KR102334947B1 - Trpv1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents

Trpv1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

TRPV1 리간드로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물들은, TRPV1 수용체의 활성인자인 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도하여, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용을 효과적으로 저감할 수 있는 효과가 있다.

Description

TRPV1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물{Benzimidazolone based cinnamamide derivatives as TRPV1 antagonists and a pharmaceutical composition for treating or preventing pain containing the same as an active ingredient}
TRPV1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1)은 동물의 다양한 조직에서 발견되는 양이온 통로 단백질 TRP (Transient receptor potential) channel의 subfamily 중 하나로 primary sensory neuron에 주로 발현되는 비선택적 양이온 채널이다. 또한, TRPV1은 통증을 수용하는 과정인 침해수용성경로 (nociceptive pathway)의 첫 단계인 transduction에 관여하는 nociceptor, pain-sensing transducer로서 통증 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다. 또한, 외상, 감염, 수술, 화상, 질병에 의해 발생한 조직 손상 후 나타나는 염증상태를 지속시키고, 염증성 온도 과민반응에도 관여한다.
즉, TRPV1은 인체에서 통증을 인식하고 전달하는 '통증의 관문'으로, TRPV1 기능의 억제를 통해 정상적인 감각은 유지하면서도 부적절한 통증 인식을 선택적으로 차단할 수 있어 진통제 개발의 타겟으로 각광 받고 있다.
TRPV1 타겟의 진통제 개발 연구는 크게 효현제 (agonist) 와 길항제 (antagonist)의 두 가지 메커니즘으로 나누어진다. 효현제의 경우 리간드와 마찬가지로 수용체에 결합하여 통증을 전달하고, 역치 이후 탈감작작용을 통한 진통효과를 보인다. 따라서 초기통증, 작열통 및 불쾌감 등의 부작용이 있어 경피용 진통제로서만 개발되고 있다. 이에 반해, TRPV1 길항제는 리간드와 경쟁적으로 TRPV1 수용체에 결합하여 TRPV1에 의한 통증전달 자체를 저해한다. 따라서, TRPV1 길항제는 효현제가 유발하는 작열감, 초기 통증과 같은 부작용이 없을 뿐만 아니라 강한 자극성이 없어 경구 투여 제제로 개발이 가능한 장점을 가지고 있다.
구체적으로, TRPV1 길항제는 낮은 효능 및 부작용으로 인해 전문 치료제의 개발이 절실한 신경병성 통증, 염증성 통증 및 암성 통증에 적용 가능한 새로운 비오피오이드계 진통제 개발 타겟으로 각광받고 있으며 실제로 Abbott, Amgen 을 비롯한 다수의 다국적 제약사에서 TRPV1 길항제의 개발을 수행하였으며, 비임상 동물실험에서 저분자 TRPV1 길항제의 효능을 평가한 결과 선택적이고 강력한 길항작용을 보이는 TRPV1 길항제의 효능을 확인하였다.
그러나, 강력한 TRPV1 길항제로 보고된 1세대 TRPV1 길항제 ABT-102는 설치류에서 2일 이상 지속되는 체온상승이 확인되었으며, Amgen사에서 개발된 AMG 517의 경우, 길항제로서 우수한 진통 효능을 보였지만, 임상 실험 중 실험자의 체온이 40.2 ℃까지 상승 하여, 1~5일 동안 지속되는 매우 치명적인 부작용을 나타내는 것으로 알려졌다. 또한, Amgen사의 AMG7905, AMG8562를 포함한 일부 TRPV1 길항제의 경우 부분적 효현작용 (partial agonism)이 없음에도 저체온현상 (hypothermia)를 야기하는 것으로 확인되어 TRPV1 길항제의 개발에서 이상 체온현상의 해결이 중요한 이슈로 제기되고 있다.
현재까지 개발된 대부분의 1세대 TRPV1 길항제의 체온상승 부작용은 TRPV1 수용체의 모든 활성인자들에 (캡사이신(capsaicin), heat, pH, NADA) 대한 길항작용에 기인하는 것으로 추정되고 있다. 특히, 캡사이신(capsaicin)은 알칼로이드의 하나로, 섭취하면 수용체 활성화 채널의 하나인 TRPV1를 자극해, 실제로 온도가 상승하지는 않지만, 격렬한 발열감을 끌어 일으킨다.
또한, TRPV1 수용체의 활성 인자 중 pH를 100% 차단하는 경우 체온상승을, 20% 이하의 차단으로 고농도에서 proton에 의한 활성화를 야기하는 경우 체온하강을 야기함이 보고되었다. 즉, TRPV1 길항제 개발에서 캡사이신(capsaicin)과 열에 의한 TRPV1 활성화는 차단 하지만, pH의 적정한 저해 (20%-80%)를 하는 선택적인 핵심 모획을 도출하여 이상 체온현상을 극복 하는 것이 현재의 TRPV1 길항제 개발에서 가장 중요한 과제라 할 수 있다.
종래 기술에 대해 언급하면, 특허문헌 1(WO 2011/120604 A1)에는 TRPV1 길항제 화합물 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개시하며, 상기 화합물은 바닐로이드 수용체 TRPV1을 저해하여 통증 개선, 건성안 등의 질병 치료 효과가 있음을 개시하고 있다.
한편, 본 발명은 캡사이신(capsaicin)에 의한 TRPV1 활성화는 억제하나 pH에 대해 20%-80%의 TRPV1 저해 활성을 보임으로써, 진통효과가 있으면서도 체온변화 부작용이 없으며 있으며 체내 흡수율이 우수하다는 효과가 있어 앞서 언급한 특허문헌 1(WO 2011/120604 A1)의 내용과는 하기에 개진한 차별성이 있다.
먼저, 본 발명은 A region이 4-아미노-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(4-amino-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazole-2-one) 유도체이고, B region(링커부분)이 아크릴아미드(acrylamide), 프로판아미드(propanamide), 또는 사이클로프로판-1-카복사미드(cyclopropane-1-carboxamide) 이며, C region이 페닐, 피리딘, 피라졸 또는 싸이아졸로 다변화되는 반면,
앞서 언급한 특허문헌 1(WO 2011/120604 A1)에서 개시하고 있는 화합물은 A region이 벤조헤테로사이클로알켄인 경우가 많고, B region이 우레아, 아미드며, C region를 비롯한 기타 치환기가 상이한바, 전체적으로 볼 때 본 발명과 화학적 구조가 상이하다.
또한, 본 발명은 캡사이신(capsaicin)과 열에 의한 TRPV1 활성화는 차단하지만, pH에 대해 20%-80%의 TRPV1 저해 활성을 보임으로써, 진통효과가 있으면서도 이상 체온 효과가 없고 체내 흡수율이 우수한 진통제의 제조가 가능한 반면,
앞서 언급한 특허문헌 1(WO 2011/120604 A1)은 캡사이신(capsaicin)에 의한 TRPV1 활성 저해 효과를 실험예에서 개시할 뿐, pH에 대한 일정범위의 TRPV1 저해 활성, 이에 의한 체온변화 부작용 없음 및 화합물의 체내 흡수율을 개시하지 않으므로 발명의 효과상 차이가 있다.
즉, 본 발명은 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 억제하나 pH에 대해 20%-80%의 TRPV1 저해 활성을 보임으로써, 진통효과가 있으면서도 체온변화 부작용이 없으며 체내 흡수율이 우수하다는 효과가 있으므로, 이를 진통제에 유용하게 사용될 수 있음을 입증하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 TRPV1 수용체의 활성인자인 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도하여, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용을 효과적으로 저감할 수 있는 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물들은, TRPV1 수용체의 활성인자인 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도하여, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용을 효과적으로 저감할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020041512458-pat00001
상기 화학식 1에서,
X1 및 X2는 독립적으로 수소이거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 C=C 이중결합을 형성하거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 3 내지 6원자의 사이클로알킬렌을 형성하고; 및
Figure 112020041512458-pat00002
는,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴 및 C6-10의 아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6-10의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5 내지 10원자의 헤테로아릴 및 C6-10의 아릴이되,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-10의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-10의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
다른 일 측면에서,
X1 및 X2는 독립적으로 수소이거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 C=C 이중결합을 형성하거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 3 내지 5원자의 사이클로알킬렌을 형성하고; 및
Figure 112020041512458-pat00003
는,
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8원자의 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6-8의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 8원자의 헤테로아릴 및 C6-8의 아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-8의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6-8의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5 내지 8원자의 헤테로아릴 및 C6-8의 아릴이되,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-8의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-8의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-8의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-8의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
X1 및 X2는 독립적으로 수소이거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 C=C 이중결합을 형성하거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 3 내지 4원자의 사이클로알킬렌을 형성하고; 및
Figure 112020041512458-pat00004
는,
N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C6의 아릴이고,
상기 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴 및 C6의 아릴은 독립적으로,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴 및 C6의 아릴이되,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
다른 일 측면에서,
X1 및 X2는 독립적으로 수소이거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 C=C 이중결합을 형성하거나,
이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 사이클로프로필렌을 형성하고; 및
Figure 112020041512458-pat00005
는,
Figure 112020041512458-pat00006
,
Figure 112020041512458-pat00007
,
Figure 112020041512458-pat00008
,
Figure 112020041512458-pat00009
,
Figure 112020041512458-pat00010
,
Figure 112020041512458-pat00011
,
Figure 112020041512458-pat00012
,
Figure 112020041512458-pat00013
,
Figure 112020041512458-pat00014
,
Figure 112020041512458-pat00015
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Figure 112020041512458-pat00016
,
Figure 112020041512458-pat00017
,
Figure 112020041512458-pat00018
,
Figure 112020041512458-pat00019
,
Figure 112020041512458-pat00020
,
Figure 112020041512458-pat00021
,
Figure 112020041512458-pat00022
,
Figure 112020041512458-pat00023
,
Figure 112020041512458-pat00024
,
Figure 112020041512458-pat00025
,
Figure 112020041512458-pat00026
,
Figure 112020041512458-pat00027
,
Figure 112020041512458-pat00028
,
Figure 112020041512458-pat00029
,
Figure 112020041512458-pat00030
,
Figure 112020041512458-pat00031
,
Figure 112020041512458-pat00032
,
Figure 112020041512458-pat00033
,
Figure 112020041512458-pat00034
,
Figure 112020041512458-pat00035
,
Figure 112020041512458-pat00036
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Figure 112020041512458-pat00037
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Figure 112020041512458-pat00038
,
Figure 112020041512458-pat00039
,
Figure 112020041512458-pat00040
,
Figure 112020041512458-pat00041
,
Figure 112020041512458-pat00042
,
Figure 112020041512458-pat00043
,
Figure 112020041512458-pat00044
,
Figure 112020041512458-pat00045
,
Figure 112020041512458-pat00046
,
Figure 112020041512458-pat00047
,
Figure 112020041512458-pat00048
,
Figure 112020041512458-pat00049
,
Figure 112020041512458-pat00050
,
Figure 112020041512458-pat00051
,
Figure 112020041512458-pat00052
,
Figure 112020041512458-pat00053
,
Figure 112020041512458-pat00054
,
Figure 112020041512458-pat00055
,
Figure 112020041512458-pat00056
,
Figure 112020041512458-pat00057
,
Figure 112020041512458-pat00058
,
Figure 112020041512458-pat00059
,
Figure 112020041512458-pat00060
,
Figure 112020041512458-pat00061
,
Figure 112020041512458-pat00062
,
Figure 112020041512458-pat00063
,
Figure 112020041512458-pat00064
, 또는
Figure 112020041512458-pat00065
일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) (E)-3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(2) (E)-3-(2-(4-에틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(3) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
(4) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
(5) (E)-3-(2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(6) (E)-3-(2-(디에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(7) (E)-3-(2-(디프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(8) (E)-3-(2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(9) (E)-3-(2-(헥실록시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(10) (E)-3-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(11) (E)-3-(2-사이클로부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(12) (E)-3-(2-(사이클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(13) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(14) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
(15) (E)-3-(2-(네오펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(16) (E)-3-(2-((2-메틸사이클로프로필)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(17) (E)-3-(6-(클로로디플루오로메틸)-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(18) (E)-3-(6-사이클로프로필-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(19) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-이소프로필피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(20) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(21) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(22) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(23) (E)-3-(6-(터셔리부틸)-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(24) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(25) (E)-3-(2-(사이클로부틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(26) (E)-3-(2-(사이클로펜틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(27) (E)-3-(2-(이소부틸싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(28) (E)-3-(2-((사이클로프로필메틸)싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(29) (E)-3-(2-(사이클로헥실싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(30) (E)-3-(2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(31) (E)-3-(2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(32) (E)-3-(2-(3-이소프로필페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(33) (E)-3-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(34) (E)-3-(2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(35) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(싸이오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
(36) (E)-3-(2-(퓨란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(37) (E)-3-(2-(옥사졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(38) (E)-3-(2-(옥사졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(39) (E)-3-(2-(3,3-디메틸부-1-틴-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(40) (E)-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(41) (E)-3-(2-사이클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(42) (E)-3-(2-이소부톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(43) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(44) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(45) (E)-3-(4-(터셔리부틸)-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(46) (E)-3-(4-사이클로프로필-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(47) (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(48) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(1-(m-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드;
(49) (E)-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(50) (E)-3-(1-(3-이소프로필페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(51) (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(52) (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(53) (E)-3-(3-(터셔리부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(54) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(55) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-이소프로필싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(56) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(57) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸사이클로프로필)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(58) (E)-3-(2-(터셔리부틸)-4-(3-클로로페닐)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
(59) 3-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판아미드;
(60) 3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판이미드;
(61) 2-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드;
(62) 2-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드;
(63) 2-(1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드;
(64) 2-(1-(3-클로로페닐)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드;
(65) 2-(1-(3-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드;
(66) 2-(1-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드;
(67) 2-(1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드; 및
(68) 2-(3-(터셔리부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드.
또 다른 일 측면에서,
Figure 112020041512458-pat00066
는 N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴은,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 개의 치환기가 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이되,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
또 다른 일 측면에서,
Figure 112020041512458-pat00067
는 비치환 또는 치환된 피리딘이고,
상기 치환된 피리딘은,
비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 개의 치환기가 치환된 피리딘이되,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자를 억제하여 통증의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것일 수 있고, 바람직하게는, TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자인 캡사이신을 억제하여 통증을 예방 또는 치료하되, pH는 20% 내지 80% 범위로 억제하여 이상 체온현상 부작용을 저감하는 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자를 억제하여 통증의 치료 또는 경감활성을 나타내는 것일 수 있고, 바람직하게는, TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자인 캡사이신을 억제하여 통증을 치료 또는 경감하되, pH는 20% 내지 80% 범위로 억제하여 이상 체온현상 부작용을 저감하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 이때, 상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자를 억제하여 통증의 예방 또는 개선활성을 나타내는 것일 수 있고, 바람직하게는, TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자인 캡사이신을 억제하여 통증을 예방 또는 개선하되, pH는 20% 내지 80% 범위로 억제하여 이상 체온현상 부작용을 저감하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제1성분; 및
진통제를 유효성분으로 함유하는 제2성분; 을 포함하는, 통증의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공한다.
이때, 상기 진통제는 공지된 진통제라면 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 진통제는 항염증성 진통제(COX 억제제 등과 같은 NSAID) 또는 오피오이드(Opioid) 계열의 진통제일 수 있다. 상기 진통제의 몇 가지 구체예를 들면, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캠, 디클로페낙 칼륨, 에토돌락(etodolac), 술린닥, 인도메타신, 셀레콕십, 발데콕시브, 로페콕시브, 셀레콕시브, 히드로코돈, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 펜타닐, 히드로모르폰, 트라마돌 등의 단독 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 또 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다. 나아가, 본 발명의 다른 일 측면은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물들은, TRPV1 수용체의 활성인자인 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도하여, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용을 효과적으로 저감할 수 있는 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 직접적으로 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예, 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
합성
1. 화합물의 합성
1-1. A-region의 합성
[반응식 1] A-region (4-아미노-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 유도체)의 합성
Figure 112020041512458-pat00068
1-1-1. 4-니트로-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020041512458-pat00069
3-니트로벤젠-1,2-디아민(1 당량)을 아세토나이트릴에 용해한 후 0℃에서 트리포스젠(Triphosgen) (1.2 당량)을 3-5분 적가하고 실온으로 30분에서 바람직하게는 1시간 교반하여 반응을 수행하였다. 0℃ 조건에서 천천히 물을 적가하여 희석하고, 기체가 더 이상 발생하지 않고 진한 황록색 고체가 생기기 시작하면 실온에서 30분에서 바람직하게는 1시간 교반하였다. 이후 생성된 황록색 고체는 필터하고 물로 세척하여 목적물인 4-니트로-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다. (수율 80-89%)
1-1-2. 4-아미노-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온의 합성
Figure 112020041512458-pat00070
상기 반응에서 수득한 4-니트로-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (l 당량)를 메탄올과 같은 저급 알콜에 용해시킨 10% 팔라듐-활성탄(Pd-C)와 같은 환원제를 수소화반응(hydrogenation) 시키고 여과하여 그 여과물을 감압건조하였다. 용출용매로 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물인 4-아미노-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 수득하였다. (수율 80-85%)
1-2. C-region의 합성
[반응식 2] 피리딘 C-region의 합성
Figure 112020041512458-pat00071
Figure 112020041512458-pat00072
1-2-1. R2-피리딘/페닐(R2-pyridine/phenyl)의 합성
Figure 112020041512458-pat00073
[Method 1A] NR/OR
출발물질로 R1=CF3 혹은 C(CH3)3이고, Y = CN 혹은 Br, Z= OH, Cl, F 혹은 SH를 가지는 피리딘 혹은 페닐을 THF 혹은 DMF에 용해한 후, 0 ℃에서 DBU (2 당량) 혹은 NaH (2 당량) 혹은 K2CO3 (2 당량)을 가하여 5분 내지 10분 교반한다. 해당되는 NR, OR, Halo-alkyl, SR (2 당량)을 THF 혹은 DMF에 용해하여 교반하는 혼합물에 첨가하고 상온에서 16시간 교반하여 반응을 수행하였다. 반응이 종료되면 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트(Ethyl Acetate) 혹은 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공농축한 후, 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 85%-92%)
[Method 1B] C-C
출발물질로 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile) (1 당량) 을 톨루엔에 용해하여 교반하고 물에 용해한 Na2CO3 (24 당량)을 첨가한 후 5분 내지 10분간 교반하였다. 그 후 Pd(PPh3)4 (0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 혹은 3시간 환류한 후, 반응기 온도를 실온으로 내리고 해당하는 boronic acid (2 당량)를 톨루엔 혹은 1,4-dioxane에 용해하여 적가한 후 혼합물을 15시간 환류, 교반하여 반응을 수행하였다. 반응 종결 후, 반응기 온도를 실온으로 내리고, Celite pad 필터로 여과 하여 감압농축하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)로 용해한 후, 염수 및 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 72%-85%)
[Method 1C] C-C
출발물질로 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile) (1 당량) 을 톨루엔에 용해하여 교반하고 해당하는 Alkyn (2 당량), Pd(PPh3)4 (0.2 당량), Copper (I) Iodide (0.2 당량), TEA (2 당량) 을 첨가한 후 혼합물을 15시간 환류, 교반하여 반응을 수행하였다. 반응 종결 후 반응기 온도를 실온으로 내리고, Celite pad를 충진한 필터로 여과 후 감압농축하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 용해한 후, 염수 및 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 65%-73%)
1-2-2. 피리딘/페닐 알데하이드(Pyridine/Phenyl aldehyde)의 합성
Figure 112020041512458-pat00074
상기 반응에서 수득한 피리딘/페닐 니트릴(pyridine/phenyl nitrile) (1 당량)을 toluene에 용해하고 질수 충전한 후 -78 ℃에서 DIBAL-H (1M in toluene, 2 당량)을 천천히 적가하고 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 NH4Cl 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 유기물질을 추출하고 물과 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트:헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 61%-75%)
1-2-3. E-메틸/에틸 아세테이트(E-Methyl/ethyl acetate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00075
[Method 2A]
상기 반응에서 수득한 알데하이드 (1 당량)을 톨루엔에 용해하고 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트) (Methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate) 혹은 에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (Ethyl(triphenylphosphoranylidene)acetate) (2 당량)을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응완결 후 톨루엔을 감압농축하여 제거하고 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트:헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 50%-65%)
[Method 2B] 메틸 (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아크릴레이트(methyl (E)-3-(2-(cyclopropylmethoxy)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)acrylate) 의 합성
Figure 112020041512458-pat00076
Y에 bromo를 가지는 2-(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일)프로판-2-올(2-(5-bromo-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl)propanl-2-ol)의 경우 2-(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일)프로판-2-올(2-(5-bromo-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl)propan-2-ol) (1 당량)을 anhydrous DMF에 용해한 후, 메틸 아크릴레이트(methyl acrylate) (4 당량), P(o-tol)3 (0.3 당량), 트리에틸아민(Triethylamine) (10 당량)을 가한 후 바람직하게는 5분 이상 비활성기체 (질소 및 아르곤)를 버블링 (bubbling)한 후 실온에서 10분 내지 30분 교반한다. Pd(OAc)2 (3 mol%)를 가하고 5분 내지 10분 비활성 기체 (질소 및 아르곤)을 버블링 (bubbling)한 후 100 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응기의 온도를 실온으로 내리고 EtOAc로 희석 후 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트:헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 65%)
1-2-4. 트리플루오로메틸 피리딘 사이클로프로판-1-카복실레이트(Trifluoromethyl pyridine cyclopropane-1-carboxylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00077
DMSO에 요오드화트리메틸설폭소늄(Trimethyl sulfoxonium iodide) (2 당량)을 용해한 후 0 ℃에서 NaH (2 당량)을 가하고 실온에서 1시간 내지 2시간 바람직하게는 맑은 혼합물이 생성될 때까지 교반하였다. 상기 반응에서 수득한 시작물질 피리딘 아크릴레이트(pyridine acrylate) (1 당량)을 소량의 DMSO에 용해하여 천천히 적가하고 실온에서 2시간 내지 4시간 교반하여 반응하였다. 반응 완결 후, 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척한 후, 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 80%-90%)
1-2-5. 피리딘/페닐 아크릴산(pyridine/phenyl acrylic acid) 및 사이클로프로판 카복시산(cyclopropane carboxylic acid)의 합성
Figure 112020041512458-pat00078
Figure 112020041512458-pat00079
상기 반응에서 수득한 피리딘(pyridine) 혹은 페닐 아크릴레이트(phenyl acrylate) 혹은 피리딘 사이클로프로판 카복실레이트(pyridine cyclopropane carboxylate) (1 당량)을 THF 에 용해하고 LiOH·H2O (2 당량 내지 3 당량)을 첨가한 후 THF에 동량의 물을 가하고 실온에서 2시간 내지 5시간 교반하여 반응하였다. 반응 완결 후 1N HCl을 0 ℃에서 가하여 pH를 2-3 으로 맞춘 후 EtOAc로 유기물질을 추출하여 물과 염수로 세척하여 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 85%-98%)
1-3. C-region 시작물질의 합성
[반응식 3]
Figure 112020041512458-pat00080
1-3-1. 2,2-디플루오로프로피온산 무수물(2,2-difluoropropionic anhydride) 의 합성
Figure 112020041512458-pat00081
메틸렌클로라이드에 용해한 2,2-디플루오로프로피온산(2,2-difluoropropionic acid) (1 당량)을 -10 ℃에서 교반하며 옥사닐 클로라이드(oxanyl chloride) (1.2 당량)을 적가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 이후 crude 상태로 다음 반응의 시작물질로 사용하였다.
1-3-2. 4-에톡시 디플루오로부테논(4-ethoxy difluorobutenone)의 합성
Figure 112020041512458-pat00082
출발물질로 상기 반응에서 수득한 2,2-디플루오로프로피온산 무수물(2,2-difluoropropionic anhydride) 혹은 상업적으로 구입 가능한 2,2-디플루오로아세트산무수물(2,2-dihyfluoroacetic anhydride)과 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산무수물(2-chloro-2,2-difluoroacetic anhydride) (1 당량)을 클로로포름에 용해하고 반응기 온도를 0 ℃로 낮추어 교반한다. 에틸바이닐에테르 (1.3 당량)과 피리딘 (1.3 당량)을 첨가하고 실온에서 4시간 교반하여 반응을 수행하였다. 1N HCl을 가하여 반응을 종결 한 후 메틸렌클로라이드로 유기물질을 추출하고 물 및 염수로 세척하고 30 ℃의 조건에서 감압농축한다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 89-95%)
1-3-3. 2-하이드록시니코티노니트릴(2-hydroxynicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00083
2-시아노 아세트아미드(2-cyano acetamide) (1 당량)을 에탄올에 용해한 후 NaOEt 21% solution in ethanol (1.5 당량)을 적가하고 실온에서 10분 내지 20분 교반하였다. 반응기를 0 ℃로 낮춘 후 상기반응에서 얻어진 시작물질 (1 당량)을 적가하고 반응기 온도를 올린 환류반응 조건하에 5시간 반응하였다. 반응이 종결된 후, 반응기 온도를 실온으로 낮추고 4N HCl로 산성화한 후, EtOAc를 이용하여 추출하고 물과 염수를 이용해 세척하였다. 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 60%-75%)
1-3-4. 2-클로로-니코티노니트릴(2-chloro-nicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00084
상기반응에서 수득한 시작물질 (1 당량)을 페닐 디클로로포스페이트(Phenyl dichlorophosphate)에 용해하여 Sealed tube 에서 170 ℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응종결 후, 반응기 온도를 실온으로 낮추고 EtOAc 혹은 Ether를 이용해 유기물질을 추출하고 물 및 염수로 세척한 후 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 71%-82%)
[반응식 4]
Figure 112020041512458-pat00085
1-4-1. (Z)-3-사이클로프로필-3-옥소프로-1-펜-1-올레이트((Z)-3-cyclopropyl-3-oxoprop-1-en-1-olate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00086
반응용기에 NaH (1 당량)을 넣고 질소가스를 충전한 후, Toluene과 Ethanol을 넣어 교반한다. Toluene에 용해한 사이클로프로필메틸케톤(Cyclopropyl methyl ketone) (1 당량)과 에틸포르메이트(Ethyl formate) (1 당량)을 첨가하고 상온에서 15 시간 반응하였다. 반응 종결 후 과량의 toluene을 첨가하고, filter 후 감압농축하여 목적물을 수득하였다. (수율 81%)
1-4-2. 6-사이클로프로필-2-하이드록시니코티노니트릴(6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00087
상기반응에서 수득한 (Z)-3-사이클로프로필-3-옥소프로-1-펜-1-올레이트((Z)-3-cyclopropyl-3-oxoprop-1-en-1-olate) (1 당량)을 1,4-dioxane에 용해하고 2-시아노아세트아미드(2-cyano acetamide) (1 당량)을 첨가 한 후, 환류하여 21시간 반응하였다. 반응 종결 후, 반응기 온도를 실온으로 내리고 filter한 후 얻어진 여액에 AcOH를 추가하여 10분 내지 30분 교반하였다. 이후 EtOAc로 추출하고 물과 염수로 세척한 후 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하여 목적물을 수득하였다. (수율 60%-70%)
1-4-3. 2-클로로-6-사이클로프로필니코티노니트릴(2-chloro-6-cyclopropylnicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00088
상기반응에서 수득한 6-사이클로프로필-2-하이드록시니코티노니트릴(6-cyclopropyl-2-hydroxynicotinonitrile) (1 당량)을 페닐 디클로로포스페이트(Phenyl dichlorophosphate)에 용해하여 Sealed tube 에서 170 ℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응기 온도를 실온으로 낮추고 EtOAc 혹은 Ether를 이용해 유기물질을 추출하고 물 및 염수로 세척한 후 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 71%-82%)
[반응식 5]
Figure 112020041512458-pat00089
1-5-1. 디메틸아미노 프로펜/부텐-1-온(dimethylamino propen/butene-1-one)의 합성
Figure 112020041512458-pat00090
Sealed tube에서 출발물질 3-메틸부탄-2-온(3-methylbutan-2-one) 혹은 1-(1-메틸사이클로프로필)에탄-1-온(1-(1-methylcyclopropyl)ethan-1-one) 혹은 3,3-디메틸부탄-2-온(3,3-dimethylbutan-2-one)을 과량의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(dimethylformamide dimethyl acetal)에 용해하고 110 ℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응기 온도를 실온으로 낮추고 메틸렌클로라이드로 유기층을 추출하고 물과 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압하여 30 ℃ 온도에서 농축하였다. 얻어진 잔사는 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피방밥으로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다. (수율 20%-50%)
1-5-2. 2-하이드록시니코티노니트릴(2-hydroxynicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00091
상기반응에서 수득한 시작물질 (1 당량)과 시안화 아세트아미드(cyanide acetamide) (1.3 당량)을 AcOH와 piperidine 이 1: 1.3 비율로 혼합된 혼합물에 첨가한 후, 24시간 환류하며 교반하였다. 반응 종료 후, 반응기 온도를 실온으로 낮추고 4N HCl로 산성화한 후, EtOAc를 이용하여 추출하고 물과 염수를 이용해 세척하였다. 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 60%-75%)
1-5-3. 클로로-니코티노니트릴(chloro-nicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00092
상기반응에서 수득한 시작물질 (1 당량)을 페닐 디클로로포스페이트(Phenyl dichlorophosphate)에 용해하여 Sealed tube 에서 170 ℃ 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응기 온도를 실온으로 낮추고 EtOAc 혹은 Ether를 이용해 유기물질을 추출하고 물 및 염수로 세척한 후 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 71%-82%)
[반응식 6]
Figure 112020041512458-pat00093
1-6-1. 5-브로모-2-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드(5-Bromo-2-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide)의 합성
Figure 112020041512458-pat00094
시작물질 메틸 5-브로모피콜리네이트(methyl 5-bromopicolinate) (1.0 당량)을 메틸렌클로라이드에 용해한 후, m-CPBA (2.0 당량)을 첨가하여 환류 조건하에 20시간 교반하여 반응하였다. 반응기를 실온으로 식히고 Na2SO3 수용액(saturated Na2SO3)을 가하여 반응을 종결시킨 후, 메틸렌클로라이드로 유기물질을 추출하고 물과 염수로 세척하여 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 76%-85%)
1-6-2. 메틸 5-브로모-6-클로로피콜리네이트(Methyl 5-Bromo-6-chloropicolinate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00095
상기 반응에서 수득한 5-브로모-2-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드(5-Bromo-2-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide) (1 당량)에 0 ℃에서 과량의 POCl3를 첨가하고 95 ℃에서 1시간 교반하여 반응하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고, EtOAc로 유기물질을 추출하고 물과 염수로 세척하여 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 68%-90%)
1-6-3. 2-(5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)프로판-2-올(2-(5-bromo-6-chloropyridin-2-yl)propan-2-ol의 합성
Figure 112020041512458-pat00096
상기반응에서 수득한 메틸 5-브로모-6-클로로피콜리네이트(Methyl 5-Bromo-6-chloropicolinate) (1 당량)을 THF에 용해하고 질소 충전한 반응기에 0 ℃에서 3M CH3MgBr solution in diethyl ether (4.0 당량)를 적가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 가하여 반응의 종결하고 EtOAc로 유기층을 추출하여 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하여 목적물을 수득하였다. (수율 70%-85%)
[반응식 7]
Figure 112020041512458-pat00097
1-7-1. 2-메르캅토-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(2-mercapto-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00098
시작물질 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile) (1 당량)을 t-butanol에 용해 한 후, Na2S (1 당량)을 가하여 microwave 에서 150 ℃ 온도 조건하에 20분간 교반하여 반응하였다. 1N HCl을 가하여 반응을 종결하고 EtOAc로 유기층을 추출하고, 물과 염수로 세척하여 얻어진 혼합물을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 60%-65%)
[반응식 8] 4-사이클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(4-cyclopropyl-2-fluorobenzonitrile)
Figure 112020041512458-pat00099
1-8-1. 4-사이클로프로필-2-플루오로벤조니트릴(4-cyclopropyl-2-fluorobenzonitrile)의 합성
Figure 112020041512458-pat00100
출발물질로 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(4-bromo-2-fluorobenzonitrile) (1 당량)을 톨루엔에 용해하여 교반하고 물에 용해한 Na2CO3 (24 당량)을 첨가한 후 5분 내지 10분간 교반하였다. 그 후 Pd(PPh3)4 (0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 환류조건에서 교반한 후, 반응기 온도를 실온으로 내리고 해당하는 boronic acid (2 당량)를 1,4-dioxane에 용해하여 적가하고 혼합물을 15시간 환류조건하에 교반하였다. 반응 종결 후 반응기 온도를 실온으로 내리고, Celite pad 필터로 여과 후 감압농축하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트로 용해한 후, 염수 및 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율: 85%)
[반응식 9] Pyrazole C-region의 합성
Figure 112020041512458-pat00101
1-9-1. NR 피라졸-5-카복실레이트(NR pyrazole-5-carboxylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00102
반응식 10 내지 11에서 합성한 1H-피라졸-5-카복실레이트(1H-pyrazole-5-carboxylate) 시작물질 (1 당량)을 메틸렌클로라이드에 용해하여 교반하고 적절한 boronic acid (2 당량)과 Cu(OAc)2 (1.5 당량), pyridine (2 당량)을 가하여 실온에서 24시간 반응하였다. 반응 완결 후, celite pad를 이용하여 필터하고, 얻어진 여액을 감압농축한 후, 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 80%-90%)
1-9-2. 1H-피라졸릴 메탄올(1H-pyrazolyl methanol)의 합성
Figure 112020041512458-pat00103
반응용기에 LAH (2 당량)을 THF에 용해한 후, 질소를 충전하고, 상기반응에서 수득한 시작물질 (1 당량)을 THF에 용해하여 0 ℃ 에서 적가한 후, 실온에서 30분 내지 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응기의 온도를 0 ℃로 내리고 NaHCO3 수용액을 천천히 가하여 반응을 종결시키고, Celite pad를 이용하여 필터하였다. 필터 후 얻어진 여액을 감압농축하고 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 90%-98%)
1-9-3. 1H-피라졸릴 아크릴레이트(1H-pyrazolyl acrylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00104
상기 반응으로 얻어진 시작물질 (1 당량)을 toluene에 용해 한 후 MnO2 (1 당량)을 가하고 실온에서 30분 내지 1시간 교반하였다. 혼합물에 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(Methyl(Triphenylphosphoranylidene)acetate) (3.5 당량)을 가하고 환류 조건에서 24시간 반응하였다. 반응 환료 후, Celite pad를 이용하여 필터하고 EtOAc로 유기물질을 추출하여 물과 염수로 세척하여 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 75%-90%)
1-9-4. 1H-피라졸릴 사이클로프로판-1-카복실레이트(1H-pyrazolyl cyclopropane-1-carboxylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00105
DMSO에 요오드화트리메틸설폭소늄(Trimethyl sulfoxonium iodide) (2 당량)을 용해한 후 0 ℃에서 NaH (2 당량)을 가하고 실온에서 1시간 내지 2시간 바람직하게는 맑은 혼합물이 생성될때까지 교반하였다. 상기 반응에서 수득한 시작물질 1H-피라졸릴 아크릴레이트(1H-pyrazolyl acrylate) (1 당량)을 소량의 DMSO에 용해하여 천천히 적가하고 실온에서 2시간 내지 4시간 교반하여 반응하였다. 반응 완결 후, 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하였다. 혼합물을 물과 염수로 세척한 후, 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 80%-90%)
1-9-5. carboxylic acid의 합성
Figure 112020041512458-pat00106
상기 반응에서 수득한 Acrylate 혹은 cyclocarboxylate (1 당량)을 THF 에 용해하고 LiOH·H2O (2 당량 내지 3당량)을 첨가한 후, THF와 동량의 물을 가하고 실온에서 2시간 내지 5시간 교반하여 반응하였다. 반응 완결 후 1N HCl을 0 ℃에서 가하여 pH를 2-3 으로 맞춘 후 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하여 물과 염수로 세척하였다. 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하고, 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 85%-98%)
[반응식 10] 1H-피라졸-5-카복실레이트(1H-pyrazole-5-carboxylate)의 합성
[Method A]
Figure 112020041512458-pat00107
1-10-1. 메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(Methyl 3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00108
시작물질 메틸프로피온에이트(methylpropionate) (1 당량)을 메틸렌클로라이드에 용해하고 NaNO2 (3 당량)을 물에 용해하여 천천히 적가한다. 10분 내지 20분 교반 후, 반응기 온도를 0 ℃로 낮추고 3,3,3-트리플루오로페닐아민(3,3,3-trifluorophenylamine) (3 당량)을 적가한 후 0 ℃에서 1시간 내지 2시간 교반한다. 이후 실온에서 30분간 교반하고 반응 완료 후, 물을 첨가하여 반응을 종결하고 메틸렌클로라이드로 유기물질을 추출하여 물과 염수로 세척하여 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 65%-88%)
[Method B]
Figure 112020041512458-pat00109
1-10-2. 1H-피라졸-5-카복실레이트(1H-pyrazole-5-carboxylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00110
THF에 t-BuOK (1.5 당량)을 용해한 혼합물에 0 ℃에서 메틸-1-메틸사이클로프로필케톤(methyl-1-methylcyclopropylketone) 혹은 이소프로필메틸케톤(isopropyl methyl ketone) 혹은 pinacolone (1 당량)을 첨가하고 THF에 용해한 디에틸옥살레이트(diethyloxalate) (1 당량)을 적가한 후 실온에서 15시간 교반하여 반응하였다. 혼합물에 AcOH (0.15 ml/mmol) 가하고 hyrazine monohydrate (1.1 당량)을 적가한 후, 환류조건하에 3시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압농축한 후, 얻어진 고체에 물을 가하고 3시간 내지 6시간 교반하였다. 얻어진 고체를 감압여과 후 건조하여 목적물을 수득하였다. (수율 80%-91%)
[반응식 11] Thiazole C-region의 합성
Figure 112020041512458-pat00111
1-11-1. 메틸 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트(methyl 3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00112
NaH (3 당량)을 질소충전된 반응용기에서 THF 용매에 교반하여 용해한다. 반응기 온도를 0 ℃로 낮추고, 시작물질 1-(3-클로로페닐)에탄-1-온(1-(3-chlorophenyl)ethan-1-one) (1 당량)과 디메틸카보네이트(dimethyl carbonate) (3 당량)을 천천히 적가한 후 실온에서 10분 내지 30분 교반한다. 반응기 온도를 50 ℃ 로 하고 15시간 교반하여 반응하였다. 반응 완료 후 0 ℃에서 1N HCl을 적가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하여 물 및 염수로 세척한 후, 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 65%-88%)
1-11-2. 메틸 2-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트(methyl 2-chloro-3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00113
상기반응에서 수득한 메틸-3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트(methyl 3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate) (1 당량)을 클로로포름에 용해하고 반응기를 질소충전 한 후, 0 ℃ 에서 설퍼릴 클로라이드(sulfuryl chloride) (1.1 당량)을 적가하여 환류 조건에서 15시간 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압농축하고 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 75%-88%)
1-11-3. R-카복사미드(R-Carboxamide)의 합성
Figure 112020041512458-pat00114
1-메틸사이클로프로판-1-카복시산(1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid) 혹은 피발산(pivalic acid) (1 당량) 을 질소충진한 반응용기에서 톨루엔에 용해하고 0 ℃에서 티오닐클로라이드(thionylchloride) (1.1 당량)을 적가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 영하의 조건에서 과량의 NH4OH 수용액을 천천히 적가한 후, 실온에서 15시간 교반하여 반응하였다. 반응이 완결되면 물을 추가하여 반응을 종결하고, EtOAc 로 유기물질을 추출하였다. 물과 염수로 세척한 후 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하여 목적물을 수득하였다. (수율 71%-89%)
1-11-4. R-카보싸이오아미드(R-carbothioamide) 의 합성
Figure 112020041512458-pat00115
상기반응에서 수득한 1-메틸사이클로프로판-1-카복사미드(1-methylcyclopropane-1-carboxamide)과 피발아미드(pivalamide) 혹은 상업적으로 구입가능한 이소부틸아미드(isobutyramide)과 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2,2,2-trifluoroacetamide)를 시작물질로 하여 THF 혹은 톨루엔에 용해한 후 Lawesson’s reagent (0.6 당량)을 가하고 실온에서 15분 내지 30분 교반한 후 환류조건하에 2시간 내지 바람직하게는 4시간 교반하여 반응하였다. 반응완결 후, 감압농축하여 얻어진 잔사는 용출용매로 메틸렌클로라이드 : 메탄올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 45%-68%)
1-11-5. 싸이아졸-5-카복실레이트(Thiazole-5-carboxylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00116
상기반응에서 수득한 메틸 2-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트(methyl 2-chloro-3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate) (1 당량)을 MeOH 혹은 i-PrOH:n-BuOH (1:1) 혼합용액에 용해한 후 1-11-4.에서 수득한 카보싸이오아미드(carbothioamide) (1.32 당량)를 동일한 용매에 용해하여 적가한 후 실온에서 10분 내지 30분 교반하고 환류조건하에 15시간 반응하였다. 반응 완결 후, 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하였다. 물 및 염수로 세척한 후, 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 65%-88%)
1-11-6. R-(3-클로로페닐)싸이아졸-5-일 메탄올(R-(3-chlorophenyl)thiazol-5-yl methanol)의 합성
Figure 112020041512458-pat00117
반응용기에 LAH (2 당량)을 THF에 용해한 후, 질소를 충전하고, 1-11-5. 에서 수득한 싸이아졸-5-카복실레이트(Thiazole-5-carboxylate) 시작물질 (1 당량)을 THF에 용해하여 0 ℃에서 적가한 후, 실온에서 30분 내지 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응기의 온도를 0 ℃로 내리고 NaHCO3 수용액을 천천히 가하여 반응을 종결시키고, Celite pad를 이용하여 필터하였다. 필터 후 얻어진 여액을 감압농축하고 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 90%-98%)
1-11-7. R-(3-클로로페닐)싸이아졸-5-일)메틸 아크릴레이트(R-(3-chlorophenyl)thiazol-5-yl)methyl acrylate)의 합성
Figure 112020041512458-pat00118
1-11-6. 에서 수득한 시작물질 (1 당량)을 톨루엔에 용해 한 후 MnO2 (1 당량)을 가하고 실온에서 30분 내지 1시간 교반하였다. 혼합물에 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(Methyl(Triphenylphosphoranylidene)acetate) 혹은 에틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(ethyl(Triphenylphosphoranylidene)acetate) (3.5 당량)을 가하고 환류 조건에서 24시간 반응하였다. 반응 완료 후, Celite pad를 이용하여 필터하고 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하여 물과 염수로 세척하여 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매 조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 75%-90%)
1-11-8. (E)-R-(3-클로로페닐)싸이아졸릴-아크릴산((E)-R-(3-chlorophenyl)thiazolyl-acrylic acid)의 합성
Figure 112020041512458-pat00119
11-7.에서 수득한 아크릴레이트(Acrylate) (1 당량)을 THF 에 용해하고 LiOH·H2O (2 당량 내지 3 당량)을 첨가한 후 THF에 동량의 물을 가하고 실온에서 2시간 내지 5시간 교반하여 반응하였다. 반응 완결 후 1N HCl을 0 ℃에서 가하여 pH를 2-3 으로 맞춘 후 EtOAc로 유기물질을 추출하여 물과 염수로 세척하여 얻어진 여액을 황산마그네슘으로 건조하여 진공농축하였다. 얻어진 잔사는 용출용매로 에틸아세테이트: 헥산 혹은 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 85%-98%)
1-3. B-region의 합성
[반응식 12] EDC coupling
Figure 112020041512458-pat00120
1-12-1. EDC coupling
상기 반응에서 수득한 아크릴산(acrylic acid) 혹은 사이클로프로판-1-카복시산(cyclopropane-1-carboxylic acid)를 DMA에 용해하고 EDC·HCl (1.5 당량)과 DMAP (1.5 당량)을 가한 후 실온에서 10분 내지 20분 교반하고 반응식 1A와 1B에서 수득한 4-아미노-벤조[d]이미다졸-2-온(4-amino-benzo[d]imidazol-2-one) 유도체 (2 당량)을 가한 후 실온에서 3시간 내지 바람직하게는 5시간 교반한다. 반응 완료 후, 물을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 혹은 메틸렌클로라이드로 유기층을 추출하고 감압 농축한 후, 컬럼크로마토그래피방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 60-88%)
[반응식 13]
Figure 112020041512458-pat00121
1-13-1. 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판아미드(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)propanamide)의 합성
1-12-1. 에서 수득한 (E)-3-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드((E)-3-(2-isobutoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)acrylamide) 혹은 (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드((E)-3-(2-(cyclopropylmethoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)acrylamide) (1 당량)을 메탄올과 같은 저급 알콜에 용해시킨 10% 팔라듐-활성탄(Pd-C)와 같은 환원제를 수소화반응(hydrogenation)을 시키고 celite pad로 여과하여 그 여과물을 감압건조하였다. 용출용매로 메틸렌클로라이드: 메틸알코올 혼합용매조건하에 실리카겔로 충진한 플래쉬 컬럼크로마토그래피 방법으로 정제하여 목적물을 수득하였다. (수율 90%-98%)
상기 반응식 1 내지 13을 통해 실시예 1 내지 68 화합물을 합성하였으며, 각각의 실시예 화합물 NMR Data는 하기와 같다.
대표적으로, <실시예 1> 화합물은 전술한 [반응식 2]에서 R1이 CF3, X가 N, R2가 methyl piperidine인 화합물을, [반응식 12]에서 출발물질로 사용하여, A-region과 반응시켜 제조하였다.
<실시예 1> (E)-3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00122
Yellow solid, yield 72%; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.65 Hz, 1H). 7.70 (m , 1H), 7.59 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.70 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.63 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 12.15Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.72 (d, J = 11.45 Hz, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 4H), 0.95 (d, J = 6.45 Hz, 3H); Mass (FAB) m/z 446 [M+H]+
<실시예 2> (E)-3-(2-(4-에틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00123
White solid, Yield 88%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.27-1.19 (m, 4H), 1.15 -1.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.84 (m, 3H); Mass (FAB) m/z 460 [M+H]+
<실시예 3> (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00124
White solid, yield 65%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.49 (m, 4H), 1.85 (m, 4H); Mass (FAB) m/z 418 [M+H]+
<실시예 4> (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00125
Yellow solid, yield 61%; 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.39 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.66 (m, 8H); Mass (ESI) m/z 432 [M+H]+
<실시예 5> (E)-3-(2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00126
Yellow solid, yield 82%; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.33 (m, 4H); Mass (ESI) m/z 434 [M+H]+
<실시예 6> (E)-3-(2-(디에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00127
Yellow solid, yield 80%; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.55 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.76 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.94 (m, 4H) 1.14 (t, J = 6.90 Hz, 6H); Mass (FAB) m/z 420 [M+H]+
<실시예 7> (E)-3-(2-(디프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00128
Yellow solid, yield 82%; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.55 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 6.75-6.78 (dd, J = 3.35 Hz, 7.95 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.50 Hz, 4H), 1.60 (q, J = 7.25 Hz, 4H), 0.81 (t, J = 7.35 Hz, 6H); Mass (FAB) m/z 448 [M+H]+
<실시예 8> (E)-3-(2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00129
White solid, yield 63%; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.32 Hz, 3H); Mass (FAB) m/z 421 [M+H]+
<실시예 9> (E)-3-(2-(헥실록시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00130
White solid, yield 73%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.77 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 7H), 0.88-0.86 (m, 3H); Mass (FAB) m/z 449 [M+H]+
<실시예 10> (E)-3-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00131
White solid, yield 73%; 1H NMR(300MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.72 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 2.17 (p, J = 6.57 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 6H); Mass (ESI) m/z 421 [M+H]+
<실시예 11> (E)-3-(2-사이클로부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00132
White solid, yield 82%; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); Mass (ESI) m/z 419 [M+H]+
<실시예 12> (E)-3-(2-(사이클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00133
White solid, yield 62%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.66 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.01 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.69-1.79 (m, 4H), 1.59 (d, J = 8.3 Hz, 3H); Mass (ESI) m/z 433 [M+H]+
<실시예 13> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00134
Pale yellow solid, yield 82%; 1H NMR (600MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.60 (q, J = 6.42 Hz, 2H), 0.42 (q, J = 5.04 Hz, 2H); Mass (ESI) m/z 419 [M+H]+
<실시예 14> (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00135
Pale yellow solid, yield 62%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.98 (s. 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11(q, J = 8.8 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 447 [M+H]+
<실시예 15> (E)-3-(2-(네오펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00136
Yellow solid, yield 52%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.91 (s. 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.02 (s, 9H); Mass (FAB) m/z 435 [M+H]+
<실시예 16> (E)-3-(2-((2-메틸사이클로프로필)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00137
Yellow solid, yield 63%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81-0.80 (m, 2H), 0.54 (m, 1H), 0.32 (m, 1H); Mass (FAB) m/z 433 [M+H]+
<실시예 17> (E)-3-(6-(클로로디플루오로메틸)-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00138
White solid, yield 71%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (m, 1H), 0.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H); Mass (ESI) m/z 435 [M+H]+
<실시예 18> (E)-3-(6-사이클로프로필-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00139
White solid, yield 82%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99-2.05 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 391 [M+H]+
<실시예 19> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-이소프로필피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00140
White solid, yield 52%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.56-0.51 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 393 [M+H]+
<실시예 20> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00141
Yellow solid, yield 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 10.23(s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.27-1.25 (m, 1H), 1.18-1.17 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.32-0.31 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 405 [M+H]+
<실시예 21> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00142
Yellow solid, yield 70%; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.68 (s, 1H), 10.21(s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.02-6.72 (m, 4H), 4.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33-1.28 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 401 [M+H]+
<실시예 22> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00143
Yellow solid, yield 59%; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.67 (s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 415 [M+H]+
<실시예 23> (E)-3-(6-(터셔리부틸)-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00144
Yellow solid, yield 59%; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.66 (s, 1H), 10.17(s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.56-0.51 (m, 2H), 0.35-0.33 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 407 [M+H]+
<실시예 24> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00145
Yellow solid, yield 63%; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.65 (s, 1H), 10.33(s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.71 (d, J=7.6 Hz), 5.12 (s, 1H), 4.22 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.56-0.51 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 409 [M+H]+
<실시예 25> (E)-3-(2-(사이클로부틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00146
Yellow solid, yield 83%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.36 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.21 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 433 [M+H]+
<실시예 26> (E)-3-(2-(사이클로펜틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00147
Yellow solid, yield 63%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.24 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.14 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.37 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 447 [M+H]+
<실시예 27> (E)-3-(2-(이소부틸싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00148
White solid, yield 55%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 16.11 Hz, 1H), 7.71 (m,1H), 6.96 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.89 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 1.94 (m,1H), 1.00 (d, J = 6.42 Hz, 6H) ; Mass (FAB) m/z 437 [M+H]+
<실시예 28> (E)-3-(2-((사이클로프로필메틸)싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00149
White solid, yield 55%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.67 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.88 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.55 (m, 2H),0.3469 (m,2H); Mass (FAB) m/z 435 [M+H]+
<실시예 29> (E)-3-(2-(사이클로헥실싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00150
White solid, yield 59%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.19 (s,1H), 10.04 (s,1H), 8.14 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.36 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 3.91 (m,1H), 2.03 (m,2H), 1.72 (m,2H), 1.51 (m,6H); Mass (FAB) m/z 463 [M+H]+
<실시예 30> (E)-3-(2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00151
White solid, yield 75%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.72 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 3H),7.20 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.86 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 443 [M+H]+
<실시예 31> (E)-3-(2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00152
White solid, yield 62%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.65 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2), 6.71 (d, J = 7.50 Hz, 1H); Mass (ESI) m/z 459 [M+H]+
<실시예 32> (E)-3-(2-(3-이소프로필페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00153
White solid, yield 82%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H); Mass (FAB) m/z 467 [M+H]+
<실시예 33> (E)-3-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00154
White solid, yield 82%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =1.8, 7.1 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), .6.89-6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.50 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 477 [M+H]+
<실시예 34> (E)-3-(2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00155
White solid, yield 69%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 15.54 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.68 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 443 [M+H]+
<실시예 35> (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(싸이오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00156
Yellow solid, yield 71%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.48-7.48 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 431 [M+H]+
<실시예 36> (E)-3-(2-(퓨란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00157
Pale brown solid, yield 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 415 [M+H]+
<실시예 37> (E)-3-(2-(옥사졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00158
Pale brown solid, yield 58%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 416 [M+H]+
<실시예 38> (E)-3-(2-(옥사졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00159
Pale brown solid, yield 51%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 416 [M+H]+
<실시예 39> (E)-3-(2-(3,3-디메틸부-1-틴-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00160
Yellow solid, yield 67%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H); Mass (FAB) m/z 429 [M+H]+
<실시예 40> (E)-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00161
Yellow solid, yield 82%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.47 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 433 [M+H]+
<실시예 41> (E)-3-(2-사이클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00162
Yellow solid, yield 82%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.65 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 417 [M+H]+
<실시예 42> (E)-3-(2-이소부톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00163
Yellow solid, yield 71%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H); Mass (ESI) m/z 420 [M+H]+
<실시예 43> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00164
Yellow solid, yield 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.88, (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.16 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.38 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 418 [M+H]+
<실시예 44> (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00165
Yellow solid, yield 60%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 408 [M+H]+
<실시예 45> (E)-3-(4-(터셔리부틸)-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00166
Yellow solid, yield 70%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.25 (s, 10H), 0.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 406 [M+H]+
<실시예 46> (E)-3-(4-사이클로프로필-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00167
White solid, yield 82%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.72 (m, 4H), 3.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.32 (d, J = 4.6 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 390 [M+H]+
<실시예 47> (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00168
White solid, yield 82%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.54 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.68 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 448 [M+H]+
<실시예 48> (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(1-(m-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00169
White solid, yield 60%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.99, (s, 1H), 7.42-7.55 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); Mass (FAB) m/z 428 [M+H]+
<실시예 49> (E)-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00170
Light yellow solid, yield 73%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.99, (s, 1H), 7.99 (dd, J = 6.78, 2.55 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 466 [M+H]+
<실시예 50> (E)-3-(1-(3-이소프로필페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00171
Light yellow solid, yield 66%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); Mass (FAB) m/z 456 [M+H]+
<실시예 51> (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00172
Yellow solid, yield 46%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (d, J = 15.39 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.96 Hz, 4H); Mass (FAB) m/z 422 [M+H]+
<실시예 52> (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00173
Yellow solid, yield 87%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 15.39 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.80 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 434 [M+H]+
<실시예 53> (E)-3-(3-(터셔리부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00174
Yellow solid, yield 88%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.73 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.87, (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); Mass (FAB) m/z 436 [M+H]+
<실시예 54> (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00175
Pale brown solid, yield 77%; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H); Mass (FAB) m/z 465 [M+H]+
<실시예 55> (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-이소프로필싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00176
Pale yellow solid, yield 78%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); Mass (FAB) m/z 439 [M+H]+
<실시예 56> (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00177
Pale yellow solid, yield 78%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ10.69 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 -7.53 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.10 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 437[M+H]+
<실시예 57> (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸사이클로프로필)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00178
Pale brown solid, yield 66%; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.54 -7.49 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.08 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 451 [M+H]+
<실시예 58> (E)-3-(2-(터셔리부틸)-4-(3-클로로페닐)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure 112020041512458-pat00179
Pale brown solid, yield 66%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); Mass (FAB) m/z 453 [M+H]+
<실시예 59> 3-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판아미드
Figure 112020041512458-pat00180
Pale yellow solid, yield 86%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.45 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 6.70 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.65 Hz, 6H); Mass (FAB) m/z 423 [M+H]+
<실시예 60> 3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로판이미드
Figure 112020041512458-pat00181
White solid, yield 77%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.14 Hz. 2H), 2.70 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.55 (q, J = 5.70 Hz, 2H), 0.40 (q, J = 5.70 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 421 [M+H]+
<실시예 61> 2-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00182
Pale yellow solid, yield 72%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.45 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.11 (p, J = 6.70 Hz, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.65 Hz, 6H), 0.89 (m, 1H); Mass (FAB) m/z 435 [M+H]+
<실시예 62> 2-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00183
White solid, yield 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.14 Hz. 2H), 2.70 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.80 (m, 1H), 0.55 (q, J = 5.70 Hz, 2H), 0.40 (q, J = 5.70 Hz, 2H); Mass (FAB) m/z 433 [M+H]+
<실시예 63> 2-(1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00184
White solid, yield 78%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.64 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.07 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.53 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.80 (m, 1H); Mass (FAB) m/z 462 [M+H]+
<실시예 64> 2-(1-(3-클로로페닐)-3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00185
Yellow solid, yield 65%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.22 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.67 (m, 3H); Mass (FAB) m/z 458 [M+H]+
<실시예 65> 2-(1-(3-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00186
Pale brown solid, yield 60%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.78 Hz, 6H); Mass (FAB) m/z 436 [M+H]+
<실시예 66> 2-(1-(3-클로로페닐)-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00187
Yellow solid, yield 82%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.25 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.67 (m, 2H); Mass (FAB) m/z 434 [M+H]+
<실시예 67> 2-(1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00188
Yellow solid, yield 73%; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.91 (s, 2H), 0.74 (s, 2H); Mass (FAB) m/z 448 [M+H]+
<실시예 68> 2-(3-(터셔리부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure 112020041512458-pat00189
Yellow solid, yield 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); Mass (FAB) m/z 450 [M+H]+
상기 실시예 1 내지 68에서 제조한 실시예 화합물의 구조를 정리하여 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112020041512458-pat00190
 35
Figure 112020041512458-pat00191
2
Figure 112020041512458-pat00192
 36
Figure 112020041512458-pat00193
3
Figure 112020041512458-pat00194
 37
Figure 112020041512458-pat00195
4
Figure 112020041512458-pat00196
 38
Figure 112020041512458-pat00197
5
Figure 112020041512458-pat00198
 39
Figure 112020041512458-pat00199
6
Figure 112020041512458-pat00200
 40
Figure 112020041512458-pat00201
7
Figure 112020041512458-pat00202
 41
Figure 112020041512458-pat00203
8
Figure 112020041512458-pat00204
 42
Figure 112020041512458-pat00205
9
Figure 112020041512458-pat00206
 43
Figure 112020041512458-pat00207
10
Figure 112020041512458-pat00208
 44
Figure 112020041512458-pat00209
11
Figure 112020041512458-pat00210
 45
Figure 112020041512458-pat00211
12
Figure 112020041512458-pat00212
 46
Figure 112020041512458-pat00213
13
Figure 112020041512458-pat00214
 47
Figure 112020041512458-pat00215
14
Figure 112020041512458-pat00216
 48
Figure 112020041512458-pat00217
15
Figure 112020041512458-pat00218
 49
Figure 112020041512458-pat00219
16
Figure 112020041512458-pat00220
 50
Figure 112020041512458-pat00221
17
Figure 112020041512458-pat00222
 51
Figure 112020041512458-pat00223
18
Figure 112020041512458-pat00224
 52
Figure 112020041512458-pat00225
19
Figure 112020041512458-pat00226
 53
Figure 112020041512458-pat00227
20
Figure 112020041512458-pat00228
 54
Figure 112020041512458-pat00229
21
Figure 112020041512458-pat00230
 55
Figure 112020041512458-pat00231
22
Figure 112020041512458-pat00232
 56
Figure 112020041512458-pat00233
23
Figure 112020041512458-pat00234
 57
Figure 112020041512458-pat00235
24
Figure 112020041512458-pat00236
 58
Figure 112020041512458-pat00237
25
Figure 112020041512458-pat00238
 59
Figure 112020041512458-pat00239
26
Figure 112020041512458-pat00240
 60
Figure 112020041512458-pat00241
27
Figure 112020041512458-pat00242
 61
Figure 112020041512458-pat00243
28
Figure 112020041512458-pat00244
 62
Figure 112020041512458-pat00245
29
Figure 112020041512458-pat00246
 63
Figure 112020041512458-pat00247
30
Figure 112020041512458-pat00248
 64
Figure 112020041512458-pat00249
31
Figure 112020041512458-pat00250
 65
Figure 112020041512458-pat00251
32
Figure 112020041512458-pat00252
 66
Figure 112020041512458-pat00253
33
Figure 112020041512458-pat00254
 67
Figure 112020041512458-pat00255
34
Figure 112020041512458-pat00256
 68
Figure 112020041512458-pat00257
<비교예 1> 1-(2-옥소-1,3-디하이드로벤지미다졸-4-일)-3-[[2-피롤리딘-1-일-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]우레아 준비
Figure 112020041512458-pat00258
한국 공개특허 10-2013-0065634(WO 2011/120604 A1)의 실시예 39번 화합물을 비교예 1 화합물로 준비하였다.
<비교예 2> 1-[[2-이소프로폭시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-3-(2-옥소-1,3-디하이드로벤지미다졸-4-일)우레아 준비
Figure 112020041512458-pat00259
한국 공개특허 10-2013-0065634(WO 2011/120604 A1)의 실시예 68번 화합물을 비교예 2 화합물로 준비하였다.
<비교예 3> 1-(2-옥소-1,3-디하이드로벤지미다졸-4-일)-3-[[2-(1-피페리딜)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]우레아 준비
Figure 112020041512458-pat00260
한국 공개특허 10-2013-0065634(WO 2011/120604 A1)의 실시예 71번 화합물을 비교예 3 화합물로 준비하였다.
<실험예 1> TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자에 대한 길항작용 평가 (in vitro)
앞서 강조한 바와 같이, 현재까지 개발된 1세대 TRPV1 길항제의 체온상승 부작용은 TRPV1 수용체의 모든 활성인자들(캡사이신, 열, pH, NADA)에 대한 길항작용에 기인하는 것으로 보고되었고, 특히 TRPV1 수용체의 활성 인자 중 pH를 100% 차단하는 경우 지나친 체온상승을, 20% 이하의 차단으로 고농도에서 proton에 의한 활성화를 야기하는 경우 지나친 체온하강을 야기함이 보고된 바 있다. 즉, TRPV1 길항제 개발에서 캡사이신과 열에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도할 경우, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용을 저감하는 효과로 이어질 수 있다.
이하, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물들이, 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도하여, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용을 저감할 수 있는지 아래와 같이 평가하였다.
hTRPV1 수용체의 활성인자인 캡사이신 및 pH에 대한 길항작용을 검색하며 목표치는 IC50(CAP) < 15nM (효능), pH=6에 대해 80% inhibition (non-hyperthermia)으로 설정하였다. 이는, 대조 임상약물인 Mavatrep이 자체실험에서 IC50(CAP)=13.8 nM으로 조사되었고, pH antagonism이 80% 저해 미만 경우 자체 연구에서 비-고체온증(non-hyperthermia)으로 조사되었기 때문이다.
Ca 2+ 유입 분석(influx assay)
Human TRPV1(hTRPV1) antagonist assay를 위한 세포는 PrecisIONTM hTRPV1-HEK Recombinant 세포 (CYL3063)를 Millipore에서 구매하여 사용하였다. 배지는 DME/F-12 (HyClone) (10% FBS, 1% NEAA, 1% Penicillin streptomycin)를 사용하였으며, ELISA kit는 Fluo4-NW (Molecular Probes, F-36206)을 사용하였다. 위의 세포를 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양한 후 96 well 플레이트에 5x104의 세포수가 되게 접종한 뒤 16시간동안 배양시켜주었다. 이후, 배지를 제거해주고 100 uL의 염색용액을 각각의 well에 넣어준 다음, 30분 동안 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양하였다. 배양 후, 15분 동안 실온에 적응시킨 뒤 각각의 well에 시험물질(본 발명의 실시예 화합물, 비교예 화합물)을 넣고 15분 동안 실온에서 배양시켰다. 캡사이신(Sigma, M2028)을 10 nM의 농도가 되게 희석시켜 준 뒤, 각각의 well에 넣어주고 형광을 측정하였다. (ex485/em535) 위의 실험에서 TRPV1 대표 길항제로써 BCTC를 사용하여 약물의 효능을 판단하였다.
Human pH 억제활성 평가
PrecisIONTM hTRPV1-HEK Recombinant 세포 (CYL3063)를 Millipore에서 구매하여 사용하였다. 세포를 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양한 후 96 well 플레이트에 5x104의 세포수가 되게 접종한 뒤 16시간 동안 배양시켜주었다. 이후, 배지를 제거해주고 100 uL의 염색용액을 각각의 well에 넣어준 다음, 30분 동안 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양하였다. 30분 후, 기존에 들어있던 염색용액을 전부 제거하고, 100uL의 HBSS로 바꾸었다. 15분 동안 실온에 적응시킨 뒤 각각의 well에 시험물질(본 발명의 실시예 화합물, 비교예 화합물)을 넣고 15분 동안 실온에서 배양시켰다. 이후에 MES를 이용하여 최종 pH가 6.0이 되도록 넣고, 형광을 측정하였다. (ex485/em535) pH assay에서도 TRPV1 길항제로써 BCTC를 사용하여 약물의 효능을 판단하였다.
본 <실험예 1>의 in vitro 실험결과는, 후술하는 <실험예 2>의 in vivo 실험결과와 함께 병합하여 하기 표 2에 나타내었다.
<실험예 2> 생체이용률 평가 (Bioavailablity, BA)
신약후보물질은 Potency, ADME, Toxicity 성질이 중요하며, 그 중 약물동태학적 성질로서 일정 이상의 혈중농도 profile을 가져야 하고, 이를 바탕으로 PK-PD correlation이 좋은지 확인하는 것이 매우 중요하다. Rat이나 Mouse등의 실험동물에서 얻은 신약후보물질의 PK parameter를 활용하여 allometric scaling 또는 PK-PD prediction을 통해 인간에서 혈중농도와 약물의 효능을 예측할 수 있다. 이를 위해 용량과 투여간격을 결정하는 Cl과 Vss을 측정하고, 경구투여시의 Cmax, t1/2과 AUCall과 같은 PK parameter를 얻는 것이 중요하다. 또한, 후보물질의 대사효소, 수송체 및 조직분포에 연관된 기본적인 정보를 얻을 수 있으며 부적절한 물성이 어떤 요소인지 추정할 수도 있다. 이와 같은 분석을 통해 얻어진 정보는 최적의 후보물질 도출을 위한 중요한 결정 기준(decision criteria)을 제공할 뿐만 아니라, 보다 더 효율적인 약물의 분자설계 및 개발에 도움을 줄 수 있다.
시험 방법
실험에 사용된 Rat는 (SD Rat (코아텍, 하나상사(주)), 7~8주령, Male, n = 4, 250~300 g)을 사용하였다. 사육은 온도 22±2℃, 상대습도 50±5%, 조명시간 12시간(08:00 점등~20:00), 조도 150~300 lux로 설정된 소동물 사육실(실험동물센터)에서 실시하였다. 사료는 전 시험기간 동안 자유급식 시켰고, 물은 RO수를 자유급여 시켰다. 그리고 시험물질 (본 발명의 실시예 화합물, 비교예 화합물) 경구투여 전, 16시간 동안 절식을 진행하였다.
본 발명의 실시예 화합물 및 비교예 화합물의 투여용량은 정맥투여 5mg/kg, 경구투여 10 mg/kg 이었으며, 투여 조성물은 정맥투여시 10% DMSO, 10% Cremophor EL, 80% PEG400 로 용해한 clear solution을 투여 하였으며, 경구투여시 10% DMSO, 10% Cremophor EL, 80% DDW로 용해 혹은 현탁액 상태로 투여하였다.
정맥 및 경구투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간에 채혈하였으며, 혈장 중 시험물질 (본 발명의 실시예 화합물, 비교예 화합물) 의 농도는 LC-MS/MS를 이용하여 측정하였다.
플라즈마 20μl에 아세토나이트릴 80μl (Internal standard 포함)을 첨가한 후, vortexing과 4℃에서 15,000 rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 원심분리 후 얻은 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다. HPLC로는 Nexera XR system (Shimadzu, Japan)를 이용하였으며, Mass spectrometer로는 TSQ vantage triple quadruple (Thermo, USA)를 이용하였다.
Figure 112020041512458-pat00261
PK parameter는 Phoenix WinNonlin 6.4 version (Pharsight, USA) 프로그램을 이용하였고, Non-compartmental analysis 모델로 계산하였다.
측정된 혈장농도로부터 Trapezoidal rule에 의해 8시간까지의 AUC(Area under the plasma concentration-time curve)를 구하고 동일 용량의 정맥투여 시 AUC에 대한 비율로부터 경구흡수율 (F%)을 산출하였다. AUC는 rising plasma-level phase에서는 linear trapezoidal rule을 declining phase에서는 logarithmic trapezoidal rule 을 이용하여 계산하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험물질 hTRPV1
IC50[cap], nM		 hTRPV1
pH(%, 3μM)		 Bioavailability
F (%)
실시예 1 36.96 78.62
실시예 2 28.76 86.72
실시예 3 15.74 52.56 13.2
실시예 4 11.33 49.86 12.5
실시예 5 16.26 94.79
실시예 6 10.65 76.92
실시예 7 23.30 89.87
실시예 8 27.34 81.24
실시예 9 >50 NT
실시예 10 12.95 53.26 25.9
실시예 11 37.84 88.23
실시예 12 31.47 81.25
실시예 13 13.74 30.67 35.6
실시예 14 34.5 94.03
실시예 15 201.7 NT
실시예 16 86.0 97.34
실시예 17 56.9 83.20
실시예 18 116.8 NT
실시예 19 409.8 NT
실시예 20 53.5 86.79
실시예 21 26.1 79.89
실시예 22 31.2 90.86
실시예 23 217.2 NT
실시예 24
실시예 25 34.10 89.76
실시예 26 54.41 95.11
실시예 27 40.87 78.45
실시예 28 >100 NT
실시예 29 >100 NT
실시예 30 14.25 48.62
실시예 31 26.01 82.34
실시예 32 23.72 67.88
실시예 33 27.44 69.89
실시예 34 11.09 37.85
실시예 35 11.76 95.87
실시예 36 11.04 100.46
실시예 37
실시예 38
실시예 39 35.4 67.89
실시예 40 177.5 NT
실시예 41 123.1 NT
실시예 42 35.42 78.89
실시예 43 19.66 87.68
실시예 44
실시예 45 79.3 48.71
실시예 46 72.9 57.38
실시예 47 15.89 37.26
실시예 48 9.95 29.43
실시예 49 19.90 21.37
실시예 50 41.28 34.22
실시예 51 >160 NT
실시예 52 >160 NT
실시예 53 79.78 78.21
실시예 54 55.7 63.44
실시예 55 >160 NT
실시예 56 26.04 68.23
실시예 57 39.81 61.78
실시예 58 102.98 NT
실시예 59 40.71 59.32
실시예 60 23.66 67.19
실시예 61
실시예 62
실시예 63 10.33 0.53
실시예 64 >160 NT
실시예 65 >160 NT
실시예 66 >160 NT
실시예 67 >160 NT
실시예 68 138.88 NT
비교예 1 18.45 0.78 2.3
비교예 2 23.37 1
비교예 3 13.50 82.51 3.0
*NT = Not Tested
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 실시예 화합물들은 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하되, pH는 20% 내지 80% 정도의 적정한 저해를 유도하여, 통증의 개선뿐만 아니라 이상 체온현상 등의 부작용도 저감할 수 있음을 알 수 있다. 또한, PK 값이 높아 실시예 화합물이 생체로의 흡수가 용이하게 유도되고, 결과적으로 열 중립(Thermoneutral)도 유지됨을 확인하였다.
반면, 비교예 1 내지 3 화합물들은 캡사이신에 의한 TRPV1 활성화는 차단하나, pH를 필요 이하, 또는 필요 이상으로 저해하여 적정 수준인 20% 내지 80% 저해활성 범위에서 벗어나며, PK 값이 낮아 생체로의 흡수도 용이하게 유도되지 못하므로, 실제 진통제로 사용하기 어려운 문제가 있음을 확인하였다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021131329017-pat00262

    상기 화학식 1에서,
    X1 및 X2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 C=C 이중결합을 형성하고; 및

    Figure 112021131329017-pat00263
    는,
    N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 페닐이고,

    상기 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴 및 페닐은 독립적으로,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴 및 C6의 아릴이되,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 C=C 이중결합을 형성하고; 및

    Figure 112021131329017-pat00266
    는,
    Figure 112021131329017-pat00267
    ,
    Figure 112021131329017-pat00268
    ,
    Figure 112021131329017-pat00269
    ,
    Figure 112021131329017-pat00270
    ,
    Figure 112021131329017-pat00271
    ,
    Figure 112021131329017-pat00272
    ,
    Figure 112021131329017-pat00273
    ,
    Figure 112021131329017-pat00274
    ,
    Figure 112021131329017-pat00275
    ,
    Figure 112021131329017-pat00276
    ,
    Figure 112021131329017-pat00277
    ,
    Figure 112021131329017-pat00278
    ,
    Figure 112021131329017-pat00279
    ,
    Figure 112021131329017-pat00280
    ,
    Figure 112021131329017-pat00281
    ,
    Figure 112021131329017-pat00282
    ,
    Figure 112021131329017-pat00283
    ,
    Figure 112021131329017-pat00284
    ,
    Figure 112021131329017-pat00285
    ,
    Figure 112021131329017-pat00286
    ,
    Figure 112021131329017-pat00287
    ,
    Figure 112021131329017-pat00288
    ,
    Figure 112021131329017-pat00289
    ,
    Figure 112021131329017-pat00290
    ,
    Figure 112021131329017-pat00291
    ,
    Figure 112021131329017-pat00292
    ,
    Figure 112021131329017-pat00293
    ,
    Figure 112021131329017-pat00294
    ,
    Figure 112021131329017-pat00295
    ,
    Figure 112021131329017-pat00296
    ,
    Figure 112021131329017-pat00297
    ,
    Figure 112021131329017-pat00298
    ,
    Figure 112021131329017-pat00299
    ,
    Figure 112021131329017-pat00300
    ,
    Figure 112021131329017-pat00301
    ,
    Figure 112021131329017-pat00302
    ,
    Figure 112021131329017-pat00303
    ,
    Figure 112021131329017-pat00304
    ,
    Figure 112021131329017-pat00305
    ,
    Figure 112021131329017-pat00306
    ,
    Figure 112021131329017-pat00307
    ,
    Figure 112021131329017-pat00308
    ,
    Figure 112021131329017-pat00309
    ,
    Figure 112021131329017-pat00310
    ,
    Figure 112021131329017-pat00311
    ,
    Figure 112021131329017-pat00312
    ,
    Figure 112021131329017-pat00313
    ,
    Figure 112021131329017-pat00314
    ,
    Figure 112021131329017-pat00315
    ,
    Figure 112021131329017-pat00316
    ,
    Figure 112021131329017-pat00317
    ,
    Figure 112021131329017-pat00318
    ,
    Figure 112021131329017-pat00319
    ,
    Figure 112021131329017-pat00320
    ,
    Figure 112021131329017-pat00321
    ,
    Figure 112021131329017-pat00322
    ,
    Figure 112021131329017-pat00323
    또는
    Figure 112021131329017-pat00324
    인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (E)-3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (2) (E)-3-(2-(4-에틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (3) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
    (4) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
    (5) (E)-3-(2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (6) (E)-3-(2-(디에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (7) (E)-3-(2-(디프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (8) (E)-3-(2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (9) (E)-3-(2-(헥실록시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (10) (E)-3-(2-이소부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (11) (E)-3-(2-사이클로부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (12) (E)-3-(2-(사이클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (13) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (14) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
    (15) (E)-3-(2-(네오펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (16) (E)-3-(2-((2-메틸사이클로프로필)메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (17) (E)-3-(6-(클로로디플루오로메틸)-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (18) (E)-3-(6-사이클로프로필-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (19) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-이소프로필피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (20) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(1-메틸사이클로프로필)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (21) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (22) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (23) (E)-3-(6-(터셔리부틸)-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (24) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (25) (E)-3-(2-(사이클로부틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (26) (E)-3-(2-(사이클로펜틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (27) (E)-3-(2-(이소부틸싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (28) (E)-3-(2-((사이클로프로필메틸)싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (29) (E)-3-(2-(사이클로헥실싸이오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (30) (E)-3-(2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (31) (E)-3-(2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (32) (E)-3-(2-(3-이소프로필페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (33) (E)-3-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (34) (E)-3-(2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (35) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(싸이오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
    (36) (E)-3-(2-(퓨란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (37) (E)-3-(2-(옥사졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (38) (E)-3-(2-(옥사졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (39) (E)-3-(2-(3,3-디메틸부-1-틴-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (40) (E)-3-(2-(3,3-디메틸부틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (41) (E)-3-(2-사이클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (42) (E)-3-(2-이소부톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (43) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (44) (E)-3-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (45) (E)-3-(4-(터셔리부틸)-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (46) (E)-3-(4-사이클로프로필-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (47) (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (48) (E)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(1-(m-톨릴)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드;
    (49) (E)-3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (50) (E)-3-(1-(3-이소프로필페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (51) (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (52) (E)-3-(1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (53) (E)-3-(3-(터셔리부틸)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (54) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (55) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-이소프로필싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (56) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드;
    (57) (E)-3-(4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸사이클로프로필)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드; 및
    (58) (E)-3-(2-(터셔리부틸)-4-(3-클로로페닐)싸이아졸-5-일)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드.

  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112021131329017-pat00327
    는 N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이고,

    상기 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴은,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 개의 치환기가 치환된 5 내지 6원자의 헤테로아릴이되,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112021131329017-pat00328
    는 비치환 또는 치환된 피리딘이고,

    상기 치환된 피리딘은,
    비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시기가 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알카이닐, 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C3-6의 사이클로알킬, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬, -NR1R2, -OR3, -SR4, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 치환된 C6의 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 두 개의 치환기가 치환된 피리딘이되,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 R3은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 R4는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 비치환 또는 하나 이상의 메틸로 치환된 C3-6의 사이클로알킬로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자를 억제하여 통증의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자인 캡사이신을 억제하여 통증을 예방 또는 치료하되, pH는 20% 내지 80% 범위로 억제하여 이상 체온현상 부작용을 저감하는 것을 특징으로 하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물.
  12. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자를 억제하여 통증의 예방 또는 개선활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물은 TRPV1(Transient receptor potential vanilloid-1) 수용체의 활성인자인 캡사이신을 억제하여 통증을 예방 또는 개선하되, pH는 20% 내지 80% 범위로 억제하여 이상 체온현상 부작용을 저감하는 것을 특징으로 하는 통증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  15. 삭제
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