CN109456268A - C1位取代的3，4－二氢异喹啉类生物碱的制备及其医药用途 - Google Patents

C1位取代的3，4－二氢异喹啉类生物碱的制备及其医药用途 Download PDF

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CN109456268A CN201811342522.4A CN201811342522A CN109456268A CN 109456268 A CN109456268 A CN 109456268A CN 201811342522 A CN201811342522 A CN 201811342522A CN 109456268 A CN109456268 A CN 109456268A
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Abstract

本发明属于医药技术领域。本发明涉及结构通式(I)所示的C1位取代的3，4‑二氢异喹啉类生物碱或其在药学上可接受的盐的制备方法及其医药用途。本发明以BOC‑L‑苯丙氨酸为原料，与3，4‑二甲氧基苯乙胺进行N‑酰化缩合后再脱去BOC基团得到(S)‑2‑氨基‑N‑(3，4‑二甲氧苯乙基)‑3‑苯丙酰胺中间体1，中间体1或苯乙胺衍生物再与制备得到的含有不同取代基的苯乙酰氯进行酰胺化反应，最后进行Bischler‑Napieralski合环反应。经活性筛选试验证明，本发明的化合物具备胰脂肪酶抑制作用，在开发成脂肪酶抑制剂及预防或治疗高脂血症、糖尿病、肥胖或代谢综合征等疾病的药物方面具有良好的应用前景。

Description

C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱的制备及其医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱的制备方法，及其在开发成胰脂肪酶抑制剂和在预防和治疗糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合征等疾病方面的应用。
背景技术
肥胖症是一种由遗传和环境等因素共同引起，并对健康造成一定影响的慢性代谢性疾病。据世界卫生组织估计，全世界有超过6亿肥胖者和至少19亿成年人超重，近三十年来，肥胖的发生率增加了一倍多。肥胖者体内脂肪总含量过多且分布异常，不仅影响美观，而且会诱发糖尿病，心血管疾病和癌症等一系列疾病，每年至少有280万人死于超重或肥胖。平常我们所见到的肥胖者，95％左右是由于人体摄入的热量超过其消耗的热量导致的单纯性肥胖。
胰脂肪酶(Pancreatic Lipase，PL)是人体内主要的脂解酶，负责水解和吸收总膳食脂肪的50-70％。通过抑制PL的活性，可减少食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，从而有效地降低食物中脂肪的吸收，减少热量摄入，控制体重。而PL抑制剂发挥作用后，随同结合的PL被排出体外，不会对机体造成代谢负担和长期影响。相对于治疗或预防肥胖症的其他靶标，PL抑制剂的副作用相对较小且可耐受，对中枢神经无副作用。所以，PL抑制类药物的研发成为一种重要的研究方向。
许多从天然产物中提取的异喹啉类生物碱具有较广泛的生理活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗真菌、抗心律失常、抗病毒、镇痛、调节免疫等。近年来，越来越多的学者对该类生物碱进行了结构修饰和改造，发现很多含有异喹啉的化合物都具有生物活性，其中大部分是C1位带有取代基的，因此将各种官能团引入异喹啉的C1位引起了人们的广泛兴趣。目前，已有多数C1位取代的异喹啉类生物碱被报道为PL抑制剂。此外，有文献报道含有酰胺键的化合物或者具有双异喹啉的化合物具有PL抑制剂的潜力，且研究发现各种药物-氨基酸缀合物在某些情况下可以增加生物活性，减少毒性和耐药性。故本发明以价廉易得且无毒无害的天然氨基酸为原料，通过全合成的方法得到C1位具有异喹啉、酰胺基团等取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱，并将其经过体外胰脂肪酶抑制活性筛选，发现这一系列衍生物在制备胰脂肪酶抑制剂和治疗糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合征等疾病方面具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物。
本发明的另一目的是提供上述C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物的制备方法。
本发明的又一目的是提供上述C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物在降脂减肥方面的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一类结构通式(I)所示的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物，并通过胰脂肪酶抑制活性筛选，发现大多数化合物具有良好的体外活性，可作为进一步开发为胰脂肪酶抑制剂的前体化合物。
本发明提供的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物用结构通式(I)表示：
结构通式(I)中，Z为中的一种，R1、R2为苯环上不同位置取代基团，其中R1选自氢、羟基、卤素、-(CH2)0-11CH3直链或支链烷基、-O(CH2)0-11CH3直链或支链烷氧基，R2选自氢、羟基、氨基、硝基、卤素、-R0、-OR0、-R0COO；所述R0为-(CH2)0-11CH3直链或支链烷基、卤素取代的-(CH2)0-5CH3烷基。
其中R1优选代表苯环上不同位置取代的氢、氟、氯、溴、甲基、-O(CH2)0-11CH3直链或支链烷氧基。
R2优选代表苯环上不同位置取代的氢、羟基、氯、-R0、-OR0、-R0COO；R0选自-(CH2)0-11CH3直链或支链烷烃。
本发明更优选下列任一结构的化合物：
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(2-甲苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-甲苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-乙氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-丙氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-丁氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-异戊氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-己氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-辛氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺；
6，7-二甲氧基-1’-(2-甲苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-甲苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-丙氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-丁氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-异戊氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(2-甲苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丙氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丁氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-异戊氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-辛氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-癸氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-十二氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-34-二氢异喹啉-1-基)(2-甲苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丙氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丁氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-异戊氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-己氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-辛氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-癸氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-十二氧苯基)甲酮。
本发明所述的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物制备方法包括：醚化反应，碱水解反应，酰氯化反应，N-酰化反应，脱BOC基反应，Bischler-Napieralski反应等。
具体包括以下步骤：
(1)BOC-L-苯丙氨酸与3，4-二甲氧基苯乙胺进行N-酰化缩合得酰胺类中间体；
(2)步骤(1)中中间体脱BOC基制备(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)-3-苯丙酰胺中间体；
(3)制备苯环上含有取代基的苯乙酸甲酯中间体；
(4)将苯环上含有取代基的苯乙酸甲酯制备成相应的苯乙酸衍生物；
(5)将含有取代基的苯乙酸衍生物制备成相应的苯乙酰氯中间体；
(6)将含有取代基的苯乙酰氯中间体与苯乙胺衍生物或步骤(2)中中间体制备成相应的酰胺类中间体；
(7)步骤(6)中中间体进行Bischler-Napieralski反应制备结构通式(I)化合物。
本发明所制备的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物可与药学上可接受的盐酸、氢溴酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、枸橼酸等成盐。本发明化合物药学上可接受的盐具有与化合物同样的药效活性。
本发明所制备的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所制备的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物在开发成胰脂肪酶抑制剂及在糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合征等疾病方面的预防和治疗，是以胰脂肪酶抑制活性的筛选为载体，以此来评价化合物降脂活性。
本发明所制备的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物的胰脂肪酶抑制活性的筛选采用PNPP显色法。
本发明所制备的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物，经胰脂肪酶抑制活性筛选，在100μmol/L浓度下大部分化合物表现出明显的抑制活性，部分化合物在20μmol/L浓度下仍表现出较明显的抑制活性。
根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明技术思想的前提下，还可以做出其他多种形式的修改，替换和变更。
以下通过实施例形式对上述内容作进一步补充说明，但不应该理解为本发明范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-乙氧苯基)乙酰胺的合成：
(1)中间体m1的合成
称取BOC-L-苯丙氨酸0.004mol，3，4-二甲氧基苯乙胺0.004mol，加入到50mL单颈烧瓶中，二氯甲烷做溶剂，室温下搅拌10min后，加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)0.004mol，室温下反应9h，TLC监测反应完全后，结束反应，加入30mL水，二氯甲烷萃取三次，收集三次的二氯甲烷溶液，依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL1N盐酸溶液，30mL饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，过滤回收溶剂，得中间体m1：BOC基保护的(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)-3-苯丙酰胺，白色固体，收率约为90.5％。
(2)中间体(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)-3-苯丙酰胺(m2)的合成
取m1于50mL单颈烧瓶中，16mL二氯甲烷溶解，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸16mL，室温下反应1h后，减压蒸去溶剂，加入碳酸钠水溶液(10g，150mL)调节pH7-8，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥有机层，过滤回收溶剂，得淡黄色油状物，收率约为89.3％。
(3)中间体4-乙氧基苯乙酸甲酯(m3)的合成
称取对羟基苯乙酸甲酯0.012mol，无水碳酸钾0.012mol，碘化钾0.006mol，加入到50mL三颈烧瓶中，2-丁酮做溶剂，回流装置顶端加干燥管或氮气保护装置，磁力搅拌，62℃加热30min后缓慢滴加溴代乙烷0.015mol，78℃回流反应24h及以上，TLC监测反应完全后，结束反应，减压蒸去溶剂，加入30mL甲基叔丁基醚，依次用5％NaOH溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，过滤回收溶剂，得黄色油状物，收率约为86％。
(4)中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)的合成
取m3于50mL单颈烧瓶中，加入12mL甲醇溶解后，加入10mL10％氢氧化钠，室温下搅拌3h后，慢慢滴加10％以上盐酸溶液调pH至酸性，有白色固体析出，减压抽干，TLC检测为一点，收率约为93％。
(5)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)的合成
取m4于50mL单颈烧瓶中，二氯甲烷溶解，加入5倍当量二氯亚砜，氮气保护下50℃搅拌3h后，减压蒸去溶剂，得淡黄色油状物，收率约为91％。
(6)中间体m6的合成
取m2于50mL单颈烧瓶中，二氯甲烷溶解，加入2倍当量碳酸钾，冰浴下缓慢加入m5的二氯甲烷溶液，室温下反应3h，TLC监测反应完全后，加入30mL水，二氯甲烷萃取三次，收集三次的二氯甲烷溶液，依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL1N盐酸溶液，30mL饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，过滤回收溶剂，得中间体m6：(S)-N-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-[2-(4-乙氧苯基)乙酰氨基]-3-苯丙酰胺，白色固体，收率约为75％。
(7)(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-乙氧苯基)乙酰胺的合成
取0.002mol的m6于50mL三颈烧瓶中，氯仿溶解，回流装置顶端加干燥管或氮气保护装置，磁力搅拌，加热至回流后，加入5倍当量五氧化二磷，回流搅拌4h，TLC监测反应完全后，结束反应，冷却至室温，缓慢加入冰冷的氢氧化钠水溶液调节pH7-8，氯仿萃取，收集氯仿层，用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤回收溶剂得粗产品。以三氯甲烷∶甲醇＝15∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得淡黄色油状物纯品0.0007mol，产率35％，总产率为15.4％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.03(m，3H)，6.95(s，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(dd，J＝7.8，2.2Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.48(dd，J＝10.8，5.0Hz，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74(dt，J＝15.2，5.3Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.32-3.22(m，1H)，3.20(dd，J＝13.5，5.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.5，4.7Hz，1H)，2.57-2.38(m，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ170.55，164.04，158.06，151.09，147.68，136.57，131.69，130.39，129.82，127.86，127.08，126.38，120.33，114.81，110.46，108.30，63.51，56.29，55.99，51.09，46.44，43.16，39.28，25.81，14.87.
实施例2
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-丙氧苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代丙烷代替溴代乙烷，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为16％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)δ7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.07(m，3H)，6.95(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(dd，J＝6.25，1.6Hz，2H)，6.69(s，1H)，5.47(dd，J＝10.9，5.2Hz，1H)，3.92(t，J＝6.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，3.74(dt，J＝15.2，5.5Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.29-3.21(m，1H)，3.19(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.55-2.43(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ170.70，164.51，158.26，151.23，147.70，136.51，131.74，130.38，129.79，127.89，126.98，126.41，120.23，114.82，110.43，108.36，69.61，56.29，56.01，51.11，46.26，43.12，39.29，25.80，22.62，10.54；ESI-MS m/z 487.2584[M+H]+.
实施例3
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-丁氧苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代丁烷代替溴代乙烷，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为16.3％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13-7.05(m，3H)，6.95(s，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(dd，J＝7.5，1.8Hz，2H)，6.71(s，1H)，5.48(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.74(dt，J＝15.2，5.2Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.31-3.25(m，1H)，3.22(dd，J＝13.5，5.7Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.58-2.40(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，1.58-1.43(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例4
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-异戊氧苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代异戊烷代替溴代乙烷，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15.1％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.07(m，3H)，6.96(s，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(dd，J＝7.4，1.9Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.48(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74(dt，J＝15.0，4.7Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.31-3.24(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，3.01(dd，J＝13.5，4.2Hz，1H)，2.56-2.44(m，2H)，1.92-1.78(m，1H)，1.74-1.64(m，2H)，0.98(d，J＝6.6，6H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ170.72，164.35，158.26，151.14，147.69，136.55，131.69，130.36，129.79，127.87，126.97，126.39，120.32，114.81，110.45，108.37，66.45，56.27，55.98，51.10，46.39，43.09，39.31，38.04，25.79，25.10，22.61.
实施例5
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-己氧苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代己烷代替溴代乙烷，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为14.8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.05(m，3H)，6.94(s，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，6.69(s，1H)，5.47(dd，J＝10.7，5.1Hz，1H)，3.94(t，J＝6.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，3.72(dt，J＝15.2，5.1Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20(dd，J＝13.6，5.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.53-2.40(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.52-1.28(m，6H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ170.59，164.26，158.27，151.14，147.69，136.60，131.69，130.35，129.80，127.86，127.01，126.37，120.31，114.80，110.46，108.36，68.07，56.25，55.96，51.12，46.37，43.11，39.28，31.61，29.28，25.79，25.75，22.62，14.06.
实施例6
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-辛氧苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代辛烷代替溴代乙烷，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)δ7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.06(m，3H)，6.96(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝7.4Hz，2H)，6.71(s，1H)，5.47(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.74(dt，J＝14.9，4.5Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.28-3.20(m，1H)，3.20(dd，J＝13.4，5.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.56-2.42(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，1.35-1.23(m，8H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ170.87，164.38，158.19，151.03，147.50，136.29，131.77，130.44，129.85，127.95，126.87，126.50，120.04，114.68，110.27，107.90，68.02，56.29，56.08，51.07，46.17，43.11，38.97，31.93，29.49，29.39，29.34，26.14，25.79，22.80，14.30.
实施例7
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(2-甲苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)(4)所得中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)直接用邻甲基苯乙酸代替，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为16.7％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)δ7.21-7.15(m，4H)，7.13-7.07(m，3H)，6.96(s，1H)，6.80(dd，J＝7.5，1.8Hz，2H)，6.68(s，1H)，5.48(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.71(dt，J＝15.2，5.2Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.29-3.26(m，1H)，3.16(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.25(s，3H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ170.05，147.73，137.06，136.62，133.55，131.76，130.55，130.38，129.65，127.97，127.44，126.45，126.36，120.17，110.44，108.47，56.28，56.03，51.15，46.10，41.75，39.53，25.79，19.61；ESI-MSm/z 443.2322[M+H]+.
实施例8
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-甲苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)(4)所得中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)直接用对甲基苯乙酸代替，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为16.5％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ7.19-7.12(m，4H)，7.10-7.05(m，3H)，6.93(s，1H)，6.74(dd，J＝7.5，1.6Hz，2H)，6.69(s，1H)，5.46(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，3.73(dt，J＝15.2，5.2Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.30-3.22(m，1H)，3.20(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，2.53-2.45(m，2H)，2.34(s，3H).
实施例9
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)(4)所得中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)直接用对氯苯乙酸代替，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为14.1％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ7.33-7.20(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.05(m，4H)，6.92(s，1H)，6.73(dd，J＝7.7，1.7Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.45(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.75(dt，J＝15.2，5.2Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.29-3.23(m，1H)，3.22(dd，J＝13.4，5.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.6，4.5Hz，1H)，2.55-2.44(m，2H).
实施例10
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺的合成：
参照实施例1，步骤(3)(4)所得中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)直接用2，6-二氯苯乙酸代替，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为13.8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为蓝色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)δ7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.11(m，3H)，6.90(s，1H)，6.85(dd，J＝7.3，2.8Hz，2H)，6.72(s，1H)，5.48(dd，J＝10.2，4.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)，3.75(dt，J＝15.0，5.6Hz，1H)，3.48(s，2H)，3.27(dd，J＝13.9，5.4Hz，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.05(dd，J＝13.5，4.3Hz，1H)，2.56-2.46(m，2H).
实施例11
6，7-二甲氧基-1’-(2-甲苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉的合成：
参照实施例1，步骤(3)(4)所得中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)直接用邻甲基苯乙酸代替，步骤(7)反应时间24h以上，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ8.29(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(t，J＝7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝6.9Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87-3.78(m，2H)，3.42(s，3H)，2.81-2.73(m，2H)，2.48(s，3H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ164.70，159.03，151.02，150.79，146.90，138.79，137.03，136.48，132.20，130.89，130.42，128.71，128.67，128.27，127.25，126.48，126.25，126.17，121.24，119.98，112.68，111.00，56.07，55.69，47.77，38.59，25.75，20.14；ESI-MS m/z423.2075[M+H]+.
实施例12
6，7-二甲氧基-1’-(4-甲苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉的合成：
参照实施例1，步骤(3)(4)所得中间体4-乙氧基苯乙酸(m4)直接用对甲基苯乙酸代替，步骤(7)反应时间24h以上，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为8.4％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，4.61(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82-3.71(m，2H)，3.44(s，3H)，2.79-2.67(m，2H)，2.21(s，3H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ164.73，159.26，151.18，150.71，147.01，137.16，137.14，135.64，132.37，130.81，129.47，128.69，128.64，128.57，126.81，126.38，121.36，119.92，112.91，111.10，56.11，55.85，47.78，41.02，25.78，21.01.
实施例13
6，7-二甲氧基-1’-(4-丙氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代丙烷代替溴代乙烷，步骤(7)反应时间24h以上，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)δ8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.73(m，2H)，3.44(s，3H)，2.78-2.71(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H).13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ164.25，158.95，157.08，150.69，150.20，146.50，136.66，131.91，131.47，130.33，129.29，128.16，128.09，126.28，125.92，120.86，119.39，114.37，112.44，110.61，68.83，55.62，55.43，48.60，47.28，25.29，22.01，10.38；ESI-MS m/z 467.2330[M+H]+.
实施例14
6，7-二甲氧基-1’-(4-丁氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代丁烷代替溴代乙烷，步骤(7)反应时间24h以上，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为8.5％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.86(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.69(m，2H)，3.45(s，3H)，2.80-2.66(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例15
6，7-二甲氧基-1’-(4-异戊氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉的合成：
参照实施例1，步骤(3)用溴代异戊烷代替溴代乙烷，步骤(7)反应时间24h以上，其他条件与实施例1相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为7.9％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(td，J＝6.9，1.1Hz，1H)，7.67(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.80-3.72(m，2H)，3.45(s，3H)，2.79-2.66(m，2H)，1.77-1.67(m，1H)，1.59-1.51(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ164.72，159.42，157.57，151.19，150.70，147.00，137.15，132.40，131.95，130.80，129.77，128.64；128.56，126.77，126.39，121.36，119.87，114.86，112.97，111.10，66.23，56.10，55.93，47.78，40.52，37.93，25.79，25.03，22.86.
实施例16
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮的合成：
(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)的合成
参照实施例1中步骤(3)(4)(5)合成
(2)中间体N-苯乙基-2-(4-乙氧苯基)乙酰胺(m7)的合成
取苯乙胺0.007mol于50mL单颈烧瓶中，加入12mL乙醚，5mL10％氢氧化钠水溶液搅拌至不分层，慢慢滴加m5的乙醚溶液，室温反应2h以上，TLC监测反应完全后，直接抽滤，水洗，干燥后得白色固体，收率约为92％。
(3)(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮的合成
取0.003mol的m7于50mL三颈烧瓶中，氯仿溶解，回流装置顶端加干燥管或氮气保护装置，磁力搅拌，加热至回流后，加入5倍当量五氧化二磷，回流搅拌4h，TLC监测反应完全后，结束反应，冷却至室温，缓慢加入冰冷的氢氧化钠水溶液调节pH7-8，氯仿萃取，收集氯仿层，用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤回收溶剂得粗产品。以三氯甲烷∶甲醇＝30∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得淡黄色油状物纯品0.0007mol，产率23％，总产率为15.4％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，CDCl3，δppm)δ8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02-3.96(m，2H)，2.94-2.88(m，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ192.41，165.76，163.81，137.19，132.82，131.74，128.18，127.85，127.23，126.81，126.72，114.37，63.88，47.11，25.59，14.65.
实施例17
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丙氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-丙氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝6.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.0，2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H)，3.87-3.82(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.67，165.13，164.01，137.60，132.91，132.10，128.52，128.12，127.58，126.63，126.24，115.06，69.95，47.00，25.19，22.31，10.75.
实施例18
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丁氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-丁氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为16.7％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.08(t，J＝6.5Hz，2H)，3.89-3.82(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，0.94((t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.67，165.15，164.03，137.61，132.90，132.10，128.53，128.17，127.58，126.66，126.26，115.09，68.23，47.03，30.99，25.22，19.13，14.12.
实施例19
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-异戊氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-异戊氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15.4％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.89-3.81(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.66，165.13，163.98，137.59，132.90，132.10，128.52，128.13，127.57，126.63，126.25，115.07，66.97，47.00，37.62，25.20，25.01，22.84.
实施例20
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-辛氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-辛氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，3.85(dd，J＝8.3，7.0Hz，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.41-1.22(m，10H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.66，165.13，164.00，137.59，132.90，132.10，128.52，128.10，127.57，126.63，126.23，115.05，68.49，47.00，31.69，29.16，29.11，28.91，25.88，25.19，22.55，14.43.
实施例21
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-癸氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-癸氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15.2％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.85(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H)，2.89-2.82(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)，1.34-1.19(m，12H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.66，165.13，164.01，137.60，132.90，132.10，128.52，128.10，127.57，126.63，126.23，115.06，68.49，47.00，31.76，29.45，29.41，29.18，29.16，28.90，25.86，25.19，22.57，14.44.
实施例22
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-十二氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-十二氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝7.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90-3.76(m，2H)，2.92-2.75(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.37-1.19(m，18H)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3，δppm)δ192.67，165.70，164.00，137.17，132.79，131.60，128.17，127.83，127.20，126.81，126.69，114.39，68.40，47.23，31.95，29.66，29.60，29.37，29.06，25.97，25.62，22.72，14.16.
实施例23
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-甲氧基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为14.6％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)δ8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，4.01(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.97-2.89(m，2H)；13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)δ192.41，165.62，164.29，137.13，132.73，131.60，128.41，127.77，127.14，126.69，126.67，113.88，55.50，47.12，25.54.
实施例24
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(2-甲苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为2-甲基苯乙酰氯，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为15.8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.62(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.51(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.48(td，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(t，J＝7.2Hz，1H)，3.84-3.78(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.48(s，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ196.83，165.70，139.10，137.91，136.36，132.85，132.11，132.07，131.94，128.47，127.57，126.61，126.46，126.31，47.33，25.13，21.34.
实施例25
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(2-甲苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为2-甲基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为21％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.58(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.49(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.99(s，1H)，3.84(s，3H)，3.75-3.72(m，2H)，3.68(s，3H)，2.75-2.71(m，2H)，2.45(s，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ196.99，165.00，151.96，147.57，138.82，136.99，132.56，131.87，131.79，131.62，126.17，118.98，111.65，110.12，56.15，47.36，24.91，21.20.
实施例26
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-甲基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为21％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.76(s，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.76(m，2H)，3.62(s，3H)，2.81-2.75(m，2H)，2.39(s，3H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ193.20，163.78，151.58，147.14，144.70，132.71，131.11，130.16，130.09，129.30，129.22，118.59，111.31，109.35，55.69，46.59，24.53，21.27.
实施例27
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-甲氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为20％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.74(s，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.61(s，3H)，2.81-2.74(m，2H).
实施例28
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-乙氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为20.5％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.74(s，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.62(s，3H)，2.80-2.75(m，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.60，164.37，163.70，151.98，147.59，133.00，131.56，128.24，119.15，114.89，111.76，109.71，64.19，56.14，47.02，25.04，14.91.
实施例29
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丙氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-丙氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为20.7％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.74(s，1H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.61(s，3H)，2.81-2.75(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例30
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丁氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-丁氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为21.8％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)δ8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.76(s，1H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.94-3.89(m，2H)，3.80(s，3H)，2.89-2.79(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例31
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-异戊氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-异戊氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为22％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.93(d，J＝9.0，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.74(s，1H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.62(s，3H)，2.80-2.74(m，2H)，1.77(m，1H)，1.63(q，J＝6.7Hz，2H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.60，164.38，163.85，151.99，147.58，132.99，131.56，128.25，119.14，114.95，111.75，109.72，66.94，56.13，47.01，37.62，25.04，25.01，22.84.
实施例32
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-己氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-己氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为21.6％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.93(d，J＝9.0，2H)，7.06(d，J＝9.0，2H)，7.00(s，1H)，6.74(s，1H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(dd，J＝8.1，7.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)，1.33-1.27(m，4H)，0.87(t，J＝7.2，3H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.62，164.40，163.88，152.05，147.64，132.98，131.60，128.28，119.19，114.95，111.82，109.85，68.50，56.20，47.05，31.42，28.91，25.56，25.07，22.53，14.37.
实施例33
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-辛氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-辛氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为21.7％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.74(s，1H)，4.06(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.61(s，3H)，2.79-2.75(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.32-1.23(m，8H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.59，164.37，163.86，151.98，147.59，132.98，131.55，128.23，119.14，114.92，111.75，109.71，68.46，56.16，56.13，47.02，31.70，29.17，29.12，28.92，25.89，25.05，22.55，14.42.
实施例34
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-癸氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-癸氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为22％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.74(s，1H)，4.06(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，3.61(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，1.31-1.19(m，12H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.60，164.37，163.86，151.98，147.58，132.99，131.55，128.23，119.14，114.93，111.76，109.71，68.46，56.17，56.14，47.02，31.76，29.45，29.41，29.18，29.16，28.91，25.87，25.04，22.57，14.44.
实施例35
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-十二氧苯基)甲酮的合成：
参照实施例16，步骤(1)中间体4-乙氧基苯乙酰氯(m5)替换为4-十二氧基苯乙酰氯，步骤(2)中苯乙胺替换为3，4-二甲氧基苯乙胺，其他条件与实施例16相同，制得淡黄色油状物纯品，总产率为21.2％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)δ7.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.73(s，1H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.61(s，3H)，2.80-2.75(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.43-1.36(m，2H)，1.32-1.21(m，16H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(151MHz，DMSO-d6，δppm)δ192.60，164.38，163.87，151.98，147.58，132.99，131.56，128.23，119.14，114.93，111.76，109.71，68.46，63.26，56.17，56.14，47.02，31.76，29.49，29.48，29.44，29.18，28.91，25.86，25.04，22.57，14.44.
实施例36
C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱及其衍生物胰脂肪酶抑制活性的测定
实验原理：胰脂肪酶能催化水解4-硝基苯棕榈酸酯(PNPP)生成4-硝基苯酚(PNP)和棕榈酸，PNP在水溶液中显黄色，且其最大吸收波长为405nm，因此，可以通过测定在405nm处的吸光度来计算出PNP的含量变化，从而测得胰脂肪酶活力。
溶液配制：Tris-HCl缓冲液，配制成pH为7.4的5mmol/L的Tris-HCl溶液。样品溶液，样品先用少量DMSO溶解后，再加Tris-HCl缓冲液稀释到所需浓度。酶溶液，用Tris-HCl缓冲液配制成1.2mg/mL酶溶液，4000r/min转速下离心8min，取上清液至2-8℃下保存备用。底物溶液，PNPP先用少量异丙醇溶解，再加Tris-HCl缓冲液稀释配制成10mmol/L的底物母液，2-8℃下保存备用，进行酶活力测定时，取底物母液加Tris-HCl缓冲液，配制成1mmol/L的底物溶液。
测定方法：奥利司他(orlistat)作为阳性对照药，每个化合物样品的活性测定由样品组，空白组(不加酶)，阳性对照组(不加抑制剂)，阴性对照组(不加酶和抑制剂)4组体系构成。酶和抑制剂于37℃下孵育15min后，加入底物，37℃下反应30min。每个化合物样品均设置3个复孔，在405nm波长下使用THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪测定各组吸光度值。
根据公式：抑制率(％)＝[(AE-AI)/AE]×100％计算抑制率，其中AI为样品组吸光度减去空白组吸光度，AE为阳性对照组吸光度减去阴性对照组吸光度。对于抑制率较好的化合物样品继续选择4个浓度测定其抑制率，每个化合物样品的每个浓度水平均设置3个复孔，并采用GraphPad Prism 5软件计算化合物样品的IC50值。
表1：胰脂肪酶抑制活性的测定结果
测定结果表明，本发明公开的部分化合物对胰脂肪酶具有较好的抑制作用，且呈现一定的构效关系。

Claims (9)

1.本发明提供具有通式(I)结构的C1位取代3，4-二氢异喹啉类生物碱或其在药学上可接受的盐：
结构通式(I)中，Z为及中的一种，R1、R2为苯环上不同位置取代基团，其中R1选自氢、羟基、卤素、-(CH2)0-11CH3直链或支链烷基、-O(CH2)0-11CH3直链或支链烷氧基，R2选自氢、羟基、氨基、硝基、卤素、-R0、-OR0、-R0COO；所述R0为-(CH2)0-11CH3直链或支链烷基、卤素取代的-(CH2)0-5CH3烷基。
2.根据权利要求1所述的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱，其在药学上可接受的盐包括上述化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、枸橼酸等。
3.根据权利要求1-2所述的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱或其在药学上可接受的盐，其特征在于：通式(I)中R1优选代表苯环上不同位置取代的氢、氟、氯、溴、甲基、-O(CH2)0-11CH3直链或支链烷氧基；R2优选代表苯环上不同位置取代的氢、羟基、氯、-R0、-OR0、-R0COO；R0选自-(CH2)0-11CH3直链或支链烷烃。
4.根据权利要求1-3所述的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱或其在药学上可接受的盐，其特征在于：更优选下列任一结构的化合物：
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(2-甲苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-甲苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-乙氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-丙氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-丁氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-异戊氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-己氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-辛氧苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺；
(S)-N-[1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)-2-苯乙基]-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺；
6，7-二甲氧基-1’-(2-甲苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-甲苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-丙氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-丁氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
6，7-二甲氧基-1’-(4-异戊氧苄基)-3，4-二氢-1，3’-二异喹啉；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(2-甲苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丙氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丁氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-异戊氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-辛氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-癸氧苯基)甲酮；
(3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-十二氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(2-甲苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-甲氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-乙氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丙氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-丁氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-异戊氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-己氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-辛氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-癸氧苯基)甲酮；
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)(4-十二氧苯基)甲酮。
5.根据权利要求1-4所述的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱或其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)BOC-L-苯丙氨酸与3，4-二甲氧基苯乙胺进行N-酰化缩合得酰胺类中间体；
(2)步骤(1)中中间体脱BOC基制备(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)-3-苯丙酰胺中间体；
(3)制备苯环上含有取代基的苯乙酸甲酯中间体；
(4)将苯环上含有取代基的苯乙酸甲酯制备成相应的苯乙酸衍生物；
(5)将含有取代基的苯乙酸衍生物制备成相应的苯乙酰氯中间体；
(6)将含有取代基的苯乙酰氯中间体与苯乙胺衍生物或步骤(2)中中间体制备成相应的酰胺类中间体；
(7)步骤(6)中中间体进行Bischler-Napieralski反应制备结构通式(I)化合物。
6.根据权利要求1-4所述的C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱或其在药学上可接受的盐，具有抑制胰脂肪酶活性的作用。
7.一种药物组合物，其特征在于：以结构通式(I)所示化合物中的一种或两种及以上为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
8.根据权利要求6和7所述，其特征在于：所述C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱、其在药学上可接受的盐及其药物组合物可用于制备预防或治疗糖尿病、高脂血症、肥胖或代谢综合征的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，特征在于：所述C1位取代的3，4-二氢异喹啉类生物碱、其在药学上可接受的盐及其药物组合物可制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或注射剂等剂型的药物、保健品或食品。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113816903A (zh) * 2021-09-22 2021-12-21 蚌埠医学院 一种四氢异喹啉二苯乙烯类化合物及其制备方法、应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791581A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Gfat抑制剂
WO2008100977A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 N.V. Organon Carbamates therapeutic release agents as amidase inhibitors
CN104447544A (zh) * 2014-10-17 2015-03-25 中国药科大学 具有胰脂肪酶抑制活性的单苄基异喹啉类生物碱衍生物的制备及应用
CN106798742A (zh) * 2017-01-12 2017-06-06 中国药科大学 四氢异喹啉类生物碱的新用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1791581A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Gfat抑制剂
WO2008100977A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 N.V. Organon Carbamates therapeutic release agents as amidase inhibitors
CN104447544A (zh) * 2014-10-17 2015-03-25 中国药科大学 具有胰脂肪酶抑制活性的单苄基异喹啉类生物碱衍生物的制备及应用
CN106798742A (zh) * 2017-01-12 2017-06-06 中国药科大学 四氢异喹啉类生物碱的新用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. V. VARLAMOV等: "Synthesis of novel fluorescent 12a -aryl substituted indoxylisoquinolines via aryne-induced domino process", 《RSC ADVANCES》 *
ACS，STN REGISTRY数据库: "RN：75397-69-2", 《ACS，STN REGISTRY数据库》 *
RENÉ SEVERIN等: "One-Pot Synthesis of Fluorinated 1-Benzoyl-3,4-dihydroisoquinolines from [2-(o-Alkynylphenyl)ethyl]amines by a Hydroamination/Oxidation Sequence", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
T. R. GOVINDACHAR等: "STUDIES IN THE ISOQUINOLINE SERIES Part II. Oxidation of 1-benzyl 3,4-di-hydroisoquinolines", 《PROCEEDINGS - INDIAN ACADEMY OF SCIENCES, SECTION A》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113816903A (zh) * 2021-09-22 2021-12-21 蚌埠医学院 一种四氢异喹啉二苯乙烯类化合物及其制备方法、应用
CN113816903B (zh) * 2021-09-22 2023-11-14 蚌埠医学院 一种四氢异喹啉二苯乙烯类化合物及其制备方法、应用

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