타노산;
    N-[l-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-니코틴아미드;
    [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-벤조일)-이소퀴놀린-4-일]-아세트산; 및
    1-(3-부톡시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-카복실산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(3-에톡시-벤조일)-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-4-카복실산 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C,C,C-트리플루오로-N-[1-(3-이소프로폭시-벤조일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸]-메탄설폰아미드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  23. a) 다음 화학식 II의 화합물 중의 -C≡N 그룹을 COOH 그룹으로 전환시키는 단계; 또는
    b) 다음 화학식 III의 화합물 중의 COO-저급 알킬 그룹을 COOH 그룹으로 전환시키는 단계를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112005066376827-PCT00191
    화학식 III
    Figure 112005066376827-PCT00192
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5 및 R6은 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GFAT와 연관되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, GFAT와 연관되는 질병을 치료적 및/또는 예방적 처치하는, 특히 유형 II 당뇨병을 치료적 및/또는 예방적 처치하는 방법.
  29. GFAT와 연관되는 질병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 유형 II 당뇨병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. GFAT와 연관되는 질병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 유형 II 당뇨병을 치료적 및/또는 예방적 처치하기 위한 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 전술한 바와 같은 발명.
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