CN101815534A - 用于治疗肺动脉高压以及相关疾病和病症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含色氨酸羟化酶抑制剂的组合，用于治疗肺动脉高压和相关的疾病。

Description

用于治疗肺动脉高压以及相关疾病和病症的方法和组合物
本申请要求被并入本文作为参考的2007年7月11日提交的美国临时申请No.60/949,040的优先权。
技术领域
本发明涉及用于治疗肺动脉高压以及相关疾病和病症的方法和组合物。
背景技术
肺高压(PH)或肺动脉高压(PAH)是以肺动脉压力和肺血管阻力增加为特征的疾病。Harrison’s Principles of Internal Medicine，15thed.，pp.1506-1507(McGraw-Hill，2001)。如果不经治疗，PH“通常具有以右心室衰竭和死亡告终的可怕的预后”Ulrich，S.，et al.，Swiss Med.Wkly137：73-82，73(2007)。
在2003年，世界卫生组织(WHO)发起了被称作“Venice分类”的方针的建立，其目前用于对PH进行分类。http://www.tracleer.com/default.asp？page＝CouldHave_WHO(June 29，2007访问)。第一类型，即WHO第1.1类，是特发性肺动脉高压(IPAH)。这是指无明显原因的随机发生的PAH。IPAH过去被称为“特发性肺动脉高压”或PPH。出处同上。
第二类型，即WHO第1.2类，是家族性肺动脉高压(FPAH)。这一类型的PAH中，有缺陷的基因通过家族被传递，其引起PAH随着时间而发展。据估计，至少6到10％的PAH病例发生在其中至少一个其它人罹患所述疾病的家族中。出处同上。
第三类型，即WHO第1.3类，是与其它疾病或病况有关的肺动脉高压(APAH)。其过去被称为“其它病况继发的PAH”或继发性PAH。这一分类包括与胶原血管病或“结缔组织病”(例如硬皮病(SSc)-包括CREST综合征-狼疮(SLE))，先天性体-肺分流(先天性心脏病)，门脉高压，HIV感染，药物和毒素，和其它疾病和病症(例如甲状腺病症，糖原贮积病，戈谢病(Gaucher disease)，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病，骨髓增生病，脾切除术)有关的PAH。出处同上。
第四类型，即WHO第1.4类，是与显著的静脉或毛细管病变有关的肺动脉高压，并且包括肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管瘤病(PCH)。
第五类型，也是最后一类，即WHO第1.5类，是新生儿持续性肺动脉高压。出处同上。
目前用于治疗PH的药物包括肺血管扩张剂，钙通道阻滞剂和血小板凝聚抑制剂。The Merck Manual，17thed.，pp.1703-4(MerckResearch Laboratories，1999)。利尿药，一氧化氮，磷酸二酯酶5抑制剂(例如西地那非)和内皮素受体拮抗剂(ERAs)也用于治疗PH。Ulrich，S.等人，Swiss Med.Wkly 137：73-82，76-77(2007)。内皮素受体拮抗剂通过与内皮和脉管系统平滑肌内的ETA和/或ETB受体部位结合而发挥作用，从而防止神经激素内皮素-1(ET-1)与这些前述受体部位结合和触发血管收缩。出处同上，76-77。ERA的实例是波生坦
Figure G2008800241015D00021
已经考察了其它的治疗PH的方法。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)据报道在大鼠中反转PH。出处同上，在79。这些被广泛地用于治疗抑郁症的化合物影响神经递质5-羟色胺(5-HT)的再摄取。
5-羟色胺从氨基酸色氨酸分两步被合成。Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10thed.，p.270(McGraw-Hill，2001)。第一步是限速步骤，并由酶色氨酸羟化酶(TPH)进行催化，该酶具有两个已知的同工型：TPH1，其在外周表达，和TPH2，其主要在脑中表达。Walther，D.J.等人，Science 299：76(2003)。已经报道了遗传缺乏tph1基因的小鼠(“敲除小鼠”)。在一个情况中，该小鼠据报道在经典的5-羟色胺脑区域中表达正常量的5-羟色胺，但是在外周非常缺乏5-羟色胺。出处同上。在另一个情况中，敲除小鼠表现出异常心搏动，这归于缺乏外周5-羟色胺。
Figure G2008800241015D00031
，F.等人，PNAS100(23)：13525-13530(2003)。最近，在缺氧-诱导的肺动脉高压模型中研究了TPH敲除小鼠。Morecroft，I.等人，Hypertension 49：232-236(2007)。这些研究的结果暗示了TPH1和外周5-羟色胺“在缺氧诱导的肺压力升高和缺氧诱导的肺血管重塑的发展中起到根本的作用”。出处同上，在232。
发明概述
本发明部分地涉及治疗肺动脉高压以及相关疾病和病症的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的色氨酸羟化酶(TPH)抑制剂和至少一种其它的活性药物成分。
一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的内皮素受体拮抗剂和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的抗凝血药和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的钙通道阻滞剂和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的前列环素和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的一氧化氮或一氧化氮前体或释放化合物和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的磷酸二酯酶5抑制剂和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的利尿药和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的血小板衍生生长因子和色氨酸羟化酶抑制剂。
本发明还涵盖了药物制剂(例如单一单位剂量形式)，其包含TPH抑制剂和至少一种其它的活性药物成分。
附图说明
本发明的方面可参考附图进行了解。图1显示了本发明的强效TPH1抑制剂口服给药后在小鼠胃肠道和脑中的效果。所有数据以对照(给予介质)组的平均数的百分数表示。误差线是S.E.M。每组N＝5。符号*是相对于对照组p＜0.05。对于脑数据，p＝0.5，单因素ANOVA。
详细说明
本发明部分地基于对tph1敲除小鼠的研究和对抑制色氨酸羟化酶(例如TPH1)的化合物的发现。
定义
除非另有陈述，否则术语“烯基”是指含2-20个(例如2-10个或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有陈述，否则术语“烷基”是指含1-20个(例如1-10个或1-4个)碳原子的直链、支链和/或环状(“环烷基”)烃。含1-4个碳的烷基部分被称为“低级烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。环烷基部分可为单环或多环的，并且例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基。烷基部分的另外的例子具有直链、支链和/或环状部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。
除非另有陈述，否则术语“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
除非另有陈述，否则术语“烷基芳基”或“烷基-芳基”是指与芳基部分结合的烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”是指与杂芳基部分结合的烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”是指与杂环部分结合的烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“炔基”是指含2-20个(例如2-20个或2-6个)碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃。代表性的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有陈述，否则术语“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的芳香性环或芳香性或部分芳香性的环体系。芳基部分可包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的例子包括蒽基，奥基，联苯基，芴基，茚满，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氢-萘和甲苯基。
除非另有陈述，否则术语“芳基烷基”或“芳基-烷基”是指与烷基部分结合的芳基部分。
除非另有陈述，否则术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分别是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基或磷酸酯，它们1)不妨碍化合物的生物活性，但是可赋予该化合物以有利的体内性质，诸如摄取、作用的持续时间或作用的开始；或者2)是生物非活性的但是在体内被转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括低级烷基酯，烷氧基酰基氧基酯，烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的例子包括低级烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基-羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括低级烷基胺，被取代的乙二胺，氨基酸，羟基烷基胺，杂环和杂芳香胺和聚醚胺。
除非另有陈述，否则术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有陈述，否则术语“杂烷基”是指烷基部分(例如，直链、支链或环状)，其中其碳原子中的至少一个被杂原子(例如，N、O或S)所置换。
除非另有陈述，否则术语“杂芳基”是指其中其碳原子中的至少一个被杂原子(例如，N、O或S)所置换的芳基部分。例子包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基(pyrimidinyl)，嘧啶基(pyrimidyl)，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻唑基和三嗪基。
除非另有陈述，否则术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”是指与烷基部分结合的杂芳基部分。
除非另有陈述，否则术语“杂环”是指由碳原子、氢原子和至少一个杂原子(例如，N、O或S)组成的芳香性、部分芳香性或非芳香性的单环或多环的环或环体系。杂环可包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。例子包括苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基，噌啉基，呋喃基，乙内酰脲基，吗啉基，氧杂环丁基，氧杂环丙基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有陈述，否则术语“杂环基烷基”或“杂环-烷基”是指与烷基部分结合的杂环部分。
除非另有陈述，否则术语“杂环烷基”是指非芳香性的杂环。
除非另有陈述，否则术语“杂环烷基烷基”或“杂环烷基-烷基”是指与烷基部分结合的杂环烷基部分。
除非另有陈述，否则术语“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。合适的药学可接受的碱加成盐包括从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或从赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。合适的无毒的酸包括无机酸和有机酸，诸如，乙酸，藻酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，羟基乙酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，对氨基苯磺酸，硫酸，酒石酸和对甲苯磺酸。特定的无毒的酸包括盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。因此，特定的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域公知的。例如，参见，Remington′sPharmaceutical Sciences，18thed.(Mack Publishing，Easton PA：1990)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19thed.(MackPublishing，Easton PA：1995)。
除非另有陈述，否则术语“强效的TPH1抑制剂”是具有小于约10μM的TPH1_IC50的化合物。
除非另有陈述，否则术语“前体药物”包括本文所公开的化合物的药学可接受的酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰基氧基烷基衍生物，叔胺的季铵衍生物，N-曼尼希碱，席夫碱，氨基酸结合物，磷酸酯，金属盐和磺酸酯。前体药物的例子包括含有可生物水解的部分(例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酯、可生物水解的磷酸酯或可生物水解的酰脲类似物)的化合物。本文所公开的化合物的前体药物可由本领域普通技术人员容易地预见和制备。例如，参见，Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985；Bundgaard，H.，“Design andApplication of Prodrugs，”A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Ed.，1991，Chapter 5，p.113-191；和Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38。
除非另有陈述，否则化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病或病况或与该疾病或病况有关的一种或多种症状、或预防其复发的量。预防有效量的化合物是指一定量的治疗剂，其单独或与其它药剂组合，在疾病的预防中提供防病益处。术语“预防有效量”可包括改善总体防病性或增强其它预防性药剂的预防效力的量。
除非另有陈述，否则术语“保护基”当用来指经历化学反应的分子的一部分时，是指在该化学反应条件下是非反应性的化学部分，并且其可被除去以提供在那些条件下具有反应性的部分。保护基是本领域公知的。例如，参见，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective groups in Organic Synthesis(3rded.，John Wiley & Sons：1999)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations(2nded.，John Wiley & Sons：1999)。一些例子包括苄基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，Fmoc，甲氧基羰基，乙氧基羰基和邻苯二甲酰亚胺基。
除非另有陈述，否则术语“拟卤素”是指多原子阴离子，其在酸-碱、置换和氧化还原化学方面类似于卤素离子，一般具有低碱度，在原子转移自由基聚合条件下形成自由基。拟卤素的例子包括叠氮化物离子、氰化物(cyanide)、氰酸根(cyanate)、硫氰酸根(thiocyanate)、硫代硫酸根(thiosulfate)、磺酸根(sulfonates)和磺酰卤化物(sulfonyl halides)。
除非另有陈述，否则术语“选择性TPH1抑制剂”是具有的TPH2_IC50是其TPH1_IC50的至少约10倍的化合物。
除非另有陈述，否则术语“由5-羟色胺介导的副作用”是指具有一种或多种可归因于由外周5-羟基色胺(5-HT)水平增加所引起的副作用。
除非另有陈述，否则术语化合物的“立体异构体富集的组合物”是指所述化合物及其立体异构体的混合物，该混合物包含的所述化合物多于其立体异构体。例如，(S)-丁-2-醇的立体异构体富集的组合物包括(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇以例如约60/40、70/30、80/20、90/10、95/5和98/2的比例存在的混合物。
除非另有陈述，否则术语“立体异构体混合物”包括外消旋混合物以及立体异构体富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有陈述，否则术语“立体异构纯”是指包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有陈述，否则术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的衍生物，其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的原子、化学部分或官能团取代：醇，醛，烷氧基，烷酰基氧基，烷氧基羰基，烯基，烷基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烷基羰基氧基(-OC(O)烷基)，酰胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基)，脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烷基，CONH-芳基和CONH-芳基烷基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤代，卤代烷基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烷基，半缩醛，亚胺(伯和仲亚胺)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，以提供氧代基团)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烷基-)。
除非另有陈述，否则化合物的“治疗有效量””是指足以在治疗或管理疾病或病况中提供治疗益处、或足以延迟与疾病或病况有关的一种或多种症状或使与疾病或病况有关的一种或多种症状最小化的量。治疗有效量的化合物是指一定量的治疗剂，其单独或与其它疗法组合，在疾病或病况的治疗或管理中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病况的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效力的量。
除非另有陈述，否则术语“TPH1_IC50”是使用下文实施例中描述的体外抑制试验测定的化合物对TPH1的IC50。
除非另有陈述，否则术语“TPH2_IC50”是使用下文实施例中描述的体外抑制试验测定的化合物对TPH2的IC50。
除非另有陈述，否则术语“治疗”涵盖了在患者罹患特定的疾病或病症的同时起作用，其减少了疾病或病症或其一种或多种症状的严重程度，或阻止或减缓疾病或病症的进展。
除非另有陈述，否则术语“包括”与“包括”具有相同的含义并且术语“包括”与“包括但不限于”具有相同的含义。类似地，术语“诸如”与“诸如但不限于”具有相同的含义。
除非另有陈述，否则紧跟在一系列名词前面的一个或多个修饰词被认为适用于每个名词。例如，措辞“任选被取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基”具有相同的含义。
注意到，构成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可使用当该化合物部分作为单个分子存在时一般使用的名称或作为基团存在时一般使用的名称。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”当用于描述与其它化学部分结合的部分时具有相同含义。因此，两个措辞“XOH，其中X是吡啶基”和“XOH，其中X是吡啶”以相同含义被使用，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
也应注意，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示时，该结构或该结构的一部分被理解为涵盖它们的所有的立体异构体。类似地，未具体说明具有一个或多个手性中心的化合物的手性中心的立体化学的化合物命名涵盖了纯的立体异构体及其混合物。另外，在图中显示的具有不饱和化合价的任何原子被假设为连接有足够的氢原子以满足化合价的要求。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键涵盖了单键和双键(例如，芳香)，如果化合价允许的话。
TPH抑制剂
本发明的具体实施方案采用了能够抑制色氨酸羟化酶(TPH)的化合物。优选的化合物是强效的TPH1抑制剂。强效的TPH1抑制剂的实例公开在于2006年12月12日提交的美国专利申请no.11/638,677中。
具体的实施方案采用式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物：
Figure G2008800241015D00131
其中：A是任选被取代的环烷基、芳基或杂环；X是键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；D是任选被取代的芳基或杂环；R1是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基；R4是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基或芳基；每个R5独立地是氢或任选被取代的烷基或芳基；和n是0-3。
具体化合物由式I(A)及其药学可接受的盐和溶剂合物表示：
Figure G2008800241015D00132
其它化合物由式II及其药学可接受的盐和溶剂合物表示：
Figure G2008800241015D00141
其中：A是任选被取代的环烷基、芳基或杂环；X是键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；D是任选被取代的芳基或杂环；E是任选被取代的芳基或杂环；R1是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基；R4是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基或芳基；R5是氢或任选被取代的烷基或芳基；和n是0-3。
具体化合物由式II(A)表示：
关于本文所公开的式子(例如，I，I(A)，II和II(A))，具体化合物包括其中A是任选被取代的环烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A是任选被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A是任选被取代的杂环(例如，6-元和5-元)。6-元杂环的例子包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A是芳香性的。在其它化合物中，A不是芳香性的。在一些化合物中。A是任选被取代的双环部分(例如，吲哚、异吲哚、吡咯并吡啶或萘)。
具体化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00151
其中：A1和A2各自独立地是单环的、任选被取代的环烷基、芳基或杂环。由该式所涵盖的化合物包括其中A1和/或A2是任选被取代的环烷基(例如，6-元和5-元)的那些。在一些化合物中，A1和/或A2是任选被取代的芳基(例如，苯基或萘基)。在其它化合物中，A1和/或A2是任选被取代的杂环(例如，6-元和5-元)。6-元杂环的例子包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，A1和/或A2是芳香性的。在其它化合物中，A1和/或A2不是芳香性的。
关于本文所公开的式子，具体化合物包括其中D是任选被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，D是任选被取代的杂环(例如，6-元和5-元)。6-元杂环的例子包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，D是芳香性的。在其它化合物中，D不是芳香性的。在一些化合物中，D是任选被取代的双环部分(例如，吲哚、异吲哚、吡咯并吡啶或萘)。
关于本文所公开的各种式子，具体化合物包括其中E是任选被取代的芳基(例如，苯基或萘基)的那些。在其它化合物中，E是任选被取代的杂环(例如，6-元和5-元)。6-元杂环的例子包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。5-元杂环的例子包括吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和呋喃。在一些化合物中，E是芳香性的。在其它化合物中，E不是芳香性的。在一些化合物中，E是任选被取代的双环部分(例如，吲哚、异吲哚、吡咯并吡啶或萘)。
关于本文所公开的各种式子，具体化合物包括其中R1是氢或任选被取代的烷基的那些。
在一些化合物中，R2是氢或任选被取代的烷基。
在一些化合物中，n是1或2。
在一些化合物中，X是键或S。在其它化合物中，X是-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-或-C≡C-，并且，例如，R4独立地是氢或任选被取代的烷基。在其它化合物中，X是-O-，-C(R3R4)O-或-OC(R3R4)-，并且，例如，R3是氢或任选被取代的烷基，以及R4是氢或任选被取代的烷基。在一些化合物中，R3是氢以及R4是三氟甲基。在一些化合物中，X是-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-，并且，例如，R3是氢或任选被取代的烷基，R4是氢或任选被取代的烷基，以及R5是氢或任选被取代的烷基。在其它化合物中，X是-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-或-N(R5)C(R3R4)-，并且，例如，R3是氢或任选被取代的烷基，R4是氢或任选被取代的烷基，以及每个R5独立地是氢或任选被取代的烷基。
其它化合物由下式表示：
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式所涵盖：
Figure G2008800241015D00171
其中，例如，R3是氢。
一些化合物由下式所涵盖：
Figure G2008800241015D00172
其中：Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地是N或CR6；每个R6独立地是氢，氰基，卤素，OR7，NR8R9，氨基，羟基，或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R7独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R8独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R9独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及m是1-4。一些的这种化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00173
其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00174
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示：
其中，例如，R3是氢。
关于上述的各种式子，一些化合物为使得所有的Z1、Z2、Z3和Z4是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4中只有三个是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4只有两个是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4中只有一个是N。在其它化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4都不是N。
一些化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00182
其中：Z′1、Z′2和Z′3各自独立地是N，NH，S，O或CR6；每个R6独立地是氨基，氰基，卤素，氢，OR7，SR7，NR8R9，或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R7独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R8独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R9独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；以及p是1-3。一些的这种化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00183
其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00191
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示：
其中，例如，R3是氢。
关于上述的各种式子，一些化合物为使得所有的Z′1、Z′2和Z′3是N或NH。在其它化合物中，Z′1、Z′2和Z′3中只有两个是N或NH。在其它化合物中，Z′1、Z′2和Z′3中只有一个是N或NH。在其它化合物中，Z′1、Z′2和Z′3都不是N或NH。
一些化合物由下式所涵盖：
Figure G2008800241015D00193
其中：Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自独立地是N或CR10；每个R10独立地是氨基，氰基，卤素，氢，OR11，SR11，NR12R13，或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R11独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R12独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；和每个R13独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环。一些的这种化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00201
其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00202
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00203
其中，例如，R3是氢。
关于上述的各种式子，一些化合物为使得所有的Z″1、Z″2、Z″3和Z″4是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有三个是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有两个是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有一个N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4都不是N。
一些化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00211
其中：Z″1、Z″2、Z″3和Z″4各自独立地是N或CR10；每个R10独立地是氨基，氰基，卤素，氢，OR11，SR11，NR12R13，或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R11独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；每个R12独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环；和每个R13独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基或烷基-杂环。一些的这种化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00212
其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00213
其中，例如，R3是三氟甲基。其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00221
其中，例如，R3是氢。
关于上述的各种式子，一些化合物为使得所有的Z″1、Z″2、Z″3和Z″4是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有三个是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有两个是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4中只有一个是N。在其它化合物中，Z″1、Z″2、Z″3和Z″4都不是N。
一些化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00222
其取代基如本文所定义。其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00223
其取代基如本文所定义。其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00224
其取代基如本文所定义。其它化合物由下式表示：
Figure G2008800241015D00231
其取代基如本文所定义。
关于本文所公开的各种式子，具体化合物包括以下的那些，其中A和E二者都是任选被取代的苯基并且，例如，X是-O-、-C(R3R4)O-或-OC(R3R4)-，并且，例如，R3是氢和R4是三氟甲基，并且，例如，n是1。
本发明涵盖了立体异构纯化合物和它们的立体异构体富集的组合物。立体异构体可通过不对称合成被制得或者使用标准技术诸如手性柱、手性拆解试剂或酶拆分技术被拆分得到。例如，参见，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
本发明的具体化合物是强效的TPH1抑制剂。特定化合物具有小于约10、5、2.5、1、0.75、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或0.05μM的TPH1_IC50。
具体化合物是选择性TPH1抑制剂。特定化合物具有的TPH1_IC50是它们的TPH2_IC50的约1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500或1/1000。
具体化合物不显著抑制人酪氨酸羟化酶(TH)。例如，具体化合物具有的对TH的IC50大于约100、250、500或1000μM。
具体化合物不显著抑制人苯基丙氨酸羟化酶(PAH)。例如，具体化合物具有的对PAH的IC50大于约100、250、500或1000μM。
本发明的具体化合物不显著结合于(例如，抑制的IC50大于约10、25、50、100、250、500、750或1000μM)以下的一种或多种：血管紧张素转化酶，红细胞生成素(EPO)受体，因子IX，因子XI，整联蛋白(例如，α4)，异噁唑啉或异噁唑纤维蛋白原受体，金属蛋白酶，中性内肽酶(NEP)，磷酸酶(例如，酪氨酸磷酸酶)，磷酸二酯酶(例如，PDE-4)，聚合酶，PPARγ，TNF-α，血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)，或玻连蛋白受体。化合物结合于(例如，抑制)任何这些靶标的能力可以容易地使用本领域已知方法(如上面引用的参考文献中所述的方法)测定。本发明的具体化合物不抑制细胞粘合。
当被施用到哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，狗，猴子或人)时，本发明的某些化合物不容易穿过血/脑屏障(例如，血液中低于约5、2.5、2、1.5、1、0.5或0.01％的化合物进入脑)。化合物能或不能穿过血/脑屏障可以采用本领域已知的方法测定。例如，参见，Riant，P.等人，Journal of Neurochemistry 51：421-425(1988)；Kastin，A.J.，Akerstrom，V.，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 294：633-636(2000)；W.A.Banks，W.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 302：1062-1069(2002)。
TPH抑制剂的合成
本发明的化合物可由本领域已知方法或本文所述方法制备。
例如，关于式I，其中E是苯基和D是任选被取代的吡嗪、哒嗪、吡啶或苯基的化合物一般地可通过合成路线1中所示方法制备：
合成路线1
其中，例如：
Figure G2008800241015D00252
其中X是-OCR3-的化合物一般地可使用如合成路线2中所示的方法制备，其中R3是CF3和D是嘧啶：
合成路线2
其中，例如，A是任选被取代的苯基、联苯基或萘基。
本发明的化合物还可使用如合成路线3中所示的方法制备：
Figure G2008800241015D00271
合成路线3
其中P1是R1或保护基；P2是保护基；P3是OR2或保护基；X′是例如O或N；Y1和Y3是卤素(例如，Br、Cl)或合适的拟卤化物(例如，三氟甲磺酸酯)；和每个R′独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环，或者与它们所连接的氧原子一起形成环状二氧杂硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷)。基团A、R1、R2、R3、R6和m的定义如本文别处的定义。部分Z″1、Z″2、Z″3和Z″4也如本文所定义，尽管可理解为关于上面所示的路线，它们中之一连接于苯基环。例如，Z″1和Z″4可独立地是CR10(其定义如本文所述)，同时Z″2是N和Z″3是与相邻苯基环结合的碳原子。
上面所示的单个反应可以使用本领域已知的条件进行。例如，适于含硼和卤素的部分进行Suzuki偶合的钯催化剂和条件是公知，并且如下提供了实施例。另外，保护基的类型和合适的应用是公知的，诸如用诸如但不限于氢的部分除去和替换它们(例如，在酸或碱条件下进行水解)。
A部分可以是双环(例如，任选被取代的联苯基)。在此情况下，含有A的起始材料可如下所示制备：
Figure G2008800241015D00281
其中Y2是卤素或拟卤素，以及每个R独立地是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环，或者与它们所连接的氧原子一起形成环状二氧杂硼戊烷(例如，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷)。
另一个制备其中D是任选被取代的嘧啶或三嗪的化合物的方法如以下合成路线4所示：
Figure G2008800241015D00291
合成路线4
其中，例如，X是N、O或S，以及FG的定义如下所述：
FG＝B(OH)2，当E是任选被取代的苯基时
Figure G2008800241015D00292
当E是：
Figure G2008800241015D00293
FG＝H，当E是：
Figure G2008800241015D00295
本发明的这些和其它化合物的酯衍生物可容易地使用如以下合成路线5所示的方法制备，其中E是任选被取代的苯基：
Figure G2008800241015D00301
合成路线5
可供选择的制备基于三嗪的化合物的方法在合成路线6中显示：
合成路线6
环状部分D可具有多种结构中的任一种，其可容易地被并入到本发明的化合物中。例如，其中D是噁唑的化合物可如以下合成路线7所示制备：
Figure G2008800241015D00311
合成路线7
使用本领域已知的方法，可将上文所示的合成方法容易地进行修改以获得多种化合物。例如，可使用本领域已知的手性色谱法和其它技术来分离最终产品的立体异构体。例如，参见，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。另外，如上文一些合成路线所示的，合成可采用手性起始材料以获得立体异构体富集的或纯的产物。
用法
本发明部分地涉及治疗肺动脉高压和相关疾病和病症的方法。肺动脉高压包括特发性和家族性PH。其还包括与其它疾病或病况(例如胶原血管病，先天性体-肺分流，药物或毒素，戈谢病，糖原贮积病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病，HIV感染，骨髓增生性疾病，门脉高压，脾切除术，甲状腺病症)有关的PH。其还包括PAH以及与显著的静脉或毛细管病变有关的PAH。其还包括与肺静脉闭塞性疾病或肺毛细血管瘤病有关的PH。它还包括新生儿持续性PH。
具体的方法包括对患者施用治疗或预防有效量的色氨酸羟化酶(TPH)抑制剂和至少一种第二活性药物成分。第二活性药物成分包括可影响血管舒张或血管收缩的那些。
本发明的一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的内皮素受体拮抗剂和色氨酸羟化酶抑制剂。内皮素受体拮抗剂的实例包括拮抗ETA受体、拮抗ETB受体或拮抗ETA受体和ETB受体二者的那些。具体的内皮素受体拮抗剂包括安贝生坦，BMS-193884，波生坦，达卢生坦，SB-234551，塞塔生坦和替唑生坦。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的抗凝血药和色氨酸羟化酶抑制剂。抗凝血药的实例包括维生素K拮抗物(例如华法林，醋硝香豆素，苯丙香豆素，苯茚二酮)，肝素及其衍生物(例如磺达肝癸钠)和直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班，比伐卢定，来匹卢定，希美加曲)。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的钙通道阻滞剂和色氨酸羟化酶抑制剂。钙通道阻滞剂的实例包括二氢吡啶类(例如氨氯地平，非洛地平，尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，拉西地平，乐卡地平)，苯基烷基胺类(例如维拉帕米，戈洛帕米)，苯并硫氮卓类(例如地尔硫卓)和薄荷醇，
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的前列环素和色氨酸羟化酶抑制剂。前列环素的实例包括依前列醇，伊洛前列素和曲前列尼尔。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的一氧化氮或一氧化氮前体或释放化合物和色氨酸羟化酶抑制剂。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的磷酸二酯酶5抑制剂和色氨酸羟化酶抑制剂。磷酸二酯酶5抑制剂的实例包括西地那非，他达那非和伐地那非。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的利尿药和色氨酸羟化酶抑制剂。利尿药的实例包括高效能髓袢利尿药(例如呋塞米，依他尼酸，托拉塞米，布美他尼)，噻嗪类(例如氢氯噻嗪)，留钾利尿药(例如螺内酯)和渗透性利尿药(例如甘露醇)。
另一个实施方案涵盖治疗、管理或预防肺动脉高压的方法，该方法包括对有需要的患者施用治疗或预防有效量的血小板衍生生长因子和色氨酸羟化酶抑制剂。血小板衍生生长因子的实例是伊马替尼。
TPH抑制剂的给药剂量和给药方法可以容易地由本领域普通技术人员来确定。例如，可以逐渐增量直到由5-羟色胺介导的副作用的严重度降低。或者，可以直接测量血液5-HT水平并与被施用的TPH抑制剂的量相关联。
药物组合物
本发明涵盖了药物组合物，其包含TPH抑制剂(例如强效TPH1抑制剂)和至少一种其它的可以影响血管舒张或血管收缩的活性药物成分。这些其它的活性药物成分的实例包括本文所述的那些，以及本领域技术人员已知的其它那些。
某些药物组合物是适于经口、经粘膜(例如，鼻，舌下，阴道，颊或直肠)，非肠道(例如，皮下，静脉内，快速推注，肌肉内或动脉内)或透皮给药至患者的单一单位剂量形式。剂量形式的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；菱形剂；分散体；栓剂；膏剂；泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液；贴剂；气雾剂(例如，经鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于经口或粘膜给药至患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性的液体悬浮液，水包油型乳液，或油包水型液体乳液)，溶液和酏剂；适于非肠道给药至患者的液体剂型；和无菌固体(例如，晶体或无定形固体)，其可被重构以提供适于非肠道给药至患者的液体剂型。
所述制剂应适合给药方式。例如，对在胃内降解敏感的化合物的口服给药可使用肠溶衣来实现。类似地，制剂可含有促进活性成分递送到达作用部位的成分。例如，化合物可在脂质体制剂中被施用以便保护它们免受降解酶的破坏，促进在循环系统中的转运，和实现它们的跨细胞膜递送。
类似地，溶解性差的化合物在以下物质的帮助下可被并入液体剂型(和适于重构的剂型)中：增溶剂，乳化剂，和表面活性剂诸如但不限于环糊精(例如，α-环糊精，β-环糊精，
Figure G2008800241015D00341
和EncapsinTM(例如，参见，Davis和Brewster，Nat.Rev.Drug Disc.3：1023-1034(2004))，
Figure G2008800241015D00342
cremaforh和非水性溶剂，诸如但不限于乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜(DMSO)，生物相容性油(例如，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，山梨糖醇酐的脂肪酸酯，及其混合物(例如DMSO：玉米油)。
溶解性差的化合物还可采用本领域已知的其它技术被并入到悬浮液中。例如，化合物的纳米粒子可被悬浮在液体中以提供纳米悬浮液(例如，参见，Rabinow，Nature Rev.Drug Disc.3：785-796(2004))。本文所述的化合物的纳米粒子形式可通过以下的文献中所述的方法制备：美国专利公开Nos.2004-0164194，2004-0195413，2004-0251332，2005-0042177A1，2005-0031691A1，和美国专利Nos.5,145,684，5,510,118，5,518,187，5,534,270，5,543,133，5,662,883，5,665,331，5,718,388，5,718,919，5,834,025，5,862,999，6,431,478，6,742,734，6,745,962，所述文献各自以全文被并入本文作为参考。在一个实施方案中，纳米粒子形式包括平均粒度小于约2000纳米、小于约1000纳米或小于约500纳米的粒子。
剂量形式的组成、形状和类型一般地随着使用的不同而异。例如，在疾病的快速治疗中所用的剂量形式与在相同疾病的长期治疗中使用的剂量形式相比，前者可包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，非肠道剂量形式与用于治疗相同疾病的口服剂量形式相比，前者包含更少量的一种或多种活性成分。如何解决这些差异对于本领域技术人员而言是显而易见的，例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
口服剂量形式
本发明的适于口服给药的药物组合物可作为离散的剂量形式存在，诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片)，囊片，胶囊和液体(例如，调味糖浆剂)。这些剂量形式含有预定量的活性成分，并且可通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。一般地，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的适于口服给药的药物组合物可作为离散的剂量形式存在，诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片)，囊片，胶囊和液体(例如，加香糖浆剂)。这种剂量形式含有预定量的活性成分，并且可通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。一般地，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型通过将活性成分与至少一种赋形剂按照常规的配药技术合并成均匀混合物而制备。赋形剂可以根据给药所需的制剂形式，采取多种多样的形式。
因为片剂和胶囊容易给药，它们代表了最有利的口服单剂量单位形式。如果需要，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这样的种剂量形式可通过常规的制药方法制得。通常，通过将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀地和密切地混合，并且如有必要然后使产品成型为所需形式来制备药物组合物和剂型。崩解剂可被并入到固体剂型中以促进快速崩解。润滑剂可被并入以便于剂量形式(例如，片剂)的制备。
非肠道剂量形式
非肠道剂量形式可通过各种途径，包括皮下、静脉内(包括快速推注)、肌肉内和动脉内途径，被施用到患者。因为非肠道剂型的给药通常绕开患者对污染物的天然防御，因此，非肠道剂型特定是无菌的或者能够在对患者给药前经过灭菌。非肠道剂型的例子包括准备用于注射的溶液，准备被溶解或悬浮在药学可接受的注射用介质中的干燥产品，准备用于注射的悬浮液，以及乳液。
可用于提供本发明的非肠道剂型的合适的介质是本领域技术人员公知的。例子包括：注射用水USP；含水介质诸如氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸化林格注射液；与水可混溶的介质诸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和无水介质诸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄基酯。
实施例
获得tph1基因被破坏的小鼠
通过基本上如Wattler等人，Biotechniques 26(6)：1150-6(1999)所述的基因寻靶除去鼠科动物TPH1基因的外显子3。得到的敲除动物在脑中显示出正常的TPH活性，但是在内脏中显示剧烈降低的TPH表达。
tph1基因破坏的生理效应
结合用于基因破坏的小鼠杂合子(+/-)以及野生型(+/+)同窝仔研究了用于tph1破坏的小鼠纯合子(-/-)。在该分析期间，使用一整套被设计用于评价哺乳动物受试者中的主要器官系统的功能的医学诊断过程来对小鼠进行医学处理。通过研究所述数目的纯合子(-/-)敲除小鼠并结合杂合(+/-)和野生型(+/+)同窝仔，获得更可靠的和可重复的数据
tph1基因的破坏主要影响TPH的胃肠道同工型(TPH1)，并且对TPH的脑同工型(TPH2)有很少的影响或没有影响。基因的破坏不引起对中枢神经系统具有可测量到的有害影响。这通过5-羟色胺免疫化学被证实，其表明了5-羟色胺在胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠和结肠中大幅降低或不存在，而在缝核神经元中的5-羟色胺水平不受影响。
tph1基因破坏的小鼠纯合子(-/-)的血栓形成降低，而不显著增加出血或其它有害的适应症。
HPLC表征
在一些以下的合成实施例中，提供了高效液相色谱法(HPLC)的保留时间。除非另作说明，否则用来获得这些保留时间的各种条件如下描述：
方法A：YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分钟内；流速＝2ml/min；检测波长＝220nm.
方法B：YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；％B10-100％，在4分钟内；流速＝3ml/min；检测波长＝220nm.
方法C：YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在5分钟内；流速＝2ml/min.；检测波长＝220nm.
方法D：Shim VP ODS 4.6x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分钟内；流速＝3ml/min.；检测波长＝220nm.
方法E：Shim VP ODS 4.6x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分钟内；流速＝3ml/min；检测波长＝254nm.
方法F：YMC-PACK ODS-A 4.6x33mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在4分钟内；流速＝3ml/min.；检测波长＝220nm.
方法G：YMC-PACK ODS-A 4.6x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在2分钟内；流速＝2.5ml/min.；检测波长＝220nm.
方法H：C184.6x20mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在2分钟内，流速＝2ml/min.；检测波长＝220nm.
方法I：YMC PACK ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％10-100％，在4分钟内；流速＝2ml/min.；检测波长＝220nm.
方法J：YMC Pack ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝H2O，0.1％TFA；溶剂B＝MeOH，0.1％TFA；％B约10到约90％，在4分钟内；流速＝2ml/min.；检测波长＝220nm.
方法K：Sunfire C 1850mmx4.6mmx3.5μm；溶剂A＝10mMNH4OAc，在水中；溶剂B＝MeCN；B％10-95％，在2分钟内；流速＝4.5ml/min.；检测波长＝220nm.
方法L：Sunfire C1850mmx4.6mmx3.5μm；溶剂A＝10mMNH4OAc；溶剂B＝MeCN；B％2-20％在0.8分钟内，然后达到95％B，在2分钟内；流速＝4.5ml/min.；检测波长＝220nm.
方法M：YMC-PACK ODS-A 4.6x33mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH，0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，0.1％TFA；B％0-100％，在5分钟内；流速＝2.5ml/min.；检测波长＝254nm.
方法N：YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝H2O，0.1％TFA；溶剂B＝MeOH，0.1％TFA；B％10-90％，在4分钟内；流速＝2ml/min.；检测波长＝220和254nm.
方法O：YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝90％水，10％MeOH含0.1％TFA；溶剂B＝90％MeOH，10％水，含0.1％TFA；B％0-100％，在4分钟内；流速＝2ml/min.；检测波长＝220和254nm.
方法P：ShimPack VP ODS 4.6x50mm；溶剂A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶剂B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％0-100％，在2分钟内；流速＝3.5ml/min.；检测波长＝220和254nm.
方法Q：Shim VP ODS 4.6x50mm；溶剂A＝H2O，含0.1％TFA；溶剂B＝MeOH，含0.1％TFA；B％0-100％，在4分钟内；流速＝3ml/min.；检测波长＝254nm.
方法R：YMC Pack ODS-A 4.6x33mm；溶剂A＝H2O，0.1％TFA；溶剂B＝MeOH含0.1％TFA；B％10-90％，在3分钟内；流速2ml/min.；检测波长220和254nm.
方法S：YMC-Pack ODS-A 3.0x50mm；溶剂A＝90％H2O，10％MeOH，1％TFA；溶剂B＝10％H2O，90％MeOH，1％TFA；B％10-90％，在4分钟内；流速＝2ml/min.检测波长＝220和254nm。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00391
将2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(200mg，1.21mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)乙基胺(207mg，1.21mmol)和二异丙基-乙基胺(3.63mmol)的混合物溶解在150ml的1，4-二氧杂环己烷中。将溶液在90℃回流3小时。在反应完成(通过LCMS监控)后，除去溶剂，用CH2Cl2(100ml)和H2O(100ml)提取反应混合物。分离有机层并用H2O(2x100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制中间体。将粗制化合物溶解在位于20ml微波反应小瓶中的5ml的MeCN和5ml的H2O中。向该溶液中加入L-对-硼基-苯基丙氨酸(253mg，1.21mmol)、碳酸钠(256mg，2.42mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-钯(II)(42.1mg，0.06mmol)。将该混合物密封在微波反应器中并在150℃搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中，通过制备性HPLC，使用MeOH/H2O/TFA溶剂系统纯化。将合并的纯级分真空蒸发并进一步在冷冻干燥器干燥，得到238mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基)-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-丙酸(收率：46％，LC：柱：YMC PackODS-A 3.0x50mm，％B＝0～100％，梯度时间＝4min，流速＝2ml/min，波长＝220，溶剂A＝90∶10水∶MeOH w/0.1％TFA，溶剂B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝2.785min，MS：M+1＝429).NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.65(d，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.3(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m 4H)，7.8(m，4H)，8.2(m，2H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供选择的合成
通过形成萘胺(1当量)、二氰化钠(0.95eq.)以及然后5N HCl(1eq.)在n-BuOH∶H2O(1∶1)中的的混合物，制备(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍。将该混合物在密封管中在160℃回流1天，并通过LCMS监控反应进程。在反应完成后，减压除去溶剂(n-BuOH)并加入1N HCl以调节pH到3-5的范围。用EtOAc(2x100)提取含水溶液并将合并的有机相用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到粗产物。将该化合物用ISCO柱色谱法、使用溶剂体系EtOAc∶己烷(7∶3和1∶1)纯化，获得1-22.5克规模的白色固体，48-71％收率。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.5(d，3H)，5.1(m，1H)，7.5(m，4H)，7.8(s，1H)，7.9(m，2H)；LCMS：RT 1.69，M+1：239，收率：71％。
根据合成路线6所示方法，从(R)-1-(1-(萘-2-基)乙基)氰基胍制备标题化合物。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((4′-甲基联苯-4-基)甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00411
将2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(100mg，0.606mmol)、4′-甲基-联苯-4-基-甲基胺(142mg，0.606mmol)和碳酸铯(394mg，1.21mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)中。将混合物在微波反应器中在100℃搅拌15分钟。除去溶剂并将残余物溶解在CH2Cl2(20ml)中并用H2O(2x20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空除去。然后将粗制中间体溶解在位于5ml微波小瓶中的1.5ml的MeCN和1.5ml的H2O中。向该溶液中加入L-对-硼基-苯基丙氨酸(126mg，0.606mmol)、碳酸钠(128mg，1.21mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-钯(II)(21.1mg，0.03mmol)。将该混合物密封并在微波反应器中在150℃搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中，通过制备性HPLC、使用MeOH/H2O/TFA溶剂系统纯化。将合并的纯级分真空蒸发并另外在冷冻干燥器中干燥，得到21.6mg的2-氨基-3-(4-{4-氨基-6-[(4′-甲基-联苯-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(LC：柱：YMC Pack ODS-A 3.0x50mm，％B＝0～100％，梯度时间＝4min，流速＝2ml/min，波长＝220，溶剂A＝90∶10水∶MeOHw/0.1％TFA，溶剂B＝90∶10MeOH∶水w/0.1％TFA，RT＝3.096min，MS：M+1＝455).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，3.24-3.44(m，2H)，4.38(m，1H)，7.02(d，2H)，7.42(m，2H)，7.50-7.60(m，6H)，8.22(m，2H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-吗啉基-6-(萘-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
将2，4-二氯-6-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪(121mg，0.516mmol)、C-萘-2-基-甲基胺盐酸盐(100mg，0.516mmol)、碳酸铯(336mg，1.03mmol)的混合物溶解在位于5ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)和H2O(1.5ml)中。将该混合物在微波反应器中在180℃搅拌600秒。除去溶剂，将残余物溶解在CH2Cl2(10ml)中并用H2O(2x10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空干燥。将残余物用制备性HPLC纯化，得到20mg的中间体(收率11％，M+1＝356)。然后将该中间体溶解在位于2ml微波小瓶中的0.5ml的MeCN和0.5ml的H2O中。向该溶液中加入L-对-硼基-苯基丙氨酸(11.7mg，0.0562mmol)、碳酸钠(11.9mg，0.112mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-钯(II)(2.0mg，5％)。将混合物密封并在微波反应器中在150℃搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中，并通过制备性HPLC纯化，使用MeOH/H2O/TFA溶剂系统。将合并的纯级分真空蒸发并进一步在冷冻干燥器上干燥，得到17mg的2-氨基-3-(4-{4-吗啉-4-基-6-[(萘-2-基甲基)-氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸(收率：63％，LC：方法B，RT＝3.108min，MS：M+1＝486)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00422
在0℃将四丁基氟化铵(0.1ml；1.0M在四氢呋喃中的溶液)加入到2-三氟甲基-苯甲醛(1.74g，10mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)(1.8ml，12mmol)在10ml THF中的溶液中。将形成的混合物回温到室温并搅拌4小时。然后用12ml的1N HCl处理反应混合物并搅拌过夜。将产物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分离有机层并用硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到2.2g的1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。
将NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(244mg，1mmol)在10ml的无水THF的溶液中。将混合物搅拌20分钟，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1小时。冷却后，加入5ml的水并使用乙酸乙酯(20ml)提取产物。有机层用硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到267mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率71％。
在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[1-(2-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈，0.7ml的水。向上述溶液中加入0.3ml的1N碳酸钠水溶液，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将反应容器密封并用微波照射加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到5.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(2-三氟甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(m，3H)，7.80(d，J＝8.06Hz，1H)，7.74(t，J＝7.91Hz 1H)，7.63(t，J＝8.06Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(m，1H)，6.69(s，1H)，3.87(m，1H)，3.34(m，1H)，3.08(m，1H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-对-甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00441
在0℃将四丁基氟化铵(0.1ml；1.0M，在四氢呋喃中的溶液)加入到4-甲基-苯甲醛(1.2g，10mmol)和TMSCF3(1.8ml，12mmol)在10mlTHF中的溶液中。将形成的混合物回温到室温并搅拌4小时。然后用12ml的1N HCl处理反应混合物并搅拌过夜。将产物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分离有机层并用硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到1.6g的1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率86％。
将NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(190mg，1mmol)在10ml的无水THF中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1小时。冷却后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取产物。有机层用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到209mg的4-氯-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率66％。
在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[1-(4-甲基苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈、0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(0.3ml，1N)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并使用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到14.6mg的2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(4-甲基苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.20Hz，2H)，7.47(d，J＝7.24Hz，4H)，7.27(d，J＝8.01Hz，2H)6.80(s，1H)，6.75(m，1H)，4.30(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，2.37(s，3H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-环己基-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00451
将环己烷甲醛(0.9g，5mmol)溶解在10ml的含水的1，4-二氧杂环己烷中，向其中加入200mg(10mmol)的氢化硼钠。反应在室温下进行过夜。在反应完成后，加入5ml的10％HCl溶液并用乙酸乙酯提取产物。分离有机层并用硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到0.8g的1-环己基-2，2，2-三氟-乙醇，收率88％。
将NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-环己基-2，2，2-三氟-乙醇(182mg，1mmol)在10ml的无水THF中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(164mg，1mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1小时。冷却后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取产物。有机层用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到202mg的4-氯-6-[1-环己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，收率65％。
在微波小瓶中加入4-氯-2-氨基-6-[1-环己烷-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸钠水溶液(1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干，将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，产物通过制备性LC进行纯化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-环己基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ7.95(d，J＝8.39Hz，2H)，7.49(d，J＝8.39Hz，2H)，6.72(s，1H)，5.90(m，1H)，4.33(t，1H)，3.21-3.44(m，2H)，1.73-2.00(m，6H)，1.23-1.39(m，5H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(6-(2-氟苯氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00461
将NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到2-氟苯酚(112mg，1mmol)在10ml的无水THF中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1小时。冷却后，加入5ml的水，并使用乙酸乙酯(20ml)提取产物。有机层用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到146mg的4-氯-6-(2-氟苯氧基)-嘧啶，收率65％。
在微波小瓶(2ml)中加入4-氯-6-[2-氟苯氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和1ml的乙腈、0.7ml的水，向上述溶液中加入0.3ml的碳酸钠水溶液(1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干，将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，产物通过制备性LC进行纯化，得到4.9mg的2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-2-氟苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.17(d，J＝8.06Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.06Hz，2H)，7.30(m，5H)，4.33(m，1H)，3.34(m，1H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
在0℃将3-(4-氯苯基)哌啶(232mg，1mmol)加入到2，4-二氯三嗪(149.97mg，1mmol)和300mg的二异丙基乙基胺在10ml的THF中的溶液中。将形成的混合物回温到室温并搅拌1小时。将产物用乙酸乙酯(3x20ml)提取。分离有机层并用硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到328mg的2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪。
在微波小瓶中加入2-氯-4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪(62mg，0.2mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(60mg，0.3mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(0.6ml；1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到5.1mg的2-氨基-3-(4-{4-[3-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-苯基)-丙酸。1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ8.58(d，2H)，8.05(d，2H)，7.47(m，5H)，4.96(m，1H)，4.23(m，2H)，3.21-3.44(m，4H)，2.37(m，5H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00472
将NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(176mg，1mmol)在10ml的无水1，4-二氧杂环己烷的溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后在0℃加入到2-氨基-4，6-二氯-三嗪(164mg，1mmol)在30ml的1，4-二氧杂环己烷中的溶液中历时1小时。然后将反应混合物回温到室温。在反应完成后，加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml)提取产物。有机层用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到198mg的4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺，收率65％。
在微波小瓶中加入4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基胺(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(0.3ml，1M，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到3.2mg的2-氨基-3-{4-[4-氨基-6-(1-苯基-2，2，2-三氟-乙氧基]-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.33(m，5H)6.62(m，1H)，4.19(t，1H)，3.1-3.33(m，2H)。
(S)-2-氨基-3-(5-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00481
在微波小瓶中加入6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc保护的-氨基-3-{5-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-吡啶-2-基-]-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(0.3ml；1N)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。A冷却后，将反应混合物蒸干，将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到7mg的被boc保护的2-氨基-3-{5-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。
将上述产物(7.0mg)溶解在0.1ml的10％TFA/DCM溶液中历时2小时，得到1.1mg的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡啶-2-基}丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ9.35(d，1H)，8.57(m，1H)，7.85(m，4H)，7.45(m，4H)，6.94(s，1H)，5.58(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.42(d，3H)。
(S)-2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00491
将6-氯-N-[1-萘-2-基-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(30mg，0.1mmol)、2-boc-保护的氨基-3-{3-[4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸(50mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水加入到微波小瓶中。将碳酸钠水溶液(0.3ml和1N)加入到微波小瓶中，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干，将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到6.8mg的被boc保护的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。
将上述产物(6.8mg)在0.1ml10％TFA/DCM溶液中搅拌2小时，得到3mg的2-氨基-3-{3-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-吡唑-1-基}丙酸。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(m，4H)，7.36(m，3H)，5.35(m，1H)，4.72(m，2H)，4.44(m，1H)，1.55(d，3H)。
(S)-2-氨基-3-(4′-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)联苯-4-基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00501
将三乙酰氧基-硼氢化钠(470mg，2.21mmol)加入到4-溴-苯基胺(252mg，1.47mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(324mg，1.47mmol)在10ml的1，2-二氯乙烷(DCE)的溶液中，加入0.5ml的HOAc。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入15ml的DCE。有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到656mg的粗制(4-溴-苯基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺。其无需进一步纯化即可用于下一步。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入(4-溴-苯基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(84mg，0.22mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(46mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，然后加入5摩尔％的二氯二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中并通过制备性LD进行纯化，得到5mg的2-氨基-3-[4′-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-联苯-4-基]-丙酸，收率5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.64(s，3H)，4.14(s，3H)，4.66(m，1H)，6.61(d，2H)，6.81(s，2H)，6.88(s，1H)，7.18(d，2H)，7.31(d，2H)，7.44(d，2H)，7.60(m，1H)，8.19(s，3H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
将三乙酰氧基-硼氢化钠(985mg，4.65mmol)加入到6-氯-嘧啶-4-基胺(200mg，l.55mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(682mg，3.1mmol)在25ml的DCE中的溶液中。加入1ml的HOAc，并将混合物在50℃搅拌过夜，然后加入25ml的DCE。有机相用水洗涤，产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 5∶1)，得到64mg的(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺，收率12％。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入(6-氯-嘧啶-4-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(64mg，0.19mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(40mg，0.19mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(2ml，lM)，然后加入5摩尔％的二氯二-(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中并通过制备性LD进行纯化，得到5.3mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.20(m，1H)，4.46(d，2H)，4.68(m，1H)，6.82(t，2H)，6.87(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(s，2H)，8.25(s，2H)，8.6(s，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00521
将三乙酰氧基-硼氢化钠(1315mg，6.2mmol)加入到6-氯-吡嗪-2-基-胺(400mg，3.10mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(818mg，3.7mmol)在50ml的DCE中的溶液中，加入1ml的HOAc，并将混合物在50℃搅拌过夜，然后加入另外50ml的DCE。有机相用水洗涤，产物通过柱色谱进行纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 6∶1)，得到50mg的(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺，收率10％。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入(6-氯-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(50mg，0.15mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，产物通过制备性LC进行纯化，得到5.5mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.62(m，4H)，3.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.65(s，3H)，4.0(m，1H)，4.45(d，2H)，4.65(m，1H)，6.90(s，2H)，6.95(s，1H)，7.32(d，2H)，7.60(t，1H)，7.90(s，1H)，7.95(d，2H)，8.25(s，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-((4′-甲基联苯-2-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
将三乙酰氧基硼氢化钠(215mg，1.02mmol)加入到4′-甲基-联苯-2-甲醛和5-溴-吡嗪-2-基胺在5ml的DCE中的溶液中，加入0.1ml的HOAc，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5ml的DCE。有机相用水洗涤，并通过柱色谱进行纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 6∶1)，得到100mg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-联苯-2-基甲基)-胺，收率55％。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入(5-溴-吡嗪-2-基)-(4′-甲基-联苯-2-基甲基)-胺(25mg，0.071mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.11mmol)和1ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(1ml，1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，产物通过制备性LC进行纯化，得到19mg的2-氨基-3-{4-[6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，收率63％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.22(s，3H)，3.09(m，1H)，3.25(m，1H)，4.18(t，1H)，4.40(s，2H)，7.07(d，2H)，7.14(m，3H)，7.24(m，4H)，7.36(m，1H)，7.72(d，2H)，7.84(s，1H)，8.20(d，1H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)-嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00532
将NaH(60％，120mg，3.0mmol)加入到2，2，2-三氟-1-苯基-乙醇(350mg，2.03mmol)在5ml的THF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20分钟。加入4，6-二氯-嘧啶(300mg，2.03mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1小时。冷却后，蒸发THF得到残余物，将该残余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到550mg的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶，收率95％。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氧基)-嘧啶(30mg，0.11mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(32mg，0.16mmol)、1ml的乙腈和0.6ml的水。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(0.42ml，1M)，然后加入10摩尔％的POPd2(二氢二-μ-氯二氯二(二-叔丁基单氧亚膦基-κP)二钯盐。将该反应容器密封并用微波加热到120℃历时30分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，产物通过制备性LC进行纯化，得到4.8mg的2-氨基-3-{4-[6-(2，2，2-三氟-1苯基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，收率11％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.25(t，1H)，6.82(dd，1H)，7.43(m，5H)，7.57(s，1H)，7.60(m，2H)，8.10(d，2H)，8.75(s，1H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00541
在0℃将在THF中的四丁基氟化铵(TBAF：0.1ml，1M)加入到3，4-二氟-苯甲醛(1.42g，10mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.70g，12mmol)在10ml的THF中的溶液中。将混合物回温到室温并搅拌4小时。将反应混合物用12ml的1M HCl处理并搅拌过夜。用二氯甲烷(3x20ml)提取产物，合并有机层并通过硅胶垫。蒸发有机溶剂，得到1.9g的1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，收率90％。
将NaH(80mg，60％，3.0mmol)加入到1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇(212mg，1mmol)在5ml的THF中的溶液中，将混合物在室温下搅拌20分钟。加入4，6-二氯-嘧啶(149mg，1mmol)，然后将反应混合物在70℃加热1小时。冷却后，蒸发THF。将残余物溶解在15ml的EtOAc中，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到230mg的4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶，收率70％。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入4-氯-6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-嘧啶(33mg，0.1mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(31mg，0.15mmol)、1ml的乙腈和0.7ml的水。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(0.3ml，1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热到150℃历时5分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在2.5ml的甲醇中，然后通过制备性LC进行纯化，得到10mg的2-氨基-3-(4-{6-[1-(3，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)-丙酸，收率21％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，4.19(dd，1H)，6.78(q，1H)，7.26(m，2H)，7.35(d，3H)，7.49(m，2H)，8.02(d，2H)，8.66(s，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
将3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(417mg，1.895mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(300mg，1.724mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq)和冰醋酸(3eq)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，其通过ISCO进行纯化(SiO2急骤柱色谱)(己烷/乙酸乙酯＝100/0到3/2)，得到约400mg的6-溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺。收率：61％。
向5ml的微波小瓶中加入上述的6-溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(50mg，0.132mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(30mg，0.144mmol)、Na2CO3(31mg，0.288mmol)、乙腈(2ml)和水(2ml)。加入二氯二(三苯基膦)-钯(5mg，0.007mmol)。将小瓶盖盖并在微波照射下在150℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却，过滤通过针筒式滤器，然后通过反相制备性HPLC进行分离，使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)。将纯级分真空浓缩。然后将产物悬浮在5ml的水中，冷冻和冻干，得到标题化合物，为三氟盐(12mg，20％)。1H NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90-6.95(m，3H)，4.78(m，1H)，4.50(s，2H)，4.22-4.26(m，1H)，3.79(s，3H)，3.12-3.39(m，2H)，1.80-1.81(m，6H)，1.60(m，2H)。M+1＝463。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-((3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00561
向(6-溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-胺(70mg，0.185mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入甲醛(18.5mmol)和氰基硼氢化钠(17mg，0.278mmol)。然后，滴加浓HCl水溶液，直到pH约等于2。将混合物在室温下搅拌约6小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(3X5ml)，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到70mg的粗产物5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-胺(95％粗品收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
使5-(溴-吡嗪-2-基)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-胺(37mg，0.094mmol)经历如上所述的Suzuki偶合反应，得到6mg的标题化合物。收率：13％。1H NMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85(d，2H)，7.39(d，2H)，6.81-6.91(m，3H)，4.72(m，1H)，4.30(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.18(s，3H)，3.79(s，3H)，1.80(m，6H)，1.58(m，2H)。M+1＝477.
(S)-2-氨基-3-(4-(5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00571
将1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(142mg，1.145mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(200mg，1.149mmol)、硼烷三甲基胺复合物(126mg，1.73mmol)和冰醋酸(137mg，2.29mmol)在无水甲醇(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到300mg的(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺为粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。粗品收率：93％。
使(5-溴-吡嗪-2-基)-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)胺(40mg，0.142mmol)经历如上所述的Suzuki偶合反应，得到19mg的标题化合物。收率：36.5％。1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，2H)，7.39(d，2H)，6.10(s，1H)，4.81(s，2H)，4.30(m，1H)，3.83(s，3H)，3.11-3.38(m，2H)，2.10(s，3H)。M+1＝367。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((S)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基氧基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00581
向250ml的烧瓶中加入R-(+)-1-(2-萘基)乙基胺(400mg，2.424mmol)、2-氨基-4，6-二氯三嗪(373mg，2.181mmol)、无水1，4-二氧杂环己烷(40ml)和N，N-二异丙基乙基胺(1ml，5.732mmol)并加热至温和回流历时约4小时。小心地监控反应以免形成被二取代的产物。(观察到反应时间越长，则形成越多的被二取代的产物)。4小时后，将反应混合物冷却并减压除去溶剂。将水加入到残余物中，将溶液进行声处理2-3分钟。然后过滤溶剂，用水洗涤并干燥，得到540mg(83％粗收率)的单盐酸盐，6-氯-N-(1-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺，其无需进一步纯化即可用于后面步骤。
将6-氯-N-(1-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，2-二胺(90mg，0.300mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁基酯(102mg，0.303mmol)和碳酸钾(82mg，0.594mmol)在异丙醇(8ml)中的混合物回流过夜。减压除去溶剂并将残余物悬浮在乙酸乙酯中。将固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，然后再溶解在甲醇/水(90∶10)的混合物中，并用过制备性LC进行纯化，使用Sunfire C18OBD 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)。将纯级分合并，并浓缩，得到50mg的纯产物，3-{4-[4-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氧基]-苯基}2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸叔丁基酯，(28％收率)。
将上述产物(50mg，0.083mmol)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(8ml/2ml)中并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。然后将残余物再溶解甲醇/水(90∶10)的混合物中，并通过制备性LC进行纯化，使用SunfireC18OBD 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)。将纯级分合并，并减压浓缩，得到约4ml，其经过冷冻和冻干，得到4mg的标题化合物，为TFA盐(11％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.37-7.81(m，8H)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，5.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.17-3.38(m，2H)，1.56(m，3H)。M+1＝445。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00591
将1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.2mmol)、硼烷四氢呋喃复合物(1.2ml，1M，在THF中，1.2mmol)和S-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.24ml，1M，在甲苯中，0.24mmol)在THF(8ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入几滴浓HCl并将混合物搅拌30分钟。产物通过SiO2色谱进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝100/0到3/1)，得到290mg的1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙醇(96％收率)。
将上述的醇(290mg，1.151mmol)溶解在无水THF(10ml)中。一次性加入所有氢化钠(55mg，1.375mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将溶液转移到烧瓶中，该烧瓶含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(190mg，1.152mmol)在THF(20ml)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，然后用乙酸乙酯稀释混合物。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到400mg的粗产物，2-氨基-4-(1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪。
使2-氨基-4-(1-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(40mg，0.105mmol)经历如上所述的相同的Suzuki偶合反应，得到5mg的标题化合物。收率：9.4％。1H NMR(CD3OD)δ8.18(d，2H)，7.86(m，1H)，7.40-7.52(m，9H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，4.32(m，1H)，3.22-3.41(m，2H)。M+1＝510。
(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(6，8-二氟萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00601
在三颈烧瓶中，在氮气中向无水THF(60ml)中加入碘化铜(CuI)(299mg，1.515mmol)和氯化锂(LiCl)(145mg，3.452mmol)。将混合物在室温下搅拌直到获得浅黄色溶液。冷却到0℃后，加入甲基乙烯基酮和氯三甲基硅烷，将混合物搅拌直到观察到橙色(约20分钟)。冷却到约-40℃后，慢慢地加入在THF(0.5M)中的3，5-二氟苯基溴化镁(27.65ml，13.8mmol)。将反应混合物在大约-40℃搅拌0.5小时，然后除去冷浴，并使温度慢慢地回温到室温。蒸发溶剂并将残余物用己烷(4x20ml)提取。将收集的提取物用冷的10％NaHCO3水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烃(2.03g，7.929mmol，57％粗品收率)，其无需进一步纯化即可用于后面的反应。
在氮气气氛中将粉状碳酸钙(3.806g，38.06mmol)和乙基乙烯基醚(2.184g，30.329mmol)加入到硝酸铈铵(10.430g，19.033mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。在剧烈搅拌下向得到的悬浮液中滴加在上面制备的3，5-二氟苯基-1-三甲基甲硅烷基氧基烯烃(2.03g，7.929mmol)在乙基乙烯基(6ml，4.518g，62.75mmol)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤通过硅藻土层，将滤液浓缩到其初始体积的四分之一。在剧烈搅拌下，将得到的浓稠的混合物慢慢地倾入到1∶1v/v的乙醚-10％NaHCO3水溶液中。滤出沉淀物，分离醚性溶液，减压蒸发溶剂，得到透明液体。在0℃将所得液体(非环状和环状的乙酸酯的混合物)在甲醇(4ml)中的溶液滴加到二氯二氰基苯醌(1.77g，7.797mmol)在80％硫酸水溶液的悬浮液中。在加入完成后，除去冰浴并继续搅拌30分钟。将混合物倾入到冰水中；将所得的褐色沉淀物过滤并溶解在丙酮中。加入硅胶制塞，粗产物进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝100/0到3/1)，得到760mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙酮(48％两步收率)，为浅黄色固体。
将上述的酮(760mg，3.689mmol)溶解在甲醇(40ml)中。然后加入乙酸铵(2.841g，36.896mmol)、氰基硼氢化钠(232mg，389mmol)和分子筛(3
Figure G2008800241015D00611
，7.6g)。将混合物在室温下搅拌2天。将固体过滤并浓缩滤液。将残余物溶解在水中，并滴加浓HCl水溶液直到pH约等于2。然后用乙酸乙酯提取混合物以除去未反应的酮和其它副产物。使用氢氧化钠水溶液(1M)将水层碱化到pH约等于10，用二氯甲烷提取，并合并有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到290mg的1-(5，7-二氟-萘-2-基)-乙基胺(38％收率)。
将新制备的胺(290mg，1.401mmol)直接加入到2-氨基-4，6-二氯三嗪(277mg，1.678mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(60ml)中的悬浮液中，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(1ml，5.732mmol)。将混合物加热至温和回流历时约3小时。然后将反应混合物冷却，并减压除去溶剂。向残余物中加入水并对混合物进行声处理2-3分钟。将所得的固体过滤并用水洗涤和干燥，得到395mg(60％粗品收率)的6-氯-N-[1-(6，8-二氟-萘-2-基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，其无需进一步纯化即可用于下步骤反应。
使如上制备的一-氯化物(48mg，0.144mmol)经历如上所述的相同的Suzuki偶合反应，得到12mg的标题产物。收率：17.9％。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.22(m，2H)，8.05(m，1H)，7.92(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.51(m，3H)，7.11(m，1H)，5.48(m，1H)，4.13(m，1H)，3.13-3.41(m，2H)，1.66(d，3H)。M+1＝465。
(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00621
在0℃向3′-甲基-1-联苯-2-甲醛(500mg，2.551mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(435mg，3.061mmol)在THF(3ml)中的混合物中加入四丁基氟化铵(13mg，0.05mmol)。将温度回温到室温。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到660mg(97％粗品收率)的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基-联苯-2-基)-乙醇，为粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
将如上制备的醇(660mg，2.481mmol)溶解在无水1，4-二氧杂环己烷(10ml)中。一次性加入所有氢化钠(119mg，60％，在矿物油中，2.975mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液转移到含有2-氨基-4，6-二氯-三嗪(491mg，2.976mmol)在1，4-二氧杂环己烷(70ml)中的悬浮液的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，并将残余物悬浮在乙酸乙酯中，其用水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到790mg的粗产物，其含有约57％的所需产物2-氨基-4-(1-(3′-甲基-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪和约43％的副产物(被二取代的产物)。粗产物无需进一步纯化即可使用。
使2-氨基-4-(1-(3′-甲基-联苯-2-基-2，2，2-三氟-乙氧基-6-氯-三嗪(98mg，57％纯度，0.142mmol)经历如上所述的相同的Suzuki偶合反应，得到9mg的标题化合物。收率：12.0％。1H NMR(CD3OD)δ8.09(m，2H)，7.85(m，1H)，7.50(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)，7.17-7.26(m，2H)，7.18(m，1H)，3.85(m，1H)，3.08-3.44(m，2H)，2.33(s，3H)。M+1＝524。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00631
在-5℃向3，4-二甲氧基苯基胺(0.306g，2mmol)和三乙基胺(0.557ml，4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入5-氯-吡嗪-2-羰基氯(0.354g，2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和NaHCO3(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并浓缩，得到0.42g的粗产物5-氯-吡嗪-2羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺，直接用于下一反应。
将5-氯-吡嗪-2-羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺(0.18g，0.61mmol)、L-对-硼基苯基丙氨酸(0.146g，0.70mmol)、CH3CN(2.5ml)、H2O(2.5ml)、Na2CO3(0.129g，1.22mmol)合并在微波小瓶中。将混合物密封并在150℃保持5分钟。将混合物过滤并浓缩。将残余物溶解在甲醇/水(1∶1)中并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂，得到2-氨基-3-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-丙酸，为TFA盐(HPLC：方法A，保留时间＝2.846min，LCMS M+1423).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10-3.30(m，2H)，3.72(d，6H)，4.05(m，1H)，7.42-7.62(m，4H)，8.22(m，3H)，9.30(m，2H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00641
将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐(0.266g，1mmol)和碳酸铯(0.684g，2.1mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(5ml)和H2O(5ml)的混合物中。将该混合物在微波反应器中在210℃搅拌20分钟。除去溶剂并将残余物溶解在含5％甲醇的CH2Cl2(20ml)中，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制中间体，4-氯-6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(0.42g)，其直接用于后面的步骤。
将粗制中间体(0.42g)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯基膦)-钯(II)(35mg，0.05mmol)溶解在位于10ml微波中的MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物中。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌6分钟。将混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统，得到2-氨基-3-(4-{4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，为TFA盐。HPLC：方法A，保留时间＝3.203min.LCMS M+1486.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.20(m，5H)，3.0-3.16(m，2H)，3.22-3.42(m，2H)，4.22(t，1H)，4.42-4.54(m，1H)，5.22-5.34(m，1H)，6.80(s，1H)，7.40(t，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.68(d，1H)，7.82(d，2H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00651
将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.164g，1mmol)、(R)-(+)-1-(2-萘基)-乙基胺(0.171g，1mmol)和碳酸铯(0.358g，1.1mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(4ml)和H2O(4ml)的混合物中。将小瓶密封并在微波反应器中在210℃搅拌20分钟。除去溶剂，并将残余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制中间体6-氯-N-4-(萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.270g)，其直接用于后面的步骤。
将粗制中间体(0.27g)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯基膦)-钯(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物中。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌6分钟。将混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸，为TFA盐。HPLC：方法A，保留时间＝3.276min.LCMS M+1 428.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.68(d，3H)，3.22-3.40(m，2H)，4.30(t，1H)，5.60(q，1H)，6.42(s，1H)，7.42-7.54(m，5H)，7.72(m，2H)，7.82-7.84(m，4H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(甲基((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00661
将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.327g，2mmol)、甲基-(1-萘-2-基-乙基)-胺(0.360g，2mmol)和碳酸铯(0.717g，2.2mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(7.5ml)和H2O(7.5ml)的混合物中。将小瓶密封并在微波反应器中在210℃搅拌20分钟。除去溶剂并将残余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制中间体6-氯-N-4-甲基-N-4-(1-萘-2-基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.600g)，其直接用于后面的步骤。
将粗制中间体(0.30g)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.209g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯基膦)-钯(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.5ml)和H2O(2.5ml)的混合物中。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌6分钟。将混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[甲基-(1-萘-2-基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，为TFA盐(HPLC：方法C，保留时间＝2.945min，LCMS M+1442)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.70(m，3H)，2.92(s，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.28(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(m，1H)，7.40-7.92(m，11H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((S)-2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
在氮气气氛下将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.096g，0.6mmol)、2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙醇(0.140g，0.55mmol)和NaH(96mg，0.60mmol)加入到无水二氧杂环己烷(20ml)中。将反应在80℃搅拌12小时，冷却到室温，并用水(0.2ml)淬灭。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制中间体，4-氯-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.22g)，其直接用于后面的步骤。
将粗制中间体(0.22g)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.126g，0.6mmol)、碳酸钠(0.126g，1.2mmol)和二氯二(三苯基膦)-钯(II)(15mg，0.021mmol)溶解在位于微波小瓶中的MeCN(2.0ml)和H2O(2.0ml)的混合物中。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌6分钟。将混合物过滤，浓缩滤液，将残余物溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统，得到2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基)-丙酸，为TFA盐(HPLC：方法C，保留时间＝3.190min.LCMS M+1513.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.22-3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，4.32(1H)，6.88(m，1H)，6.92(1H)，7.20(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，2H)，7.63(d，1H)，7.80-7.90(m，4H)，8.05(s，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-(联苯-4-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00681
将4-苯基苯甲醛(0.3g，1.65mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.24g，1.37mmol)用在二氯乙烷(7.0ml)和乙酸(0.25ml)中的Na(OAc)3BH(0.44g，2.06mmol)在室温下处理18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用1.0NNaOH洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。色谱分离(SiO2，EtOAc：Hex，1∶1)，得到0.18g的N-(联苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺。
将N-(联苯-4-基甲基)-5-溴吡嗪-2-胺(60mg，0.176mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(37mg，0.176mmol)、三苯基膦二氯化钯(3.6mg，0.0052mmol)、Na2CO3(37mg，0.353mmol)、乙腈(1.25ml)和水(1.25ml)在微波反应器中在150℃加热5分钟。浓缩混合物，将其溶解在1.0N HCl中，用醚洗涤两次，浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到41mg的标题化合物。M+1＝425；1H NMR(CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，2H)，7.58(d，4H)，7.40(m，7H)，4.60(s，2H)，4.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00682
将2-萘甲醛(0.6g，3.84mmol)和2-氨基-5-溴吡嗪(0.56g，3.201mmol)用在二氯乙烷(15.0ml)和乙酸(0.5ml)中的Na(OAc)3BH(1.02g，4.802mmol)在室温下处理18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用1.0NNaOH洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。色谱分离(SiO2，EtOAc：Hex，1∶1)，得到0.49g的5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺。
将5-溴-N-(萘-2-基甲基)吡嗪-2-胺(0.2g，0.637mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.13g，0.637mmol)、三苯基膦二氯化钯(13mg，0.019mmol)、Na2CO3(0.13g，1.27mmol)、乙腈(5ml)和水(5ml)在微波反应器中在150℃加热5分钟。将混合物浓缩，溶解在1.0N HCl中，用醚洗涤两次，浓缩，溶解在甲醇中，过滤并浓缩，得到0.12g的标题化合物。M+1＝399；1H NMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.37(s，1H)，7.90(m，6H)，7.50(m，5H)，4.85(s，2H)，4.30(t，1H)，3.38(m，1H)，3.22(m，1H)。
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00691
在0℃将(S)-2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(0.15g，0.345mmol)用在二氧杂环己烷(3ml)和H2O(3ml)中的三乙基胺(87mg，0.862mmol)和boc-酐(84mg，0.379)处理。将混合物回温到室温并搅拌过夜。将混合物浓缩，并在EtOAc和H2O之间分配。使用1.0N HCl将水相酸化到pH＝1并用EtOAc提取。将有机物合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到48mg的标题化合物。
(S)-2-吗啉基乙基2-氨基-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸酯的合成
Figure G2008800241015D00701
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(5-(萘-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸(48mg，0.090mmol)、4-(2-羟基乙基)吗啉(12mg，0.090mmol)、三乙基胺(18mg，0.180mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦鎓六氟磷酸盐(BOP，18mg，0.090mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中在室温下搅拌5小时。加入另外的三乙基胺(18mg，0.180mmol)和BOP(18mg，0.090mmol)，将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到2mg的标题化合物。
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00702
在0℃向在THF(50ml)中的4′-溴-2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)。将混合物回温到室温并搅拌1小时。通过TLC(CH2Cl2)监控显示反应完成。将混合物用水淬灭，旋转蒸发以除去大部分THF，用CH2Cl2提取两次。合并有机物，用盐水洗涤，浓缩到小体积并过滤通过硅胶塞。二氧化硅用CH2Cl2洗涤以洗脱产物，将得到的溶液浓缩，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率92％。
在0℃在15分钟内向Pd(PPh3)4(2.1g，1.823mmol)中加入3-氟苯基溴化镁(55ml，1.0M，在THF中，55mmol)。除去冰浴并将混合物搅拌30分钟。在10分钟内加入在THF(50ml)中的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.65g，18.23mmol)。将混合物加热至回流3小时，并且通过LC(Sunfire柱，TFA)监控显示反应完成。将混合物冷却，用H2O淬灭，旋转蒸发以除去大部分THF，用CH2Cl2提取三次。合并有机物并用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。色谱分离(SiO2，CH2Cl2)得到4.64g的2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙醇。收率94％。
在0℃向在THF(50ml)中的2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙醇(1.4g，5.18mmol)中加入NaH(60％在矿物油中，0.31g，7.77mmol)。除去冰浴并将混合物搅拌30分钟。一次性加入在THF(25ml)中的2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.22mmol)。将混合物加热到50℃历时5小时。通过LCMS(Sunfire，TFA)监控显示反应完成。将混合物冷却，用盐水淬灭，用CH2Cl2提取三次。合并有机物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。进行色谱分离(SiO2，CH2Cl2)得到1.48g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。收率73％。
将4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.75g，1.89mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.47g，2.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(79mgs，0.113mmol)、Na2CO3(0.44g，4.15mmol)、乙腈(10ml)和H2O(10ml)合并在20ml的微波反应器中并在微波中在150℃加热7分钟。通过LCMS(Sunfire，中性)监控显示反应完成。将混合物浓缩，溶解在NaOH(20ml，0.5N)中，过滤，用醚提取三次，并冷却到0℃。在0℃，慢慢地加入1.0N HCl直到pH为6.5。将混合物在0℃搅拌30分钟，并过滤产物，在空气中干燥，用过量的在醚中的2.0N HCl处理，浓缩，然后与CH2Cl2研磨，得到1.12g，99％(95.5％纯度)。将385mg通过制备性HPLC(Sunfire，TFA)进行纯化，浓缩，用过量的1.0N HCl(水溶液)处理，浓缩成小体积并冻干，得到240mg的标题化合物。M+1＝527；1HNMRδ(CD3OD)7.86(d，2H)，7.64(s，4H)，7.49(d，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，6.75(q，1H)，4.26(t，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苄基硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00721
将苄基硫醇(0.14g，1.11mmol)用在无水THF(15ml)中的NaH(60％，在矿物油中，67mg，1.66mmol)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.2g，1.22mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用二氯己烷稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到0.11g的4-(苄基硫基)-6-氯嘧啶-2-胺。
将4-(苄基硫基)-6-氯嘧啶-2-胺(0.1g，0.397mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.1g，0.477mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(93mg，0.874mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加热5分钟。将混合物浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到0.42g的标题化合物。M+1＝381；1H NMR(CD3OD)δ7.8(d，2H)，7.37(t，4H)，7.23(m，2H)，7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，4.43(s，2H)，4.20(t，1H)，3.29(m，1H)，3.13(M，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00722
将2-巯基萘(0.2g，1.148)用在无水THF(10ml)中的NaH(60％，在矿物油中，92mg，2.30mmol)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.21g，1.26mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到0.18gd 4-氯-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-(萘-2-基甲基硫基)嘧啶-2-胺(0.1g，0.331mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(83mg，0.397mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(14mg，0.020mmol)、Na2CO3(77mg，0.729mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加热5分钟。将混合物浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到57mg的标题化合物。M+1＝431；1H NMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.79(d，2H)，7.72(d，3H)，7.46(dd，1H)，7.35(m，4H)，6.95(s，1H)，4.58(s，2H)，4.17(m，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，1H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00731
将3，5-二氟苯基-三氟甲基酮用在无水THF(5ml)中的NaBH4(0.18g，4.76mmol)处理2小时。将混合物用水淬灭，用二氯甲烷(2x)提取。合并有机物，过滤通过硅胶并浓缩，得到0.46g的1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇。
将1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.1g，0.471mmol)用在无水THF(3ml)中的NaH(60％，在矿物油中，38mg，0.943mmol)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(77mg，0.471mmol)并将混合物在50℃搅拌6小时。将混合物用水淬灭，并用二氯甲烷(2x)提取。合并有机物，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到0.14g的4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-(1-(3，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(0.14g，0.421mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(110mg，0.505mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18mg，0.025mmol)、Na2CO3(98mg，0.926mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加热5分钟。将混合物浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到74mg的标题化合物。M+1＝469；1HNMR(CD3OD)δ7.83(d，2H)，7.47(m，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，1H)，4.21(t，1H)，3.29(m，1H)，3.15(m，1H)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00741
在0℃向在THF(50ml)中的4′-溴-2，2，2-三氟苯乙酮(5.0g，19.76mmol)中加入NaBH4(1.5g，39.52mmol)。将混合物回温到室温并搅拌1小时。通过TLC(CH2Cl2)监控显示反应完成。将混合物用H2O淬灭，旋转蒸发以除去大部分THF，并用CH2Cl2提取两次。合并有机物，用盐水洗涤，浓缩成小体积并过滤通过硅胶塞。二氧化硅用CH2Cl2洗涤以洗脱产物，并将得到的溶液浓缩，得到4.65g的1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇。收率：92％。
将1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.13g，0.525mmol)、间-甲苯基硼酸(0.1g，0.736mmol)、Fibercat(4.28％Pd，47mg，0.0157mmol Pd)、K2CO3(0.22g，1.576mmol)、EtOH(3ml)和H2O(0.5ml)合并，并在80℃加热4小时。通过TLC(CH2Cl2)监控显示反应完成。将混合物冷却、过滤、浓缩、在CH2Cl2中成淤浆，并且进行硅胶色谱分离(CH2Cl2)，得到0.1g的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇。收率：72％。
或者，将1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙醇(0.98g，3.86mmol)、间-甲苯基硼酸(0.63g，4.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16g，0.232mmol Pd)、Na2CO3(0.90g，8.49mmol)、AcCN(10ml)和H2O(10ml)合并，并在微波中在150℃加热10分钟。通过TLC(CH2Cl2)显示反应完成。将混合物冷却、浓缩、在CH2Cl2中成淤浆、过滤并进行硅胶色谱分离(CH2Cl2)，得到0.80g的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇。收率：79％。
或者，在0℃将四丁基氟化铵(TBAF 1.0N，在THF中，13uL，3.3mg，0.013mmol)加入到3-甲基-联苯-2-甲醛(0.25g，1.27mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.25g，1.53mmol)在THF(1.5ml)中的混合物中。将反应回温到室温并搅拌4小时。加入HCl(3.0N，2.0ml)并将混合物搅拌3小时。将混合物浓缩，溶解在二氯甲烷中，过滤通过硅胶，并浓缩，得到0.15g的2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇。
将2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙醇(0.15g，0.563mmol)用在无水THF(5ml)中的NaH(60％在矿物油中，45mg，1.12mmol)处理30分钟。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(92mg，0.5633mmol)并将混合物在50℃搅拌6小时。将混合物用水淬灭并用二氯甲烷(2x)提取。合并有机物，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，得到0.16g的4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺。
将4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.16g，0.406mmol)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(10mg，0.487mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg，0.024mmol)、Na2CO3(95mg，0.894mmol)、MeCN(2.5ml)和水(2.5ml)在微波中在150℃加热5分钟。将混合物浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到105mg的标题化合物。M+1＝523；1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，7.44(m，4H)，7.31(t，1H)，7.21(m，2H)，7.10(m，2H)，6.87(q，1H)，6.84(s，1H)，4.25(t，1H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)吡啶-3-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00761
将三乙酰氧基-硼氢化钠(245mg，1.16mmol)加入到5-溴-吡啶-3-胺(100mg，0.57mmol)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(127mg，0.57mmol)在10ml的1，2-二氯乙烷(DCE)中的溶液中，加入HOAc(66μL，2eq.1.16mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入15ml的DCE。有机相用水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到200mg的粗制5-溴-N-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺，其无需进一步纯化即可用于后面步骤。
向Emrys微波用工艺小瓶(2-5ml)中加入5-溴-N-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺(40mg，0.106mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(22mg，0.106mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，然后加入10摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将反应容器密封并用微波加热至180℃历时10分钟。冷却后，将反应混合物蒸干，将残余物溶解在2.5ml的甲醇中并通过制备性LD进行纯化，得到20mg的(S)-2-氨基-3-(4-(5-3-(环戊基氧基-4-甲氧基-苄基氨基)吡啶-3-基)苯基)-丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.59(m，2H)，1.7(m，6H)，3.17(m，1H)，3.3(m，1H)，3.75(s，3H)，4.2(dd，1H)4.39(s，2H)，4.7(m，1H)，6.9(m，3H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.7(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)；分析性HPLC：RT 2.69；M+1：462(RT：1.285)。
2-氨基-3-(3-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00771
在-78℃在5分钟内向2-(二苯基亚甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(400mg，1.35mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，2eq，2.7mmol，得自Aldrich的新鲜小瓶)，并将得到的混合物搅拌20分钟。在5分钟内向反应混合物中滴加2-(3-(溴甲基)苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼己烷(460mg，1.2eq.1.62mmol)在THF(10ml)中的溶液。将反应在相同(-78℃)温度下继续搅拌30分钟，并在室温下放置3小时。将反应用饱和NH4Cl淬灭，然后加入水(30ml)，用EtOAc(2x40ml)提取。合并有机级分并用Na2SO4干燥。然后减压浓缩溶剂，并将粗制的3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)2(二苯基亚甲基氨基)丙酸叔丁基酯通过柱色谱进行纯化，得到产物，为半固体。
向Emrys微波用工艺小瓶(20ml)中加入(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(100mg，0.33mmol)、3-(3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-2-(二苯基亚甲基氨基)丙酸叔丁基酯(248mg，0.5mmol，1.5eq.)和6ml的乙腈，向上述溶液中加入6ml的碳酸钠水溶液(1M)，然后加入10摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热至190℃历时10分钟。冷却后，将反应混合物蒸干，将残余物溶解在10ml的THF中，向其中加入5N.HCl(5ml)。将混合物回流2小时以便对二苯甲酮和叔丁基基团进行脱保护。将所得的反应混合物浓缩并溶解在甲醇(8ml)中，并通过制备性LC进行纯化，得到15mg的2-氨基-3-(4(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.85(d，3H)，3.2-3.45(m，2H)，4.37(m，1H)，5.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m 4H)，7.9(m，4H)，8.18(m，2H)，分析性HPLC：RT 2.79M+1：429(RT：1.35)。
2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00781
在-78℃在5分钟内向2-(二苯基亚甲基-氨基)乙酸叔丁基酯(1.1g，3.73mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入LDA(1.8M，在THF中，1eq，3.73mmol，得自Aldrich的新鲜小瓶)，并将得到的混合物搅拌20分钟。在5分钟内向反应混合物中滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(1g，3.74mmol)在THF(10ml)中的溶液。反应在-78℃继续进行30分钟，然后在室温放置3小时。将反应用饱和NH4Cl淬灭，之后加入水(30ml)。产物用EtOAc(2x40ml)提取，合并有机级分并用Na2SO4干燥。减压浓缩溶剂并将粗制3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(二苯基亚甲基氨基)-丙酸叔丁基酯通过柱色谱进行纯化。得到产物，为固体。
向Emrys微波用工艺小瓶(20ml)中加3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(二苯基亚甲基-氨基)丙酸入叔丁基酯(600mg，1.24mmol)、Pd(dba)2(71mg，0.124mmol)、PCy3(35mg，0.124mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼戊烷(346mg，1.1eq.1.36mmol)和KOAc(182mg，1.5eq.，1.86mmol)和20ml的DMF。将该反应容器密封并用微波加热至160℃历时20分钟。冷却后，将反应混合物减压蒸干。将残余物溶解在H2O(30ml)中，用EtOAc(2x40ml)提取，并通过制备性LD进行纯化，得到220mg的2-(二苯基亚甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)丙酸叔丁基酯。
向Emrys微波用工艺小瓶(5ml)中加入(R)-6-氯-N2-(1-(萘-2-基)乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(67mg，0.22mmol)、2-(二苯基亚甲基氨基)-3-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)丙酸叔丁基酯(120mg，0.22mmol)和2ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(2ml，1M)，然后加入10摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热至190℃历时10分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在10ml的THF中，然后向其中加入5N.HCl(2ml)。将混合物回流2小时(进行苯乙酮和叔丁基的脱保护)。在进行两个基团的脱保护后，将混合物浓缩，溶解在甲醇(5ml)中，并通过制备性LD进行纯化，得到10mg的2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.6(d，3H)，3.07(m，1H)，3.45(m，1H)，3.8(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(m，4H)，7.6(m 1H)，7.8(m，4H)，8.08(m，1H)，分析性HPLC：RT 2.88，M+1：447(RT：1.44)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金刚烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00791
将金刚烷胺(1当量)、2-氨基-4，6-二氯-[1，3，5]三嗪(1当量)和二异丙基乙基胺(5当量，Aldrich)在无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液在130℃回流3小时。在反应完成后，减压除去二氧杂环己烷。然后将反应冷却室温，加入水，用二氯甲烷(2x40ml)提取产物。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，得到产物，其无需纯化即可用于下一步。
向Emrys微波用工艺小瓶(20ml)中加入金刚烷三嗪氯化物(200mg，0.65mmol)、4-硼基-L-苯基丙氨酸(135mg，0.65mmol)和5ml的乙腈。向上述溶液中加入碳酸钠水溶液(5ml，1M)，然后加入5摩尔％的二氯二(三苯基膦)-钯(II)。将该反应容器密封并用微波加热至190℃历时20分钟。冷却后，将反应混合物蒸干。将残余物溶解在4ml的甲醇中并通过制备性LD进行纯化，得到60mg(收率21％)的偶合产物。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.22(m，3H)，1.6-1-8(m，12H)，2.01(d，3H)，3.25-3.42(m，2H)，4.0(m，1H)，4.40(m，1H)，7.6(d，2H)，8.2(d，2H)，分析性HPLC：RT 3.11，M+1：437(RT：1.76)。
(2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(金刚烷基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸的可供选择的合成
金刚烷(2-基)乙基氰基胍通过形成氰基胍(1当量)、(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基丙酸(1当量)和叔丁醇钾(3.5当量，Aldrich)在无水n-BuOH中的溶液来制备，该溶液在密封管中在160℃剧烈回流2天。在反应完成后，使混合物冷却到室温，并将反应用水淬灭。减压除去溶剂。再次，在冷却到室温后，通过加入1N NaOH使反应混合物的pH达12-14。然后，用醚∶EtOAc(9∶1，2x100ml)提取以除去杂质。将含水溶液冷却到0℃，然后加入1N HCl以调节到pH 7。将浅黄色产物在水中慢慢地碾碎溶解，混合物在冰箱中保存30分钟，通过过滤获得固体，具有92％的纯度。该化合物从MeOH结晶，得到白色固体。(＞98％纯度，48-78％收率)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.0(d，3H)，1.45-1.6(m，6H)，4.62-4.8(m，4H)2.0(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)；分析性HPLC：RT2.69；M+1：462(RT：1.285)。
使用如合成路线6所示的方法从金刚烷(2-基)乙基氰基胍制备标题化合物。
(S)-2-氨基-3-(4-(5-氟-4-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00811
将(R)-(+)-1-(2-萘基)乙基胺(102.6mg，0.599mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(100mg，0.599mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于10ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(3ml)和H2O(3ml)中。将混合物在微波反应器中在80℃搅拌10分钟。将残余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制中间体2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(1-萘-2-基-乙基)-胺。
然后将粗制中间体(250mg，0.83mmol)溶解在位于20ml微波小瓶中的6.0ml的MeCN和6ml的H2O中。向该溶液中加入L-对-硼基-苯基丙氨酸(173.6mg，0.83mmol)、碳酸钠(173.6mg，1.66mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-钯(II)(11.6mg，0.0166mmol)。将该反应小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌7分钟。然后过滤内容物，并将滤液浓缩并溶解在MeOH和H2O(1∶1)，并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统。将合并的纯级分真空蒸发并进一步在在冷冻干燥器上进一步干燥，得到154mg的2-氨基-3-{4-[5-氟-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-嘧啶-2-基]-苯基)-丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.8(d，3H)3.2-3.4(m，2H)，4.35(m，1H)，5.7(q，1H)，7.5(m，4H)，7.6(d，1H)，7.8-7.9(m，4H)，8.1(d，2H)，8.3(d，1H)。LCMS：M+1＝431。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-苄基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
将三氟甲基苄基胺(106.8mg，0.610mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(100mg，0.610mmol)和碳酸铯(217mg，1.2mmol)的混合物溶解在位于20ml微波小瓶中的1，4-二氧杂环己烷(6ml)和H2O(6ml)中。将混合物在微波反应器中在210℃搅拌25分钟。然后除去溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制中间体6-氯-N-4′-(三氟甲基-苄基)-嘧啶-2-4-二胺。
将粗制中间体(150mg，0.497mmol)溶解在位于10ml微波小瓶中的3.0ml的MeCN和3ml的H2O中。向该溶液中加入L-对-硼基-苯基丙氨酸(104mg，0.497mmol)、碳酸钠(150mg，0.994mmol)和催化量的二氯二(三苯基膦)-钯(II)(6.9mg，0.00994mmol)。将该反应小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌5分钟。过滤内容物，将滤液浓缩并溶解在MeOH和H2O(1∶1)中并通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统。将合并的纯级分真空蒸发并在冷冻干燥器上进一步干燥，得到2-氨基-3-{4-[2-氨基-6-(4-三氟甲基-苄基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-丙酸。NMR：1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ3.1-3.3(m，2H)，4.2(t，1H)，4.7(s，2H)，6.3(s，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)。LCMS：M+1＝432。
2-氨基-3-(5-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00822
将2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙酸(0.020g，0.071mmol)加入到5ml的微波小瓶中，该微波小瓶含有5-苯基-噻吩-2-硼酸(0.016g，0.078mmol)、Na2CO3(0.015g，0.142mmol)、乙腈(1.5ml)、水(1.5ml)和二氯二(三苯基膦)-钯(3mg，0.003mmol)。将该微波小瓶盖盖并在微波照射下在150℃搅拌5分钟。将反应混合物冷却，过滤通过针筒式滤器，然后通过反相制备性HPLC进行分离，使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID柱(MeOH/H2O/TFA溶剂系统)。将纯级分真空浓缩。然后将产物悬浮在5ml的水中，冷冻并冻干，得到5mg的纯产物，2-氨基-3-[5-(5-苯基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：3.21-3.26(m，2H)，4.25(q，1H)，7.15-7.35(m，8H)，7.58(d，2H)，7.82(d，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-苯氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00831
将1-乙炔基-4-苯氧基-苯(126mg，0.65mmol)和(S)-3-(4-叠氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(200mg，0.65mg)在H2O∶二氧杂环己烷(5∶1)中的混合物在密封管中在100℃加热过夜。在反应完成后，加入3N HCl(5ml)并将混合物在50℃搅拌2小时。除去溶剂得到粗产物，将其溶解在MeOH中并通过制备性HPLC进行纯化，得到45mg的所需产物(收率：29％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，6.9(d，2H)，7.0(d，2H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.4-7.55(m，6H)，8.0(s，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸的合成
Figure G2008800241015D00841
将噻吩-2-羧酸(4-乙基-苯基)酰胺(117mg，0.49mmol)和(S)-3-(4-叠氮基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(150mg，0.49mg)在5ml的H2O∶二氧杂环己烷(5∶1)中的混合物在密封管中在100℃加热过夜。在反应完成后，加入3N HCl(5ml)并将混合物在50℃搅拌2小时。除去溶剂，得到粗产物，将其溶解在MeOH中并通过制备性HPLC进行纯化。根据LCMS(保留时间)和NMR，获得了两个区域异构体(总收率：70mg，66％)。主要产物是(S)-2-氨基-3-(4-(4-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。NMR：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.3(m，1H)，7.15(m，1H)，7.3(d，2H)，7.6(m，4H)，7.0(m，3H)，7.95(d，1H)，8.0(s，1H)。次要产物是(S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-(噻吩-2-甲酰胺基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，4.35(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.75(m，3H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H)。
(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的合成
将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.180g，1.1mmol)、三甲基-苯基乙炔基-锡烷(0.264g，1mmol)溶解在THF(20ml)中并将混合物在65℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。除去溶剂并将残余物直接用于后面的步骤。
将粗制中间体(0.42g)、L-对-硼基-苯基丙氨酸(0.210g，1mmol)、碳酸钠(0.210g，2mmol)和二氯二(三苯膦)-钯(II)(25mg，0.036mmol)溶解在位于10ml微波小瓶中的MeCN(3ml)和H2O(3ml)的混合物中。将该小瓶密封并在微波反应器中在150℃搅拌6分钟。将混合物过滤并浓缩滤液。残余物通过制备性HPLC进行纯化，使用MeOH/H2O/TFA作为溶剂系统，得到(S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-苯基乙炔基-嘧啶-4-基(-苯基]-丙酸，为TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.20-3.42(m，2H)，4.31(m，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.62(d，2H)，8.18(d，2H)。
另外的化合物
使用本领域已知的和/或本文描述的方法制备的另外的化合物列举如下：
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (S)-2-氨基-3-(4-(5-(2-氟-4，5-二甲氧基苄基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   426   C(3.04)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   448   I(3.03)
  (S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基氨基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   507   J(3.21)
  (S)-2-氨基-3-(4-(5-(3，4-二甲基苄基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   377   C(3.15)
  (S)-2-氨基-3-(4-(5-(联苯-2-基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   425   D(4.00)
  (S)-乙基2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)苄基氨基)嘧啶-4-基苯基)丙酸酯   460   F(2.52)
  (S)-2-氨基-3-(4-(5-(环戊基甲基氨基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   341   C(2.77)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   472   A(2.87)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   404   A(2.65)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   429   A(2.73)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1，2-二苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   454   K(1.34)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   510   D(2.02)
  (S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   485   J(2.99)
  2-氨基-3-(1-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)丙酸   436   B(2.25)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(4-氟萘-1-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   447   H(1.68)
  (S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((3′-氟联苯-4-基)甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   459   J(2.89)
  2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-2-氟苯基)丙酸   447   A(2.88)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   539   M(3.83)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-2-基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   528   F(3.41)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(4-叔丁基苯基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   435   J(1.82)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   527   D(2.09)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(6，7-二羟基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   437   B(2.47)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-4-基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸   524   D(2.22)
  (S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸   428   A(2.90)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(苄基硫基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   379   E(1.66)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4′-氟联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   527   E(2.07)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(3-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   453   A(2.67)
  (S)-3-(4-(4-氨基-6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)-2-(2-氨基乙酰胺基)丙酸   486   J(2.83)
  (S)-2-氨基-3-(4-(6-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   481   A(3.70)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   453   L(0.72)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   433   E(1.77)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1，4-二苯基丁基氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   482   A(3.15)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(3′-氯联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   528   E(2.35)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-(1-(联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)丙酸 510 D(2.14)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，3，3，3-五氟-1-(3-氟-4-甲基苯基)丙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   515   N(3.34)
  (S)-乙基2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯   567   N(2.17)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((S)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   539   N(3.36)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3-氟-3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   557   O(3.52)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3′-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   552   Q(3.00)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-5-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   553   N(3.63)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4′-甲氧基-5-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   553   N(3.61)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基-3-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   617   O(3.28)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   521   N(1.57)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   507   N(1.62)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-异戊基氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   520   N(1.69)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(5-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-4-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   512   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4′-甲氧基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   539   N(3.50)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3′-氨基甲酰基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   552   N(3.14)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4′-氨基甲酰基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   552   N(3.05)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   555   N(1.55)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   541   N(1.59)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(2-异戊基氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   505   N(1.74)
  (2S)-3-(4-(6-(1-(3′-乙酰胺基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)苯基)-2-氨基丙酸   566   N(3.18)
  (2S)-3-(4-(6-(1-(4′-乙酰胺基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)苯基)-2-氨基丙酸   566   N(3.23)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   458   --
  (S)-乙基2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-对-甲苯基乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯   475   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(1-甲氧基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   493   O(2.97)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4-(环戊基氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   517   N(1.61)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(4-(环戊基氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   503   N(1.67)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   556   N(1.59)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4，5-二甲氧基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   569   S(3.34)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4，5-二甲氧基-3′-甲基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   583   S(3.50)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(5-(2，2，2-三氟-1-(2′-甲基联苯-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   508   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   541   N(1.64)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   561   N(1.64)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   556   N(1.58)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4′-((S)-2-氨基-2-羧基乙基)联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   596   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   513   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(5-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   508   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   539   S(3.51)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(5-(2，2，2-三氟-1-(2-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   514   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-3′-甲基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   553   S(3.66)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-(羟基甲基)联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   539   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3′-氰基联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   534   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(2-(3，5-二氟苯氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   547   N(1.69)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   541   N(1.63)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   536   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   530   O(3.14)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   567   O(3.24)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(环己基氧基)-4-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   545   N(1.76)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(环戊基氧基)-4-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   532   N(1.71)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   490   O(2.66)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   437   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(2-(环戊基氧基)-4-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   517   N(1.78)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(2-(环己基氧基)-4-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   531   N(1.87)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   434   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   451   --
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   351   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-羟基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   526   --
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3，5-二氟苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   371   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3′，5′-二氟联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   546   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(3′-氟联苯-3-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   512   --
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(5-乙氧基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   533   O(3.16)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(苯并呋喃-5-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   473   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-间-甲苯基呋喃-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   513   --
  (S)-乙基3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(2-氨基乙酰胺基)丙酸酯   596   N(3.55)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(2-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   514   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   514   N(3.12)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-(甲基硫基)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   381   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-(甲基硫基)联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   555   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3′-((二甲基氨基)甲基)联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   566   --
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   419   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3′-(三氟甲氧基)联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   593   --
  (S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(2-氨基乙酰胺基)丙酸   596   N(1.51)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   513   N(2.88)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   511   --
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3′-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   552   S(3.09)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   545   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   505   --
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(环戊基氧基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   543   N(1.66)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(3-甲氧基苯基)环己-1-烯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   543   O(3.59)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(嘧啶-5-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   435   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(5-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-3-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)丙酸   524   --
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((S)-1-(3′-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   552   N(3.08)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(2-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   542   N(2.61)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4-氯-2-(甲基磺酰基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   545   --
  (S)-异丙基2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯   581   --
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(2-(环戊基氧基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   520   N(1.73)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(1-(2-(环己基氧基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   534   N(1.81)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(1-(噻吩-2-基)环己基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   521   O(3.36)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-(2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)噻唑-5-基)苯基)丙酸   529   Q(2.30)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(环己基氧基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   549   N(1.70)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(1-(4-甲氧基苯基)环己基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   545   O(3.41)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   450   N(1.50)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   465   N(1.45)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(噁唑-2-基(苯基)甲氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   432   O(1.76)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-环己基-2，2，2-三氟亚乙基氨基氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   452   O(3.47)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)呋喃-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   543   N(3.02)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   515   N(3.39)
  (S)-苯基2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸酯   615   Q(3.00)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3′-((二甲基氨基)甲基)联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   566   N(2.60)
  (S)-2-氨基-3-(4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸   366   O(2.55)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(5-苯基呋喃-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   484   N(3.65)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4-氯-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   486   N(3.14)
  (S，E)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   429   N(2.94)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(3，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   502   N(3.31)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   486   N(3.13)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(3′-(二甲基氨基)联苯-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   552   N(2.66)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1-氯-2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基联苯-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   573   N(3.77)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(6-(2，2，2-三氟-1-(5-苯基噻吩-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   500   N(3.75)
  (S)-2-氨基-3-(4-(5-(4-苯氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙酸   401   O(3.20)
  (S，E)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2-(联苯-4-基)乙烯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   437   N(3.17)
  (S)-2-氨基-3-(4-(4-氨基-6-((R)-2，2，2-三氟-1-(3′-甲氧基联苯-4-基)乙氧基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸   539   --
  (S)-2-氨基-3-(4-(4′-甲氧基联苯-4-基磺酰胺基)苯基)丙酸   428   N(2.78)
化合物  LCMS(M+1)   HPLC方法(时间(分钟))
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   540   N(3.09)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(6-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   558   N(3.00)
  2-氨基-3-(5-(4′-甲基联苯-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸   371   N(1.48)
  2-氨基-3-(5-间-甲苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸   295   N(1.19)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-(2-甲氧基苯基)呋喃-3-甲酰胺基)苯基)丙酸   358   O(2.68)
  2-氨基-3-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸   361   N(1.10)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   516   N(1.42)
  2-氨基-3-(6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙酸   361   N(1.09)
  (S)-2-氨基-3-(4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)甲基氨基)苯基)丙酸   422   O(3.00)
  (S)-2-氨基-3-(4-((4′-甲氧基联苯-4-基磺酰胺基)甲基)苯基)丙酸   441   O(2.94)
  (S)-2-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-基)脲基)苯基)丙酸   420   O(3.36)
  (S)-2-氨基-3-(4-(3-(2，2-二苯基乙基)脲基)苯基)丙酸   404   O(2.97)
  (S)-2-氨基-3-(4-(苯基乙炔基)苯基)丙酸   266   N(2.91)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((5-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   410   N(1.39)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(1，1，1-三氟-3-((R)-2，2，3-三甲基环戊-3-烯基)丙烷-2-基氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   479   O(3.42)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-(2-羟基乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   429   N(1.53)
  (2S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   435   N(2.11)
  (S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-(4-氯-3-(哌啶-1-羰基)苯基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸   480   N(2.75)
体外抑制试验
使用分别具有以下登录号：X52836、AY098914、X05290和U49897的基因制备了人TPH1、TPH2、酪氨酸羟化酶(TH)和苯基丙氨酸羟化酶(PH)。
人TPH1的全长编码序列被克隆到细菌表达载体pET24(Novagen，Madison，WI，USA)中。将携带表达载体的BL21(DE3)细胞的单个集落接种在50ml的L肉汤(LB)-卡拉霉素培养基中，并在振摇下在37℃生长过夜。然后将一半培养物(25ml)转移到3L的培养基中，该培养基含有1.5％酵母抽提物、2％Bacto蛋白胨、0.1mM色氨酸、0.1mM硫酸亚铁铵、和50mM磷酸盐缓冲剂(7.0)，并在37℃使用补充有40％的氧气、保持在7.0的pH和加入葡萄糖的条件下生长到OD600＝6。在25℃使用15％D-乳糖经过10小时时间诱导TPH1表达。将细胞旋转沉淀并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次。
根据TPH1与蝶呤结合，用亲和色谱法对TPH1进行纯化。将细胞沉淀再悬浮在裂解缓冲液(100ml/20g)中，该裂解缓冲液含有50mMTris-Cl，pH 7.6、0.5M NaCl、0.1％Tween-20、2mM EDTA、5mM DT、蛋白酶抑制剂混合物(Roche Applied Science，Indianapolis，IN，USA)和1mM苯基甲烷磺酰氟(PMSF)，将细胞用微流化器进行溶胞。将裂解液进行离心并将上清液装载到与蝶呤偶联的琼脂糖凝胶4B柱上，该柱用含有50mM Tris、pH 8.0、2M NaCl、0.1％Tween-20、0.5mM EDTA和2mM DTT的缓冲液平衡。该柱用50ml的该缓冲液洗涤，用含30mMNaHCO3，pH 10.5，0.5M NaCl，0.1％Tween-20，0.5mM EDTA，2mMDTT和10％甘油的缓冲液洗脱TPH1。被洗脱的酶立即用200mMKH2PO4，pH 7.0，0.5M NaCl，20mM DTT，0.5mM EDTA和10％甘油中和，并保存在-80℃。
以同样的方法表达和基本纯化了人色氨酸羟化酶II型(TPH2)，酪氨酸羟化酶(TH)和苯基丙氨酸羟化酶(PAH)，不同之处在于，在生长期间，对于TH，细胞补充酪氨酸，对于PAH，细胞补充苯丙氨酸。
在含有50mM 4-吗啉丙磺酸(MOPS)，pH 7.0，60μM色氨酸，100mM硫酸铵，100μM硫酸亚铁铵，0.5mM三(2-羧基乙基)膦(TCEP)，0.3mM 6-甲基四氢蝶呤，0.05mg/ml过氧化氢酶和0.9mM DTT的反应混合物中，测量TPH1和TPH2活性。通过加入TPH1达到7.5nM的最终浓度引发反应。根据在360nm(激发波长＝300nm)处的荧光的改变来测定反应初始速度。通过测量在各种化合物浓度下TPH1和TPH2的活性来测定它们的抑制，并且使用以下方程式计算所给出的化合物的效力：
v = b + v 0 - b 1 + ( [ C ] [ I c 50 ] ) D
其中v是在所给的化合物浓度C下的初始速度，v0是当C＝0时的v，b是背景信号，D是近似等于1的Hill斜率，并且IC50是化合物抑制半数最大酶活性的浓度。
通过分别使用L-[3，4-3H]-酪氨酸和L-[4-3H]-苯丙氨酸测量所产生的3H2O的量来测定人TH和PAH的活性。首先将酶(100nM)与其0.1mM下的底物温育约10分钟，并加入到包含50mM MOPS、pH 7.2、100mM硫酸铵、0.05％Tween-20、1.5mM TCEP、100μM硫酸亚铁铵、0.1mM酪氨酸或苯丙氨酸、0.2mM 6-甲基四氢蝶呤、0.05mg/ml过氧化氢酶和2mM DTT的反应混合物中。使反应进行10-15分钟，并通过加入2M HCl终止。然后将混合物滤过活性炭并通过闪烁计数测定滤液的放射活性。使用该试验测定并且使用与对TPH1和TPH2一样的方法计算化合物对TH和PAH的活性。
细胞基抑制试验
使用两种类型的细胞系用于筛选：RBL2H3是大鼠肥大细胞瘤细胞系，其含有TPH1并自发产生5-羟基色胺(5HT)；BON是人类癌瘤细胞系，其含有TPH1并产生5-羟基色氨酸(5HTP)。在96孔板形式中进行CBA。在HPLC中使用的流动相含有97％的100mM乙酸钠(pH 3.5)，pH 3.5和3％的乙腈。使用Waters C18柱(4.6x50mm)和Waters HPLC(型号2795)。使用多通道荧光计(型号2475)通过设定280nm作为激发波长和360nm作为发射波长来监控通流。
RBL CBA：细胞在完全培养基(含有5％牛血清)中生长3-4小时以使得细胞附着于板孔(7K细胞/孔)。然后将化合物以0.016μM到11.36μM的浓度加入到每个孔中。对照是在不存在任何化合物的完全培养基中的细胞。在37℃温育3天后收获细胞。细胞在不存在化合物下＞95％汇合。从板除去培养基并用等量的0.1N NaOH使细胞裂解。通过与等量的1M TCA混合然后滤过玻璃纤维对大部分的细胞裂解液进行处理。将滤液装载到反相HPLC上用于分析5HT浓度。还取小部分的细胞裂解液来测定细胞的蛋白质浓度，其反映了在所用浓度下的化合物的细胞毒性。使用BCA法测量蛋白质浓度。
在无化合物处理下细胞中的平均5HT水平在根据上述方程式进行IC50推导中用作最大值。5HT的最小值设为0或得自用最高浓度(如果化合物在该浓度下无细胞毒性)的化合物处理的细胞。
BON CBA：细胞在等量的含5％牛血清的DMEM和F12K中生长3-4小时(20K细胞/孔)并加入在0.07μM到50μM浓度的化合物。将细胞在37℃温育过夜。然后取得50μM的培养物上清液用于测量5HTP。将上清液与等量的1M TCA混合，然后过滤通过玻璃纤维。将滤液装载到反相HPLC上用于测量5HTP浓度。通过用PromegaCelltiter-Glo Luminescent细胞存活试验处理剩余细胞来测量细胞的存活率。然后以与RBL CBA中的相同方式计算化合物效力。
体内效果
通过口服给药化合物后在小鼠的肠和脑中测定5-HT水平的改变，在几个研究中评价本发明的强效TPH1抑制剂的体内效果。
将化合物配制在不同的介质中以提供悬浮液或溶液。一般地，14周龄雄性C57白化病小鼠每日一次5ml/kg口服强饲给药，连续四天。在最后一次剂量给药后5小时，将动物迅速处死。取得肠道的不同区域和全脑并立即冻干。从组织提取5-HT并通过HPLC进行测量。取得血样用于暴露分析。
发现强效的TPH1抑制剂在小肠和大肠中都降低5-HT水平，但是不降低脑中的5-HT水平。在一个研究中，将化合物配制在H2O中并以四个不同的剂量水平对小鼠经口强饲给药：15、50、150和500mg/kg，每天一次。如图1所示，化合物以剂量依赖性方式引起在空肠和回肠中的5-HT明显减少。在结肠中，在50、150和500mg/kg/天的剂量水平下观察到5-HT的统计学显著减少。在脑中，在任何剂量水平下都未观测到5-HT水平有显著变化。
上文引用的所有的出版物(例如，专利和专利申请)以全文被并入本文作为参考。

Claims (29)

1.内皮素受体拮抗剂和色氨酸羟化酶抑制剂在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的应用。
2.抗凝血药和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
3.钙通道阻滞剂和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
4.前列环素和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
5.一氧化氮或一氧化氮前体或释放化合物和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
6.磷酸二酯酶5抑制剂和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
7.利尿药和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
8.血小板衍生生长因子和色氨酸羟化酶抑制剂在治疗肺动脉高压中的应用。
9.权利要求1-8任一项的应用，其中肺动脉高压是特发性肺动脉高压。
10.权利要求1-8任一项的应用，其中肺动脉高压是家族性肺动脉高压。
11.权利要求1-8任一项的应用，其中肺动脉高压是与其它的疾病或病况有关的肺动脉高压。
12.权利要求11的应用，其中其它的疾病或病况是胶原血管病，先天性体-肺分流，药物或毒素，戈谢病，糖原贮积病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病，HIV感染，骨髓增生性疾病，门脉高压，脾切除术或甲状腺病症。
13.权利要求1-8任一项的应用，其中肺动脉高压是与显著的静脉或毛细管病变有关的肺动脉高压。
14.权利要求13的应用，其中肺动脉高压与肺静脉闭塞性疾病或肺毛细血管瘤病有关。
15.权利要求1-8任一项的应用，其中肺动脉高压是新生儿持续性肺动脉高压。
16.权利要求1-8任一项的应用，其中色氨酸羟化酶抑制剂是下式I所示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
Figure F2008800241015C00021
其中：
A是任选被取代的环烷基、芳基或杂环；
X是键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任选被取代的芳基或杂环；
R1是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R2是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R3是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基；
R4是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基或芳基；
每个R5独立地是氢或任选被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
17.权利要求16的应用，其中化合物由下式II或其药学可接受的盐或溶剂合物表示：
其中：
A是任选被取代的环烷基、芳基或杂环；
X是键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任选被取代的芳基或杂环；
E是任选被取代的芳基或杂环；
R1是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R2是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R3是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基；
R4是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基或芳基；
R5是氢或任选被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
18.权利要求17的方法，其中化合物由下式表示：
Figure F2008800241015C00041
其中：每个A1和A2独立地是单环且任选被取代的环烷基、芳基或杂环。
19.药物组合物，包含内皮素受体拮抗剂和色氨酸羟化酶抑制剂。
20.药物组合物，包含抗凝血药和色氨酸羟化酶抑制剂。
21.药物组合物，包含钙通道阻滞剂和色氨酸羟化酶抑制剂。
22.药物组合物，包含前列环素和色氨酸羟化酶抑制剂。
23.药物组合物，包含一氧化氮前体或释放化合物和色氨酸羟化酶抑制剂。
24.药物组合物，包含磷酸二酯酶5抑制剂和色氨酸羟化酶抑制剂。
25.药物组合物，包含利尿药和色氨酸羟化酶抑制剂。
26.药物组合物，包含血小板衍生生长因子和色氨酸羟化酶抑制剂。
27.权利要求19-26任一项的药物组合物，其中TPH1抑制剂是下式I所示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
Figure F2008800241015C00051
其中：
A是任选被取代的环烷基、芳基或杂环；
X是键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任选被取代的芳基或杂环；
R1是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R2是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R3是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基；
R4是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基或芳基；
每个R5独立地是氢或任选被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
28.权利要求27的药物组合物，其中化合物由下式II或其药学可接受的盐或溶剂合物表示：
Figure F2008800241015C00061
其中：
A是任选被取代的环烷基、芳基或杂环；
X是键，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-或-S(O2)C(R3R4)-；
D是任选被取代的芳基或杂环；
E是任选被取代的芳基或杂环；
R1是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R2是氢或任选被取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；
R3是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基；
R4是氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选被取代的烷基或芳基；
R5是氢或任选被取代的烷基或芳基；和
n是0-3。
29.权利要求28的药物组合物，其中化合物由下式表示：
Figure F2008800241015C00062
其中：每个A1和A2独立地是单环且任选被取代的环烷基、芳基或杂环。
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