CN111315746A - 新型色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型色氨酸羟化酶抑制剂和一种包括该抑制剂的药物组合物，其中所述新型色氨酸羟化酶抑制剂对TPH1具有优异的抑制作用，因此可有效地用于预防或治疗与TPH1活性有关的疾病，如代谢障碍、癌症、消化或心血管系统障碍。特别地，所述新型色氨酸羟化酶抑制剂对炎症性肠病具有优异的治疗效果，因此可有效用于炎症性肠病的治疗。

Description

新型色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型色氨酸羟化酶抑制剂和一种包括该抑制剂的药物组合物。
背景技术
肥胖是指体内脂肪组织过度堆积的状况。肥胖是由于长期摄入相对能量消耗过多的营养素而导致的。在现代社会中，由于饮食的西化，过多的食物摄入和缺乏运动，自2013年以来，肥胖已被列为一种疾病。肥胖患者人数每年均在稳定增长，2014年，全世界有超过5亿成年人患有肥胖症。另外，肥胖症引起如2型糖尿病、脂肪肝、循环系统疾病、高血压、中风、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等疾病。
肥胖的治疗方法包括饮食、运动、药物治疗和外科手术。特别地，药物可以分为作用于中枢神经的肥胖剂和作用于周围神经的肥胖剂。常规的抗肥胖药是通过抑制中枢神经系统中存在的5-羟色胺来抑制食欲的治疗剂。但是，中枢神经系统中存在的5-羟色胺不仅会影响食欲，还会影响情绪、睡眠和记忆。据报道，作用于中枢神经系统的常规抗肥胖药具有副作用，如头痛、神经质、紧张和抑郁。
另一方面，5-羟色胺(5-HT)是作用于中枢和周围神经系统的单胺。5-羟色胺无法穿过血脑屏障，并且分别在中枢和周围神经系统中合成。在周围神经系统中，5-羟色胺在控制外周组织的代谢中起重要作用。具体地，如果5-羟色胺在外周组织中过度分泌，则会阻碍燃烧能量的棕色脂肪细胞的活性(Oh C等人,自然通讯(Nature Communication)6,6794,2015)。因此，可以通过抑制周围神经系统中存在的5-羟色胺的合成以激活外周组织的代谢。
以下疾病被称为5-羟色胺相关疾病。
首先，已知5-羟色胺可作为肿瘤生长因子并与多种癌症相关(医学年鉴(Ann Med)2000；32:187-194.)。特别是，有研究表明，5-羟色胺直接参与人乳腺癌，并且通过下调肿瘤细胞中的TPH1抑制5-羟色胺的合成，可以预防癌症的进展，因为5-羟色胺的增加会引起乳腺癌细胞的恶性进展(乳腺癌研究(Breast Cancer Research)2009,11:R81)。此外，已知5-羟色胺促进肝细胞癌中肿瘤细胞的生长和存活(肝脏病学杂志(HEPATOLOGY)2010；51:1244-1254.)。还已经报道了通过确认5-羟色胺促进膀胱癌细胞的增殖和5-羟色胺的拮抗剂抑制膀胱癌细胞的增殖，激活或抑制5-羟色胺可以成为膀胱癌治疗的目标(英国国际泌尿学杂志(BJU Int.)2006年3月；97(3):634-9.)。
5-羟色胺从血小板中释放并影响人循环系统。已知5-羟色胺的增加会引起循环系统疾病，如新生内膜增生、类癌瘤、瓣膜血栓形成、心室纤维化、心室肥大、心律不齐、冠状动脉痉挛、闭塞压增高和血压升高(循环系统疾病档案(Archives of Circulatory Disease)(2017)110,51-59)。特别地，类癌瘤(类癌综合症)是以发生水泻、暂时性潮红、支气管收缩并最终引起右瓣膜心脏病为特征的疾病。类癌综合症的症状是由某些肿瘤分泌的5-羟色胺水平升高引起的。5-羟色胺在类癌瘤相关性腹泻的发作中起特别重要的作用，并且还已知与类癌性心脏病的发展有关。在这方面，研究表明，已知TPH抑制剂特罗司他乙酯可有效治疗类癌引起的腹泻患者(Kulke MH等人,内分泌相关癌症(Endocr Relat Cancer.)2014年10月；21(5):705-14.；doi:10.1530/ERC-14-0173,Lamarca A等人,药理治疗专家意见杂志(Expert Opin Pharmacother.)2016年12月；17(18):2487-2498.)。此外，肺动脉高压患者的血浆中5-羟色胺水平升高，这是一种循环系统疾病，其发病率和死亡率明显高于其他循环系统疾病(Aiello R J等人,药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)2017年2月；360(2):267-279.)。已知使用5-羟色胺能抑制食欲的药物(例如，阿米雷司和右芬氟拉明)会引起肺动脉高压，而5-羟色胺系统(5-羟色胺(5-HT)系统)参与了肺动脉高压的进展(Bai Y等人,国际分子医学杂志(Int J Mol Med.)2014年2月；33(2):373-82.；doi:10.3892/ijmm.2013.159)。
此外，肠道粘膜炎症伴随5-羟色胺的变化，且肠道5-羟色胺的合成由色氨酸羟化酶1(TPH1)催化。因此，已经发现通过抑制TPH1可以延迟急性和慢性结肠炎的发作和严重程度，因为通过抑制TPH1可以防止伴肠道炎症进展的5-羟色胺合成的增加(J.J.Kim,等人,美国生理学杂志：胃肠与肝生理学(Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.),309:G455-G465,2015.)。在炎性肠病、肠易激综合症和结肠炎中观察到5-羟色胺含量的增加。已知由对谷醇溶蛋白(面筋蛋白)和麦醇溶蛋白的免疫反应引起的乳糜泻引起慢性腹泻和疲劳与表达5-羟色胺的EC细胞数量增加有关。还发现在急性多环瘢痕形成患者中5-羟色胺转运体(SERT)的表达降低(临床和转化胃肠病学(Clin Transl Gastroenterol.)2012年4月；3(4):e13.)。这些发现表明，消化系统中的炎症反应与5-羟色胺信号传导密切相关。
另一方面，当色氨酸被色氨酸羟化酶羟化时，合成5-羟色胺。然后，当羟基化的色氨酸脱羧时产生5-羟色胺。因此，可以通过抑制色氨酸羟化酶以抑制5-羟色胺的合成。
色氨酸羟化酶具有两种亚型：色氨酸羟化酶1(TPH1)和色氨酸羟化酶2(TPH2)。TPH1主要在包括松果体在内的周围组织中表达。另一方面，TPH2在大脑和肠神经系统中表达。
色氨酸羟化酶的抑制可以是与上述5-羟色胺变化有关的各种癌症、循环和消化系统疾病的治疗靶标。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供一种新型色氨酸羟化酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包括所述新型色氨酸羟化酶抑制剂作为活性成分，用于预防或治疗代谢障碍。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包括所述新型色氨酸羟化酶抑制剂作为活性成分，用于预防或治疗癌症。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包括所述新型色氨酸羟化酶抑制剂作为活性成分，用于预防或治疗消化或循环系统障碍。
技术方案
为了实现上述目的，本发明的一方面，本发明提供了一种如下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002463921530000021
(在式1中，
L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本说明书定义)。
本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含括式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗代谢障碍。
本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗癌症。
本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗消化或循环系统障碍。
本发明的另一方面，本发明提供了一种保健功能食品，其包括式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或改善代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍。
本发明的另一方面，本发明提供了一种预防或治疗代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍的方法，该方法包括将药物组合物或保健功能食品给予有需要的受试者的步骤，所述药物组合物或保健功能食品包含式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一方面，本发明提供了所述药物组合物或保健功能食品在预防或治疗代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍中的用途，所述药物组合物或保健功能食品包含式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
有益效果
本发明的新型色氨酸羟化酶抑制剂对TPH1具有良好的抑制作用，因此可用于预防或治疗与TPH1活性有关的代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍等疾病。特别是，本发明的新型色氨酸羟化酶抑制剂对炎症性肠病具有良好的治疗效果，因此可用于炎症性肠病的治疗。
附图说明
图1是显示实验实施例3中从小鼠中提取的结肠的一组图像。图1a：用水处理的小鼠结肠，图1b：用赋形剂处理的小鼠结肠，图1c：用100mpk的LX1606处理的小鼠结肠，图1d：用300mpk的LX1606处理的小鼠结肠，图1e：用100mpk的实施例53的化合物处理的小鼠结肠，图1f：用300mpk的实施例53的化合物处理的小鼠结肠，*mpk＝mg/kg
图2是显示每个实验组的结肠长度的图。(#：P对比阴性对照组，*：P对比阳性对照组)*mpk＝mg/kg
图3是显示每个实验组的宏观评分的图。(#：P对比阴性对照组，*：P对比阳性对照组)*mpk＝mg/kg
图4是显示在实验实施例3中测量的结肠渗透性的图。*mpk＝mg/kg
图5是显示在实验实施例3中进行的H&E染色的结果的一组图像，图5a：对照组，图5b：DSS+赋形剂处理组，图5c：DSS+LX1606 100mpk处理组，图5d：DSS+实施例53化合物100MPK处理组，*MPK＝mg/kg
图6是显示MPO活性的图。*mpk＝mg/kg
具体实施方式
下文将详细描述本发明。
本说明书中使用的术语可以定义如下。
“烷基”是具有伯、仲、叔或环状碳原子的烃。例如，烷基可包含1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至10个碳原子(即，C1-10烷基)或1至6个碳原子(即，C1-6烷基)。合适的烷基的实例包括甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3))，但并非总是限于此。
“亚烷基”是指具有两个单价自由基中心的支链、直链或环状饱和烃基，其通过从母体烷烃的相同或不同的两个碳原子中去除两个氢原子而诱导。例如，亚烷基可以包含1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等，但并非总是限于此。
“烯基”是具有伯、仲、叔或环状碳原子且具有一个或多个不饱和区域，即碳-碳和sp2双键的烃。例如，烯基可以包含2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至12个碳原子(即，C2-12烯基)或2至6个碳原子(即，C2-6烯基)。合适的烯基的实例包括乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)，但并非总是限于此。
“亚烯基”是指具有两个单价自由基中心的支链、直链或环状不饱和烃基，其通过从母体烯烃的相同或不同的两个碳原子上去除两个氢原子而诱导。例如，亚烯基可以包含1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括1,2-亚乙基(-CH＝CH-)，但并非总是限于此。
“烷氧基”是指具有化学式-O-烷基的基团，其中上述定义的烷基通过氧原子连接至母体化合物。烷氧基的烷基部分可以包含1至20个碳原子(即，C1-20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷氧基)或1至6个碳原子(即，C1-6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-O-tBu)等，但并非总是限于此。
“卤代烷基”是其中以上定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基。卤代烷基的烷基部分可以包含1至20个碳原子(即，C1-20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12卤代烷基)或1至6个碳原子(即，C1-6卤代烷基)。合适的卤代烷基的实例包括-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等，但并非总是限于此。
“氨基”是指-NR2，其中“R”独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基等。术语烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基如上文所定义和描述。典型的氨基包括-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NH(取代或未取代的苄基)、-NH(取代或未取代的苯基)等，但并非总是限于此。
“环烷基”是指在环中仅包含碳原子的饱和单环或多环。环烷基可以具有3至7个碳原子作为单环、7至12个碳原子作为双环环烷基和多达约20个碳原子作为多环。单环环烷基包含3至6个环原子，更通常包含5或6个环原子。双环环烷基包含在[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统中排列的7至12个环原子，或在[5,6]或[6,6]系统或螺-键合环中排列的9至10个环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基(它们可以分别被取代或未被取代)。
“芳基”是指通过从母体芳族环系统的六个碳原子中除去一个氢原子而诱导的芳族烃基。例如，芳基可以包含6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。典型的芳基包括衍生自苯(例如，苯基)、取代的苯、取代或未取代的萘、取代或未取代的蒽、取代或未取代的联苯等的基团，但并非总是限于此。
“芳烷基”是指其中与碳原子结合的一个氢原子(通常为末端或sp3碳原子)被芳基取代的非环状烷基。典型的芳烷基包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙烷-1-基等，但并非总是限于此。芳烷基可以含有7至20个碳原子，例如，烷基部分可以含有1至6个碳原子，而芳基部分可以含有6至14个碳原子。
关于烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基等的术语“取代的”，例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基(例如，取代的环烷基)”分别是其中一个或多个氢原子独立地被非氢取代基取代的烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基和碳环基(例如，环烷基)。典型的取代基包括-X、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N+R3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-N(＝O)(OR)2、-N(＝O)(O-)2、-N(＝O)(OH)2、-N(O)(OR)(O-)、-C(＝O)R、亚烷基-C(＝O)R、-C(＝O)X、亚烷基-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、亚烷基-C(O)OR、-C(O)O-、亚烷基-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、亚烷基-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(＝NR)NRR(其中，每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I，并且R独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或者保护基或前体部分)，但并非总是限于此。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。
本领域技术人员可以认识到，当如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等残基被一个或多个取代基取代时，这些基团可以选择性地称为如“亚烷基”的残基、“亚芳基”的残基、“杂亚环基”的残基等(即，母体“烷基”、“芳基”和“杂环基”残基的一个或多个氢原子被上述取代基取代)。残基如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等在本文中被称为“取代的”或在图中被取代(或任选地被取代，例如，取代基的数目为零至正)，术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等应理解为与“亚烷基”、“亚芳基”、“杂亚环基”等可互换。
本领域技术人员可以认识到，应选择式1所示的化合物的取代基和其他残基以提供足够稳定的化合物，以提供可制剂成可接受的稳定药物组合物的可药用化合物。具有这种稳定性的式1所示的化合物被认为在本发明的范围内。
本文所用的“杂环”或“杂环基”包括如文献所述的那些基团[Paquette,Leo A；现代杂环化学原理(W.A.Benjamin,纽约,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；杂环化合物的化学,一系列专著"(John Wiley&Sons,纽约,1950年至今)，具体是第13、14、16、19和28卷；以及美国化学学会杂志(1960)82:5566]，但并非总是限于此。在本发明的一个具体实施方式中，“杂环”包括其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被本文所定义的杂原子(例如，O、N或S)取代的“碳环”。“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环包括被本文披露的任何取代基取代的杂环，包括，例如，羰基。
杂环的实例包括吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、氧化硫四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、亚吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异恶唑基、吡嗪基、哒嗪基、二氢吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基，嘌呤基、4H-喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(sinolinyl)、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩恶嗪基、异色烯基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、恶唑烷基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、氧代吲哚基(oxoindolyl)、苯并恶唑啉基、靛红酰基、双四氢呋喃基等(它们各自可以被取代或未被取代)，但并非总是限于此。
例如，碳结合的杂环可以与以下结合：吡嗪的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，恶唑，咪唑或者噻唑的2、4或5位，异恶唑，吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位，但并非总是限于此。更典型地，碳结合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基(它们各自可以被取代或未被取代)。
例如，氮结合的杂环可以与以下结合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉和1H-吲唑的1位、异吲哚或异吲哚啉的2位、吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位(它们各自可以被取代或未被取代)，但并不总是限于此。更通常地，氮结合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基(它们各自可以被取代或未被取代)。
“杂环基烷基”是指其中一个氢原子结合至碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)的非环状烷基，被杂环基(即，杂环基-亚烷基-残基)取代。典型的杂环基烷基包括杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙烷-1-基等，但并非总是限于此。此时，“杂环基”部分包括上述的任何杂环基，包括文献中所述的那些杂环基[现代杂环化学原理]。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分，只要所得基团在化学上是稳定的即可。杂环基烷基可以含有2至20个碳原子，例如，烷基部分可以含有1至6个碳原子，杂环基部分可以含有1至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括含有5-元硫、氧和/或氮的杂环，如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、恶唑基甲基和噻二唑基甲基等，以及含有6-元硫、氧和/或氮的杂环，如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基等(杂环基烷基可以被取代或未被取代)，但并非总是限于此。
“杂芳基”是指在环中具有一个或多个杂原子的芳族杂环基。可以包括在芳环中的合适的杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括“杂环基”的定义中列出的所有基团，包括吡啶基、吡咯基、恶唑基、吲哚基、异吲哚基、呋喃基(furanyl)、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等(它们可以被取代或未被取代)。
“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子的单环，7至12个碳原子的双环和多达约20个碳原子的多环的饱和环，部分不饱和环或芳族环。单环碳环包含3至6个环原子，更通常包含5或6个环原子。双环碳环包含在[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统中排列的7至12个环原子，或在[5,6]或[6,6]系统中排列的9至10个环原子。单环或双环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基(它们分别可以被取代的或未被取代)。
“任选取代的”是指具有一个、两个或多个取代基的式1所示的化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)。
“其盐”是指根据本发明的化合物的任何酸加成盐和/或碱加成盐，优选其药学上可接受的盐。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐并且适合在合理的医学判断范围内与人或低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性或过敏性反应，具有合理的获益/风险比平衡的化合物，通常可溶于或分散于水或油中，并且对预期用途有效。所述药学上可接受的盐具有合理的获益/风险比平衡，通常可溶于或分散于水或油中，并且对于预期用途有效。
在本说明书中，术语“异构体”用于表示本领域技术人员通常使用的立体异构体而没有限制。立体异构体统指通过改变分子中原子的空间排列而产生的异构体。立体异构体的实例包括对映异构体和非对映异构体，但并非总是限于此。对映异构体和非对映异构体的定义对本领域技术人员是显而易见的。对映异构体是指不与镜像重叠的异构体，如右手和左手之间的关系，也称为光学异构体。非对映异构体是不是对映异构体的立体异构体的通用术语。由于环烷基和烯烃化合物中碳-碳键的自由旋转，非对映异构体可以分为组成原子具有不同空间排列的非对映异构体和原子具有不同空间排列的顺-反异构体。
在本发明的一方面，本发明提供了一种如下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002463921530000071
(在式1中，
R1是氢或C1-10烷基；
R2是C6-10亚芳基或C6-10环亚烯基，此时，当R2是C6-10亚芳基时，R5不存在，和当R2是C6-10环亚烯基时，R5是H；R6是氢或者直链或支链C1-6烷氧基；或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成含有一个或多个杂原子的3-10元杂环烷基；
R3是5-13元杂亚芳基；
R4是氢、C3-10环烷基、C6-10芳基或者3-10元杂环烷基或5-13元杂芳基；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0至4的整数)、-(CH2)y-O-(y是0至4的整数)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0至4的整数，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)；
所述烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素；NH2；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C6-10芳基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基；卤代C6-10芳基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基；卤代C6-10芳基；C1-6烷基C6-10芳基；C1-6烷氧基C6-10芳基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；卤代C3-10环烯基；卤代C1-6烷氧基C6-10芳基；C3-10环烷基C1-6烷氧基C6-10芳基；羟基C1-6烷基C6-10芳基；5-13元杂芳基；含卤代苯基、吡啶和C5-7环烷基的稠环；C1-6烷基5-13元杂芳基；3-10元杂环烯基；和C1-6烷基3-10元杂环烯基，并且所述取代基可以通过单键或双键与烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基结合；
此时，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式)。
优选地，R1是氢或C1-6烷基；
R2是亚苯基或环亚己烯基，此时，当R2是亚苯基时，R5不存在，和当R2是C6-10环亚烯基时，R5是H；R6是氢或者直链或支链C1-4烷氧基羰基，或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成含有一个或多个杂原子3-7元杂环烷基；
R3是5-9元杂亚芳基；
R4是氢、C6-10芳基或5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0或1)、-(CH2)y-O-(y是0或1)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0或1，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)；
所述烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素；NH2；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；苯基；羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷氧基；羟苯基；卤代C1-4烷基；卤代C1-4烷氧基；卤代苯基；C1-4烷基苯基；C1-4烷氧基苯基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；卤代C5-6环烯基；卤代C1-4烷氧基苯基；C3-6环烷基C1-4烷氧基苯基；羟基C1-4烷基苯基；5-9元杂芳基；含卤代苯基、吡啶和环庚基的稠环；C1-4烷基5-9元杂芳基；5-6元杂环烯基；和C1-6烷基5-9元杂环烯基，并且所述取代基可以通过单键或双键与烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基结合；
此时，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式。
此外，R1是氢或C1-5烷基；
R2是
Figure BDA0002463921530000081
此时，R5是H，R6是氢或叔丁氧基羰基，或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成
Figure BDA0002463921530000082
R3是
Figure BDA0002463921530000083
Figure BDA0002463921530000084
R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、NH2或甲基；
R4是氢、
Figure BDA0002463921530000085
R8a和R8b独立地是氢、卤素、C1-4烷氧基、苯基、呋喃、苯并呋喃、甲基取代的吡唑、二氢吡喃、四甲基二氢吡喃、环己烯基或二氟环己烯基，并且所述苯基可以被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基和羟基C1-4烷基，
R8c是C1-4烷氧基羰基，
R8d是
Figure BDA0002463921530000086
L1和L2独立地是
Figure BDA0002463921530000087
Figure BDA0002463921530000088
和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式。
在式1中，
R1是氢、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、叔戊基、异戊基或新戊基。
在式1中，
含有R2的
Figure BDA0002463921530000091
可以形成
Figure BDA0002463921530000092
Figure BDA0002463921530000093
此时，R6是氢或叔丁氧基羰基。
在式1中，
R3可以是
Figure BDA0002463921530000094
Figure BDA0002463921530000095
在式1中，
R4是氢、
Figure BDA0002463921530000096
此时，R8a是氢、卤素、C1-4烷氧基、
Figure BDA0002463921530000097
Figure BDA0002463921530000098
R8b是氢、卤素、
Figure BDA0002463921530000099
Figure BDA00024639215300000910
Figure BDA0002463921530000101
R8c是异丙氧基羰基，和
R8d可以是
Figure BDA0002463921530000102
在式1中，
L1是
Figure BDA0002463921530000103
L2可以是
Figure BDA0002463921530000104
在式1中，
R4可以是氢、
Figure BDA0002463921530000105
Figure BDA0002463921530000106
Figure BDA0002463921530000111
根据本发明的由式1所示的化合物的实例包括以下化合物：
<1>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<2>(S)-2-氨基-3-(4-((7-(3-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<3>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-溴-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<4>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<5>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<6>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-氯-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<7>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<8>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<9>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<10>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<11>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-(4-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<12>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<13>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<14>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<15>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<16>(S)-2-氨基-3-(4-(4-(苄氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<17>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<18>(S)-3-(4-(4-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<19>(S)-2-氨基-3-(4-(4-(((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<20>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<21>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸；
<22>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
<23>(S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<24>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<25>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<26>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<27>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<28>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯；
<29>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯；
<30>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<31>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<32>(2S)-2-氨基-3-(4-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<33>(2S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<34>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<35>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<36>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯；
<37>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<38>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<39>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<40>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<41>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<42>(S)-3-(4-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<43>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<44>(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸；
<45>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<46>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<47>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<48>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<49>(2S)-2-氨基-3-(4-(1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<50>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<51>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<52>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸二盐酸盐；
<53>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸乙酯；
<54>(2S)-2-氨基-3-(4-(5-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸二盐酸盐；
<55>(2S)-2-氨基-3-(4-(8-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<56>(S)-2-氨基-3-(4-(8-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<57>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<58>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<59>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸甲酯；
<60>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<61>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(环丙基甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<62>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-叔丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<63>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<64>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<65>(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯；
<66>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<67>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<68>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<69>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<70>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸；
<71>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(苯并呋喃-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<72>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(2-(苯并呋喃-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<73>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<74>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<75>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4',4'二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<76>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<77>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<78>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<79>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<80>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸；
<81>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<82>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<83>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<84>8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<85>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<86>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸乙酯；
<87>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<88>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<89>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸；
<90>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<91>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<92>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<93>8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂螺[4,.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<94>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<95>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸；
<96>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸新戊酯；
<97>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<98>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<99>(S)-2-氨基-3-((R)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<100>(S)-2-氨基-3-((S)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<101>(S)-2-氨基-3-((R)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<102>(S)-2-氨基-3-((S)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<103>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<104>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<105>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<106>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<107>8-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<108>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<109>8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<110>(3S,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<111>(3S,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<112>(3R,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<113>(3R,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<114>(3S,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<115>(3S,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<116>(3R,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<117>(3R,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<118>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸马尿酸乙乙酯；
<119>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸马尿酸乙酯；
<120>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯。
上式1所示的化合物可以为如下式2所示的化合物。
[式2]
Figure BDA0002463921530000171
在式2中，
R1是氢或C1-6烷基；
R2是C6-10亚芳基或C6-10环亚烯基；
R3是5-13元杂亚芳基；
R4是氢、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环烷基或5-13元杂芳基；
所述烷基、亚芳基、环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：氢、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、羟基C6-10芳基、卤素C1-6烷基、卤素C1-6烷氧基、卤素C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、C1-6烷氧基C6-10芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、5-13元杂芳基和C1-6烷基5-13元杂芳基，此时，所述杂芳基、杂环烷基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0至4的整数)、-(CH2)y-O-(y是0至4的整数)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0至4的整数，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)。
R2可以是
Figure BDA0002463921530000172
R3可以是
Figure BDA0002463921530000173
Figure BDA0002463921530000174
R4可以是氢、
Figure BDA0002463921530000175
Figure BDA0002463921530000181
L1是
Figure BDA0002463921530000182
L2是
Figure BDA0002463921530000183
根据本发明的由式2所示的化合物的实例包括以下化合物：
<1>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<2>(S)-2-氨基-3-(4-((7-(3-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<3>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-溴-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<4>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<5>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<6>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-氯-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<7>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<8>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<9>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<10>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<11>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-(4-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<12>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<13>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<14>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-[1,1'-联苯]-2-基]甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<15>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<16>(S)-2-氨基-3-(4-(4-(苄氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<17>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<18>(S)-3-(4-(4-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<19>(S)-2-氨基-3-(4-(4-(((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<20>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<21>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸；
<22>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
<23>(S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<24>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<25>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<26>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<27>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<28>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯；
<29>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯；
<30>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<31>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<32>(2S)-2-氨基-3-(4-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<33>(2S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<34>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<35>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<36>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯；
<37>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<38>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<39>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<40>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<41>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<42>(S)-3-(4-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<43>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
在本发明中，式1或式2所示的化合物可以是L型或D型旋光异构体。优选地，该化合物可以是L型旋光异构体。
本发明的式1所示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文的酸加成盐可以从无机酸、无毒有机酸或有机酸获得，所述无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；所述无毒有机酸如脂族单/二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯、链烷二酸酯、芳族酸和脂族/芳族磺酸；所述有机酸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。药学上无毒的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸酯、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明中的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行制备。例如，将式1所示的衍生物溶于如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈的有机溶剂中，向其中加入有机酸或无机酸以引起沉淀。然后，将沉淀物过滤并干燥以得到盐。或者将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏，并干燥以得到盐。或者沉淀物在有机溶剂中结晶以得到盐。
药学上可接受的金属盐可以通过使用碱进行制备。碱金属或碱土金属盐通过以下方法获得：将化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性复合盐；蒸发剩余溶液并干燥。此时，金属盐优选以钠、钾或钙盐的药学上合适的形式制备。然后通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)反应制备相应的银盐。
另外，本发明不仅包括式1所示的化合物及其药学上可接受的盐，而且包括可以由此制备的溶剂化物、旋光异构体、水合物等。
术语“水合物”是指包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水的本发明化合物或其盐。本发明的式1所示的化合物的水合物可以包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。该水合物可以包含1当量或更多，优选1至5当量的水。这种水合物可以通过使本发明的式1所示的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐从水或含有水的溶剂中结晶而制备。
术语“溶剂化物”是指包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选溶剂的实例包括挥发性、无毒和/或适合人用药的溶剂。
术语“异构体”是指具有相同化学或分子式但在结构或空间上不同的本发明化合物或其盐。这种异构体包括结构异构体(如互变异构体)、具有不对称碳中心的R或S异构体、立体异构体(如几何异构体(反式和顺式))和旋光异构体(对映异构体)。所有这些异构体及其混合物也在本发明的范围内。
式1或2所示的化合物可以根据以下反应式1至5中所示的制备方法进行制备，或者可以通过以下实施例的制备方法进行制备。
[反应式1]
Figure BDA0002463921530000211
[反应式2]
Figure BDA0002463921530000221
[反应式3]
Figure BDA0002463921530000222
[反应式4]
Figure BDA0002463921530000231
[反应式5]
Figure BDA0002463921530000232
反应式1至5的制备方法可以根据反应式中的条件进行，但并非总是限于此。条件可以不受限制地使用，只要它们可以衍生下一步的化合物即可。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗代谢障碍。
代谢障碍可以是选自以下的任一种：肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、脂肪肝、(非酒精性)脂肪肝硬化、(非酒精性)脂肪性肝炎、肝硬化、乳糜泻和高血压。
该组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、添加剂或辅料。
式1所示的化合物可以抑制色氨酸羟化酶。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗癌症。
癌症可以是选自以下的任一种：结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、类癌瘤和肝细胞癌。
该组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、添加剂或辅料。
式1所示的化合物可以抑制色氨酸羟化酶。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗消化或循环系统障碍。
消化或循环系统障碍可以选自以下的任一种：肝炎、肠炎、结肠炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、嗜铬细胞瘤、肠易激综合征、胃肠道出血、消化性溃疡、胃炎、炎症性肠病、肺综合征和肺动脉高压。
该组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、添加剂或辅料。
式1所示的化合物可以抑制色氨酸羟化酶。
由于本发明的式1所示的化合物，所述新型色氨酸羟化酶抑制剂对TPH1具有优异的抑制作用(实验实施例2)，因此其可以有效地用于预防或治疗代谢障碍、癌症以及消化或循环系统障碍，这些均是与TPH1活性有关的疾病。特别地，由于该化合物对炎症性肠病具有优异的治疗效果(实验实施例3)，因此其可以有效地用于炎症性肠病的治疗。
此时，炎症性肠病可以是选自以下的任一种：肠炎、结肠炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、嗜铬细胞瘤、肠易激综合症、胃肠道出血、消化性溃疡和胃炎。
式1所示的化合物或其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药，并以药物制剂的常规形式使用。即，可以通过与常规使用的稀释剂或辅料(如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂)混合以制备式1所示的化合物或其药学上可接受的盐以用于口服或肠胃外给药。口服用固体制剂为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂。通过将一种或多种化合物与一种或多种合适的辅料(如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等)混合以制备这些固体制剂。除了简单的辅料外，也可以使用润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉等)。口服用液体制剂是混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，除了常规使用的简单稀释剂(如水和液体石蜡)之外，上述制剂还可以包含多种辅料，如润湿剂、甜味剂、芳族化合物和防腐剂。肠胃外给药用制剂是无菌水溶液、水不溶性辅料、混悬剂和乳剂。除一种或多种活性化合物外，水不溶性辅料和混悬剂还可以包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射酯(如油酸乙酯)等。
包含式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以肠胃外给药，并且肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。
为了制备作为肠胃外给药制剂的组合物，将式1所示的化合物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂混合以产生溶液或混悬剂，然后将其配制成安瓿或小瓶。本文的组合物可以被灭菌并且另外包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂以及其他治疗上有用的材料，并且该组合物可以通过常规的混合、制粒或包衣方法制剂。
口服制剂以片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂和酏剂等为例。这些制剂除了有效成分，可以包括稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸酯及其镁或钙盐和/或聚乙二醇)。片剂可以包含粘合剂，如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及必要时崩解剂，如淀粉、琼脂糖、海藻酸或其钠盐或者共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂可以另外包括在其中。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种保健功能食品，其包含式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或改善代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍。
代谢障碍可以是选自以下的任一种：肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、脂肪肝、(非酒精性)脂肪肝硬化、(非酒精性)脂肪性肝炎、肝硬化、乳糜泻和高血压。
癌症可以是选自以下的任一种：结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、类癌瘤和肝细胞癌。
消化或循环系统障碍可以是选自以下的任一种：肝炎、肠炎、结肠炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、嗜铬细胞瘤、肠易激综合征、胃肠道出血、消化性溃疡、胃炎、炎症性肠病、肺综合征和肺动脉高压。
根据本发明的式1所示的化合物可以用作食品添加剂。在那种情况下，化合物可以按照常规方法以其原型添加或与其他食品成分混合添加。活性成分的混合比例可以根据使用目的(预防或改善)进行调节。通常，为了生产保健功能食品，优选添加0.1-90重量份的化合物。然而，如果为了健康和卫生或调节健康状况需要长期给药，则该含量可以低于上述含量，但是也可以接受更高的含量，因为已证明该化合物非常安全。
包含本发明的组合物的保健饮料可以如其他饮料一样另外包括各种香料或天然碳水化合物等。以上天然碳水化合物可以是单糖(如葡萄糖和果糖)、二糖(如麦芽糖和蔗糖)、多糖(如糊精和环糊精)以及糖醇(如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇)中的一种。本发明的保健饮料用组合物除了该化合物以外，还可以如其他饮料一样包括各种香料或天然碳水化合物等。以上天然碳水化合物可以是单糖(如葡萄糖和果糖)、二糖(如麦芽糖和蔗糖)、多糖(如糊精和环糊精)以及糖醇(如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇)中的一种。此外，可以包括天然甜味剂(甜蛋白、甜菊提取物(例如，莱鲍迪甙A)、甘草甜素等)和合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)作为甜味剂。本发明的100g组合物中天然碳水化合物的含量优选为1-20g，更优选为5-12g。
除了上述成分外，本发明的式1所述的化合物还可以包括各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、包括天然香料和合成香料的香料、着色剂和增量剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、用于添加至苏打水的碳酸化剂等。本发明的式1所示的化合物还可以包括天然果汁、水果饮料和可添加至蔬菜饮料中的果肉。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种预防或治疗代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍的方法，该方法包括将药物组合物或保健功能食品给予有需要的受试者的步骤，所述药物组合物或保健功能食品包含式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明的另一方面，本发明提供了包含式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能食品在预防或治疗代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍中的用途。
本发明中使用的术语“色氨酸羟化酶”是指参与5-羟色胺合成的酶。色氨酸羟化酶将色氨酸羟化以产生5-羟色氨酸。
在下文中，将通过以下实施例和实验实施例详细描述本发明。
然而，以下实施例和实验实施例仅用于说明本发明，并非限制本发明的内容。
<制备实施例1>(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸乙酯的制备
Figure BDA0002463921530000251
步骤1：
在0℃下，将亚硫酰氯(100.1ml，1.38mol)滴加至乙醇(800ml)和L-酪氨酸(100g，0.552mol)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌60分钟，然后使其达到室温。然后将混合物加热至回流过夜。真空除去挥发物，得到L-酪氨酸乙酯盐酸盐。
步骤2：
在剧烈搅拌下将获得的L-酪氨酸乙酯盐酸盐溶解在100ml甲醇和800ml DCM中。在0℃下依次加入三乙胺(154ml，1.1mol)和二碳酸二叔丁酯(120.5g，0.552mol)在200ml DCM中的溶液。将得到的混悬液在室温搅拌过夜。然后，将混悬液过滤以除去固体，并用水洗涤滤液。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸乙酯(136g，80％)，为白色固体。
<制备实施例2>(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯的制备
步骤1：
Figure BDA0002463921530000261
在0℃下，将三氟甲磺酸酐(25.1ml，0.149mol)滴加至500ml的DCM中，该DCM包含制备实施例1中制备的(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸乙酯(44g，0.142mol)和吡啶(44.8ml，0.569mol)。将混合物的温度加热至环境温度，然后将混合物搅拌1小时。将混合物倒入饱和碳酸氢盐溶液中，并用DCM萃取。萃取液的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将浓缩物用硅胶纯化。结果，得到白色固体(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丙酸酯(60g，95％)。
步骤2：
Figure BDA0002463921530000262
将双(频哪醇合)二硼(5.75g，22.67mmol)和乙酸钾(6.675g，68.01mmol)添加到40ml含(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丙酸酯(10g，22.67mmol)的DMSO中。将混合物的温度加热至40℃并脱气。然后将PdCl2(dppf).CH2Cl2(331.75mg，0.453mmol)加入混合物中，并脱气。将混合物在100℃加热12小时，然后在室温下放置过夜。将该混合物用乙醚(4×200ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机物质，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化浓缩物。结果，得到白色固体(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(8g，84％)。
<制备实施例3>(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯的制备
步骤1：
Figure BDA0002463921530000263
将制备实施例1中制备的(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸乙酯(30g，96.97mmol)溶于500ml异丙醇和38ml乙酸中，向其中加入PtO2亚当斯催化剂(595mg，2.6mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌3天。通过硅藻土将混合物过滤，并用异丙醇洗涤。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱法将浓缩物纯化。结果，获得白色固体(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基环己基)丙酸酯(18g，62％)。
步骤2：
Figure BDA0002463921530000271
将草酰氯(16g，50.7mmol)在150ml无水CH2Cl2中的溶液在氮气气氛下于-70℃冷却。然后，将二甲基亚砜(15.13ml，0.213mol)在100ml无水DCM中的溶液滴加至冷却的混合物中。将混合物在-70℃下搅拌1小时。然后将含(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基环己基)丙酸乙酯(16g，50.73mmol)在150ml DCM中的溶液滴加到该混合物中。将混合物在-70℃下搅拌2小时。然后将三乙胺(42.8ml，0.31mol)加入到混合物中。将混合物逐渐加热至室温，并搅拌过夜。反应完成后，将浓NaHCO3加入混合物中，然后用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化浓缩物。结果，获得油状(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氧代环己基)丙酸酯(14g，88％)。
步骤3：
Figure BDA0002463921530000272
在干燥的氮气气氛下，于-78℃冷却在100ml THF中的溶液，其含有2.0M二异丙基氨基锂在THF/庚烷/乙苯溶液(23.7ml，47.5mmol)中的溶液。在保持温度在-78℃的同时，将110ml的无水THF中含有(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氧代环己基)丙酸乙酯(11.45g，36.54mmol)的溶液滴加到冷却的溶液中。将混合物搅拌1小时。反应完成后，向混合物中滴加含有1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(13.7g，38.4mmol)在140ml无水THF中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌24小时。反应完成后，向混合物中加入饱和NaHCO3溶液，水层用EtOAc(3×200ml)萃取。萃取液的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。浓缩的粗物质通过硅胶色谱法纯化。结果，获得油状(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(12.6g，77％)。
步骤4：
Figure BDA0002463921530000273
将双(频哪醇合)二硼(7.13g，28.06mmol)和乙酸钾(8.3g，84.185mmol)添加到含有(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己烯-3-烯-1-基)丙酸乙酯(12.5g，28.06mmol)在490ml DMSO中搅拌的溶液中。将该混合物的温度加热至40℃并除去气体。然后向混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(410.65mg，0.56mmol)并脱气。将混合物在100℃加热12小时，然后在室温下放置过夜。第二天，混合物用乙醚(4×200ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机物质，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化浓缩物。结果，获得油状(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(9.5g，80％)。
<制备实施例4>(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-亚氨基二碳酸二叔丁酯的制备
步骤1：
Figure BDA0002463921530000281
将二碳酸二叔丁酯(6.84g，31.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(220㎎，1.8mmol)添加到在60ml乙腈/DCM(1：1)中含有4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1320mg，7.83mmol)的溶液中。将混合物在室温搅拌18小时并浓缩。然后，浓缩的混合物通过柱色谱法纯化。结果，获得白色固体2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(1.9g，52％)。
步骤2：
在室温下，将三乙胺(4.5g，44.57mmol)添加到含有上述所得的2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(1.9g，4.05mmol)在14ml甲醇的溶液中。将混合物在60℃下搅拌5小时并浓缩。然后，浓缩的混合物通过柱色谱法纯化。结果，获得白色固体(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-亚氨基二碳酸二叔丁酯(1.3g，87％)。
<制备实施例5>2-(叔丁基)3-乙基8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-2,3-二羧酸酯的制备
Figure BDA0002463921530000282
步骤1：
在室温下剧烈搅拌在二氯甲烷(80mL)中的8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(4g，11.71mol)。在0℃下依次加入含有三乙胺(2.37g，23.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.07g，14.05mmol)的DCM(80mL)。将反应悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发得到的浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化。结果，获得无色油状2-(叔丁基)3-乙基8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸酯。
步骤2：
将包含四丁基氟化铵的1.0M THF(40mL)添加到四氢呋喃(100mL)中的包含2-(叔丁基)3-乙基8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸酯的溶液中。将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物蒸发得到的浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化。结果，获得黄色油状2-(叔丁基)3-乙基8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸酯(3.8g，99％，两步产率)。
步骤3：
在氮气气氛下，将草酰氯(2.05mL，23.91mmol)在无水CH2Cl2(150mL)中的溶液冷却至-70℃。将含有二甲基亚砜(3.46mL，48.75mmol)的无水DCM(100mL)溶液滴加到冷却的溶液中，并将混合物在-70℃下搅拌2小时。将在无水DCM(150mL)中的2-(叔丁基)3-乙基8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸酯(3.8g，11.61mmol)滴加到上述混合物中，将混合物在-70℃下搅拌6小时。将三乙胺(9.8mL，70.22mmol)依次加入上述混合物中。将混合物缓慢加热至室温，并搅拌过夜。将饱和NaHCO3加入溶液中，用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得黄色油状2-(叔丁基)3-乙基8-氧代-2-氮杂螺并[4.5]癸烷-2,3-二羧酸酯(3.2g，84％)。
步骤4：
通过制备实施例3的步骤3所述相似方法获得油状2-(叔丁基)3-乙基8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-2,3-二羧酸酯(2.6g，58％)。
步骤5：
通过制备实施例3的步骤4所述相似方法获得无色油状2-(叔丁基)3-乙基8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-2,3-二羧酸酯(2.0g，88％)。
<制备实施例6>(R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇的制备
Figure BDA0002463921530000291
(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(500mg，1.727mmol)、2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(399.14mg，4.28mmol)、2M碳酸钾溶液(954.85mg，6.91mmol)和Pd(PPh3)4(99.80mg，0.086mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物在单模微波仪器(Biotage Initiator 2.5)中于80℃反应30分钟。将反应混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得黄色固体(R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(390mg，77％)。
在下文中，解释了本发明的示例化合物的制备方法。
<实施例8>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐的制备
步骤1：
Figure BDA0002463921530000292
将(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(900㎎，3.096mmol)溶于4ml N,N-二甲基甲酰胺，然后冷却至0℃。将包含60％氢化钠(v/v)的油加入到混合物中，将其搅拌60分钟。然后，将7-溴-4-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(811.18㎎，3.25mmol)加入到混合物中，然后加热至室温，将其搅拌12小时。反应完成后，将混合物用氯化铵水溶液快速冷却，并用乙酸乙酯萃取两次。萃取液的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到泡沫浓缩物。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得(R)-7-溴-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.5g，96％)。
步骤2：
Figure BDA0002463921530000301
将(R)-7-溴-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.5g，2.978mmol)加入到25ml 1,4-二氧六环中。然后，在搅拌下，将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(1.37g，3.26mmol)、四(三苯基膦)钯(172.06mg，0.149mmol)、碳酸钾(823.11㎎，5.96mmol)和水(8ml)依次加入到混合物中。将混合物加热到90℃，然后在90℃搅拌3小时。用盐水终止反应后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。从萃取液收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯(1.5g，70％)。
步骤3：
Figure BDA0002463921530000302
将NaOH(50.27㎎，1.26mmol)添加到在50ml THF/水(3：1)中的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸酯(180㎎，0.251mmol)的溶液中。将混合物在环境温度搅拌24小时。反应完成后，真空除去混合物中的THF。用1N盐酸将混合物酸化至pH 4。将50ml水另外加入到混合物中，将其用EtOAc(50ml)萃取三次。萃取液的合并有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸。
步骤4：
Figure BDA0002463921530000303
将4.0M HCl的1,4-二氧六环溶液(5ml)添加到在10ml乙酸乙酯中的含有(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-((R)-1)-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸的溶液中。然后将混合物搅拌12小时。反应完成后，将混合物浓缩至最小体积，并通过过滤收集浓缩物。结果，获得浅灰色固体(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐(121㎎，77％)。
实施例9、10、13-20、22、24-27、30、35、46、50、51、69、72、73、78、81、103和104的化合物通过与实施例8的制备方法相似的方法进行制备。
<实施例12>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐的制备
步骤1：
Figure BDA0002463921530000311
将(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-亚氨基二碳酸二叔丁酯(300mg，0.913mmol)溶于2ml N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃。将包含60％氢化钠(v/v)(48.8mg，1.22mmol)的油添加至混合物，然后搅拌30分钟。将4'-(氯甲基)-3-甲氧基-1,1'-联苯(208.22g，0.895mmol)加入到混合物中，然后搅拌20分钟。反应完成后，将混合物用氯化铵水溶液快速冷却，并用乙酸乙酯萃取两次。萃取液的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。结果，获得(4-氯-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-亚氨基二碳酸二叔丁酯(381㎎，83％)。
步骤2：
通过与实施例8的步骤2至4所述相同的方法获得黄色固体(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐(150㎎，78％)。
实施例1-7、11、21、23、33、55和56的化合物通过与实施例12的制备方法相似的方法进行制备。
<实施例28>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0002463921530000312
将1,4-二氧六环溶液(10ml)中的4.0M HCl的溶液添加到含有(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯(1.2g，1.676mmol)在20ml乙酸乙酯中的溶液中。然后将混合物搅拌12小时。反应完成后，将混合物浓缩，并将浓缩物溶于水中。用氨水将溶解的浓缩物的pH调节至8，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得白色固体(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯(910㎎，88％)。
实施例57和70的化合物通过与实施例28的制备方法相似的方法进行制备。
<实施例29>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯的制备
Figure BDA0002463921530000321
将含有马尿酸稀浆液(95.98㎎，0.536mmol)的在5ml IPAc和1ml EtOH中的溶液添加到(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1)-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯(330mg，0.536mmol)中，然后在60℃下搅拌12小时。反应完成后，将得到的悬浮液缓慢冷却至室温，然后在室温搅拌12小时。过滤从悬浮液产生的固体，用IPAc洗涤并干燥。结果，获得固体(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯。
实施例120的化合物通过与实施例29的制备方法相似的方法进行制备。
<实施例31>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐的制备
步骤1：
Figure BDA0002463921530000322
将(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(1.8g，6.193mmol)溶于4ml的N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃。将包含60％(v/v)氢氧化钠(297.2mg，7.43mmol)的油加入混合物中，然后搅拌60分钟。反应完成后，向混合物中加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.026g，3.25mmol)，然后加热至室温，将其搅拌12小时。然后，将混合物用氯化铵水溶液快速冷却，并用乙酸乙酯萃取两次。萃取液的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得(R)-4-氯-6-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(2.1g，81％)。
步骤2：
Figure BDA0002463921530000323
将(R)-4-氯-6-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(1.5g，2.978mmol)加入25ml的1,4-二氧六环中。然后，在搅拌下依次将(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(1.67g，3.945mmol)、四(三苯基膦)钯(207.24㎎，0.179mmol)、碳酸钾(991.43㎎，7.174mmol)和水(8ml)加入到混合物中。将混合物加热到90℃，然后在90℃搅拌3小时。用盐水终止反应后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。从萃取液收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(2g，82％)。
步骤3：
Figure BDA0002463921530000331
将NaOH(441.74㎎，11.04mmol)添加到在150ml THF/水(3：1)中的(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(1.5g，2.209mmol)的溶液中。将混合物在环境温度搅拌24小时。反应完成后，真空除去混合物中的THF。用1N盐酸将混合物酸化至pH 4。将100ml水另外加入到混合物中，将其用EtOAc(50ml)萃取三次。萃取液的合并有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得((2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1.2g，83％)。
步骤4：
Figure BDA0002463921530000332
将1,4-二氧六环溶液(10ml)中的4.0M HCl的溶液添加到在20ml乙酸乙酯中含有(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1.2g，1.843mmol)的溶液中。然后将混合物搅拌12小时。反应完成后，将混合物浓缩至最小体积，并通过过滤收集浓缩物。结果，获得白色固体(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐(950㎎，87％)。
实施例32、34、47-49、54、60-66、71、74-77、82、85、86、90和97-102的化合物通过与实施例31的制备方法相似的方法进行制备。
实施例53、59、86和96的化合物通过实施例31的制备方法中的步骤1和2，和实施例28的制备方法，随后通过实施例29的制备方法进行制备。
实施例44的化合物通过与实施例31的制备方法相似的方法进行制备，而未进行步骤4。
<实施例36>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0002463921530000341
将在1,4-二氧六环(10ml)中的4.0M HCl溶液添加到在20ml乙酸乙酯中的含有(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(400mg，0.598mmol)的溶液中。然后将混合物搅拌12小时。反应完成后，将混合物浓缩，并将浓缩物溶于水中。用氨水将溶解的浓缩物的pH调节至8，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得白色固体(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯(295㎎，86％)。
实施例45、55、58、67、68、85和92的化合物通过与实施例36的制备方法相似的方法进行制备。
<实施例79>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐的制备
Figure BDA0002463921530000342
步骤1：
将(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(1.8g，6.193mmol)溶于4ml N,N-二甲基甲酰胺中，将其冷却至0℃。将含有60％氢化钠的油(297.2mg，7.43mmol)加入到混合物中，将其搅拌60分钟。然后，向混合物中加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.026g，3.25mmol)，然后加热至室温，将其搅拌12小时。用氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化浓缩物。结果，获得目标化合物(R)-4-氯-6-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(2.1g，81％)。
步骤2：
通过与实施例8的步骤2至4相同的方法，获得白色固体8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐。
实施例83、84、87、88、93、94和107-117的化合物通过与实施例79的制备方法相似的方法进行制备。
通过实施例79的制备方法中的步骤1至3，和实施例28的制备方法，随后实施例29的制备方法制备实施例118和119的化合物。
<实施例80>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4–基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸的制备
Figure BDA0002463921530000351
用氨水将水(2mL)中8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐(30mg，0.05mmol)的pH调节至7。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。结果，获得8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸(20mg，71％)。
实施例89和95的化合物通过与实施例80的制备方法相似的方法进行制备。
<实施例91>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐的制备
Figure BDA0002463921530000361
步骤1：
将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(2g，12.73mmol)和尿素(4.6g，76.34mmol)在密封管中于190℃加热4小时。将加热的反应混合物倒入氢氧化钠溶液中，并通过过滤除去不溶物。混合物用盐酸(HCl，2N)酸化，通过过滤合并所得的奶油色沉淀物，并用空气干燥。结果，获得1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(1.1g，51％)。
1H NMR 400MHz,d6-DMSO)6.90(1H,d,J＝5.2Hz),8.10(1H,d,J＝5.2Hz),11.60-11.10(2H,br s)。
步骤2：
将溴(1.1mL)滴加至在乙酸(20mL)中的噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1g，5.946mmol)溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，将其缓慢加入冰水(200mL)中。收集白色沉淀物，并用水洗涤几次。将所得的固体(1.2g，81％)风干，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),11.42(s,1H),8.24(s,1H),MS m/z:247.34,249.32[M+1]。
步骤3：
将磷酰氯(3.4mL，36.43mmol)添加到7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(900mg，3.643mmol)中，向其中缓慢加入N,N-二甲基苯胺(1.85mL，14.57mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，将其缓慢加入冰水(100mL)中。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。结果，获得7-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(900mg，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),MS m/z:282.96,284.96,286.96[M+1]。
步骤4：
通过与实施例8的步骤1相似的方法获得(R)-7-溴-2-氯-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(257mg，46％)。
步骤5：
将三乙胺(94mg，0.929mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(95.59mg，0.697mmol)添加到(R)-7-溴-2-氯-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(250mg，0.465mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。使反应混合物在单模微波仪器(Biotage Initiator 2.5)中于150℃反应1小时。蒸发反应混合物，并将浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化。结果，获得(R)-7-溴-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-N-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(290mg，98％)。
步骤6：
将(R)-7-溴-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-N-(4-甲氧基苄基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(290mg，0.454mmol)和三氟乙酸(TFA)(20mL)的混合物在密闭管中于120℃搅拌24小时。蒸发反应混合物，并将浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化。结果，获得((R)-7-溴-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(230mg，97％)。
步骤7：
通过与实施例8的步骤2相似的方法获得(S)-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(280mg，86％)。
步骤8：
通过与实施例8的步骤3相似的方法获得(S)-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸。
步骤9：
将4.0M HCl在1,4-二氧六环(10mL)中的溶液添加至在乙酸乙酯(10mL)中的(S)-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸中。然后将混合物搅拌12小时。浓缩混合物，向其中加入乙酸乙酯/己烷(1∶5)。通过过滤收集浓缩物。结果，获得米色固体(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐(195mg，80％，两步产率)。
通过与实施例91的制备方法相似的方法制备实施例105和106的化合物。
通过与反应式3的制备方法相似的方法制备实施例37-39的化合物。
通过与反应式4的制备方法相似的方法制备实施例40-43的化合物。
通过与实施例8、12、28、29、31、36、79、80和91的制备方法相似的方法制备的实施例1至120的化合物的结构和名称如下表1和2所示。
表1显示了实施例1至43的化合物的化学结构和名称。
【表1】
Figure BDA0002463921530000371
Figure BDA0002463921530000381
Figure BDA0002463921530000391
Figure BDA0002463921530000401
Figure BDA0002463921530000411
Figure BDA0002463921530000421
Figure BDA0002463921530000431
Figure BDA0002463921530000441
表2显示了实施例44至120的化合物的化学结构和名称。
【表2】
Figure BDA0002463921530000442
Figure BDA0002463921530000451
Figure BDA0002463921530000461
Figure BDA0002463921530000471
Figure BDA0002463921530000481
Figure BDA0002463921530000491
Figure BDA0002463921530000501
Figure BDA0002463921530000511
Figure BDA0002463921530000521
Figure BDA0002463921530000531
Figure BDA0002463921530000541
Figure BDA0002463921530000551
Figure BDA0002463921530000561
<实验实施例1>根据本发明的实施例的化合物的分析
通过核磁共振波谱法(NMR)或液相色谱-质谱法(LC-MS)分析根据本发明的实施例1至120的化合物。实施例1至95的化合物的NMR或LCMS值如下表3和4所示。
表3显示了实施例1至43的化合物的NMR或LCMS值。
【表3】
Figure BDA0002463921530000562
Figure BDA0002463921530000571
Figure BDA0002463921530000581
Figure BDA0002463921530000591
表4显示了实施例44至120的化合物的NMR或LCMS值。
【表4】
Figure BDA0002463921530000592
Figure BDA0002463921530000601
Figure BDA0002463921530000611
Figure BDA0002463921530000621
Figure BDA0002463921530000631
Figure BDA0002463921530000641
Figure BDA0002463921530000651
<实验实施例2>本发明化合物对色氨酸羟化酶活性的抑制
为了确证本发明的式1所示的化合物对色氨酸羟化酶活性的抑制作用，使用TPH1(色氨酸羟化酶1)抑制剂筛选测定试剂盒(BPS生物科学，目录号72053)进行测定。根据生产商手册使用TPH1抑制剂筛选测定试剂盒。结果如下表5所示。
特别地，将合成的化合物溶解在DMSO中，将其添加到96孔微孔板(10μl/孔)中，向其中添加TPH1酶(40μl/孔)。然后，将TPH1反应溶液添加到微孔板(50μl/孔)中，并用铝箔将微孔板遮蔽。将微孔板转移至4℃环境，小心摇动并孵育4小时。向微孔板中加入淬灭溶液(10μl/孔)后，通过使用Flexstation3微孔板读数器读取荧光显色程度测量TPH1活性。此时的激发光谱为300nm，发射光谱为360nm。
【表5】
实施例 IC<sub>50</sub>(μM)
8 0.036
12 0.297
22 0.993
23 0.578
24 0.565
26 0.679
30 1.510
31 0.114
32 1.823
34 0.281
45 0.098
46 8.721
48 0.433
58 0.204
66 0.125
67 0.091
69 0.263
70 0.371
75 0.443
79 0.185
80 0.194
83 1.150
84 0.307
85 0.940
87 0.741
89 0.409
91 0.208
94 0.209
如表5所示，根据本发明的实施例的化合物显示出低μM级的IC50值，表明即使在低浓度下，化合物对TPH1的抑制作用也优异。具体地，大多数实施例化合物的IC50值均小于或等于1μM，特别是实施例8、45和67的化合物的IC50值均为nM级(分别为36nM、98nM和91nM)，表明即使在非常低的浓度下，该化合物对TPH1的抑制作用也极好。
如上所述，根据本发明的式1所示的化合物对TPH1具有优异的抑制作用，因此该化合物可以有效地用于预防或治疗与TPH1活性有关的疾病，代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍。
<实验实施例3>炎症性肠病动物模型疗效评估
为了评价根据本发明的式1所示的化合物的治疗效果，评价了在炎症性肠病动物模型中的疗效。作为评价疗效的化合物，使用了根据本发明的实施例53的化合物，并作为对比例，使用了LX1606((2S)-2-氨基-3-[4-[2-氨基-6-[[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙基]氧基]嘧啶-4-基]苯基]丙酸乙酯)，其是公知的THF抑制剂。具体的实验方法如下。
<实验动物和化合物的制备和给药>
使用在9周龄时体重为25±2g的C57BL/6J(Jackson实验室)雄性小鼠，并通过提供标准实验饲料自由喂养所有小鼠。将实施例53的化合物和LX1606溶解在0.25％的甲基纤维素(MC)溶液中，使用1mL注射器以100和300mg/kg/次的剂量将其口服给予小鼠。实施例53的化合物和LX1606在给予葡聚糖硫酸钠(DSS)之前一天开始给药7天。在给药之前和之后，从用实施例53的化合物或对照药物(LX1606)处理的每只小鼠中收集结肠组织样品，以证实临床症状。数据表示为平均值±平均值标准误(SEM)，所有统计分析均使用GraphPad Prism(5.0版，GraphPad软件，La Jolla，CA)进行。通过双向方差分析(ANOVA)和多重比较检验对各组之间的均值差异进行统计分析，以显示实验组之间的差异。P<0.05被认为具有统计学意义。化合物、给药方法和给药小鼠数如下表6所示。
【表6】
化合物 给药 数量(小鼠)
对照 水 5
赋形剂 甲基纤维素+2.5％DSS 7
LX1606 100mg/kg+2.5％DSS 7
LX1606 300mg/kg+2.5％DSS 7
实施例53的化合物 100mg/kg+2.5％DSS 7
实施例53的化合物 300mg/kg+2.5％DSS 7
实验例3-1.右旋糖酐硫酸钠：DSS结肠炎的诱导和评价
通过自由饮用2.5％DSS(分子量：36,000-50,000M.Wt；由加拿大MP Biomedicals生产)的水溶液达6天可诱发小鼠肠炎，然后从给药开始每天观察小鼠的体重、粪便硬度以及是否存在血便。为了进行组织学评估(H&E)、结肠通透性测量和髓过氧化物酶(MPO)活性测量，收集结肠组织并在-80℃下保存直至使用前。另外，在开始DSS给药后6天和恢复后5天，通过结肠长度和组织学检查评价结肠炎的严重性。图1显示了收集的结肠组织的图像，图2显示了说明每个实验组的结肠长度的图。
如图1和2所示，证实用浓度为100mg/kg和300mg/kg的实施例53的化合物处理的组的结肠长度比用赋形剂处理的组的结肠长。另一方面，用浓度为100mg/kg和300mg/kg的LX1606处理的组的结肠长度不长于用赋形剂处理的组的结肠长度。另外，当比较结肠稀松程度时，用赋形剂处理的组的结肠最稀松，而用实施例53的化合物处理的组的结肠稀松度最小，这与正常结肠最相似。
1)评价结肠炎的严重性(疾病活动指数，DAI)
疾病活动指数(DAI)是体重减轻、粪便稠度和血性排泄的综合评分，其使用先前发表的评分系统进行评价。每个评分项显示在下面的表7中。结果如图3所示。
【表7】
Figure BDA0002463921530000661
Figure BDA0002463921530000671
在5天的DSS治疗和5天的恢复中测量DAI。使用表中描述的DSS结肠炎评分系统评价目测评分。
如表3所示，在用浓度为100mg/kg的实施例53的化合物处理的组中，考虑到直肠出血、疝气、肠出血和粪便稠度的宏观评分显著降低。
2)结肠渗透性的测量
测量结肠渗透性以证实本发明的化合物是否影响炎症性肠病的改善。肠上皮层可作为肠道内腔中病原体和摄入毒素的屏障。肠上皮层的重要性通过在炎症性肠病(IBD)和结直肠癌中观察到的细胞间渗透性和紧密连接功能的变化来衡量。在处死前4小时给予FITC-右旋糖酐4kDa(10mg/20g)，从血液(300-800mL)中分离血清，并在ex 485和em 528下测量荧光值。结果如图4所示。
如图4所示，证实与用赋形剂处理的组相比，用药物处理的所有组的渗透性均降低。然而，在实施例53的化合物处理的组中观察到的平均渗透率比在LX1606处理的组中观察到的低。
3)免疫组织化学染色(H&E)
将福尔马林固定的结肠切片包埋在石蜡中以评估组织学损害，并用苏木精和伊红(H&E)染色8μm切片。将结肠石蜡样品的石蜡在60℃溶解后，将样品用二甲苯脱石蜡，依次用100/90/80/70％乙醇水化，然后浸入苏木精中。剩余的苏木精用流水洗涤，然后将样品浸入0.25％的盐酸/乙醇中以完全去除残留的苏木精。将组织样品再次用流水洗涤，浸入Scott自来水中，然后变蓝。将组织样品固定为蓝色，以使苏木精的紫色与伊红的红色不重叠。用90％乙醇处理组织样品，并用伊红染色，然后浸入自来水和70/80/90/100％乙醇中进行脱水。最后，对二甲苯进行清除处理，然后将载玻片干燥并固定，然后用组织显微镜观察隐窝结构、细胞浸润、杯状细胞耗竭和隐窝脓肿的变化。结果如表5所示。
如图5所示，在赋形剂处理组中观察到严重的上皮细胞损伤和隐窝损伤，而在100mg/kg实施例53的化合物处理的组中观察到很少或没有上皮细胞损伤和隐窝损伤。
4)大肠MPO(髓过氧化物酶)的测定
对于MPO测量，将结肠组织样品在冷的50mmoL/L磷酸钾缓冲液中匀浆，缓冲液中含有0.5％十六烷基三甲基溴化铵(pH＝6.0)(Sigma)。离心匀浆液并除去上清液后，通过加入含有磷酸钾缓冲液、邻联茴香胺和过氧化氢的溶液在450nm处测量吸光度。MPO活性以每1毫克结肠组织的单位表示。将一个单位定义为在室温下每分钟能够转化一摩尔过氧化氢的酶的量。结果如图6所示。
如图6所示，在药物处理组中测得的MPO活性低于赋形剂处理组的MPO活性。然而，用实施例53的化合物处理的组平均显示出比用LX1606处理的组更低的MPO活性，特别是，在300mg/kg的实施例53的化合物处理的组中，MPO活性显著降低。
根据实验实施例3的结果，证实根据本发明的实施例53的化合物对炎症性肠病具有优异的治疗作用。因此，根据本发明的式1所示的化合物可以有效地用于治疗炎症性肠病。
<生产实施例1>散剂的制备
式1所示的衍生物 2g
乳糖 1g
通过混合所有上述组分制备散剂，根据常规的制备散剂的方法将其填充在气密包装中。
<生产实施例2>片剂的制备
Figure BDA0002463921530000681
通过用常规的制备片剂的方法将所有上述组分混合以制备片剂。
<生产实施例3>胶囊的制备
Figure BDA0002463921530000682
通过混合上述所有成分以制备胶囊，按照常规制备胶囊的方法将其填充在明胶胶囊中。<生产实施例4>可注射液的制备
Figure BDA0002463921530000683
根据常规的制备可注射液的方法，通过以规定的量掺入所有上述组分以制备可注射液。<生产实施例5>保健功能食品的制备
Figure BDA0002463921530000684
Figure BDA0002463921530000691
根据保健功能食品的最佳成分比例混合维生素和矿物质。但是，可以调节成分比例。按照用于制备保健功能食品的常规方法将成分混合，然后根据常规方法制备保健功能食品用组合物。
<生产实施例6>保健饮料的制备
Figure BDA0002463921530000692
根据用于制备保健饮料的常规方法将上述成分混合。将该混合物在搅拌下于85℃加热1小时，然后过滤。将滤液装入灭菌的容器中，将其密封并再次灭菌，保存在冰箱中，直到将其用于制备健康饮料的组合物为止。
根据优选的混合比例混合适合偏爱的饮料的成分，但是可以根据地区和国家偏好等调整组成比例。
工业适用性
本发明的新型色氨酸羟化酶抑制剂可有效地用于预防或治疗与TPH1活性有关的疾病，如代谢障碍、癌症、消化或循环系统障碍。特别地，新型色氨酸羟化酶抑制剂可以有效地用于治疗炎症性肠病。

Claims (22)

1.一种如下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure FDA0002463921520000011
(在式1中，
R1是氢或C1-10烷基；
R2是C6-10亚芳基或C6-10环亚烯基，此时，当R2是C6-10亚芳基时，R5不存在，和当R2是C6-10环亚烯基时，R5是H；R6是氢或者直链或支链C1-6烷氧基；或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成含有一个或多个杂原子的3-10元杂环烷基；
R3是5-13元杂亚芳基；
R4是氢、C3-10环烷基、C6-10芳基或者3-10元杂环烷基或5-13元杂芳基；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0至4的整数)、-(CH2)y-O-(y是0至4的整数)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0至4的整数，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)；
所述烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素；NH2；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基；羟基C1-6烷基；羟基C1-6烷氧基；羟基C6-10芳基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基；卤代C6-10芳基；卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基；卤代C6-10芳基；C1-6烷基C6-10芳基；C1-6烷氧基C6-10芳基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；卤代C3-10环烯基；卤代C1-6烷氧基C6-10芳基；C3-10环烷基C1-6烷氧基C6-10芳基；羟基C1-6烷基C6-10芳基；5-13元杂芳基；含卤代苯基、吡啶和C5-7环烷基的稠环；C1-6烷基5-13元杂芳基；3-10元杂环烯基；和C1-6烷基3-10元杂环烯基，并且所述取代基可以通过单键或双键与烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基结合；
此时，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式)。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-6烷基；
R2是亚苯基或环亚己烯基，此时，当R2是亚苯基时，R5不存在，和当R2是C6-10环亚烯基时，R5是H；R6是氢或者直链或支链C1-4烷氧基羰基，或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成含有一个或多个杂原子的3-7元杂环烷基；
R3是5-9元杂亚芳基；
R4是氢、C6-10芳基或5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
L1和L2独立地是-(CH2)x-(x是0或1)、-(CH2)y-O-(y是0或1)、-(CH2)z-N(Ra)-(z是0或1，且Ra是氢或C1-6烷基)或-CH(C(Rb)3)-O-(Rb是氢或卤素)；
所述烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素；NH2；羟基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；苯基；羟基C1-4烷基；羟基C1-4烷氧基；羟苯基；卤代C1-4烷基；卤代C1-4烷氧基；卤代苯基；C1-4烷基苯基；C1-4烷氧基苯基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；卤代C5-6环烯基；卤代C1-4烷氧基苯基；C3-6环烷基C1-4烷氧基苯基；羟基C1-4烷基苯基；5-9元杂芳基；含卤代苯基、吡啶和环庚基的稠环；C1-4烷基5-9元杂芳基；5-6元杂环烯基；和C1-6烷基5-9元杂环烯基，并且所述取代基可以通过单键或双键与烷基、芳基、亚芳基环亚烯基、杂亚芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基结合；
此时，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂亚芳基独立地包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或C1-5烷基；
R2是
Figure FDA0002463921520000031
此时，R5是H，R6是氢或叔丁氧基羰基，或者，R5和R6可以与它们所连接的碳和氮原子一起形成
Figure FDA0002463921520000032
R3是
Figure FDA0002463921520000033
Figure FDA0002463921520000034
R7a、R7b、R7c和R7d独立地是氢、NH2或甲基；
R4是氢、
Figure FDA0002463921520000035
R8a和R8b独立地是氢、卤素、C1-4烷氧基、苯基、呋喃、苯并呋喃、甲基取代的吡唑、二氢吡喃、四甲基二氢吡喃、环己烯基或二氟环己烯基，并且所述苯基可以被选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基和羟基C1-4烷基，
R8c是C1-4烷氧基羰基，
R8d是
Figure FDA0002463921520000036
L1和L2独立地是
Figure FDA0002463921520000037
Figure FDA0002463921520000041
和
烷基或烷氧基可以具有直链或支链形式。
4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、叔戊基、异戊基或新戊基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
含有R2的
Figure FDA0002463921520000042
可以形成
Figure FDA0002463921520000043
Figure FDA0002463921520000044
此时，R6是氢或叔丁氧基羰基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是
Figure FDA0002463921520000045
Figure FDA0002463921520000046
7.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是氢、
Figure FDA0002463921520000051
此时，R8a是氢、卤素、C1-4烷氧基、
Figure FDA0002463921520000052
Figure FDA0002463921520000053
R8b是氢、卤素、
Figure FDA0002463921520000054
Figure FDA0002463921520000055
R8c是异丙氧基羰基，和
R8d是
Figure FDA0002463921520000056
8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
Figure FDA0002463921520000057
和
L2是
Figure FDA0002463921520000061
9.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是氢、
Figure FDA0002463921520000062
Figure FDA0002463921520000063
Figure FDA0002463921520000071
10.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，式1所示的化合物选自以下化合物：
<1>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((5-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<2>(S)-2-氨基-3-(4-((7-(3-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<3>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-溴-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<4>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<5>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-((5-氟-4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<6>(S)-2-氨基-3-(4-((2-氨基-7-(2-氯-4-氟苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<7>(S)-2-氨基-3-(4-((7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
<8>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<9>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<10>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<11>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-(4-溴苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<12>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<13>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<14>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<15>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<16>(S)-2-氨基-3-(4-(4-(苄氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<17>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<18>(S)-3-(4-(4-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<19>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<20>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((1-(异丙氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<21>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸；
<22>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
<23>(S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<24>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<25>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<26>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<27>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<28>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸乙酯；
<29>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯；
<30>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<31>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<32>(2S)-2-氨基-3-(4-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<33>(2S)-2-氨基-3-(4-(7-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<34>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<35>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<36>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸乙酯；
<37>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<38>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<39>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<40>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<41>(S)-2-氨基-3-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<42>(S)-3-(4-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)-2-氨基丙酸盐酸盐；
<43>(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<44>(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸；
<45>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<46>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<47>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<48>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<49>(2S)-2-氨基-3-(4-(1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<50>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<51>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<52>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-亚基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸二盐酸盐；
<53>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸乙酯；
<54>(2S)-2-氨基-3-(4-(5-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸二盐酸盐；
<55>(2S)-2-氨基-3-(4-(8-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<56>(S)-2-氨基-3-(4-(8-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<57>(2S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<58>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<59>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸甲酯；
<60>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<61>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(环丙基甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<62>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<63>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<64>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<65>(2S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯；
<66>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<67>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<68>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<69>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<70>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸；
<71>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(苯并呋喃-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<72>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(2-(苯并呋喃-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<73>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<74>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<75>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4',4'二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<76>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<77>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<78>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<79>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<80>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸；
<81>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<82>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<83>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<84>8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<85>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<86>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸乙酯；
<87>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<88>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<89>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸；
<90>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<91>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<92>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸；
<93>8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<94>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4,.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<95>8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸；
<96>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸马尿酸新戊酯；
<97>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<98>(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<99>(S)-2-氨基-3-((R)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<100>(S)-2-氨基-3-((S)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<101>(S)-2-氨基-3-((R)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<102>(S)-2-氨基-3-((S)-4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)丙酸盐酸盐；
<103>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<104>(S)-2-氨基-3-(4-(4-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<105>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<106>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸盐酸盐；
<107>8-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<108>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<109>8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<110>(3S,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<111>(3S,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<112>(3R,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<113>(3R,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<114>(3S,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<115>(3S，5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<116>(3R,5R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<117>(3R,5S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸盐酸盐；
<118>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸马尿酸乙酯；
<119>8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-3-羧酸马尿酸乙酯；
<120>(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸马尿酸乙酯。
11.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗代谢障碍。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，权利要求1所述的式1所示的化合物抑制色氨酸羟化酶。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述代谢障碍是选自以下的任何一种：肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、脂肪肝、(非酒精性)脂肪肝硬化、(非酒精性)脂肪性肝炎、肝硬化、乳糜泻和高血压。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体、添加剂或辅料。
15.一种药物组合物，其包括权利要求1所示的式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗癌症。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，权利要求1所述的式1所示的化合物抑制色氨酸羟化酶。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述癌症是选自以下任何一种：结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、类癌瘤和肝细胞癌。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体、添加剂或辅料。
19.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗消化或循环系统障碍。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，权利要求1所述的式1所示的化合物抑制色氨酸羟化酶。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述消化或循环系统障碍是选自以下任何一种：肝炎、肺综合征、肺动脉高压和炎症性肠病，所述炎症性肠病选自肠炎、结肠炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、嗜铬细胞瘤、肠易激综合症、胃肠道出血、消化性溃疡和胃炎。
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述组合物进一步包括药学上可接受的载体、添加剂或辅料。
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