KR102087907B1 - 신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 신규한 트립토판 수산화효소 저해제는 TPH1에 대한 저해 효과가 우수한 바, TPH1의 활성과 관련된 질환인 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 특히, 염증성 장질환의 치료 효과가 우수하므로, 염증성 장질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물{NOVEL TRYPTOPHAN HYDROXYLASE INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비만이란 체내에 지방조직이 과다하게 축적된 상태를 의미한다. 비만은 오랜 기간 동안 에너지 소비량에 비해 영양소를 과다 섭취할 경우 유발된다. 현대사회에서 식생활의 서구화, 음식의 과다 섭취, 운동 부족 등으로 인해 비만은 2013년부터 질병으로 분류되었다. 비만 환자는 매년 꾸준히 증가하였으며, 2014년 전 세계 인구 중 5억 명이 넘는 성인이 비만 환자인 것으로 조사되었다. 또한, 비만은 제2형 당뇨병, 지방간, 심혈관 질환, 고혈압, 뇌졸중, 대장암, 유방암, 난소암 등과 같은 질환을 유발한다.
비만의 치료방법은 식이요법, 운동, 약물 치료, 외과적 수술 방법이 있다. 구체적으로, 약물 치료는 중추신경에 작용하는 비만 치료제와 말초신경에 작용하는 비만 치료제로 분류할 수 있다. 기존의 비만 치료제는 중추신경계에 존재하는 세로토닌을 억제하여 식욕을 억제하는 치료제이다. 하지만, 중추신경에 존재하는 세로토닌은 식욕 이외에도 기분, 수면 및 기억에 영향을 미친다. 중추신경계에 작용하는 기존의 비만 치료제의 경우 두통, 초조, 긴장감, 우울증과 같은 부작용이 보고된 바 있다.
한편, 세로토닌(serotonin, 5-Hydroxytryptamine (5-HT))은 중추신경계 및 말초신경계에 작용하는 모노 아민이다. 세로토닌은 혈액뇌장벽(blood brain barrier)를 통과하지 못하며, 중추신경계와 말초신경계에서 각각 합성된다. 말초신경계에서 세로토닌은 말초 조직의 대사 조절에 중요한 역할을 한다. 구체적으로, 말초 조직에서 세로토닌이 과다 분비될 경우, 에너지를 연소시키는 갈색지방 세포의 활동을 방해한다(Oh C et al., Nature Communication 6, 6794, 2015). 따라서, 말초신경계에 존재하는 세로토닌의 합성을 억제하면 말초 조직의 대사를 활성화 시킬 수 있다.
세로토닌과 관련된 질환은 다음과 같은 질환들이 알려져 있다.
먼저, 세로토닌이 종양 성장 인자로 작용하여 각종 암과 관련이 있음이 알려져 있다(Ann Med 2000; 32: 187-194.). 구체적으로, 인간 유방암에 세로토닌이 직접적으로 관련되어 있으며, 세로토닌의 증가가 유방암 세포의 악성 진행을 유발하므로 종양세포에서 TPH1을 하향조절하여 세로토닌의 합성을 억제함으로써, 암의 전이 단계로 진행하지 못하게 할 수 있음을 예측한 연구결과가 보고된 바 있다(Breast Cancer Research 2009, 11:R81). 나아가, 세로토닌이 간세포 암종 세포에서 종양의 성장과 생존을 촉진함이 알려져 있고(HEPATOLOGY 2010;51:1244-1254.), 세로토닌이 방광암 세포의 증식을 촉진하고, 세로토닌에 대한 길항제(antagonist)가 방광암 세포의 증식을 억제함을 확인함으로써 세로토닌의 활성 또는 발현 억제가 방광암 치료의 표적이 될 수 있음이 보고된 바 있다. (BJU Int. 2006 Mar;97(3):634-9.).
또한, 세로토닌은 혈소판에서 방출되어 인간의 심장 혈관계에 영향을 미치는데, 세로토닌의 증가에 의하여 신생 내막 증식증, 유암종, 판막 혈증, 심실 섬유증, 심실 비대, 부정맥, 관상 동맥 경련, 폐색 압력 증가, 혈압 증가 등의 순환기계 질환이 유발될 수 있음이 알려져 있다(Archives of Cardiovascular Disease (2017) 110, 51―59). 구체적으로, 유암종(카르시노이드 증후군(Carcinoid syndrome))은 수분이 많은 설사, 일시적인 홍조, 기관지 수축을 일으키며, 결국 우측 판막 심장 질환을 발생시키는 것을 특징으로 하는 질환으로, 카르시노이드 증후군의 증상은 일부 종양에 의해 분비되는 세로토닌의 수치 상승에 기인한 것으로 알려져 있다. 세로토닌은 카르시노이드 관련 설사의 발단에 특히 중요한 역할을 하며, 또한, 카르시노이드 심장 질환의 발병과도 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, TPH 저해제로 잘 알려진 telotristat etiprate가 카르시노이드에 의한 설사환자를 치료하는 효과가 있음을 입증한 연구 결과가 보고된 바 있다(Kulke MH et al., Endocr Relat Cancer. 2014 Oct;21(5):705-14.; doi: 10.1530/ERC-14-0173, Lamarca A et al., Expert Opin Pharmacother. 2016 Dec;17(18):2487-2498.). 또한, 다른 심혈관 질환에 비해 현저히 높은 이환율과 사망률을 나타내는 순환기계 질환 중 하나인 폐동맥 고혈압 환자에서 혈장 내 세로토닌 수치가 증가되어 있는 것으로 나타났고(Aiello R J et al., J Pharmacol Exp Ther. 2017 Feb;360(2):267-279.), 세로토닌계 식욕 억제제(Serotoninergic Appetite Suppressant Drugs, e.g. aminorex and dexfenfluramine)의 사용이 폐동맥 고혈압을 일으킨다는 것이 알려지면서, 폐동맥 고혈압의 발생에 세로토닌 시스템(serotonin (5-HT) system)이 관여한다는 것이 알려졌다(Bai Y et al., Int J Mol Med. 2014 Feb;33(2):373-82.; doi: 10.3892/ijmm.2013.159).
나아가, 장에서의 점막 염증은 세로토닌의 변화를 동반하며, 장의 세로토닌 합성은 트립토판 수산화효소 1(TPH1)에 의해 촉매된다. 따라서, 장 염증 발생에 수반되는 세로토닌 합성 증가를 TPH1의 저해를 통하여 차단할 수 있으므로, TPH1을 저해함으로써, 급성 및 만성 대장염의 발병 및 중증도가 지연됨이 밝혀졌다(J. J. Kim, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 309: G455-G465, 2015.). 또한, 염증성 장질환, 과민성 대증 증후군 및 대장염에서 세로토닌 함량의 증가가 관찰되었으며, 프로라민(글루텐 단백질) 및 글리아딘에 대한 면역 반응으로 인해 발생되며, 만성 설사와 피로를 유발하는 셀리악 병(Celiac disease)은 세로토닌이 발현된 EC 세포의 수의 증가와 연관되어 있음이 알려져 있으며, 급성 다발성 게실증(acute diverticulosis) 병력이 있는 환자에서 세로토닌 전달체(SERT)의 발현이 감소된 것이 발견되었다(Clin Transl Gastroenterol. 2012 Apr; 3(4): e13.). 상기 연구결과들은 소화기계에서의 염증 반응이 세로토닌 신호전달과 관련이 깊음을 암시한다.
한편, 세로토닌은 트립토판이 트립토판 수산화효소에 의해 수산화되면서 합성이 시작된다. 그 후, 수산화된 트립토판이 탈카르복실화 되면 세로토닌이 생성된다. 따라서, 트립토판 수산화효소를 억제하면 세로토닌의 합성을 억제할 수 있다.
한편, 트립토판 수산화효소는 트립토판 수산화효소 1(tryptophan hydroxylase 1, TPH1)과 트립토판 수산화효소 2(tryptophan hydroxylase 2, TPH2)로 두 개의 아형을 가진다. TPH1은 송과선을 포함하는 말초 조직에서 주로 발현된다. 반면에 TPH2는 뇌 및 장 내 신경계에서 발현된다.
트립토판 수산화효소의 저해는 상기와 같은 세로토닌의 변화와 관련이 깊은 각종 암, 순환기계 및 소화기계 질환 등의 치료 표적이 될 수 있다.
Oh C et al., Nature Communication 6, 6794, 2015 Ann Med 2000; 32: 187-194. Breast Cancer Research 2009, 11:R81; doi:10.1186/bcr2448 HEPATOLOGY 2010;51:1244-1254.; DOI 10.1002/hep.23441 BJU Int. 2006 Mar;97(3):634-9. Archives of Cardiovascular Disease (2017) 110, 51―59 Kulke MH et al., Endocr Relat Cancer. 2014 Oct;21(5):705-14.; doi: 10.1530/ERC-14-0173 Lamarca A et al., Expert Opin Pharmacother. 2016 Dec;17(18):2487-2498. Aiello R J et al., J Pharmacol Exp Ther. 2017 Feb;360(2):267-279.; doi: 10.1124/jpet.116.237933 Bai Y et al., Int J Mol Med. 2014 Feb;33(2):373-82.; doi: 10.3892/ijmm.2013.159 J. J. Kim, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 309: G455-G465, 2015.; doi:10.1152/ajpgi.00299.2014. Clin Transl Gastroenterol. 2012 Apr; 3(4): e13.
본 발명의 일 목적은, 신규한 트립토판 수산화효소 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 신규한 트립토판 수산화효소 저해제를 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 신규한 트립토판 수산화효소 저해제를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 신규한 트립토판 수산화효소 저해제를 유효성분으로 함유하는 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112018084308398-pat00001
(상기 화학식 1에서,
L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도가 제공된다.
본 발명의 신규한 트립토판 수산화효소 저해제는 TPH1에 대한 저해 효과가 우수한 바, TPH1의 활성과 관련된 질환인 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 특히, 염증성 장질환의 치료 효과가 우수하므로, 염증성 장질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 3에서 마우스로부터 적출한 대장(colon)을 촬영한 이미지이다.
도 2는 각 실험군별 대장 길이(colon length)를 나타낸 그래프이다. (#: P vs negative control, *: Pvs positive control group) *mpk = mg/kg
도 3은 각 실험군별 거시적 점수(macroscopic score)를 나타낸 그래프이다. (#: P vs negative control, *: Pvs positive control group) *mpk = mg/kg
도 4는 실험예 3에서 장 누수 결과를 나타낸 도면이다.*mpk = mg/kg
도 5는 실험예 3에서 수행한 H&E 염색 결과를 나타낸 이미지이다. *mpk = mg/kg
도 6은 MPO 활성 결과를 나타낸 도면이다. *mpk = mg/kg
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 사용된 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
"알킬"은 노말(normal), 2차(secondary), 3차(tertiary) 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 10개의 탄소원자(즉, C1-10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은, 모(parent) 알칸의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자(즉, C2-6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 기는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는, 앞에 정의한 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 화합물에 부착되어 있는, 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -O-tBu) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"할로알킬"은 앞에서 정의한 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자 (즉, C1-20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아미노"는 -NR2를 지칭하되, 여기서 "R"은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 등 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬이란 용어는 앞서 정의 및 기술한 바와 같다. 전형적인 아미노기는 이로서 한정하는 것은 아니지만 -NH2, -N(CH3)2, -NH(CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(CH2CH3), -NH(치환되거나 비치환된 벤질), -NH(치환되거나 비치환된 페닐) 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 고리 중에 탄소원자만을 포함하는 포화 모노사이클 또는 폴리-사이클을 지칭한다. 사이클로알킬은, 모노사이클로서는 3 내지 7개의 탄소원자를, 바이사이클 사이클로알킬로서는 7 내지 12 탄소원자를, 폴리-사이클로서는 최대 약 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 모노사이클형 사이클로알킬은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클형 사이클로알킬은, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 스피로-접합 고리로 배열된 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클형 사이클로알킬의 비-제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다)을 들 수 있다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 6개의 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소원자, 6 내지 14개의 탄소원자, 또는 6 내지 12개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는, 벤젠(예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 치환되거나 비치환된 나프탈렌, 치환되거나 비치환된 안트라센, 치환되거나 비치환된 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 1개의 수소 원자가 아릴 라디칼로 치환된 비(非)고리형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등(이들 각각은 치환되거나 비치환됨)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 아릴알킬기는 7 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소원자를 포함할 수 있다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 등에 관하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들면, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴(예를 들어, 치환된 사이클로알킬)"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비(非)수소 치환기로 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴(예를 들어, 사이클로알킬)을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -N(=O)(OR)2, -N(=O)(O-)2, -N(=O)(OH)2, -N(O)(OR)(O-), -C(=O)R, 알킬렌-C(=O)R, -C(=O)X, 알킬렌-C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, 알킬렌-C(O)OR, -C(O)O-, 알킬렌-C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, 알킬렌-C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR(여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기나 전구체 부분임)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기는 또한 유사하게 치환될 수도 있다.
당업계의 숙련자라면, "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등의 잔기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 경우, 이들은 선택적으로, "알킬렌", "아릴렌", "헤테로사이클릴렌" 등의 잔기로서 지칭될 수 있음(즉, 모체인 "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 잔기의 하나 이상의 수소 원자가 언급한 치환기로 치환됨을 의미한다)을 인식할 것이다. "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등과 같은 잔기가 본원에서 "치환된" 것으로 지칭되거나, 도면상 치환된 것(또는 임의로 치환된 것, 예를 들어 치환기의 개수가 0 내지 양수인 경우)으로 도시한 경우, "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등의 용어는 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로사이클릴렌" 등과 상호교환적인 것으로 이해되어야만 한다.
당분야의 숙련자라면, 화학식 1의 화합물의 치환기 및 다른 잔기가 허용가능할 정도로 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는, 약학적으로 유용한 화합물을 제공하는 데에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 1의 화합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 생각된다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 문헌[Paquette, Leo A; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 구체적으로 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 구체적으로 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 하나의 구체적인 특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되어 있는, 본원에 정의된 "카보사이클"을 포함한다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화 고리, 부분적으로 불포화된 고리, 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들면, 카보닐 기를 비롯한, 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
헤테로사이클의 예는, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리(indazoly), 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라하이드로퓨라닐 등(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예로서, 탄소 결합 헤테로사이클은 피라진의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음).
예로서, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서 결합되지만, 이에 한정되는 것은 아니다(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음). 보다 더 전형적으로, 질소 결합 헤테로사이클은 1-아지리디닐, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다(이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있음).
"헤테로사이클릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-잔기)로 치환된 비사이클형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬기는 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 여기서 상기 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 앞에서 설명한 임의의 헤테로사이클릴기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것을 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알킬기는 2 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 1 내지 14개의 탄소원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예는 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등의 5-원자의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등의 6-원자의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다(상기 헤테로사이클릴알킬은 치환되거나 비치환될 수 있음).
"헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질(이들은 치환되거나 비치환될 수 있음) 등을 비롯하여, "헤테로사이클릴"의 정의에 나열된 모든 것들을 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소원자를, 바이사이클로서 7 내지 12 탄소원자를, 폴리사이클로서 최대 약 20개의 탄소원자를 갖는, 포화 고리, 부분적 불포화 고리 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노사이클형 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클형 카보사이클은, 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템과 같이 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클형 또는 바이사이클형 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸(이들은 치환되거나 비치환될 수 있음)을 포함한다.
“임의로 치환된"은 1, 2개, 또는 그 이상의 치환기를 갖는 화학식 1의 화합물의 특정 부분(예를 들면, 임의로 치환된 아릴 기)을 지칭한다.
"그의 염"은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 부가염 및/또는 염기 부가염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 염을 의미하는 것으로서, 건전한 의학적인 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율 균형을 가지며, 일반적으로 물 또는 기름에 대한 용해성 또는 분산성을 가지며, 의도하는 용도에 유효한 것인 화합물이다.
본 명세서에 있어서, "이성질체(isomer)"란 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 있어서 통상적으로 사용되는 입체이성질체(stereoisomer)를 제한없이 포함하는 의미로 사용된다. 상기 입체이성질체는 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체를 통칭해 말하는 것으로서, 거울상이성질체(enantiomer)와 부분입체 이성질체(diastereomer)를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 정의는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 있어서 자명하다. 상기 거울상이성질체는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하는 것으로서, 이를 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체이성질체를 통칭해 말하는 것으로서, 구성 원자들의 공간적 배열이 다른 부분이성질체와 싸이클로알케인과 알켄 화합물에서 탄소-탄소 결합의 자유롭지 못한 회전 때문에 원자의 공간 배열이 달라 생긴 시스-트랜스 이성질체로 나눌 수 있다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018084308398-pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고;
R2는 C6-10 아릴렌 또는 C6-10 사이클로알케닐렌이고, 이때, R5는 R2가 C6-10 아릴렌일 경우, 부재이고, C6-10 사이클로알케닐렌일 경우, H이고, R6은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알콕시카보닐이고, 또는, R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3는 5-13원자의 헤테로아릴렌이고;
R4는 수소, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 3-10원자의 헤테로사이클로알킬 또는 5-13원자의 헤테로아릴이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)x- (x는 0 내지 4의 정수이다), -(CH2)y-O- (y는 0 내지 4의 정수이다), -(CH2)z-N(Ra)- (z는 0 내지 4의 정수이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다), -CH(C(Rb)3)-O- (Rb는 수소 또는 할로겐이다).
Figure 112019092236107-pat00430
또는
Figure 112019092236107-pat00431
이고;
상기, 알킬, 아릴, 아릴렌 사이클로알케닐렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐; NH2; 히드록시; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C6- 10아릴; 히드록시C1 - 6알킬; 히드록시C1 - 6알콕시; 히드록시C6 - 10아릴; 할로C1-6알킬; 할로C1 - 6알킬; 할로C1 - 6알콕시; 할로C6 - 10아릴; 할로C1 - 6알킬; 할로C1 - 6알콕시; 할로C6 - 10아릴; C1- 6알킬C6 - 10아릴; C1-6, 알콕시C6 - 10아릴; C1- 6알킬카보닐; C1- 6알콕시카보닐; 할로C3 -10 사이클로알케닐; 할로C1 - 6알콕시C6 - 10아릴; C3-10 사이클로알킬C1 -6 알콕시C6-10 아릴; 히드록시C1 - 6알킬C6 - 10아릴; 5-13원자의 헤테로아릴; 할로페닐, 피리딘 및 C5- 7사이클로알킬을 포함하는 융합고리; C1- 6알킬5-13원자의 헤테로아릴; 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐; 및 C1- 6알킬3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환기는 알킬, 아릴, 아릴렌 사이클로알케닐렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 단일결합 또는 이중결합으로 결합될 수 있고;
이때 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고;
알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄의 형태를 가질 수 있다).
또한, 상기 R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 페닐렌 또는 사이클로헥세닐렌이고, 이때, R5는 R2가 페닐렌일 경우, 부재이고, 사이클로헥세닐렌일 경우, H이고, R6은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4 알콕시카보닐이고, 또는, R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 3-7 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3는 5-9원자의 헤테로아릴렌이고;
R4는 수소, C6-10 아릴 또는 5-6원자의 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원자의 헤테로아릴이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)x- (x는 0 또는 1이다), -(CH2)y-O- (y는 0 또는 1이다), -(CH2)z-N(Ra)- (z는 0 또는 1이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다), -CH(C(Rb)3)-O- (Rb는 수소 또는 할로겐이다),
Figure 112019092236107-pat00432
또는
Figure 112019092236107-pat00433
이고;
상기, 알킬, 아릴, 아릴렌 사이클로알케닐렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐; NH2; 히드록시; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; 페닐; 히드록시C1 - 4알킬; 히드록시C1 - 4알콕시; 히드록시페닐; 할로C1 -4알킬; 할로C1 - 4알콕시; 할로페닐; C1- 4알킬페닐; C1- 4알콕시페닐; C1- 4알킬카보닐; C1- 4알콕시카보닐; 할로C5 -6 사이클로알케닐; 할로C1 - 4알콕시페닐; C3-6 사이클로알킬C1 -4 알콕시페닐; 히드록시C1 - 4알킬페닐; 5-9원자의 헤테로아릴; 할로페닐, 피리딘 및 사이클로헵틸을 포함하는 융합고리; C1- 4알킬5-9원자의 헤테로아릴; 5-6 원자의 헤테로사이클로알케닐; 및 C1- 6알킬5-9 원자의 헤테로사이클로알케닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환기는 알킬, 아릴, 아릴렌 사이클로알케닐렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 단일결합 또는 이중결합으로 결합될 수 있고;
이때 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고;
알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄의 형태를 가질 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
R2는
Figure 112018084308398-pat00003
또는
Figure 112018084308398-pat00004
이고, 이때, R5는 H이고, R6은 수소 또는 tert-부톡시카보닐이고, 또는, R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께
Figure 112018084308398-pat00005
을 형성할 수 있고;
R3는
Figure 112018084308398-pat00006
,
Figure 112018084308398-pat00007
,
Figure 112018084308398-pat00008
,
Figure 112018084308398-pat00009
,
Figure 112018084308398-pat00010
,
Figure 112018084308398-pat00011
,
Figure 112018084308398-pat00012
또는
Figure 112018084308398-pat00013
이고, R7a, R7b, R7c, 및 R7d는 독립적으로 수소, NH2 또는 메틸이고;
R4는 수소,
Figure 112018084308398-pat00014
,
Figure 112018084308398-pat00015
,
Figure 112018084308398-pat00016
또는
Figure 112018084308398-pat00017
이고,
R8a 및 R8b는 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알콕시, 페닐, 퓨란, 벤조퓨란, 메틸이 치환된 피라졸, 디히드로피란, 테트라메틸디히드로피란, 사이클로헥세닐, 또는 디플루오로사이클로헥세닐이고, 상기 페닐은 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬C1-4 알콕시 및 히드록시C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
R8c는 C1- 4알콕시카보닐이고,
R8d는
Figure 112018084308398-pat00018
이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로
Figure 112018084308398-pat00019
,
Figure 112018084308398-pat00020
,
Figure 112018084308398-pat00021
,
Figure 112018084308398-pat00022
,
Figure 112018084308398-pat00023
,
Figure 112018084308398-pat00024
,
Figure 112018084308398-pat00025
또는
Figure 112018084308398-pat00026
이고;
알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄의 형태를 가질 수 있다.
상기 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, n-부틸, t-부틸, i-부틸, n-펜틸, t-펜틸, i-펜틸 또는 neo-펜틸일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
R2를 포함하는
Figure 112018084308398-pat00027
는
Figure 112018084308398-pat00028
,
Figure 112018084308398-pat00029
또는
Figure 112018084308398-pat00030
를 형성하고, 이때, R6은 수소 또는 tert-부톡시카보닐일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
R3는
Figure 112018084308398-pat00031
,
Figure 112018084308398-pat00032
,
Figure 112018084308398-pat00033
,
Figure 112018084308398-pat00034
,
Figure 112018084308398-pat00035
,
Figure 112018084308398-pat00036
,
Figure 112018084308398-pat00037
,
Figure 112018084308398-pat00038
,
Figure 112018084308398-pat00039
,
Figure 112018084308398-pat00040
또는
Figure 112018084308398-pat00041
일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
R4는 수소,
Figure 112018084308398-pat00042
,
Figure 112018084308398-pat00043
,
Figure 112018084308398-pat00044
또는
Figure 112018084308398-pat00045
이고,
여기서, R8a는 수소, 할로겐, C1-4 알콕시,
Figure 112018084308398-pat00046
,
Figure 112018084308398-pat00047
.
Figure 112018084308398-pat00048
,
Figure 112018084308398-pat00049
,
Figure 112018084308398-pat00050
,
Figure 112018084308398-pat00051
,
Figure 112018084308398-pat00052
또는
Figure 112018084308398-pat00053
이고,
R8b는 수소, 할로겐,
Figure 112018084308398-pat00054
,
Figure 112018084308398-pat00055
,
Figure 112018084308398-pat00056
,
Figure 112018084308398-pat00057
,
Figure 112018084308398-pat00058
,
Figure 112018084308398-pat00059
,
Figure 112018084308398-pat00060
,
Figure 112018084308398-pat00061
,
Figure 112018084308398-pat00062
,
Figure 112018084308398-pat00063
,
Figure 112018084308398-pat00064
,
Figure 112018084308398-pat00065
,
Figure 112018084308398-pat00066
,
Figure 112018084308398-pat00067
,
Figure 112018084308398-pat00068
또는
Figure 112018084308398-pat00069
이고;
R8c는 이소프로폭시카보닐이고,
R8d는
Figure 112018084308398-pat00070
일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
L1은
Figure 112018084308398-pat00071
또는
Figure 112018084308398-pat00072
이고;
L2는
Figure 112018084308398-pat00073
,
Figure 112018084308398-pat00074
,
Figure 112018084308398-pat00075
,
Figure 112018084308398-pat00076
,
Figure 112018084308398-pat00077
,
Figure 112018084308398-pat00078
또는
Figure 112018084308398-pat00079
일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
R4는 수소,
Figure 112018084308398-pat00080
,
Figure 112018084308398-pat00081
,
Figure 112018084308398-pat00082
,
Figure 112018084308398-pat00083
,
Figure 112018084308398-pat00084
,
Figure 112018084308398-pat00085
,
Figure 112018084308398-pat00086
,
Figure 112018084308398-pat00087
,
Figure 112018084308398-pat00088
,
Figure 112018084308398-pat00089
,
Figure 112018084308398-pat00090
,
Figure 112018084308398-pat00091
,
Figure 112018084308398-pat00092
,
Figure 112018084308398-pat00093
,
Figure 112018084308398-pat00094
,
Figure 112018084308398-pat00095
,
Figure 112018084308398-pat00096
,
Figure 112018084308398-pat00097
,
Figure 112018084308398-pat00098
,
Figure 112018084308398-pat00099
,
Figure 112018084308398-pat00100
,
Figure 112018084308398-pat00101
,
Figure 112018084308398-pat00102
,
Figure 112018084308398-pat00103
,
Figure 112018084308398-pat00104
,
Figure 112018084308398-pat00105
,
Figure 112018084308398-pat00106
,
Figure 112018084308398-pat00107
,
Figure 112018084308398-pat00108
,
Figure 112018084308398-pat00109
,
Figure 112018084308398-pat00110
,
Figure 112018084308398-pat00111
,
Figure 112018084308398-pat00112
,
Figure 112018084308398-pat00113
,
Figure 112018084308398-pat00114
Figure 112018084308398-pat00115
,
Figure 112018084308398-pat00116
또는
Figure 112018084308398-pat00117
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> (S)-2-아미노-3-(4-((7-((5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<2> (S)-2-아미노-3-(4-((7-(3-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<3> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<4> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<5> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<6> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-클로로-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<7> (S)-2-아미노-3-(4-((7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<8> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<9> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<10> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<11> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-(4-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<12> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<13> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<14> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<15> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<16> (S)-2-아미노-3-(4-(4-(벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<17> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<18> (S)-3-(4-(4-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<19> (S)-2-아미노-3-(4-(4-(((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<20> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((1-(이소프로폭시카보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<21> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드;
<22> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드;
<23> (S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<24> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<25> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<26> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<27> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<28> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트;
<29> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히푸레이트;
<30> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<31> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<32> (2S)-2-아미노-3-(4-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<33> (2S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<34> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<35> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<36> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트;
<37> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<38> (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<39> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<40> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<41> (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<42> (S)-3-(4-(5-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<43> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<44> (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오닉 애시드;
<45> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<46> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<47> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<48> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<49> (2S)-2-아미노-3-(4-(1-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<50> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<51> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<52> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(8-클로로-5,6-디히드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 디히드로클로라이드;
<53> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트;
<54> (2S)-2-아미노-3-(4-(5-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 디히드로클로라이드;
<55> (2S)-2-아미노-3-(4-(8-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<56> (S)-2-아미노-3-(4-(8-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<57> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<58> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<59> 메틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트;
<60> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<61> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(사이클로프로필메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<62> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-이소부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<63> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<64> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<65> 에틸 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트;
<66> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<67> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<68> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<69> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<70> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드;
<71> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(벤조퓨란-3-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<72> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(2-(벤조퓨란-3-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<73> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<74> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<75> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<76> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<77> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<78> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<79> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<80> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드;
<81> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<82> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<83> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<84> 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<85> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<86> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트;
<87> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<88> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<89> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드;
<90> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<91> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<92> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
<93> 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<94> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<95> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드;
<96> 네오펜틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파네이트 히푸레이트;
<97> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<98> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<99> (S)-2-아미노-3-((R)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<100> (S)-2-아미노-3-((S)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<101> (S)-2-아미노-3-((R)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<102> (S)-2-아미노-3-((S)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<103> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<104> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<105> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<106> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
<107> 8-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<108> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<109> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<110> (3S,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<111> (3S,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<112> (3R,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<113> (3R,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<114> (3S,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<115> (3S,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<116> (3R,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<117> (3R,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
<118> 에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실레이트 히푸레이트;
<119> 에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실레이트 히푸레이트;
<120> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파네이트 히푸레이트.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018084308398-pat00118
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 C6-10 아릴렌 또는 C6-10 사이클로알케닐렌이고;
R3는 5 내지 13원자의 헤테로아릴렌이고;
R4는 수소, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 13원자의 헤테로아릴이고;
상기 알킬, 아릴, 아릴렌 사이클로알케닐렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 히드록시C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알콕시, 히드록시C6 -10아릴, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 할로C6 - 10아릴, C1- 6알킬C6 - 10아릴, C1- 6알콕시C6 - 10아릴, C1- 6알킬카보닐, C1- 6알콕시카보닐, 5 내지 13원자의 헤테로아릴 및 C1- 6알킬5 내지 13원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)x- (x는 0 내지 4의 정수이다), -(CH2)y-O- (y는 0 내지 4의 정수이다), -(CH2)z-N(Ra)- (z는 0 내지 4의 정수이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다), 또는 -CH(C(Rb)3)-O- (Rb는 수소 또는 할로겐이다)이다.
상기 R2는
Figure 112018084308398-pat00119
또는
Figure 112018084308398-pat00120
일 수 있다.
상기 R3는
Figure 112018084308398-pat00121
,
Figure 112018084308398-pat00122
,
Figure 112018084308398-pat00123
,
Figure 112018084308398-pat00124
,
Figure 112018084308398-pat00125
,
Figure 112018084308398-pat00126
및
Figure 112018084308398-pat00127
로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 R4는 수소,
Figure 112018084308398-pat00128
,
Figure 112018084308398-pat00129
,
Figure 112018084308398-pat00130
,
Figure 112018084308398-pat00131
,
Figure 112018084308398-pat00132
,
Figure 112018084308398-pat00133
,
Figure 112018084308398-pat00134
,
Figure 112018084308398-pat00135
,
Figure 112018084308398-pat00136
,
Figure 112018084308398-pat00137
,
Figure 112018084308398-pat00138
,
Figure 112018084308398-pat00139
,
Figure 112018084308398-pat00140
,
Figure 112018084308398-pat00141
,
Figure 112018084308398-pat00142
,
Figure 112018084308398-pat00143
,
Figure 112018084308398-pat00144
,
Figure 112018084308398-pat00145
,
Figure 112018084308398-pat00146
,
Figure 112018084308398-pat00147
및
Figure 112018084308398-pat00148
로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
L1은
Figure 112018084308398-pat00149
또는
Figure 112018084308398-pat00150
이고;
L2는
Figure 112018084308398-pat00151
,
Figure 112018084308398-pat00152
,
Figure 112018084308398-pat00153
,
Figure 112018084308398-pat00154
,
Figure 112018084308398-pat00155
,
Figure 112018084308398-pat00156
및
Figure 112018084308398-pat00157
로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> (S)-2-아미노-3-(4-((7-((5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<2> (S)-2-아미노-3-(4-((7-(3-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<3> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<4> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<5> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<6> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-클로로-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<7> (S)-2-아미노-3-(4-((7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<8> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<9> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<10> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<11> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-(4-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<12> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<13> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<14> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<15> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<16> (S)-2-아미노-3-(4-(4-(벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<17> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<18> (S)-3-(4-(4-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<19> (S)-2-아미노-3-(4-(4-(((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<20> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((1-(이소프로폭시카보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<21> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드;
<22> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드;
<23> (S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<24> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<25> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<26> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<27> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<28> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트;
<29> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히푸레이트;
<30> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<31> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<32> (2S)-2-아미노-3-(4-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<33> (2S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<34> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<35> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<36> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트;
<37> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<38> (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<39> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<40> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<41> (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<42> (S)-3-(4-(5-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
<43> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 광학이성질체 L형 또는 D형 일 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 L형일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산, 히푸르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기의 반응식 1 내지 5에 나타난 제조방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 실시예의 제조방법에 의해 제조할 수도 있다.
[반응식 1]
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[반응식 2]
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[반응식 3]
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[반응식 4]
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[반응식 5]
Figure 112018084308398-pat00162
상기 반응식 1 내지 5의 제조방법은 반응식 내의 조건에 따라 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 다음 단계의 화합물을 도출할 수 있는 조건이라면 한정되지 않고 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 대사질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간, (비알코올성)지방간경화증, (비알코올성)지방간염, 간경변, 소아 지방변증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 트립토판 수산화효소를 저해할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 암은 대장암, 유방암, 난소암, 유암종 및 간세포암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 트립토판 수산화효소를 저해할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 소화기계 질환 및 순환기계 질환은 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양 및 위염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 염증성 장질환, 간염, 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양, 위염, 염증성 장질환, 폐증후군 및 폐동맥고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 트립토판 수산화효소를 저해할 수 있다.
본 발명의 신규한 트립토판 수산화효소 저해제인 화학식 1로 표시되는 화합물은 TPH1에 대한 저해 효과가 우수한 바(실험예 2), TPH1의 활성과 관련된 질환인 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 특히, 염증성 장질환의 치료 효과가 우수하므로(실험예 3), 염증성 장질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 염증성 장질환은 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양 및 위염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
상기 대사질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간, (비알코올성)지방간경화증, (비알코올성)지방간염, 간경변, 소아 지방변증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 암은 대장암, 유방암, 난소암, 유암종 및 간세포암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 소화기계 질환 및 순환기계 질환은 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양 및 위염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 염증성 장질환, 간염, 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양, 위염, 염증성 장질환, 폐증후군 및 폐동맥고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 용도가 제공된다.
본 발명에서 사용하는 용어 "트립토판 수산화효소"란, 세로토닌의 합성에 관여하는 효소를 의미한다. 상기 트립토판 수산화효소는 트립토판을 수산화시켜 5-하이드록시트립토판을 생성한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 에틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트의 제조
Figure 112018084308398-pat00163
단계 1:
800 ㎖의 에탄올에 L-티로신(100 g, 0.552 mol)을 넣은 혼합물에 염화티오닐(100.1 ㎖, 1.38 mol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 실온에 도달하도록 두었다. 그 후, 하룻밤 동안 가열하여 환류시켰다. 휘발물질을 진공 하에 제거하여 에틸 L-티로시네이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
단계 2:
상기 수득한 에틸 L-티로시네이트 히드로클로라이드를 격렬하게 교반하면서 메탄올 100 ㎖ 및 DCM 800 ㎖에 용해시켰다. 상기 용해물에 트리에틸아민(154 ㎖, 1.1 mol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(120.5 g, 0.552 mol)를 DCM 200㎖에 넣은 용액을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 그 결과로 형성된 현탁액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 현탁액을 여과하여 고체를 제거하고, 잔기는 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트(136 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
<제조예 2> 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트의 제조
단계 1:
Figure 112018084308398-pat00164
500 ㎖의 DCM에 상기 제조예 1에서 제조한 에틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트(44 g, 0.142 mol) 및 피리미딘(44.8 ㎖, 0.569 mol)을 넣은 용액에 트리flic anhydride(25.1 ㎖, 0.149 mol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산염(saturated bicarbonate) 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 상기 추출물의 유기상을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 건조시킨 추출물을 감압 하에 용매를 제거한 후, 농축물을 실리카 겔에 정제하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(60 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112018084308398-pat00165
40 ㎖의 DMSO에 상기 수득한 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(10 g, 22.67 mmol)을 넣은 혼합물에 비스(피나콜레이트)디보론 (5.75 g, 22.67 mmol) 및 포타슘 아세테이트(6.675 g, 68.01 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃까지 가온하고 가스를 제거하였다. 그 후, 상기 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (331.75 mg, 0.453 mmol)를 채우고 가스를 제거하였다. 상기 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 두었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(4X 200 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기물은 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔에 정제하여 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트(8 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
<제조예 3> 에틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트의 제조
단계 1:
Figure 112018084308398-pat00166
상기 제조예 1에서 제조한 에틸 (tert-부톡시카보닐)-L-티로시네이트(30 g, 96.97 mmol)를 500 ㎖의 이소프로판올 및 38 ㎖ 아세트산에 용해하였다. 상기 용액에 PtO2 Adam's catalyst(595 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과하고 이소프로판올로 세척하였다. 진공에서 용매를 제거하고 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피에 정제하여 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-히드록시사이클로헥실)프로파노에이트(18 g, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112018084308398-pat00167
150 ㎖의 무수 CH2Cl2에 옥살릴 디클로라이드(16 g, 50.7 mmol)를 넣은 용액을 질소 대기 하에 -70℃로 냉각하였다. 그 후, 상기 냉각한 혼합물에 100 ㎖ 무수 DCM에 디메틸 설폭사이드(15.13 ㎖, 0.213 mol)를 넣은 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 150 ㎖의 DCM에 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-히드록시사이클로헥실)프로파노에이트(16 g, 50.73 mmol)를 넣은 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 트리메틸아민(42.8 ㎖, 0.31 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 점차 실온으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 끝난 혼합물에 진한 NaHCO3를 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-옥소사이클로헥실)프로파노에이트(14 g, 88%)를 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112018084308398-pat00168
100 ㎖의 THF에 리튬 디이소프로필아민 (2 M), 헵탄, 에틸벤젠 (23.7 ㎖, 47.5 mmol)을 넣은 용액을 건조 질소 대기 하에 -78℃로 냉각하였다. 그 후, 상기 냉각시킨 용액에 -78℃를 유지하면서 110 ㎖의 무수 THF에 상기 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-옥소사이클로헥실)프로파노에이트 (11.45 g, 36.54 mmol)를 넣은 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응이 끝난 혼합물에 140 ㎖의 무수 THF에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아마이드 (13.7 g, 38.4 mmol)를 넣은 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 반응이 끝난 혼합물에 첨가하고, 수성층을 EtOAc(3X 200 ㎖)로 추출하였다. 추출물의 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 농축하였다. 농축한 물질(crude material)을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(12.6 g, 77%)를 오일로서 수득하였다.
단계 4:
Figure 112018084308398-pat00169
490 ㎖의 DMSO에 에틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(12.5 g, 28.06 mmol)를 넣어 교반된 용액에 비스(피나콜레이트)디보론 (7.13 g, 28.06 mmol) 및 포타슘 아세테이트(8.3 g, 84.185 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃까지 가온시키고 가스를 제거하였다. 그 후, 상기 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (410.65 ㎎, 0.56 mmol)를 채우고 가스를 제거하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하고 실온에서 하룻밤 동안 두었다.
다음날, 상기 혼합물을 디에틸 에테르(4X 200 ㎖)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기물을 물 염수로 세척하고 무수 NaSO4로 건조시킨 후, 여과하고 농축하였다. 상기 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(9.5 g, 80%)를 오일로서 수득하였다.
<제조예 4> 디-tert-부틸 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-이미도디카보네이트의 제조
Figure 112018084308398-pat00170
단계 1:
60 ㎖의 아세토니트릴/ DCM(1:1)에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(1320 ㎎, 7.83 mmol)을 넣은 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(6.84 g, 31.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(220 ㎎, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후 농축하였다. 그 후, 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토크래피로 정제하여 tert-부틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(1.9 g, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
14 ㎖의 메탄올에 상기 수득한 tert-부틸 2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트 (1.9 g, 4.05 mmol)를 넣은 용액에 트리메틸아민(4.5 g, 44.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열하고 농축시켰다. 그 후, 상기 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-이미도디카보네이트(1.3 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
<제조예 5> 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-2,3-디카복실레이트의 제조
Figure 112018084308398-pat00171
단계 1:
디클로로메탄 (80 mL) 중의 에틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실레이트 (4 g, 11.71 mol)를 상온에서 격렬히 교반시켰다. 트리에틸아민 (2.37 g, 23.42 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.07 g, 14.05 mmol)의 DCM (80 mL)을 0 oC에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 현탁액을 상온에서 밤샘 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 얻은 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-아자스피로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트을 무색의 오일로 수득하였다.
단계 2:
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중의 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-아자스피로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 1.0 M의 THF (40 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 얻은 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트 (3.8 g, 99 %, 두단계 수율)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 3:
dry CH2Cl2 (150 mL) 중의 옥살릴 디클로라이드 (2.05 mL, 23.91 mmol) 용액을 질소 분위기하에 -70oC까지 냉각시켰다. 디메틸 설폭사이드 (3.46 mL, 48.75 mmol)의 dry DCM(100 mL) 용액을 적하 첨가하고, 혼합물을 -70oC 에서 2시간 교반시켰다. 다음, dry DCM(150 mL) 중의 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트 (3.8 g, 11.61 mmol)을 적하 첨가하고, 혼합물을 -70oC 에서 6시간 교반시켰다. 순차적으로, 트리메틸아민 (9.8 mL, 70.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 밤샘 교반시켰다. 용액에 sat. NaHCO3를 첨가하고 EtOAc로 추출하여 H2O, 소금물(brine)로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조하여, 여과하고 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트 (3.2 g, 84%)를 노란색 오일로 얻었다.
단계 4:
제조예 3의 단계 3과 유사한 방법을 수행하여 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-2,3-디카복실레이트 (2.6 g, 58 %)를 오일로 얻었다.
단계 5:
제조예 3의 단계 4와 유사한 방법을 수행하여 2-(tert-부틸) 3-에틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-2,3-디카복실레이트 (2.0 g, 88 %)를 무색 오일로 얻었다.
<제조예 6> (R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 제조
Figure 112018084308398-pat00172
디옥산(10 mL) 중의 (R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (500 mg, 1.727 mmol), 2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (399.14 mg, 4.28 mmol), 2M 포타슘 카보네이트 수용액 (954.85 mg, 6.91 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (99.80 mg, 0.086 mmol) 혼합물을 80 °C에서 30분간 single-mode microwave instrument (Biotage Initiator 2.5) 에서 반응하였다. 상기 반응 혼합물을 소금물(brine)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(390 mg,77%)을 노란색 고체로 얻었다.
이하, 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 설명한다.
<실시예 8> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드의 제조
단계 1:
Figure 112018084308398-pat00173
4 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(900 ㎎, 3.096 mmol)을 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 60%(v/v) 수소화나트륨(Sodium hydride)이 첨가된 오일을 첨가하고 60분 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물에 7-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(811.18 ㎎, 3.25 mmol)를 첨가하고 실온까지 가온한 후, 12시간 동안 교반시켰다.
반응이 끝난 혼합물을 수성 염화암모늄(aqueous ammonium chloride)으로 급냉각시키고, 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 상기 추출물의 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 거품 농축물을 얻었다. 상기 농축물을 컬럼 크로마토크래피로 정제하여 (R)-7-브로모-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘 (1.5 g, 96%)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112018084308398-pat00174
(R)-7-브로모-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘(1.5 g, 2.978 mmol)을 25 ㎖의 1,4-디옥산에 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물에 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.37 g, 3.26 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (172.06 ㎎, 0.149 mmol), 탄산칼륨(823.11 ㎎, 5.96 mmol), 물(8 ㎖)을 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃까지 가열하고, 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 염수를 이용하여 반응을 완료한 후, 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 상기 추출물에서 수집한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 상기 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트(1.5 g, 70%)를 수득하였다.
단계 3:
Figure 112018084308398-pat00175
50 ㎖의 THF/ 물(3:1)에 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트(180 ㎎, 0.251 mmol)를 넣은 용액에 NaOH(50.27 ㎎, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 상기 혼합물을 진공 하에 THF를 제거하고, 1 N 농도의 염산으로 pH 4가 되도록 산성화시켰다. 그 후, 상기 혼합물에 추가적으로 50 ㎖의 물을 넣어 주고, EtOAc(50 ㎖)로 3회 추출하였다. 상기 추출물의 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 상기 농축한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드를 수득하였다.
단계 4:
Figure 112018084308398-pat00176
10 ㎖의 아세트산 에틸에 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드를 넣은 용액에 5 ㎖의 1,4 디옥산에 HCl 4.0 M 용액을 넣은 용액을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 상기 혼합물을 최소 부피로 농축시키고 농축물을 여과 수집하여 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드(121 ㎎, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9, 10, 13-20, 22, 24-27, 30, 35, 46, 50, 51,69, 72, 73, 78, 81, 103, 104는 상기 실시예 8의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 12> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드의 제조
단계 1:
Figure 112018084308398-pat00177
(디-tert-부틸 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-이미도디카보네이트(300 ㎎, 0.913 mmol)를 2 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 60%(v/v) 수소화나트륨(Sodium hydride)이 첨가된 오일(48.8 ㎎, 1.22 mmol) 을 첨가하고 30분 동안 교반시켰다.
상기 혼합물에 4'-(클로로메틸)-3-메톡시-1,1'-바이페닐(208.22 g, 0.895 mmol)를 첨가하고 20분 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 혼합물을 수성 염화암모늄(aqueous ammonium chloride)으로 급냉각시키고, 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 상기 추출물의 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 (4-클로로-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)- 이미도디카보네이트(381 ㎎, 83%)를 수득하였다.
단계 2:
상기 실시예 8의 단계 2 내지 4와 유사한 방법을 수행하여 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드(150 ㎎, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-7, 11, 21, 23, 33, 55, 56은 상기 실시예 12의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 28> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure 112018084308398-pat00178
20 ㎖의 아세트산 에틸에 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트(1.2 g, 1.676 mmol)를 넣은 용액에 10 ㎖의 1,4 디옥산에 HCl 4.0 M 용액을 넣은 용액을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 혼합물을 농축시키고, 농축물을 물에 용해시켰다. 상기 용해시킨 농축물을 암모니아수로 pH 8이 되도록 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 상기 추출물의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 상기 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트(910 ㎎, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 57, 70는 상기 실시예 28의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 29> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트 제조
Figure 112018084308398-pat00179
에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트(330 ㎎, 0.536 mmol) 혼합물에 5 ㎖의 IPAc에 thin slurry 히푸르산의 thin slurry(95.98 ㎎, 0.536 mmol)를 넣은 용액 및 1 ㎖의 EtOH를 첨가하고 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 현탁액을 실온까지 천천히 식히고, 실온에서 12시간동안 교반시켰다. 상기 현탁액으로부터 생성된 고체를 여과하고, IPAc로 세척한 후, 건조시켜 고체로서 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트를 수득하였다.
실시예 120은 상기 실시예 29의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 31> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드의 제조
단계 1:
Figure 112018084308398-pat00180
(R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1.8 g, 6.193 mmol)를 4 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 60%(v/v) 수산화나트륨이 첨가된 오일(297.2 ㎎, 7.43 mmol)을 첨가한 후, 60분 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 혼합물에 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(1.026 g, 3.25 mmol)를 첨가하고 실온까지 가열한 후, 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 염화암모늄으로 급냉각시키고 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 상기 추출물의 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-6-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-아민(2.1 g, 81%)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112018084308398-pat00181
(R)-4-클로로-6-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-아민(1.5 g, 2.978 mmol)를 25 ㎖의 1,4 디옥산에 첨가한 후, 에틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(1.67 g, 3.945 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (207.24 ㎎, 0.179 mmol), 탄산칼륨(991.43 ㎎, 7.174 mmol), 물(8 ㎖)을 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃까지 가열하고, 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 염수를 이용하여 반응을 완료한 후, 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 상기 추출물에서 수집한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 상기 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(2 g, 82%)를 수득하였다.
단계 3:
Figure 112018084308398-pat00182
150 ㎖의 THF/ 물(3:1)에 에틸 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(1.5 g, 2.209 mmol)를 넣은 용액에 NaOH (441.74 ㎎, 11.04 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응이 끝난 혼합물을 진공 하에 THF를 제거하고, 1 N농도의 염산으로 pH 4가 되도록 산성화시켰다. 그 후, 상기 혼합물에 추가적으로 100 ㎖의 물을 넣어 주고, EtOAc(50 ㎖)로 3회 추출하였다. 상기 추출물의 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 상기 농축한 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파오닉 애시드(1.2 g, 83%)를 수득하였다.
단계 4:
Figure 112018084308398-pat00183
(2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파오닉 애시드(1.2 g, 1.843 mmol)를 20 ㎖의 아세트산 에틸에 넣은 용액에 10 ㎖의 1,4 디옥산에 HCl 4.0 M을 넣은 용액을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 상기 혼합물을 최소 부피로 농축시키고 농축물을 여과 수집하여 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드(950 ㎎, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32, 34, 47-49, 54, 60-66, 71, 74-77, 82, 85, 86, 90, 97-102는 상기 실시예 31의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
실시예 53, 59, 86, 96은 상기 실시예 31의 제조방법에서 단계 1 및 2를 수행한 후, 실시예 28의 제조방법을 수행하고, 순차적으로 실시예 29의 제조방법을 수행하여 수행하여 제조하였다.
실시예 44는 상기 실시예 31의 제조방법과 유사한 방법을 수행하되, 단계 4를 수행하지 않고 제조하였다.
<실시예 36> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트의 제조
Figure 112018084308398-pat00184
20 ㎖의 아세트산 에틸에 에틸 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(400 ㎎, 0.598 mmol)를 넣은 용액에 10 ㎖의 1,4 디옥산에 HCl 4.0 M을 넣은 용액을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 혼합물을 농축시키고 농축물을 물에 용해시켰다. 상기 용해시킨 농축물을 암모니아수로 pH 8이 되도록 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 상기 추출물의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 상기 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(295 ㎎, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 45, 55, 58, 67, 68, 85, 92는 상기 실시예 36의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 79> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018084308398-pat00185
단계 1:
(R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (1.8 g, 6.193 mmol)을 4 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0°C까지 냉각시켰다. 오일 중의 소듐 하이드라이드 60%(297.2 mg, 7.43 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 60분간 교반시켰다. 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (1.026 g, 3.25 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 상온까지 가열하여 12시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 두번 추출하였다. 유기층을 물 및 소금물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (R)-4-클로로-6-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-아민 (2.1 g, 81%)을 얻었다.
단계 2:
상기 실시예 8의 단계 2 내지 4와 유사한 방법을 수행하여 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드히드로클로라이드를 흰색 고체로 얻었다.
실시예 83, 84, 87, 88, 93, 94, 107-117은 상기 실시예 79의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
실시예 118, 119는 상기 실시예 79의 제조방법에서 단계 1 내지 3을 수행한 후, 실시예 28의 제조방법을 수행하고, 순차적으로 실시예 29의 제조방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 80> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드의 제조
Figure 112018084308398-pat00186
물 (2 mL)중의 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드히드로클로라이드 (30 mg, 0.05 mmol)에 암모니아수로 pH 7을 만들었다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤샘 교반시켰다. 결과 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드(20 mg, 71%)를 얻었다.
실시예 89, 95는 상기 실시예 80의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
<실시예 91> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018084308398-pat00187
단계 1:
봉한 튜브에서 메틸 3-아미노-2-티오펜 카복실레이트 (2 g, 12.73 mmol) 및 우레아 (4.6 g, 76.34 mmol)를 190°C에서 4시간 가열하였다. 가열된 반응 혼합물을 소듐히드록사이드 용액에 붓고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 혼합물을 염산(HCl, 2N)으로 산성화하여 생성된 미색 침전물을 여과하여 합치고, 공기로 건조하여 1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 (1.1g, 51%)을 얻었다.
1H NMR 400 MHz, d6-DMSO) 6.90 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.2Hz), 11.60-11.10 (2H, br s).
단계 2:
아세틱 애시드 (20 mL)중의 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1 g, 5.946 mmol) 용액에 브로민 (1.1 mL)을 적하 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 °C에서 12시간 교반시키고, 상온까지 냉각시켜 얼음물(200 mL)에 천천히 첨가하였다. 흰색 침전물을 모으고, 물로 여러 번 세척하였다. 공기 건조한 고체 (1.2 g, 81 %)를 별도의 정제 없이 다음단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), MS m/z: 247.34, 249.32 [M+1].
단계 3:
포스포릴 클로라이드 (3.4 mL, 36.43 mmol)를 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (900 mg, 3.643 mmol)에 첨가하고, N,N-디에틸아닐린 (1.85 mL, 14.57 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합용액을 110 °C에서 24시간 교반시켰다. 혼합 용액을 상온까지 냉각시키고, 천천히 얼음물(100 mL)에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조하여 7-브로모-2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (900 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), MS m/z: 282.96, 284.96, 286.96 [M+1].
단계 4:
실시예 8의 단계 1과 유사한 방법을 수행하여 (R)-7-브로모-2-클로로-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘 (257 mg, 46%)을 얻었다.
단계 5:
에탄올(10 mL) 중의 (R)-7-브로모-2-클로로-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘 (250 mg, 0.465 mmol)에 트리에틸아민 (94 mg, 0.929 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (95.59 mg, 0.697 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 °C에서 1시간 single-mode microwave instrument (Biotage Initiator 2.5) 에서 반응하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-7-브로모-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(4-메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (290 mg, 98 %)을 얻었다.
단계 6:
봉한 튜브에서 (R)-7-브로모-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(4-메톡시벤질)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (290 mg, 0.454 mmol) 및 트리플루오로아세틱 애시드 (TFA) (20 mL)의 혼합물을 120°C에서 24시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((R)-7-브로모-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 (230 mg, 97 %)을 얻었다.
단계 7:
실시예 8의 단계 2와 유사한 방법을 수행하여 에틸 (S)-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트 (280 mg, 86%)를 얻었다.
단계 8:
실시예 8의 단계 3과 유사한 방법을 수행하여 (S)-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파오닉 애시드를 얻었다.
단계 9:
에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 (S)-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파오닉 애시드에 1,4 디옥산 (10 mL) 중의 HCl 4.0 M 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 12시간 교반시켰다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:5 ratio)을 첨가하였다. 농축물을 여과하여 모아 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드 (195mg, 80%, 두단계 수율)를 미색 고체로 얻었다.
실시예 105, 106은 상기 실시예 91의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
실시예 37-39는 상기 반응식 3의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
실시예 40-43은 상기 반응식 4의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조하였다.
하기 표 1 및 2에 상기 실시예 8, 12, 28, 29, 31, 36, 79, 80 및 91의 제조방법과 유사한 방법을 수행하여 제조한 실시예 1 내지 120의 구조 및 화합물명을 나타내었다
하기 표 1은 실시예 1 내지 43의 화학구조와 화합물명을 정리하여 나타낸 것이다.
실시예 화학구조 화합물명
1
Figure 112018084308398-pat00188
 (S)-2-아미노-3-(4-((7-((5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
2
Figure 112018084308398-pat00189
 (S)-2-아미노-3-(4-((7-(3-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
3
Figure 112018084308398-pat00190
 (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
4
Figure 112018084308398-pat00191
 (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
5
Figure 112018084308398-pat00192
 (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
6
Figure 112018084308398-pat00193
 (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-클로로-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
7
Figure 112018084308398-pat00194
 (S)-2-아미노-3-(4-((7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
8
Figure 112018084308398-pat00195
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
9
Figure 112018084308398-pat00196
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
10
Figure 112018084308398-pat00197
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
11
Figure 112018084308398-pat00198
 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-(4-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
12
Figure 112018084308398-pat00199
 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
13
Figure 112018084308398-pat00200
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
14
Figure 112018084308398-pat00201
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
15
Figure 112018084308398-pat00202
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
16
Figure 112018084308398-pat00203
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
17
Figure 112018084308398-pat00204
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
18
Figure 112018084308398-pat00205
 (S)-3-(4-(4-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
19
Figure 112018084308398-pat00206
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
20
Figure 112018084308398-pat00207
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((1-(이소프로폭시카보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
21
Figure 112018084308398-pat00208
 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드
22
Figure 112018084308398-pat00209
 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
23
Figure 112018084308398-pat00210
 (S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
24
Figure 112018084308398-pat00211
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
25
Figure 112018084308398-pat00212
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
26
Figure 112018084308398-pat00213
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
27
Figure 112018084308398-pat00214
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
28
Figure 112018084308398-pat00215
 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트
29
Figure 112018084308398-pat00216
 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히푸레이트
30
Figure 112018084308398-pat00217
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
31
Figure 112018084308398-pat00218
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
32
Figure 112018084308398-pat00219
 (2S)-2-아미노-3-(4-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
33
Figure 112018084308398-pat00220
 (2S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
34
Figure 112018084308398-pat00221
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
35
Figure 112018084308398-pat00222
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
36
Figure 112018084308398-pat00223
 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트
37
Figure 112018084308398-pat00224
 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
38
Figure 112018084308398-pat00225
 (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
39
Figure 112018084308398-pat00226
 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
40
Figure 112018084308398-pat00227
 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
41
Figure 112018084308398-pat00228
 (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
42
Figure 112018084308398-pat00229
 (S)-3-(4-(5-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
43
Figure 112018084308398-pat00230
 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
하기 표 2는 실시예 44 내지 120의 화학구조와 화합물명을 정리하여 나타낸 것이다.
실시예 화학구조 화합물명
44
Figure 112018084308398-pat00231
 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오닉 애시드
45
Figure 112018084308398-pat00232
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
46
Figure 112018084308398-pat00233
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
47
Figure 112018084308398-pat00234
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
48
Figure 112018084308398-pat00235
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
49
Figure 112018084308398-pat00236
 (2S)-2-아미노-3-(4-(1-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
50
Figure 112018084308398-pat00237
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
51
Figure 112018084308398-pat00238
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
52
Figure 112018084308398-pat00239
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(8-클로로-5,6-디히드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 디히드로클로라이드
53
Figure 112018084308398-pat00240
 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트
54
Figure 112018084308398-pat00241
 (2S)-2-아미노-3-(4-(5-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 디히드로클로라이드
55
Figure 112018084308398-pat00242
 (2S)-2-아미노-3-(4-(8-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
56
Figure 112018084308398-pat00243
 (S)-2-아미노-3-(4-(8-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
57
Figure 112018084308398-pat00244
 (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
58
Figure 112018084308398-pat00245
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
59
Figure 112018084308398-pat00246
 메틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트
60
Figure 112018084308398-pat00247
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
61
Figure 112018084308398-pat00248
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(사이클로프로필메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
62
Figure 112018084308398-pat00249
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-이소부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
63
Figure 112018084308398-pat00250
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
64
Figure 112018084308398-pat00251
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
65
Figure 112018084308398-pat00252
 에틸 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트
66
Figure 112018084308398-pat00253
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
67
Figure 112018084308398-pat00254
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
68
Figure 112018084308398-pat00255
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
69
Figure 112018084308398-pat00256
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
70
Figure 112018084308398-pat00257
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드
71
Figure 112018084308398-pat00258
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(벤조퓨란-3-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
72
Figure 112018084308398-pat00259
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(2-(벤조퓨란-3-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
73
Figure 112018084308398-pat00260
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
74
Figure 112018084308398-pat00261
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
75
Figure 112018084308398-pat00262
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
76
Figure 112018084308398-pat00263
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
77
Figure 112018084308398-pat00264
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
78
Figure 112018084308398-pat00265
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
79
Figure 112018084308398-pat00266
 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
80
Figure 112018084308398-pat00267
 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드
81
Figure 112018084308398-pat00268
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
82
Figure 112018084308398-pat00269
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
83
Figure 112018084308398-pat00270
 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
84
Figure 112018084308398-pat00271
 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
85
Figure 112018084308398-pat00272
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
86
Figure 112018084308398-pat00273
 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트
87
Figure 112018084308398-pat00274
 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
88
Figure 112018084308398-pat00275
 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
89
Figure 112018084308398-pat00276
 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드
90
Figure 112018084308398-pat00277
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
91
Figure 112018084308398-pat00278
 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드
92
Figure 112018084308398-pat00279
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드
93
Figure 112018084308398-pat00280
 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
94
Figure 112018084308398-pat00281
 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
95
Figure 112018084308398-pat00282
 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드
96
Figure 112018084308398-pat00283
 네오펜틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파네이트 히푸레이트
97
Figure 112018084308398-pat00284
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
98
Figure 112018084308398-pat00285
 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
99
Figure 112018084308398-pat00286
 (S)-2-아미노-3-((R)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
100
Figure 112018084308398-pat00287
 (S)-2-아미노-3-((S)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
101
Figure 112018084308398-pat00288
 (S)-2-아미노-3-((R)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
102
Figure 112018084308398-pat00289
 (S)-2-아미노-3-((S)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
103
Figure 112018084308398-pat00290
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
104
Figure 112018084308398-pat00291
 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
105
Figure 112018084308398-pat00292
 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
106
Figure 112018084308398-pat00293
 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드
107
Figure 112018084308398-pat00294
 8-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
108
Figure 112018084308398-pat00295
 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
109
Figure 112018084308398-pat00296
 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
110
Figure 112018084308398-pat00297
 (3S,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
111
Figure 112018084308398-pat00298
 (3S,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
112
Figure 112018084308398-pat00299
 (3R,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
113
Figure 112018084308398-pat00300
 (3R,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
114
Figure 112018084308398-pat00301
 (3S,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
115
Figure 112018084308398-pat00302
 (3S,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
116
Figure 112018084308398-pat00303
 (3R,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
117
Figure 112018084308398-pat00304
 (3R,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드
118
Figure 112018084308398-pat00305
 에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실레이트 히푸레이트
119
Figure 112018084308398-pat00306
 에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실레이트 히푸레이트
120
Figure 112018084308398-pat00307
 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파네이트 히푸레이트
<실험예 1> 본 발명에 따른 실시예 화합물의 분석
본 발명에 다른 실시예 1 내지 120을 핵자기공명 분광분석기(NMR) 또는 LC-MS(Liquid chromatography-mass spectrometry)를 통해 분석하였다. 하기 표 3 및 4에 실시예 1 내지 120의 NMR 또는 LCMS값을 정리하여 나타내었다.
하기 표 3은 실시예 1 내지 43의 NMR 또는 LCMS값을 정리하여 나타낸 것이다.
실시예 LCMS 또는 NMR
1 LCMS [M+H]483.18
2 LCMS [M+H]467.06
3 LCMS [M+H]500.07
4 LCMS [M+H]528.2
5 LCMS [M+H]528.2
6 LCMS [M+H]556.12
7 LCMS [M+H]495.2
8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 13.83 (s,1H), 8.70 (d, J =1.22 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 1.53Hz, 1H), 8.37 (bs, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, J =7.32 Hz, 2H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.56 (dt, J= 8.54,1.22 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.63 Hz, 2H), 6.43-6.39 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.14 (d, J= 6.10 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 8.90-8.80 (m,1H), 8.75-8.66 (m, 1H), 8.44 (bs, 3H), 8.09-7.95 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 4H), 7.57-7.33 (m, 5H), 7.31-7.13 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 2H).
10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 8.90-8.86 (m,1H), 8.76-8.72 (m, 1H), 8.47 (bs, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.11(m, 2H).
11 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 8.54 (bs, 3H), 8.06 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.67-7.51 (m, 7H), 7.25 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 6.80 (d, J =3.66 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.26 (d, J= 6.18 Hz, 2H).
12 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 8.52 (bs, 3H), 8.06 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.19 (d, J =7.33 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.93 (dd, J= 8.24, 2.29 Hz, 1H), 6.81 (d, J =3.66 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (d, J= 6.41 Hz, 2H).
13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.32 (bs, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J =7.93 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (d, J= 4.58 Hz, 2H).
14 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (bs, 3H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.54-7.28 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.14 (d, J= 5.95 Hz, 2H).
15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 8.47 (bs, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.72 (d, J =8.24 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.24, 2.29 Hz, 1H), 7.46-7.25 (m, 6H), 7.19 (dt, J =8.24, 2.75 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H).
16 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 12.73 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 8.44 (bs, 3H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.16 (d, J = 6.10 Hz, 2H),.
17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (bs, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.24 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.18 (d, J= 6.41 Hz, 2H).
18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.66 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 8.52 (bs, 3H), 8.44 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.52-7.40 (m, 6H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.21 (d, J= 3.21 Hz, 2H).
19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (bs, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (d, J= 6.41 Hz, 2H).
20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.69-8.47 (m, 5H), 7.88-7.73 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.26-4.08 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.20 (d, J= 3.36 Hz, 6H).
21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.39 (s, 1H), 8.55 (bs, 3H), 8.06 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.27 (d, J= 6.18 Hz, 2H).
22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.72 (d, J = 13.12 Hz, 2H), 8.57 (bs, 3H), 8.27 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.74 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.15 (q, J = 5.19 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.02 Hz, 3H).
23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.03 (s, 1H), 8.54 (bs, 3H), 8.15 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (d, J= 5.95 Hz, 2H).
24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.84 (d, J = 1.14 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 8.38 (bs, 3H), 8.02 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.52-7.33 (m, 6H), 6.92 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.17 (d, J= 6.18 Hz, 2H).
25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 8.74-8.70 (m, 1H), 8.42 (bs, 3H), 8.03 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.18 (d, J= 6.41 Hz, 2H).
26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.84 (d, J = 1.37 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 0.94 Hz, 1H), 8.45 (bs, 3H), 8.02 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 6H), 7.46-7.37 (m, 3H), 6.93 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.19 (d, J= 6.18 Hz, 2H).
27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.87 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (bs, 3H), 8.04 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (d, J = 6.10 Hz, 2H),
28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.72 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.93, 2.44 Hz, 2H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.72 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.24, 2.14 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.02 Hz, 3H),
29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.89 -7.80 (m, 5H), 7.72 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.09 (t, 7.02 Hz, 3H).
30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.69-8.65 (m, 1H), 8.36 (bs, 3H), 8.24 (d, J = 16.03 Hz, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.43 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.99-1.61 (m, 8H), 1.48-1.30 (m, 1H).
31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.38 (bs, 3H), 8.20 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.79-7.59 (m, 5H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.62 (m, 8H), 1.39-1.19 (m, 1H).
32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.38 (bs, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99-1.62 (m, 8H), 1.40-1.19 (m, 1H).
33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.64 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.38 (bs, 3H), 7.77 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 2H), 1.98-1.72 (m, 6H), 1.52-1.30 (m, 1H).
34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.38 (bs, 3H), 7.77 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.24, 2.29 Hz, 1H), 6.77 (q, J = 6.87 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.44-2.22 (m, 2H), 1.98-1.67 (m, 6H), 1.36-1.16 (m, 1H).
35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.78 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 8.31 (bs, 3H), 8.21 (t, J = 3.05 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.33 (dt, J = 7.93, 1.83 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.65-2.27 (m, 2H), 1.98-1.68 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 1H).
36 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.62 (m, 3H), 7.41 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.66 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.19 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 2,48 - 2.39 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.3 - 2.19 (m, 1H), 2.09 -1. 50 ( m, 7H), 1.24 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
37 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, br, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21-4.28 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H)
38 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (s, br, 1H), 8.46 (s, br, 2H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21-4.28 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H)
39 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, br, 2H), 8.23-8.30 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H)
40 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, br, 2H), 8.06-8.13 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H)
41 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, br, 2H), 8.08-8.19 (m, 5H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.22-4.31 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H)
42 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, br, 2H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H)
43 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, br, 1H), 9.77 (s, br, 1H), 8.44 (s, br, 2H), 8.14 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 4H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H)
하기 표 4는 실시예 44 내지 120의 NMR 또는 LCMS값을 정리하여 나타낸 것이다.
실시예 LCMS 또는 NMR
44 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.79-7.58 (m, 5H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01-1.63 (m, 9H), 1.42 (s, 9H).
45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.79 (m, 5H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01-1.63 (m, 9H).
46 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (bs, 3H), 8.02 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.64-7.30 (m, 6H), 6.87 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.18 (d, J = 6.10 Hz, 2H).
47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.87 (s, 1H), 8.39 (bs, 3H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.71 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.14-3.88 (m, 1H), 2.61-2.13 (m, 3H), 2.11-1.67 (m, 6H).
48 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (bs, 3H), 7.73-7.45 (m, 7H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.76 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 2.58-2.14 (m, 2H), 2.07-1.59 (m, 6H), 1.47-1.20 (m, 1H).
49 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 -8.30 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.66 -7.56 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.45 -2.11 (m, 4H), 2.07 -1.65 (m, 3H), 1.45 - 1.21 (m, 2H).
50 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 8.36 (bs, 3H), 8.23 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.84 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 2.63-2.29 (m, 3H), 2.01 -1.71 (m, 5H), 1.49 - 1.31 (m, 1H).
51 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (bs, 3H), 8.27 -8.19 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.64 -7.47 (m, 6H), 7.45 -7.35 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 2.69 -2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.69 (m, 5H), 1.54 -1.14 (m, 2H).
52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (bs, 3H), 8.33 -8.17 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.07-3.89 (m, 1H), 3.79-3.27 (m, 6H), 3.10-2.84 (m, 2H), 2.68 -2.16 (m, 7H), 2.01 - 1.69 (m, 5H), 1.44 -1.12 (m, 1H).
53 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 5H), 7.18 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.39 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.55 - 2.09 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.87 - 1.59 (m, 3H), 1.57 -1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
54 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 3H), 8.18 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.39 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.16 -3.78 (m, 1H), 2.39 -2.21 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 - 1.71 (m, 5H), 1.42 - 1.19 (m, 1H).
55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (bs, 3H), 8.28 -8.21 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.54, 1.83 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.01 -3.88 (m, 1H), 2.56 -2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.72 (m, 6H), 1.52 - 1.28 (m, 1H).
56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 3H), 8.24 (d, J = 2.14Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 4.31- 4.19 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
57 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.24 (d, J = 16.03 Hz, 2H), 7.90 -7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.43 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 4.03- 3.93 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 -1.12 (m, 2H).
58 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.24, 2.29 Hz, 1H), 6.80 (q, J = 6.87 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.02 -3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.57 - 2.26 (m, 3H), 2.00 -1. 69 (m, 5 H), 1.41 - .17 (m, 1H).
59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (t, J = 5.19 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.32 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 5H), 7.22 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.89 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.46 - 2.12 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 1H).
60 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.39 (bs, 3H), 7.80 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 6.10, 2.14 Hz, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 6.80 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 4.85 (q, J = 8.85 Hz, 2H), 4.02 -3.89 (m, 1H), 2.05 -1.69 (m, 7H), 1.44 -1.15 (m, 2H).
61 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.40 (bs, 3H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.80 (q, J = 7.32 Hz, 1H), 6.63 - 6.45 (m, 1H), 4.01 -3.92 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.57 - 2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.67 (m, 5H), 1.41 -1.17 (m, 3H), 0.63- 0.54 (m, 2H), 0.38 -0.28 (m, 2H).
62 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.77 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.09, 1.83 Hz, 1H), 6.80 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 1H), 4.01 -3.90 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 2.57 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.70 (m, 7H), 1.41 -1.21 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.71 Hz, 6H).
63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.73 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.09, 1.83 Hz, 1H), 6.77 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 6.65 - 6.49 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.54 - 2.19 (m, 4H), 1.98 -1.66 (m, 5H), 1.30 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.78 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.87 (q, J = 6.10 Hz, 1H), 7.60-6.48 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 - 2.21 (m, 4H), 1.98 -1.66 (m, 4H), 1.37-1.17 (m, 1H).
65 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.39, 2.14 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.49 - 2.17 (m, 3H), 2.02-1.64 (m, 4H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
66 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.42 (bs, 3H), 7.63 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.54, 1.53 Hz, 1H), 7.43 ( d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.09 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.32 -4.06 (m, 2H), 4.0 - 3.74 (m, 3H), 2.61 - 2.13 (m, 5H), 2.11 - 1.69 (m, 5H), 1.43 -1.13 (m, 1H).
67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.39 (bs, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.32 -4.08 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.56 - 2.14 (m, 5H), 1.91 -1.66 (m, 4H), 1.59-1.39 (m, 1H), 1.33-1.09 (m, 1H).
68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.91 (q, J = 6.10 Hz, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 4.0-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.56 - 2.24 (m, 3H), 2.00 -1.71 (m, 5H), 1.39-1.20 (m, 1H).
69 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87-8.82 (m, 1H), 8.73-8.67 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.53-7.35 (m, 4H), 7.24 (q, J = 6.10 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.49 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.48 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H).
70 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87-8.81 (m, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 4H), 7.22 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.48 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.48 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.58-3.15 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H).
71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.80 (s, 1H), 8.34 (bs, 3H), 8.30 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.59 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.03-6.87 (m, 1H), 6.92 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.52-6.40 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 2.57 - 2.19 (m, 2H), 2.00 -1.64 (m, 5H), 1.38-1.12 (m, 2H).
72 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J = 14.95 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.49 Hz, 2H).
73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 2H).
74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.46 (bs, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.91 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.48-2.13 (m, 2H), 2.09-1.72 (m, 5H), 1.44-1.21 (m, 2H).
75 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.33 (bs, 3H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 6.10 Hz, 2H), 6.56-6.39 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 2.93-2.03 (m, 6H), 2.00-1.66 (m, 7H), 1.35-1.16 (m, 2H).
76 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 8.39 (bs, 3H), 7.65 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.80 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.60-6.48 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.61-2.23 (m, 2H), 2.02-1.70 (m, 5H), 1.41-1.19 (m, 2H).
77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 8.39 (bs, 3H), 7.61 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.05-6.87 (m, 1H), 6.92 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 2.56-2.08 (m, 2H), 2.05-1.63 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.29 (s, 12H).
78 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87-8.81 (m, 1H), 8.74-8.65 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.26-3.05 (m, 2H), 2.19 (d, J = 16.78 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.31 (s, 6H).
79 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 4H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (d, J = 2.14 Hz, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.40 - 2.06 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.90 -1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 2H).
80 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.77-7.55 (m, 4H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05 -1.53 (m, 4H), 1.44 - 1.04 (m, 2H).
81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.26 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.10 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 2.63-2.26 (m, 2H).
82 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (bs, 3H), 7.72-7.38 (m, 4H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 2H), 4.04-3.78 (m, 2H), 2.57-2.11 (m, 2H), 2.02-1.60 (m, 7H), 1.40-1.15 (m, 2H).
83 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 2H), 2.48-2.11 (m, 5H), 2.00-1.62 (m, 5H).
84 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.21 - 2.93 (m, 2H), 2.37 - 2.11 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.03 -1.67 (m, 4H).
85 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.52-3.06 (m, 1H), 2.61-2.11 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 4H), 1.53-1.35 (m, 1H), 1.33-1.07 (m, 1H).
86 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.65-7.37 (m, 5H), 7.07 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.40 (bs, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.31-4.02 (m, 4H), 3.89 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.54-3.32 (m, 3H), 2.59-2.15 (m, 3H), 2.03-1.37 (m, 5H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.80 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 6.58-6.44 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.54-2.08 (m, 4H), 1.96-1.63 (m, 4H).
88 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.06-6.90 (m, 1H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.69-6.49 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.16-2.95 (m, 2H), 2.54-2.09 (m, 3H), 1.95-1.63 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 1H).
89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17-2.94 (m, 2H), 2.48-2.11 (m, 4H), 1.96-1.64 (m, 4H).
90 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 1H), 6.78 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 2.54-2.22 (m, 2H), 1.99-1.67 (m, 5H), 1.37-1.17 (m, 2H).
91 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (bs, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 6.41 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
92 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.29 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.59-2.15 (m, 3H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.60-1.14 (m, 2H).
93 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.47 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.17 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.20-2.96 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H), 2.39-2.11 (m, 5H), 2.01-1.71 (m, 3H).
94 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.46, 1.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.09 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.25 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 2H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.47-2.09 (m, 6H), 2.00-1.62 (m, 4H).
95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.10-2.72 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 4H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 2H).
96 LCMS [M+H]621.25
97 LCMS [M+H]553.18
98 LCMS [M+H]551.19
99 LCMS [M+H]551.17
100 LCMS [M+H]551.17
101 LCMS [M+H] 553.18
102 LCMS [M+H] 553.18
103 LCMS [M+H] 590.10
104 LCMS [M+H] 588.13
105 LCMS [M+H] 605.12
106 LCMS [M+H] 605.12
107 LCMS [M+H] 619.14
108 LCMS [M+H] 565.18
109 LCMS [M+H] 563.20
110 LCMS [M+H] 563.17
111 LCMS [M+H] 563.17
112 LCMS [M+H] 563.17
113 LCMS [M+H] 563.17
114 LCMS [M+H] 565.18
115 LCMS [M+H] 565.18
116 LCMS [M+H] 565.18
117 LCMS [M+H] 565.18
118 LCMS [M+H] 593.21
119 LCMS [M+H] 591.20
120 LCMS [M+H] 631.14
< 실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 트립토판 수산화효소 활성 저해 확인
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 트립토판 수산화효소(TRYPTOPHAN HYDROXYLASE) 활성 저해를 확인하기 위해 TPH1(TRYPTOPHAN HYDROXYLASE 1) Inhibitor Screening Assay Kit(BPS Bioscience, Catalog # 72053)를 사용하여 측정하였다. 상기 TPH1 Inhibitor Screening Assay Kit는 제조사의 매뉴얼에 따라 사용하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
구체적으로, 합성한 화합물을 DMSO에 용해시킨 후 96웰 마이크로플레이트에 10 μL의 화합물을 넣고 40 μL의 TPH1 효소를 첨가하였다. 이어 50 μL의 TPH1 반응 용액을 추가한 후 마이크로플레이트는 알루미늄 호일로 차광하였다. 마이크로플레이트를 4℃ 환경에 옮기고, 조심스럽게 흔든 후 4시간동안 배양하였다. 이후 10 μL의 quench 솔루션을 추가하고 Flexstation3 microplate reader에서 형광 발색 정도를 읽어 TPH1 활성을 측정하였다. 이때 들뜸(excitation) 스펙트럼은 300 nm 파장, 방출(emission) 스펙트럼은 360 nm 파장에서 측정하였다.
실시예 IC50 (μM)
8 0.036
12 0.297
22 0.993
23 0.578
24 0.565
26 0.679
30 1.510
31 0.114
32 1.823
34 0.281
45 0.098
46 8.721
48 0.433
58 0.204
66 0.125
67 0.091
69 0.263
70 0.371
75 0.443
79 0.185
80 0.194
83 1.150
84 0.307
85 0.940
87 0.741
89 0.409
91 0.208
94 0.209
상기 표 5에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 μM대의 낮은 IC50값을 나타내어, 낮은 농도에서도 TPH1에 대한 저해 효과가 우수함을 알 수 있다. 구체적으로, 대부분의 실시예 화합물이 1 μM 이하의 IC50값을 나타내고, 특히, 실시예 8, 45 및 67의 화합물은 각각 36 nM, 98 nM, 91 nM의 nM대의 현저하게 낮은 농도에서도 TPH1에 대한 저해 효과가 우수함을 알 수 있다.
상기와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 TPH1에 대한 저해 효과가 우수한 바, TPH1의 활성과 관련된 질환인 대사질환, 암, 소화기계 질환 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 염증성 장질환 동물모델에서의 효능 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 염증질환 치료효과를 평가하기 위하여, 염증성 장질환 동물모델에서의 효능을 평가하였다. 효능을 평가하기 위한 화합물로는 본 발명에 따른 실시예 53 화합물을 사용하였으며, 비교예로는, THF 저해제로 잘 알려진 LX1606((2S)-2-Amino-3-[4-[2-amino-6-[[(1R)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethyl]oxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propionic acid ethyl ester)을 사용하였다. 구체적인 실험방법은 하기와 같다.
< 실험 동물 및 화합물 제조와 투여>
마우스는 9 주령, 체중 25±2g의 C57BL/6J (Jackson Lab) 수컷 마우스를 사용하였고, 모든 마우스는 표준실험 사료를 제공하여 자유롭게 섭식 음수시켰다. 실시예 53 화합물, LX1606은 0.25% methylcellulose (MC)용액으로 용해하여 1mL 실린지에 100, 300 mg/kg/회의 투여량으로 마우스에게 경구 투여하였다. 실시예 53 화합물, LX1606의 투여는 Dextran sulfate sodium(DSS) 투여 하루 전부터 시작하여 7일간 진행하였다. 투여 전후에서 각 마우스로부터 실시예 53 화합물 또는 대조약물(LX1606)의 대장조직의 샘플을 모아서 임상학적 증상을 확인하였다. 데이터는 평균±평균표준오차 (SEM)로 나타내었으며, 모든 통계 분석은 GraphPad Prism (버전 5.0, GraphPad Software, La Jolla, CA)을 사용하여 수행하였다. 그룹 간 평균의 차이는 실험그룹 간의 차이를 밝히기 위해 다중 비교 테스트와 함께 양방향 분산 분석(ANOVA)에 의해 통계적으로 분석하였다. P <0.05는 통계적으로 유의하다고 간주하였다. 하기 표 6에 화합물, 투여방식 및 투여 마우스 개체 수를 정리하여 나타내었다.
화합물 투여 개체 수 (mouse)
Control Water 5
Vehicle methycellulose + 2.5%DSS 7
LX1606 100 mg/kg + 2.5% DSS 7
LX1606 300 mg/kg + 2.5% DSS 7
실시예 53 화합물 100 mg/kg + 2.5% DSS 7
실시예 53 화합물 300 mg/kg + 2.5% DSS 7
실험예 3-1. 덱스트란 황산 나트륨 : DSS 대장염의 유도와 평가
마우스에게 2.5 ％ DSS (분자량: 36,000-50,000 M.Wt; MP Biomedicals) 제조, 캐나다)의 수용액을 6 일간 자유 음수 시킴으로써 장염을 유도하여 투여 개시일부터 매일 마우스의 체중, 변의 굳기 및 혈변 유무를 관찰하였다. 실험에서 조직학적 평가 (이하「H&E」라고 함), 장 누수, 미엘로퍼옥시다아제 (이하, 「MPO」라고 함) 활성측정을 위하여 대장 조직을 채취하여 사용하기 직전까지 -80 ℃에서 보존하였다. 또한, 대장염의 중증도는 DSS 투여 개시 6 일 회복 5일 후에, 대장의 길이 및 조직학적 검사로 평가하였다. 도 1에 채취한 대장 조직의 이미지를 나타내었으며, 도 2에 각 실험군별 대장 길이(colon length)를 나타낸 그래프를 나타내었다.
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 실시예 53 화합물 100 mg/kg, 300 mg/kg 군에서 유효적으로 vehicle보다 길이가 긴 것을 확인하였다. 반면, 대농축한 물질 (LX1606) 100 mg/kg, 300 mg/kg 는 vehicle 군에 비해 대장 길이(colon length)가 길어지지 않은 것을 알 수 있다. 또한, 장의 늘어짐(loose) 정도를 비교해보면 vehicle군의 장이 가장 loose한 것을 볼 수 있고, 실시예 53의 화합물을 처리한 군의 장이 가장 덜 loose하고 정상군의 장과 가장 유사한 것을 볼 수 있었다.
1) 대장염의 중증도 평가 (Disease Activity Index, DAI )
질병 활동 지수 (DAI)는 체중 감소, 대변 굳기, 혈변 배설의 종합 점수이며 이전에 발표된 채점 시스템을 이용하여 평가하였다. 각 점수 별 항목에 따른 구분은 하기 표 7에 나타내었다. 그 결과를 도 3에 그래프로 나타내었다.
점수 체중 (%) 대변 굳기 혈변 배설
0 손실 없음 정상 없음
1 0-5
2 6-10 느슨함
3 11-20
4 >20 설사 있음
DAI는 DSS 치료 5일 회복기간 5일 모두에서 측정하였고, 육안 점수는 DSS 대장염에 대해 표에서 설명한 점수 시스템을 사용하여 평가하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 직장출혈, 탈장, 장출혈, 변의 굳기를 고려한 거시적 점수는 본 발명에 따른 실시예 53 화합물 100 mg/kg 처리군에서 가장 현저하게 감소한 것을 알 수 있다.
2) 장 누수 측정 (colon permeability)
염증성 장질환 개선에 영향을 미치는지 확인하기 위하여 장 투과성을 확인하였다. 장의 상피층은 장내 루멘(lumen)에 존재하는 병원체 및 섭취된 독소에 대한 장벽 역할을 한다. 장 상피층의 중요성은 염증성 장 질환 (IBD) 및 대장암에서 관찰되는 세포 간 투과성 및 밀접한 접합 기능의 변화에 의해 측정하였다. 마지막 날 희생 4 시간 전에 FITC-dextran 4kDa (10mg / 20g)를 투여하여 혈액 (300 ~ 800 mL)을 혈청 분리하고 ex 485와 em 528로 형광 값을 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이,
Vehicle 대비 약물을 처리한 군에서 모두 누수(permeability)가 낮아진 것을 확인할 수 있다. 그러나, LX1606을 처리한 군보다 실시예 53의 화합물을 처리한 군에서 평균적으로 더 낮은 누수가 관찰되었다.
3) 면역조직화학염색 (H&E)
조직학적 손상을 평가하기 위하여 포르말린 고정 대장 절편을 파라핀으로 매립하고 8-μm 단면을 헤마톡실린과 에오신(H & E)으로 염색하였다. Colon paraffin sample을 60℃에서 paraffin을 녹인 후 자일렌으로 탈파라핀화 한 후 100/90/80/70% 에탄올 순서로 재수화하고, hematoxylin에 담궈주었다. 흐르는 물로 남아있는hematoxylin을 씻어낸 후 0.25% 염산/에탄올에 담궈 조직에 염색되지 않은 잔여 hematoxylin을 완전히 제거하였다. 조직을 다시 흐르는 물로 씻어내고 scott's tap water에 담궈 bluing 하여 hematoxylin의 보라색이 eosin의 붉은색과 겹쳐 보이지 않게 푸른색으로 고정한 후 90% 에탄올로 처리하여 Eosin을 염색하고 흐르는 물, 70/80/90/100% 에탄올에 담궈 dehydration을 진행하였다. 마지막으로 자일렌을 처리하여 clearing해준 후, 슬라이드를 말리고 mounting하여 조직현미경으로 선와 구조 (crypt architecture), 세포 침투 (cell infiltration), 배상세포 감소 (goblet cell depletion) 및 선와 농양 (crypt abscess)의 변화를 관찰하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이,
Vehicle을 처리한 군에서는 심한 상피 세포(epithelial cell) 손상, 선와(crypt) 손상이 관찰되었지만, 실시예 53 화합물 100 mg/kg를 처리한 군에서는 상피 세포 손상, 선와 손상이 적거나 관찰되지 않았다.
4) 대장에서의 MPO ( Myeloperoxidase ) 측정
MPO 측정을 위해, 대장 조직 샘플을 0.5 % 헥사 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드 (pH = 6.0) (Sigma)를 함유하는 차가운50 mmoL/L 포타슘 포스페이트 완충액 중에서 균질화하였다. 균질 액을 원심분리하고 상층액을 제거한 후, 인산 칼륨 완충액, O-디아니시딘 및 과산화수소를 함유하는 용액을 첨가하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. MPO 활성은 대장 조직 1 밀리그램 당 단위로 표시하였으며, 한 단위는 실온에서 분당 물 1 몰의 과산화수소를 전환할 수 있는 효소의 양으로 정의하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이,
Vehicle을 처리한 군보다 약물들을 처리한 군에서 더 낮은 MPO activity가 측정되었다. 그러나, LX1606을 처리한 군보다 실시예 53 화합물을 처리한 군이 평균적으로 더 낮은 MPO activity를 보였으며, 특히 실시예 53 화합물 300 mg/kg를 처리한 군에서 유효하게 MPO activity가 감소되었다.
상기 실험예 3의 결과로부터, 본 발명에 따른 실시예 53의 화합물은 염증성 장질환의 치료 효과가 우수하다는 것을 알 수 있으며, 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증성 장질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020004352583-pat00308

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    R2를 포함하는
    Figure 112020004352583-pat00480
    는
    Figure 112020004352583-pat00481
    ,
    Figure 112020004352583-pat00482
    또는
    Figure 112020004352583-pat00483
    를 형성하고, 이때, R6은 수소 또는 tert-부톡시카보닐이고, R3는
    Figure 112020004352583-pat00437
    ,
    Figure 112020004352583-pat00438
    ,
    Figure 112020004352583-pat00439
    ,
    Figure 112020004352583-pat00440
    ,
    Figure 112020004352583-pat00441
    ,
    Figure 112020004352583-pat00442
    ,
    Figure 112020004352583-pat00443
    또는
    Figure 112020004352583-pat00444
    이고, R7a, R7b, R7c, 및 R7d는 독립적으로 수소, NH2 또는 메틸이되,
    R2를 포함하는
    Figure 112020004352583-pat00484
    가
    Figure 112020004352583-pat00485
    일 때, R3는
    Figure 112020004352583-pat00446
    ,
    Figure 112020004352583-pat00447
    또는
    Figure 112020004352583-pat00448
    이고,
    R2를 포함하는
    Figure 112020004352583-pat00486
    가
    Figure 112020004352583-pat00487
    또는
    Figure 112020004352583-pat00488
    일 때, R3는
    Figure 112020004352583-pat00450
    ,
    Figure 112020004352583-pat00451
    ,
    Figure 112020004352583-pat00452
    ,
    Figure 112020004352583-pat00453
    ,
    Figure 112020004352583-pat00454
    ,
    Figure 112020004352583-pat00455
    ,
    Figure 112020004352583-pat00456
    또는
    Figure 112020004352583-pat00457
    이고;

    R4는 수소, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3-10원자의 헤테로사이클로알킬 또는 5-13원자의 헤테로아릴이고;

    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)x- (x는 0 내지 4의 정수이다), -(CH2)y-O- (y는 0 내지 4의 정수이다), -(CH2)z-N(Ra)- (z는 0 내지 4의 정수이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다), -CH(C(Rb)3)-O- (Rb는 수소 또는 할로겐이다),
    Figure 112020004352583-pat00458
    또는
    Figure 112020004352583-pat00459
    이고;

    상기, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐; NH2; 히드록시; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C6-10아릴; 히드록시C1-6알킬; 히드록시C1-6알콕시; 히드록시C6-10아릴; 할로C1-6알킬; 할로C1-6알킬; 할로C1-6알콕시; 할로C6-10아릴; 할로C1-6알킬; 할로C1-6알콕시; 할로C6-10아릴; C1-6알킬C6-10아릴; C1-6, 알콕시C6-10아릴; C1-6알킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 할로C3-10 사이클로알케닐; 할로C1-6알콕시C6-10아릴; C3-10 사이클로알킬C1-6 알콕시C6-10 아릴; 히드록시C1-6알킬C6-10아릴; 5-13원자의 헤테로아릴; 할로페닐, 피리딘 및 C5-7사이클로알킬을 포함하는 융합고리; C1-6알킬5-13원자의 헤테로아릴; 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐; 및 C1-6알킬3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환기는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 단일결합 또는 이중결합으로 결합될 수 있고;
    이때 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고;
    알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄의 형태를 가질 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;

    R4는 수소, C6-10 아릴, 5-6원자의 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원자의 헤테로아릴이고;

    L1 및 L2는 각각 독립적으로 -(CH2)x- (x는 0 또는 1이다), -(CH2)y-O- (y는 0 또는 1이다), -(CH2)z-N(Ra)- (z는 0 또는 1이고, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이다), -CH(C(Rb)3)-O- (Rb는 수소 또는 할로겐이다),
    Figure 112019092236107-pat00460
    또는
    Figure 112019092236107-pat00461
    이고;

    상기, 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐; NH2; 히드록시; C1-4 알킬; C1-4 알콕시; 페닐; 히드록시C1-4알킬; 히드록시C1-4알콕시; 히드록시페닐; 할로C1-4알킬; 할로C1-4알콕시; 할로페닐; C1-4알킬페닐; C1-4알콕시페닐; C1-4알킬카보닐; C1-4알콕시카보닐; 할로C5-6 사이클로알케닐; 할로C1-4알콕시페닐; C3-6 사이클로알킬C1-4 알콕시페닐; 히드록시C1-4알킬페닐; 5-9원자의 헤테로아릴; 할로페닐, 피리딘 및 사이클로헵틸을 포함하는 융합고리; C1-4알킬5-9원자의 헤테로아릴; 5-6 원자의 헤테로사이클로알케닐; 및 C1-6알킬5-9 원자의 헤테로사이클로알케닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환기는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 단일결합 또는 이중결합으로 결합될 수 있고;
    이때 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함하고;
    알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄의 형태를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;

    R4는 수소,
    Figure 112019092236107-pat00320
    ,
    Figure 112019092236107-pat00321
    ,
    Figure 112019092236107-pat00322
    또는
    Figure 112019092236107-pat00323
    이고,
    R8a 및 R8b는 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알콕시, 페닐, 퓨란, 벤조퓨란, 메틸이 치환된 피라졸, 디히드로피란, 테트라메틸디히드로피란, 사이클로헥세닐, 또는 디플루오로사이클로헥세닐이고, 상기 페닐은 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬C1-4 알콕시 및 히드록시C1-4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    R8c는 C1-4알콕시카보닐이고,
    R8d는
    Figure 112019092236107-pat00324
    이고;

    L1 및 L2는 각각 독립적으로
    Figure 112019092236107-pat00325
    ,
    Figure 112019092236107-pat00326
    ,
    Figure 112019092236107-pat00327
    ,
    Figure 112019092236107-pat00328
    ,
    Figure 112019092236107-pat00329
    ,
    Figure 112019092236107-pat00330
    ,
    Figure 112019092236107-pat00331
    또는
    Figure 112019092236107-pat00332
    이고;

    알킬 또는 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄의 형태를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, n-부틸, t-부틸, i-부틸, n-펜틸, t-펜틸, i-펜틸 또는 neo-펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    R3는
    Figure 112020004352583-pat00337
    ,
    Figure 112020004352583-pat00338
    ,
    Figure 112020004352583-pat00339
    ,
    Figure 112020004352583-pat00340
    ,
    Figure 112020004352583-pat00341
    ,
    Figure 112020004352583-pat00342
    ,
    Figure 112020004352583-pat00343
    ,
    Figure 112020004352583-pat00344
    ,
    Figure 112020004352583-pat00345
    ,
    Figure 112020004352583-pat00346
    또는
    Figure 112020004352583-pat00347
    이되,
    R2를 포함하는
    Figure 112020004352583-pat00489
    가
    Figure 112020004352583-pat00490
    일 때, R3는
    Figure 112020004352583-pat00463
    ,
    Figure 112020004352583-pat00464
    ,
    Figure 112020004352583-pat00465
    ,
    Figure 112020004352583-pat00466
    또는
    Figure 112020004352583-pat00467
    이고,
    R2를 포함하는
    Figure 112020004352583-pat00491
    가
    Figure 112020004352583-pat00492
    또는
    Figure 112020004352583-pat00493
    일 때, R3는
    Figure 112020004352583-pat00469
    ,
    Figure 112020004352583-pat00470
    ,
    Figure 112020004352583-pat00471
    ,
    Figure 112020004352583-pat00472
    ,
    Figure 112020004352583-pat00473
    ,
    Figure 112020004352583-pat00474
    ,
    Figure 112020004352583-pat00475
    ,
    Figure 112020004352583-pat00476
    ,
    Figure 112020004352583-pat00477
    ,
    Figure 112020004352583-pat00478
    또는
    Figure 112020004352583-pat00479

    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R4는 수소,
    Figure 112018084308398-pat00348
    ,
    Figure 112018084308398-pat00349
    ,
    Figure 112018084308398-pat00350
    또는
    Figure 112018084308398-pat00351
    이고,
    여기서, R8a는 수소, 할로겐, C1-4 알콕시,
    Figure 112018084308398-pat00352
    ,
    Figure 112018084308398-pat00353
    .
    Figure 112018084308398-pat00354
    ,
    Figure 112018084308398-pat00355
    ,
    Figure 112018084308398-pat00356
    ,
    Figure 112018084308398-pat00357
    ,
    Figure 112018084308398-pat00358
    또는
    Figure 112018084308398-pat00359
    이고,
    R8b는 수소, 할로겐,
    Figure 112018084308398-pat00360
    ,
    Figure 112018084308398-pat00361
    ,
    Figure 112018084308398-pat00362
    ,
    Figure 112018084308398-pat00363
    ,
    Figure 112018084308398-pat00364
    ,
    Figure 112018084308398-pat00365
    ,
    Figure 112018084308398-pat00366
    ,
    Figure 112018084308398-pat00367
    ,
    Figure 112018084308398-pat00368
    ,
    Figure 112018084308398-pat00369
    ,
    Figure 112018084308398-pat00370
    ,
    Figure 112018084308398-pat00371
    ,
    Figure 112018084308398-pat00372
    ,
    Figure 112018084308398-pat00373
    ,
    Figure 112018084308398-pat00374
    또는
    Figure 112018084308398-pat00375
    이고;
    R8c는 이소프로폭시카보닐이고,
    R8d는
    Figure 112018084308398-pat00376
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    L1은
    Figure 112018084308398-pat00377
    또는
    Figure 112018084308398-pat00378
    이고;
    L2는
    Figure 112018084308398-pat00379
    ,
    Figure 112018084308398-pat00380
    ,
    Figure 112018084308398-pat00381
    ,
    Figure 112018084308398-pat00382
    ,
    Figure 112018084308398-pat00383
    ,
    Figure 112018084308398-pat00384
    또는
    Figure 112018084308398-pat00385
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R4는 수소,
    Figure 112018084308398-pat00386
    ,
    Figure 112018084308398-pat00387
    ,
    Figure 112018084308398-pat00388
    ,
    Figure 112018084308398-pat00389
    ,
    Figure 112018084308398-pat00390
    ,
    Figure 112018084308398-pat00391
    ,
    Figure 112018084308398-pat00392
    ,
    Figure 112018084308398-pat00393
    ,
    Figure 112018084308398-pat00394
    ,
    Figure 112018084308398-pat00395
    ,
    Figure 112018084308398-pat00396
    ,
    Figure 112018084308398-pat00397
    ,
    Figure 112018084308398-pat00398
    ,
    Figure 112018084308398-pat00399
    ,
    Figure 112018084308398-pat00400
    ,
    Figure 112018084308398-pat00401
    ,
    Figure 112018084308398-pat00402
    , ,
    Figure 112018084308398-pat00403
    ,
    Figure 112018084308398-pat00404
    ,
    Figure 112018084308398-pat00405
    ,
    Figure 112018084308398-pat00406
    ,
    Figure 112018084308398-pat00407
    ,
    Figure 112018084308398-pat00408
    ,
    Figure 112018084308398-pat00409
    ,
    Figure 112018084308398-pat00410
    ,
    Figure 112018084308398-pat00411
    ,
    Figure 112018084308398-pat00412
    ,
    Figure 112018084308398-pat00413
    ,
    Figure 112018084308398-pat00414
    ,
    Figure 112018084308398-pat00415
    ,
    Figure 112018084308398-pat00416
    ,
    Figure 112018084308398-pat00417
    ,
    Figure 112018084308398-pat00418
    ,
    Figure 112018084308398-pat00419
    ,
    Figure 112018084308398-pat00420
    Figure 112018084308398-pat00421
    ,
    Figure 112018084308398-pat00422
    또는
    Figure 112018084308398-pat00423
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> (S)-2-아미노-3-(4-((7-((5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <2> (S)-2-아미노-3-(4-((7-(3-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <3> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-브로모-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <4> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <5> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-((5-플루오로-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <6> (S)-2-아미노-3-(4-((2-아미노-7-(2-클로로-4-플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <7> (S)-2-아미노-3-(4-((7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <8> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <9> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <10> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <11> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-(4-브로모벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <12> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <13> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <14> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <15> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <16> (S)-2-아미노-3-(4-(4-(벤질옥시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <17> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <18> (S)-3-(4-(4-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <19> (S)-2-아미노-3-(4-(4-(((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <20> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((1-(이소프로폭시카보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <21> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드;
    <22> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드;
    <23> (S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <24> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <25> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <26> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <27> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <28> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트;
    <29> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오네이트 히푸레이트;
    <30> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <31> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <32> (2S)-2-아미노-3-(4-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <33> (2S)-2-아미노-3-(4-(7-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <34> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <35> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <36> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트;
    <37> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <38> (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <39> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <40> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <41> (S)-2-아미노-3-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <42> (S)-3-(4-(5-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-아미노프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <43> (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <44> (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오닉 애시드;
    <45> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <46> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <47> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <48> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <49> (2S)-2-아미노-3-(4-(1-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <50> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <51> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <52> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(8-클로로-5,6-디히드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 디히드로클로라이드;
    <53> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트;
    <54> (2S)-2-아미노-3-(4-(5-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 디히드로클로라이드;
    <55> (2S)-2-아미노-3-(4-(8-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <56> (S)-2-아미노-3-(4-(8-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <57> (2S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <58> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <59> 메틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트;
    <60> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <61> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(사이클로프로필메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <62> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-이소부톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <63> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <64> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <65> 에틸 (2S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트;
    <66> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <67> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <68> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <69> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <70> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드;
    <71> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(벤조퓨란-3-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <72> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(2-(벤조퓨란-3-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <73> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <74> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <75> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4',4'-디플루오로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <76> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <77> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <78> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <79> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <80> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드;
    <81> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <82> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <83> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <84> 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <85> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <86> 에틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오네이트 히푸레이트;
    <87> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <88> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <89> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드;
    <90> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <91> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로피오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <92> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로피오닉 애시드;
    <93> 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <94> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <95> 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드;
    <96> 네오펜틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파네이트 히푸레이트;
    <97> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <98> (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <99> (S)-2-아미노-3-((R)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <100> (S)-2-아미노-3-((S)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <101> (S)-2-아미노-3-((R)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <102> (S)-2-아미노-3-((S)-4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <103> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <104> (S)-2-아미노-3-(4-(4-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <105> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <106> (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파오닉 애시드 히드로클로라이드;
    <107> 8-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <108> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3,4-디히드로-2H-피란-5-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <109> 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <110> (3S,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <111> (3S,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <112> (3R,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <113> (3R,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <114> (3S,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <115> (3S,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <116> (3R,5R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <117> (3R,5S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실릭 애시드 히드로클로라이드;
    <118> 에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실레이트 히푸레이트;
    <119> 에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데크-7-엔-3-카복실레이트 히푸레이트; 및
    <120> 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파네이트 히푸레이트.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물은 트립토판 수산화효소를 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 대사질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간, (비알코올성)지방간경화증, (비알코올성)지방간염, 간경변, 소아 지방변증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물은 트립토판 수산화효소를 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 유방암, 난소암, 유암종 및 간세포암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소화기계 또는 순환기계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물은 트립토판 수산화효소를 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 소화기계 질환 및 순환기계 질환은 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양 및 위염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 염증성 장질환, 간염, 장염, 대장염, 궤양성 장염, 크론병, 크론친화성 세포종, 과민성 대장 증후군, 위장관 출혈, 소화성 궤양, 위염, 염증성 장질환, 폐증후군 및 폐동맥고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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