CN101679370A

CN101679370A - 香草素受体配体及其在制备药物中的用途

Info

Publication number: CN101679370A
Application number: CN200880020483A
Authority: CN
Inventors: R·弗兰克; G·巴伦伯格; T·克里斯托弗; K·希恩; J·德夫里; D·J·索恩德斯; B·桑德曼; J·李
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2007-04-16
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2010-03-24
Also published as: NZ580411A; KR20100016593A; RU2009142023A; CO6241154A2; JP2010523727A; RU2498982C2; MX2009011149A; IL201505A0; BRPI0810035A2; AU2008238250A1; WO2008125342A3; ZA200907099B; ECSP099692A; CA2683461A1; WO2008125342A2; AU2008238250B2

Abstract

本发明涉及新的香草素受体配体，它们的制备方法，含有这些化合物的药物以及这些化合物在制备药物中的用途。

Description

香草素受体配体及其在制备药物中的用途

技术领域

本发明涉及新的香草素(vanilloid)受体配体，它们的制备方法，含有这些化合物的药物以及这些化合物在制备药物中的用途。

背景技术

疼痛特别是神经性疼痛的治疗在医学上是非常重要的。在全世界范围内都需要有效的疼痛治疗法。急切需要对慢性和非慢性疼痛状态进行针对患者的特定和定向治疗的有效治疗方法，其中这种治疗方法是指从患者的立场来说是有效的和令人满意的疼痛治疗方法，这也记载于许多科学论文中，这在所应用的止痛或最近出现的对于伤害性感受的一般研究领域中是明显的。

一种用于治疗疼痛的适宜出发点，特别是治疗选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛，特别优选神经性疼痛的疼痛，是香草素受体亚型1(VR1/TRPV1)，其经常被称为辣椒素受体。这种受体尤其是被香草素例如辣椒素、热和质子所刺激并且在疼痛的发生中起关键作用。此外，它在许多其它生理学和病理学过程中是重要的，例如偏头痛；抑郁症；神经变性疾病；认知障碍；焦虑状态；癫痫症；咳嗽；腹泻；瘙痒；炎症；心血管系统紊乱；食物摄入紊乱；药物成瘾；药物滥用，和特别是尿失禁。

发明内容

因此，本发明的目的是提供新的化合物，其特别适合于在药物中作为药理学活性物质，优选在用于治疗至少部分由香草素受体1(VR1/TRPV1受体)调节的障碍或疾病的药物中。

现已令人吃惊地发现，下面给出的通式I的取代化合物对香草素受体亚型1(VR1/TRPV1受体)表现出极好的亲合力，因此其特别适用于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1(VR1/TRPV1)调节的障碍或疾病。下面所给出的通式I的取代化合物还表现出抗炎活性。

因此，本发明的主题是通式I的取代化合物

其中

n表示0、1、2、3或4；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：

-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构(Grundgerüst)相连，

或R²和R³一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸＝N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-、-N＝N-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-；-N＝CR⁶⁸-N＝CR⁶⁹；-N＝CR⁶⁸-CR⁶⁹＝N-；-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-CH＝N-；-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-N＝CR⁷⁰-；-CR⁶⁸＝N-N＝CR⁶⁹-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸＝N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-、-N＝N-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-；-N＝CR⁶⁸-N＝CR⁶⁹；-N＝CR⁶⁸-CR⁶⁹＝N-；-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-CH＝N-；-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-N＝CR⁷⁰-；-CR⁶⁸＝N-N＝CR⁶⁹-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R⁴和R⁵一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R¹和R²或R²和R³或R³和R⁴或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元环，其是饱和的、不饱和的或芳香族的，具有1、2或3个氮原子作为环成员并且是未取代的或被1、2或3个残基取代，所述残基在每种情况下相互独立地选自：F、Cl、Br、I，＝O、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

以及剩余残基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵在每种情况下相互独立地表示：

H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶；-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R⁶表示H或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R⁷表示氢或-OH；

或R⁶和R⁷在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的3-、4-、5-、6-或7-元环脂族残基；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；-O-CFH₂；-O-CF₂H；-CFH₂；-CF₂H；或表示未取代的或至少单取代的叔丁基残基；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷在每种情况下相互独立地

表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选包含至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族残基，其残基可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2-至6-元亚杂烷基(Heteroalkylen)连接；

或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基残基，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2-至6-元亚杂烷基连接；

R²⁸表示F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CF₃；-CN；-NH₂或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R²⁹和R³⁰在每种情况下相互独立地表示：-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³；-S-R³⁴或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R³¹、R³²、R³³和R³⁴在每种情况下相互独立地表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R³⁵、R³⁶和R³⁷在每种情况下相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CF₃；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)₂-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶；-S(＝O)₂-R²⁷；

或表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基残基，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；

R³⁸表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CF₃；-CF₂Cl；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR³⁹；-NR⁴⁰R⁴¹；-OR⁴²；-SR⁴³；-C(＝O)-NHR⁴⁴；-C(＝O)-NR⁴⁵R⁴⁶；-S(＝O)₂-NHR⁴⁷；-S(＝O)₂-NR⁴⁸R⁴⁹；-C(＝O)-OR⁵⁰；-C(＝O)-R⁵¹；-S(＝O)-R⁵²；-S(＝O)₂-R⁵³；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁵⁴；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR⁵⁵)(NHR⁵⁶)；

表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选包含至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族残基，其中残基在每种情况下通过环脂族残基的环中的碳原子附着于母体结构，并且可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；

R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶在每种情况下相互独立地

表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选包含至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族残基，该残基可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2-至6-元亚杂烷基连接；

或

R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选包含至少一个其它杂原子作为环成员的、未取代的或被1、2、3、4或5个残基R⁵⁷取代的4-、5-、6-、7-、8-或9-元杂环脂肪族残基，其中杂环脂肪族残基可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合；

R⁵⁷表示-NHR⁵⁸、-NR⁵⁹R⁶⁰表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰在每种情况下相互独立地表示-C(＝O)-R⁶¹；

R⁶¹表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

R⁶⁸、R⁶⁹和R⁷⁰在每种情况下相互独立地表示F、Cl、Br、I，或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；和

R⁷¹表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基残基，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接，

在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任何混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式；

其中

上述脂肪族C_1-10残基和叔丁基残基可以任选在每种情况下被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O(C_1-5-烷基)、-S(C_1-5-烷基)、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)(C_1-5-烷基)、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、-O-苯基、苯基、-OCF₃和-SCF₃；

上述2-至6-元亚杂烷基、C_1-6亚烷基和C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基可以在每种情况下任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O(C_1-5-烷基)、-S(C_1-5-烷基)、-NH(C_1-5-烷基)、-N(C_1-5-烷基)(C_1-5-烷基)、-OCF₃和-SCF₃；

上述亚杂烷基在每种情况下任选包含1、2或3个相互独立地选自氧、硫和氮(NH)作为链节的杂原子；

上述(杂)环脂族残基可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-C_1-6-亚烷基-OH、＝CH₂、-O-C_1-5-亚烷基-氧杂环丁烷基(Oxetanyl)、-C_1-5-亚烷基-O-C_1-5-亚烷基-氧杂环丁烷基、-CH₂-NH-C_1-5-烷基、-CH₂-N(C_1-5-烷基)₂、-N[C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-CH₂-O-C_1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-苯基、-N(-C_1-5-烷基)-苯基、环己基、环戊基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、哌啶基、吡咯烷基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N[C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-NH-苯基、-N(-C_1-5-烷基)-苯基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

以及除非另有说明，上述(杂)环脂族残基在每种情况下可以任选包含1、2或3个相互独立地选自氧、氮和硫的(其它)杂原子；

上述单-或多环环系的环在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

以及上述单-或多环环系的环在每种情况下是5-、6-或7-元并且可以在每种情况下任选包含1、2、3、4或5个杂原子作为环成员，其中杂原子相互独立地选自氧、氮和硫；

以及上述芳基或杂芳基残基在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

和

上述杂芳基残基在每种情况下任选包含1、2、3、4或5个相互独立地选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员。

此外，本发明的主题是通式I的取代化合物

其中

n表示0、1、2、3或4；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：

-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连，

R⁷表示氢或-OH；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的、任选包含至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族残基，所述残基在每种情况下通过环脂族残基的环中的碳原子附着于母体结构，并且可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；

或

R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选包含至少一个其它杂原子作为环成员的、未取代的或被1、2、3、4或5个残基R⁵⁷取代的4-、5-、6-、7-、8-或9-元杂环脂肪族残基，该杂环脂肪族残基可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合；

R⁶⁸、R⁶⁹和R⁷⁰在每种情况下相互独立地表示F、Cl、Br、I，或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

和

其中

上述(杂)环脂族残基可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-C_1-6-亚烷基-OH、＝CH₂、-O-C_1-5-亚烷基-氧杂环丁烷基、-C_1-5-亚烷基-O-C_1-5-亚烷基-氧杂环丁烷基、-CH₂-NH-C_1-5-烷基、-CH₂-N(C_1-5-烷基)₂、-N[C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-CH₂-O-C_1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-苯基、-N(-C_1-5-烷基)-苯基、环己基、环戊基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、哌啶基、吡咯烷基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N[C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-NH-苯基、-N(-C_1-5-烷基)-苯基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

以及上述单-或多环环系的环在每种情况下是5-、6-或7-元并且可以在每种情况下任选包含1、2、3、4或5个杂原子作为环成员，所述杂原子相互独立地选自氧、氮和硫；

以及上述芳基或杂芳基残基在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

和

上述杂芳基残基在每种情况下可以任选包含1、2、3、4或5个相互独立地选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员。

术语″亚杂烷基″是指亚烷基链，其中一个或多个C原子在每种情况下被相互独立地选自氧、硫和氮(NH)的杂原子所代替。亚杂烷基可以优选包含1、2或3个、特别优选包含一个相互独立地选自氧、硫和氮(NH)的杂原子作为链节。亚杂烷基可以优选是2-至6-元的，特别优选是2-或3-元的。

可以提及的亚杂烷基的例子是-CH₂-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)₂-O-、-(CH₂)₃-O-、-(CH₂)₄-O-、-O-(CH₂)-、-O-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₃-、-O-(CH₂)₄-、-C(C₂H₅)(H)-O-、-O-C(C₂H₅)(H)-、-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-S-CH₂-、-CH₂-NH-CH₂-、-CH₂-NH-和-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂。

如果一个或多个上述取代基包含线性或分枝的C_1-6亚烷基，那么其可以优选选自-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-C(H)(CH₃)-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-C(H)(C(H)(CH₃)₂)-和-C(C₂H₅)(H)-。

饱和或不饱和的C_1-10脂肪族残基可以表示-C_1-10烷基、C_2-10链烯基或C_2-10炔基残基。C_2-10链烯基残基包含至少一个，优选1、2、3或4个C-C双键，以及C_2-10炔基残基包含至少一个，优选1、2、3或4个C-C三键。

优选-C_1-10烷基残基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁-1-基、2-戊基、3-戊基、仲戊基、新戊基、4-甲基-戊-1-基、(3，3)-二甲基-丁-1-基、正己基、正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、2-壬基、3-壬基、4-壬基、5-壬基和(2，6)-二甲基-庚-4-基，其可以任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-O-苯基、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-C₂H₅、-O-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-O-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-OCF₃和-SCF₃。

同样优选的是C_2-10链烯基残基，其选自乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-丙烯-1-基、3-甲基-丁-2-烯-1-基、(3，3)-二甲基-丁-1-烯基、2-甲基-丁烯-2-基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基，其可以任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-OCF₃和-SCF₃。

C_2-10炔基残基优选选自(3，3)-二甲基-丁-1-炔基、4-甲基-戊-1-炔基、1-己炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基和4-戊炔基，其可以任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-OCF₃和-SCF₃。

特别优选的任选取代的C_1-10脂肪族残基选自甲基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂Cl、-CCl₂F、-CCl₃、-CBr₃、-CH₂-CN、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CF₃、-CH₂-SF₃、-CH₂-NH₂、-CH₂-OH、-CH₂-SH、-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-N(C₂H₅)₂、-CH₂-N(CH₃)(C₂H₅)、乙基、-CF₂-CH₃、-CHF-CF₂Cl、-CF₂-CFCl₂、-CFCl-CF₂Cl、-CFCl-CFCl₂、-CH₂-CH₂-NH₂、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-SH、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂、-CH₂-CH₂-N(CH₃)(C₂H₅)、-CH₂-CF₃、-C₂F₅、-CH₂-CCl₃、-CH₂-CBr₃、-CH₂-CH₂-CN、正丙基、-CH₂-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-CH₂-SH、-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂、-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂、-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)(C₂H₅)、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF(CF₃)₂、异丙基、-CH₂-CH₂-CH₂-CN、-CH₂-O-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-SF₃、-CH₂-CH₂-OCF₃、-CH(CH₃)(O-CH₃)、-CH(CH₃)(S-CH₃)、正丁基、-CF₂-CF₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CN、-CH₂-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-O-C(＝O)-CH₃、-CH₂-O-C(＝O)-C₂H₅、-CH₂-O-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-CH₂-O-C(＝O)-C(CH₃)₃、-CH₂-C(＝O)-O-CH₃、-CH₂-C(＝O)-O-C₂H₅、-CH₂-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-C₂H₅、-CH₂-CH₂-O-苯基、-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-丁烯-2-基、(1，1，2)-三氟-1-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、-CF＝CF₂、-CCl＝CCl₂、-CH₂-CF＝CF₂、-CH₂-CCl＝CCl₂、-C≡C-I、-C≡C-F和-C≡C-Cl。

如果一个或多个上述取代基表示(杂)环脂族残基，其可以任选与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合，后者可以优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、(1，2，3，6)-四氢吡啶基、氮杂环庚烷基、Azocanyl、二氮杂环庚烷基、二硫戊环基、(1，3，4，5)-四氢吡啶并[4，3-b]吲哚基、(3，4)-二氢-1H-异喹啉基、(1，3，4，9)-四氢-[b]-咔啉基和(1，3)-噻唑烷基。

作为适宜的(杂)环脂族残基可以提及例如是，其可以是未取代的或单-或多取代的并且可以与单-或双环环系稠合，(4，5，6，7)-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶基、(2，3)-二氢-1H-茚基、3-氮杂-二环[3.1.1]庚基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、6-氮杂-二环[3.3.1]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，4)-四氢喹啉基、(1，2，3，4)-四氢异喹啉基、(2，3)-二氢-1H-异吲哚基、(1，2，3，4)-四氢萘基、(2，3)-二氢-苯并[1.4]二噁英基(dioxinyl)、苯并[13]二氧杂环戊烯基、(1，4)-苯并二噁烷基、(2，3)-二氢噻吩并[3，4-b][1.4]二噁英基、(3，4)-二氢-2H-苯并[1.4]噁嗪基、八氢-1H-异吲哚基和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯基。

对于本发明，(杂)环脂族残基可以通过两个环中的共同碳原子与其它(杂)环脂族残基一起形成螺环残基。

作为适宜的螺环残基可以提及的是例如6-氮杂-螺[2.5]辛基残基、8-氮杂螺[4.5]癸基残基和1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯基残基。

特别优选地，所述(杂)环脂族残基在每种情况下任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-OH，＝CH₂、-CH₂-O-CH₂-氧杂环丁烷基、-O-CH₂-氧杂环丁烷基、-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-N(C₂H₅)₂、-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-NH-C₂H₅、-N-[C(＝O)-C₂H₅]-苯基、-N-[C(＝O)-CH₃]-苯基、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂-CH₃、-NH-苯基、-N(CH₃)-苯基、-N(C₂H₅)-苯基、-N(C₂H₅)-苯基、-O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃，(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、环己基、环戊基、哌啶基、吡咯烷基、-O-C(＝O)-CH₃、-O-C(＝O)-C₂H₅、-O-C(＝O)-C(CH₃)₃、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在所述残基氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N-[C(＝O)-C₂H₅]-苯基、-N-[C(＝O)-CH₃]-苯基、-NH-苯基、-N(CH₃)-苯基、-N(C₂H₅)-苯基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的每个环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基。

如果一个或多个上述取代基表示芳基，后者可以优选选自苯基和萘基(1-萘基和2-萘基)。

如果一个或多个上述取代基表示杂芳基残基，那么后者可以优选选自四唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基和异喹啉基。

作为适宜的芳基-和杂芳基残基可以提及的是例如，其可以是未取代的或单-或多取代的并且可以与单-或双环环系稠合，异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，4)-四氢喹啉基、(1，2，3，4)-四氢异喹啉基、(2，3)-二氢-1H-异吲哚基、(1，2，3，4)-四氢萘基、(2，3)-二氢-苯并[1.4]二噁英基、(2，3)-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、苯并[1.3]二氧戊环烯基和(1，4)-苯并二噁烷基。

特别优选地，所述芳基或杂芳基残基在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-NH-S(＝O)₂-CH₃、-NH-S(＝O₂)-C₂H₅、-NH-S(＝O)₂-CH(CH₃)₂、-NH-C(＝O)-O-CH₃、-NH-C(＝O)-O-C₂H₅、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-CH₃、-C(＝O)-NH-C₂H₅、-C(＝O)-N(CH₃)₂、-C(＝O)-N(C₂H₅)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基。

如果存在多环环系，例如双环环系，那么不同的环在每种情况下相互独立地具有不同的饱和度，即可以是饱和或不饱和的。多环环系优选是双环环系。

可以被提及的与单-或多环环系稠合的芳基残基的例子是(1，3)-苯并间二氧杂环戊烯基和(1，4)-苯并二噁烷基。

如果一个或多个上述取代基包含单-或多环环系，那么后者可以优选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-NH-C(＝O)-O-CH₃、-NH-C(＝O)-O-C₂H₅、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-CH₃、-C(＝O)-NH-C₂H₅、-C(＝O)-N(CH₃)₂、-C(＝O)-N(C₂H₅)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基。

优选是通式Ia的化合物，

其中

D表示N或CH；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R²和R³一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸＝N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸＝N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R⁴和R⁵＝起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连，

以及剩余残基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵在每种情况下相互独立地表示：H；F；Cl；Br；I；-CF₃；-CN；-OR¹⁶；-SR¹⁷；或表示选自甲基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的残基；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R¹⁶和R¹⁷在每种情况下相互独立地表示选自下面的残基：甲基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、乙基、-CF₂-CH₃、-CH₂-CF₃、-C₂F₅、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基和(3，3)-二甲基丁基；

R²⁸表示F；Cl；Br；I；-CF₃；-CN；-NH₂或表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基；

R²⁹和R³⁰在每种情况下相互独立地表示：-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；

-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³；-S-R³⁴或表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基；

R³¹、R³²、R³³和R³⁴在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基；

R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

R⁷¹表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的残基，其中所述残基可以在每种情况下通过-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；

在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任何混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式。

特别优选的是通式Ia的化合物，

其中

D表示N或CH；

以及剩余残基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵在每种情况下相互独立地表示：H；-OR¹⁶；-SR¹⁷；或表示选自甲基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的残基；

R¹⁶和R¹⁷在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的残基；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R²⁹和R³⁰在每种情况下相互独立地表示：-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³或-S-R³⁴；

以及R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；和

尤其特别优选的是通式Ia的化合物，

其中

D表示N或CH；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：

-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-和-N＝CR³⁰-O-，其在任何方向与母体结构相连，

或R²和R³一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-N＝N-NH-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-N＝N-NH-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R⁴和R⁵一起表示选自下面的残基：-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-和-N＝CR³⁰-O-，其在任何方向与母体结构相连，

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R²⁹表示-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³或-S-R³⁴；

R³⁰表示-NH₂；

R³¹、R³²、R³³和R³⁴在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基；和

R⁷¹表示可以通过-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基残基，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；

优选的是通式Ib的化合物，

其中

D表示N或CH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁹和R³⁰在每种情况下相互独立地表示：-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³；-S-R³⁴或表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基；

R⁴²表示选自下面的残基：甲基、-CH₂-O-CH₃、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-C₂H₅和-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃；

或表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基的取代基取代；

R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示选自-CF₃、-CH₂-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

特别优选的是通式Ib的化合物，

其中

D表示N或CH；

或R²和R³＝起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸＝N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R⁴²表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的残基；

或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的残基，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基的取代基取代；

R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；和

尤其特别优选的是通式Ib的化合物，

其中

D表示N或CH；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：

-S-CH＝N-；-S-CR ²⁹＝N-；-N＝CH-O-和-N＝CR³⁰-O-，其在任何方向与母体结构相连，

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸N-NH-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-N＝N-NH-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R⁴和R⁵一起表示选自下面的残基：-S-CH＝N-；-S-CR²⁹N-；-N＝CH-O-和-N＝CR³⁰-O-，其在任何方向与母体结构相连，

以及剩余残基R¹、R²、R^3、R4和R⁵在每种情况下相互独立地表示：H；-OR¹⁶；-SR¹⁷；或表示选自甲基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的残基；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R³⁰表示-NH₂；

优选的是通式Ic的化合物，

其中

D表示N或CH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R⁴³表示选自下面的残基：甲基、-CH₂-O-CH₃、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-C₂H₅和-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃；

特别优选的是通式Ic的化合物，

其中

D表示N或CH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R⁴³表示选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的残基；

尤其特别优选的是通式Ic的化合物，

其中

D表示N或CH；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-和-N＝CR³⁰-O-，其在任何方向与母体结构相连，

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R³⁰表示-NH₂；

和

优选的是通式Id的化合物，

其中

D表示N或CH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下相互独立地

表示选自下面的残基：甲基、-CH₂-O-CH₃、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-C₂H₅和-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃；

表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基的取代基取代；

或

R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成选自下面的残基：3-氮杂-二环[3.1.1]庚基、6-氮杂-螺[2.5]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、6-氮杂-二环[3.3.1]庚基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、1-氧杂-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯基、Azocanyl、异吲哚基、吲哚基、(1，2，3，6)-四氢吡啶基、(4，5，6，7)-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫代吗啉基，其杂环脂肪族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个残基R⁵⁷取代；

R⁵⁷表示-NHR⁵⁸、-NR⁵⁹R⁶⁰或表示选自-CF₃、-CH₂-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰在每种情况下相互独立地表示-C(＝O)-R⁶¹；表示选自-CF₃、-CH₂-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

或表示选自苯基和萘基的残基，其中所述残基可以在每种情况下通过-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；

R⁶¹表示选自-CF₃、-CH₂-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示选自-CF₃、-CH₂-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；和

特别优选的是通式Id的化合物，

其中

D表示N或CH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和氮杂环庚烷基的残基，其杂环脂肪族部分在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4或5个残基R⁵⁷取代；

R⁵⁷表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

尤其特别优选的是通式Id的化合物，

其中

D表示N或CH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R³⁰表示-NH₂；

R⁵⁷表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；和

其它优选的是通式I、Ia、Ib、Ic和Id的本发明的取代化合物，

其中

R¹和R²或R²和R³或R³和R⁴或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元环，其是饱和的、不饱和的或芳香族的，具有1、2或3个氮原子作为环成员并且是未取代的或被1、2或3个残基取代，所述残基在每种情况下相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、＝O、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁹；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR¹⁰)(NHR¹¹)；-O-P(＝O)₂-O-R¹²；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-C(＝O)-NHR¹⁸；-C(＝O)-NR¹⁹R²⁰；-S(＝O)₂-NHR²¹；-S(＝O)2-NR²²R²³；-C(＝O)-OR²⁴；-C(＝O)-R²⁵；-S(＝O)-R²⁶；-S(＝O)₂-R²⁷或表示线性或分枝的、饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的脂肪族C_1-10残基；

以及其它变量和取代基在每种情况下具有在它们定义的上下文中所提及的含义之一，

其它优选的是通式I、Ia、Ib、Ic和Id的本发明的取代化合物，

其中

R¹和R²或R²和R³或R³和R⁴或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元环，其是饱和的、不饱和的或芳香族的，具有1、2或3个氮原子作为环成员并且是未取代的或被1、2或3个残基取代，所述残基在每种情况下相互独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、O-C_1-4-烷基和C_1-4-烷基，

其它优选的是通式I、Ia、Ib、Ic和Id的本发明的取代化合物，其中所述部分结构

表示下列亚结构S-1至S-4之一：

其中残基A¹、A²和A³中的一个、两个或三个在每种情况下相互独立地表示任选取代的氮原子以及其余的残基在每种情况下相互独立地表示任选取代的碳原子。

A¹、A²和A³的优选含义a)至g)概括在下表中，其中N和C，根据任选存在的双键的位置，可以被取代，例如被-H取代：

	A¹	A²	A³
	A¹	A²	A³	a)	N	C	C
b)	C	N	C	a)	N	C	C
b)	C	N	C	c)	C	C	N
d)	N	N	C	c)	C	C	N
d)	N	N	C	e)	N	C	N
f)	C	N	N	e)	N	C	N
f)	C	N	N	g)	N	N	N

表示下列亚结构S-5至S-8之一：

其中残基A¹、A²、A³和A⁴中的一个、两个或三个在每种情况下相互独立地表示任选取代的氮原子以及其余的残基在每种情况下相互独立地表示任选取代的碳原子。

A¹、A²、A³和A⁴的优选含义a)至n)概括在下表中，其中N和C，根据任选存在的双键的位置，可以被取代，例如被-H取代：

	A¹	A²	A³	A⁴
	A¹	A²	A³	A⁴	a)	N	C	C	C
b)	C	N	C	C	a)	N	C	C	C
b)	C	N	C	C	c)	C	C	N	C
d)	C	C	C	N	c)	C	C	N	C
d)	C	C	C	N	e)	N	N	C	C
f)	N	C	N	C	e)	N	N	C	C
f)	N	C	N	C	g)	N	C	C	N
h)	C	N	N	C	g)	N	C	C	N
h)	C	N	N	C	i)	C	N	C	N
j)	C	C	N	N	i)	C	N	C	N
j)	C	C	N	N	k)	N	N	N	C
l)	N	N	C	N	k)	N	N	N	C
l)	N	N	C	N	m)	N	C	N	N
n)	C	N	N	N	m)	N	C	N	N

表示下列亚结构S-9至S-12之一：

其中残基A¹、A²、A³、A⁴和A⁵中的一个、两个或三个在每种情况下相互独立地表示任选取代的氮原子以及其余的残基在每种情况下相互独立地表示任选取代的碳原子。

A¹、A²、A³、A⁴和A⁵的优选含义a)至o)概括在下表中，其中N和C，根据任选存在的双键位置，可以被取代，例如被-H取代：

	A¹	A²	A³	A⁴	A⁵
	A¹	A²	A³	A⁴	A⁵	a)	N	C	C	C	C
b)	C	N	C	C	C	a)	N	C	C	C	C
b)	C	N	C	C	C	c)	C	C	N	C	C
d)	C	C	C	N	C	c)	C	C	N	C	C
d)	C	C	C	N	C	e)	C	C	C	C	N
f)	N	N	C	C	C	e)	C	C	C	C	N
f)	N	N	C	C	C	g)	N	C	N	C	C
h)	N	C	C	N	C	g)	N	C	N	C	C
h)	N	C	C	N	C	i)	N	C	C	C	N
j)	C	N	N	C	C	i)	N	C	C	C	N
j)	C	N	N	C	C	k)	C	N	C	N	C
l)	C	N	C	C	N	k)	C	N	C	N	C
l)	C	N	C	C	N	m)	C	C	N	N	C
n)	C	C	N	C	N	m)	C	C	N	N	C
n)	C	C	N	C	N	o)	C	C	C	N	N

在亚结构S-1至S-12的情况中，

在每种情况下表示单键或双键(Einfach-oder eine Doppelbindung)。本领域熟练技术人员知道，取决于任选存在的双键的位置、任选存在的氢原子或可能的取代基的数目，这都可以改变，并且在环结构内没有双键相互间是直接连接的。

由于单键位置或任选存在的双键的位置，亚结构S-1至S-12在位置A¹、A²、A³、A⁴或A⁵的氮原子或在碳原子处可以具有氢原子或其它取代基。

在一种优选实施方案中，在位置A¹、A²、A³、A⁴或A⁵的碳或氮原子处，亚结构S-1至S-12总共有至多两个、优选总共至多一个不是氢的取代基，其中所述取代基在每种情况下相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN，＝O、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基；

优选选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、-O-C_1-4-烷基和C_1-4-烷基，

特别优选选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

在亚结构S-1至S-12的一种优选实施方案中，由A¹、A²、A³以及任选存在的环成员A⁴或A⁵所形成的环是饱和的、直到具有最高达稠合苯环的双键，其带有取代基R¹至R⁵。

在亚结构S-1至S-12的另一种优选实施方案中，由A¹、A²、A³以及任选存在的环成员A⁴或A⁵所形成的环是至少单不饱和的、除稠合苯环的双键外，其带有取代基R¹至R⁵。

在亚结构S-1至S-12的另一种优选实施方案中，由A¹、A²、A³和任选存在的环成员A⁴或A⁵所形成的环是芳香族的。

其它优选的是通式I的本发明的取代化合物，其中所述部分结构

表示选自下面的残基：

其中R^a和R^b在每种情况下相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN，＝O、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基；

优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、-O-C_1-4-烷基和C_1-4-烷基，

以及特别优选选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

表示选自下面的残基：

其中R^a和R^b在每种情况下相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN，＝O、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基；优选选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、-O-C_1-4-烷基和C_1-4-烷基，以及特别优选选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF₃、OCF₃、SCF₃、SF₅、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

尤其更优选的是通式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物，其选自：

[1]2-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[2]2-(苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[3]2-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[4]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺，

[5]N-(4-叔丁基苄基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酰胺，

[6]N-(4-叔丁基苄基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)丙酰胺，

[7]N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-甲氧基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺，

[8]2-(苯并[d]噁唑-4-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[9]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)丙酰胺，

[10]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺，

[11]N-(4-叔丁基苄基)-2-(喹喔啉-6-基)丙酰胺，

[12]2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[13]2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[14]2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[15]2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[16]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙酰胺，

[17]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-硫代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺，

[18]2-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[19]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-硫代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)丙酰胺，

[20]N-(4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酰胺，

[21]N-(4-叔丁基苄基)-2-(喹啉-6-基)丙酰胺，

[22]2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-N-((2-丁氧基-6-叔丁基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[23]2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-((2-丁氧基-6-叔丁基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[24]2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[25]2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[26]2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-N-((6-叔丁基-2-(环己基硫基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[27]2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-((6-叔丁基-2-(环己基硫基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[28]N-((2-丁氧基-6-叔丁基吡啶-3-基)甲基)-2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[29]N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-乙基硫烷基-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺，

[30]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[31]N-((2-丁氧基-6-叔丁基吡啶-3-基)甲基)-2-羟基-2-(2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[32]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[33]N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[34]N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[35]2-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[36]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[37]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[38]2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[39]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺，

[40]6-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯，

[41]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[42]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[43]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-4-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[44]2-(1H-吲唑-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[45]2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[46]N-((2-丁氧基-6-叔丁基吡啶-3-基)甲基)-2-(1H-吲唑-5-基)丙酰胺，

[48]N-((6-叔丁基-2-(环己基硫基)吡啶-3-基)甲基)-2-(1H-吲唑-5-基)丙酰胺

[49]N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺；

[50]6-(1-(4-叔丁基苄基氨基)-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯，

[51]2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[52]2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[53]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，和

[54]6-(1-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯；

[55]6-(1-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯；

[56]2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；

[57]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺；

[58]2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺；

[59]N-((2-(环己基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)乙酰胺；

[60]2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；

[61]2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；

[62]2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；

[63]2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[64]2-(异喹啉-7-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[65]2-(异喹啉-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[66]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(喹啉-6-基)丙酰胺

[67]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(喹喔啉-6-基)丙酰胺

[68]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(喹唑啉-6-基)丙酰胺

[69]2-(1H-吲唑-5-基)-N-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)丙酰胺

[70]2-(1H-吲唑-4-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[71]2-(1H-吲唑-6-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[72]2-(1H-吲唑-7-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[73]2-(1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[74]2-(二氢吲哚-5-基)-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[75]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)丙酰胺

[76]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)丙酰胺，和

[77]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)丙酰胺，

此外，本发明的通式I、Ia、Ib、Ic和Id化合物，可能是优选的，其在已经用人VR1基因转染的CHO K1细胞的FLIPR试验中，以小于2000nM的浓度，优选小于1000nM的浓度，特别优选小于300nM的浓度，更特别优选小于100nM的浓度，尤其更优选小于75nM的浓度，特别优选小于50nM的浓度以及最优选小于10nM的浓度，造成以100nM浓度存在的辣椒素的50％被置换。

如下所述，在此FLIPR试验中，Ca²⁺流借助于Ca²⁺-敏感的染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，Niederlande)在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中测定数量。

本发明的另一个主题是一种根据至少一种通式II的化合物来制备上述通式I的化合物的方法，

其中R⁸、U、T、V和W具有上述含义，m表示0、1、2或3以及R表示氢或表示线性或分枝的C_1-6烷基残基，在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下进行反应，

得到至少一种通式III的化合物，

其中R⁸、U、T、V和W具有上述含义，以及m表示0、1、2或3，接着将所述化合物任选进行提纯和/或分离，

接着将至少一种通式III的化合物在反应介质中在二苯基磷酰基叠氮化物存在下或在HN3存在下反应，得到至少一种通式IV的化合物，

接着将至少一种通式IV的化合物在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下进行反应，

或在反应介质中在催化剂存在下、优选在基于铂或钯的催化剂存在下、特别优选在钯/炭存在下以及在氢气存在下或在肼存在下

或在反应介质中在三苯基膦存在下进行反应，

得到至少一种通式V的化合物，

或至少一种通式VI的化合物，

其中R⁸、U、T、V和W具有上述含义，以及m表示0、1、2或3，在反应介质中反应，

在至少一种催化剂存在下、优选在至少一种基于钯或铂的催化剂存在下、特别优选在钯/炭存在下、在氢气氛中，任选在至少一种酸存在下、优选在盐酸存在下反应，

或在至少一种选自BH₃·S(CH₃)₂、氢化锂铝和硼氢化钠的还原剂存在下、任选在NiCl₂存在下反应，

得到至少一种通式V的化合物，任选以相应的盐的形式，优选以相应的盐酸盐的形式，以及将所述化合物任选进行提纯和/或分离，

以及至少一种通式V的化合物与至少一种通式VII的化合物反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有上述含义，在反应介质中，任选在至少一种适宜的偶合剂存在下、任选在至少一种碱存在下反应，

或与至少一种通式VIII的化合物反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有上述含义以及LG表示离去基团，优选氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，得到至少一种通式I的化合物，

其中T、U、V、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义以及n表示1、2、3或4，接着将所述化合物任选进行提纯和/或分离。

本发明还的进一步的主题是一种根据至少一种通式X的化合物来制备上述通式I的化合物的方法，

其中R⁸、U、T、V和W具有上述含义，与至少一种通式VII的化合物反应，

或与至少一种通式VIII的化合物反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有上述含义以及LG表示离去基团，优选氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，得到至少一种通式Im的化合物，

其中T、U、V、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，接着将所述化合物任选进行提纯和/或分离。

上述通式V或X的化合物与上述通式VII的羧酸反应得到上述通式I或Im的化合物优选在反应介质中进行，所述反应介质选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、(1、2)-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及相应的混合物，任选在至少一种偶合试剂(Kupplungsreagenzes)存在下，所述偶合试剂优选选自1-苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)-鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDCI)、二异丙基碳化二亚胺、1、1′-羰基-二咪唑(CDI)、N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶并-1-基亚甲基]-N-甲基甲鎓(methanaminium)六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N、N、N′、N′-四甲基脲鎓(uroniom)六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N、N、N′、N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，任选在至少一种有机碱存在下，所有有机碱优选选自三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺，优选在-70℃至100℃的温度下进行反应。

另一种可供选择的方式是，上述通式V或X的化合物与上述通式VIII的羧酸衍生物反应，其中LG表示离去基团，优选氯或溴原子，生成上述通式Ih或Im的化合物，在优选选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及相应的混合物的反应介质中，任选在优选选自三乙胺、二甲基氨基吡啶、吡啶和二异丙胺的有机或无机碱存在下，在-70℃至100℃的温度下进行。

上述式II、III、IV、V、X、VI、VII和VIII的化合物在每种情况下是商业上可获得的并且也可以使用本领域熟练技术人员已知的常规方法进行制备。

通式VII的化合物的合成描述在论文″4-(甲基亚磺酰氨基(sulfonylamino))苯基类似物as vanilloid antagonist showing excellentanalgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising thesame″，由J.W.Lee等人在[WO 2005/003084-A1]中。此参考文献的相应部分在此视被认为是本发明的一部分。

上述反应在每种情况下都可以在本领域熟练技术人员熟悉的常规条件下进行，例如，在压力或组分的加入顺序方面。任选地，根据各自条件下的最佳步骤可以由本领域熟练技术人员通过简单初步测试进行确定。如果期望的话和/或需要的话，由上述反应获得的中间体和最终产物可以在每种情况下通过本领域熟练技术人员已知的常规方法进行提纯和/或分离。合适的提纯方法，例如，是萃取方法和色谱方法例如柱色谱或制备性色谱。全部上述方法步骤以及在各种情况下还有中间体或最终产品的提纯和/或分离可以部分或全部地在惰性气体气氛中进行，优选在氮气氛中进行。

上述通式I、Ia、Ib、Ic和Id的本发明取代化合物，在下面仅仅被称为通式I的化合物，以及相应的立体异构体可以分离成其游离碱、其游离酸的形式，以及以相应盐的形式，特别是生理学上相容的盐。

上述通式I的各个根据本发明的取代化合物以及相应的立体异构体的游离碱例如可以被转化为相应的盐，优选生理学相容的盐，例如通过与无机或有机酸反应，优选与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸反应。上述通式I的各个取代化合物及相应的立体异构体的游离碱还可以与游离酸或糖取代物(Zuckerersatzstoffes)的盐被转化成相应的生理学上相容的盐，所述糖取代物的盐为例如糖精、环己烷氨基磺酸盐或乙酰舒泛。

相应地，上述通式I的取代化合物和相应的立体异构体的游离酸可以通过与合适的碱反应，生成相应的生理学上相容的盐。例如，可以提及的是碱金属盐、碱土金属盐或铵盐[NH_xR_4-x]⁺，其中x＝0、1、2、3或4，以及R表示线性或分枝的C_1-4-烷基残基。

上述通式I的本发明取代化合物和相应的立体异构体可以任选，正如相应的酸，相应的碱或这些化合物的盐一样，通过本领域熟练技术人员已知的常规方法，以其溶剂化物的形式获得，优选以其水合物的形式获得。

如果上述通式I的本发明的取代化合物按照其制备，以其立体异构体的混合物的形式获得，优选以其外消旋体或其各种对映异构体和/或非对映异构体的其它混合物的形式获得，这些化合物可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法分开和任选分离。可以提及的方法例如是色谱分离方法，特别是常压或高压液相色谱方法，优选MPLC和HPLC方法，以及分级结晶的方法。各种对映异构体，例如通过HPLC在手性固定相上或通过用手性酸结晶例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸制备的非对映异构体盐，在此特别可以彼此相互分离。

上述通式I的本发明取代化合物及其相应的立体异构体以及在每种情况下相应的酸、碱、盐和溶剂化物在毒理学上是安全的，因此适合在药物中作为药物活性组分。

因此，本发明的主题还是一种药物，其含有至少一种上述通式I的本发明的化合物，在每种情况下任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或在每种情况下以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式，以及任选一种或多种药学上相容的助剂。

这些根据本发明的药物特别适宜用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)调节，优选用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)抑制和/或用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)刺激。

根据本发明的药物同样优选适合于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1调节的障碍或疾病。

优选地，根据本发明的药物适合于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；癫痫症；呼吸道疾病，优选选自哮噁、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风(vitiligo)；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，特别是对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。

根据本发明的药物特别优选适合于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，优选对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象。

根据本发明的药物最优选适合于治疗和/或预防疼痛和/或尿失禁，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛。

本发明的主题还是至少一种本发明的化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)调节的药物的用途，优选用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)抑制和/或用于香草素受体1-(VR1/TRPV1)刺激。

优选的是至少一种本发明的取代化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1调节的障碍或疾病。

特别优选的是至少一种本发明的化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏痛和关节痛。

特别优选的是至少一种本发明的化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；癫痫症；呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠炎综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，特别是对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。

尤其特别优选的是至少一种本发明的取代化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防一种或多种选自下面的疾病：疼痛，优选所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，更优选记忆缺失；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，优选对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象。

尤其更优选的是至少一种本发明的取代化合物以及任选一种或多种药学上相容的助剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疼痛和/或尿失禁，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛。

根据本发明的药物适合于给予成人和儿童(包括婴儿和幼儿)。

根据本发明的药物可以以液体、半固体或固体药物剂型的形式存在，例如，以注射液、滴剂、汁、糖浆、喷雾剂、混悬液、片剂、贴片、胶囊、膏剂、栓剂、软膏剂、乳剂、洗液、凝胶剂、乳液或气雾剂的形式，或以多颗粒的形式，例如，以丸剂或粒剂的形式，任选压缩成片剂，填充到胶囊中，或悬浮在液体中，并可以就这样给药。

除至少一种上述通式I的取代化合物外，其任选以其纯的立体异构体之一的形式存在，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或其外消旋体或以立体异构体的混合物的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任意的混合比，或任选以相应的盐的形式，或在每种情况下以相应的溶剂化物的形式，本发明的药物通常含有其它生理学上相容的药物助剂，其例如可以选自赋形剂、填料、溶剂、稀释剂、表面活性剂、染料、防腐剂、爆炸剂、滑爽剂、润滑剂、调味剂和粘合剂。

生理学上可接受的助剂及其用量的选择取决于药物是否通过口服、皮下、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊、直肠或局部施用，例如皮肤、粘膜或眼睛的感染处。以片剂、糖锭、胶囊、粒剂、小药丸、滴剂、汁和糖浆形式的制剂优选口服给药，而溶液、混悬液，容易重新构对的干制品和喷雾剂优选肠胃外、局部和吸入施用。在本发明药物中使用的本发明的取代化合物在储存中以溶解形式或以膏药形式，任选加入经皮渗透促进剂，是合适的经皮形式。口服或经皮使用的制剂形式可以缓释给予各个本发明的取代化合物。

根据本发明的药物的制备通过现有技术中已知的常规方法、装置、方法和工艺进行，例如描述在″Remington’s PharmaceuticalSciences“、编者A.R.Gennaro、第17版，Mack出版社，Easton，Pa，1985，特别是第8部分，第76至93章中。该相应的描述在此引入作为参考并被认作本发明公开内容的一部分。上述通式I的各个本发明取代化合物给予患者的数量可以改变，例如取决于患者的体重或年龄以及给药方式、适应症和疾病的严重程度。通常给予患者0.001至100mg/kg，优选0.05至75mg/kg，更优选0.05至50mg/kg体重的至少一种这种本发明的化合物。

药理学方法：

I.对香草素受体1(VRI/TRPV1受体)的功能研究

待研究物质对大鼠物种的香草素受体1(VR1/TRPV1)的激动或拮抗作用可以用下列试验进行测定。根据此试验，通过该受体通道将Ca²⁺流借助于Ca²⁺-敏感的染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden Niederlande)在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中测定数量。

方法：

完全培养基：50mL HAMS F12营养混合物(Gibco InvitrogenGmbH、Karlsruhe、德国)含10％体积的FCS(胎牛血清，GibcoInvitrogen GmbH，Karlsruhe，德国，加热-灭活)；

2mM L-谷氨酰胺(Sigma，慕尼黑，德国)；

1％重量的AA溶液(抗生素/抑霉物质溶液，PAA，Pasching，奥地利)

和25ng/mL的培养基NGF(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)

细胞培养板：通过用PBS(无Ca-Mg PBS，Gibco InvitrogenGmbH，Karlsruhe，德国)将层粘连蛋白稀释至100μg/mL的浓度，多聚-D-赖氨酸-涂铺的具有澄清底部的黑色96孔板(96孔黑色/澄清板，BDBiosciences，Heidelberg，德国)另用层粘连蛋白(Gibco InvitrogenGmbH，Karlsruhe，德国)涂布。采集层粘连蛋白浓度为100μg/mL的等分样品并在-20℃下储存。该等分样品用PBS以1∶10比例稀释至10μg/mL层粘连蛋白，并在每种情况下将50μL该溶液移入细胞培养板的孔中。将细胞培养板在37℃下培养至少2小时，吸出上清液溶液，接着将所述孔在每种情况下用PBS洗涤两次。将该涂铺的细胞培养板储存在上清液PBS中，其在导入细胞前才被直接除去。

制备细胞：

从斩首大鼠中除去脊柱并将其直接放置在冷的，即冰浴-环绕的HBSS缓冲液(Hank氏缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)中，接着加入1％体积(体积百分比)的AA溶液(抗生素/抑霉物质溶液，PAA，Pasching，奥地利)。将该脊柱纵向一分为二，接着与筋膜一起除去椎管。接着，移去脊神经后根神经节(DRGs，dorsal root ganglia)并反过来储存在已经加入1％体积AA溶液的冷的HBSS缓冲液中。完全无血液残余物和脊神经的该DRGs在每种情况下转入到500μl冷2型胶原酶(PAA，Pasching，奥地利)中并在37℃下培养35分钟。加入2.5％体积的胰蛋白酶(PAA，Pasching，奥地利)后，该制剂在37℃下再培养10分钟。完全培养后，将该酶溶液小心移出并在每种情况下将500μL完全培养基加入到该zurückgebliebenen DRGs中。所述DRGs在每种情况下通过注射器1号、12号和16号针头提取反复悬浮并转入到50mL Falcon管中，将这些Falcon管用完全培养基填充至15mL。将每个Falcon管中的物质在每种情况下通过70μm Falcon滤器芯子过滤并以1200rpm和RT离心10分钟。将所得沉淀在每种情况下导入到250μL完全培养基并测定细胞数。

将悬浮液中的细胞数目调节到3x 10⁵每mL并在每种情况下将150μL此悬浮液加入到如上所述涂铺的细胞培养板的孔中。在培养箱中，将所述板在37℃、5％体积的CO₂和95％相对湿度下静置2至3天。

随后，将所述细胞用2μM Fluo-4和0.01％体积的PluronicF127(Molecular Probes Europe BV，Leiden Niederlande)在HBSS缓冲液(Hank氏缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)中在37℃下装载30min，用HBSS缓冲液洗涤3次，其后在RT下再培养15分钟，用于FLIPR试验中进行Ca²⁺测定。在加入物质前和后测定Ca²⁺-依赖性荧光(λex＝488nm，λem＝540nm)。随着时间推移通过测定最高荧光强度(FC，Fluorescence Counts)来定量。

FLIPR试验：

所述FLIPR方案由两种物质加入组成。首先，将测试化合物(10uM)移到细胞上并且Ca²⁺流可与对照物(辣椒素10μM)相比。在加入10μM辣椒素(CP)后，以％激活的形式以Ca²⁺信号为基准由此获得信息(Angabe)。培养5分钟后，施加100nM的辣椒素并同样测定Ca²⁺流。

脱敏激动剂和拮抗剂引起Ca²⁺流的抑制。与用10μM辣椒素获得的最大抑制相比，计算抑制百分比。

重复测定三次(n＝3)，并且这些在至少3个独立实验(N＝4)中进行重复。

基于不同浓度的待测试通式I化合物所引起的替换百分比，计算引起辣椒素50％替换所需的IC₅₀抑制浓度。使用Cheng-Prusoff方程进行转换，得到试验物质的Ki值(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22、3099-3108，1973)。

II.对香草素受体(VR1)的功能性研究

所测试物质对香草素受体(VR1)的激动或拮抗作用还可以通过下列试验进行测定。根据此试验，Ca²⁺流通过该通道借助于Ca²⁺-敏感的染料(Fluo-4型，Molecular Probes，Europe BV，Leiden，Niederlande)在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)中测定数量。

方法：

中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1细胞，European Collection of CellCultures(ECACC)UK)稳定地用VR1基因转染。为了进行功能性研究，将这些细胞以25.000个细胞/孔的密度平铺在多聚-D-赖氨酸-涂铺的具有澄清底部的黑色96孔板(BD Biosciences，Heidelberg，德国)上。该细胞在37℃和5％CO₂下在培养基(营养混合物‘am’s F12，10％体积的FCS(胎牛血清)，18μg/mL的L-脯氨酸)中培养过夜。第二天，所述细胞用Fluo-4(Fluo-4 2μM，Pluronic F127 0.01％体积，Molecular Probes在HBSS中(Hank氏缓冲盐水溶液)，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)在37℃下培养30分钟。然后，所述板用HBSS缓冲液洗涤3次，在RT下再培养15分钟后，用于FLIPR中进行Ca²⁺测定。在加入研究物质前后和测定Ca²⁺-依赖的荧光(波长λex＝488nm，λem＝540nm)。随着时间推移通过测定最高荧光强度(FC，Fluorescence Counts)来定量。

FLIPR试验：

所述FLIPR方案由2种物质加入组成。首先，将测试物质(10μM)移入到细胞上，所述Ca²⁺流可与对照物(辣椒素10μM)相比(加入10μM辣椒素后基于Ca²⁺信号的％激活)。培养5分钟后，施加100nM的辣椒素并同样测定Ca²⁺流。

脱敏激动剂和拮抗剂引起Ca²⁺流的抑制。计算与用10μM辣椒素获得的最大抑制相比得到的％抑制。

基于不同浓度的待测试通式I化合物所引起的替换百分比，计算引起辣椒素50％替换所需的IC₅₀抑制浓度。使用Cheng-Prusoff方程进行转换，得到试验物质的K_i值(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。

III.小鼠福尔马林试验

在雄性小鼠(NMRI，20至30g体重，Iffa，Credo，比利时)上进行福尔马林试验中，进行该研究以测定本发明的化合物的抗感受伤害(antinociceptiven)作用。

在福尔马林试验中，根据D.Dubuisson等人，Pain 1977，4，161-174区分第一(早期)阶段(福尔马林注射后的0至15分钟)和第二(后期)阶段(福尔马林注射后的第15至60分钟)。早期，作为对福尔马林注射的直接反应，是急性疼痛模型，而晚期被认为是持续性(慢性)疼痛模型(T.J.Coderre等人，Pain 1993，52，259-285)。相应的参考文献书目在此引入作为参考并被认作本发明公开内容的一部分。

本发明的化合物在所述福尔马林试验的第二阶段进行研究，以便获得关于物质对慢性/炎性疼痛的作用。

在注射福尔马林之前，根据本发明化合物的施用方法选择给予本发明化合物的时间点。在注射福尔马林之前5分钟，静脉内给予10mg/kg体重的试验物质。通过单次皮下注射福尔马林(20μL，1％浓度水溶液)到右后肢爪的背面，这样在没有运动的实验动物中，诱导感受伤害(nociceptive)反应，其通过明显地舔和咬有关爪来表明。

然后，在福尔马林测试的第二(晚期)阶段的3分钟研究期间(注射福尔马林后的第21至24分钟)通过观察动物，连续记录感受伤害行为。通过累计第二阶段来确定疼痛行为的数量，其中在研究期间所述动物表现出舔和咬有关爪。

在每种情况下，用对照动物进行比较，所述对照动物在给予福尔马林前接受赋形剂(0.9％浓度的氯化钠水溶液)而不是本发明的化合物。基于疼痛行为的数量，在福尔马林测试中，测定所述物质的作用作为与相应的对照组相比较后的变化程度百分比。

在福尔马林测试中，所述物质注射后具有抗感受伤害作用，上述动物行为模型，即舔和咬，减少或停止。

IV.扭体(Writhing)测试中止痛效果的测定

基于苯醌-引起的小鼠扭体，根据I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240改变，研究本发明的通式I化合物的止痛效果。相应的参考文献书目在此引入作为参考并被认作本发明公开内容的一部分。

为此，使用体重25-30g的雄性NMRI小鼠。在通过静脉内给予测试化合物0.3mL/小鼠的0.02％浓度的苯醌水溶液(苯基苯醌，Fa.Sigma，Deisenhofen，德国，通过加入5％重量的乙醇制得溶液并将其储存在45℃的水浴中)后10分钟，每组10只动物腹膜内给予每剂量的测试化合物。将这些动物分别安置在观察笼中。借助于按钮计数器()，在给予苯醌后的5到20分钟的时间段内，对由疼痛诱导的扭体运动(所谓的扭体反应＝将身体伸直并尽可能向背部伸展)的计数。作为对照组的动物仅接受生理盐水溶液。全部化合物使用10mg/kg的标准剂量测试。

V.小鼠体温过低测试

方法说明：

体温过低测试在雄性NMRI小鼠(体重25-35克，züchter IFFACREDO，布鲁塞尔，比利时)身上进行。该动物在标准化条件下圈养：白天/晚上周期性变动(从6:00至18:00点为白天期间；从18:00到6:00点为晚上期间)，RT 19-22℃，相对空气湿度35-70％，每小时15次室内空气变换，气流＜0.2m/sec。所述动物接受标准饲养(ssniff R/M-Haltung，ssniff

GmbH，Soest，德国)和自来水。水和饲料在实验期间是被撤走的。在实验期间，所有动物仅被使用一次。所述动物经历至少5天的适应期。

由于热传感器的刺激，急性给予辣椒素(VR-1激动剂)导致大鼠和小鼠身体体心温度的下降。仅仅特异性有效的VR-1受体拮抗剂可以拮抗辣椒素诱导的体温过低。相反，由吗啡诱导的体温过低不被VR-1拮抗剂所拮抗。因此，这种模型适用于通过它们对体温的影响来确定具有VR-1拮抗性质的物质。

身体体心温度的测定使用数字式温度计(Thermalert TH-5，physitemp，Clifton NJ，美国)进行。将所述感应元件插入到动物的直肠中。

作为每一动物的单独的基值，约隔半小时对体温测定两次。然后，一组动物(n＝6至10)腹膜内(i.p.)接受辣椒素3mg/kg和赋形剂(对照组)。另一组动物接受测试物质(i.v.或p.o.)以及另外辣椒素(3mg/kg)i.p。在给予辣椒素之前，i.v.10min或p.o 15分钟给予试验物质。然后，在给予辣椒素(iv.+i.p.)后7.5/15和30min或给予辣椒素后15/30/60/90/120min(p.o.+i.p.)，测定体温。此外，一组动物仅用试验物质治疗，而一组动物仅用赋形剂治疗。测定值以绝对值的平均值+/-S.E.M通过图示法评价或表示。拮抗作用以辣椒素诱导的体温过低的降低百分比来计算。

VI.小鼠的神经性疼痛

对神经性疼痛有效性的研究使用Bennett模型进行(chronicconstriction injury；Bennett und Xie、1988、Pain 33：87-107)。

将3根宽松的结扎线捆扎在体重为16-18g的Ketavet-Rompun-麻醉的NMRI小鼠的右坐骨神经周围。由于神经受损坏，这些动物形成超敏性的具脉爪，在一周恢复期后，在用4℃冷金属板在约3周的时间内确定超敏性的数量(冷的异常性疼痛)。在此板上观察动物2min的时间，对受损伤爪的退却反应计数进行测量。基于在给予所述物质之前的预值，在某一时间段内的各个时间点(例如给药后15、30、45或60min)测定该物质的作用，所得曲线下面积(AUC)和/或在各个测试点对冷异常性疼痛的抑制以相对于赋形剂对照组(AUC)或相对于初值(各个测试点)的作用百分比表示。组大小是n＝10，借助于反复测量的方差分析和按Bonferroni的post hoc分析测定抗-异常性疼痛作用的显著性(*＝p＜0.05)。

下面本发明借助于一些实施例进行描述。这些说明仅仅是用于举例说明，而不是用于限制本发明的一般概念。

具体实施方式

实施例：

所制备的化合物的收率没有进行最佳化。

所有温度是未校准的。

术语″当量″表示摩尔当量(

)，″RT″表示室温，″M″和″N″表示以mol/l为单位的浓度数据，″aq.″表示含水的，″ges″表示饱和的，″Lsg″表示溶液，

其它缩写：

AcOH 乙酸

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

EDCI N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐

EE 乙酸乙酯

H₂O 水

HOBt N-羟基苯并三唑

MeOH 甲醇

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

所使用的化学试剂和溶剂购自常规供应商(Acros，Avocado，Aldrich，Bachem，Fluka，Lancaster，Maybridge，Merck，Sigma，TCI，Oakwood等)或通过本领域熟练技术人员已知的常规方法合成。

来自Firma E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.0-0-0.063mm)被作为用于柱色谱的固定相。

薄层层析研究用来自Firma E.Merck，Darmstadt的预-涂层硅胶60F254HPTLC板进行。

溶剂、洗脱剂(Laufmitteln)的混合比或用于色谱研究始终以体积/体积表示。

分析通过质谱和NMR进行。

1.通式V-A的胺的一般制备方法

通式V-A的胺的制备如下面方案1中所示制备。

方案1.

步骤1：通式VI-B的腈的制备

方法A：

通式VI-A的化合物(1当量)，其中R⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与通式HNR⁴⁰R⁴¹的胺(6当量)在RT下搅拌48小时。该反应混合物与1N盐酸混合并用EE多次萃取。水相用NaCl饱和，然后再次用EE萃取。将合并的有机相用1N盐酸和饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO₄中干燥，接着在真空中除去溶剂。

下列化合物使用方法A制备。

6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-腈

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.65(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，6.70(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，4.45(m，2H，哌啶)，2.98(m，2H，哌啶)，1.75-1.24(m，5H，哌啶)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)，0.98(d，3H，J＝5.9Hz，CHCH₃)

IR 2956，2213，1583，1550，1452，1230，965cm^-1

方法B：

通式VI-A的化合物(1当量)，其中R⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与通式HNR⁴⁰R⁴¹的胺(2当量)和DBU[1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯](2当量)在乙腈(7mL每mmol的式VI-A的化合物)中在RT下搅拌12小时。该反应混合物用EE萃取多次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO₄中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物在每种情况下用柱色谱提纯(SiO₂，己烷/EE的各种混合物)。

下列化合物使用方法B制备。

6-(三氟甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-腈

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，4.53(m，2H)，3.05(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64(m，1H)，1.29(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz)；IR(pur)2926，2852，2218，1590，1497，1456，1324，1237，1186，1147，1082，963cm^-1；MS(FAB)m/z 270(M+H)

步骤2：

方法1

将通式VI-B的化合物(5mmol)，其中R⁸、R⁴⁰、R⁴¹、U、T和V具有上述含义和m表示0、1、2或3，钯/炭(10％，500mg)和浓盐酸(3mL)溶于MeOH(30mL)中并在RT下暴露于氢气氛中6小时。反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中蒸发。残余物用快速色谱法(SiO₂，EE)提纯。

方法2：

将通式VI-B的化合物(2mmol)，其中R⁸、R⁴⁰、R⁴¹、U、T和V具有上述含义和m表示0、1、2或3，溶于THF(10mL，10mL)中，接着向其中加入BH₃·S(CH₃)₂[2.0M在THF中，3mL，3当量]。将反应混合物加热回流8小时，向其中加入HCl水溶液(2N)，接着将反应混合物再次加热回流30分钟。将反应混合物与氢氧化钠水溶液(2N)混合并用EE洗涤。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO₂，二氯甲烷和MeOH作为洗脱剂的各种混合物)。

下列化合物使用方法2获得。

(6-(三氟甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲胺(methanamin)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.89(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，3.88(s，2H)，3.39(m，2H)，2.83(m，2H)，1.75(m，2H)，1.55(m，1H)，1.38(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.6Hz)；MS(FAB)m/z 274(M+H)

C-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基)-甲胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.48(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.90(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，3.82(s，2H，CH₂NH₂)，3.38(m，2H，哌啶)，2.81(m，2H，哌啶)，1.73-1.28(m，5H，哌啶)，1.31(s，9H，C(CH₃)₃)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz，CHCH₃)

IR 3363，2954，1571，1451，1400，1372，1234，960cm^-1

2.通式V-E的胺的一般制备方法

通式V-E的胺的制备如下面方案2中所示制备。

方案2.

步骤1：

2-(环己基硫基)-6-(三氟甲基)烟腈(nicotinnitril)的合成

在氮气氛中，将1.3当量的NaH(4.9g，0.124mol)溶于50mL DMF中。将1.2当量的环己烷硫醇(14.2mL，0.116mol)加入后，在RT下搅拌1.5h。将所得悬浮液冷却至10℃，接着滴加在50mL DMF中的1当量2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(20g，0.096mol)并在RT下搅拌2h。将所述反应混合物与饱和NH₄Cl水溶液混合，用1L水稀释并用EE(3x 200mL)萃取多次。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO₄中干燥并在真空中浓缩。用柱色谱提纯(硅胶，100-200目，洗脱液：2％EE在己烷中)，得到26g(93.8％)产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.94(d，1H，J＝7.9Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，4.00(m，1H)，1.90-2.14(m，2H)，1.42-1.88(m，8H)

IR(纯的)2930，2854，2232，1643，1573，1447，1334，1245，1186，1149，1107，851cm^-1

MS(FAB)m/z287(M+H)

步骤2：

(2-(环己基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐的合成

在氮气氛中，将所述腈(26g，0.091mol)溶解在600mL THF中并冷却至5℃。滴加BH3-二甲硫醚(13.78g，0.182mol)并回流20h。冷却至5℃后，所述反应批料与100mL MeOH混合并在RT下搅拌15分钟。然后，加入二碳酸二叔丁酯(29.7g，0.136mol)，接着将该混合物在RT下搅拌30min。在真空中除去溶剂后，将粗产物用柱色谱提纯(硅胶，100-200目，洗脱液：10％EE在己烷中)，获得23.4g(66％)产物。

将粗产物溶于120mL饱和HCl-二噁烷溶液中并在RT下搅拌6h。在真空中除去溶剂后，所述固体用在己烷中的10％EE(2x 100mL)洗涤，接着滤出。

收率：17g(88.8％)

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.8(s，2H)，8.05(d，1H)，7.76(d，1H)，4.01(s，1H)，3.86-3.93(m，1H)，2.02-2.08(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.40-1.60(m，6H).

3.通式V-B的胺的一般制备方法

通式V-B的胺的制备如下面方案3中所示制备。

方案3.

步骤1：通式VI-C的腈的制备

通式VI-A的化合物(1当量)，其中R⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与通式HO-R⁴²的醇(3.5当量)和DBU[1，8-二氮杂-二环[5.4.0]十一碳-7-烯](3.5当量)在乙腈(7mL每mmol的式VI-A的化合物)中在RT下搅拌12小时。该反应混合物用EE萃取多次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO₄中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物在每种情况下用柱色谱提纯(SiO₂，己烷/EE的各种混合物)。

方法2：

通式VI-C的化合物(2mmol)，其中R⁸、R⁴²、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于THF(10mL，10mL)中，接着向其中加入BH₃·S(CH₃)₂[2.0M在THF中，3mL，3当量]。将反应混合物加热回流8小时，向其中加入HCl水溶液(2N)，接着将反应混合物再次加热回流30分钟。将反应混合物与氢氧化钠水溶液(2N)混合并用EE洗涤。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO₂，二氯甲烷和甲醇的各种混合物作为洗脱剂)。

方法3：

通式VI-C的化合物(15mmol)，其中R⁸、R⁴²、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于乙醚(3mL)中并在0℃下缓慢滴加氢化锂铝(3mmol)在乙醚(Ether)(5mL)中的悬浮液。所述反应混合物加热回流4小时，接着在0℃下依次缓慢滴加甲醇和随后加入1N NaOH水溶液。将反应混合物用甲醇稀释，接着通过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO₂，二氯甲烷和甲醇的各种混合物作为洗脱剂)。

4.通式V-C的胺的一般制备方法

通式V-C的胺的制备如下面方案4中所示制备。

方案4.

步骤1：通式VI-D的腈的制备

通式VI-A的化合物(1当量)，其中R⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与二(三苯基膦)二氯化钯(7mol％)和碘化亚铜(I)(14mol％)一起溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(7mL每mmol的通式VI-A的化合物)中。10分钟后，加入通式HC≡C-R³⁸的炔烃(3.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(2当量)，接着将反应混合物在90至110℃的温度下搅拌12h。该反应混合物通过硅藻土过滤并用EE萃取多次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO₄中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物在每种情况下用柱色谱提纯(SiO₂，己烷/EE的各种混合物)。

5.通式V-D的胺的一般制备方法

通式V-D的胺的制备如下面方案5中所示制备。

方案5.

步骤1：通式VI-E的腈的制备

通式VI-A的化合物(1当量)，其中R⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，与二氯化钯(5mol％)和通式R³⁸-B(OH)₂的化合物(2当量)一起，其中R³⁸表示芳基、杂芳基或环烯基，在甲苯/二噁烷/2N碳酸钠水溶液的溶剂混合物(20mL每1mmol通式VI-A的化合物)中进行搅拌。将反应混合物加热回流12h，接着通过硅藻土过滤。将合并的有机相在硫酸镁中干燥并在真空中除去溶剂。残余物用柱色谱提纯(SiO₂，己烷和EE的各种溶剂混合物)。

步骤2：

方法1

将通式VI-E的化合物(5mmol)，其中R⁸、R³⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，钯/炭(10％，500mg)和浓盐酸(3mL)溶于MeOH(30mL)中，接着在RT下暴露于氢气氛中6小时。反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。残余物用快速色谱法(SiO₂，EE)提纯。

方法2：

将通式VI-E的化合物(2mmol)，其中R⁸、R³⁸、U、T和V具有上述含义以及m表示0、1、2或3，溶于THF(10mL，10mL)中，接着加入BH₃·S(CH₃)₂[2.0M在THF中，3mL，3当量]。将反应混合物加热回流8小时，向其中加入HCl水溶液(2N)，接着将反应混合物再次加热回流30分钟。将反应混合物与氢氧化钠水溶液(2N)混合并用EE洗涤。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并在硫酸镁中干燥。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(SiO₂，二氯甲烷和甲醇的各种混合物作为洗脱剂)。

6.通式VII的羧酸的制备方法

6.1 2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的制备

步骤1：甲基-2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸酯的合成

在RT下，将甲基-2-(4-羟基苯基)乙酸酯(2.0g，12.0mmol)溶于乙酸(15mL)中，接着加入硝酸(60-62％，1.27g，12.1mmol)。将所述反应混合物在RT下搅拌30分钟，接着将其倾倒到冰水(100mL)中并用EE萃取。有机相在MgSO₄中干燥，在真空中除去溶剂，接着将残余物用柱色谱提纯(正己烷/EE＝4∶1)。

步骤2：甲基-2-(3-氨基-4-羟基苯基)乙酸酯的合成

将甲基-2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸酯(2.31g，10.9mmol)溶于THF(20mL)和MeOH(20mL)中，接着在RT下缓慢加入10％浓度的钯/炭(210mg)。将该反应混合物在39psi氢气压力下氢化2h，通过硅藻土过滤并用MeOH洗涤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(正己烷/EE＝2∶1)。

步骤3：甲基-2-(苯并[d]噁唑-5-基)乙酸酯的合成

在RT下，将甲基-2-(3-氨基-4-羟基苯基)乙酸酯(1.39g，7.67mmol)与原甲酸三乙酯(10mL)混合。将反应混合物加热回流12h，然后冷却至RT。向其中加入水(70mL)，接着将反应混合物用EE萃取。将合并的有机相在MgSO₄中干燥，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(正己烷/EE＝2∶1)。

步骤4：甲基-2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸酯的合成

将甲基-2-(苯并[d]噁唑-5-基)乙酸酯(0.90g，4.71mmol)溶于DMF(5mL)中并在0℃下与氢化钠(198mg，4.95mmol)和甲基碘(661mg，4.65mmol)混合。将所述反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在RT下搅拌1h。将所述反应混合物与水(70mL)混合并用EE萃取。将合并的有机相在MgSO₄中干燥，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(正己烷/EE＝4/1)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.10(s，1H，Ar)，7.74(d，1H，J＝1.7Hz，Ar)，7.54(d，1H，8.4Hz，Ar)，7.35(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz，Ar)，3.87(q，1H，J＝7.3Hz，CHCH₃)，3.67(s，3H，OCH₃)，1.57(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)

IR 2982，1735，1517，1437，1248，1201，1170，1067cm^-1

步骤5：2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的合成

将甲基-2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸酯(425mg，2.07mmol)溶于THF(8mL)和水(8mL)中。在RT下，向其中加入LiOH*H₂O(93mg，2.21mmol)。该反应混合物在RT下搅拌40h，与水(25mL)混合，接着用乙酸调节至pH值为3。反应混合物用DCM萃取，接着将合并的有机相在MgSO₄中干燥并过滤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(DCM/MeOH＝15∶1)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ8.46(s，1H，Ar)，7.70(d，1H，J＝1.7Hz，Ar)，7.61(d，1H，8.0Hz，Ar)，7.42(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz，Ar)，3.87(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)

6.22-(苯并[d]噁唑-6-基)丙酸的制备

化合物2-(苯并[d]噁唑-6-基)丙酸以按类似于合成2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的方式(参见6.1)由2-(3-羟基苯基)乙酸作为原料进行制备。

¹H-NMR(CD₃OD)δ8.44(s，1H，Ar)，7.67(m，2H，Ar)，7.38(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz，Ar)，3.88(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)

a.HNO₃，AcOH，H₂SO₄(催化剂)，EtOH，26％；b.10％Pd/C，H₂，THF/EtOH，85％；c.CH(OEt)₃，99％；d.NaH，CH₃I，DMF，56％；e.LiOH H₂O，THF/H₂O，97％

6.3 2-(苯并[d]噁唑-7-基)丙酸的制备

化合物2-(苯并[d]噁唑-7-基)丙酸以按类似于合成2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的方式(参见6.1)由2-(2-羟基苯基)乙酸作为原料进行制备。

a.H₂SO₄(催化剂)，EtOH，94％；b.HNO₃，AcOH，35％；c.10％Pd/C，H₂，THF/EtOH，88％；d.CH(OEt)₃，96％；e.NaH，CH₃I，DMF，80％；f.LiOH H₂O，THF/H₂O，98％

6.42-(7-甲氧基苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的制备

化合物2-(7-甲氧基苯并[d]噁唑-5-基)丙酸以类似于合成2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的方式(参见6.1)由乙基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸酯作为原料进行制备。

a.HNO₃，AcOH，48％；b.10％Pd/C，H₂，THF/EtOH，定量的；c.原甲酸三乙酯，99％；d.NaH，CH₃I，DMF，52％；e.LiOH H₂O，THF/H₂O，74％

6.5 2-(苯并[d]噁唑-4-基)丙酸的制备

化合物2-(苯并[d]噁唑-4-基)丙酸以类似于合成2-(苯并[d]噁唑-5-基)丙酸的方式(参见6.1)由2-(3-羟基苯基)乙酸作为原料进行制备。

¹H-NMR(CD₃OD)8.42(s，1H，Ar)，7.55(dd，1H，J＝7.9，1.1Hz，Ar)，7.37(m，2H，Ar)，4.38(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.57(d，3H，J＝7.4Hz，CHCH₃)

a.HNO₃，AcOH，H₂SO₄(催化剂)，EtOH，14％；b.10％Pd/C，H₂，THF/EtOH，90％；c.CH(OEt)₃，90％；d.NaH，CH₃I，DMF，69％；e.LiOH H₂O，THF/H₂O，67％

6.6a.(异)喹啉丙酸的一般制备方法

(参见实施例49，64-68)

步骤1：将所述初始化合物(10.6mmol)在盐酸(6N，20mL)中的溶液冷却至0℃并滴加亚硝酸钠(730mg，10.6mmol)在水(10mL)中的溶液。将由此所得的溶液在0℃的恒温下加入到碘化钾(7.3g，44mmol)在水(15mL)中的溶液中。将所述反应混合物加热至室温，搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相依次用10％浓度的硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠中干燥并在减压下浓缩，由此获得作为固体的碘化异喹啉，其可在没有进一步提纯的情况下直接用于下一步。

步骤2：将蒸馏过的丙二酸二乙酯(304μL，2.00mmol)和芳基碘(1.00mmol)加入到碘化亚铜(I)(9.5mg，5.0mol％)、2-吡啶甲酸(12.3mg，10.0mol％)、碳酸铯(0.98g，3.0mmol)和1，4-二噁烷(10mL)的混合物中，接着将所述反应混合物在70℃搅拌7小时。然后，将所述反应混合物加热到室温并用乙酸乙酯(20mL×3)和饱和氯化铵溶液(10mL)萃取。合并的有机相在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩。以这种方式获得的油状物可以用硅胶快速色谱提纯，获得所需的α-芳基丙二酸酯。

步骤3：将氢化钠(1.1mmol)和甲基碘(1mmol)加入到冷却至0℃的α-芳基丙二酸酯(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，接着将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将所述反应混合物在减压下浓缩，残余物用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作为洗脱液通过硅胶快速色谱提纯。

步骤4：将α-芳基甲基丙二酸酯(1mmol)和氢氧化钠(2mmol)在80％浓度的含水乙醇中的混合物在回流下加热6小时。将所述反应混合物用盐酸(1N)中和，接着用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。以这种方式获得的残余物可以使用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)通过硅胶快速色谱提纯，以便获得所需的(异)喹啉丙酸。

6.6b.(异)喹啉丙酸的一般制备方法

a钾-烯丙基三氟硼烷Pd(OAc)₂，D-t-BPD，K₂CO₃，THF/H₂O；b KMnO₄，NaIO₄

由芳基卤化物与钾-烯丙基三氟硼烷的Pd(OAc)₂/D-t-BPF络合物催化的反应的一般方法

以类似于Yamamoto，Y.等人Chem.Lett.(2006)，35，7，704-705的方式，在保护气体氛中将钾-烯丙基三氟硼烷(2.5mmol)、Pd(OAc)₂(0.03mmol，3mol％)、D-t-BPF(0.036mmol)和K₂CO₃(3mmol)放入烧瓶中。加入THF(5mL)和相应的芳基-溴化物(1mmol)后，将所述反应混合物在回流下沸腾22h。除去溶剂后，将获得的残余物用柱色谱提纯(a)。

如Kawatsura M.等人，Tetrahedron(2000)，56，15，2247-2258中所述，现在将获得的烯烃可以沸腾生成丙酸。为此，将获得的残余物(1mmol)溶于t-BuOH(18mL)和水(45mL)中，加入KMnO₄(2.5mmol)、NaIO₄(16mmol)和K₂CO₃(6.5mmol)，接着将所述反应混合物用3NNaOH水溶液调节到pH 8。在室温下搅拌2小时后，所述混合物用浓HCl酸化至pH 1，所述MnO₂用亚硫酸氢钠还原。现在，将所述反应混合物这时与乙醚混合，进行相分离，接着将有机相用3N NaOH水溶液萃取。所述水相用浓HCl酸化并同样用乙醚萃取。将合并的有机相在MgSO₄中干燥，接着在真空中浓缩(b)。

6.7苯并氧代环丙酸和苯并氧代环乙酸的制备

(参见实施例9，58-63)

苯间二氧杂环戊烯-丙酸的方法(实施例60)

a.NBu₄BF₄，NiBr₂bipy，DMF，25℃，9％b.LiOH，THF/H₂O，回流，12h，97％

将4-溴-1，2-(亚甲基二氧基)苯(2g，10mmol)与氯丙酸乙酯(1.6mL，13mmol)一起在氮气氛中在室温下在15mL DMF中进行搅拌。为了激活，然后加入(1.1g，20mmol)Mn，接着加入2，2`-联吡啶)镍-(II)-二溴化物(0.26g，0.7mmol)和TFA(20mL)。将所述反应混合物在50℃下搅拌1.5h。

将所述反应混合物冷却后，用25mL 1N HCl进行水解，所述混合物用乙醚3x 25mL萃取，合并的有机相用25mL水和25mL饱和NaCl溶液洗涤，在MgSO₄中干燥并在真空中进行浓缩。抽吸除去所得沉淀并用乙醚洗涤。通过柱色谱(正己烷/tert-BME＝9/1)提纯后，可以获得白色固体形式的0.198g产物(理论产率的9％)。

将所述丙酸酯(180mg，0.81mmol)溶于THF(1.6mL，20mmol)和水(0.8mL，45mmol)的混合物中。加入LiOH(0.058g，2.43mmol)后，将所述反应混合物回流过夜。为了进行后处理，将25mL水和25mL乙醚加入到所述混合物中，接着分离所得相。所述水相用HCl酸化并在每种情况下用3x 25mL的二氯甲烷萃取。有机相提纯后，在MgSO₄中干燥并在真空中浓缩，可以获得97％收率(0.150g)的所述丙酸。

以类似于在此所述的步骤，可以制备其它苯并氧代环丙酸：

2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯)丙酸(i)，

2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英)丙酸(ii)，

2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin)丙酸(iii)，和

通过这种方法还可以制得相应的苯并氧代环乙酸：

2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯)乙酸(i)，

2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英)乙酸(ii)，

2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepin)乙酸(iii)，和

6.8.由芳基溴制备芳基丙酸的可供选择的方法

a.THF，回流，6h b.LiOH，THF/H₂O，回流，12h

制备催化剂

为了制备钯(0)催化剂，将在己烷(0.3mmol)中的Pd(dppf)Cl₂(110mg，0.15mmol)、dppf(83mg，0.15mmol)和丁基锂加入到干燥THF溶液(10mL)中。将所述反应混合物在室温下搅拌1min，然后作为钯催化剂直接用于下一反应中。

芳基卤化物与(E)-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基丙烷的钯催化反应的一般方法

在氩气氛中，将在干燥THF(10mL)中的新鲜制得的钯(0)催化剂加入到在干燥THF(20mL)中的90％TlOAc(1.78g，6mmol)中。将所述反应混合物在室温下搅拌5分钟后，加入在干燥THF(10mL)中的芳基卤化物(3mmol)和(E)-1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基丙烷(0.96g，6mmol)，接着回流4-24h。

在真空中除去溶剂后，将所述残余物吸收并在乙醚和水中过滤。将所述滤液用乙醚萃取，合并的有机相在MgSO₄中干燥，在真空中移去乙醚，通过柱色谱分离获得的残余物。

6.9制备2-(1H-吲唑)丙酸的另一方法

(参见实施例44-46，48，69-72)

a，HBF₄ aq 50％；b.NaNO₂ aq，0℃；c.AcOK，18- 冠 -6，CHCl₃，rt；d.TsCl，TEA，CH₂Cl₂；e.氯丙酸乙酯NBu₄BF₄，NiBr₂bipyDMF，rt；f.TMSCl，NaI，CH₃CN，回流

吲唑衍生物可以如上述方案所述制备。基于相应的溴-甲基苯胺，根据Boulouard M.等人Bioorganic Medicinal Chemistry Letters(2007)，17，3177-3180，可以获得所需的溴-1H-吲唑(a，b和c)。所述1H-吲唑化合物可以用甲苯磺酰基根据本领域熟练技术人员已知的方法进行保护(d)。下面，这种甲苯磺酰基-保护的溴-吲唑可以根据Durandetti M.等人Tetrahedron(2007)，63，1146-1153的方法与氯丙酸乙酯反应，得到吲唑-丙酸酯(e)。为了获得所需的吲唑-丙酸，如Sabitha G.等TetrahedronLetters(1999)，40，1569-1570中所述，从该丙酸官能团和1H-吲唑中移去保护基团(f)。

a.NH₂OCH₃*HCl，K₂CO₃；b.NH₂NH₂

从溴-氟苯基乙酮(ethanonen)开始，Lukin K.等J.org.Chem.(2006)，71，21，8166-8172描述了溴-1-H-吲唑初始阶段的另一步骤(a，b)。

6.10.2-(1-苯基-1H-吲唑)丙酸的一般制备方法

(参见实施例73)

a HOAc，H₂O，2min，200℃，μwave；b.2-溴丙酸，Zn，I，HgCl₂，苯；c.S，190℃，1h，阮内镍；d.aq NaOH，回流，4h

苯基吲唑-丙酸可以类似于US3657270(b-d)的方式制备。为此所需的析出物，相应取代的6，7-二氢-1-苯基-吲唑-4(5H)-酮，可以如Molteni V.等人，Synthesis(2002)，12，1669-1674中所述在微波条件下的三组分反应获得(a)。

6.11.2-(二氢吲哚)丙酸的一般制备方法

(参见实施例74-77)

a.TsCl，TEA，CH₂Cl₂；b.氯丙酸乙酯，NBu₄BF₄，NiBr₂bipy，DMF，rt；c.TMSCl，NaI，CH₃CN，回流

从相应的溴-二氢吲哚开始，根据本领域熟练技术人员已知的方法，引入甲苯磺酰基保护基(a)。以类似于Durandetti M.等人，Tetrahedron(2007)，63，1146-1153中所述的方式，与氯丙酸乙酯反应，得到二氢吲哚-丙酸酯(b)。为了获得所需的2-(二氢吲哚)-丙酸，从如Sabitha G.等人，Tetrahedron Letters(1999)，40，1569-1570中所述的化合物中除去保护(c)。

以类似于在此所述的步骤，相应地可以获得

2-(1H-吲哚)丙酸(i)，

2-(2-氧代二氢吲哚)丙酸(ii)，

2-(1，2，3，4-四氢喹啉)丙酸(iii)，和

2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉)丙酸(iv)。

7.通式V或X的胺与通式VII的羧酸反应的一般方法

方法A：

通式VII的酸(1当量)、通式V或X的胺(1.2当量)和EDCI(1.2当量)在DMF(10mmol酸在20mL中)中在RT下搅拌12小时，然后向其中加入水。将反应混合物用EE萃取多次，水相用NaCl饱和，然后再用EE萃取。将合并的有机相用1N盐酸和饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO₄中干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物用快速色谱法(SiO₂，EE/己烷1∶2)提纯。

方法B：

将通式VII的酸(1当量)和通式V或X的胺(1.1当量)溶于DCM(1mmol酸在6mL中)中，接着在0℃下与EDCI(1.5当量)、HOBt(1.4当量)和三乙胺(3当量)混合。反应混合物在RT下搅拌20h并用柱色谱提纯(正己烷/EE＝2∶1)。

下列实施例化合物根据上述方法B获得。

实施例化合物1：

2-苯并噁唑-5-基-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.10(s，1H，Ar)，7.74(d，1H，J＝1.7Hz，Ar)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.38(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz，Ar)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，5.64(bs，NH)，4.37(m，2H，NHCH₂Ar)，3.72(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.61(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)

实施例化合物2的合成：

2-苯并噁唑-6-基-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.02(d，1H，J＝2.0Hz，Ar)，7.07(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.25(m，3H，Ar)，7.04(d，2H，J＝7.0Hz，Ar)，5.79(bs，NH)，4.32(m，2H，NHCH₂Ar)，3.67(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.55(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.23(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3296，2963，1649，1518，1479，1434，1247，1067cm^-1

质量(FAB)m/z 337[M+H]⁺

实施例化合物3的合成：

2-苯并噁唑-7-基-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.07(s，1H，Ar)，7.71(m，1H，Ar)，7.39-7.28(m，4H，Ar)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，5.74(bs，NH)，4.38(m，2H，CH₂NH)，4.06(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.68(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

质量(FAB)m/z 337[M+H]⁺

实施例化合物4的合成：

a)2-(4-氨基苯基)丙酸

在市场上可以买到的

2-(4-硝基苯基)丙酸

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，100mL)加入到烧瓶中，接着将2-(4-硝基苯基)丙酸(10g，51.2mmol)和10％钯/炭(0.87g)加入到该烧瓶中。将反应混合物在45psi下氢化并搅拌1h，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。白色或浅黑色固体，收率：定量的。

b)2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸

在室温下，将HNO₃(60％，5.66g)加入到2-(4-氨基苯基)丙酸(8.45g，51.2mmol)在AcOH(70mL)中的溶液中。反应混合物在回流下沸腾4h，接着冷却至室温。将所述混合物倾倒到冰水(200mL)中并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

c)2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将EtOH(200mL)和催化量的硫酸(1mL)加入到含2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸残余物的烧瓶中。反应混合物在回流下沸腾6h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

浅黄色油状物，收率：17.4％(两步)

d)2-(3，4-二氨基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，50mL)加入到烧瓶中，接着将2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸乙酯(2.12g，8.90mmol)和10％钯/炭(220mg)加入到该烧瓶中。将反应混合物在45psi下氢化并搅拌3h，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4-1∶2)作为洗脱液。

黄色油状物，收率：74.5％

e)2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯

在室温下，将1，1`-羰基二咪唑(189mg)和DBU(330mg，在CH₂Cl₂(4mL)中)加入到2-(3，4-二氨基苯基)丙酸乙酯(217mg，1.04mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中。

将所述反应混合物在室温下搅拌1h。所述混合物用H₂O(20mL)稀释，并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4-1∶2)作为洗脱液。

浅黄色固体，收率：72.7％

f)2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸

在室温下，将90％含水EtOH(5mL)和附加的NaOH(70mg)依次加入到含2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸酯(175mg，0.747mmol)的烧瓶中。所述反应混合物在40℃搅拌10h，接着冷却至室温。将所述混合物用H₂O(25mL)稀释并用AcOH(4mL，pH＝4)酸化，然后用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用CH₂Cl₂∶MeOH(l0∶1)作为洗脱液。

浅棕色固体，收率：63.6％

实施例4：

N-(4-叔丁基-苄基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-丙酰胺

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ10.6-10.5(bs，2H)，8.33(bt，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，6.93-6.81(m，3H)，4.21-4.17(m，2H)，3.60(q，1H，J＝7.1Hz)，1.34-1.24(m，12H)

MS(EI)m/z 451(M+H)

示范性化合物5的合成：

a)2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯

市场上可买到的

将EtOH(100mL)加入到烧瓶中，接着将2-(3-羟基苯基)乙酸(9.83g，64.6mmol)和硫酸(催化量)加入到该烧瓶中。所述混合物在回流下沸腾3h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4)作为洗脱液。

浅黄色油状物，收率：94.5％。

b)2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯

参考文献：JACS，100，8031(1978)

在0℃下，将NaH(2.93g，73.3mmol)和MOM-Cl(5.94g，73.3mmol)加入到2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(11g，61mmol)在THF(100mL)中的溶液中。所述反应混合物在0℃搅拌16h，接着加热到室温。所述反应混合物用H₂O(200mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶10)作为洗脱液。无色油状物，收率：79.7％。

c)2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙酯

在0℃下，将NaH(1.74g，43.5mmol)和碘甲烷(6.37g，44.9mmol)加入到2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8.06g，35.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。所述反应混合物在0℃搅拌1h，接着用H₂O(250mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶10)作为洗脱液。

无色油状物，收率：49.1％。

d)2-(3-羟基苯基)丙酸乙酯

在0℃下，将三氟乙酸(40mL)加入到2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙酯(4.17g，17.5mmol)在CH₂Cl₂(80mL)中的溶液中。所述反应混合物在0℃搅拌1h，接着用NaHCO₃(60g)碱化。所述混合物用H₂O(250mL)逐步稀释并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4)作为洗脱液。

无色油状物，收率：74.1％

e)2-(3-羟基-4-硝基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将在乙酸(2mL)中的硝酸(1.45g，13.8mmol)加入到2-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(2.51g，12.9mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中。搅拌1～2分钟后，所述无色油状物被转变为深棕色油状物。将所述反应混合物在室温下搅拌15分钟，接着将其倾倒到冰水(100mL)中并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶6)作为洗脱液。

黄色固体(熔点45-47℃)，收率：30.8％

f)2-(4-氨基-3-羟基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，30mL)加入到烧瓶中，接着将2-(3-羟基-4-硝基苯基)丙酸乙酯(900mg，3.76mmol)和10％钯/炭(93mg)加入到该烧瓶中。将反应混合物在46psi下氢化并搅拌1h，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

白色固体(熔点119-121℃)，收率：80.1％

g)2-(4-(2-氯乙酰氨基)-3-羟基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将在4-甲基-2-戊酮(2mL)中的氯乙酰氯(58mg，0.514mmol)加入到2-(4-氨基-3-羟基苯基)丙酸乙酯(101mg，0.483mmol)在4-甲基-2-戊酮(4mL)中的溶液中。所述反应混合物在80℃搅拌12h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

淡粉红色固体(熔点118-120℃)，收率：90.6％

h)2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯

将碳酸钾(61mg)加入到2-(4-(2-氯乙酰氨基)-3-羟基苯基)丙酸乙酯(110mg，0.385mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中。将所述反应混合物在回流下沸腾3h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

白色固体(熔点101℃)，收率：91.7％

i)2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酸

在室温下，将NaOH(64mg，1.60mmol)加入到2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(80mg，0.321mmol)在90％含水EtOH(5mL)中的溶液中。所述反应混合物在50℃下搅拌12h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O(20mL)稀释并用AcOH酸化，接着用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

白色固体(熔点199-201℃)，收率：98.4％

实施例5-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.15(bs，NH)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz，Ar)，7.12(d，2H，J＝8.2Hz，Ar)，6.93-6.78(m，3H，Ar)，5.79(bs，NH)，4.58(s，2H，OCH₂)，4.38(m，2H，NHCH₂)，3.50(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3284，2962，1700，1645，1517，1417cm^-1

质量(FAB)m/z 367[M+H]⁺，389[M+Na]⁺

实施例化合物6的合成：

a)2-(4-甲氧基甲氧基)苯基乙酸乙酯

市场上可买到的

2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯

在0℃下，将氢化钠(0.50g，12.5mmol)和氯甲基甲醚(1.00g，12.4mmol)缓慢加入到在THF(20mL)中的2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(2.14g，11.8mmol)中。将所述反应混合物在室温下搅拌16h。将水(50mL)加入到所述混合物中并将其用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥。滤出有机层，接着将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(6∶1)进行洗脱。

无色油状物，收率：67％

b)2-(4-甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙酯

在0℃下，将氢化钠(330mg，8.25mmol)和碘甲烷(1.13g，7.96mmol)逐步加入到在DMF(50mL)中的2-(4-甲氧基甲氧基)苯基乙酸乙酯(1.75g，7.80mmol)中。将所述反应混合物在0℃搅拌1h。将水(50mL)加入到所述混合物中并将其用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥。滤出有机层，接着将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(15∶1)进行洗脱。

无色油状物，收率：57％

c)2-(4-羟基苯基)丙酸乙酯

在O℃下，将三氟乙酸(5mL)加入到2-(4-甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙酯(485mg，2.04mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。所述混合物在0℃搅拌40分钟，接着在0℃缓慢加入固体碳酸氢钠(7.14g)和水(100mL)。所述混合物用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO₄干燥。滤出有机层，接着将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(4∶1)进行洗脱。

无色油状物，收率：67％。

d)2-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将硝酸(60-62％，300mg，2.86mmol)加入到2-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(275mg，1.42mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中。所述反应混合物在50℃下搅拌1h，接着冷却至室温。将所述反应混合物倾倒到冰水(20mL)中并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸除EtOAc。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(6∶1)进行洗脱。

黄色油状物，收率：87％

e)2-(3-氨基-4-羟基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将10％Pd/C(29mg)逐步加入到在THF(6mL)和乙醇(6mL)中的2-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸乙酯(260mg，1.09mmol)中。将所述混合物在43psi下氢化2h，接着通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(1∶1)进行洗脱。

黄色油状物，收率：86％

f)2-(3-(2-氯乙酰氨基)-4-羟基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将氯乙酰氯(56mg，0.496mmol)加入到在4-甲基-2-戊酮(4mL)中的2-(3-氨基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(104mg，0.497mmol)中，接着将该混合物在80℃搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，接着加入水(30mL)。所述混合物用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸除EtOAc。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(2∶1)进行洗脱。

白色固体(熔点126-128℃)，收率：78％

g)2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)丙酸乙酯

在室温下，将碳酸钾(59mg)加入到在丙酮(10mL)中的2-(3-(2-氯乙酰氨基)-4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.350mmol)中，接着将该混合物在回流下沸腾3h。将反应混合物冷却至室温，接着向其中加入水(15mL)。所述混合物用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸除EtOAc。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(2∶1)进行洗脱。

白色固体(熔点116-118℃)，收率：92％

h)2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)丙酸

在室温下，将氢氧化钠(50mg，1.25mmol)加入到在90％含水EtOH(4.5mL)中的2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)丙酸乙酯(63mg，0.253mmol)中。所述反应混合物在50℃下搅拌12h，接着将其冷却至室温。将水(20mL)加入到所述混合物中并用乙酸酸化。将所述混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。将滤液在真空中浓缩。

白色固体(熔点191-193℃)，收率：95％，

实施例化合物6-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.76(bs，NH)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.12(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，6.93-6.85(m，3H，Ar)，5.73(bs，NH)，4.58(s，2H，OCH₂)，4.38(m，2H，NHCH₂)，3.48(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 2925，2855，1648，1540，1459cm^-1

质量(FAB)m/z 367[M+H]⁺

实施例化合物7的合成：

N-(4-叔丁基-苄基)-2-(7-甲氧基-苯并噁唑-5-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.06(s，1H，Ar)，7.29(m，3H，Ar)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，6.87(s，1H，Ar)，5.70(bs，NH)，4.37(m，2H，NHCH₂Ar)，4.00(s，3H，OCH₃)，3.69(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3297，2963，1647，1519，1316，1110cm^-1

质量(FAB)m/z 367[M+H]⁺

实施例化合物8：

2-苯并噁唑-4-基-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.04(s，1H，Ar)，7.51(m，1H，Ar)，7.41(m，2H，Ar)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz，Ar)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，6.65(bs，NH)，4.35(m，3H，NHCH₂Ar &COCH)，1.68(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3304，2962，1658，1519，1428，1242，1076cm^-1

质量(FAB)m/z 337[M+H]⁺

实施例化合物9的合成：

a)2-(3，4-二羟苯基)乙酸乙酯

市场上可以买到的

将EtOH(15mL)加入到烧瓶中，接着将2-(3，4-二羟基苯基)乙酸(1.07g，6.36mmol)和硫酸(催化量)加入到该烧瓶中。所述混合物在回流下沸腾3h，接着冷却至室温。

所述混合物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶1)作为洗脱液。

无色油状物，收率：89.8％。

b)2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-7-基)乙酸乙酯

将碳酸铯(3.71g，11.4mmol)加入到2-(3，4-二羟基苯基)乙酸乙酯(1.11g，5.66mmol)和1，2-二溴乙烷(1.07，5.69mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。所述反应混合物在80℃搅拌2h，接着将其冷却至室温。所述混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4～1∶2)作为洗脱液。

无色油状物，收率：21.5％。

c)2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-7-基)丙酸乙酯

在0℃下，将在DMF(0.5mL)中的NaH(50mg，1.25mmol)和碘甲烷(167mg，1.18mmol)加入到2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-7-基)乙酸乙酯(257mg，1.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。所述反应混合物在0℃搅拌1h，接着其用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶6)作为洗脱液。

无色油状物，收率：82.1％。

d)2-(2-3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-7-基)丙酸

在室温下，将THF/H₂O(1∶1，4mL)加入到烧瓶中，接着将SM(133mg，0.563mmol)和NaOH(30mg，0.750mmol)加入到该烧瓶中。将所述反应混合物在室温下搅拌16h。将所述混合物用H₂O(20mL)稀释并用乙酸(4mL，pH＝4)酸化，接着用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

无色油状物，收率：定量的。

实施例9-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.32(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，6.84-6.74(m，3H，Ar)，5.62(bs，NH)，4.36(m，2H，NHCH₂)，4.25(s，4H，CH₂CH₂)，3.49(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.51(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.30(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3298，2963，1648，1507，1287，1255，1068cm^-1

质量(FAB)m/z 354[M+H]⁺

实施例化合物10的合成：

a)2-(4-氨基苯基)丙酸

市场上可以买到的

2-(4-硝基苯基)丙酸

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，100mL)加入到烧瓶中，接着将市场上可买到的(2-(4-硝基苯基)丙酸)(10g，51.2mmol)和10％钯/炭(0.87g)加入到该烧瓶中。将反应混合物在45psi下氢化并搅拌1h，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。

白色或浅黑色固体，收率：定量的。

b)2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸

c)2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸乙酯

浅黄色油状物，收率：17.4％(两步)。

d)2-(3，4-二氨基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，50mL)加入到烧瓶中，接着将2-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸乙酯(2.12g，8.90mmol)和10％钯/炭(0.87g)加入到该烧瓶中。将反应混合物在45psi下氢化并搅拌3h，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4-1∶2)作为洗脱液。

黄色油状物，收率：74.5％

e)2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸乙酯

在室温下，将1，1`-硫代羰基二咪唑(241mg)和DBU(345mg，在CH₂Cl₂(4mL)中)加入到2-(3，4-二氨基苯基)丙酸乙酯(222mg，1.07mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌1h。所述混合物用H₂O(20mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4-1∶2)作为洗脱液。

无色油状物，收率：35.8％

f)2-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸

在室温下，将90％含水EtOH(5mL)和附加的NaOH(30mg)依次加入到含2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙酸乙酯(93mg，0.372mmol)的烧瓶中。所述反应混合物在40℃搅拌10h，接着将其冷却至室温。将所述混合物用H₂O(25mL)稀释并用AcOH(3mL，pH＝4)酸化，接着用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用CH₂Cl₂∶MeOH(10∶1)作为洗脱液。

棕色油状物，收率：94.3％

实施例10-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-丙酰胺

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.28-6.95(m，7H)，4.19(s，2H)，3.63(q，1H，J＝7.0Hz)，1.38(d，3H，J＝7.1Hz)，1.16(s，9H)

MS(EI)m/z 367(M+H)

实施例化合物11的合成：

a)2-(4-氨基苯基)丙腈

市场上可买到的

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，70mL)加入到烧瓶中，接着将2-(4-硝基苯基)丙腈(13.2g，74.9mmol)和10％钯/炭(1.07g)加入到该烧瓶中。将反应混合物在47psi至28psi下氢化并搅拌30分钟，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶3)作为洗脱液。黄色油状物，收率：94.1％。

b)N-[4-(氰甲基甲基)苯基]-乙酰胺

参考文献：Eur.J.Med.Chem.(1975)，10，239

在室温下，将Ac₂O(7.49g，73.4mmol)加入到2-(4-氨基苯基)丙腈(10.2g，69.8mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中。反应混合物在回流下沸腾1h，接着冷却至室温并在真空下加入。

白色固体(熔点75-77℃)，收率：98.2％。

c)N-[4-(氰甲基甲基)-2-硝基苯基]乙酰胺

说明：Eur.J.Med.Chem.(1975)，10，239

在5℃下，将Ac₂O(35mL)加入到含N-[4-(氰甲基甲基)苯基]-乙酰胺(12.9g，68.5mmol)的烧瓶中。将所述混合物进行搅拌并在0℃下向其中加入HNO₃(7.45g，70.9mmol)。该反应是剧烈放热反应。所述反应混合物在0℃下搅拌1h，接着在室温下再冷却3h。所述混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

黄色固体(熔点84-86℃)，收率：55.7％。

d)2-(4-氨基-3-硝基苯基)-丙酸

参考文献：Eur.J.Med.Chem.(1975)，10，239

在室温下，将浓HCl(25mL)加入到含N-[4-(氰甲基甲基)-2-硝基苯基]乙酰胺(8.90g，38.2mmol)的烧瓶中。反应混合物在回流下沸腾5h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O(150mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用CH₂Cl₂∶MeOH(20∶1-10∶1)作为洗脱液。

黄色固体(熔点118-120℃)，收率：87.8％。

e)2-(3，4-二氨基苯基)丙酸

在室温下，将EtOH/H₂O(3.5∶1，45mL)加入到烧瓶中，接着将2-(4-氨基-3-硝基苯基)-丙酸(5.73g，27.3mmol)和10％钯/炭(117mg)加入到该烧瓶中。将反应混合物在64psi下氢化并搅拌5h，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用CH₂Cl₂∶MeOH(10∶1)作为洗脱液。

棕色固体(熔点142-144℃)，收率：50.0％。

f)N-(4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氨基苯基)-丙酰胺

在0℃下，将4-叔丁基苄胺(399mg，2.44mmol)、EDC(702mg，3.66mmol)、HOBt(496mg，3.67mmol)和三乙胺(617mg，6.10mmol)加入到在DMF(5mL)中的2-(3，4-二氨基苯基)丙酸(436mg，2.42mmol)中。将所述反应混合物在室温下搅拌16h，接着将水(50mL)加入到该混合物中并将其用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸发除去二氯甲烷。残余物用柱色谱提纯，其中用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)进行洗脱。

棕色油状物，收率：70％，

g)N-(4-叔丁基苄基)-2-(喹喔啉-6-基)丙酰胺

在室温下，向含N-(4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氨基苯基)-丙酰胺(81mg，0.249mmol)的烧瓶中加入乙二醛(4mL，40％水溶液)，由于SM在乙二醛中没有充分溶解，因此再加入DMF(4mL)。反应混合物在回流下沸腾2h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O(25mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶1)作为洗脱液。

棕色固体(熔点53-55℃)，收率：55.5％。

实施例11-N-(4-叔丁基-苄基)-2-喹喔啉-6-基-丙酰胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.84(m，2H)，8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，2H，J＝8.3Hz)，5.68(bt，1H)，4.40(m，2H)，3.84(q，1H，J＝7.1Hz)，1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，1.28(s，9H)

MS(FAB)m/z 348(M+H)

实施例化合物15的合成：

a)2-(4-氨基苯基)-丙腈

市场上可买到的

在室温下，将THF/EtOH(1∶1，70mL)加入到烧瓶中，接着将2-(4-硝基苯基)丙腈(13.2g，74.9mmol)和10％钯/炭(1.07g)加入到该烧瓶中。将反应混合物在47psi至28psi下氢化并搅拌30分钟，接着通过二氧化硅床过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶3)作为洗脱液。

黄色油状物，收率：94.1％。

b)N-[4-(氰甲基甲基)苯基]乙酰胺

参考文献：Eur.J.Med.Chem.(1975)，10，239

在室温下，将Ac₂O(7.49g，73.4mmol)加入到2-(4-氨基苯基)-丙腈(10.2g，69.8mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中。将所述反应混合物在回流下沸腾1h，冷却至室温并在真空中浓缩。

白色固体(熔点75-77℃)，收率：98.2％。

c)N-[4-(氰甲基甲基)-2-硝基苯基]乙酰胺

参考文献：Eur.J.Med.Chem.(1975)，10，239

在5℃下，将Ac₂O(35mL)加入到含N-[4-(氰甲基甲基)苯基]乙酰胺(12.9g，68.5mmol)的烧瓶中。将所述混合物进行搅拌并在0℃下向其中加入HNO₃(7.45g，70.9mmol)。该反应是剧烈放热反应。将所述反应混合物在0℃搅拌1h，接着在室温下再冷却3h。所述混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

黄色固体(熔点84-86℃)，收率：55.7％。

d)2-(4-氨基-3-硝基苯基)-丙酸

参考文献：Eur.J.Med.Chem.(1975)，10，239

黄色固体(熔点118-120℃)，收率：87.8％。

e)2-(3，4-二氨基苯基)丙酸

棕色固体(熔点142-144℃)，收率：50.0％。

f)N-[4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺

在0℃下，将4-叔丁基苄胺(399mg，2.44mmol)、EDC(702mg，3.66mmol)、HOBt(496mg，3.67mmol)和三乙胺(617mg，6.10mmol)加入到在DMF(5mL)中的2-(3，4-二氨基苯基)丙酸(436mg，2.42mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌16h，接着将水(50mL)加入到该混合物中并将其用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸发除去二氯甲烷。残余物用柱色谱提纯，其中用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)进行洗脱。

棕色油状物，收率：70％。

g)N-[4-叔丁基苄基)-2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)丙酰胺

在0℃下，将亚硝酸钠(30mg，0.435mmol)加入到在5％含水乙酸(3mL)和DMF(2.5mL)中的N-[4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺(110mg，0.338mmol)中。将所述反应混合物在室温下搅拌14h。将水(20mL)加入到所述混合物中并用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸发除去二氯甲烷。残余物用柱色谱提纯，其中用CH₂Cl₂/MeOH(10∶1)进行洗脱。

浅棕色固体(熔点126-128℃)，收率：定量的。

实施例15-2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.81(m，2H)，7.49(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35(m，1H)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，6.77(bs，NH)，4.52(d，2H)，3.84(q，1H，J＝7.0Hz)，3.25(m，2H)，2.76(m，2H)，1.77(m，2H)，1.64(d，3H，J＝7.0Hz)，1.15-1.10(m，2H)，0.90(d，3H，J＝6.4Hz)

IR 3295，2921，1650，1539，1458，1419，1177，1136cm^-1

质量(FAB)m/z 447[M+H]⁺(碱)，469[M+Na]⁺

实施例化合物16的合成：

a)2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯

市场上可买的

2-(3-羟基苯基)乙酸

将催化量的硫酸加入到2-(3-羟基苯基乙酸)(9.83g，64.6mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。所述混合物在回流下沸腾3h，接着冷却至室温。所述混合物用H₂O(100mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4)作为洗脱液。

浅黄色油状物，收率：94.5％。

b)

2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯

在0℃下，将氢化钠(2.93g，73.3mmol)和氯甲基甲醚(5.94g，73.7mmol)缓慢加入到在THF(100mL)中的2-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(24g，80.51mmol)中。将所述反应混合物在室温下搅拌16h。将水(200mL)加入到所述混合物中并将其用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥。滤出有机层，接着将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(10∶1)进行洗脱。

无色油状物，收率：79.7％。

c)

2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙酯

在0℃下，将氢化钠(1.74mg，43.5mmol)和碘甲烷(6.37g，44.9mmol)逐步加入到在DMF(50mL)中的2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8.06g，35.9mmol)中。将所述反应混合物在0℃下搅拌1h。将水(250mL)加入到所述混合物中并将其用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥。滤出有机层，接着将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(10∶1)进行洗脱。

无色油状物，收率：49％。

d)

2-(3-羟基苯基)丙酸乙酯

在0℃下，将三氟乙酸(40mL)加入到2-(3-甲氧基甲氧基)苯基)丙酸乙酯(4.17g，17.5mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中。所述混合物在0℃搅拌1h，接着在0℃下向其中加入固体碳酸氢钠(60g)和水(250mL)。将所述混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO₄干燥。滤出有机层，接着将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(4∶1)进行洗脱。

无色油状物，收率：74％。

e)

2-(3-羟基-4-硝基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将硝酸(60-62％，1.45g，13.8mmol)加入到在乙酸(20mL)中的2-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(2.51g，12.9mmol)中。将所述反应混合物在室温下搅拌15分钟。将所述反应混合物倾倒到冰水(100mL)中并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。蒸发除去EtOAc。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(6∶1)进行洗脱。

黄色固体(熔点44℃)，收率：30.8％。

f)

2-(4-氨基-3-羟基苯基)丙酸乙酯

在室温下，将10％Pd/C(93mg)逐步加入到2-(3-羟基-4-硝基苯基)丙酸乙酯(900mg，3.76mmol)在THF/乙醇(1∶1，30mL)中的溶液中。将所述混合物在46psi下氢化1h，接着通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩。残余物用柱色谱提纯，其中用正己烷/EtOAc(2∶1)进行洗脱。

白色固体(熔点119-121℃)，收率：80.1％。

g)

参考文献：杂环，Vol.51，Nr.8，1929-1943

2-(2，3-二氢-2-氧代苯并[d]噁唑-6-基)丙酸乙酯

将脲(305mg，5.19mmol)加入到2-(4-氨基-3-羟基苯基)丙酸乙酯(205mg，0.978mmol)在DMF(5mL)中的溶液中并将其在回流下沸腾5h。将反应混合物冷却至室温，接着加入水(30mL)。所述混合物用浓HCl(1mL)酸化并用EtOAc萃取。将有机层在MgSO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

棕色油状物，收率：88.2％。

h)

90％含水EtOH

2-(2，3-二氢-2-氧代苯并[d]噁唑-6-基)丙酸

在室温下，将氢氧化钠(82mg，2.05mmol)加入到2-(2，3-二氢-2-氧代苯并[d]噁唑-6-基)丙酸乙酯(95mg，o.404mmol)在90％含水EtOH(5mL)中的溶液中。将所述反应混合物在45℃搅拌24h，接着冷却至室温。将水(10mL)加入到所述混合物中并将其用乙酸酸化(pH＝4)。将所述混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO₄干燥，接着过滤。将滤液在真空中浓缩。

白色固体(熔点169-171℃)，收率：83.6％，

实施例16-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.46(bs，NH)，7.32(d，2H，J＝8.2Hz，Ar)，7.11(m，4H，Ar)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，5.99(bs，NH)，4.40(m，2H，NHCH₂)，3.61(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.54(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3301，2963，1767，1649，1501，1264，937，733cm^-1

质量(FAB)m/z 353[M+H]⁺，375[M+Na]⁺

实施例化合物17的合成：

a)

2-(4-羟基苯基)-丙酸-乙酯

将硫酸(10滴)加入到2-(4-羟基苯基)丙酸(8.60g)在乙醇(70mL)中的溶液中，接着将其在回流下沸腾12h。将所述反应混合物冷却至室温。将水(50mL)加入到所述混合物中并将其用EtOAc萃取。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。(9.0g，棕色油状物)。

b)

2-(4-羟基-3-硝基苯基)-丙酸-乙酯

在室温下，将硝酸(60％，5.24g在AcOH中)加入到2-(4-羟基苯基)-丙酸-乙酯(9.02g)在乙酸(75mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入水。将所述混合物用EtOAc萃取，有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝10∶1)，以获得浅黄色油状物形式的产物(9.71g)。

c)

2-(3-氨基-4-羟基苯基)-丙酸-乙酯

在室温下，将10％Pd/C(0.89g)逐步加入到搅拌下的2-(4-羟基-3-硝基苯基)-丙酸-乙酯(9.71g)在THF(40mL)和EtOH(40mL)中的溶液中。在圆底烧瓶中用H₂氢化0.5h后，反应混合物使用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝2∶1)，获得浅黄色油状物形式的产物。

d)

2-(2-硫代-2，3-二氢苯并噻唑-5-基)-丙酸-乙酯

在室温下，将氯甲基硫代甲酸苯酯(phenylchlorothionoformiat)(380mg在DMF中)和DBU(540mg，在DMF中)加入到2-(3-氨基-4-羟基苯基)-丙酸-乙酯(370mg)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，接着将水加入到此混合物中。将所得混合物用乙醚萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝4∶1)，获得白色固体形式的产物。(130mg，29.2％)

e)

90％含水 EtOH

2-(2-硫代-2，3-二氢苯并噁唑-5-基)-丙酸

在室温下，将NaOH(102mg)加入到搅拌下的2-(2-硫代-2，3-二氢苯并噻唑-5-基)-丙酸-乙酯(124mg)在90％含水EtOH中的溶液中。在45℃搅拌20h后，将所述反应混合物冷却至室温并用水稀释。所得水层用乙酸酸化，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。(105mg，95.4％)

实施例17-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.34-7.05(m，7H，Ar)，5.99(bt，NH)，4.52(m，2H，NHCH₂)，3.61(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.58(d，3H，J＝7.0Hz，CHCH₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3297，2963，1646，1534，1460，1428，1267，1105cm^-1

质量(FAB)m/z 369[M+H]⁺

实施例化合物18的合成：

a)

(3-羟基-苯基)-乙酸-乙酯

将硫酸(1mL)加入到3-羟基苯基乙酸(15.5g)在乙醇(200mL)中的溶液中，接着将其在回流下沸腾1h。将所述反应混合物冷却至室温。将水(50mL)加入到所述混合物中并将其用EtOAc萃取。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。(18.2g，棕色油状物)。

b)

(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酸-乙酯

在0℃下，将NaH(7.35g)和MOM-Cl(14.8g)逐步加入到(3-羟基-苯基)-乙酸-乙酯(27.6g)在THF中的溶液中。在相同的温度下搅拌14h后，将反应混合物加热至室温。所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝15∶1至10∶1)，获得无色油状物形式的产物。(31.2g，90.9％)。

c)

2-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-丙酸-乙酯

在O℃下，将氢化钠(6.21g)和碘甲烷逐步加入到搅拌下的(3-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酸-乙酯(31.2g)在DMF(200mL)中的溶液中。在0℃搅拌20h后，此反应混合物用水淬灭。将此混合物用EtOAc萃取，合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝10∶1)，获得无色油形式的产物。

d)

2-(3-羟基-苯基)-丙酸-乙酯

在0℃下，将TFA(150mL)滴加到搅拌下的2-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-丙酸-乙酯在二氯甲烷中的溶液中。将所述反应混合物在0℃搅拌1h，接着非常慢地加入固体碳酸氢钠(200g)。将所得混合物非常慢地倾倒到冰水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝10∶1至4∶1)，获得无色油状物形式的产物。(19.0g，70.4％，2步)

e)

2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸-乙酯

在室温下，将硝酸(11.3g)加入到2-(3-羟基-苯基)-丙酸-乙酯(19.0g)在乙酸(150mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着向其中加入水。所述混合物用EtOAc萃取，有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝10∶1)，获得黄色固体形式的产物。(6.08g，26.0％)

f)

90％含水 EtOH

2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸

在室温下，将NaOH(1.24mg)加入到搅拌下的2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸-乙酯(1.48mg)在90％含水EtOH中的溶液中。在45℃搅拌14h后，将所述反应混合物冷却至室温并用水稀释。所得水层用乙酸酸化，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。(1.30mg，99.5％，黄色固体)。

g)

2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙酸

在室温下，将10％Pd/C(0.12g)逐步加入到搅拌下的2-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酸(1.28g)在THF(20mL)和EtOH(20mL)中的溶液中。在圆底烧瓶中用H₂氢化3h后，反应混合物使用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。滤液在真空中浓缩，获得黄色固体形式的产物。(1.08g，98.4％)。

h)

2-(2-氨基-苯并噁唑-6-基)-丙酸

在室温下，将BrCN(648mg)加入到搅拌下的2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙酸(1.02g)在H₂O中的溶液中。在室温下搅拌40h后，所述反应混合物用30％NaOH水溶液中和至pH 6～7，接着搅拌1h。滤出固体，用水洗涤并在减压真空中干燥，获得黄色固体形式的产物。(760mg，65.5％)。

实施例18-2-(2-氨基-苯并噁唑-6-基)-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.32-7.28(m，4H，Ar)，7.12-7.07(m，3H，Ar)，5.61(bt，NH)，5.01(bs，NH₂)，4.37(m，2H，NHCH₂)，3.63(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.57(d，3H，J＝7.2Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

实施例化合物19的合成：

a)

2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙酸-乙酯

在室温下，将10％Pd/C(0.42g)逐步加入到搅拌下的起始物料(4.63g)在THF(50mL)和EtOH(50mL)中的溶液中。在圆底烧瓶中用H₂氢化2h后，反应混合物使用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝4∶1)，获得白色或浅粉红色固体形式的产物。(3.86g，95.1％)。

b)

2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸-乙酯

在室温下，将氯甲基硫代甲酸苯酯(phenylchlorthionoformiat)(563mg在DMF中)和DBU(829mg，在DMF中)加入到2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-丙酸-乙酯(570mg)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14h，接着将水加入到该混合物中。将所得混合物用乙醚萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝10∶1至4∶1)，获得黄色油状物形式的产物。(90mg，13.2％)

c)

2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸

在室温下，将NaOH(48mg)加入到搅拌下的2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸-乙酯(76mg)在90％含水EtOH中的溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物冷却至室温并用水稀释。所得水层用乙酸酸化，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。(58mg，86.0％，棕色固体)

实施例19-N-(4-叔丁基-苄基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.36(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.25(d，1H，J＝1.5Hz，Ar)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，7.13(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz，Ar)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz，Ar)，6.09(bt，NH)，4.47(m，2H，NHCH₂)，3.68(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.57(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3300，2962，1645，1496，1418，1362，1150cm^-1

质量(FAB)m/z 369[M+H]⁺

实施例化合物20的合成：

a)

2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙酸-乙酯

将碳酸钾(2.68g)和1，2-二溴乙烷(1.90g)在室温下加入到搅拌下的起始物料(2.01g)在DMF(25mL)中的溶液中。在140℃搅拌3h后，将所述反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将所得混合物用水洗涤，有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝4∶1)，获得棕色油状物形式的产物。(265mg，11.7％)

b)

2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙酸

在室温下，将NaOH(134mg)加入到搅拌下的2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-丙酸-乙酯(258mg)在THF(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌20h后，将反应混合物用AcOH(pH＝4)酸化并用水稀释。将所得混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)，获得棕色油状物形式的产物。(150mg，65.8％)

实施例20-N-(4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.31(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz，Ar)，6.70(m，2H，Ar)，6.55(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，5.68(bt，NH)，4.44-4.23(m，4H，OCH₂ & NHCH₂)，3.75(bt，NH)，3.50-3.39(m，3H，NHCH₂ & COCH)，1.50(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.30(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3304，2963，1649，1516，1357，1305cm^-1

质量(FAB)m/z 353[M+H]⁺

实施例化合物21的合成：

a)

2-(4-氨基-苯基)-丙酸

在室温下，将10％Pd/C(0.21g)缓慢加入到搅拌下的2-(4-硝基苯基)丙酸(2.05g)在THF(20mL)和EtOH(20mL)中的溶液中。在圆底烧瓶中用H₂氢化2h后，反应混合物使用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。滤液在真空中浓缩，获得作为浅棕色固体的产物。(1.75g，定量的)

b)

2-喹啉-6-基-丙酸

将2-(4-氨基-苯基)-丙酸(1.70g)、FeSO₄ 7H₂O(0.30g)、甘油(4.04g)和硫酸(2mL)的混合物在回流下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，接着在减压真空中进行浓缩。所述水溶液用12N-NaOH溶液处理。将固体沉淀滤出，接着将所述滤液用AcOH酸化。所得混合物进行萃取，合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1至10∶1)，获得作为棕色固体的产物。(0.83g，40.0％)

实施例21-N-(4-叔丁基-苄基)-2-喹啉-6-基-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.89(dd，1H，J＝4.2，1.4Hz，Ar)，8.10(m，2H，Ar)，7.74(d，1H，J＝1.8Hz，Ar)，7.67(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz，Ar)，7.41(m，1H，Ar)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz，Ar)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，5.74(bt，NH)，4.39(m，2H，NHCH₂)，3.77(q，1H，J＝7.1Hz，COCH)，1.64(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3294，2962，1651，1544，1366，1232，1117cm^-1

实施例化合物22的合成：

实施例22-2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.80(m，2H，Ar)，7.37-7.30(m，2H，Ar)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，6.24(bt，NH)，4.43-4.18(m，4H，OCH₂&CH₂NH)，3.74(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.61-1.52(m，5H，CHCH₃ & OCH₂CH₂)，1.35(m，2H，CH₂CH₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz，CH₂CH₃)

IR 3300，2960，1648，1543，1457，1413，1255cm^-1

质量(FAB)m/z 410[M+H]⁺，432[M+Na]⁺

实施例化合物23：

2-(1H-苯并咪唑-5-基)-N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.00(s，1H，Ar)，7.59(m，2H，Ar)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，7.17(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz，Ar)，6.73(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，6.17(bt，NH)，4.38-4.14(m，4H，OCH₂ & CH₂NH)，3.70(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.58-1.47(m，5H，CHCH₃ &OCH₂CH₂)，1.38-1.25(m，11H，CH₂CH₃ & C(CH₃)₃)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz，CH₂CH₃)

IR 3270，2961，1650，1544，1456，1412，1357，1254cm^-1

质量(FAB)m/z 409[M+H]⁺，431[M+Na]⁺

实施例化合物24：

2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ7.77(m，2H，Ar)，7.37-7.26(m，2H，Ar)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，4.40(m，2H，CH₂NH)，3.75(q，1H，J＝7.0Hz，CHCH₃)，3.18(m，2H，哌啶)，2.72(m，2H，哌啶)，1.65-1.00(m，5H，哌啶)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz，哌啶CH₃)

IR 3300，2956，1646，1565，1450，1371，1234cm^-1

质量(FAB)m/z 435[M+H]⁺

实施例化合物25：

2-(1H-苯并咪唑-5-基)-N-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.02(s，1H，Ar)，7.60(bs，2H，Ar)，7.26-7.19(m，2H，Ar)，6.83(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.73(bs，NH)，4.40(m，2H，CH₂NH)，3.71(q，1H，J＝6.8Hz，CHCH₃)，3.18(m，2H，哌啶)，2.69(m，2H，哌啶)，1.65-1.00(m，5H，哌啶)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz，哌啶CH₃)

IR 3280，2955，1649，1566，1451，1401，1371，1252cm^-1

质量(FAB)m/z 434[M+H]⁺

实施例化合物26：

2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-(6-叔丁基-2-环己基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.79(bs，2H，Ar)，7.36-7.30(m，2H，Ar)，6.88(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，6.29(bt，NH)，4.36(m，2H，CH₂NH)，3.92(m，1H，SCH)，3.78(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，2.05-1.20(m，10H，环己基)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3278，2929，2854，1649，1553，1450，1370，1203，734cm^-1

质量(FAB)m/z 452[M+H]⁺，474[M+Na]⁺

实施例化合物27：

2-(1H-苯并咪唑-5-基)-N-(6-叔丁基-2-环己基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.03(s，1H，Ar)，7.60(bs，2H，Ar)，7.25(m，2H，Ar)，6.88(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，5.94(bt，NH)，4.28(m，2H，CH₂NH)，3.92(m，1H，SCH)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz，CHCH₃)，2.01(m，2H，环己基)，1.77-1.20(m，8H，环己基)，1.59(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.29(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3270，2928，2854，1652，1554，1449，733cm^-1

质量(FAB)m/z 451[M+H]⁺，473[M+Na]⁺

实施例化合物29的合成：

n-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-乙基硫烷基-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺

在室温下，将氯磷酸二乙酯(87mg)和碳酸钾(111mg)加入到搅拌下的dwk-1877(146mg)在丙酮中的溶液中。回流14h后，将反应混合物冷却至RT。所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝4∶1至2∶1)，获得作为白色固体的产物。(122mg，78.7％)。

实施例29：N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-乙基硫烷基-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.80(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.67(d，1H，J＝1.7Hz，Ar)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，7.29(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz，Ar)，6.76(d，1H，J＝7.3Hz，Ar)，5.98(bs，NH)，4.35-4.13(m，4H，OCH₂ & CH₂NH)，3.63(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，3.35(q，2H，J＝7.5Hz，SCH₂CH₃)，1.59-1.47(m，8H)，1.32(m，2H，CH₂CH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz，CH₂CH₃)

IR 3296，2960，1648，1543，1450，1412，1254，1002cm^-1

质量(FAB)m/z 486[M+H]⁺，508[M+Na]⁺

实施例化合物30的合成：

2-(2-甲基硫烷基-2，3-二氢苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

在室温下，将氯磷酸二甲酯(92mg)和碳酸钾(140mg)加入到搅拌下的dwk-1891(188mg)在丙酮中的溶液中。回流14h后，将反应混合物冷却至RT。所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝2∶1)，获得作为白色固体的产物。(164mg，84.9％)。

实施例30：

2-(2-甲基硫烷基-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.82(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.71(d，1H，J＝1.7Hz，Ar)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，7.32(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz，Ar)，7.16(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，6.19(bt，NH)，4.45(m，2H，CH₂NH)，3.70(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，3.25(m，2H，哌啶)，2.79(s，3H，SCH₃)，2.76(m，2H，哌啶)，1.70-1.05(m，5H，哌啶)，1.60(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz，哌啶CH₃)

IR 3295，2925，1651，1540，1453，1177，1136cm^-1

质量(FAB)m/z 509[M+H]⁺

实施例化合物32的合成：

a)

(4-硝基苯基)-乙酸-乙酯

在室温下，将硫酸(0.3mL)加入到起始物料(3.42g)在乙醇(30mL)中的溶液中。反应混合物在回流下搅拌16h，接着冷却至室温。在减压真空中浓缩乙醇，接着将水加入到残余物中。将所述水层用EtOAc萃取，接着有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝4∶1)，以获得作为白色固体的产物。

b)

2-(4-硝基苯基)-丙酸-乙酯

在0℃下，将氢化钠(0.78g)和碘甲烷(1.21mL)缓慢加入到搅拌下的(4-硝基苯基)-乙酸-乙酯(3.88g)在DMF(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌14h后，此反应混合物用水淬灭。将此混合物用乙醚萃取，接着将合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝10∶1至4∶1)，以获得浅黄色油状物的产物。(89.1％)。

c)

2-(4-氨基苯基)-丙酸-乙酯

在室温下，将10％Pd/C(405mg)缓慢加入到搅拌下的2-(4-硝基苯基)-丙酸-乙酯(3.67g)在THF(40mL)和EtOH(40mL)中的溶液中。在圆底烧瓶中用H₂氢化20h后，反应混合物使用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝4∶1)，获得作为浅黄色油状物的产物。(99.7％)。

d)

2-(4-氨基-3-溴-苯基)-丙酸-乙酯

在室温下，将臭氧(OXON)(10.0g)和NaBr(6,75g)加入到搅拌下的2-(4-氨基苯基)-丙酸-乙酯(3.16g)在丙酮和水中的溶液中。在室温下搅拌2min后，所述反应混合物用EtOAc稀释并倾倒到5％浓度的Na₂S₂O₃水溶液中。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝6∶1)，以获得作为白色固体的产物。(49.6％)。

e)

2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯

在室温下，将乙基黄原酸钾(kaliumethylxanthat)(1.86g)加入到搅拌下的2-(4-氨基-3-溴-苯基)-丙酸-乙酯(1.58g)在DMF中的溶液中。在回流下搅拌14h后，将所述反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，接着在真空中浓缩。所得残余物进行硅胶色谱提纯(正己烷∶EtOAc＝6∶1至4∶1)，获得作为黄色油状物的产物。(595mg，38.3％)

f)

2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酸

在室温下，将NaOH(229mg)加入到搅拌下的2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(587mg)在THF(4mL)和H₂O(4mL)中的溶液中。在室温下搅拌14h后，将反应混合物用AcOH(pH＝4)酸化并用水稀释。将所得混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机层在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩。(511mg，97％，浅黄色固体)。

实施例32-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.51(d，1H，J＝7.9Hz，Ar)，7.41(d，1H，J＝1.3Hz，Ar)，7.25-7.19(m，2H，Ar)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，6.42(bt，NH)，4.51(m，2H，CH₂NH)，3.64(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，3.31(m，2H，哌啶)，2.81(m，2H，哌啶)，1.78-1.10(m，5H，哌啶)，1.57(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz，哌啶CH₃)

IR 3300，2924，1650，1534，1472，1416，1332，1177，1136，1035cm^-1

质量(FAB)m/z 495[M+H]⁺

实施例化合物33：

N-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.40-7.21(m，3H，Ar)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.05(bs，NH)，6.90(d，1H，J＝7.7Hz，Ar)，4.46(m，2H，CH₂NH)，3.61(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，3.25(m，2H，哌啶)，2.83-2.71(m，2H，哌啶)，1.75-1.50(m，3H，哌啶)，1.55(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.30(s，9H，C(CH₃)₃)，1.30-1.10(m，2H，哌啶)，0.95(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH₃)

IR 3295，2923，1647，1536，1475，1400，1034cm^-1

质量(FAB)m/z 483[M+H]⁺

实施例化合物34：

N-(6′-叔丁基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-2-(2-甲基硫烷基-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.80(d，1H，J＝8.3Hz，Ar)，7.72(s，1H，Ar)，7.34-7.25(m，2H，Ar)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)，6.68(bt，NH)，4.40(m，2H，CH₂NH)，3.66(q，1H，J＝6.8Hz，CHCH₃)，3.18(m，2H，哌啶)，2.79(s，3H，SCH₃)，2.71(m，2H，哌啶)，1.65-1.40(m，6H，哌啶 & CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)，1.20-1.00(m，2H，哌啶)，0.89(d，3H，J＝6.4Hz，哌啶CH₃)

IR 3293，2955，1648，1543，1450，1238，1013cm^-1

质量(FAB)m/z 497[M+H]⁺

实施例化合物35的合成：

a)

2-(4-羟基-3-硝基苯基)-丙酸

在室温下，将60％硝酸(552mg，1.11mmol)加入到在CH₃COOH(10mL)中的2-(4-羟基苯基)-丙酸(788mg，1mmol)中。

将反应混合物搅拌1h。

将冰水(50mL)加入到该反应混合物中。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

萃取液用水洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

残余物用快速柱色谱提纯，用CH₂Cl₂∶MeOH洗脱。

浅黄色固体，收率：86.9％。

b)

2-(3-氨基-4-羟基苯基)-丙酸

在室温下，将10％Pd/C(90mg)缓慢加入到2-(4-羟基-3-硝基苯基)-丙酸(810g，1mmol)在THF(20mL)和EtOH(20mL)中的混合物中。

将反应混合物在圆底烧瓶中在45psi下用H₂氢化3h。

所述混合物用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。

将滤液在真空中浓缩。

浅黑色固体，收率：99.2％。

c)

参考文献：DE 2 324 443

2-(2-氨基苯并噁唑-5-基)-丙酸

在室温下，将BrCN(383mg，1.04mmol)加入到2-(3-氨基-4-羟基苯基)-丙酸(630mg，1mmol)在H₂O(33mL)中的混合物中。

将所述反应混合物在室温下搅拌40h。

该反应混合物用40％NaOH水溶液中和至pH 6.7，接着过滤。

将所得固体用50％MeOH水溶液重结晶，接着过滤。

将该固体在真空中进行干燥。

浅棕色固体，收率：48.8％。

实施例35-2-(2-氨基-苯并噁唑-5-基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，7.28-6.97(m，4H，Ar)，6.09(bt，NH)，5.35(bs，NH₂)，4.43(d，2H，J＝5.7Hz，CH₂NH)，3.68(q，1H，J＝7.3Hz，CHCH₃)，3.26(m，2H，哌啶)，2.76(m，2H，哌啶)，1.72-1.45(m，6H，哌啶 & CHCH₃)，1.14(m，2H，哌啶)，0.93(d，3H，J＝6.4Hz，CHCH₃)

IR 3298，2925，1660，1573，1419，1178，1138，951cm^-1

质量(FAB)m/z 462[M+H]⁺

实施例化合物36的合成：

a)

2-(4-氨基苯基)-丙酸(1)

在室温下，将浓盐酸(50mL)加入到2-(4-硝基苯基丙腈(6.03g)中。

反应混合物在回流下沸腾14h。

将混合物冷却至室温。

所述混合物用二氯甲烷萃取。

浅黄色固体，收率：定量的。

b)

2-(4-硝基苯基)-丙酸-乙酯(2)

将1(6.7g，1mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在室温下进行搅拌。

向该混合物中缓慢加入硫酸(0.5ml；催化量)。

将反应混合物在回流下沸腾15h。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

萃取液用水和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

残余物用快速色谱法用(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色油状物，收率：88％。

c)

2-(4-氨基苯基)-丙酸-乙酯(3)

在室温下，将10％Pd/C(680mg)缓慢加入到2(6.7g，1mmol)在THF(100mL)和EtOH(100mL)中的溶液中。

将反应混合物在室温下在圆底烧瓶中用H₂氢化24h。

所述混合物用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。

将滤液在真空中浓缩。

浅黄色油状物，收率：54％。

d)

参考文献：Indian Journal of Chemistry，Vol.16B，S.605-609

2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(4)

将3(3.13g，1mmol)在CH₃COOH(15mL)中的混合物在冰浴中冷却至-5。

在-5℃下，在冰浴中，将KSCN(6.36g，4.04mmol)在CH₃COOH(15mL)中的混合物加入到含4和CH₃COOH的烧瓶中。

在-5℃下，在冰浴中，将溴(0.80mL)在CH₃COOH(10mL)中的溶液滴加到搅拌下的4、KSCN和CH₃COOH的混合物中。

将所述反应混合物在室温下搅拌1h。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色固体。

e)

2-(2-乙酰(Acethl)氨基苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(5)

将4(278mg)在乙酸酐(4mL)中的混合物在回流下沸腾3h。

将混合物冷却至室温。

加入水(30mL)加入到该混合物中并用乙酸乙酯萃取。

收率：88％。

f)

2-(2-乙酰氨基苯并噻唑-6-基)-丙酸(6)

将5(276mg，1mmol)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的混合物在室温下进行搅拌。

将氢氧化钠(96mg)加入到该混合物中。

将所述反应混合物在室温下搅拌15h。

将反应混合物用乙酸酸化至pH 3.4。

将水加入到该混合物中并用二氯甲烷萃取。

将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

浅黄色固体，收率：99.8％。

实施例35-2-(2-乙酰氨基-苯并噻唑-6-基)-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ11.17(bs，NH)，7.78-7.68(m，2H，Ar)，7.42-7.21(m，3H，Ar)，7.11(d，2H，J＝8.2Hz，Ar)，5.75(bt，NH)，4.39(m，2H，CH₂NH)，3.71(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，2.27(s，3H，COCH₃)，1.61(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)

IR 3298，2963，1649，1548，1462，1369，1275cm^-1

质量(FAB)m/z 410[M+H]⁺，432[M+Na]⁺

实施例化合物37：

2-(2-乙酰氨基-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.80-7.63(m，2H，Ar)，7.39(m，2H，Ar)，7.13(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，4.43(m，2H，CH₂NH)，3.78(m，1H，CHCH₃)，3.30(m，2H，哌啶)，2.79(m，2H，哌啶)，2.31(s，3H，COCH₃)，1.80-1.20(m，8H，CHCH₃ & 哌啶)，0.94(d，3H，J＝6.2Hz，哌啶CH₃)

IR 3189，2923，2455，1644，1548，1458，1418，1372，1335，1270，1175，1135cm^-1

质量(FAB)m/z 520[M+H]⁺

实施例化合物38的合成：

a)

2-(4-氨基苯基)-丙酸(1)

在室温下，将2-(4-硝基苯基)-丙腈(6,03g)加入到浓盐酸(50mL)中。

反应混合物在回流下沸腾14h。

将混合物冷却至室温。

所述混合物用二氯甲烷萃取。

亮白色固体，收率：99％。

b)

2-(4-氨基苯基)-丙酸(2)

在室温下，将10％Pd/C(680mg)缓慢加入到1(6.7g，1mmol)在THF(100mL)和EtOH(100mL)中的混合物中。

将反应混合物在室温下在圆底烧瓶中用H₂氢化24h。

所述混合物用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。

将滤液在真空中浓缩。

浅黄色固体，收率：99.8％。

c)

参考文献：Indian Journal of Chemistry，Vol.16B，S.605-609

2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-丙酸(3)

将2(3.13g，1mmo])在CH₃COOH(15mL)中的混合物在冰浴中冷却至-5。

在-5下，在冰浴中，将KSCN(6.36g，4.04mmol)在CH₃COOH(15mL)中的混合物加入到含4和CH₃COOH的烧瓶中。

在-5和在冰浴中，将溴(0.80mL)在CH₃COOH(10mL)中的溶液滴加到搅拌下的4、KSCN和CH₃COOH的混合物中。

将所述反应混合物在室温下搅拌1h。所述混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色固体。

实施例化合物39的合成：

a)

2-(4-氨基苯基)-丙酸(1)

反应混合物在回流下沸腾14h。

将混合物冷却至室温。

所述混合物用二氯甲烷萃取。

浅黄色固体，收率：定量的。

b)

2-(4-硝基苯基)-丙酸-乙酯(2)

将1(6.7g，1mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在室温下进行搅拌。

向该混合物中缓慢加入硫酸(0.5ml；催化量)。

将反应混合物在回流下沸腾15h。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色油状物，收率：88％。

c)

2-(4-氨基苯基)-丙酸-乙酯(3)

在室温下，将10％Pd/C(680mg)缓慢加入到2(6.7g，1mmol)在THF(100mL)和EtOH(100mL)中的混合物中。

将反应混合物在室温下在圆底烧瓶中用H₂氢化24h。

所述混合物用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。

将滤液在真空中浓缩。

浅黄色油状物，收率：54％。

d)

参考文献：Indian Journal of Chemistry，Vol.16B，S 605-609

2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(4)

将3(3.13g，1mmol)在CH₃COOH(15mL)中的混合物在冰浴中冷却至-5。

将所述反应混合物在室温下搅拌1h。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色固体。

e)

2-(2-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(5)

在室温下，将4(347mg，1mmol)在吡啶(3mL)中的混合物加入到MsCl(0.13mL，1.21mmol)中。

将所述反应混合物在室温下搅拌14h。

将1N HCl(30mL)加入到该混合物中。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

将有机层在硫酸镁中干燥。

将滤液在真空中浓缩。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色油状物，收率：35％。

f)

2-(2-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-6-基)-丙酸(6)

将5(156mg，1mmol)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的混合物在室温下进行搅拌。

将氢氧化钠(50mg，2.5mmol)加入到该混合物中。

将所述反应混合物在室温下搅拌15h。

将反应混合物用乙酸酸化至pH 3-4。

将水加入到该混合物中并用二氯甲烷萃取。

将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

收率：定量的。

实施例化合物40的合成：

a)

2-(4-氨基苯基)-丙酸(1)

在室温下，将2-(4-硝基苯基)-丙腈(6.03g)加入到浓盐酸(50mL)中。

反应混合物在回流下沸腾14h。

将混合物冷却至室温。

所述混合物用二氯甲烷萃取。

浅黄色固体，收率：定量的。

b)

2-(4-硝基苯基)-丙酸-乙酯(2)

将1(6.7g，1mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在室温下进行搅拌。

向该混合物中缓慢加入硫酸(0.5ml；催化量)。

将反应混合物在回流下沸腾15h。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色油状物，收率：88％。

c)

2-(4-氨基苯基)-丙酸-乙酯(3)

将反应混合物在室温下在圆底烧瓶中用H₂氢化24h。

所述混合物用硅藻土过滤并用EtOH洗涤。

将滤液在真空中浓缩。

浅黄色油状物，收率：54％。

d)

参考文献：Indian Journal of Chemistry，Vol.16B，S.605-609

2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(4)

将4(3.13g，1mmol)在CH₃COOH(15mL)中的混合物在冰浴中冷却至-5。

将所述反应混合物在室温下搅拌1h。

所述混合物用乙酸乙酯萃取。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅黄色固体。

e)

2-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯并噻唑-6-基)-丙酸-乙酯(5)

在室温下，将4(793mg，1mmol)在1，4-二噁烷中的混合物加入到Boc₂O(3.5g，5mmol)和TEA(2.21mL，5mmol)中。

反应混合物在回流下沸腾14h。

将混合物冷却至室温。

将水加入到该混合物中并用二氯甲烷萃取。

将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

残余物用快速柱色谱(正己烷∶EtOAc)提纯。

浅白色固体，收率：22％。

f)

2-(2-叔丁氧基羰基氨基-苯并噻唑-6-基)-丙酸(6)

将5(239mg，1mmol)在THF(10mL)和H₂O(10mL)中的混合物在室温下进行搅拌。

将氢氧化钠(68.2mg，2.5mmol)加入到该混合物中。

将所述反应混合物在室温下搅拌15h。

将反应混合物用乙酸酸化至pH 3-4。

将水加入到该混合物中并用二氯甲烷萃取。

将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。

收率：定量的。

实施例化合物44的合成

a)

1H-吲唑-5-基胺 5-碘-1H-吲唑

将NaNO₂(730mg，10.6mmol)在水(10mL)中的溶液滴加到冷却至0℃的1H-吲唑-5-胺(1.41g，10.6mmol)在6N HCl(20mL)中的溶液中。将所得溶液加入到KI(7.3g，44mmol)在水(15mL)中的溶液中，并将所述温度保持在0℃。将反应混合物加热至室温并搅拌3h，接着用乙酸乙酯萃取。合并层依次用10％Na₂S₂O₃和盐水洗涤，接着在Na₂SO₄中干燥并在真空中浓缩，获得一种浅棕色固体(1.90g，75％)，其没有进一步提纯就用于下一步。

b)

5-碘-1H-吲唑 2-(1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯

蒸馏过的丙二酸二乙酯(304μL，2.00mmol)和5-碘-1H-吲唑(1.00mmol)加入到在1，4-二噁烷(10mL)中的CuI(9.5mg，5.0mol％)、2-吡啶甲酸(12.3mg，10.0mol％)、Cs₂CO₃(0.98g，3.0mmol)和芳基碘(1.0mmol)中。在70℃搅拌7小时后，将所述反应混合物冷却至室温。所述混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和饱和NH₄Cl水溶液(10mL)萃取/洗涤。将合并的有机相通过Na₂SO₄过滤，接着在真空中浓缩。该油状残余物用硅胶快速色谱法提纯，获得作为无色油状物的所需产物(60％)。

c)

2-(1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯 2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-

丙二酸二乙酯

在0℃下，将冷却下的二乙基-2-(1H-吲唑-5-基)丙二酸酯(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液用NaH(1.1mmoI)和MeI(1.2mmol)处理，接着在室温下搅拌30min。反应混合物在真空中浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4)作为洗脱液。(65％)

d)

2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-丙二酸二乙酯 2-(1H-吲唑-5-基)-2-丙酸

将二乙基-2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基丙二酸酯(1mmol)和NaOH(2mmol)在80％含水EtOH(10mL)中的混合物在回流下沸腾6h。所述混合物用1N HCl中和。所述反应混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取并在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶1)作为洗脱液。53％。

e)

将酸(10mmol)、胺(12mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(12mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌12h。反应混合物用EtOAc(50mL)萃取。水相用NaCl饱和并再次用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机萃取液用1N HCl(25mL)和盐水(25mL)洗涤，在MgSO₄中干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱液。

75％，白色固体，熔点＝113-115℃。

实施例化合物45的合成：

3-氟-1H-吲唑-5-基胺 3-氟-5-碘-1H-吲唑

根据一般方法

56％无色油状物

3-氟-5-碘-1H-吲唑 2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-

丙二酸二乙酯

根据一般方法

无色油状物(60％)

2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯 2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-

甲基-丙二酸二乙酯

根据一般方法

无色油状物(70％)

2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-丙酸 2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-

甲基-丙二酸二乙酯

根据一般方法

无色油状物(53％)

2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-丙酸 2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)

-N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-

根据一般方法

70％，白色固体，熔点＝123-127℃

实施例化合物46的合成：

a)

1H-吲唑-5-基胺 5-碘-1H-吲唑

NaNO₂(730mg，10.6mmol)在水(10mL)中的溶液滴加到冷却至0℃的1H-吲唑-5-胺(1.41g，10.6mmol)在6N HCl(20mL)中的溶液中。将所得溶液加入到KI(7.3g，44mmol)在水(15mL)中的溶液中并保持温度在0℃。将反应混合物加热至室温并搅拌3h，接着用乙酸乙酯萃取。合并层依次用10％Na₂S₂O₃和盐水洗涤，接着在Na₂SO₄中干燥并在真空中浓缩，获得一种浅棕色固体(1.90g，75％)，其没有进一步提纯就用于下一步。

b)

5-碘-1H-吲唑 2-(1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯

蒸馏过的丙二酸二乙酯(304μL，2.00mmol)和5-碘-1H-吲唑(1.00mmol)加入到在1，4-二噁烷(10mL)中的CuI(9.5mg，5.0mol％)、2-吡啶甲酸(12.3mg，10.0mol％)、Cs₂CO₃(0.98g，3.0mmol)和芳基碘(1.0mmol)中。在70℃搅拌7小时后，将所述反应混合物冷却至RT。所述反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和饱和NH₄Cl水溶液(10mL)萃取。将合并的有机层在Na₂SO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。该油状残余物用硅胶快速色谱法提纯，以获得无色油状物形式的所需产物(60％)。

c)

2-(1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯 2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-

丙二酸二乙酯

在0℃下，将冷却下的二乙基-2-(1H-吲唑-5-基)丙二酸酯(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液用NaH(1.1mmol)和MeI(1.2mmol)处理，接着在室温下搅拌30min。反应混合物在真空中浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶4)作为洗脱液。(65％)

d)

含水EtOH，回流，6h

2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基- 2-(1H-吲唑-5-基)-丙酸

丙二酸二乙酯

将二乙基-2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基丙二酸酯(1mmol)和NaOH(2mmol)在80％含水EtOH(10mL)中的混合物在回流下沸腾6h。所述反应混合物用1N HCl中和。所述反应混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取并将其在真空中进行浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶1)作为洗脱液。53％

e)

根据一般方法

60％，白色固体，熔点＝103-107℃

实施例化合物48的合成

a)

1H-吲唑-5-基胺 5-碘-1H-吲唑

NaNO₂(730mg，10.6mmol)在水(10mL)中的溶液滴加到冷却至0℃的1H-吲唑-5-胺(1.41g，10.6mmol)在6N HCl(20mL)中的溶液中。将所得溶液加入到KI(7.3g，44mmol)在水(15mL)中的溶液中并将温度保持在0℃。将反应混合物加热至室温并搅拌3h，接着用乙酸乙酯萃取。合并层依次用10％Na₂S₂O₃和盐水洗涤，接着在Na₂SO₄中干燥并在真空中浓缩，以获得作为浅棕色固体的产物(1.90g，75％)，其没有进一步提纯就用于下一步。

b)

5-碘-1H-吲唑 2-(1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯

将蒸馏过的丙二酸二乙酯(304μL，2.00mmol)和5-碘-1H-吲唑(1.00mmol)加入到在1，4-二噁烷(10mL)中的CuI(9.5mg，5.O mol％)、2-吡啶甲酸(12.3mg，10.0mol％)、Cs₂CO₃(0.98g，3.0mmol)和芳基碘(1.0mmol)中。在70℃搅拌7小时后，将所述反应混合物冷却至RT。所述反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)和饱和NH₄Cl水溶液(10mL)萃取。将合并的有机层在Na₂SO₄中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。该油状残余物用硅胶快速色谱法提纯，以获得无色油状物形式的所需产物(60％)。

c)

2-(1H-吲唑-5-基)-丙二酸二乙酯 2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-

丙二酸二乙酯

d)

2-(1H-吲唑-5-基)-2- 2-(1H-吲唑-5-基)-丙酸

甲基-丙二酸二乙酯

将二乙基-2-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基丙二酸酯(1mmol)和NaOH(2mmol)在80％含水EtOH(10mL)中的混合物在回流下沸腾6h。所述混合物用1N HCl中和。所述反应混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取并将其在真空中进行浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用EtOAc∶己烷(1∶1)作为洗脱液。53％

e)

2-(1H-吲唑-5-基)-丙酸 N-(6-叔丁基-2-环己基硫烷基-

吡啶-3-基甲基)-2-1H-

吲唑-5-基)-丙酰胺

根据一般方法

76％，白色固体，熔点＝105-108℃

实施例化合物49：

N-(2-丁氧基-6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-硫代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.38(m，2H，Ar)，7.21-7.03(m，2H，Ar)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz，Ar)，6.16(bs，NH)，4.33(m，4H，OCH₂ & CH₂NH)，3.58(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.65(m，2H，OCH₂CH₂)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.40(m，2H，CH₂CH₃)，1.30(s，9H，C(CH₃)₃)，0.95(t，3H，J＝7.3Hz，CH₂CH₃)

IR 2958，1648，1537，1475，1405，1254，1033cm^-1

质量(FAB)m/z 458[M+H]⁺

其它实施例化合物的合成

实施例化合物12：

2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.82(m，2H，Ar)，7.48(dd，1H，Ar)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，4.30(s，2H，NHCH₂)，3.87(q，1H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.54(d，3H，J＝7.1Hz，CHCH₃)，1.26(s，9H，C(CH₃)₃)

质量(FAB)m/z 338[M+H]⁺

a.10％Pd/C，H₂，THF/EtOH，94％；b.Ac₂O，吡啶，98％；c.Ac₂O，HNO₃，56％；d.浓HCl，88％；e.10％Pd/C，H₂，H₂O/EtOH，50％；f.4-叔丁基苄胺，EDCI，HOBt，TEA，DMF，70％；g.NaNO₂，5％aq.AcOH，定量的

实施例化合物13：

2-(1H-苯并咪唑-5-基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺

将2-(3，4-二氨基-苯基)-N-(4-甲基-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基甲基)-丙酰胺(48mg，0.110mmol)在RT下与原甲酸三乙酯(2mL)混合。将反应混合物加热回流2h，冷却至RT。反应混合物与水混合并用DCM萃取多次。将合并的有机相在MgSO₄中干燥，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用柱色谱提纯(DCM/MeOH＝10∶1)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ8.16(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.39(d，1H，J＝7.3Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz)，4.46-4.27(m，2H)，3.84(q，1H，J＝7.0Hz)，3.37-3.30(m，2H)，2.81-2.70(m，2H)，1.65(m，2H)，1.54(d，3H，J＝7.0Hz)，1.52-1.45(m，1H)，1.32-1.21(m，2H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)

IR 3310，2921，1650，1539，1457，1418，1134，759cm^-1

质量(FAB)m/z 447[M+H]⁺

实施例化合物14：

2-(1H-苯并咪唑-5-基)-N-(4-叔丁基-苄基)-丙酰胺

通过N-(4-叔丁基苄基)-2-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺与原甲酸三乙酯以与实施例化合物13类似的方式反应，获得所述化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ8.13(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，4.29(s，2H)，3.78(q，1H，J＝7.1Hz)，1.52(d，3H，J＝7.1Hz)，1.25(s，9H)

IR 3272，2965，1649，1515，1266，1113，756cm^-1

质量(FAB)m/z 337[M+H]⁺

实施例化合物61-77和43-49同样可以根据在此所述的方法获得。

药理学数据

本发明化合物对香草素受体1(VR1/TRPV1受体)的亲合力如上所述进行测定(药理学方法I或II)。

上述式I的本发明化合物对VR1/TRPV1受体表现出极好的亲合力(表1)。

表1.

根据实施例的化合物	K_i(大鼠)辣椒素[nM]	K_j(人)辣椒素[nM]	IC₅₀(人)[nM]nach pH-刺激后
根据实施例的化合物	K_i(大鼠)辣椒素[nM]	K_j(人)辣椒素[nM]	IC₅₀(人)[nM]nach pH-刺激后	1		579	ne
7		2173	ne	1		579	ne
7		2173	ne	9		1075	ne
11		ne		9		1075	ne
11		ne		13		7	ne
14		ne		13		7	ne
14		ne		20		9％@5μM；0％@1μM	ne
23		15.3	ne	20		9％@5μM；0％@1μM	ne
23		15.3	ne	34		38％@5μM；3％@1μM	ne
38		28.4	ne	34		38％@5μM；3％@1μM	ne
38		28.4	ne	39		15％@1μM；0％@0.1μM	ne
40		34％@5μM；14％@1μM0％@0.1μM	37％@10μM；21％@5μM0％@1μM	39		15％@1μM；0％@0.1μM	ne
40		34％@5μM；14％@1μM0％@0.1μM	37％@10μM；21％@5μM0％@1μM	41		18％@1μM5％@0.1μM	ne
50		10％@5μM6％@1μM0％@0.1μM	53％@10μM25％@5μM10％@1μM	41		18％@1μM5％@0.1μM	ne
50		10％@5μM6％@1μM0％@0.1μM	53％@10μM25％@5μM10％@1μM	51		27％@1μM3％@0.1μM	39％@5μM27％@1μM10％@0.1μM
52		18％@1μM5％@0.1μM	ne	51		27％@1μM3％@0.1μM	39％@5μM27％@1μM10％@0.1μM
52		18％@1μM5％@0.1μM	ne	55		12％@5μM0％@1μM	27％@5μM5％@1μM
56		18.7	12％@10μM2％@5μM	55		12％@5μM0％@1μM	27％@5μM5％@1μM
56		18.7	12％@10μM2％@5μM	57		32.8	32％@10μM3％@5μM
58	60	27.8	ne	57		32.8	32％@10μM3％@5μM
58	60	27.8	ne	59	5.7	3.5	ne
60	45.8	26	ne	59	5.7	3.5	ne

ne是指在每种情况下″无作用″，即没有观察到反应。

符号″@″后的数值表示在每种情况下测得的抑制浓度(百分比)。

本发明化合物的作用同样在小鼠福尔马林试验(药理学方法III)中进行测定。

根据实施例的化合物	福尔马林试验的抑制
根据实施例的化合物	福尔马林试验的抑制	13	0.3 p.o.25％
23	0.3 p.o.13％	13	0.3 p.o.25％

口服(经口)

Claims

1.通式I的取代化合物，

其中

n表示0、1、2、3或4；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸＝N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-、-N＝N-CR⁶⁸CR⁶⁹-；-N＝CR⁶⁸-N＝CR⁶⁹；-N＝CR⁶⁸-CR⁶⁹＝N-；-CR⁶⁸CR⁶⁹-CH＝N-；-CR⁶⁸＝CR⁶⁹-N＝CR⁷⁰-；-CR⁶⁸＝N-N＝CR⁶⁹-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R¹和R²或R²和R³或R³和R⁴或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元环，其是饱和的、不饱和的或芳香族的，具有1、2或3个氮原子作为环成员并且是未取代的或被1、2或3个残基取代，所述残基在每种情况下相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、＝O、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

R⁷表示氢或-OH；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的任选包含至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族残基，该残基可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或2-至6-元亚杂烷基连接；

表示不饱和的或饱和的、未取代的或至少单取代的任选包含至少一个杂原子作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-元环脂族残基，其中所述残基在每种情况下通过环脂族残基的环中的碳原子附着于母体结构，并且可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；

或

R⁴⁰和R⁴¹在每种情况下与它们所连接的作为环成员的氮原子一起形成饱和或不饱和的、未取代或被1、2、3、4或5个残基R⁵⁷取代的、任选包含至少一个其它杂原子作为环成员的4-、5-、6-、7-、8-或9-元杂环脂肪族残基，其中杂环脂肪族残基可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合；

R⁷¹表示未取代的或至少单取代的5-至14-元芳基或杂芳基残基，其可以与饱和或不饱和的、未取代的或至少单取代的单-或多环环系稠合和/或通过线性或分枝的、未取代的或至少单取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基连接；

其中

上述(杂)环脂族残基可以任选在每种情况下被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-C_1-6-亚烷基-OH、＝CH₂、-O-C_1-5-亚烷基-氧杂环丁烷基、-C_1-5-亚烷基-O-C_1-5-亚烷基-氧杂环丁烷基、-CH₂-NH-C_1-5-烷基、-CH₂-N(C_1-5-烷基)₂、-N[-C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-CH₂-O-C_1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-O-C(＝O)-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-苯基、-N(-C_1-5-烷基)-苯基、环己基、环戊基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、哌啶基、吡咯烷基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基氧杂环丁烷基、(4，5)-二氢异噁唑基、噻唑基、(1，2，5)-噻二唑基、噻吩基、苯乙基、-N[C(＝O)-C_1-5-烷基]-苯基、-NH-苯基、-N(-C_1-5-烷基)-苯基、-(CH₂)-吡啶基、吡啶基、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

上述单-或多环环系的环在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5-烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

以及上述单-或多环环系的环在每种情况下是5-、6-或7-元并且可以在每种情况下任选包含1、2、3、4或5个杂原子作为环成员，其中所述杂原子相互独立地选自氧、氮和硫；

以及上述芳基或杂芳基残基在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-C_1-5-烷基、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-C_1-5-烷基、-C_1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-NH-C_1-5-烷基、-N(C_1-5-烷基)₂、-NH-S(＝O)₂-C_1-5-烷基、-NH-C(＝O)-O-C_1-5-烷基、-C(＝O)-H、-C(＝O)-C_1-5-烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-C_1-5-烷基、-C(＝O)-N-(C_1-5-烷基)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基，其中在每种情况下所述残基-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基的环状部分可以被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、-OH、-CF₃、-SF₅、-CN、-NO₂、-C_1-5烷基、-O-C_1-5-烷基、-O-CF₃、-S-CF₃、苯基和-O-苄基，

和

2.权利要求1的化合物，其特征在于，

n表示0、1、2、3或4；

以及剩余残基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵在每种情况下相互独立地表示：H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-NH-C(＝O)-R¹³；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-S(＝O)-R²⁶；-S(＝O)₂-R²⁷或表示选自下面的残基：甲基、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂Cl、-CCl₂F、乙基、-CF₂-CH₃、-CH₂-CF₃、-C₂F₅、-CH₂-CCl₃、-CH₂-CBr₃、-CHF-CF₂Cl、-CF₂-CF₂Cl、-CFCl-CF₂Cl、正丙基、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF(CF₃)₂、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；

R⁶表示H或表示选自下面的烷基残基：-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OH、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲基、乙基和正丙基；

R⁷表示氢或-OH；

或R⁶和R⁷在每种情况下与它们所连接的作为环成员的碳原子一起形成一个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的残基；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-O-CFH₂；-O-CF₂H；-CFH₂；-CF₂H；-CF₃；或表示叔丁基残基，其在每种情况下可以是未取代的或被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-SH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-NH-CH₃和-NH-C₂H₅；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示N和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸

或

T表示N和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示N和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²⁶和R²⁷在每种情况下相互独立地

表示选自下面的残基：甲基、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂Cl、-CCl₂F、-CH₂-CN、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CF₃、-CH₂-SF₃、乙基、-CF₂-CH₃、-CH₂-CF₃、-C₂F₅、-CH₂-CCl₃、-CH₂-CBr₃、-CHF-CF₂Cl、-CF₂-CF₂Cl、-CFCl-CF₂Cl、-CH₂-CH₂-CN、正丙基、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF(CF₃)₂、异丙基、-CH₂-CH₂-CH₂-CN、-CH₂-O-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-SF₃、-CH₂-CH₂-OCF₃、-CH(CH₃)(O-CH₃)、-CH(CH₃)(S-CH₃)、正丁基、-CF₂-CF₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CN、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正庚基、4-庚基、正辛基、正壬基、5-壬基、(2，6)-二甲基-庚-4-基、3-甲基-丁基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-C₂H₅、-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃、乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基和3-戊烯基；

表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下可以通过-CH₂-O、-CH₂-CH₂-O、-CH₂-CH₂-O-CH₂、-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂、-(CH₂)、-(CH₂)₂或-(CH₂)₃基团连接和/或在每种情况下是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂和-C(＝O)-O-C(CH₃)₃；

或表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基的残基，其中所述残基在每种情况下可通过-(CH₂)、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-NH-C(＝O)-O-CH₃、-NH-C(＝O)-O-C₂H₅、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-CH₃、-C(＝O)-NH-C₂H₅、-C(＝O)-N(CH₃)₂、-C(＝O)-N(C₂H₅)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；

R²⁸表示F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CF₃；-CN；-NH₂或表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基，其在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂和-SH；

R²⁹和R³⁰在每种情况下相互独立地表示：-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³；-S-R³⁴或表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基，其在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂和-SH；

R³¹、R³²、R³³和R³⁴在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基，其在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂和-SH；

R³⁵、R³⁶和R³⁷在每种情况下相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR¹³；-NR¹⁴R¹⁵；-OR¹⁶；-SR¹⁷；-S(＝O)-R²⁵；-S(＝O)₂-R²⁶；表示选自下面的残基：-CH₂-OH、甲基、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂Cl、-CCl₂F、乙基、-CF₂-CH₃、-CH₂-CF₃、-C₂F₅、-CH₂-CCl₃、-CH₂-CBr₃、-CHF-CF₂Cl、-CF₂-CF₂Cl、-CFCl-CF₂Cl、正丙基、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF(CF₃)₂、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，或表示苯基残基，其可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；

R³⁸表示H；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-C(＝O)-NH₂；-S(＝O)₂-NH₂；-C(＝O)-NH-OH；-C(＝O)-OH；-C(＝O)-H；-S(＝O)₂-OH；-NHR³⁹；-NR⁴⁰R⁴¹；-OR⁴²；-SR⁴³；-C(＝O)-OR⁵⁰；-S(＝O)-R⁵²；-S(＝O)₂-R⁵³；-C(＝NH)-NH₂；-C(＝NH)-NH-R⁵⁴；-N＝C(NH₂)₂；-N＝C(NHR⁵⁵)(NHR⁵⁶)；

表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下通过上述残基的环的碳原子或通过-(CH＝CH)、-C≡C-或-C≡C-CH₂-基团与母体结构连接，并且可以是未取代的或在每种情况下任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-CN、-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-N(C₂H₅)₂、-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-NH-C₂H₅、-N-[C(＝O)-C₂H₅]-苯基、-N-[C(＝O)-CH₃]-苯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂和-C(＝O)-O-C(CH₃)₃；

或表示选自下面的残基：(1，3)-苯并间二氧杂环戊烯基、(1，4)-苯并二噁烷基、四唑基、(2，3)-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基、苯并[6]呋喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基和异喹啉基，其可以在每种情况下通过-(CH＝CH)-、-C≡C-、-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-NH-C(＝O)-O-CH₃、-NH-S(＝O)₂-CH₃、-NH-S(＝O₂)-C₂H₅、-NH-S(＝O)₂-CH(CH₃)₂、-NH-C(＝O)-O-C₂H₅、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-CH₃、-C(＝O)-NH-C₂H₅、-C(＝O)-N(CH₃)₂、-C(＝O)-N(C₂H₅)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；

R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁵⁰、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶在每种情况下相互独立地

表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下可以通过-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-、-(CH₂)-、-(CH₂)₂-or-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂和-C(＝O)-O-C(CH₃)₃；

或表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基的残基，其中所述残基在每种情况下可通过-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、-S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-NH-C(＝O)-O-CH₃、-NH-C(＝O)-O-C₂H₅、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-CH₃、-C(＝O)-NH-C₂H₅、-C(＝O)-N(CH₃)₂、-C(＝O)-N(C₂H₅)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；

或

R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶和R⁶⁷在每种情况下相互独立地表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基的烷基残基，其在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂和-SH；和

R⁷¹表示选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基的残基，其中所述残基可以在每种情况下通过-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-基团连接和/或在每种情况下可以是未取代的或任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-NH₂、-NO₂、-O-CF₃、S-CF₃、-SH、-S-CH₃、-S-C₂H₅、-S-CH(CH₃)₂、-S-C(CH₃)₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-CH₃、-C(＝O)-O-C₂H₅、-C(＝O)-O-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-NH-CH₃、-NH-C₂H₅、-NH-C(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(CH₃)(C₂H₅)、-NH-C(＝O)-O-CH₃、-NH-C(＝O)-O-C₂H₅、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、-C(＝O)-H、-C(＝O)-CH₃、-C(＝O)-C₂H₅、-C(＝O)-CH(CH₃)₂、-C(＝O)-C(CH₃)₃、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH-CH₃、-C(＝O)-NH-C₂H₅、-C(＝O)-N(CH₃)₂、-C(＝O)-N(C₂H₅)₂、-O-苯基、-O-苄基、苯基和苄基；

3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，

n表示O、1或2；

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-CH＝N-NR⁶²-；-CR²⁸N-NR⁶²-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR⁶³-；-O-C(＝S)-NR⁶³-；-S-C(＝O)-NR⁶³-；-O-C(＝O)-NR⁶³-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR⁶⁴-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR⁶⁶-C(＝O)-NR⁶⁵-；-NR⁶⁶-C(＝S)-NR⁶⁵-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR⁶⁷-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

R⁶表示H或表示选自异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲基、乙基和正丙基的烷基残基；

R⁷表示氢或-OH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸；

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

R³⁵、R³⁶和R³⁷在每种情况下相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-OR¹⁶；-SR¹⁷；或表示选自-CH₂-OH、甲基、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的残基；

R³⁸表示H；-SF₅；-NO₂；-CN；-NH₂；-OH；-SH；-NHR³⁹；-NR⁴⁰R⁴¹；-OR⁴²；-SR⁴³；

表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下通过上述残基的环的碳原子与母体结构连接并且可以是未取代的或在每种情况下任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-N(C₂H₅)₂、-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-NH-C₂H₅、-NC(＝O)-C₂H₅]-苯基、-NC(＝O)-CH₃]-苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；

或表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡喃基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的残基，其可以在每种情况下任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-SF₅、-OH、-O-CH₃、-O-C₂H₅、-O-CH(CH₃)₂、-O-C(CH₃)₃、-O-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；

R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²和R⁴³在每种情况下相互独立地

表示选自下面的残基：甲基、-CH₂-O-CH₃、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基、(3，3)-二甲基丁基、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-C₂H₅和-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃；

表示选自2，3-二氢-1H-茚基、环丙基、氧杂环丁烷基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、Azocanyl和硫代吗啉基的残基，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；

或

表示选自-CF₃、-CH₂-CF₃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基的烷基残基；

4.权利要求1-3中的一项或多项的化合物，其特征在于，

n表示0、1或2；

R⁷表示氢或-OH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R³⁵、R³⁶和R³⁷在每种情况下表示H；

R³⁸表示H；-NHR³⁹；-NR⁴⁰R⁴¹；-OR⁴²；-SR⁴³；

R³⁹、R⁴²和R⁴³在每种情况下相互独立地

表示选自下面的残基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基；

或表示选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的残基，其在每种情况下可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基；

5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，其特征在于，

n表示1；

R¹和R²一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R²和R³一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-N＝N-NH-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-；-CH＝N-CH＝N-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R³和R⁴一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CR²⁸＝N-NH-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-N＝CH-NH-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-N＝N-NH-；-O-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-O-；-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH、-CH₂-C(＝O)-NH、-CH₂-CH₂-C(＝O)-NH-；-O-CH₂-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-；-CH＝N-CH＝N-和-O-CH₂-CH₂-NH-，其在任何方向与母体结构相连，

或R⁴和R⁵一起表示选自下面的残基：-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR⁷¹-；-S-CH＝N-；-S-CR²⁹＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR³⁰-O-；-O-CH₂-O-；-O-CH₂-CH₂-O-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连，

R⁷表示氢或-OH；

R⁸表示-SF₅；-O-CF₃；-CF₃；叔丁基或-C(CH₃)₂(CH₂OH)；

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示N以及W表示C-R³⁸

或

T表示C-R³⁵和U表示C-R³⁶和V表示C-R³⁷以及W表示C-R³⁸；

R²⁸表示F；Cl；Br或I；

R²⁹表示-NH-C(＝O)-R³¹；-NH₂；-NH-S(＝O)₂-R³²；-NH-C(＝O)-O-R³³或

-S-R³⁴；

R³⁰表示-NH₂；

R³⁵、R³⁶和R³⁷在每种情况下表示H；

R³⁸表示H；-NHR³⁹；-NR⁴⁰R⁴¹；-OR⁴²；-SR⁴³；

R³⁹、R⁴²和R⁴³在每种情况下相互独立地

表示选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、正己基和(3，3)-二甲基丁基的残基；

6.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ia的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸具有根据权利要求3的含义；

7.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ia的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸具有根据权利要求4的含义；

8.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ia的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸具有根据权利要求5的含义；

9.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ib的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R⁴²具有根据权利要求3的含义；

10.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ib的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R⁴²具有根据权利要求4的含义；

11.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ib的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R⁴²具有根据权利要求5的含义；

12.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ic的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R⁴³具有根据权利要求3的含义；

13.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ic的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R⁴³具有根据权利要求4的含义；

14.根据前述权利要求之一项或多项的通式Ic的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R⁴³具有根据权利要求5的含义；

15.根据前述权利要求之一项或多项的通式Id的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁴²和R⁴¹具有根据权利要求3的含义；

16.根据前述权利要求之一项或多项的通式Id的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁴²和R⁴¹具有根据权利要求4的含义；

17.根据前述权利要求之一项或多项的通式Id的化合物，

其中

D表示N或CH；

和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁴²和R⁴¹具有根据权利要求5的含义；

18.根据权利要求1-17一项或多项的化合物，其选自：

[1]2-(苯并[d]噁唑-5-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[2]2-(苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[3]2-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[7]N-(4-叔丁基苄基)-2-(7-甲氧基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺，

[8]2-(苯并[d]噁唑-4-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[11]N-(4-叔丁基苄基)-2-(喹喔啉-6-基)丙酰胺，

[12]2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[14]2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[18]2-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[21]N-(4-叔丁基苄基)-2-(喹啉-6-基)丙酰胺，

[36]2-(2-乙酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[51]2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-叔丁基苄基)丙酰胺，

[53]2-(2-乙酰氨基苯并[d]噻唑-6-基)-N-((6-叔丁基-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺，

[57]N-(4-叔丁基苄基)-2-(2-(甲基磺酰胺)苯并[d]噻唑-6-基)丙酰胺；

[77]N-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)丙酰胺；

19.权利要求1-18之一项或多项的化合物，其特征在于，在用CHOK1细胞进行的FLIPR试验中，所述CHO K1细胞用人VR1基因转染，在小于2000nM的浓度，优选小于1000nM，特别优选小于300nM，更特别优选小于100nM，还进一步优选小于75nM，进一步优选小于50nM，以及最优选小于10nM下，使以浓度为100nM存在的辣椒素的50％被替换。

20.用于制备权利要求1-19之一项或多项的化合物的方法，其特征在于，至少一种通式II的化合物，

其中R⁸、U、T、V和W具有权利要求1-19之一项或多项的含义，m表示0、1、2或3，以及R表示氢或表示线性或分枝的C_1-6烷基残基，在反应介质中、在至少一种还原剂存在下、优选在至少一种选自氢化钠、钠、氢化钾、氢化锂铝、硼氢化钠和二(异丁基)氢化铝的还原剂存在下进行反应，

得到至少一种通式III的化合物，

其中R⁸、U、T、V和W具有权利要求1-19之一项或多项的含义，以及m表示0、1、2或3，接着将所述化合物任选进行提纯和/或分离，

接着将至少一种通式III的化合物在反应介质中在二苯基磷酰基叠氮化物存在下或在HN₃存在下反应，得到至少一种通式IV的化合物，

或在反应介质中在催化剂存在下、优选在基于铂或钯的催化剂存在下、特别优选在钯/炭存在下，以及在氢气存在下或在肼存在下

或在反应介质中在三苯基膦存在下进行反应，

得到至少一种通式V的化合物，

或至少一种通式VI的化合物，

其中R⁸、U、T、V和W具有权利要求1-19之一项或多项的含义，以及m表示0、1、2或3，在反应介质中进行反应，

在至少一种催化剂存在下、优选在至少一种基于钯或铂的催化剂存在下、特别优选在钯/炭存在下、在氢气氛中，任选在至少一种酸存在下、优选在盐酸存在下进行反应，

或在至少一种选自BH₃·S(CH₃)₂、氢化锂铝和硼氢化钠的还原剂存在下、任选在NiCl₂存在下进行反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有权利要求1-19之一项或多项中的含义，在反应介质中、任选在至少一种适宜的偶合剂存在下、任选在至少一种碱存在下，

或与至少一种通式VIII的化合物反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有权利要求1-19之一项或多项中的含义，以及LG表示离去基团，优选表示氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，得到至少一种通式I的化合物，

其中T、U、V、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有权利要求1-19之一项或多项中的含义，以及n表示1、2、3或4，接着将所述化合物任选进行提纯和/或分离。

21.用于制备至少一种权利要求1-19之一项或多项的化合物的方法，其特征在于，至少一种通式X的化合物，

其中R⁸、U、T、V和W具有权利要求1-19之一项或多项的含义，与至少一种通式VII的化合物反应，

或与至少一种通式VIII的化合物反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有权利要求1-19之一项或多项中的含义，以及LG表示离去基团，优选表示氯或溴原子，在反应介质中、任选在至少一种碱存在下反应，得到至少一种通式Im的化合物，

其中T、U、V、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有权利要求1-19之一项或多项中的含义，接着将此化合物任选进行提纯和/或分离。

22.药物，其含有至少一种权利要求1-19之一项或多项的化合物，以及任选的一种或多种生理学上可接受的助剂。

23.权利要求22的药物，其用于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛和偏头痛的疼痛。

24.权利要求22的药物，其用于治疗和/或预防一种或多种选自下面的疾病：抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，特别优选记忆障碍；和癫痫症。

25.权利要求22的药物，其用于治疗和/或预防一种或多种选自下列的疾病：呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，优选对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于对于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。

26.至少一种根据权利要求1至19之一项或多项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自下列的一种或多种疾病：疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛；关节痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛和偏头痛的疼痛。

27.至少一种根据权利要求1至19之一项或多项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自下列的一种或多种疾病：抑郁症；神经病；神经损伤；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷状态，特别优选记忆障碍；和癫痫症。

28.至少一种根据权利要求1至19之一项或多项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防选自下列的一种或多种疾病：呼吸道疾病，优选选自哮喘、支气管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过度活动症(活动过度的膀胱，OAB)；胃肠道疾病和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；过敏性肠综合征；卒中发作；眼刺激；皮肤刺激；神经性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯性疱疹；炎症，优选肠、眼、膀胱、皮肤或鼻粘膜的炎症；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿性疾病；食物摄入紊乱，优选选自贪食症、恶病质、厌食症和肥胖症；药物成瘾；药物滥用；药物成瘾后的脱瘾现象；对药物形成的耐受性，优选对天然或合成阿片样物质形成的耐受性；药品成瘾；药品滥用；药品成瘾后的脱瘾现象；酒精成瘾；酒精滥用以及酒精成瘾后的脱瘾现象；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于心血管系统的影响；用于失眠症增强；用于治疗创伤和/或烧灼；用于治疗切断神经；用于性欲增强；用于运动活性的调节；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或用于抑制由给予香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂所引起的不希望的副作用，优选选自高热症、高血压和支气管收缩，所述香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂优选选自辣椒素、超强辣素、奥伐尼、Arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、Nuvanil和Capsavanil。