KR20100046189A - 폐고혈압 및 관련 질환 및 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

폐고혈압 및 관련 질환 및 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폐고혈압 및 관련 질환의 치료를 위한 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

폐고혈압 및 관련 질환 및 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PULMONARY HYPERTENSION AND RELATED DISEASES AND DISORDERS}
본원은 2007년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제60/949,040호에 대한 우선권을 청구하며, 이의 전문은 본원에 참고로 도입된다.
1. 본 발명의 분야
본 발명은 폐고혈압 및 관련 질환 및 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
2. 배경기술
폐고혈압 (PH) 또는 폐동맥 고혈압 (PAH)은 폐동맥압 및 폐혈관 저항의 상승을 특징으로 하는 질환이다 (문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th ed., pp. 1506-1507 (McGraw-Hill, 2001)]). 치료되지 않고 남아 있는 PH는 "보통 우심실 부전증 및 사망으로 끝이 나는 우울한 예후를 갖는다" (문헌 [Ulrich, S., et al., Swiss Med. Wkly 137:73-82, 73 (2007)]).
2003년에, WHO (World Health Organization)는, 현재 PH 유형 분류에 이용되는 "베니스 분류(Venice classification)"로 지칭되는 지침의 개발을 후원하였다 (http://www.tracleer.com/default.asp?page=CouldHave_WHO (2007년 6월 29일자로 접근됨)). 제1 유형 (WHO 그룹 1.1)은 특발성 폐동맥 고혈압 (IPAH)이다. 이것은 명백한 원인 없이 무작위로 발생하는 PAH를 지칭한다. IPAH "원발성 폐고혈압" 또는 PPH로 지칭되어 왔다 (상기 동일 문헌 참조).
제2 유형 (WHO 그룹 1.2)은 가족성 폐동맥 고혈압 (FPAH)이다. 이러한 유형의 PAH와 관련하여, 결함있는 유전자는 가족을 통해 전달되고, 이는 시간을 거쳐 PAH가 발병하도록 유발한다. 적어도 6 내지 10 퍼센트의 PAH 경우가, 가족 중 1명 이상의 다른 사람이 상기 질환에 걸린 것으로 추정된다 (상기 동일 문헌 참조).
제3 유형 (WHO 그룹 1.3)은 다른 질환 또는 상태와 관련된 폐동맥 고혈압 (APAH)이다. 이것은 "다른 상태에 대한 속발성 PAH" 또는 속발성 PAH로 지칭되어 왔다. 이 범주에는, 콜라겐 혈관성 질환 또는 "결합 조직 질환" (예를 들면, 피부경화증 (SSc)-크레스트(CREST) 증후군-루푸스 (SLE) 포함), 선천적 체폐 단락(congenital systemic-to-pulmonary shunt) (선천적 심장 질환), 문맥 고혈압, HIV 감염, 약물 및 독소, 및 다른 질환 및 장애 (예를 들면, 갑상선 장애, 글리코겐 축적 질환, 고셔병(Gaucher disease), 유전성 출혈성 혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애, 비장절제)와 관련된 PAH가 포함된다 (상기 동일 문헌 참조).
제4 유형 (WHO 그룹 1.4)은 유의한 정맥 또는 모세관 침습과 관련된 폐동맥 고혈압이고, 여기에는 폐정맥 폐색성 질환 (PVOD) 및 폐모세관 혈관종증 (PCH)이 포함된다.
제5 및 최종 유형 (WHO 그룹 1.5)은 신생아의 지속성 폐고혈압이다 (상기 동일 문헌 참조).
PH의 치료를 위해 현재 사용되고 있는 약물에는 폐 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 및 혈소판 응고 억제제가 있다 (문헌 [The Merck Manual, 17th ed., pp. 1703-4 (Merck Research Laboratories, 1999)]). 이뇨제, 산화질소, 포스포디에스테라제 5 억제제 (예를 들면, 실데나필) 및 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA)가 또한 이의 치료에 사용된다 (문헌 [Ulrich, S., et al., Swiss Med. Wkly 137:73-82, 76-77 (2007)]). 엔도텔린 수용체 길항제는 내피 및 혈관 평활근에 있는 ETA 및/또는 ETB 수용체 부위에 결합함으로써, 이에 따라 신경호르몬 엔도텔린-1 (ET-1)이 상기 동일 수용체 부위에 결합하여 혈관수축을 유발하는 것을 방지하도록 작용한다 (상기 동일 문헌 p76-77). ERA의 예에는 보센탄 (트라클레어(TRACLEER)®)이 있다.
PH를 치료하는 다른 방법이 연구되고 있다. 예를 들면, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)가 래트에서 PH를 회복시키는 것으로 보고되었다 (상기 동일 문헌 p79). 우울증 치료에 널리 사용되는 상기 화합물은 신경전달물질인 세로토닌 (5-HT)의 재흡수에 영향을 미친다.
세로토닌은 아미노산인 트립토판으로부터 2 단계로 합성된다 (문헌 [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., p. 270 (McGraw-Hill, 2001)]). 첫번째 단계가 속도-제한 단계이고, 효소 트립토판 히드록실라제 (TPH) (공지된 2가지의 이소형: 말초에서 발현되는 TPH1, 및 뇌에서 주로 발현되는 TPH2를 가짐)에 의해 촉매된다 (문헌 [Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)]). tph1 유전자가 유전학적으로 결핍된 마우스 ("넉아웃(knockout) 마우스")가 보고된 바 있다. 한 경우에, 마우스는 전통적인 세로토닌성 뇌 영역에서는 정량의 세로토닌을 발현하지만, 말초에서는 세로토닌이 매우 부족한 것으로 보고되었다 (상기 동일 문헌 참조). 또다른 경우에, 넉아웃 마우스는 말초 세로토닌의 부족으로 인한 이상 심장 활성을 나타낸다 (문헌 [Cote, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003)]). 최근에, TPH 넉아웃 마우스는 저산소증-유도성 폐동맥 고혈압 모델에서 연구되었다 (문헌 [Morecroft, I., et al., Hypertension 49:232-236 (2007)]). 이러한 연구의 결과는 TPH1 및 말초 세로토닌이 "폐압의 저산소증-유도성 상승 및 저산소증-유도성 폐혈관 리모델링의 진행에 주요 역할을 한다"는 것을 시사한다 (상기 동일 문헌 p232).
3. 본 발명의 요약
본 발명은 부분적으로, 치료 유효량의 트립토판 히드록실라제 (TPH) 억제제 및 1종 이상의 다른 활성 제약 성분을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐고혈압 및 관련 질환 및 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 항응고제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 칼슘 채널 차단제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 프로스타사이클린 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 산화질소 또는 산화질소 전구체 또는 방출 화합물, 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 포스포디에스테라제 5 억제제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 이뇨제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 혈소판 유래의 성장 인자 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 TPH 억제제 및 1종 이상의 다른 활성 제약 성분을 포함하는 제약 제제 (예를 들면, 단일 단위 투여 형태)를 포함한다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 국면은 첨부된 도면을 참조하여 이해될 수 있다. 도 1은 경구 투여 후 마우스 위장관 및 뇌에서 본 발명의 효능있는 TPH1 억제제의 효과를 나타낸다. 모든 데이터는 대조 (비히클-투여된) 군의 평균 백분율로서 나타낸다. 오차 막대는 그룹 당 N = 5의 S.E.M이다. p < 0.05 대 대조군의 기호는 *이다. 뇌 데이터의 경우, p = 0.5, 일원 분산분석(one-way ANOVA)이다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로, tph1 넉아웃 마우스의 연구 및 트립토판 히드록실라제 (예를 들면, TPH1)를 억제하는 화합물의 발견을 기초로 한다.
5.1 정의
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 "저급 알킬"로 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 포함된다. 시클로알킬 잔기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있고, 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다. 알킬 잔기의 추가 예는 직쇄, 분지쇄 및/또는 시클릭 부분을 갖는다 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실). 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "생체가수분해가능한 아미드", "생체가수분해가능한 에스테르", "생체가수분해가능한 카르바메이트", "생체가수분해가능한 카르보네이트", "생체가수분해가능한 우레이도" 및 "생체가수분해가능한 포스페이트"는 각각, 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고, 생체내 유리한 특성, 예컨대 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시를 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만, 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이도 또는 포스페이트를 의미한다. 생체가수분해가능한 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 포함된다. 생체가수분해가능한 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬-카르보닐 아미드가 포함된다. 생체가수분해가능한 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 이의 탄소 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기 (예를 들어, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 이의 탄소 원자들 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 그 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 이루어진 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 다중 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 그 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 무기 염기, 및 유기 산 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함된다. 적합한 무독성 산에는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다. 특정한 무독성 산에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 포함된다. 따라서, 특정한 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 포함된다. 기타 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]을 참조한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "효능있는 TPH1 억제제"는 약 10 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는 화합물이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "전구약물"은 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 전구약물의 예로는 생체가수분해가능한 잔기 (예를 들어, 생체가수분해가능한 아미드, 생체가수분해가능한 카르바메이트, 생체가수분해가능한 카르보네이트, 생체가수분해가능한 에스테르, 생체가수분해가능한 포스페이트 또는 생체가수분해가능한 우레이드 유사체)를 포함하는 화합물이 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 쉽게 예측되며 당업자에 의해 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985]; [Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조한다.
달리 언급하지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 상태, 또는 상기 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 치료제 단독, 또는 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양이다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "보호하는 기" 또는 "보호기"가 화학 반응에 적용되는 분자의 일부를 지칭하는데 사용되는 경우, 이는 상기 화학 반응의 조건 하에서 반응하지 않고, 상기 조건 하에서 반응성인 잔기를 제공하기 위해 제거될 수 있는 화학적 잔기를 의미한다. 보호기는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999)]; [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999)]을 참조한다. 몇몇 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프탈이미도가 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "유사할로겐"은, 산-염기, 치환 및 산화-환원 화학에서 할라이드 이온과 유사하고, 일반적으로 낮은 염기성도를 가지며, 원자 전달 라디칼 중합 조건 하에서 자유 라디칼을 형성하는 다원자성 음이온을 나타낸다. 유사할로겐의 예로는 아지드 이온, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 티오술페이트, 술포네이트 및 술포닐 할라이드가 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "선택적인 TPH1 억제제"는 TPH1_IC50보다 약 10배 이상 더 큰 TPH2_IC50을 갖는 화합물이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "세로토닌-매개 부작용"은 말초 5-히드록시트립타민 (5-HT)의 증가된 수준의 원인이 될 수 있는 부작용을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 화합물의 "입체이성질체적으로 풍부한 조성물"은 명명된 화합물의 입체이성질체(들)보다 명명된 화합물이 더 많이 함유된, 명명된 화합물과 그의 입체이성질체(들)의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, (S)-부탄-2-올의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물은 약 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 및 98/2 비의 (S)-부탄-2-올 및 (R)-부탄-2-올의 혼합물을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "입체이성질체 혼합물"은 라세미 혼합물뿐만 아니라 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고, 상기 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 반대 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 97 중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 99 중량％ 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 1 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"이 화학 구조 또는 잔기를 기재하는데 사용되는 경우, 이는 수소 원자들 중 하나 이상이 원자, 화학적 잔기 또는 관능기, 예컨대 (이들로 한정되지는 않음) 알콜, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1급, 2급 및 3급, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2, 및 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 산소 (즉, 옥소기를 제공하기 위함), 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 치환된 상기 구조 또는 잔기의 유도체를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 치료제 단독, 또는 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하는 다른 요법과 조합된 치료제의 양이다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 치료를 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 없애거나, 또는 또다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "TPH1_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제 검정법을 사용하여 측정된, TPH1에 대한 화합물의 IC50이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "TPH2_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제 분석을 사용하여 측정된, TPH2에 대한 화합물의 IC50이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓는 동안에 일어나는, 상기 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 또는 상기 질환 또는 장애의 진행을 저지하거나 지연시키는 작용을 고려한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "비롯하다"와 동일한 의미를 가지며, 용어 "포함하다"는 "포함하나 이들로 한정되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대 (이들로 한정되지는 않음)"과 동일한 의미를 갖는다.
달리 언급하지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞의 하나 이상의 형용사는 명사 각각에 적용되는 것으로 해석된다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 부분을 형성하는 화학적 잔기는 이것이 단일 분자로 존재하는 경우에 통상적으로 허용되는 명칭, 또는 그의 라디칼에 통상적으로 허용되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있음을 주의해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착된 잔기를 기재하는데 사용되는 경우 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 2개의 어구 "X가 피리딜인 XOH" 및 "X가 피리딘인 XOH"는 동일한 의미를 가지며, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 제시되지 않는 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석될 수 있음을 또한 주목해야 한다. 유사하게, 중심의 입체화학을 명시하지 않은, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 도면에서 보여지는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기 위해 충분한 수소 원자에 부착되는 것으로 여겨진다. 또한, 하나의 점선과 평행으로 하나의 실선으로 도시된 화학 결합은 원자가가 허용되는 경우, 단일 및 이중 결합 모두 (예를 들어, 방향족)를 포함한다.
5.2. TPH 억제제
본 발명의 특정 실시양태는 트립토판 히드록실라제 (TPH)를 억제할 수 있는 화합물을 사용한다. 바람직한 화합물은 효능있는 TPH1 억제제이다. 효능있는 TPH1 억제제의 예는 미국 특허 출원 제11/638,677호 (2006년 12월 12일자로 출원됨)에 개시되어 있다.
특정 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 사용한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R5는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
특정 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다.
<화학식 IA>
Figure pct00002
다른 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이다:
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
특정 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다.
<화학식 IIA>
Figure pct00004
본원에 개시된 화학식 (예를 들어, I, IA, II 및 IIA)과 관련하여, 특정 화합물은 A가 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 6원 및 5원)인 화합물을 포함한다. 일부 경우, A는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다. 다른 경우, A는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원의 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원의 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, A는 방향족이다. 다른 화합물에서, A는 방향족이 아니다. 일부 화합물에서, A는 임의로 치환된 바이시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘 또는 나프틸렌)이다.
특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00005
상기 식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이다. 상기 화학식에 포함되는 화합물로는 A1 및/또는 A2가 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 6원 및 5원)인 화합물이 포함된다. 일부 경우, A1 및/또는 A2는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다. 다른 경우, A1 및/또는 A2는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원의 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원의 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, A1 및/또는 A2는 방향족이다. 다른 화합물에서, A1 및/또는 A2는 방향족이 아니다.
본원에 개시된 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 D가 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)인 화합물을 포함한다. 다른 화합물에서, D는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원의 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원의 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, D는 방향족이다. 다른 화합물에서, D는 방향족이 아니다. 일부 화합물에서, D는 임의로 치환된 바이시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘 또는 나프틸렌)이다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 E가 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)인 화합물을 포함한다. 다른 화합물에서, E는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원의 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원의 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, E는 방향족이다. 다른 화합물에서, E는 방향족이 아니다. 일부 화합물에서, E는 임의로 치환된 바이시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘 또는 나프틸렌)이다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 R1이 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물을 포함한다.
일부 경우, R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
일부 경우, n은 1 또는 2이다.
일부 경우, X는 결합 또는 S이다. 다른 경우, X는 -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- 또는 -C≡C-이고, 예를 들어 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 다른 경우, X는 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 경우, R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이다. 일부 경우, X는 -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 다른 경우, X는 -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- 또는 -N(R5)C(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
다른 화합물은 화학식
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
(여기서, 예를 들어, R3은 트리플루오로메틸임)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
(여기서, 예를 들어, R3은 수소임)을 포함한다.
몇몇 화합물은 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00010
상기 식 중, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이고; 각각의 R6은 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR7, NR8R9, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R9는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 4이다. 이러한 특정 화합물은 화학식
Figure pct00011
의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
(여기서, 예를 들어, R3은 트리플루오로메틸임)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
(여기서, 예를 들어, R3은 수소임)의 화합물이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 몇몇 화합물은 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 N이다. 다른 경우, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 3개만이 N이다. 다른 경우, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개만이 N이다. 다른 경우, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개만이 N이다. 다른 경우, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 어떤것도 N이 아니다.
몇몇 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00016
상기 식 중, Z'1, Z'2 및 Z'3은 각각 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CR6이고; 각각의 R6은 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR7, SR7, NR8R9, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R9는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; p는 1 내지 3이다. 이러한 특정 화합물은 화학식
Figure pct00017
의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
(여기서, 예를 들어, R3은 트리플루오로메틸임)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
(여기서, 예를 들어, R3은 수소임)의 화합물이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 몇몇 화합물은 Z'1, Z'2 및 Z'3이 모두 N 또는 NH이다. 다른 경우, Z'1, Z'2 및 Z'3 중 2개만이 N 또는 NH이다. 다른 경우, Z'1, Z'2 및 Z'3 중 1개만이 N 또는 NH이다. 다른 경우, Z'1, Z'2 및 Z'3 중 어떤것도 N 또는 NH가 아니다.
몇몇 화합물은 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00022
상기 식 중, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고; 각각의 R10은 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R13은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. 이러한 특정 화합물은 화학식
Figure pct00023
의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
(여기서, 예를 들어, R3은 트리플루오로메틸임)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
(여기서, 예를 들어, R3은 수소임)의 화합물이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 몇몇 화합물은 Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4가 모두 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 3개만이 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 2개만이 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 1개만이 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 어떤것도 N이 아니다.
몇몇 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00028
상기 식 중, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고; 각각의 R10은 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; 각각의 R13은 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. 이러한 특정 화합물은 화학식
Figure pct00029
의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
(여기서, 예를 들어, R3은 트리플루오로메틸임)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
(여기서, 예를 들어, R3은 수소임)의 화합물이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 몇몇 화합물은 Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4가 모두 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 3개만이 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 2개만이 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 1개만이 N이다. 다른 경우, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 어떤것도 N이 아니다.
몇몇은 화학식
Figure pct00034
(이의 치환기는 본원에 정의됨)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00035
(이의 치환기는 본원에 정의됨)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00036
(이의 치환기는 본원에 정의됨)의 화합물이다. 다른 화합물은 화학식
Figure pct00037
(이의 치환기는 본원에 정의됨)의 화합물이다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 A 및 E가 둘다 임의로 치환된 페닐이고, 예를 들어, X가 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-이고, 예를 들어, R3이 수소이고, R4가 트리플루오로메틸이고, 예를 들어, n이 1인 화합물을 포함한다.
본 발명은 입체이성질체적으로 순수한 화합물 및 그의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 포함한다. 입체이성질체는 비대칭적으로 합성될 수 있거나 또는 표준 기술, 예컨대 키랄 컬럼, 키랄 분할제 또는 효소적 분할을 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
본 발명의 특정 화합물은 효능있는 TPH1 억제제이다. 특정 화합물은 약 10, 5, 2.5, 1, 0.75, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0.05 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는다.
특정 화합물은 선택적인 TPH1 억제제이다. 특정 화합물은 TPH2_IC50보다 약 10, 25, 50, 100, 250, 500 또는 1000배 낮은 TPH1_IC50을 갖는다.
특정 화합물은 인간 티로신 히드록실라제 (TH)를 유의하게 억제하지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물은 TH에 대해 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 IC50을 갖는다.
특정 화합물은 인간 페닐알라닌 히드록실라제 (PAH)를 유의하게 억제하지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물은 PAH에 대해 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 IC50을 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 안지오텐신 전환 효소, 에리트로포이에틴 (EPO) 수용체, 인자 IX, 인자 XI, 인테그린 (예를 들어, α4), 이속사졸린 또는 이속사졸 피브리노겐 수용체, 메탈로프로테아제, 중성 엔도펩티다제 (NEP), 포스파타제 (예를 들어, 티로신 포스파타제), 포스포디에스테라제 (예를 들어, PDE-4), 폴리머라제, PPARγ, TNF-α, 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1) 또는 비트로넥틴 수용체 중 하나 이상에 유의하게 결합하지 않는다 (예를 들어, 약 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000 μM 초과의 IC50으로 억제함). 임의의 상기 표적에 결합하는 (예를 들어, 이를 억제하는) 화합물의 능력은 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 측정될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 세포 부착을 억제하지 않는다.
포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간)에게 투여하는 경우, 본 발명의 특정 화합물은 혈액/뇌 장벽을 쉽게 통과하지 못한다 (예를 들어, 약 5, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5 또는 0.01 퍼센트 미만의 혈중 화합물이 뇌로 지나감). 혈액/뇌 장벽을 통과하는 화합물의 능력 또는 불능은 당업계에 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988)]; [Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000)]; [W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002)]을 참조한다.
5.3. TPH 억제제의 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I과 관련하여, E가 페닐이고 D가 임의로 치환된 피라진, 피리디아진, 피리딘 또는 페닐인 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00038
여기서, 예를 들어
Figure pct00039
은
Figure pct00040
이다.
X가 -OCR3-인 화합물은 일반적으로 하기 반응식 2 (여기서, R3은 CF3이고, D는 피리미딘임)에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00041
여기서, 예를 들어 A는 임의로 치환된 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 나타낸 접근법을 이용하여 제조할 수도 있다:
<반응식 3>
Figure pct00042
여기서, P1은 R1 또는 보호기이고, P2는 보호기이고, P3은 OR2 또는 보호기이고, X'는 예를 들어 O 또는 N이고, Y1 및 Y3은 할로겐 (예를 들어, Br, Cl) 또는 적절한 유사할로겐화물 (예를 들어, 트리플레이트)이며, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란 (예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 형성한다. 기 A, R1, R2, R3, R6 및 m은 본원의 다른 부분에 정의되어 있다. 잔기 Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 역시 본원에 정의되어 있지만, 상기 나타낸 반응식과 관련하여서는 이들 중 하나가 페닐 고리에 부착된다는 것이 이해된다. 예를 들어, Z"1 및 Z"4는 독립적으로 CR10 (본원에 정의되어 있음)일 수 있으나, Z"2는 N이고 Z"3은 인접한 페닐 고리에 결합된 탄소 원자이다.
상기 나타낸 개개의 반응은 당업계에 공지된 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 붕소 및 할로겐-함유 잔기의 스즈끼(Suzuki) 커플링에 적합한 팔라듐 촉매 및 조건은 공지되어 있고, 이의 예는 하기에 제공된다. 또한, 보호기의 유형 및 적절한 사용법 뿐만이 아니라 이의 제거 방법 및 예를 들어 수소를 포함하나 이들로 한정되지는 않는 잔기로의 대체 방법 (예를 들어, 산성 또는 염기성 조건하에서의 가수분해)도 공지되어 있다.
A 잔기는 바이시클릭 (예를 들어, 임의로 치환된 바이페닐)일 수 있다. 이러한 경우에, A를 함유하는 출발 물질은 하기 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다:
Figure pct00043
여기서, Y2는 할로겐 또는 유사할로겐이고, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란 (예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 형성한다.
D가 임의로 치환된 피리미딘 또는 트리아진인 화합물을 제조하는 또다른 접근법은 하기 반응식 4에 나타내었다:
<반응식 4>
Figure pct00044
여기서,
예를 들어, X는 N, O 또는 S이고, FG는 다음과 같이 정의된다:
E가 임의로 치환된 페닐인 경우에는 FG = B(OH)2이고,
E가
Figure pct00045
인 경우에는 FG =
Figure pct00046
이며,
E가
Figure pct00047
인 경우에는 FG = H이다.
본 발명의 상기 화합물 및 다른 화합물의 에스테르 유도체는 하기 반응식 5 (여기서, E는 임의로 치환된 페닐임)에 나타낸 것과 같은 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다:
<반응식 5>
Figure pct00048
트리아진-기재의 화합물을 제조하는 대안적인 접근법은 하기 반응식 6에 나타내었다:
<반응식 6>
Figure pct00049
시클릭 잔기 D는 본 발명의 화합물로 쉽게 혼입되는 임의의 다양한 구조일 수 있다. 예를 들어, D가 옥사졸인 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다:
<반응식 7>
Figure pct00050
당업계에 공지된 방법을 이용하여, 상기 나타낸 합성 접근법을 쉽게 변형시켜서 광범위한 범위의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 및 당업계에 공지된 다른 기술을 이용하여 최종 생성물의 입체이성질체들을 분리할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다. 또한, 상기한 반응식 중 일부에 나타낸 바와 같이, 합성에 키랄 출발 물질을 사용하여 입체이성질체적으로 풍부하거나 입체이성질체적으로 순수한 생성물을 수득할 수 있다.
5.4. 사용 방법
본 발명은 부분적으로, 폐고혈압 및 관련 질환 및 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 폐고혈압에는 특발성 및 가족성 PH가 포함된다. 여기에는 또한 다른 질환 또는 상태 (예를 들면, 콜라겐 혈관성 질환, 선천적 체폐 단락, 약물 또는 독소, 고셔병, 글리코겐 축적 질환, 유전성 출혈성 혈관확장증, 혈색소병증, HIV 감염, 골수증식성 장애, 문맥 고혈압, 비장절제, 갑상선 장애)와 관련된 PH가 포함된다. 또한 PAH, 및 유의한 정맥 또는 모세관 침습과 관련된 PAH가 포함된다. 또한 폐정맥 폐색성 질환 또는 폐모세관 혈관종증과 관련된 PH가 포함된다. 또한 신생아의 지속성 PH가 포함된다.
특정 방법은 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 트립토판 히드록실라제 (TPH) 억제제 및 1종 이상의 제2 활성 제약 성분을 투여하는 것을 포함한다. 제2 활성 제약 성분은 혈관확장 또는 혈관수축에 영향을 미칠 수 있는 성분을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 엔도텔린 수용체 길항제의 예에는 ETA 수용체, ETB 수용체, 또는 ETA와 ETB 수용체 둘다를 길항하는 것들이 포함된다. 구체적인 엔도텔린 수용체 길항제에는 암브리센탄, BMS-193884, 보센탄, 다루센탄, SB-234551, 시탁센탄 및 테조센탄이 포함된다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 항응고제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 항응고제의 예에는 비타민 K 길항제 (예를 들면, 와파린, 아세노코우마롤, 펜프로코우몬, 페닌디온), 헤파린 및 그의 유도체 (예를 들면, 폰다파리눅스), 및 직접 트롬빈 억제제 (예를 들면, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 엑시멜라가트란)가 포함된다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 칼슘 채널 차단제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 칼슘 채널 차단제의 예에는 디히드로피리딘 (예를 들면, 암로디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레니디핀, 라시디핀, 레르카니디핀), 페닐알킬아민 (예를 들면, 베라파밀, 갈로파밀), 벤조티아제핀 (예를 들면, 딜티아젬) 및 멘톨이 포함된다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 프로스타사이클린 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 프로스타사이클린의 예에는 에포프로스테놀, 일로프로스트 및 트레프로스티닐이 포함된다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 산화질소 또는 산화질소 전구체 또는 방출 화합물, 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 포스포디에스테라제 5 억제제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 포스포디에스테라제 5 억제제의 예에는 실데나필, 타달라필 및 바르데나필이 포함된다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 이뇨제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 이뇨제의 예에는 고효능 루프 이뇨제 (예를 들면, 푸로세미드, 에타크린산, 토라세미드, 부메타니드), 티아지드 (예를 들면, 히드로클로로티아지드), 칼륨 보존성 이뇨제 (예를 들면, 스피로노락톤) 및 삼투성 이뇨제 (예를 들면, 만니톨)이 포함된다.
또다른 실시양태는 치료 또는 예방 유효량의 혈소판 유래의 성장 인자 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 혈소판 유래의 성장 인자의 예에는 이마티니브가 있다.
TPH 억제제의 투여 용량 및 방법은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 억제제는 세로토닌-매개 부작용의 심각도가 약화될 때까지 적정될 수 있다. 별법으로, 혈액 5-HT 수준은 직접 측정되고, 투여된 TPH 억제제의 양과 관련될 수 있다.
5.5. 제약 조성물
본 발명은 TPH 억제제 (예를 들어, 효능있는 TPH1 억제제) 및 혈관확장 또는 혈관수축에 영향을 미칠 수 있는 1종 이상의 다른 활성 제약 성분을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 이러한 다른 활성 제약 성분의 예에는 본원에 기재된 것들 뿐만 아니라 당업자들에게 공지된 다른 성분들이 포함된다.
특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비측(鼻側), 설하, 질, 협측(頰側) 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주입, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예는 정제, 캐플릿제, 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제, 카세제, 트로키제, 로젠지제, 분산액제, 좌제, 연고제, 습포제(cataplasm 또는 poultice), 페이스트제, 산제, 드레싱제, 크림제, 플라스터제(plaster), 용액제, 패치제, 에어로졸제 (예를 들어, 비측 분무제 또는 흡입제), 겔제, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태, 예컨대 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액제, 수중유 유화액제 또는 유중수 액체 유화액제), 용액제 및 엘릭시르제, 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태, 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고형제 (예를 들어, 결정성 또는 비결정성 고형제)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 위에서의 분해에 감수성이 있는 화합물의 경구 투여는 장용 코팅제를 사용하여 달성할 수 있다. 유사하게, 제제는 활성 성분(들)이 작용 부위로 전달되는 것을 용이하게 하는 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 리포좀 제제로 투여하여, 이 화합물을 분해 효소로부터 보호하고, 순환계에서의 수송을 용이하게 하고, 세포 막을 통과해 전달되도록 할 수 있다.
유사하게, 난용성 화합물은 가용화제, 유화제, 및 계면활성제, 예컨대 (이들로 한정되지는 않음) 시클로덱스트린 (예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 캡티솔(Captisol)® 및 엔캡신(Encapsin)™ (예를 들어, 문헌 [Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)] 참조), 라브라솔(Labrasol)®, 라브라필(Labrafil)®, 라브라파크(Labrafac)®, 크레마포르(cremafor), 및 비-수성 용매, 예컨대 (이들로 한정되지는 않음) 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 생체적합성 오일 (예를 들어, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, DMSO:옥수수유)의 도움을 받아 액체 투여 형태 (및 재구성에 적합한 투여 형태)로 혼입될 수 있다.
난용성 화합물은 당업계에 공지된 다른 기술을 이용하여 현탁액제로 혼입될 수도 있다. 예를 들어, 화합물의 나노입자를 액체 중에 현탁시켜 나노현탁액제를 생성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)] 참조). 본원에 기재된 화합물의 나노입자 형태는 미국 특허 공개 제2004-0164194호, 동 제2004-0195413호, 동 제2004-0251332호, 동 제2005-0042177 A1호, 동 제2005-0031691 A1, 및 미국 특허 제5,145,684호, 동 제5,510,118호, 동 제5,518,187호, 동 제5,534,270호, 동 제5,543,133호, 동 제5,662,883호, 동 제5,665,331호, 동 제5,718,388호, 동 제5,718,919호, 동 제5,834,025호, 동 제5,862,999호, 동 제6,431,478호, 동 제6,742,734호 및 동 제6,745,962호에 기재된 방법으로 제조될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 한 실시양태에서, 나노입자 형태는 평균 입도 약 2000 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 또는 약 500 nm 미만의 입자를 포함한다.
투여 형태의 조성, 외형 및 유형은 전형적으로 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 하나 이상의 활성 성분을 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일 질환 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 하나 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 이러한 차이에 대한 설명은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
5.5.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여 형태, 예컨대 (이들로 한정되지는 않음) 정제 (예를 들어, 저작정), 캐플릿제, 캡슐제 및 액제 (예를 들어, 향미된 시럽제)로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 공지된 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
전형적인 경구 투여 형태는 통상의 제약 배합 기술에 따라 활성 성분(들)을 하나 이상의 부형제와의 친밀한 혼합물로 배합하여 제조된다. 부형제는 투여에 원하는 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
투여 용이성의 이유로, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅할 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상의 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체, 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후에, 필요하다면 상기 생성물을 원하는 형상으로 성형하여 제조된다. 붕해제가 고체 투여 형태 중에 혼입되어 신속한 용해를 용이하게 할 수 있다. 윤활제가 혼입되어 투여 형태 (예를 들어, 정제)의 제조를 용이할 수도 있다.
5.5.2. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 환자에게 피하, 정맥내 (볼루스 주입 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태를 투여하는 것은 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 천연 방어를 우회하는 것이기 때문에, 비경구 투여 형태는 특별하게 멸균된 것이거나, 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 바로 주사가능한(ready for injection) 용액제, 제약상 허용되는 주사용 비히클 중에 바로 용해 또는 현탁가능한 건조 생성물, 바로 주사가능한 현탁액제, 및 유화액제를 포함한다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 예로는, 주사용수 USP, 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거(Ringer) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액, 수혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 있다.
6. 실시예
6.1. tph1 유전자 파괴(gene disruption)된 마우스의 제작
쥐과동물 TPH1 유전자의 엑손 3은 본질적으로 문헌 [Wattler et al., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999)]에 기재된 바와 같이 유전자 적중(gene targeting)에 의해 제거되었다. 생성된 넉아웃 동물은 뇌에서는 정상 TPH 활성을 나타냈지만, 장에서의 TPH 발현은 극적으로 감소되었다.
6.2. tph1 유전자 파괴의 생리학적 효과
tph1 파괴된 마우스 동형접합체 (-/-)는 유전자 파괴된 마우스 이형접합체 (+/-)와 관련하여 야생형 (+/+) 한배 새끼(litter mate)와 함께 연구되었다. 이 분석 동안, 상기 마우스를, 포유동물 대상체의 주요 기관계의 기능을 평가하도록 고안된 의학적 진단 과정의 통합 세트를 이용하는 의학적 후처리에 적용하였다. 기재 번호에서의 동형접합체 (-/-) 넉아웃 마우스를 이형접합체 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 관련하여 연구함으로써, 보다 신뢰성 있고 반복가능한 데이타를 수득하였다.
tph1 유전자의 파괴는 우선 TPH의 GI 관 이소형태 (TPH1)에는 영향을 미치고, TPH의 뇌 이소형태 (TPH2)에는 거의 영향을 미치지 않거나 또는 전혀 영향을 미치지 않았다. 유전자 파괴는 중추신경계에 대해 측정할 수 있는 악영향을 야기하지는 않았다. 이것은 세로토닌 면역화학에 의해 확인되었는데, 세로토닌이 위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장 및 결장에서는 매우 감소되거나 또는 존재하지 않았지만, 세로토닌 수준이 raphe 뉴론에서는 영향을 미치지 않았음을 나타냈다.
tph1 유전자가 파괴된 마우스 동형접합체 (-/-)는 출혈 또는 다른 반대 징후의 유의한 증가 없이 혈전증을 감소시켰다.
6.3. HPLC 특징화
하기 합성 실시예 중 일부에서는, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 체류 시간이 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 이러한 체류 시간을 얻기 위해 이용되는 다양한 조건은 하기 기재되어 있다:
방법 A: YMC-팩(PACK) ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 B: YMC-팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 10 내지 100％의 B％; 유량 = 3 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 C: YMC-팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 5 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 D: 쉼(Shim) VP ODS 4.6×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 3 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 E: 쉼 VP ODS 4.6×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 3 ml/분; 관찰 파장 = 254 nm.
방법 F: YMC-팩 ODS-A 4.6×33 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 3 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 G: YMC-팩 ODS-A 4.6×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 2 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 2.5 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 H: C18 4.6×20 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 2 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 I: YMC 팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 10 내지 100％의 B％; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 J: YMC 팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 약 10 내지 약 90％의 ％B; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 K: 선파이어(Sunfire) C18 50 mm×4.6 mm×3.5 ㎛; 용매 A = 물 중 10 mM NH4OAc; 용매 B = MeCN; 2 분에 걸쳐 10 내지 95％의 B％; 유량 = 4.5 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 L: 선파이어 C18 50 mm×4.6 mm×3.5 ㎛; 용매 A = 10 mM NH4OAc; 용매 B = MeCN; 0.8 분에 걸쳐 2 내지 20％의 B％, 이어서 2 분에 걸쳐 95％의 B까지; 유량 = 4.5 ml/분; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 M: YMC-팩 ODS-A 4.6×33 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 5 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 2.5 ml/분; 관찰 파장 = 254 nm.
방법 N: YMC-팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 10 내지 90％의 B％; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
방법 O: YMC-팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유속 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
방법 P: 쉼팩 VP ODS 4.6×50 mm; 용매 A = 90％ H2O, 10％ MeOH, 1％ TFA; 용매 B = 10％ H2O, 90％ MeOH, 1％ TFA; 2 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 3.5 ml/분; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
방법 Q: 쉼 VP ODS 4.6×50 mm; 용매 A = 0.1％ TFA를 함유한 H2O; 용매 B = 0.1％ TFA를 함유한 MeOH; 4 분에 걸쳐 0 내지 100％의 B％; 유량 = 3 ml/분; 관찰 파장 = 254 nm.
방법 R: YMC 팩 ODS-A 4.6×33 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = 0.1％ TFA를 함유한 MeOH; 3 분에 걸쳐 10 내지 90％의 B％; 유량 2 ml/분; 관찰 파장 220 및 254 nm.
방법 S: YMC-팩 ODS-A 3.0×50 mm; 용매 A = 90％ H2O, 10％ MeOH, 1％ TFA; 용매 B = 10％ H2O, 90％ MeOH, 1％ TFA; 4 분에 걸쳐 10 내지 90％의 B％; 유량 = 2 ml/분; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
6.4. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00051
2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (200 mg, 1.21 mmol), (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (207 mg, 1.21 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 (3.63 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 150 mL 중에 용해켰다. 용액을 90℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응의 완결 후에 (LCMS로 모니터링함), 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml) 및 H2O (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O (2×100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 중간체를 얻었다. 조 화합물을 20 ml 마이크로파 반응 바이알 내에서 MeCN 5 mL와 H2O 5 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (253 mg, 1.21 mmol), 탄산나트륨 (256 mg, 2.42 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (42.1 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 진공하에 증발시키고, 동결건조기 상에서 더 건조시켜 238 mg의 2-아미노-3-{4-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일)-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐}-프로피온산을 수득하였다 (수율: 46％, LC: 컬럼: YMC 팩 ODS-A 3.0×50 mm, ％B = 0-100％, 구배 시간 = 4 분, 유량 = 2 ml/분, 파장 = 220, 용매 A = 90:10 물:MeOH w/0.1％ TFA, 용매 B = 90:10 MeOH와 물 w/0.1％TFA, RT = 2.785 분, MS: M+1 = 429).
Figure pct00052
6.5. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 대안 합성
(R)-1-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)시아노구아니딘을 나프탈렌 아민 (1 당량), 나트륨 디시아나이드 (0.95 당량) 및 이어서 n-BuOH:H2O (1:1) 중 5 N HCl (1 당량)의 혼합물을 형성함으로써 제조하였다. 혼합물을 1 일 동안 밀봉 튜브 내 160℃에서 환류시키고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완결 후에, 용매 (n-BuOH)를 감압하에 제거하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 3-5 범위로 조정하였다. 수용액을 EtOAc (2×100)로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 화합물을 용매계 EtOAc:헥산 (7:3 및 1:1)을 사용하는 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1 g 내지 22.5 g 규모의 백색 고체를 48 내지 71％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00053
표제 화합물을 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 (R)-1-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)시아노구아니딘으로부터 제조하였다.
6.6. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((4'-메틸바이페닐-4-일)메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00054
2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (100 mg, 0.606 mmol), 4'-메틸-바이페닐-4-일-메틸아민 (142 mg, 0.606 mmol) 및 탄산세슘 (394 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 5 ml 마이크로파 바이알 내 1,4-디옥산 (1.5 ml)과 H2O (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내 100℃에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml) 중에 용해시키고, H2O (2×20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 제거하였다. 이어서, 조 중간체를 5 ml 마이크로파 바이알 내 MeCN 1.5 mL와 H2O 1.5 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (126 mg, 0.606 mmol), 탄산나트륨 (128 mg, 1.21 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (21.1 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 진공하에 증발시키고, 동결건조기 상에서 더 건조시켜 21.6 mg의 2-아미노-3-(4-{4-아미노-6-[(4'-메틸-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다 (LC: 컬럼: YMC 팩 ODS-A 3.0×50 mm, ％B=0~100％, 구배 시간 = 4 분, 유량 = 2 ml/분, 파장 = 220, 용매 A = 90:10 물:MeOH w/0.1％ TFA, 용매 B = 90:10 MeOH:물 w/0.1％ TFA, RT = 3.096 분, MS: M+1 = 455).
Figure pct00055
6.7. (S)-2-아미노-3-(4-(4-모르폴리노-6-(나프탈렌-2-일메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00056
2,4-디클로로-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진 (121 mg, 0.516 mmol), C-나프탈렌-2-일-메틸아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.516 mmol), 탄산세슘 (336 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 5 ml 마이크로파 바이알 내 1,4-디옥산 (1.5 ml)과 H2O (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내 180℃에서 600 초 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 ml) 중에 용해시키고, H2O (2×10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 이어서 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여, 20 mg의 중간체를 얻었다 (수율 11％, M+1=356). 이어서, 중간체를 2 ml 마이크로파 바이알 내 MeCN 0.5 mL와 H2O 0.5 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (11.7 mg, 0.0562 mmol), 탄산나트륨 (11.9 mg, 0.112 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (2.0 mg, 5％)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 진공하에 증발시키고, 동결건조기 상에서 더 건조시켜 17 mg의 2-아미노-3-(4-{4-모르폴린-4-일-6-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다 (수율: 63％, LC: 방법 B, RT = 3.108 분, MS: M+1 = 486).
6.8. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00057
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 THF 10 ml 중 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.74 g, 10 mmol)와 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (1.8 ml, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl 12 mL로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2.2 g의 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (수율 90％)을 수득하였다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 mL 중 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (244 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 267 mg의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (수율 71％)을 수득하였다.
마이크로파 바이알 내에서, 4-클로로-2-아미노-6-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 mL, 물 0.7 mL, 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 mL를 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 150℃에서 5 분 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 5.6 mg의 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00058
6.9. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-p-톨릴에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00059
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 THF 10 ml 중 4-메틸-벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol)와 TMSCF3 (1.8 ml, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl 12 mL로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1.6 g의 1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (수율 86％)을 수득하였다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 mL 중 1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (190 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 209 mg의 4-클로로-6-[1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (수율 66％)을 수득하였다.
마이크로파 바이알에 4-클로로-2-아미노-6-[1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 mL, 물 0.7 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml, 1 N)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 14.6 mg의 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00060
6.10. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00061
시클로헥산카르브알데히드 (0.9 g, 5 mmol)를 수성 1,4-디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 200 mg (10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 진행시켰다. 반응 완료 후, 10％ HCl 용액 5 ml를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 0.8 g의 1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (수율 88％)을 수득하였다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 mL 중 1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (182 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 202 mg의 4-클로로-6-[1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (수율 65％)을 수득하였다.
마이크로파 바이알 내에서, 4-클로로-2-아미노-6-[1-시클로헥산-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 mL, 물 0.7 mL, 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 mL를 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여, 4.9 mg의 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00062
6.11. (S)-2-아미노-3-(4-(6-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00063
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 mL 중 2-플루오로페놀 (112 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 4,6-디클로로-피리미딘 (149 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 146 mg의 4-클로로-6-(2-플루오로페녹시)-피리미딘 (수율 65％)을 수득하였다.
마이크로파 바이알 (2 ml)에 4-클로로-6-[2-플루오로페녹시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 mL, 물 0.7 mL를 충전시키고, 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 mL를 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여, 4.9 mg의 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-2-플루오로페닐-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00064
6.12. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00065
3-(4-클로로페닐)피페리딘 (232 mg, 1 mmol)을 THF 10 ml 중 2,4-디클로로트리아진 (149.97 mg, 1 mmol)과 디이소프로필에틸 아민 300 mg의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 328 mg의 2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진을 수득하였다.
마이크로파 바이알에 2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진 (62 mg, 0.2 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (60 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 mL 및 물 0.7 mL을 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (0.6 ml; 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 5.1 mg의 2-아미노-3-(4-{4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00066
6.13. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00067
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 1,4-디옥산 10 mL 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 (176 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 1,4-디옥산 30 mL 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (164 mg, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 1 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 완료 후, 물 5 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 198 mg의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일아민 (수율 65％)을 수득하였다.
마이크로파 바이알에 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일아민 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 mL 및 물 0.7 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 3.2 mg의 2-아미노-3-{4-[4-아미노-6-(1-페닐-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐)-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00068
6.14. (S)-2-아미노-3-(5-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00069
마이크로파 바이알에 6-클로로-N-[1-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol), 2-boc 보호된-아미노-3-{5-[4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 mL 및 물 0.7 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml; 1 N)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 수득하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 7 mg의 boc-보호된 2-아미노-3-{5-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피리딘-2-일}프로피온산을 수득하였다.
상기 생성물 (7.0 mg)을 10％ TFA/DCM 용액 0.1 mL 중에 2 시간 동안 용해시켜 1.1 mg의 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피리딘-2-일}프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00070
6.15. (S)-2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 합성
Figure pct00071
6-클로로-N-[1-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol), 2-boc-보호된 아미노-3-{3-[4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 mL 및 물 0.7 mL, 수성 탄산나트륨 (0.3 ml 및 1 N)을 마이크로파 바이알에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 6.8 mg의 boc 보호된 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)[1,3,5]트리아진-2-일]-피라졸-1-일}프로피온산을 수득하였다.
상기 생성물 (6.8 mg)을 2 시간 동안 10％ TFA/DCM 용액 0.1 ml 중에서 교반하여 3 mg의 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피라졸-1-일}프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00072
6.16. (S)-2-아미노-3-(4'-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)바이페닐-4-일)프로판산의 합성
Figure pct00073
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (470 mg, 2.21 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 mL 중 4-브로모-페닐아민 (252 mg, 1.47 mmol)과 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (324 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc 0.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCE 15 mL을 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 656 mg의 조질 (4-브로모-페닐)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민을 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
마이크로파용 엠리스(Emrys) 공정 바이알 (2-5 ml)에 (4-브로모-페닐)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (84 mg, 0.22 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (46 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 2 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여, 5 mg의 2-아미노-3-[4'-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-바이페닐-4-일]-프로피온산 (수율 5％)을 수득하였다.
Figure pct00074
6.17. (S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00075
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (985 mg, 4.65 mmol)를 DCE 25 mL 중 6-클로로-피리미딘-4-일아민 (200 mg, 1.55 mmol)과 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (682 mg, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOAc 1 mL을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 다음, DCE 25 mL를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 생성물을 컬럼 (실리카겔, 헥산:EtOAc 5:1)으로 정제하여, 64 mg의 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (수율 12％)을 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (2-5 ml)에 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (64 mg, 0.19 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (40 mg, 0.19 mmol) 및 아세토니트릴 2 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여, 5.3 mg의 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산 (수율 6％)을 수득하였다.
Figure pct00076
6.18. (S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00077
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (1315 mg, 6.2 mmol)를 DCE 50 mL 중 6-클로로-피라진-2-일-아민 (400 mg, 3.10 mmol)과 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (818 mg, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc 1 mL을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 다음, DCE 추가 50 mL를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 생성물을 컬럼 (실리카겔, 헥산:EtOAc 6:1)으로 정제하여, 50 mg의 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (수율 10％)을 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (2-5 ml)에 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (50 mg, 0.15 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 2 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여, 5.5 mg의 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산 (수율 6％)을 수득하였다.
Figure pct00078
6.19. (S)-2-아미노-3-(4-(5-((4'-메틸바이페닐-2-일)메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00079
나트륨 트리아세톡실 보로하이드라이드 (215 mg, 1.02 mmol)를 DCE 5 mL 중 4'-메틸-바이페닐-2-카르브알데히드와 5-브로모-피라진-2-일아민의 용액에 첨가하고, HOAc 0.1 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCE 5 mL를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 컬럼 (실리카겔, 헥산:EtOAc 6:1)으로 정제하여, 100 mg의 (5-브로모-피라진-2-일)-(4'-메틸-바이페닐-2-일메틸)-아민 (수율 55％)을 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (2-5 ml)에 (5-브로모-피라진-2-일)-(4'-메틸-바이페닐-2-일메틸)-아민 (25 mg, 0.071 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.11 mmol) 및 아세토니트릴 1 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (1 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여, 19 mg의 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산 (수율 63％)을 수득하였다.
Figure pct00080
6.20. (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)-피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00081
NaH (60％, 120 mg, 3.0 mmol)를 THF 5 mL 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 (350 mg, 2.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 4,6-디클로로-피리미딘 (300 mg, 2.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, THF를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 EtOAc 15 mL 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 550 mg의 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘 (수율 95％)을 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (2-5 ml)에 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (32 mg, 0.16 mmol), 아세토니트릴 1 mL 및 물 0.6 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (0.42 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, POPd2 (이수소 디-μ-클로로디클로로비스(디-tert-부틸포스피니토-κP)디팔라데이트) 10 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 30 분 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여, 4.8 mg의 2-아미노-3-{4-[6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산 (수율 11％)을 수득하였다.
Figure pct00082
6.21. (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00083
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF: 0.1 ml, 1 M)를 THF 10 ml 중 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.42 g, 10 mmol)와 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.70 g, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 12 mL로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3×20 ml)으로 추출하고, 유기층을 합치고, 실리카겔 패드를 통해 통과시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1.9 g의 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (수율 90％)를 수득하였다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 THF 5 mL 중 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (212 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 4,6-디클로로-피리미딘 (149 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, THF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 15 mL 중에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 230 mg의 4-클로로-6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (수율 70％)을 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (2-5 ml)에 4-클로로-6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 mL 및 물 0.7 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파로 5 분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, Prep-LC로 정제하여, 10 mg의 2-아미노-3-(4-{6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리딘-4-일}-페닐)-프로피온산 (수율 21％)을 수득하였다.
Figure pct00084
6.22. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)-피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00085
디클로로메탄 (10 ml) 중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (417 mg, 1.895 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (300 mg, 1.724 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.5 당량) 및 빙초산 (3 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 이를 ISCO (SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피) (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 3/2)로 정제하여, 약 400 mg의 (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민을 수득하였다. 수율: 61％.
5 ml 마이크로파 바이알에, 상기 (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (50 mg, 0.132 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (30 mg, 0.144 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.288 mmol), 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (2 ml), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (5 mg, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 조사하에 5 분 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, YMC-팩 ODS 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC로 분리하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축하였다. 이어서, 생성물을 물 5 mL 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (12 mg, 20％)을 트리플루오로 염으로서 수득하였다.
Figure pct00086
6.23. (S)-2-아미노-3-(4-(5-((3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)-(메틸)아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00087
아세토니트릴 (10 ml) 중 (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (70 mg, 0.185 mmol)의 용액에 포름알데히드 (18.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (17 mg, 0.278 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 진한 수성 HCl을 pH 약 2까지 적가하였다. 혼합물을 약 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (3×5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공으로 제거하여 70 mg의 조 생성물 5-(브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-메틸-아민 (95％ 조 수율)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
5-(브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-메틸-아민 (37 mg, 0.094 mmol)을 상기 기재된 바와 같은 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응에 적용하여 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 13％.
Figure pct00088
6.24. (S)-2-아미노-3-(4-(5-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00089
무수 메탄올 (3 ml) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (142 mg, 1.145 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (200 mg, 1.149 mmol), 보란 트리메틸아민 착체 (126 mg, 1.73 mmol) 및 빙초산 (137 mg, 2.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 300 mg의 (5-브로모-피라진-2-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아민을 조 생성물로서 얻었고, 이를 다음 단계에 반응 추가 정제없이 사용하였다. 조 수율: 93％.
(5-브로모-피라진-2-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아민 (40 mg, 0.142 mmol)을 상기 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링 반응에서 사용하여 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 36.5％.
Figure pct00090
6.25. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((S)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일옥시)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00091
250 ml 플라스크에, R-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (400 mg, 2.424 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로 트리아진 (373 mg, 2.181 mmol), 무수 1,4-디옥산 (40 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.732 mmol)을 첨가하고, 약 4 시간 동안 온건한 환류로 가열하였다. 반응물을 조심스럽게 모니터링하여 이치환된 생성물의 형성을 피했다. (반응이 길어질수록 이치환된 생성물이 더 형성되는 것으로 관찰되었음). 4 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 용액을 2 내지 3 분 동안 음파처리하였다. 이어서, 용매를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 540 mg (83％ 조 수율)의 모노-클로라이드, 6-클로로-N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,2-디아민을 얻었고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
이소프로판올 (8 ml) 중 6-클로로-N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,2-디아민 (90 mg, 0.300 mmol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (102 mg, 0.303 mmol) 및 탄산칼륨 (82 mg, 0.594 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 메탄올/물 (90:10)의 혼합물 중에 재용해시키고, 선파이어 C18 OBD 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 정제용-LC로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축시켜, 50 mg의 순수한 생성물 3-{4-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일옥시]-페닐}-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (28％ 수율)를 수득하였다.
상기 생성물 (50 mg, 0.083 mmol)을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (8 ml/2 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 메탄올/물 (90:10)의 혼합물 중에 재용해시키고, 선파이어 C18 OBD 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 정제용-LC로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 감압하에 농축시켜 약 4 ml를 수득하고, 이를 냉동시키고 동결건조시켜 4 mg의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (11％ 수율).
Figure pct00092
6.26. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(바이페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00093
THF (8 ml) 중 1-바이페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에타논 (300 mg, 1.2 mmol), 보란 테트라히드로푸란 착체 (1.2 ml, THF 중 1 M, 1.2 mmol) 및 S-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (0.24 ml, 톨루엔 중 1 M, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진한 HCl 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 3/1)로 정제하여, 290 mg의 1-바이페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (96％ 수율)을 수득하였다.
상기 알콜 (290 mg, 1.151 mmol)을 무수 THF (10 ml) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (55 mg, 1.375 mmol)을 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 THF (20 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (190 mg, 1.152 mmol)의 현탁액을 함유한 플라스크 내에 옮겼다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 400 mg의 조 생성물 2-아미노-4-(1-바이페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진을 수득하였다.
2-아미노-4-(1-바이페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 (40 mg, 0.105 mmol)을 상기 기재된 바와 동일한 스즈끼 커플링 반응에 적용하여 5 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 9.4％.
Figure pct00094
6.27. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(6,8-디플루오로나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00095
3-목 플라스크에서, 구리 요오드 (CuI) (299 mg, 1.515 mmol) 및 염화리튬 (LiCl) (145 mg, 3.452 mmol)를 질소하에 무수 THF (60 ml)에 첨가하였다. 담황색 용액을 수득할 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 메틸 비닐 케톤 및 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 오렌지색이 관찰될 때까지 (약 20 분) 혼합물을 교반하였다. 약 -40℃로 냉각시킨 후, THF 중 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (27.65 ml, 13.8 mmol)의 용액 (0.5 M)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -40℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 (4×20 ml)으로 추출하였다. 수집된 추출물을 저온 10％ 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 3,5-디플루오로페닐-1-트리메틸실릴옥시알켄 (2.03 g, 7.929 mmol, 57％ 조 수율)을 수득하고, 이것을 연속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
분말 탄산칼슘 (3.806 g, 38.06 mmol) 및 에틸 비닐 에테르 (2.184 g, 30.329 mmol)를 메탄올 (40 ml) 중 세릭 암모늄 니트레이트 (10.430 g, 19.033 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액에 에틸 비닐 (6 ml, 4.518 g, 62.75 mmol) 중 상기 제조된 3,5-디플루오로페닐-1-트리메틸실릴옥시알켄 (2.03 g, 7.929 mmol)의 용액을 격렬한 교반하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트층을 통해 여과하고, 여과물을 그 최초 부피의 1/4로 농축시켰다. 생성된 두꺼운 혼합물을 격렬한 교반하에 1:1 v/v 디에틸 에테르-10％ 수성 NaHCO3 내에 서서히 부었다. 침전물을 여과하고, 에테르계 용액을 분리하고, 용매를 감압하에 증발시켜 투명한 액체를 얻었다. 메탄올 (4 ml) 중 생성된 액체 (비시클릭(acyclic) 및 시클릭 아세테이트의 혼합물)의 용액을 80％ 수성 황산 중 디클로로디시아노벤조퀴논 (1.77 g, 7.797 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 빙조를 제거하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙수 내에 붓고, 생성된 갈색 침전물을 여과하고, 아세톤 중에 용해시켰다. 실리카겔을 첨가하여 플러그를 제조하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 3/1)로 정제하여, 760 mg의 1-(5,7-디플루오로-나프탈렌-2-일)-에타논 (2-단계 수율 48％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
상기 케톤 (760 mg, 3.689 mmol)을 메탄올 (40 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 암모늄 아세테이트 (2.841 g, 36.896 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (232 mg, 3.389 mmol) 및 분자체 (3Å, 7.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 진한 수성 HCl을 pH 약 2까지 적가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 미완성 케톤 및 다른 부산물을 제거하였다. 물층을 수성 수산화나트륨 (1 M)으로 pH 약 10까지 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 290 mg의 1-(5,7-디플루오로-나프탈렌-2-일)-에틸아민 (38％ 수율)을 수득하였다.
신선하게 제조된 아민 (290 mg, 1.401 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로 트리아진 (277 mg, 1.678 mmol)의 현탁액에 바로 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.732 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 부드러운 환류로 약 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 2 내지 3 분 동안 음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 395 mg (60％ 조 수율)의 6-클로로-N-[1-(6,8-디플루오로-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민을 얻었고, 이것을 다음 단계의 반응을 위해 추가 정제없이 바로 사용하였다.
상기 제조된 모노-클로라이드 (48 mg, 0.144 mmol)를 상기 기재된 바와 동일한 스즈끼 커플링 반응에 적용하여 12 mg의 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 17.9％.
Figure pct00096
6.28. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00097
THF (3 ml) 중 3'-메틸-1-바이페닐-2-카르브알데히드 (500 mg, 2.551 mmol)와 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (435 mg, 3.061 mmol)의 혼합물에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (13 mg, 0.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 660 mg (97％ 조 수율)의 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸-바이페닐-2-일)-에탄올을 조 생성물로서 얻었고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
상기-제조된 알콜 (660 mg, 2.481 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (10 ml) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (119 mg, 광유 중 60％, 2.975 mmol)을 한번에 전부 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 1,4-디옥산 (70 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (491 mg, 2.976 mmol)의 현탁액을 함유한 플라스크 내에 옮겼다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 이를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 790 mg의 조 생성물을 얻었고, 이것은 약 57％의 바람직한 생성물 2-아미노-4-(1-(3'-메틸-바이페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 및 약 43％의 부산물 (이치환된 생성물)을 함유하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
2-아미노-4-(1-(3'-메틸-바이페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 (98 mg, 57％ 순도, 0.142 mmol)을 사용하여 상기 기재된 바와 동일한 스즈끼 커플링 반응을 진행하여 9 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 12.0％.
Figure pct00098
6.29. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐카르바모일)-피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00099
디클로로메탄 (20 ml) 중 3,4-디메톡시 페닐아민 (0.306 g, 2 mmol)과 트리에틸아민 (0.557 ml, 4 mmol)의 혼합물에 5-클로로-피라진-2-카르보닐 클로라이드 (0.354 g, 2 mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌 (20 ml)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4) 농축시켜, 0.42 g의 조질 5-클로로-피라진-2-카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드를 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.
5-클로로-피라진-2-카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드 (0.18 g, 0.61 mmol), L-p-보로노 페닐알라닌 (0.146 g, 0.70 mmol), CH3CN (2.5 ml), H2O (2.5 ml), Na2CO3 (0.129 g, 1.22 mmol)을 마이크로파 바이알에서 합쳤다. 혼합물을 밀봉하고, 150℃에서 5 분 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/물 (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[5-(3,4-디메톡시-페닐카르보밀)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다 (HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 2.846 분, LCMS M+1 423).
Figure pct00100
6.30. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00101
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.164 g, 1 mmol), 4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘 히드로클로라이드 (0.266 g, 1 mmol) 및 탄산세슘 (0.684 g, 2.1 mmol)을 20 ml 마이크로파 바이알 내 1,4-디옥산 (5 ml)과 H2O (5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 210℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기 내에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 조 중간체 4-클로로-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민 (0.42 g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조 중간체 (0.42 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.209 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (35 mg, 0.05 mmol)을 10 ml 마이크로파 바이알 내 MeCN (2.5 ml)과 H2O (2.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 6 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로서 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여, 2-아미노-3-(4-{4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 3.203 분.
Figure pct00102
6.31. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00103
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1-(2-나프틸)-에틸아민 (0.171 g, 1 mmol) 및 탄산세슘 (0.358 g, 1.1 mmol)을 20 ml 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (4 ml)과 H2O (4 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 210℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 조 중간체 6-클로로-N-4-(나프탈렌-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (0.270 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조 중간체 (0.27 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)을 마이크로파 바이알에서 MeCN (2.5 ml)과 H2O (2.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 6 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로서 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00104
6.32. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(메틸((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00105
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.327 g, 2 mmol), 메틸-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-아민 (0.360 g, 2 mmol) 및 탄산세슘 (0.717 g, 2.2 mmol)을 20 ml 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (7.5 ml)과 H2O (7.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 210℃에서 20 분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 조 중간체 6-클로로-N-4-메틸-N-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (0.600 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조 중간체 (0.30 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)을 마이크로파 바이알에서 MeCN (2.5 ml)과 H2O (2.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 6 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로서 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여, 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[메틸-(1-나프탈렌-2-일-에틸)아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00106
6.33. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00107
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.096 g, 0.6 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에탄올 (0.140 g, 0.55 mmol) 및 NaH (96 mg, 0.60 mmol)을 질소 분위기하에 무수 디옥산 (20 ml)에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 조 중간체 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.22 g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조 중간체 (0.22 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.126 g, 0.6 mmol), 탄산나트륨 (0.126 g, 1.2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)을 마이크로파 바이알에서 MeCN (2.0 ml)과 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 6 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로서 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여, 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에톡시]-피리미딘-4-일]-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00108
6.34. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(바이페닐-4-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00109
4-페닐벤즈알데히드 (0.3 g, 1.65 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진 (0.24 g, 1.37 mmol)을 디클로로에탄 (7.0 ml)과 아세트산 (0.25 ml) 중 Na(OAc)3BH (0.44 g, 2.06 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1.0 N NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1)에 의해 0.18 g의 N-(바이페닐-4-일메틸)-5-브로모피라진-2-아민을 수득하였다.
N-(바이페닐-4-일메틸)-5-브로모피라진-2-아민 (60 mg, 0.176 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (37 mg, 0.176 mmol), 팔라듐트리페닐포스핀 디클로라이드 (3.6 mg, 0.0052 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0.353 mmol), 아세토니트릴 (1.25 ml) 및 물 (1.25 ml)을 마이크로파 반응기 내 150℃에서 5 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1.0 N HCl 중에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하고 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 41 mg의 표제 화합물을 수득하였다. M+1 = 425;
Figure pct00110
6.35. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00111
2-나프트알데히드 (0.6 g, 3.84 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진 (0.56 g, 3.201 mmol)을 디클로로에탄 (15.0 ml)과 아세트산 (0.5 ml) 중 Na(OAc)3BH (1.02 g, 4.802 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1.0 N NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1)에 의해 5-브로모-N-(나프탈렌-2-일메틸)피라진-2-아민 0.49 g을 수득하였다.
5-브로모-N-(나프탈렌-2-일메틸)피라진-2-아민 (0.2 g, 0.637 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.13 g, 0.637 mmol), 팔라듐트리페닐포스핀 디클로라이드 (13 mg, 0.019 mmol), Na2CO3 (0.13 g, 1.27 mmol), 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (5 ml)을 마이크로파 반응기 내 150℃에서 5 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1.0 N HCl 중에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하고 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고 농축시켜, 0.12 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00112
6.36. (S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00113
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 (0.15 g, 0.345 mmol)을 디옥산 (3 ml)과 H2O (3 ml) 중 트리에틸아민 (87 mg, 0.862 mmol) 및 boc-무수물 (84 mg, 0.379)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 H2O 사이에서 분배시켰다. 수성상을 1.0 N HCl을 사용하여 pH = 1까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
6.37. (S)-2-모르폴리노에틸 2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로파노에이트의 합성
Figure pct00114
디클로로메탄 (3.0 ml) 중 (S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 (48 mg, 0.090 mmol), 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (12 mg, 0.090 mmol), 트리에틸아민 (18 mg, 0.180 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 18 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (18 mg, 0.180 mmol) 및 BOP (18 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 2 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
6.38. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00115
0℃의 THF (50 ml) 중 4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (5.0 g, 19.76 mmol)에 NaBH4 (1.5 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2)에 의해 반응을 완료하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 회전식 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소 부피로 농축시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 실리카를 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시키고, 생성된 용액을 농축시켜, 4.65 g의 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올을 수득하였다. 수율 92％.
Pd(PPh3)4 (2.1 g, 1.823 mmol)에 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (55 ml, THF 중 1.0 M, 55 mmol)를 0℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. THF (50 ml) 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.65 g, 18.23 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하고, LC (선파이어(Sunfire) 컬럼, TFA)에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O로 켄칭시키고, 회전식 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)에 의해 4.64 g의 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로바이페닐-4-일)에탄올을 수득하였다. 수율 94％.
0℃의 THF (50 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로바이페닐-4-일)에탄올 (1.4 g, 5.18 mmol)에 NaH (광유 중 60％, 0.31 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. THF (25 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.22 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 5 시간 동안 가열하였다. LCMS (선파이어, TFA)에 의해 반응을 완료하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염수로 켄칭시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)에 의해 1.48 g의 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-아민을 수득하였다. 수율 73％.
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로바이페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.75 g, 1.89 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.47 g, 2.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (79 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (0.44 g, 4.15 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 H2O (10 ml)를 20 ml 마이크로파 반응기에서 합하고, 마이크로파에서 150℃에서 7 분 동안 가열하였다. LCMS (선파이어, 중성)에 의해 반응을 완료하였다. 혼합물을 농축시키고, NaOH (20 ml, 0.5 N) 중에 용해시키고, 여과하고, 에테르로 3회 추출하고, 0℃로 냉각시켰다. pH 6.5에 도달할 때까지 0℃에서 1.0 N HCl을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 생성물을 여과하고, 공기 건조시키고, 에테르 중 과량의 2.0 N HCl로 처리하고, 농축시킨 다음, CH2Cl2로 연화처리하여, 1.12 g, 99％ (95.5％ 순도)을 수득하였다. 385 mg을 정제용 HPLC (선파이어, TFA)에 의해 정제하고, 농축시키고, 과량의 1.0 N HCl (수성)로 처리하고, 소 부피로 농축시키고, 동결건조시켜, 240 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
6.39. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(벤질티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00117
벤질머캅탄 (0.14 g, 1.11 mmol)을 무수 THF (15 ml) 중 NaH (광유 중 60％, 67 mg, 1.66 mmol)로 30 분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.2 g, 1.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 0.11 g의 4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-2-아민을 수득하였다.
4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.397 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.1 g, 0.477 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0.874 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 150℃에서 5 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 0.42 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00118
6.40. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00119
2-머캅토나프탈렌 (0.2 g, 1.148)을 무수 THF (10 ml) 중 NaH (광유 중 60％, 92 mg, 2.30 mmol)로 30 분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.21 g, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 0.18 g의 4-클로로-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-2-아민을 수득하였다.
4-클로로-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.331 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (83 mg, 0.397 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0.729 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 150℃에서 5 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120
6.41. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00121
3,5-디플루오로페닐-트리플루오로메틸 케톤을 THF (5 ml) 중 NaBH4 (0.18 g, 4.76 mmol)로 2 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 염화메틸렌으로 (2회) 추출하였다. 유기물을 합하고, 실리카겔을 통해 여과하고 농축시켜, 0.46 g의 1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올을 수득하였다.
1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.1 g, 0.471 mmol)을 무수 THF (3 ml) 중 NaH (광유 중 60％, 38 mg, 0.943 mmol)로 30 분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (77 mg, 0.471 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 메틸렌클로라이드로 (2회) 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 0.14 g의 4-클로로-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘-2-아민을 수득하였다.
4-클로로-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-아민 (0.14 g, 0.421 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (110 mg, 0.505 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (98 mg, 0.926 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 150℃에서 5 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 74 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
6.42. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00123
0℃의 THF (50 ml) 중 4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (5.0 g, 19.76 mmol)에 NaBH4 (1.5 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2)에 의해 반응을 완료하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 회전식 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소 부피로 농축시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 실리카를 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시키고, 생성된 용액을 농축시켜, 4.65 g의 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올을 수득하였다. 수율: 92％.
1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.13 g, 0.525 mmol), m-톨릴보론산 (0.1 g, 0.736 mmol), 화이버캣(Fibercat) (4.28％ Pd, 47 mg, 0.0157 mmol Pd), K2CO3 (0.22 g, 1.576 mmol), EtOH (3 ml) 및 H2O (0.5 ml)를 합하고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. TLC (CH2Cl2)에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 농축시키고, CH2Cl2 중에서 슬러리화하고, 실리카겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여, 0.1 g의 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에탄올을 수득하였다. 수율: 72％.
별법으로, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.98 g, 3.86 mmol), m-톨릴보론산 (0.63 g, 4.63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.16 g, 0.232 mmol Pd), Na2CO3 (0.90 g, 8.49 mmol), AcCN (10 ml) 및 H2O (10 ml)를 합하고, 마이크로파에서 150℃에서 10 분 동안 가열하였다. TLC (CH2Cl2)에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 실리카겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여, 0.80 g의 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에탄올을 수득하였다. 수율: 79％.
별법으로, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF, THF 1.0 N, 13 uL, 3.3 mg, 0.013 mmol)를 0℃의 THF (1.5 ml) 중 3-메틸-바이페닐-2-카르복스알데히드 (0.25 g, 1.27 mmol)와 트리플루오로메틸트리메틸 실란 (0.25 g, 1.53 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. HCl (3.0 N, 2.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 염화메틸렌 중에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과하고 농축시켜, 0.15 g의 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에탄올을 수득하였다.
2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에탄올 (0.15 g, 0.563 mmol)을 무수 THF (5 ml) 중 NaH (광유 중 60％, 45 mg, 1.12 mmol)로 30 분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (92 mg, 0.5633 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 메틸렌클로라이드로 (2회) 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 이어서 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 0.16 g의 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에톡시)피리미딘-2-아민을 수득하였다.
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸바이페닐-2-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.16 g, 0.406 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (10 mg, 0.487 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0.894 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 150℃에서 5 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여, 105 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00124
6.43. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피리딘-3-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00125
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (245 mg, 1.16 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 mL 중 5-브로모-피리딘-3-아민 (100 mg, 0.57 mmol)과 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (127 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc (66 ㎕, 2 당량, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DCE 15 mL를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 200 mg의 조 5-브로모-N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)피리딘-3-아민을 수득하였고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (2-5 ml)에 5-브로모-N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)피리딘-3-아민 (40 mg, 0.106 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.106 mmol) 및 아세토니트릴 2 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 10 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 180℃로 10 분 동안 마이크로파를 이용하여 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 mL 중에 용해시키고, Prep-LC에 의해 정제하여, 20 mg의 (S)-2-아미노-3-(4-(5-3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)피리딘-3-일)페닐)-프로판산을 수득하였다. NMR:
Figure pct00126
6.44. 2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00127
THF (25 ml) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌-아미노)아세테이트 (400 mg, 1.35 mmol)의 용액에 LDA의 용액 (THF 중 1.8 M, 2 당량, 2.7 mmol, 알드리치(Aldrich)로부터의 새로운 병)을 5 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 2-(3-(브로모메틸)페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (460 mg, 1.2 당량, 1.62 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 동일한 온도 (-78℃)에서 30 분 동안 계속 반응시키고, 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 포화 NH4Cl을 사용하여 반응을 켄칭시킨 후, 물 (30 ml)을 첨가하고, EtOAc (2×40 ml)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 농축시키고, 조 tert-부틸-3-(3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로피오네이트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 반고체로서 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (20 ml)에 (R)-6-클로로-N2-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (100 mg, 0.33 mmol), tert-부틸-3-(3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트 (248 mg, 0.5 mmol, 1.5 당량)를 충전시키고, 아세토니트릴 6 mL + 수성 탄산나트륨 (1 M) 6 mL를 상기 용액에 첨가한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 10 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 190℃로 10 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 THF 10 mL 중에 용해시키고, 여기에 5 N HCl (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하여, 벤조폰 및 tert-부틸기를 탈보호시켰다. 생성된 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (8 ml) 중에 용해시키고, Prep-LC에 의해 정제하여, 15 mg의 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산을 수득하였다.
Figure pct00128
6.45. 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산의 합성
Figure pct00129
THF (30 ml) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌-아미노)아세테이트 (1.1 g, 3.73 mmol)의 용액에 LDA의 용액 (THF 중 1.8 M, 1 당량, 3.73 mmol, 알드리치로부터의 새로운 병)을 5 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1 g, 3.74 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 계속 반응시킨 후, 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 포화 NH4Cl을 사용하여 반응을 켄칭시킨 후, 물 (30 ml)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (2×40 ml)로 추출하고, 유기 분획들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 조 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)-프로파노에이트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 고체로서 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (20 ml)에 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(디페닐메틸렌-아미노)프로파노에이트 (600 mg, 1.24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0.124 mmol), PCy3 (35 mg, 0.124 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (346 mg, 1.1 당량, 1.36 mmol) 및 KOAc (182 mg, 1.5 eq., 1.86 mmol), DMF 20 mL를 충전시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 160℃로 20 분 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 H2O (30 ml) 중에 용해시키고, EtOAc (2×40 ml)로 추출하고, Prep-LC에 의해 정제하여, 220 mg의 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (5 ml)에 (R)-6-클로로-N2-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (67 mg, 0.22 mmol), tert-부틸-2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (120 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 2 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 10 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 190℃로 10 분 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 THF 10 mL 중에 용해시킨 후, 여기에 5 N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다 (벤조폰 및 tert-부틸기의 탈보호). 상기 두 기를 탈보호시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, Prep-LC에 의해 정제하여, 10 mg의 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산을 수득하였다.
Figure pct00130
6.46. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(아다만틸)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00131
무수 1,4-디옥산 중 아다만틴 아민 (1 당량), 2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5] 트리아진 (1 당량) 및 디이소프로필 에틸 아민 (5 당량, 알드리치)의 용액을 130℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (2×40 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
마이크로파용 엠리스 공정 바이알 (20 ml)에 아다만틴 트리아진 클로라이드 (200 mg, 0.65 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (135 mg, 0.65 mmol) 및 아세토니트릴 5 mL를 충전시켰다. 수성 탄산나트륨 (5 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 5 mol％를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 190℃로 20 분 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 4 mL 중에 용해시키고, Prep-LC에 의해 정제하여, 커플링된 생성물 60 mg (수율 21％)을 수득하였다.
Figure pct00132
6.47. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(아다만틸)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 대안 합성
아다만탄 (2-일) 에틸 시아노구아니딘을, 무수 n-BuOH 중 시아노구아니딘 (1 당량), (S)-2-아미노-3-(4-시아노페닐프로판산 (1 당량) 및 칼륨 3급 부타옥사이드 (3.5 당량, 알드리치)의 용액을 형성하고, 이를 밀봉된 튜브에서 2 일 동안 160℃에서 강력하게 환류시킴으로써 제조하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 다시, 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 1 N NaOH를 첨가하여 pH를 12 내지 14까지 만들었다. 이어서, 불순물을 제거하고, 그 동안 에테르:EtOAc (9:1, 2×100 ml)로 추출하였다. 수용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 N HCl을 첨가하여, pH를 7로 조정하였다. 담황색 생성물을 H2O 중에서 천천히 분쇄하고, 혼합물을 30 분 동안 냉장기에 두고, 고체를 여과에 의해 92％ 순도로 수득하였다. 화합물을 MeOH로부터 결정화하여, 백색 고체 (>98％ 순도, 48-78％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00133
표제 화합물을 아다만탄 (2-일) 에틸 시아노구아니딘으로부터 반응식 6에 도시된 방법에 따라 제조하였다.
6.48. (S)-2-아미노-3-(4-(5-플루오로-4-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00134
(R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (102.6 mg, 0.599 mmol), 2,4-디클로로-5-플루오로 피리미딘 (100 mg, 0.599 mmol) 및 탄산세슘 (390 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 10 ml 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (3 ml)과 H2O (3 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내 80℃에서 10 분 동안 교반하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 조 중간체 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-아민을 얻었다.
이어서, 조 중간체 (250 mg, 0.83 mmol)를 20 ml 마이크로파 바이알에서 MeCN 6.0 mL와 H2O 6 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (173.6 mg, 0.83 mmol), 탄산나트륨 (173.6 mg, 1.66 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (11.6 mg, 0.0166 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 7 분 동안 교반하였다. 이어서, 내용물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로서 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 진공하에 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 154 mg의 2-아미노-3-{4-[5-플루오로-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피리미딘-2-일]-페닐}-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00135
6.49. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00136
트리플루오로메틸 벤질아민 (106.8 mg, 0.610 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (100 mg, 0.610 mmol) 및 탄산세슘 (217 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 20 ml 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (6 ml)과 H2O (6 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내 210℃에서 25 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 조 중간체 6-클로로-N-4'-(트리플루오로메틸-벤질)-피리미딘-2,4-디아민을 얻었다.
이어서, 조 중간체 (150 mg, 0.497 mmol)를 10 ml 마이크로파 바이알에서 MeCN 3.0 mL와 H2O 3 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (104 mg, 0.497 mmol), 탄산나트륨 (150 mg, 0.994 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (6.9 mg, 0.00994 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 5 분 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, MeOH:H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합친 순수한 분획들을 진공하에 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00137
6.50. 2-아미노-3-(5-(5-페닐티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
Figure pct00138
5-페닐-티오펜-2-보론산 (0.016 g, 0.078 mmol), Na2CO3 (0.015 g, 0.142 mmol), 아세토니트릴 (1.5 ml)/물 (1.5 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (3 mg, 0.003 mmol)을 함유한 5 ml 마이크로파 바이알에 2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (0.020 g, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 바이알의 뚜껑을 닫고, 150℃에서 5 분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, YMC-팩 ODS 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 분획들을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 물 5 mL 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 5 mg의 순수한 생성물 2-아미노-3-[5-(5-페닐-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일]-프로피온산을 수득하였다.
Figure pct00139
6.51. (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-페녹시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00140
H2O:디옥산 (5:1) 중 1-에티닐-4-페녹시-벤젠 (126 mg, 0.65 mmol)과 (S)-3-(4-아지도-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (200 mg, 0.65 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 완료한 후, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여, 45 mg의 목적하는 생성물 (수율: 29％)을 수득하였다.
Figure pct00141
6.52. (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산 및 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00142
H2O:디옥산 (5:1) 5 mL 중 티오펜-2-카르복실산 (4-에틸-페닐)아미드 (117 mg, 0.49 mmol)와 (S)-3-(4-아지도-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (150 mg, 0.49 mg)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열하였다. 반응을 완료한 후, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. LCMS (체류 시간) 및 NMR에 따라, 두 가지 위치-이성질체가 수득되었다 (전체 수율: 70 mg, 66％). 주 생성물은 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산이었다.
Figure pct00143
부 생성물은 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산이었다.
Figure pct00144
6.53. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(페닐에티닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure pct00145
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.180 g, 1.1 mmol), 트리메틸-페닐에티닐-스탄난 (0.264 g, 1 mmol)을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 65℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
조 중간체 (0.42 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)을 10 ml 마이크로파 바이알에서 MeCN (3 ml)과 H2O (3 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내 150℃에서 6 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/H2O/TFA를 용매계로서 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-페닐에티닐-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00146
6.54. 추가의 화합물
당업계에 공지된 및/또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 제조되는 추가의 화합물을 하기에 열거하였다:
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
6.55. 시험관내 억제 검정법
인간 TPH1, TPH2, 티로신 히드록실라제 (TH) 및 페닐알라닌 히드록실라제 (PH)를 각각 기탁 번호 X52836, AY098914, X05290 및 U49897을 갖는 유전자를 이용하여 모두 생성시켰다.
인간 TPH1의 전장 코딩 서열을 박테리아 발현 벡터 pET24 (노바젠(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨)에 클로닝시켰다. 발현 벡터를 보유한 BL21(DE3) 세포의 단일 콜로니를 L 브로쓰 (LB)-카나마이신 배지 50 mL에 접종하고, 진탕시키면서 37℃에서 밤새 성장시켰다. 이어서, 배양물의 절반 (25 ml)을 1.5％ 효모 추출물, 2％ 박토 펩톤(Bacto Peptone), 0.1 mM 트립토판, 0.1 mM 황산 제1철 암모늄 및 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.0)을 함유한 배지 3 L에 옮기고, 37℃에서 산소를 40％로 보충하고, pH를 7.0으로 유지하고, 글루코스 첨가하면서 OD600 = 6까지 성장시켰다. TPH1의 발현을 25℃에서 10 시간에 걸쳐 15％ D-락토스로 유도하였다. 세포를 회전 침강시키고, 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)로 1회 세척하였다.
TPH1을 단백질에 대한 결합을 기초로 하여 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 세포 펠렛을 50 mM 트리스(Tris)-Cl, pH 7.6, 0.5 M NaCl, 0.1％ 트윈(Tween)-20, 2 mM EDTA, 5 mM DTT, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉐 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science), 미국 인디애나주 인디애나폴리스) 및 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함유한 용해 완충액 (100 ml/20 g)에 재현탁시키고, 세포를 미세유동화기를 이용하여 용해시켰다. 용해물을 원심분리하고, 상청액을 50 mM 트리스, pH 8.0, 2 M NaCl, 0.1％ 트윈-20, 0.5 mM EDTA 및 2 mM DTT를 함유한 완충액으로 평형화된 프테린-커플링된 세파로스 4B 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 상기 완충액 50 mL로 세척하고, TPH1을 30 mM NaHCO3, pH 10.5, 0.5 M NaCl, 0.1％ 트윈-20, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT 및 10％ 글리세롤을 함유하는 완충액을 사용하여 용리시켰다. 용리된 효소를 즉시 200 mM KH2PO4, pH 7.0, 0.5 M NaCl, 20 mM DTT, 0.5 mM EDTA 및 10％ 글리세롤을 사용하여 중성화시키고, -80℃에서 저장하였다.
인간 트립토판 히드록실라제 유형 II (TPH2), 티로신 히드록실라제 (TH) 및 페닐알라닌 히드록실라제 (PAH)를, 성장하는 동안 세포를 TH에 대해 티로신으로, PAH에 대해 페닐알라닌으로 보충한 것을 제외하고는, 본질적으로 동일한 방식으로 발현 및 정제하였다.
TPH1 및 TPH2 활성을 50 mM 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0, 60 μM 트립토판, 100 mM 황산암모늄, 100 μM 황산 제1철 암모늄, 0.5 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), 0.3 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/ml 카탈라제 및 0.9 mM DTT를 함유한 반응 혼합물 중에서 측정하였다. TPH1을 7.5 nM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응의 개시 속도는 360 nm (여기 파장 = 300 nm)에서의 형광 변화를 추적하여 측정하였다. TPH1 및 TPH2 억제율은 다양한 화합물 농도에서 이들의 활성을 측정하여 결정하였고, 주어진 화합물의 효능은 하기 식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00158
상기 식에서, v는 주어진 화합물 농도 C에서의 초기 속도이고, v0은 C = 0일 때의 v이고, b는 백그라운드 신호이고, D는 힐(Hill) 기울기로서 대략 1이며, IC50은 최대 효소 활성의 절반을 억제하는 화합물의 농도이다.
인간 TH 및 PAH 활성은 각각 L-[3,4-3H]-티로신 및 L-[4-3H]-페닐알라닌을 사용하여 생성된 3H2O의 양을 측정함으로써 결정하였다. 먼저, 효소 (100 nM)를 0.1 mM의 그의 기질과 함께 약 10 분 동안 인큐베이션하고, 50 mM MOPS, pH 7.2, 100 mM 황산암모늄, 0.05％ 트윈-20, 1.5 mM TCEP, 100 μM 황산 제1철 암모늄, 0.1 mM 티로신 또는 페닐알라닌, 0.2 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/mL의 카탈라제 및 2 mM DTT를 함유한 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 내지 15 분 동안 반응을 진행하고, 2 M HCl을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 혼합물을 활성화된 목탄을 통해 여과하고, 여과물에서의 방사선활성을 섬광 계수에 의해 측정하였다. TH 및 PAH에 대한 화합물의 활성을 이 검정을 이용하여 측정하고, TPH1 및 TPH2에 대한 것과 동일한 방식으로 계산하였다.
6.56. 세포-기재 억제 검정법
두 가지 유형의 세포주를 스크리닝을 위해 사용하였다: RBL2H3은 TPH1을 함유하며 5-히드록시트리포타민 (5HT)를 자발적으로 제조하는 래트 비만세포증 세포주이고; BON은 TPH1을 함유하며 5-히드록시트립토판 (5HTP)을 제조하는 인간 유암종 세포주이다. CBA를 96-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. HPLC에 사용된 이동상은 97％의 100 mM 나트륨 아세테이트, pH 3.5 및 3％ 아세토니트릴을 함유하였다. 워터스(Waters) C18 컬럼 (4.6×50 mm)을 워터스 HPLC (모델 2795)과 함께 사용하였다. 다중-채널 플루오로미터 (모델 2475)를 사용하여, 여기 파장으로서 280 nm 및 방출 파장으로서 360 nm를 설정하여 유동을 모니터링하였다.
RBL CBA: 세포를 완전 배지 (5％ 소 혈청 함유)에서 3 내지 4 시간 동안 성장시켜, 플레이트 웰에 세포가 부착되도록 하였다 (7K 세포/웰). 이어서, 화합물을 0.016 μM 내지 11.36 μM의 농도로 각 웰에 첨가하였다. 대조군은 어떠한 화합물도 존재하지 않는 완전 배지 중의 세포이었다. 37℃에서 3일 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확하였다. 세포는 화합물의 부재하에 95％ 초과로 전면 생장하였다. 플레이트로부터 배지를 제거하고, 동일한 부피의 0.1 N NaOH를 이용하여 세포를 용해시켰다. 다량 부분의 세포 용해물을 동일한 부피의 1 M TCA와 혼합함으로써 처리한 다음, 유리 섬유를 통해 여과하였다. 5HT 농도를 분석하기 위해 여과물을 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 또한, 소량 부분의 세포 용해물을, 사용된 농도에서 화합물의 세포독성을 반영하는 세포의 단백질 농도를 측정하기 위해 취하였다. 단백질 농도는 BCA 방법을 이용하여 측정하였다.
화합물로 처리되지 않은 세포에서의 5HT 수준의 평균은 상기 제공된 식에 따른 IC50 편차에서 최대 값으로서 사용하였다. 5HT의 최소 값은 0으로 설정하거나, 화합물이 그 농도에서 세포독성을 갖지 않는 경우 최고 농도의 화합물로 처리된 세포로부터 설정하였다.
BON CBA: 세포를 5％ 소 혈청을 함유한 동일한 부피의 DMEM 및 F12K에서 3 내지 4 시간 동안 성장시키고 (20K 세포/웰), 화합물을 0.07 μM 내지 50 μM의 농도 범위로 첨가하였다. 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 배양물 상청액 50 μM를 5HTP 측정을 위해 취하였다. 상청액을 동일한 부피의 1 M TCA와 혼합한 다음, 유리 섬유를 통해 여과하였다. 여과물을 5HTP 농도 측정을 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 세포 생존율은 잔류하는 세포를 프로메가 셀타이터-글로 발광 세포 생존율 검정(Promega Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)으로 처리하여 측정하였다. 이어서, 화합물 효능을 RBL CBA에서와 동일한 방식으로 계산하였다.
6.57. 생체내 효과
본 발명의 효능있는 TPH1 억제제의 생체내 효과는 몇몇 연구에서 화합물을 경구 투여한 후 마우스의 장 및 뇌에서 5-HT 수준의 변화를 측정함으로써 평가하였다.
화합물을 상이한 비히클에서 제제화하여, 현탁액 또는 용액을 제공하였다. 일반적으로, 14 주령의 수컷 C57 알비노 마우스에게 위관 영양법에 의해 5 ml/kg으로 4일 연속 1일 1회 투여하였다. 마지막 투여 5 시간 후, 동물을 신속히 희생시켰다. 장관 및 전체 뇌의 다양한 영역을 취하여 즉시 동결시켰다. 5-HT를 상기 조직으로부터 추출하고, HPLC에 의해 측정하였다. 혈액 샘플은 노출 분석을 위해 취하였다.
효능있는 TPH1 억제제는 소장 및 대장 모두에서 5-HT 수준을 감소시켰지만, 뇌에서는 그렇지 않은 것으로 확인되었다. 한 연구에서, 상기 화합물을 H2O 중에서 제제화하고, 마우스에게 4 가지 상이한 용량 수준 15, 50, 150 및 500 mg/kg으로 위관 영양법에 의해 1일 1회 투여하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 상기 화합물은 용량-의존적인 방식으로 공장 및 회장에서 5-HT의 유의한 감소를 유도하였다. 결장에서는, 50, 150 및 500 mg/kg/일의 용량 수준에서 5-HT의 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 뇌에서는 어떠한 용량 수준에서도 5-HT 수준의 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
상기 인용된 모든 간행물 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (29)

  1. 폐고혈압 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 엔도텔린 수용체 길항제 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  2. 폐고혈압 치료를 위한 항응고제 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  3. 폐고혈압 치료를 위한 칼슘 채널 차단제 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  4. 폐고혈압 치료를 위한 프로스타사이클린 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  5. 폐고혈압 치료를 위한 산화질소 또는 산화질소 전구체 또는 방출 화합물, 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  6. 폐고혈압 치료를 위한 포스포디에스테라제 5 억제제 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  7. 폐고혈압 치료를 위한 이뇨제 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  8. 폐고혈압 치료를 위한 혈소판 유래의 성장 인자 및 트립토판 히드록실라제 억제제의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 특발성 폐동맥 고혈압인 용도.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 가족성 폐동맥 고혈압인 용도.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 다른 질환 또는 상태와 관련된 폐동맥 고혈압인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 다른 질환 또는 상태가 콜라겐 혈관성 질환, 선천적 체폐 단락(congenital systemic-to-pulmonary shunt), 약물 또는 독소, 고셔병(Gaucher disease), 글리코겐 축적 질환, 유전성 출혈성 혈관확장증, 혈색소병증, HIV 감염, 골수증식성 장애, 문맥 고혈압, 비장절제 또는 갑상선 장애인 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 유의한 정맥 또는 모세관 침습과 관련된 폐동맥 고혈압인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 폐고혈압이 폐정맥 폐색성 질환 또는 폐모세관 혈관종증과 관련된 것인 용도.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고혈압이 신생아의 지속성 폐고혈압인 용도.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 트립토판 히드록실라제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 용도:
    <화학식 I>
    Figure pct00159

    상기 식 중,
    A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;
    D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 3이다.
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 용도:
    <화학식 II>
    Figure pct00160

    상기 식 중,
    A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;
    D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    R5는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 3이다.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법:
    Figure pct00161

    상기 식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이다.
  19. 엔도텔린 수용체 길항제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 항응고제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 칼슘 채널 차단제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 프로스타사이클린 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 산화질소 전구체 또는 방출 화합물 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 포스포디에스테라제 5 억제제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 이뇨제 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  26. 혈소판 유래의 성장 인자 및 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, TPH1 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure pct00162

    상기 식 중,
    A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;
    D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 3이다.
  28. 제27항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제약 조성물:
    <화학식 II>
    Figure pct00163

    상기 식 중,
    A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;
    D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    R5는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0 내지 3이다.
  29. 제28항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제약 조성물:
    Figure pct00164

    상기 식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이다.
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