KR20100055436A - 위장관 통과 및 위 배출에 영향을 주는 방법, 및 그에 유용한 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 트립토판 수산화효소 (TPH)를 억제하는 것을 포함하는, 위장관 운동 및 위 배출에 영향을 주는 방법 및 화합물을 개시한다.
Description
본 출원은 미국 가출원 제60/952,071호 (2007년 7월 26일 출원됨)를 우선권으로 주장하고, 그 전체를 본원에 참고로 포함한다.
1. 기술 분야
본 발명은 위 통과(gastric transit) 및 위 배출(gastric emptying)에 영향을 주는 방법, 및 그에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
2. 배경 기술
신경전달물질 세로토닌 [5-히드록시트립타민 (5-HT)]은 기분 조절의 다중 중추 신경면에 관여하고, 수면, 불안증, 알콜중독, 약물 남용, 음식 섭취 및 성적 행동을 조절하는데 관여한다. 또한, 이는 혈관 긴장도, 장 운동 및 세포-매개 면역 반응의 조절에도 관여한다 (문헌 [Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)]). 또한, 5-HT는 응고 및 지혈에 있어서 소정의 역할을 하는데, 스스로 5-HT를 만들 수 없는 혈소판은 다량의 말초 5-HT를 흡수한다 (문헌 [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., p. 274-5 (McGraw-Hill, 2001)]).
세로토닌은 아미노산인 트립토판으로부터 2단계로 합성된다 (문헌 [Goodman & Gilman's, p. 270]). 제1 단계는 속도-제한적이고 2가지의 공지된 동형체 (말초에서 발현되는 TPH1 및 주로 뇌에서 발현되는 TPH2)를 갖는 효소인 트립토판 수산화효소 (TPH)에 의해 촉매된다 (문헌 [Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)]). 세로토닌이 신체로부터 제거되는 기본 경로는 효소인 모노아민 산화효소 (MAO)를 포함하고, 이 효소에 의해 상기 화합물은 5-히드록시인돌 아세트알데히드로 전환되고, 이어서 효소인 알데히드 탈수소효소에 의해 5-히드록시인돌 아세트산 (5-HIAA)으로 전환된다 (문헌 [Goodman & Gilman's, p. 270-2]).
tph1 유전자가 유전적으로 결손된 마우스 ("녹아웃(knockout) 마우스")가 보고되어 왔다. 한 케이스에서, 마우스는 전형적 세로토닌성 뇌 영역에서 정상량의 세로토닌을 발현하지만, 주로 말초에서 세로토닌이 결핍된 것으로 보고되었다 (상기 문헌 참조). 다른 케이스에서, 녹아웃 마우스는 비정상적 심장 활성을 나타내었고, 이는 말초 세로토닌의 결핍에 기인한다 (문헌 [Cote, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003)]).
세로토닌이 수많은 생화학적 과정에 관여하기 때문에, 세로토닌 수준 또는 세로토닌 수용체에 영향을 주는 약물은 종종 부작용이 수반된다. 예를 들어, TPH 억제제인 p-클로로페닐알라닌 (p-CPA)의 래트에의 비경구 주사는 이의 위장관 운동을 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Saller, C.F., Stricker, E.M., Communications, J. Pharm. Pharmac. 30:646 (1978)]). 그리고, 높은 용량에서 (3000 mg/일), 상기 화합물의 경구 투여는 인간에서 변비를 유발하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Cremata, V.Y., and Koe, B.K., Clin. Pharmacol. Therapeutics 7(6):768-776, 773 (1966)]). 그러나, p-CPA는 빠르게 중추 신경계로 들어가고, 수많은 심리적 부작용, 예컨대 어지럼증, 구토 및 불쾌감(uneasiness)과 관련된다 (상기 문헌 참조).
3. 본 발명의 개요
본 발명은 부분적으로 이를 필요로 하는 환자에서 그의 뇌 5-HT 수준에 실질적으로 영향을 주지 않고서 말초 트립토판 수산화효소 (TPH)를 억제하는 것을 포함하는, 위장관 통과 및 위 배출에 영향을 주는 방법에 관한 것이다.
특정 방법에서, TPH는 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 투여함으로써 억제된다.
<화학식 I>
식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; X는 결합 (즉, A는 D에 바로 결합됨), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 래트의 위장관 (GI) 운동에 대한 강력한 TPH1 억제제의 경구 투여의 효과를 나타낸다. 별표는 t 시험 또는 1원 분산분석(one-way ANOVA) 시험을 이용하여 비히클 대조군과 비교시 p < 0.01인 데이터를 표시한다.
도 2는 래트의 위 배출에 대한 강력한 TPH1 억제제의 경구 투여의 효과를 나타낸다. 별표는 t 시험 또는 1원 분산분석 시험을 이용하여 비히클 대조군과 비교시 p < 0.01인 데이터를 표시한다.
도 3은 도 1 및 2에 나타낸 데이터에 대해, 래트의 5-HT의 혈액 및 근위부 결장 수준에 대한 강력한 TPH1 억제제의 경구 투여의 효과를 나타낸다. 두 경우 모두, 1원 분산분석을 이용하여 p < 0.0001이다.
도 1은 래트의 위장관 (GI) 운동에 대한 강력한 TPH1 억제제의 경구 투여의 효과를 나타낸다. 별표는 t 시험 또는 1원 분산분석(one-way ANOVA) 시험을 이용하여 비히클 대조군과 비교시 p < 0.01인 데이터를 표시한다.
도 2는 래트의 위 배출에 대한 강력한 TPH1 억제제의 경구 투여의 효과를 나타낸다. 별표는 t 시험 또는 1원 분산분석 시험을 이용하여 비히클 대조군과 비교시 p < 0.01인 데이터를 표시한다.
도 3은 도 1 및 2에 나타낸 데이터에 대해, 래트의 5-HT의 혈액 및 근위부 결장 수준에 대한 강력한 TPH1 억제제의 경구 투여의 효과를 나타낸다. 두 경우 모두, 1원 분산분석을 이용하여 p < 0.0001이다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로 TPH (예를 들어, TPH1)의 강력한 억제제인 화합물의 발견에 기반한다. 포유동물에 투여되는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 말초 세로토닌 수준을 감소시킨다.
5.1.
정의
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 포함된다. 시클로알킬 잔기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있고, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다. 알킬 잔기의 추가 예들은 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 시클릭 부분을 가진다 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실). 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분적 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이도" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않지만 그 화합물에 흡수, 작용 지속 기간 또는 작용 개시와 같은 이로운 생체내 특성을 부여할 수 있는 화합물, 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생물학적으로 활성인 화합물로 생체내에서 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이도 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 포함된다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬-카르보닐 아미드가 포함된다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 구절 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애" 및 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 및 장애"는 그 중증도가 말초 세로토닌 수준에 의해 영향받는 하나 이상의 징후를 갖는 질환 및/또는 장애를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로알킬"은 그의 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 것인 알킬 잔기 (예를 들어, 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭)를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 그의 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 것인 아릴 잔기를 의미한다. 그 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소, 및 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 구성된 방향족, 부분적 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 다중 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클에는 헤테로아릴이 포함된다. 그 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 특정 질환 또는 장애를 이미 앓았던 환자에서 질환 또는 장애, 또는 그의 징후 중 하나 이상의 재발을 예방하는 것, 및/또는 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 완화된 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발달 및/또는 지속 기간을 조절하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함된다. 적합한 비-독성 산으로는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산(mucic acid), 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다. 특정 비-독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 포함된다. 따라서, 특정 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 포함된다. 다른 것들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]를 참조한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "강력한 TPH1 억제제"는 약 10 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는 화합물이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 수행하는, 질환 또는 장애, 또는 그의 징후 중 하나 이상의 중증도를 억제하거나 감소시키는 작용으로 간주한다. 상기 용어는 예방법을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "전구약물"은 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 컨쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 잔기 (예를 들어, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 포스페이트 또는 생가수분해성 우레이드(ureide) 유사체)를 포함하는 화합물이 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 당업자에 의해 용이하게 구상되고 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985]; [Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조한다.
달리 나타내지 않는다면, 화합물의 "예방적 유효량"은, 질환 또는 증상, 또는 그 질환 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 예방하거나 또는 이의 재발을 예방하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 질환의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는 단독 또는 다른 제제와 함께로의 치료제의 양이다. 용어 "예방적 유효량"은, 전체적 예방을 개선하거나 또는 또다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는다면, 화학 반응이 수행되는 분자의 일부를 나타내도록 사용되는 경우, 용어 "보호기" 또는 "보호성 기"는, 그 화학 반응의 조건 하에 반응성이지 않고 그 조건 하에 반응성인 잔기를 제공하기 위해 제거될 수 있는 화학적 잔기를 의미한다. 보호기는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999)]; [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999)]를 참조한다. 그 일부 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프탈이미도가 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "유사할로겐(pseudohalogen)"은, 그의 산-염기, 치환 및 산화-환원 화학에서 할라이드 이온과 닮았고 일반적으로 낮은 염기도를 가지며 원자 이동 라디칼 중합반응 조건 하에 유리 라디칼을 형성하는 다원자성 음이온을 나타낸다. 유사할로겐의 예로는 아지드 이온, 시아니드, 시아네이트, 티오시아네이트, 티오술페이트, 술포네이트 및 술포닐 할라이드가 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "선택적 TPH1 억제제"는 그의 TPH1_IC50보다 적어도 약 10배 초과의 TPH2_IC50을 갖는 화합물이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "세로토닌-매개 질환", "세로토닌-매개 장애" 및 "세로토닌-매개 질환 또는 장애"는 말초 5-히드록시트립타민 (5-HT)의 증가된 수준에 기인할 수 있는 하나 이상의 징후를 갖는 질환 또는 장애를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 화합물의 "입체이성질체적으로 풍부화된 조성물"은, 그의 입체이성질체(들)보다 그 명명된 화합물을 더 많이 함유하는, 그 명명된 화합물과 그의 입체이성질체(들)의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, (S)-부탄-2-올의 입체이성질체적으로 풍부화된 조성물은, 예를 들어 약 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 및 98/2의 비율의 (S)-부탄-2-올과 (R)-부탄-2-올의 혼합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체 혼합물"은 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 입체이성질체적으로 풍부화된 혼합물 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 입체이성질체를 포함하며 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량% 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량% 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량% 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량% 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량% 미만으로 포함하거나, 또는 화합물의 한 입체이성질체를 약 99 중량% 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 1 중량% 미만으로 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 화학적 구조 또는 잔기를 설명하는데 사용되는 경우, 용어 "치환된"은, 그의 수소 원자 중 하나 이상이 원자, 화학적 잔기 또는 관능기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 알콜, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1급, 2급 및 3급, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2 뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 산소 (즉, 옥소 기를 제공함), 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 치환된 것인, 그 구조 또는 잔기의 유도체를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공하는데 충분한 양, 또는 그 질환 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 지연시키거나 최소화하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은, 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공하는 단독 또는 다른 요법과 함께로의 치료제의 양이다. 용어 "치료 유효량"은, 전체적 요법을 개선하거나, 질환 또는 증상의 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또다른 치료제의 치료적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "TPH1_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제 분석을 이용하여 측정된 TPH1에 대한 화합물의 IC50이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "TPH2_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제 분석을 이용하여 측정된 TPH2에 대한 화합물의 IC50이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 특정 질환 또는 장애, 또는 그의 징후 중 하나 이상의 중증도를 감소시키거나, 또는 그 질환 또는 장애의 진행을 지체시키거나 느리게 하는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓고 있는 동안 수행되는 작용으로 간주한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "포함하다"는 "포함하다"와 동일한 의미를 가지고, 용어 "포함한다"는 "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 가진다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는"과 동일한 의미를 가진다.
달리 나타내지 않는다면, 일련의 명사 바로 앞에 오는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 구절 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 가진다.
보다 큰 화합물의 일부를 형성하는 화학적 잔기는, 단일 분자로서 존재하는 경우 그에 통상적으로 일치되는 명칭, 또는 그의 라디칼에 통상적으로 일치되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있음을 주목해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착된 잔기를 설명하는데 사용되는 경우 동일한 의미를 가진다. 따라서, 두 구절 "XOH, 여기서 X는 피리딜임" 및 "XOH, 여기서 X는 피리딘임"은 동일한 의미를 가지고, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
또한, 구조 또는 구조의 부분의 입체화학을, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타내지 않은 경우, 그 구조 또는 구조의 부분은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 주목해야 한다. 유사하게, 그 중심의 입체화학을 특정하지 않은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 명칭은 그의 순수한 입체이성질체들 및 혼합물을 포함한다. 더욱이, 포화되지 않은 원자가를 갖는 도면에 나타낸 임의의 원자는 원자가를 포화시키기 위해 충분한 수소 원자에 부착되어 있다고 가정한다. 또한, 하나의 실선이 하나의 점선과 평행하게 도시된 화학 결합은 단일 결합 및 2중 (예를 들어, 방향족) 결합 (원자가가 허용되는 경우)을 모두 포함한다.
5.2.
화합물
본 발명의 특정 방법은 강력한 TPH1 억제제의 사용을 포함한다. 강력한 TPH1 억제제의 예는 본원 및 미국 특허 출원 제11/638,677호 및 제60/874,596호 (두 출원 모두 2006년 12월 12일 출원됨)에 개시되어 있다. 상기 화합물은 약 93 μM의 TPH1_IC50을 갖는 p-클로로페닐알라닌보다 유의적으로 더 강력하다.
본 발명의 특정 방법은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 이용한다.
<화학식 I>
식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
특정 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다.
<화학식 IA>
다른 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이다.
<화학식 II>
상기 식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
특정 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다.
<화학식 IIA>
본원에 기재된 화학식과 관련하여 (예를 들어, 화학식 I, IA, II 및 IIA), 특정 화합물은 A가 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 6원 및 5원)인 화합물을 포함한다. 일부에서, A는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다. 다른 일부에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, A는 방향족이다. 다른 일부에서, A는 방향족이 아니다. 일부에서, A는 임의로 치환된 비시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘 또는 나프틸렌)이다.
특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로 모노시클릭인 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이다. 상기 화학식에 포함되는 화합물로는 A1 및/또는 A2가 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 6원 및 5원)인 화합물이 포함된다. 일부에서, A1 및/또는 A2는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다. 다른 일부에서, A1 및/또는 A2는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, A1 및/또는 A2는 방향족이다. 다른 일부에서, A1 및/또는 A2는 방향족이 아니다.
본원에 개시된 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 D가 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)인 화합물을 포함한다. 다른 일부에서, D는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, D는 방향족이다. 다른 일부에서, D는 방향족이 아니다. 일부에서, D는 임의로 치환된 비시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘 또는 나프틸렌)이다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 E가 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)인 화합물을 포함한다. 다른 일부에서, E는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6원 및 5원)이다. 6원 헤테로사이클의 예로는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이 포함된다. 5원 헤테로사이클의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, E는 방향족이다. 다른 일부에서, E는 방향족이 아니다. 일부에서, E는 임의로 치환된 비시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘 또는 나프틸렌)이다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 특정 화합물은 R1이 수소, 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물을 포함한다.
일부에서, R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다.
일부에서, n은 1 또는 2이다.
일부에서, X는 결합 또는 S이다. 다른 일부에서, X는 -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- 또는 -C≡C-이고, 예를 들어 R4는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다. 다른 일부에서, X는 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부에서, R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이다. 일부 화합물에서, X는 -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다. 다른 일부에서, X는 -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- 또는 -N(R5)C(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬이다.
다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
일부 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
식 중, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이고; R6은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR7, NR8R9, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 4이다. 상기 특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식에 관하여, 일부 화합물은 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 N이다. 다른 일부에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 오직 셋만이 N이다. 다른 일부에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 오직 둘만이 N이다. 다른 일부에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 오직 하나만이 N이다. 다른 일부에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 어느 것도 N이 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, Z'1, Z'2 및 Z'3은 각각 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CR6이고; R6은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR7, SR7, NR8R9, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; p는 1 내지 3이다. 상기 특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식에 관하여, 일부 화합물은 Z'1, Z'2 및 Z'3이 모두 N 또는 NH이다. 다른 화합물에서, Z'1, Z'2 및 Z'3 중 오직 둘만이 N 또는 NH이다. 다른 화합물에서, Z'1, Z'2 및 Z'3 중 오직 하나만이 N 또는 NH이다. 다른 화합물에서, Z'1, Z'2 및 Z'3 중 어느 것도 N 또는 NH가 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식을 포함한다.
식 중, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고; R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. 특정 화합물을 하기 화학식의 화합물이다.
다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식에 관하여, 일부 화합물은 Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4가 모두 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 오직 셋만이 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 오직 둘만이 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 오직 하나만이 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 어느 것도 N이 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고; R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. 상기 특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식에 관하여, 일부 화합물은 Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4가 모두 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 오직 셋만이 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 오직 둘만이 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 오직 하나만이 N이다. 다른 화합물에서, Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4 중 어느 것도 N이 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
이의 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
이의 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
이의 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다. 다른 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
이의 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, R14는 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; RC는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 4이다.
본원에 개시된 다양한 화학식에 관하여, 특정 화합물은, A 및 E가 둘 다 임의로 치환된 페닐이고, 예를 들어 X가 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-이고, 예를 들어 R3이 수소이고, R4가 트리플루오로메틸이고, 예를 들어 n이 1인 화합물을 포함한다.
본 발명은 입체이성질체적으로 순수한 화합물 및 그들의 입체이성질체적으로 풍부화된 조성물을 포함한다. 입체이성질체는 표준 기술, 예컨대 키랄 컬럼, 키랄 분리제 또는 효소 분리를 이용하여 비대칭적으로 합성되거나 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]를 참조한다.
본 발명의 특정 화합물은 강력한 TPH1 억제제이다. 특정 화합물은 약 10, 5, 2.5, 1, 0.75, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0.05 μM 미만의 TPH1_IC50을 가진다.
특정 화합물은 선택적 TPH1 억제제이다. 특정 화합물은 그의 TPH2_IC50보다 약 10, 25, 50, 100, 250, 500 또는 1000배 작은 TPH1_IC50을 가진다.
특정 화합물은 인간 티로신 수산화효소 (TH)를 유의하게 억제하지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물은 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 TH에 대한 IC50을 가진다.
특정 화합물은 인간 페닐알라닌 수산화효소 (PAH)를 유의하게 억제하지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물은 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 PAH에 대한 IC50을 가진다.
본 발명의 특정 화합물은 안지오텐신 전환 효소, 에리트로포이에틴 (EPO) 수용체, 인자 IX, 인자 XI, 인테그린 (예를 들어, α4), 이속사졸린 또는 이속사졸 피브리노겐 수용체, 메탈로프로테아제, 중성 엔도펩티다제 (NEP), 포스파타제 (예를 들어, 티로신 포스파타제), 포스포디에스테라제 (예를 들어, PDE-4), 폴리머라제, PPARγ, TNF-α, 혈관 세포 유착 분자-1 (VCAM-1) 또는 비트로넥틴 수용체 중 하나 이상에 유의하게 결합하지 않는다 (예를 들어, 약 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000 μM 초과의 IC50으로 억제함). 이들 표적 중 임의의 것에 결합 (예를 들어, 이들 표적 중 임의의 것을 억제)하는 화합물의 능력은 상기 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 용이하게 측정될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 세포 유착을 억제하지 않는다.
포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간)에 투여되는 경우, 본 발명의 특정 화합물은 혈액/뇌 장벽을 용이하게 가로지르지 않는다 (예를 들어, 혈액 중 약 5, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5 또는 0.01% 미만의 화합물이 뇌로 통과함). 혈액/뇌 장벽을 가로지르는 화합물의 능력 또는 무능력은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988)]; [Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000)]; [W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002)]를 참조한다.
5.3.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I에 대해, E가 페닐이고 D가 임의로 치환된 피라진, 피리다진, 피리딘 또는 페닐인 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 일반적으로 제조할 수 있다:
<반응식 1>
X가 -OCR3-인 화합물 (여기서, R3은 CF3이고 D는 피리미딘임)은 하기 반응식 2에 나타낸 방법을 이용하여 일반적으로 제조할 수 있다:
<반응식 2>
상기 식 중, 예를 들어 A는 임의로 치환된 페닐, 비페닐 또는 나프틸이다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 나타낸 접근법을 이용하여 제조할 수 있다:
<반응식 3>
상기 식 중, P1은 R1 또는 보호기이고; P2는 보호기이고; P3은 OR2 또는 보호기이고; X'은, 예를 들어 O 또는 N이고; Y1 및 Y3은 할로겐 (예를 들어, Br, Cl) 또는 적절한 유사할라이드 (예를 들어, 트리플레이트)이고; R'은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란 (예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 제공한다. A, R1, R2, R3, R6 및 m 기는 본원에 별도로 정의되었다. 잔기 Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4도 또한 본원에 정의되어 있지만, 상기 나타낸 반응식에 관하여, 이들 중 하나가 페닐 고리에 부착된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, Z"1 및 Z"4는 독립적으로 CR10 (본원에 정의됨)일 수 있는 반면, Z"2는 N이고 Z"3은 인접 페닐 고리에 결합된 탄소 원자이다.
상기 나타낸 개별 반응들은 당업계에 공지된 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 붕소 및 할로겐-함유 잔기의 스즈키 커플링에 적합한 팔라듐 촉매 및 조건은 잘 공지되어 있고, 그 예는 하기에 제공하였다. 또한, 보호기의 제거 방법 및 잔기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 수소로의 대체 방법 (예를 들어, 산성 또는 염기성 조건 하의 가수분해)과 같이, 보호기의 유형 및 적절한 사용은 잘 공지되어 있다.
A 잔기는 비시클릭 (예를 들어, 임의로 치환된 비페닐)일 수 있다. 상기 경우에, A를 함유하는 출발 물질은 하기 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
상기 식 중, Y2는 할로겐 또는 유사할로겐이고, R은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이거나, 또는 이들이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란 (예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 제공한다.
D가 임의로 치환된 피리미딘 또는 트리아진인 화합물의 제조에 대한 또다른 접근법은 하기 반응식 4에 나타내었다:
<반응식 4>
상기 식 중, 예를 들어 X는 N, O 또는 S이고, FG는 하기 정의되었다:
E가 임의로 치환된 페닐인 경우, FG = B(OH)2이고,
본 발명의 상기 및 다른 화합물의 에스테르 유도체는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같은 방법 (여기서, E는 임의로 치환된 페닐임)을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다:
<반응식 5>
트리아진계 화합물의 제조에 대한 별법의 접근법은 하기 반응식 6에 나타내었다:
<반응식 6>
시클릭 잔기 D는 다양한 구조 중 임의의 것일 수 있고, 이는 본 발명의 화합물에 용이하게 도입할 수 있다. 예를 들어, D가 옥사졸인 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
<반응식 7>
당업계에 공지된 방법을 이용하여, 상기 나타낸 합성 접근법을 용이하게 변형시켜 광범위한 화합물을 얻는다. 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 및 당업계에 공지된 다른 기술들을 사용하여 최종 생성물의 입체이성질체들을 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]를 참조한다. 또한, 상기 반응식의 일부에 나타낸 바와 같이, 합성에 입체이성질체적으로 풍부화된 또는 순수한 생성물을 수득하기 위해 키랄 출발 물질을 이용할 수 있다.
5.4.
사용 방법
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 말초 트립토판 수산화효소 (예를 들어, TPH1)를 억제하는 것을 포함하는, 위장관 통과 및 위 배출에 영향을 주는 (예를 들어, 위장관 통과 및 위 배출을 느리게 하는) 방법을 포함한다. 이를 필요로 하는 환자로는 설사를 앓는 환자 및 설사에 걸리기 쉬운 환자 (예를 들어, 설사를 유발할 수 있는 약물치료를 받거나 화학요법과 같은 요법을 받는 환자)가 포함된다. 바람직한 방법은 중추 신경계 (CNS)에서 세로토닌 수준에 무시 못하게 영향을 주는 것을 회피한다.
한 실시양태는 환자에게 충분한 양의 강력한 TPH1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 위장관 통과를 느리게 하는 방법을 포함한다.
다른 실시양태는 환자에게 충분한 양의 강력한 TPH1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 위 배출을 느리게 하는 방법을 포함한다.
원하는 약리학적 효과를 달성하는데 충분한 활성 제약 성분 (예를 들어, 강력한 TPH1 억제제)의 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자는 화합물의 낮은 용량으로 투여되고, 이어서 원하는 효과가 달성될 때까지 시간에 걸쳐 점점 보다 많은 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 방법은 CNS 세로토닌 수준의 변화와 관련된 부작용을 회피한다. 상기 부작용의 예로는 초조, 불안 장애, 우울증 및 수면 장애 (예를 들어, 불면증 및 수면 교란)가 포함된다.
5.5.
제약 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 구강내 또는 직장내), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 투여형이다. 투여형의 예로는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 사쉐(cachet); 트로키(troche); 로젠지(lozenge); 분산액제; 좌약; 연고; 습포(cataplasm) (찜질약(poultice)); 페이스트; 분말제; 드레싱(dressing); 크림; 반창고(plaster); 용액제; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여형, 예컨대 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액제, 수중유 에멀션, 또는 유중수 액체 에멀션), 용액제 및 엘릭시르(elixir); 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 투여형; 및 재구성되어 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 투여형을 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 위에서 분해되기 쉬운 화합물의 경구 투여는 장용성 코팅을 이용하여 달성될 수 있다. 유사하게, 제형은 작용 부위에 활성 성분(들)의 전달을 촉진하는 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 분해 효소로부터 화합물을 보호하고 순환계에서의 수송을 촉진하고 세포막을 통한 화합물의 전달을 수행하기 위해, 리포좀성 제형으로 투여될 수 있다.
유사하게, 난용성(poorly soluble) 화합물은 가용화제, 유화제 및 계면활성제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 시클로덱스트린 (예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 캅티솔(Captisol®), 및 엔캅신(Encapsin™) (예를 들어, 문헌 [Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)] 참조), 라브라솔(Labrasol®), 라브라필(Labrafil®), 라브라팍(Labrafac®), 크레마포르(cremafor), 및 비-수성 용매, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 생체적합성 오일 (예를 들어, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, DMSO : 옥수수 오일)의 도움으로, 액체 투여형 (및 재구성에 적합한 투여형)에 도입할 수 있다.
난용성 화합물은 또한 당업계에 공지된 다른 기술을 이용하여 현탁액에 도입할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 화합물은 액체 중에 현탁시켜 나노현탁액을 제공할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)] 참조). 본원에 기재된 나노입자 형태의 화합물은 미국 특허 출원 제2004-0164194호, 제2004-0195413호, 제2004-0251332호, 제2005-0042177 A1호, 제2005-0031691 A1호, 및 미국 특허 제5,145,684호, 제5,510,118호, 제5,518,187호, 제5,534,270호, 제5,543,133호, 제5,662,883호, 제5,665,331호, 제5,718,388호, 제5,718,919호, 제5,834,025호, 제5,862,999호, 제6,431,478호, 제6,742,734호, 제6,745,962호 (이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 나노입자 형태는 약 2000 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 또는 약 500 nm 미만의 평균 입도를 갖는 입자를 포함한다.
투여형의 조성, 형태 및 유형은 용도에 따라 통상적으로 변할 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여형은 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여형에 포함된 것보다 더 많은 양의 활성 성분 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여형은 동일 질환을 치료하는데 사용되는 경구 투여형에 포함된 것보다 더 적은 양의 활성 성분 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 상기 차이점을 설명하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
5.5.1. 경구 투여형
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여형, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 정제 (예를 들어, 씹는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체 (예를 들어, 착향 시럽)로서 존재할 수 있다. 상기 투여형은 예정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 잘 공지된 제약학 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
통상적인 경구 투여형은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분(들)을 하나 이상의 부형제와 균질한 혼합물로 합함으로써 제조한다. 부형제는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다.
이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 단위 투여형을 나타낸다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여형은 통상적인 제약학 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 균질하게 혼합한 후에, 필요한 경우 생성물을 원하는 제제로 조형함으로써 제조한다. 붕해제는 빠른 용해를 촉진하기 위해 고체 투여형에 도입될 수 있다. 윤활제도 또한 투여형 (예를 들어, 정제)의 제조를 촉진하기 위해 도입될 수 있다.
5.5.2. 비경구 투여형
비경구 투여형은 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이의 투여가 통상적으로 오염물질에 대해 환자의 선천적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여형은 구체적으로 멸균 상태이거나 또는 환자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여형의 예로는 즉석 주사 용액, 즉석으로 제약상 허용되는 비히클 중에 용해되거나 현탁되는 주사용 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀션이 포함된다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 그 예로는 USP 주사용수; 수성 비히클, 예컨대 나트륨 클로라이드 주사액, 링거(Ringer) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사액, 및 락트산이 첨가된 링거 주사액; 물-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.
6.
실시예
6.1.
HPLC
특성분석
하기 합성 실시예의 일부에서, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 체류 시간을 제공하였다. 달리 나타내지 않는다면, 그러한 체류 시간을 얻는데 사용한 다양한 조건들은 하기에 기재하였다:
방법 A: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 B: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 10%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 3 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 C: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (5분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 D: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 3 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 E: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 3 ml/분; 관측 파장 = 254 nm.
방법 F: YMC-PACK ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 3 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 G: YMC-PACK ODS-A 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (2분); 유속 = 2.5 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 H: C18 4.6 x 20 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100로의 B (2분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 I: YMC PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 10%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 J: YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = H2O, 0.1% TFA; 용매 B = MeOH, 0.1% TFA; 약 10%에서 약 90%로의 B (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 K: 썬파이어(Sunfire) C18 50 mm x 4.6 mm x 3.5 ㎛; 용매 A = 물 중 10 mM NH4OAc; 용매 B = MeCN; 10%에서 95%로의 B (2분); 유속 = 4.5 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 L: 썬파이어 C18 50 mm x 4.6 mm x 3.5 ㎛; 용매 A = 10 mM NH4OAc; 용매 B = MeCN; 2%에서 20%로의 B (0.8분), 이어서 95% B (2분); 유속 = 4.5 ml/분; 관측 파장 = 220 nm.
방법 M: YMC-PACK ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA; 0%에서 100%로의 B (5분); 유속 = 2.5 ml/분; 관측 파장 = 254 nm.
방법 N: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = H2O, 0.1% TFA; 용매 B = MeOH, 0.1% TFA; 10%에서 90%로의 B (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
방법 O: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90% 물, 10% MeOH (0.1% TFA 함유); 용매 B = 90% MeOH, 10% 물 (0.1% TFA 함유); 0%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
방법 P: 심팩(ShimPack) VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90% H2O, 10% MeOH, 1% TFA; 용매 B = 10% H2O, 90% MeOH, 1% TFA; 0%에서 100%로의 B (2분); 유속 = 3.5 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
방법 Q: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = H2O (0.1% TFA 함유); 용매 B = MeOH (0.1% TFA 함유); 0%에서 100%로의 B (4분); 유속 = 3 ml/분; 관측 파장 = 254 nm.
방법 R: YMC Pack ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = H2O, 0.1% TFA; 용매 B = MeOH (0.1% TFA 함유); 10%에서 90%로의 B (3분); 유속 2 ml/분; 관측 파장 220 및 254 nm.
방법 S: YMC-Pack ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90% H2O, 10% MeOH, 1% TFA; 용매 B = 10% H2O, 90% MeOH, 1% TFA; 10%에서 90%로의 B (4분); 유속 = 2 ml/분. 관측 파장 = 220 및 254 nm.
6.2.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (200 mg, 1.21 mmol), (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (207 mg, 1.21 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 (3.63 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 150 ml 중에 용해시켰다. 용액을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에 (LCMS에 의해 모니터링함), 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml) 및 H2O (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, H2O (2 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 중간체를 얻었다. 조질의 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 반응 바이알 중에서 MeCN 5 ml 및 H2O 5 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (253 mg, 1.21 mmol), 나트륨 카르보네이트 (256 mg, 2.42 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (42.1 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 5분 동안 교반한 후에, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 진공에서 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜 2-아미노-3-{4-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일)-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐}-프로피온산 238 mg을 수득하였다 (수율: 46%, LC: 컬럼: YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm, %B=0~100%, 구배 시간 = 4분, 유속 = 2 ml/분, 파장 = 220, 용매 A = 90:10 물:MeOH w/0.1% TFA, 용매 B = 90:10 MeOH:물 w/0.1% TFA, RT = 2.785분, MS: M+1 = 429).
6.3.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
별법의 합성
(R)-1-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)시아노구아니딘을 나프탈렌 아민 (1 당량), 나트륨 디시아니드 (0.95 당량), 이어서 n-BuOH:H2O (1:1) 중 5 N HCl (1 당량)의 혼합물을 형성함으로써 제조하였다. 혼합물을 160℃에서 밀봉 튜브 중에서 1일 동안 환류시키고, 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 용매 (n-BuOH)를 감압 하에 제거하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 3 내지 5 범위로 조정하였다. 수용액을 EtOAc (2 x 100)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 화합물을 용매계로서 EtOAc:헥산 (7:3 및 1:1)을 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 48 내지 71% 수율로 수득하였다 (1 g에 대해 22.5 g 규모).
표제 화합물을 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 (R)-1-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)시아노구아니딘으로부터 제조하였다.
6.4.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((4'-
메틸비페닐
-4-일)
메틸아미노
)-1,3,5-트리아진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (100 mg, 0.606 mmol), 4'-메틸-비페닐-4-일-메틸아민 (142 mg, 0.606 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (394 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 5 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 H2O (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml) 중에 용해시키고, H2O (2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 진공에서 제거하였다. 이어서, 조질의 중간체를 5 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN 1.5 ml 및 H2O 1.5 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (126 mg, 0.606 mmol), 나트륨 카르보네이트 (128 mg, 1.21 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (21.1 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 5분 동안 교반한 후에, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 진공에서 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜 2-아미노-3-(4-{4-아미노-6-[(4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산 21.6 mg을 수득하였다 (LC: 컬럼: YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm, %B = 0~100%, 구배 시간 = 4분, 유속 = 2 ml/분, 파장 = 220, 용매 A = 90:10 물:MeOH w/0.1% TFA, 용매 B = 90:10 MeOH:물 w/0.1% TFA, RT = 3.096분, MS: M+1 = 455).
6.5.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-
모르폴리노
-6-(나프탈렌-2-
일메틸아미노
)-1,3,5-트리아진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2,4-디클로로-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진 (121 mg, 0.516 mmol), C-나프탈렌-2-일-메틸아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.516 mmol), 세슘 카르보네이트 (336 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 5 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 H2O (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 180℃에서 600초 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 ml) 중에 용해시키고, H2O (2 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 진공에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 중간체 20 mg을 얻었다 (수율 11%, M+1 = 356). 이어서, 중간체를 2 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN 0.5 ml 및 H2O 0.5 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (11.7 mg, 0.0562 mmol), 나트륨 카르보네이트 (11.9 mg, 0.112 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (2.0 mg, 5%)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 5분 동안 교반한 후에, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 진공에서 증발시키고, 증발건조기 상에서 추가로 건조시켜 2-아미노-3-(4-{4-모르폴린-4-일-6-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산 17 mg을 수득하였다 (수율: 63%, LC: 방법 B, RT = 3.108분, MS: M+1 = 486).
6.6.
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.74 g, 10 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (1.8 ml, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl 12 ml으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 2.2 g을 얻었다. 수율 90%.
NaH (80 mg, 60%, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (244 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 267 mg을 얻었다. 수율 71%.
마이크로웨이브 바이알 중에서, 4-클로로-2-아미노-6-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml, 물 0.7 ml, 1 N 수성 나트륨 카르보네이트 0.3 ml를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 5.6 mg을 수득하였다.
6.7.
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-p-
톨릴에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 10 ml 중 4-메틸-벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) 및 TMSCF3 (1.8 ml, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 1.6 g을 얻었다. 수율 86%.
NaH (80 mg, 60%, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (190 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 209 mg을 얻었다. 수율 66%.
마이크로웨이브 바이알에 4-클로로-2-아미노-6-[1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml, 물 0.7 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.3 ml, 1 N)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 14.6 mg을 수득하였다.
6.8.
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-
시클로헥실
-2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
시클로헥산카르브알데히드 (0.9 g, 5 mmol)를 수성 1,4-디옥산 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 나트륨 보로하이드라이드 200 mg (10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응이 완료된 후에, 10% HCl 용액 5 ml를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에탄올 0.8 g을 얻었다. 수율 88%.
NaH (80 mg, 60%, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (182 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 202 mg을 얻었다. 수율 65%.
마이크로웨이브 바이알 중에서, 4-클로로-2-아미노-6-[1-시클로헥산-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml, 물 0.7 ml, 수성 나트륨 카르보네이트 0.3 ml (1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 4.9 mg을 수득하였다.
6.9.
(S)-2-아미노-3-(4-(6-(2-
플루오로페녹시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
NaH (80 mg, 60%, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 2-플루오로페놀 (112 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 4,6-디클로로-피리미딘 (149 mg, 1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-(2-플루오로페녹시)-피리미딘 146 mg을 얻었다. 수율 65%.
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 4-클로로-6-[2-플루오로페녹시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml, 물 0.7 ml를 충전하고, 수성 나트륨 카르보네이트 0.3 ml (1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-2-플루오로페닐-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 4.9 mg을 수득하였다.
6.10.
(2S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(4-
클로로페닐
)피페리딘-1-일)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
3-(4-클로로페닐)피페리딘 (232 mg, 1 mmol)을 0℃에서 THF 10 ml 중 2,4-디클로로트리아진 (149.97 mg, 1 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 300 mg의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진 328 mg을 얻었다.
마이크로웨이브 바이알에 2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진 (62 mg, 0.2 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (60 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.6 ml; 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산 5.1 mg을 수득하였다.
6.11.
(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-
페닐에톡시
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
NaH (80 mg, 60%, 3.0 mmol)를 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 (176 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 0℃에서 1시간 동안 1,4-디옥산 30 ml 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (164 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응이 완료된 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일아민 198 mg을 얻었다. 수율 65%.
마이크로웨이브 바이알에 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일아민 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.3 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[4-아미노-6-(1-페닐-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐)-프로피온산 3.2 mg을 수득하였다.
6.12.
(S)-2-아미노-3-(5-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)피리딘-2-일)
프로판산의
합성
마이크로웨이브 바이알에 6-클로로-N-[1-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol), 2-boc-보호된-아미노-3-{5-[4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.3 ml; 1 N)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 boc-보호된 2-아미노-3-{5-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피리딘-2-일}프로피온산 7 mg을 얻었다.
상기 생성물 (7.0 mg)을 10% TFA/DCM 용액 0.1 ml 중에 2시간 동안 용해시켜 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피리딘-2-일}프로피온산 1.1 mg을 수득하였다.
6.13.
(S)-2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)-1H-
피라졸
-1-일)
프로판산의
합성
마이크로웨이브 바이알에 6-클로로-N-[1-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol), 2-boc-보호된-아미노-3-{3-[4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.3 ml 및 1 N)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 boc-보호된 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피라졸-1-일}프로피온산 6.8 mg을 얻었다.
상기 생성물 (6.8 mg)을 10% TFA/DCM 용액 0.1 ml 중에서 2시간 동안 교반하여 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피라졸-1-일}프로피온산 3 mg을 수득하였다.
6.14.
(S)-2-아미노-3-(4'-(3-(
시클로펜틸옥시
)-4-
메톡시벤질아미노
)비페닐-4-일)
프로판산의
합성
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (470 mg, 2.21 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 ml 중 4-브로모-페닐아민 (252 mg, 1.47 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (324 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, DCE 15 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 조질의 (4-브로모-페닐)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 656 mg을 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알(Emrys process vial) (2-5 ml)에 (4-브로모-페닐)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (84 mg, 0.22 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (46 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (2 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-[4'-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-비페닐-4-일]-프로피온산 5 mg을 수득하였다. 수율 5%.
6.15.
(S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(
시클로펜틸옥시
)-4-
메톡시벤질아미노
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (985 mg, 4.65 mmol)를 DCE 25 ml 중 6-클로로-피리미딘-4-일아민 (200 mg, 1.55 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (682 mg, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOAc 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에, DCE 25 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 생성물을 컬럼 (실리카 겔, 헥산:EtOAc 5:1)을 사용하여 정제하여 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 64 mg을 얻었다. 수율 12%.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)에 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (64 mg, 0.19 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (40 mg, 0.19 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (2 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산 5.3 mg을 수득하였다. 수율 6%.
6.16.
(S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(
시클로펜틸옥시
)-4-
메톡시벤질아미노
)피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (1315 mg, 6.2 mmol)를 DCE 50 ml 중 6-클로로-피라진-2-일-아민 (400 mg, 3.10 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (818 mg, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에, DCE 추가 50 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 생성물을 컬럼 (실리카 겔, 헥산:EtOAc 6:1)을 사용하여 정제하여 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 50 mg을 얻었다. 수율 10%.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)에 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (50 mg, 0.15 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (2 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산 5.5 mg을 수득하였다. 수율 6%.
6.17.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-((4'-
메틸비페닐
-2-일)
메틸아미노
)피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
나트륨 트리아세톡실 보로하이드라이드 (215 mg, 1.02 mmol)를 DCE 5 ml 중 중 4'-메틸-비페닐-2-카르브알데히드 및 5-브로모-피라진-2-일아민의 용액에 첨가하고, HOAc 0.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, DCE 5 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 컬럼 (실리카 겔, 헥산:EtOAc 6:1)을 사용하여 정제하여 (5-브로모-피라진-2-일)-(4'-메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 100 mg을 얻었다. 수율 55%.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)에 (5-브로모-피라진-2-일)-(4'-메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (25 mg, 0.071 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.11 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (1 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산 19 mg을 수득하였다. 수율 63%.
6.18.
(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-
페닐에톡시
)-피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
NaH (60%, 120 mg, 3.0 mmol)를 THF 5 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 (350 mg, 2.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 4,6-디클로로-피리미딘 (300 mg, 2.03 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, THF를 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 EtOAc 15 ml 중에 용해시키고, 이어서 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘 550 mg을 얻었다. 수율 95%.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)에 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (32 mg, 0.16 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.6 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.42 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 10 mol% POPd2 (디하이드로겐 디-μ-클로로디클로로비스(디-tert-부틸포스피니토-κP)디팔라데이트를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 120℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 생성물을 Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산 4.8 mg을 수득하였다. 수율 11%.
6.19.
(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(3,4-
디플루오로페닐
)-2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF: 0.1 ml, 1 M)를 0℃에서 THF 10 ml 중 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.42 g, 10 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.70 g, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 실리카 겔 패드에 통과시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 1.9 g을 얻었다. 수율 90%.
NaH (80 mg, 60%, 3.0 mmol)를 THF 5 ml 중 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (212 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 4,6-디클로로-피리미딘 (149 mg, 1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, THF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 15 ml 중에 용해시킨 후에, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 230 mg을 얻었다. 수율 70%.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)에 4-클로로-6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (0.3 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10 mg을 수득하였다. 수율 21%.
6.20.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(
시클로펜틸옥시
)-4-
메톡시벤질아미노
)-피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
디클로로메탄 (10 ml) 중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (417 mg, 1.895 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (300 mg, 1.724 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.5 당량) 및 빙초산 (3 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 ISCO (SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피) (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0에서 3/2로)로 정제하여 6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 약 400 mg을 얻었다. 수율: 61%.
5 ml 마이크로웨이브 바이알에, 상기 6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (50 mg, 0.132 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (30 mg, 0.144 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.288 mmol), 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (2 ml)을 첨가하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (5 mg, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과시킨 후에, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC로 분리시켰다. 순수 분획물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성물을 물 5 ml 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 트리플루오로 염으로서 수득하였다 (12 mg, 20%).
6.21.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-((3-(
시클로펜틸옥시
)-4-메톡시벤질)-(
메틸
)아미노)피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
아세토니트릴 (10 ml) 중 (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (70 mg, 0.185 mmol)의 용액에 포름알데히드 (18.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (17 mg, 0.278 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 진한 수성 HCl을 pH 약 2가 될 때까지 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (3 X 5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물 5-(브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-메틸-아민 70 mg (95% 조 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5-(브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-메틸-아민 (37 mg, 0.094 mmol)을 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응시켜 표제 화합물 6 mg을 수득하였다. 수율: 13%.
6.22.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-((1,3-디메틸-1H-
피라졸
-4-일)
메틸아미노
)피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
무수 메탄올 (3 ml) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (142 mg, 1.145 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (200 mg, 1.149 mmol), 보란 트리메틸아민 착체 (126 mg, 1.73 mmol) 및 빙초산 (137 mg, 2.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 (5-브로모-피라진-2-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아민 300 mg을 조질의 생성물로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 조 수율: 93%.
(5-브로모-피라진-2-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아민 (40 mg, 0.142 mmol)을 상기 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응에 사용하여 표제 화합물 19 mg을 수득하였다. 수율: 36.5%.
6.23.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((S)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-
트리아진
-2-
일옥시
)
페닐
)
프로판산의
합성
250 ml 플라스크에, R-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (400 mg, 2.424 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로 트리아진 (373 mg, 2.181 mmol), 무수 1,4-디옥산 (40 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.732 mmol)을 첨가하고, 약 4시간 동안 가열하여 부드럽게 환류시켰다. 이치환된 생성물의 형성을 피하기 위해 반응물을 조심스럽게 모니터링하였다 (반응이 길어질수록 이치환된 생성물이 더 형성되는 것이 관측되었다). 4시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 상기 잔류물에 첨가하고, 용액을 2 내지 3분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 용매를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 모노-클로라이드인 6-클로로-N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,2-디아민 540 mg (83% 조 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
이소프로판올 (8 ml) 중 6-클로로-N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,2-디아민 (90 mg, 0.300 mmol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (102 mg, 0.303 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (82 mg, 0.594 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시킨 후에, 메탄올/물(90:10)의 혼합물 중에 재용해시키고, 썬파이어 C18 OBD 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 정제용-LC로 정제하였다. 순수 분획물들을 합하고, 농축시켜 순수 생성물인 3-{4-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일옥시]-페닐}2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 50 mg (28% 수율)을 얻었다.
상기 생성물 (50 mg, 0.083 mmol)을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (8 ml/2 ml) 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 메탄올/물(90:10)의 혼합물 중에 재용해시키고, 썬파이어 C18 OBD 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 정제용-LC로 정제하였다. 순수 분획물들을 합하고, 감압 하에 농축시켜 약 4 ml를 얻었고, 이를 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 4 mg을 TFA 염으로서 수득하였다 (11% 수율).
6.24.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(비페닐-2-일)-2,2,2-
트리플루오로에톡시
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
THF (8 ml) 중 1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (300 mg, 1.2 mmol), 보란 테트라히드로푸란 착체 (1.2 ml, THF 중 1 M, 1.2 mmol) 및 S-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘 (0.24 ml, 톨루엔 중 1 M, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진한 HCl 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0에서 3/1로)로 정제하여 1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에탄올 290 mg (96% 수율)을 얻었다.
상기 알콜 (290 mg, 1.151 mmol)을 무수 THF (10 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (55 mg, 1.375 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (20 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (190 mg, 1.152 mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크에 상기 용액을 옮겼다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 농축시켜 조질의 생성물인 2-아미노-4-(1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 400 mg을 얻었다.
2-아미노-4-(1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 (40 mg, 0.105 mmol)을 상기 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 반응시켜 표제 화합물 5 mg을 수득하였다. 수율: 9.4%.
6.25.
(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(6,8-
디플루오로나프탈렌
-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
3목 플라스크 중에서, 구리 요오다이드 (CuI) (299 mg, 1.515 mmol) 및 리튬 클로라이드 (LiCl) (145 mg, 3.452 mmol)를 질소 하에 무수 THF (60 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 옅은 황색 용액이 얻어질 때까지 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 메틸 비닐 케톤 및 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 혼합물을 오렌지색이 관측될 때까지 교반하였다 (약 20분). 약 -40℃로 냉각시킨 후에, THF (0.5 M) 중 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (27.65 ml, 13.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -40℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 차가운 조를 제거하고, 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 (4 x 20 ml)으로 추출하였다. 수집한 추출물을 차가운 10% 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에서 증발시켜 3,5-디플루오로페닐-1-트리메틸실릴옥시알켄 (2.03 g, 7.929 mmol, 57% 조 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 연속 반응에 사용하였다.
분말화된 칼슘 카르보네이트 (3.806 g, 38.06 mmol) 및 에틸 비닐 에테르 (2.184 g, 30.329 mmol)를 질소 대기 하에 메탄올 (40 ml) 중 세륨(ceric) 암모늄 니트레이트 (10.430 g, 19.033 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액에 에틸 비닐 (6 ml, 4.518 g, 62.75 mmol) 중 상기 제조된 3,5-디플루오로페닐-1-트리메틸실릴옥시알켄 (2.03 g, 7.929 mmol)의 용액을 강력하게 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 여액을 초기 부피의 1/4로 농축시켰다. 생성된 진한(thick) 혼합물을 강력하게 교반하면서 1:1 v/v 디에틸 에테르-10% 수성 NaHCO3에 서서히 부었다. 침전물을 여과시키고, 에테르성 용액을 분리시키고, 용매를 감압에서 증발시켜 투명한 액체를 얻었다. 메탄올 (4 ml) 중 생성된 액체 (비-시클릭(acyclic) 및 시클릭 아세테이트의 혼합물)의 용액을 0℃에서 80% 수성 황산 중 디클로로디시아노벤조퀴논 (1.77 g, 7.797 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 얼음 조를 제거하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고; 생성된 갈색 침전물을 여과시키고, 아세톤 중에 용해시켰다. 실리카 겔을 첨가하여 플러그를 제조하고, 조질의 생성물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0에서 3/1로)로 정제하여 1-(5,7-디플루오로-나프탈렌-2-일)-에탄온 (2단계 수율로 48%) 760 mg을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
상기 케톤 (760 mg, 3.689 mmol)을 메탄올 (40 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 암모늄 아세테이트 (2.841 g, 36.896 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (232 mg, 3.389 mmol) 및 분자 체 (3Å, 7.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2-일 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 진한 수성 HCl을 pH 약 2가 될 때까지 적가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 완성되지 않은(unfinished) 케톤 및 여타 부산물을 제거하였다. 물 층을 수성 나트륨 히드록시드 (1 M)를 사용하여 pH 약 10으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5,7-디플루오로-나프탈렌-2-일)-에틸아민 290 mg을 얻었다 (38% 수율).
새롭게 제조한 아민 (290 mg, 1.401 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로 트리아진 (277 mg, 1.678 mmol)의 현탁액에 바로 첨가한 후에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.732 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 가열하여 부드럽게 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 2 내지 3분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-클로로-N-[1-(6,8-디플루오로-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 395 mg (60% 조 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
상기 제조한 모노-클로라이드 (48 mg, 0.144 mmol)를 상기 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 반응시켜 표제 화합물 12 mg을 수득하였다. 수율: 17.9%.
6.26.
(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-(3'-
메틸비페닐
-2-일)
에톡시
)-1,3,5-
트리아진
-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
THF (3 ml) 중 3'-메틸-1-비페닐-2-카르브알데히드 (500 mg, 2.551 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (435 mg, 3.061 mmol)의 혼합물에 0℃에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (13 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸-비페닐-2-일)-에탄올 660 mg (97% 조 수율)을 조질의 생성물로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 제조한 알콜 (660 mg, 2.481 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (10 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (119 mg, 미네랄 오일 중 60%, 2.975 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 (70 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (491 mg, 2.976 mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크에 상기 용액을 옮겼다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 이를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 농축시켜 조질의 생성물 790 mg을 얻었고, 이는 약 57%의 원하는 생성물인 2-아미노-4-(1-(3'-메틸-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 및 약 43%의 부산물 (이치환된(bisubstituted) 생성물)을 함유하였다. 이 조질의 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-아미노-4-(1-(3'-메틸-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 (98 mg, 57% 순도, 0.142 mmol)을 사용하여 상기 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 반응을 수행하여 표제 화합물 9 mg을 수득하였다. 수율: 12.0%.
6.27.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3,4-
디메톡시페닐카르바모일
)-피라진-2-일)페닐)
프로판산의
합성
디클로로메탄 (20 ml) 중 3,4-디메톡시 페닐아민 (0.306 g, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.557 ml, 4 mmol)의 혼합물에 0 내지 5℃에서 5-클로로-피라진-2-카르보닐 클로라이드 (0.354 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 농축시켜 조질의 5-클로로-피라진-2-카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드 0.42 g을 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.
5-클로로-피라진-2 카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드 (0.18 g, 0.61 mmol), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.146 g, 0.70 mmol), CH3CN (2.5 ml), H2O (2.5 ml), Na2CO3 (0.129 g, 1.22 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하였다. 혼합물을 밀봉하고, 150℃에서 5분 동안 유지하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/물 (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[5-(3,4-디메톡시-페닐카르바모일)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다 (HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 2.846분, LCMS M+1 423).
6.28.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.164 g, 1 mmol), 4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘 히드로클로라이드 (0.266 g, 1 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.684 g, 2.1 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (5 ml) 및 H2O (5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 210℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml) 중 5% 메탄올 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 중간체인 4-클로로-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민 (0.42 g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조질의 중간체 (0.42 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.209 g, 1 mmol), 나트륨 카르보네이트 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (35 mg, 0.05 mmol)를 10 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN (2.5 ml) 및 H2O (2.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 6분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 3.203분.
6.29.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1-(2-나프틸)-에틸아민 (0.171 g, 1 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.358 g, 1.1 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (4 ml) 및 H2O (4 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 210℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 중간체인 6-클로로-N-4-(나프탈렌-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (0.270 g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조질의 중간체 (0.27 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 나트륨 카르보네이트 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN (2.5 ml) 및 H2O (2.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 6분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 3.276분.
6.30.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(
메틸((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.327 g, 2 mmol), 메틸-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-아민 (0.360 g, 2 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.717 g, 2.2 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (7.5 ml) 및 H2O (7.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 210℃에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 중간체인 6-클로로-N-4-메틸-N-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (0.600 g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조질의 중간체 (0.30 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 나트륨 카르보네이트 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN (2.5 ml) 및 H2O (2.5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 6분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[메틸-(1-나프탈렌-2-일-에틸)아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다 (HPLC: 방법 C, 체류 시간 = 2.945분, LCMS M+1 442).
6.31.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-
트리플루오로
-1-(6-
메톡시나프탈렌
-2-일)
에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.096 g, 0.6 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에탄올 (0.140 g, 0.55 mmol) 및 NaH (96 mg, 0.60 mmol)를 질소 대기 하에 무수 디옥산 (20 ml)에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 중간체인 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.22 g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
조질의 중간체 (0.22 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.126 g, 0.6 mmol), 나트륨 카르보네이트 (0.126 g, 1.2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 6분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에톡시]-피리미딘-4-일]-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다 (HPLC: 방법 C, 체류 시간 = 3.190분).
6.32.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(비페닐-4-
일메틸아미노
)피라진-2-일)
페닐
)프로판산의 합성
4-페닐벤즈알데히드 (0.3 g, 1.65 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진 (0.24 g, 1.37 mmol)을 실온에서 18시간 동안 디클로로에탄 (7.0 ml) 및 아세트산 (0.25 ml) 중 Na(OAc)3BH (0.44 g, 2.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1.0 N NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1)로 정제하여 N-(비페닐-4-일메틸)-5-브로모피라진-2-아민 0.18 g을 얻었다.
N-(비페닐-4-일메틸)-5-브로모피라진-2-아민 (60 mg, 0.176 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (37 mg, 0.176 mmol), 팔라듐트리페닐포스핀 디클로라이드 (3.6 mg, 0.0052 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0.353 mmol), 아세토니트릴 (1.25 ml) 및 물 (1.25 ml)을 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1.0 N HCl 중에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하고, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 41 mg을 수득하였다.
6.33.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-
일메틸아미노
)피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-나프트알데히드 (0.6 g, 3.84 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진 (0.56 g, 3.201 mmol)을 실온에서 18시간 동안 디클로로에탄 (15.0 ml) 및 아세트산 (0.5 ml) 중 Na(OAc)3BH (1.02 g, 4.802 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1.0 N NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1)로 정제하여 5-브로모-N-(나프탈렌-2-일메틸)피라진-2-아민 0.49 g을 얻었다.
5-브로모-N-(나프탈렌-2-일메틸)피라진-2-아민 (0.2 g, 0.637 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.13 g, 0.637 mmol), 팔라듐트리페닐포스핀 디클로라이드 (13 mg, 0.019 mmol), Na2CO3 (0.13 g, 1.27 mmol), 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (5 ml)을 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1.0 N HCl 중에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하고, 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 0.12 g을 수득하였다.
6.34.
(S)-2-(
Tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-
일메틸아미노
)피라진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 (0.15 g, 0.345 mmol)을 0℃에서 디옥산 (3 ml) 및 H2O (3 ml) 중 트리에틸아민 (87 mg, 0.862 mmol) 및 boc-무수물 (84 mg, 0.379)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성상을 1.0 N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 48 mg을 수득하였다.
6.35.
(S)-2-
모르폴리노에틸
2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-
일메틸아미노
)피라진-2-일)
페닐
)
프로파노에이트의
합성
(S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 (48 mg, 0.090 mmol), 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (12 mg, 0.090 mmol), 트리에틸아민 (18 mg, 0.180 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 18 mg, 0.090 mmol)를 디클로로메탄 (3.0 ml) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가 트리에틸아민 (18 mg, 0.180 mmol) 및 BOP (18 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, prep HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 2 mg을 수득하였다.
6.36.
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-(3'-
플루
오로비페닐-4-일)
에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
THF (50 ml) 중 4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (5.0 g, 19.76 mmol)에 0℃에서 NaBH4 (1.5 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2)에 의하면 반응이 완료되었다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 회전 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, 작은 부피로 농축시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 실리카를 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시키고, 생성된 용액을 농축시켜 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 4.65 g을 얻었다. 수율 92%.
Pd(PPh3)4 (2.1 g, 1.823 mmol)에 0℃에서 15분에 걸쳐 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (55 ml, THF 중 1.0 M, 55 mmol)를 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (50 ml) 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.65 g, 18.23 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, LC (썬파이어 컬럼, TFA)에 의해 반응이 완료되었음이 나타났다. 혼합물을 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, 회전 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에탄올 4.64 g을 얻었다. 수율 94%.
THF (50 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에탄올 (1.4 g, 5.18 mmol)에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.31 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (25 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.22 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. LCMS (썬파이어, TFA)에 의하면 반응이 완료되었다. 혼합물을 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-아민 1.48 g을 얻었다. 수율 73%.
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.75 g, 1.89 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.47 g, 2.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (79 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (0.44 g, 4.15 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 H2O (10 ml)를 20 ml 마이크로웨이브 반응기 중에서 합하고, 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 7분 동안 가열하였다. LCMS (썬파이어, 중성)에 의하면 반응이 완료되었다. 혼합물을 농축시키고, NaOH (20 ml, 0.5 N) 중에 용해시키고, 여과시키고, 에테르로 3회 추출하고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 1.0 N HCl을 pH 6.5가 달성될 때까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과시키고, 공기 중에 건조시키고, 과량의 에테르 중 2.0 N HCl로 처리하고, 농축시킨 후에, CH2Cl2로 분쇄하여 1.12 g, 99% (95.5% 순도)를 얻었다. 385 mg을 prep HPLC (썬파이어, TFA)를 통해 정제하고, 농축시키고, 과량의 1.0 N HCl (수성)로 처리하고, 작은 부피로 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 240 mg을 수득하였다.
6.37.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(
벤질티오
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
벤질머캅탄 (0.14 g, 1.11 mmol)을 무수 THF (15 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 67 mg, 1.66 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.2 g, 1.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석시키고, 물 이후에 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-2-아민 0.11 g을 얻었다.
4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.397 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.1 g, 0.477 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0.874 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, prep HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 0.42 g을 수득하였다.
6.38.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(나프탈렌-2-
일메틸티오
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
2-머캅토나프탈렌 (0.2 g, 1.148)을 무수 THF (10 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 92 mg, 2.30 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.21 g, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석시키고, 물 이후에 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-2-아민 0.18 g을 얻었다.
4-클로로-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.331 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (83 mg, 0.397 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0.729 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, prep HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 57 mg을 수득하였다.
6.39.
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3,4-
디플루오로페닐
)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
3,5-디플루오로페닐-트리플루오로메틸 케톤을 THF (5 ml) 중 NaBH4 (0.18 g, 4.76 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (2x)로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 실리카 겔을 통해 여과시키고, 농축시켜 1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 0.46 g을 얻었다.
1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.1 g, 0.471 mmol)을 무수 THF (3 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 38 mg, 0.943 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (77 mg, 0.471 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌클로라이드 (2x)로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 물 이후에 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘-2-아민 0.14 g을 얻었다.
4-클로로-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-아민 (0.14 g, 0.421 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (110 mg, 0.505 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (98 mg, 0.926 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, prep HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 74 mg을 수득하였다.
6.40.
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-
트리플루오로
-1-(3'-
메틸비페닐
-2-일)
에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
THF (50 ml) 중 4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (5.0 g, 19.76 mmol)에 0℃에서 NaBH4 (1.5 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2)에 의하면 반응이 완료되었다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 회전 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, 작은 부피로 농축시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 실리카를 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시키고, 생성된 용액을 농축시켜 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 4.65 g을 얻었다. 수율: 92%.
1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.13 g, 0.525 mmol), m-톨릴보론산 (0.1 g, 0.736 mmol), 파이버캣(Fibercat) (4.28% Pd, 47 mg, 0.0157 mmol Pd), K2CO3 (0.22 g, 1.576 mmol), EtOH (3 ml) 및 H2O (0.5 ml)를 합하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC (CH2Cl2)에 의하면 반응이 완료되었음이 나타났다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 농축시키고, CH2Cl2 중에 슬러리화시키고, 실리카 겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 0.1 g을 얻었다. 수율: 72%.
별법으로, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.98 g, 3.86 mmol), m-톨릴보론산 (0.63 g, 4.63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.16 g, 0.232 mmol Pd), Na2CO3 (0.90 g, 8.49 mmol), AcCN (10 ml) 및 H2O (10 ml)를 합하고, 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. TLC (CH2Cl2)에 의하면 반응이 완료되었음이 나타났다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2 중에서 슬러리화시키고, 여과시키고, 실리카 겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 0.80 g을 얻었다. 수율: 79%.
별법으로, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (THF 중 1.0 N TBAF 13 ㎕, 3.3 mg, 0.013 mmol)를 0℃에서 THF (1.5 ml) 중 3-메틸-비페닐-2-카르복스알데히드 (0.25 g, 1.27 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸 실란 (0.25 g, 1.53 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. HCl (3.0 N, 2.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과시키고, 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 0.15 g을 얻었다.
2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 (0.15 g, 0.563 mmol)을 무수 THF (5 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 45 mg, 1.12 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (92 mg, 0.5633 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌클로라이드 (2x)로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 물 이후에 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-2-아민 0.16 g을 얻었다.
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.16 g, 0.406 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (10 mg, 0.487 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0.894 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, prep HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 105 mg을 수득하였다.
6.41.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(
시클로펜틸옥시
)-4-
메톡시벤질아미노
)피리딘-3-일)
페닐
)
프로판산의
합성
나트륨 트리아세톡실-보로하이드라이드 (245 mg, 1.16 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 ml 중 5-브로모-피리딘-3-아민 (100 mg, 0.57 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (127 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc (66 ㎕, 2 당량 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, DCE 15 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 5-브로모-N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)피리딘-3-아민 200 mg을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)에 5-브로모-N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)피리딘-3-아민 (40 mg, 0.106 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.106 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (2 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 10 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 180℃로 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-(5-3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)피리딘-3-일)페닐)-프로판산 20 mg을 수득하였다.
6.42.
2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-트리아진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
THF (25 ml) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌-아미노)아세테이트 (400 mg, 1.35 mmol)의 용액에 LDA 용액 (THF 중 1.8 M, 2 당량, 2.7 mmol, 새로운 보틀(알드리치(Aldrich))을 -78℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 2-(3-(브로모메틸)페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (460 mg, 1.2 당량 1.62 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 동일 온도에서 (-78℃) 30분 동안 계속하고, 실온에서 3시간 동안 놓아두었다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭한 후에, 물 (30 ml)을 첨가하고, EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하였다. 유기 분획물들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압에서 농축시키고, 조질의 tert-부틸-3-(3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐)-2-(디페닐메틸렌 아미노)프로피오네이트를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 반고체로서 얻었다.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)에 (R)-6-클로로-N2-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (100 mg, 0.33 mmol), tert-부틸-3-(3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐)-2-(디페닐 메틸렌아미노)프로파노에이트 (248 mg, 0.5 mmol, 1.5 당량) 및 아세토니트릴 6 ml를 충전하고, 수성 나트륨 카르보네이트 6 ml (1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 10 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브를 이용하여 190℃로 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 5 N HCl (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 벤조페논 및 tert-부틸 기를 탈보호시키기 위해 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (8 ml) 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 15 mg을 수득하였다.
6.43.
2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-
플루오로페닐
)
프로판산의
합성
THF (30 ml) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌-아미노)아세테이트 (1.1 g, 3.73 mmol)의 용액에 LDA 용액 (THF 중 1.8 M, 1 당량, 3.73 mmol, 새로운 보틀 (알드리치))을 -78℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1 g, 3.74 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 반응을 계속하고, 이후에 이를 실온에서 3시간 동안 놓아두었다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 이후에 물 (30 ml)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하고, 유기 분획물들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에서 농축시키고, 조질의 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)-프로파노에이트를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)에 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(디페닐메틸렌-아미노)프로파노에이트 (600 mg, 1.24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0.124 mmol), PCy3 (35 mg, 0.124 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (346 mg, 1.1 당량 1.36 mmol), KOAc (182 mg, 1.5 당량, 1.86 mmol), DMF 20 ml를 충전하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 160℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 H2O (30 ml) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하고, Prep-LC로 정제하여 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 220 mg을 얻었다.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (5 ml)에 (R)-6-클로로-N2-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (67 mg, 0.22 mmol), tert-부틸-2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (120 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (2 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 10 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 190℃로 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF 10 ml 중에 용해시키고, 이어서 여기에 5 N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다 (벤조페논 및 tert-부틸 기의 탈보호). 두 기의 탈보호 후에, 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산 10 mg을 수득하였다.
6.44.
(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(
아다만틸
)
에틸아미노
)-1,3,5-트리아진-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
무수 1,4-디옥산 중 아다만틴 아민 (1 당량), 2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5] 트리아진 (1 당량) 및 디이소프로필 에틸 아민 (5 당량, 알드리치)의 용액을 130℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 디옥산을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)에 아다만틴 트리아진 클로라이드 (200 mg, 0.65 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (135 mg, 0.65 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 (5 ml, 1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에 의해 190℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 4 ml 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 커플링된 생성물 60 mg (수율 21%)을 수득하였다.
6.45.
(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(
아다만틸
)
에틸아미노
)-1,3,5-트리아진-2-일)
페닐
)
프로판산의
별법의 합성
무수 n-BuOH 중 시아노구아니딘 (1 당량), (S)-2-아미노-3-(4-시아노페닐프로판산 (1 당량) 및 칼륨 3급 부타옥시드 (3.5 당량, 알드리치)의 용액을 형성함으로써, 아다만탄 (2-일) 에틸 시아노구아니딘을 제조하였고, 이를 밀봉 튜브 중에서 160℃에서 2-일 동안 강력하게 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 다시, 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1 N NaOH를 첨가함으로써 pH 12 내지 14가 되게 하였다. 이어서, 에테르:EtOAc (9:1, 2 x 100 ml)로 추출하면서 불순물을 제거하였다. 수성 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 1 N HCl를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. H2O 중에서 서서히 옅은 황색 생성물이 석출되었고, 상기 혼합물을 냉장고 중에서 30분 동안 유지시키고, 고체를 여과에 의해 92% 순도로 얻었다. MeOH로부터 화합물을 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다 (98% 초과 순도, 48 내지 78% 수율).
표제 화합물을 반응식 6에 나타낸 방법을 이용하여 아다만탄 (2-일) 에틸 시아노구아니딘으로부터 제조하였다.
6.46.
(S)-2-아미노-3-(4-(5-
플루오로
-4-((R)-1-(나프탈렌-2-일)
에틸아미노
)피리미딘-2-일)
페닐
)
프로판산의
합성
(R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (102.6 mg, 0.599 mmol), 2,4-디클로로-5-플루오로 피리미딘 (100 mg, 0.599 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (390 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 10 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (3 ml) 및 H2O (3 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 중간체인 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-아민을 얻었다.
이어서, 조질의 중간체 (250 mg, 0.83 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN 6.0 ml 및 H2O 6 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (173.6 mg, 0.83 mmol), 나트륨 카르보네이트 (173.6 mg, 1.66 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (11.6 mg, 0.0166 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 7분 동안 교반하였다. 이어서, 내용물을 여과시키고, 여액을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 진공에서 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜 2-아미노-3-{4-[5-플루오로-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피리미딘-2-일]-페닐}-프로피온산 154 mg을 수득하였다.
6.47.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(
트리플루오로메틸
)-
벤질아미노
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
트리플루오로메틸 벤질아민 (106.8 mg, 0.610 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (100 mg, 0.610 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (217 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 20 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (6 ml) 및 H2O (6 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 210℃에서 25분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 중간체인 6-클로로-N-4'-(트리플루오로메틸-벤질)-피리미딘-2-4-디아민을 얻었다.
이어서, 조질의 중간체 (150 mg, 0.497 mmol)를 10 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN 3.0 ml 및 H2O 3 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (104 mg, 0.497 mmol), 나트륨 카르보네이트 (150 mg, 0.994 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (6.9 mg, 0.00994 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 내용물을 여과시키고, 여액을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1) 중에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 진공에서 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산을 수득하였다.
6.48.
2-아미노-3-(5-(5-
페닐티오펜
-2-일)-1H-인돌-3-일)
프로판산의
합성
5-페닐-티오펜-2-보론산 (0.016 g, 0.078 mmol), Na2CO3 (0.015 g, 0.142 mmol), 아세토니트릴 (1.5 ml)/물 (1.5 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (3 mg, 0.003 mmol)을 함유하는 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (0.020 g, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과시킨 후에, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC로 분리시켰다. 순수 분획물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성물을 물 5 ml 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 순수 생성물인 2-아미노-3-[5-(5-페닐-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 5 mg을 수득하였다.
6.49.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-
페녹시페닐
)-1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
페닐
)
프로판산의
합성
H2O:디옥산 (5:1) 중 1-에티닐-4-페녹시-벤젠 (126 mg, 0.65 mmol) 및 (S)-3-(4-아지도-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (200 mg, 0.65 mg)의 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 45 mg을 수득하였다 (수율: 29%).
6.50.
(S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2-
카르복스아미도
)
페닐
)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
페닐
)프로판산 및 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)
페닐
)-1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
페닐
)
프로판산의
합성
H2O:디옥산 (5:1) 5 ml 중 티오펜-2-카르복실산 (4-에틸-페닐) 아미드 (117 mg, 0.49 mmol) 및 (S)-3-(4-아지도-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (150 mg, 0.49 mg)의 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. LCMS (체류 시간) 및 NMR에 따라, 2가지의 위치-이성질체를 수득하였다 (총 수율: 70 mg, 66%). 주 생성물은 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산이다. NMR:
부 생성물은 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복스아미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산이다.
6.51.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(
페닐에티닐
)피리미딘-4-일)
페닐
)프로판산의 합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.180 g, 1.1 mmol), 트리메틸-페닐에티닐-스탄난 (0.264 g, 1 mmol)을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완료를 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
상기 조질의 중간체 (0.42 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 나트륨 카르보네이트 (0.210 g, 2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)를 10 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 MeCN (3 ml) 및 H2O (3 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 6분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/H2O/TFA를 용매계로 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-페닐에티닐-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 TFA 염으로서 수득하였다.
6.52.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-
클로로
-2-(3-
메틸
-
피라졸
-1-일)-
페닐
]-2,2,2-
트리플루오로
-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산
에틸 에
스테르의 합성
표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 단계별로 제조하였다:
단계 1: 1-(2- 브로모 -4- 클로로 - 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 - 에탄온의 합성. 무수 메탄올 (300 ml)을 함유하는 500 ml 2목 RB 플라스크에 티오닐 클로라이드 (29.2 ml, 400 mmol)를 0 내지 5℃ (얼음물 조)에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음물 조를 제거하고, 2-브로모-4-클로로-벤조산 (25 g, 106 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 가열하여 부드럽게 환류시켰다. TLC 및 LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄 (DCM, 250 ml) 중에 용해시키고, 물 (50 ml), 포화 수성 NaHCO3 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (26 g, 99 %)를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
톨루엔 (200 ml) 중 2-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (12.4 g, 50 mmol)를 -70℃에서 냉각시키고, 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 (13 ml, 70 mmol)을 첨가하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 2.5 ml)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온하고, 이후에 이를 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 [1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-에톡시]-트리메틸-실란을 얻었다. 상기 조질의 중간체를 메탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 6 N HCl (100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 50℃에서 12시간 동안 유지하였다. 메탄올을 제거하고, 조질의 물질을 디클로로메탄 (200 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 물 (50 ml), NaHCO3 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 용매로서 헥산 중 1에서 2%로의 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (10 g, 70%)을 수득하였다.
단계 2: R-1-(2- 브로모 -4- 클로로 - 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 -에탄올의 합성. 2 L 3목 RB 플라스크 중에서 카테콜 보란 (THF 중 1 M 280 ml, 280 mmol)에 질소 하에 S-2-메틸-CBS 옥스아자보롤리딘 (7.76 g, 28 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 (드라이 아이스/아세톤 조), THF (400 ml) 중 1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (40 g, 139 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -36℃로 가온하고, 그 온도에서 24시간 동안 교반하고, -32℃에서 추가 24시간 동안 추가로 교반하였다. 3 N NaOH (250 ml)를 첨가하고, 냉각 조를 얼음물 조로 대체하였다. 이어서, 물 중 30% 과산화수소 (250 ml)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 얼음물 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시키고, 에테르 (200 ml) 중에 재용해시켰다. 수성층을 에테르 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N 수성 NaOH (4 x 100 ml), 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 용매로서 헥산 중 2에서 5%로의 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 알콜 36.2 g (90%, e.e. 95% 초과)을 얻었다. 상기 알콜 (36.2 g)을 헥산 (80 ml)으로부터 결정화시켜 R-1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 28.2 g (70%; 99 내지 100% e.e.)을 수득하였다.
단계 3: R-1-[4- 클로로 -2-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-2,2,2- 트리플루오로 -에탄올의 합성. R-1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (15.65 g, 54.06 mmol), 3-메틸피라졸 (5.33 g, 65 mmol), CuI (2.06 g, 10.8 mmol), K2CO3 (15.7 g, 113.5 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (1.54 g, 10.8 mmol) 및 톨루엔 (80 ml)을 250 ml 압력 튜브 중에서 합하고, 130℃ (오일 조 온도)로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (4 x 100 ml), 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 용매로서 헥산 중 5에서 10%로의 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (13.5 g; 86%)을 수득하였다.
단계 4: (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4- 클로로 -2-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 }-피리미딘-4-일)- 페닐 }-프로피온산 에틸 에스테르의 합성. R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (17.78 g, 61.17 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (20.03 g, 51 mmol), 1,4-디옥산 (250 ml) 및 Cs2CO3 (79.5 g, 244 mmol)을 3목 500 ml RB 플라스크 중에서 합하고, 100℃ (오일 조 온도)로 12 내지 24시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 (250 ml) 및 THF (400 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수 (150 ml)로 세척하였다. 용매를 제거하여 조질의 BOC-보호된 생성물을 얻었고, 이를 THF (400 ml), 3 N HCl (200 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 35 내지 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. THF를 진공에서 제거하였다. 잔류 수성층을 이소프로필 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 개별적으로 농축시켜 반응하지 않은 알콜 (3.5 g)을 회수하였다. 미량의 잔류 유기 용매를 진공하에 수성 분획물로부터 제거하였다.
온도 제어기 및 pH 측정기를 갖춘 1 L 비커에 H3PO4 (40 ml, 물 중 85%) 및 물 (300 ml)을 첨가하고, 이어서 물 중 50% NaOH를 첨가하여 pH를 6.15로 조정하였다. 온도를 58℃로 올리고, 상기 산성인 수성 용액을 물 중 50% NaOH 용액을 동시에 첨가하면서 완충액에 적가하여 pH를 6.1 내지 6.3으로 유지시켰다. 적가의 완료시에, 침전된 고체를 여과시키고, 고온의 물 (50 내지 60℃) (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조시켜 조질의 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 (26.8 g; 95%)을 얻었다. LCMS 및 HPLC 분석은 화합물 순도가 약 96 내지 97%인 것으로 나타내었다.
무수 에탄올 (400 ml)에 0 내지 5℃에서 SOCl2 (22 ml, 306 mmol)를 적가하였다. 상기 반응으로부터의 조질의 산 (26.8 g)을 첨가하였다. 얼음물 조를 제거하고, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 6 내지 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물에 얼음물 (300 ml)을 첨가하고, 이소프로필 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성 용액을 포화 Na2CO3으로 중화시켜 pH를 6.5로 조정하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 조질의 에스테르 24 g (HPLC 순도 96 내지 97%)을 얻었다. 이어서, 상기 조질의 에스테르를 용매로서 DCM 중 5% 에탄올을 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (20.5 g; 70%; HPLC 순도 98%)를 수득하였다.
6.53.
(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-
클로로
-2-(3-
메틸
-1H-
피라졸
-1-일)
페닐
)-2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리미딘-4-일)
페닐
)
프로판산의
합성
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (22.2 g, 38.6 mmol)를 THF (220 ml) 및 물 (50 ml) 중에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 1수화물 (5.56 g, 132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고, 물 (100 ml)을 상기 잔류물에 첨가하여 투명한 용액을 얻었다.
온도 제어기 및 pH 측정기를 갖춘 1 L 비커에 H3PO4 (40 ml, 물 중 85%), 물 (300 ml)을 첨가하고, 물 중 50% NaOH를 첨가하여 pH를 6.15로 조정하였다. 온도를 58℃로 올리고, 화합물의 수성 Li-염을 3 N HCl을 동시에 첨가하면서 완충액에 적가하여 pH를 6.1 내지 6.2에서 유지하였다. 반응의 완료시에, 침전된 고체를 여과시키고, 고온의 물 (50 내지 60℃) (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조시켜 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 (19.39 g; 92%)을 수득하였다. LCMS 및 HPLC 분석은 화합물 순도가 약 98 내지 99%인 것으로 나타내었다.
6.54.
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-
트리플루오로
-1-(2-티아졸-2-일-
페닐
)-
에톡시
]-피리미딘-4-일}-
페닐
)-프로피온산의 합성
40 ml 마이크로웨이브 반응기에 2-포르밀 페닐보론산 1.04 g (6.9 mmol), 2-브로모 티아졸 1.14 g (6.9 mmol), 팔라듐 비스트리페닐-포스핀 디클로라이드 240 mg (Pd(PPh3)2Cl2, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1 M Na2CO3 13.8 ml (13.8 mmol) 및 CH3CN 10 ml를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에 160℃에서 5분 동안 반응을 수행하였다. LCMS는 원하는 생성물과의 반응의 완료를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 부었다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 200 ml 및 물 100 ml를 추출을 위해 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (5/1에서 2/1로)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-티아졸-2-일-벤즈알데히드 (0.5 g, 수율: 38%)를 얻었다.
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 2-티아졸-2-일-벤즈알데히드 184 mg (0.97 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF) 10 ml를 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로메틸트리메틸실란 145.4 mg (1.02 mmol) 및 THF 중 1 M tert-부틸암모늄 플루오라이드 20 ㎕ (0.02 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 1 N HCl 10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 약 95% 순도의 조질의 생성물 262 mg을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2,2,2-트리플루오로-1-(2-티아졸-2-일-페닐)-에탄올 (260 mg, 1 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (390 mg, 1 mmol), 세슘 카르보네이트 (1.3 g, 4 mmol) 및 1,4-디옥산 10 ml를 50 ml 밀봉 튜브 중에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 물 (20 ml)을 첨가한 후에, 1 N 수성 HCl을 서서히 첨가하여 pH를 4로 조정한 후에, 1,4-디옥산을 진공에서 제거하고, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
상기 조질의 생성물을 메틸렌 클로라이드 5 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물 63 mg을 수득하였다. HPLC; YMC Pack ODS-A 3 x 50 mm, 7 ㎛; 용매 A = 물 (0.1% TFA 함유); 용매 B = 메탄올 (0.1% TFA 함유). 10에서 90%의 용매 B (4분); 유속 = 2 ml/분; RT = 3분 HPLC 순도 = 100%. LCMS: M+1 = 515.9.
6.55.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[2-(피리딘-3-일옥시)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산; (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(피리딘-3-
일옥시
)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산; (S)-2-아미노-3-[4-(6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(피리딘-3-
일옥시
)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산; (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-
트리플루오로
-1-(4-티오펜-2-일-
페닐
)-
에톡시
]-피리미딘-4-일}-
페닐
)-프로피온산; (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-
이미다졸
-1-일-
페닐
)-
에톡시
]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산; 및 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-
트리플루오로
-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-
페닐
)-
에톡시
]-피리미딘-4-일}-
페닐
)-프로피온산의 합성
표제 화합물을 하기 나타낸 일반적인 접근법을 이용하여 제조하였다:
이 접근법에서, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (0.05 당량)를 0℃에서 THF 중 치환된 벤즈알데히드 (1 당량) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (1.2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 온도를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 트리플루오로-알콜을 조질의 생성물로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 제조된 알콜 (1 당량)을 무수 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 1.2 당량)를 한 번에 모두 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 이를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 농축시켜 원하는 모노클로라이드 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-보로노-L-페닐알라닌 (1 당량), Na2CO3 (2 당량), 아세토니트릴 (2 ml), 물 (2 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.05 당량)을 함유하는 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 상기 조질의 생성물 (1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과시킨 후에, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC로 분리시켰다. 순수 분획물들을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성물을 물 5 ml 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 생성물을 트리플루오로 아세트산 (TFA) 염으로서 수득하였다.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산.
(S)-2-아미노-3-[4-(6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-(4-티오펜-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐}-프로피온산.
(S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산.
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산.
6.56.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[5-
플루오로
-2-(3-
메틸
-
피라졸
-1-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
THF/EtOH (20 ml/10 ml) 중 2-브로모-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 4.292 mmol), NaBH4 (0.423 g, 11.159 mmol) 및 LiCl (0.474 g, 11.159 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 HCl (10 ml, 2 N)을 첨가하고, 약 10분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 저진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 (10%), 물 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조질의 생성물인 (2-브로모-5-플루오로-페닐)메탄올 852 mg (96.8% 조 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (15 ml) 중 (2-브로모-5-플루오로-페닐)메탄올 (0.852 g, 4.156 mmol)의 용액에 MnO2 (4.254 g, 85%, 41.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2-일 동안 교반한 후에, 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 2-브로모-5-플루오로-벤즈알데히드 777 mg (92% 수율)을 얻었다. 이어서, 새롭게 제조된 알데히드 (0.777 g, 3.828 mmol)를 무수 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (1.13 ml, 7.656 mmol)을 첨가한 후에, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (0.020 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 온도를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 (2-브로모-5-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 1.1 g (90% 순도)을 조질의 생성물로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(2-브로모-5-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.990 g, 3.263 mmol, 90%), 3-메틸 피라졸 (0.476 g, 4.895 mmol), CuI (0.367 g, 1.632 mmol), K2CO3 (1.334 g, 8.158 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.110 g, 0.653 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 합하고, 이어서 이를 밀봉하고, 180℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 3회 세척한 후에, 실리카 겔을 첨가하여 플러그를 제조하였다. 화합물을 용매로서 헥산 중 5에서 10%의 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 75 mg을 얻었다.
상기 제조된 알콜 (0.075 g, 0.273 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (3 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (0.013 g, 0.328 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 한 번에 모두 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (0.045 g, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 이를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 농축시켜 원하는 모노클로라이드 생성물 100 mg (0.249 mmol)을 얻었고, 이를 4-보로노-L-페닐알라닌 (0.052 g, 0.249 mmol), Na2CO3 (0.053 g, 0.498 mmol), 아세토니트릴 (2 ml) / 물 (2 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (5 mg, 0.007 mmol)을 함유하는 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과시킨 후에, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC로 분리시켰다. 순수 분획물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성물을 물 5 ml 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(R)-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 37 mg을 트리플루오로 염으로서 수득하였다.
6.57.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[5-
클로로
-2-(3-메틸-
피라졸
-1-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
표제 화합물을 R-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 제조하였는데, R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올에 대해 상기 기재된 바와 동일한 접근법을 이용하여 제조하였다. 특히, R-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.959 g, 3.318 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (8 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (0.159 g, 3.982 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 한 번에 모두 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (0.544 g, 3.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후에, 농축시켜 원하는 모노클로라이드 생성물 1.38 g을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
4-보로노-L-페닐알라닌 (0.277 g, 1.325 mmol), Na2CO3 (0.234 g, 2.208 mmol), 아세토니트릴 (8 ml)/물 (8 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.039 g, 0.055 mmol)을 함유하는 20 ml 마이크로웨이브 바이알에 상기 제조된 모노클로라이드 (0.460 g, 1.104 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과시킨 후에, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용-HPLC로 분리시켰다. 순수 분획물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성물을 물 5 ml 중에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 580 mg을 수득하였다.
6.58.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(2-옥소-피
롤리딘
-1-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
THF (20 ml) 중 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈알데히드 (500 mg, 2.64 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 (375 mg, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 0.1 ml)를 적가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고, NaHCO3 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 590 mg을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (수율 86%).
무수 THF (10 ml) 중 4,6-디클로로-피리미딘-2-일아민 (700 mg, 2.69 mmol), NaH (194 mg, 8.07 mmol, 60%) 및 1-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-페닐)-피롤리딘-2-온 (441 mg, 2.69 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키면서, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 원하는 생성물 498 mg (92% 순도)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (수율 498 mg, 48%).
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)에 1-(4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,2,2-트리플루오로-에틸)-페닐)-피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.51 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (108 mg, 0.51 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml를 충전하였다. 수성 나트륨 카르보네이트 5 ml (1 M)를 상기 용액에 첨가한 후에, 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 160℃로 7분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 4 ml 중에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여 생성물 153 mg (수율 58%)을 수득하였다.
6.59.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(R)-2,2,2-
트리플루오로
-1-[5-
플루오로
-2-(3-
메틸
-
피라졸
-1-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-
프로피온
산의 합성
R-1-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (4.0 g, 14.65 mmol), 3-메틸 피라졸 (1.56 g, 19.04 mmol), CuI (0.557 g, 2.93 mmol), K2CO3 (4.25 g, 30.76 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.416 g, 2.93 mmol) 및 톨루엔 (15 ml)을 50 ml 밀봉 튜브 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 130℃ (오일 조 온도)에서 2-일 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (4 x 30 ml), 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 용매로서 헥산 중 5에서 10%로의 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 R-2,2,2-트리플루오로-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 1.75 g (수율: 44%)을 얻었다.
무수 THF (10 ml) 중 4,6-디클로로-피리미딘-2-일아민 (938 mg, 5.72 mmol), NaH (188 mg, 1.5 당량 8.17 mmol, 60%) 및 R-2,2,2-트리플루오로-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (1.5 g, 1 당량 5.45 mmol)의 용액을 실온, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, THF를 감압 하에 제거하였다. 물 (10 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 92% 순도로 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (수율: 85%).
마이크로웨이브 용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)에 클로로-6-R-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐)-에톡시)-피리미딘-2-일아민 (2.18 g, 5.45 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (1.13 g, 5.45 mmol), 나트륨 카르보네이트 (1 M 10.90 ml, 2 당량)를 충전한 후에, 상기 용액에 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (191 mg, 0.27 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml 및 H2O 5 ml를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 H2O (10 ml) 중에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르성 층을 버렸다. 이어서, 수성상 중 대부분의 물을 진공에서 제거한 후에, 메탄올 10 ml를 첨가하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 생성물 1.163 g (수율 75%)을 수득하였다.
6.60.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(6-
메톡시
-피리딘-2-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (0.1 ml, THF 중 1 M)를 0℃에서 THF 10 ml 중 4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤즈알데히드 (213 mg, 1 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (0.2 ml, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 0.25 g을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 90%.
Cs2CO3 (375 mg, 1 mmol)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (67 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (78 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 112 mg (수율: 88%)을 얻었다.
상기 생성물 (112 mg)을 30% TFA/DCM 용액 5 ml에 첨가하였다. 반응의 완료시에, 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]프로피온산 5 mg을 수득하였다.
6.61.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-
트리플루오로
-1-[2-
플루오로
-4-(5-
메톡시
-피리딘-3-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
TBAF (0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (2.03 g, 10 mmol) 및 TMSCF3 (20 ml, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3 M HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 2.4 g (수율: 90%)을 얻었다.
Cs2CO3 (8.45 g, 26 mmol)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (1.4 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (2.0 g, 5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2.6 g (수율: 82%)을 얻었다.
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (130 mg, 0.2 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (70 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 0.4 ml (1 M), 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 14 mg (5 mol%)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, Prep HPLC로 정제하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 51 mg을 얻었다.
상기 생성물 (51 mg)을 30% TFA/DCM 용액 5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 Prep HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 17 mg을 수득하였다.
6.62.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
Cs2CO3 (16.25 g, 50 mmol)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 (S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (2.55 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후에 (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (3.92 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}페닐)-2-tert-부톡시-카르보닐아미노-프로피온산 5.2 g (수율: 82%)을 얻었다.
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 2-플루오로피리딘-4-보론산 (40 mg, 0.27 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 0.4 ml (1 M)를 첨가한 후에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg (5 mol%)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 70 mg을 얻었다.
상기 생성물 (70 mg)을 DCM 중 30% TFA 5 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 52 mg을 수득하였다.
6.63.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-프로피온산의 합성
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (69 mg, 0.27 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 0.4 ml (1 M), 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert 부톡시카르보닐아미노-프로피온산 60 mg을 얻었다.
상기 생성물 (60 mg)을 DCM 중 30% TFA 5 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 48 mg을 수득하였다.
6.64.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-
트리플루오로
-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-
페닐
]-
에톡시
}-피리미딘-4-일)-
페닐
]-
프로피온
산의 합성
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 4-트리플루오로메틸피리딘-3-보론산 (61 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 0.4 ml (1 M), 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert 부톡시카르보닐아미노-프로피온산 20 mg을 얻었다.
상기 생성물 (20 mg)을 DCM 중 30% TFA 5 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 10 mg을 수득하였다.
6.65.
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-2,2,2-
트리플루오로
-1-(4-
이속사졸
-4-일-
페닐
)-
에톡시
]-피리미딘-4-일}-
페닐
)-프로피온산의 합성
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이속사졸 (57.5 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 0.4 ml (1 M), 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이속사졸-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노 프로피온산 20 mg을 얻었다.
상기 생성물 (20 mg)을 DCM 중 30% TFA 5 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이속사졸-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10 mg을 수득하였다.
6.66.
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-
트리플루오로
-1-(2-피리미딘-5-일-
페닐
)-
에톡시
]-피리미딘-4-일}-
페닐
)-프로피온산의 합성
마이크로웨이브 바이알 (20 ml)에 2-포르밀페닐보론산 (290 mg, 2.0 mmol), 5-브로모-피리미딘 (316 mg, 2.0 mmol) 및 아세토니트릴 8 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 4 ml (1 M), 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 100 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 조질의 물질을 얻었고, 이를 ISCO로 정제하여 2-피리미딘-5-일-벤즈알데히드 220 mg을 얻었다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-피리미딘-5-일-벤즈알데히드 (184 mg, 1 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (TMSCF3, 0.2 ml, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 M HCl 3 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올 0.21 g (수율: 84%)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol)을 무수 THF 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올 (72 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (36.7 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하여 조질의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 76 mg (수율: 92%)을 얻었다.
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 상기 조질의 중간체 (38 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 이 혼합물에 수성 나트륨 카르보네이트 0.3 ml (1 M), 이어서 5 mol% 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 4 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃로 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시킨 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10 mg을 수득하였다.
6.67.
추가적인 화합물
당업계에 공지된 방법 및/또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 제조된 추가적인 화합물들을 하기에 수록하였다:
6.68.
시험관내
억제 분석
인간 TPH1, TPH2, 티로신 수산화효소 (TH) 및 페닐알라닌 수산화효소 (PH)는 모두 각각 기탁 번호 X52836, AY098914, X05290 및 U49897을 갖는 유전자를 이용하여 생성하였다.
인간 TPH1의 전장(full-length) 코딩 서열을 박테리아성 발현 벡터 pET24 (노바겐(Novagen; 미국 위스콘신주 매디슨 소재))에 클로닝하였다. 발현 벡터를 함유하는 BL21(DE3) 세포의 단일 콜로니를 L 브로스(broth) (LB)-카나마이신 배지 50 ml에 접종하고, 37℃에서 밤새 진탕하면서 성장시켰다. 이어서, 배양액의 절반 (25 ml)을 1.5% 효모 추출물, 2% 박토 펩톤(Bacto Peptone), 0.1 mM 트립토판, 0.1 mM 철 암모늄 술페이트 및 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.0)을 함유하는 배지 3 L에 옮기고, 40%로 산소를 보충하고 7.0으로 pH를 유지하고 글루코스를 첨가하면서 37℃에서 OD600 = 6으로 성장시켰다. TPH1의 발현을 25℃에서 10시간에 걸쳐 15% D-락토스로 유도하였다. 세포를 스핀 다운시키고, 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 1회 세척하였다.
TPH1을 프테린에의 이의 결합에 기반한 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. 세포 펠렛을 50 mM 트리스-Cl (pH 7.6), 0.5 M NaCl, 0.1% 트윈-20, 2 mM EDTA, 5 mM DTT, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉬 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)) 및 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함유하는 용해 완충액 (100 ml/20 g) 중에 재현탁시키고, 세포를 마이크로유동화기(microfluidizer)를 이용하여 용해시켰다. 용해물을 원심분리시키고, 상층액을 프테린-커플링된 세파로스 4B 컬럼 (50 mM 트리스 (pH 8.0), 2 M NaCl, 0.1% 트윈-20, 0.5 mM EDTA 및 2 mM DTT를 함유하는 완충액으로 평형화됨) 상에 로딩하였다. 컬럼을 상기 완충액 50 ml로 세척하고, TPH1을 30 mM NaHCO3 (pH 10.5), 0.5 M NaCl, 0.1% 트윈-20, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 완충액으로 용리시켰다. 용리된 효소를 200 mM KH2PO4 (pH 7.0), 0.5 M NaCl, 20 mM DTT, 0.5 mM EDTA 및 10% 글리세롤을 사용하여 바로 중화시키고, -80℃에서 저장하였다.
성장 동안 세포에 TH에 대해 티로신을 보충하고 PAH에 대해 페닐알라닌을 보충하는 것을 제외하고는 본질적으로 동일한 방식으로, 인간 트립토판 수산화효소 타입 II (TPH2), 티로신 수산화효소 (TH) 및 페닐알라닌 수산화효소 (PAH)를 발현시키고 정제하였다.
TPH1 및 TPH2 활성을 50 mM 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS) (pH 7.0), 60 μM 트립토판, 100 mM 암모늄 술페이트, 100 μM 철 암모늄 술페이트, 0.5 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), 0.3 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/ml 카탈라제 및 0.9 mM DTT를 함유하는 반응 혼합물 중에서 측정하였다. TPH1을 최종 농도 7.5 nM로 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응의 초기 속도는 360 nm에서의 형광도 변화에 따라 결정하였다 (여기 파장 = 300 nm). TPH1 및 TPH2 억제는 다양한 화합물 농도에서의 그의 활성을 측정함으로써 결정하였고, 주어진 화합물의 효력은 하기 식을 이용하여 계산하였다:
상기 식 중, ν는 주어진 화합물 농도 C에서의 초기 속도이고, ν0은 C = 0인 경우의 ν이고, b는 백그라운드(background) 신호이고, D는 대략 1과 동일한 힐(Hill) 기울기이고, Ic50은 최대 효소 활성의 절반을 억제하는 화합물의 농도이다.
인간 TH 및 PAH 활성은 각각 L-[3,4-3H]-티로신 및 L-[4-3H]-페닐알라닌을 사용하여 생성된 3H2O의 양을 측정함으로써 결정하였다. 효소 (100 nM)를 먼저 0.1 mM에서 그의 기질과 함께 약 10분 동안 인큐베이션하고, 50 mM MOPS (pH 7.2), 100 mM 암모늄 술페이트, 0.05% 트윈-20, 1.5 mM TCEP, 100 μM 철 암모늄 술페이트, 0.1 mM 티로신 또는 페닐알라닌, 0.2 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/ml 카탈라제 및 2 mM DTT를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 10 내지 15분 동안 진행시키고, 2 M HCl을 첨가하여 중지시켰다. 이어서, 혼합물을 활성탄을 통해 여과시키고, 여액 중의 방사능을 섬광 계수에 의해 측정하였다. TPH1 및 TPH2에 대해서와 동일한 방식으로, TH 및 PAH에 대한 화합물의 활성을 상기 분석을 이용하여 측정하고 계산하였다.
6.69.
세포-기반 억제 분석
다음 2가지 유형의 세포주를 스크리닝을 위해 사용하였다: RBL2H3은 래트 비만세포종 세포주이며, 이는 TPH1을 함유하고, 자발적으로 5-히드록시트립타민 (5HT)을 만들고; BON은 인간 카르시노이드 세포주이며, 이는 TPH1을 함유하고, 5-히드록시트립토판 (5HTP)을 만든다. CBA를 96-웰 플레이트 포맷 중에서 수행하였다. HPLC에 사용된 이동상은 97% 100 mM 나트륨 아세테이트 (pH 3.5) 및 3% 아세토니트릴을 함유하였다. 워터스 C18 컬럼 (4.6 x 50 mm)을 워터스 HPLC (모델 2795)와 함께 사용하였다. 다중-채널 형광계 (모델 2475)를 사용하여 여기 파장으로서 280 nm 및 방출 파장으로서 360 nm로 세팅함으로써 유출물(flow through)을 모니터링하였다.
RBL CBA: 세포를 완전 배지 (5% 소 혈청 함유) 중에서 3 내지 4시간 동안 성장시켜 세포를 플레이트 웰 (7K 세포/웰)에 부착되게 하였다. 이어서, 화합물을 0.016 μM 내지 11.36 μM 농도 범위에서 각 웰에 첨가하였다. 대조군은 어떠한 존재하는 화합물도 없는 완전 배지 중의 세포였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션 한 후에 수확하였다. 세포는 존재하는 화합물 없이 95% 초과의 전면배양상태(confluent)였다. 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 동일 부피의 0.1 N NaOH로 용해시켰다. 많은 부분의 세포 용해물을 동일 부피의 1 M TCA와 혼합함으로써 처리한 후에, 유리 섬유를 통해 여과시켰다. 여액을 5HT 농도를 분석하기 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 적은 부분의 세포 용해물을 또한 세포의 단백질 농도 (사용된 농도에서의 화합물의 세포독성을 반영함)를 측정하기 위해 취하였다. BCA 방법을 이용하여 단백질 농도를 측정하였다.
처치된 화합물이 없는 세포 중의 5HT 수준의 평균을 상기 제공된 식에 따른 IC50 유도에서의 최대값으로 사용하였다. 5HT의 최소값은 0으로 세팅하거나, 또는 화합물이 그 농도에서 세포독성이 아닌 경우 화합물의 최대 농도로 처치된 세포로부터 세팅하였다.
BON CBA: 세포를 동일 부피의 DMEM 및 F12K (5% 소 혈청 함유) 중에서 3 내지 4시간 동안 성장시키고 (20K 세포/웰), 화합물을 0.07 μM 내지 50 μM 농도 범위에서 첨가하였다. 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 50 μM 배양 상층액을 5HTP 측정을 위해 취하였다. 상층액을 동일 부피의 1 M TCA와 혼합한 후에, 유리 섬유를 통해 여과시켰다. 여액을 5HTP 농도 측정을 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 나머지 세포를 프로메가(Promega) 셀타이터-글로(Celltiter-Glo) 발광 세포 생존률 분석기로 처리함으로써 세포 생존률을 측정하였다. 이어서, 화합물의 효력을 RBL CBA에서와 동일한 방식으로 계산하였다.
6.70.
위 통과 및 배출에 대한 효과
위장관 (GI) 통과 시간 및 위 배출에 대한 본 발명의 강력한 TPH1 억제제의 효과를 스프레이그-다울리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정하였다. 상기 화합물을 14일 동안 50, 125 및 250 mpk의 용량으로 투여하였다 (po, qd). 각 투여군은 9마리의 래트를 이용하였다. 9마리의 래트를 또한 음성 대조군 (비히클만 투여)으로 사용하였고, 또다른 6마리를 양성 대조군 (아트로핀)으로 사용하였다.
래트에 화합물 또는 비히클을 10 ml/kg로 투여하였다. 아트로핀은 14일차에만 양성 대조군에 투여한 반면, 비히클은 1 내지 14일차에 투여하였다. 체중 및 관측치를 연구 전반에 걸쳐 취하였고, 래트를 목탄 식사(charcoal meal) 전 13일차에 밤새 공복시켰다. 14일차에, 강력한 TPH1 억제제, 아트로핀 또는 비히클을 목탄 식사 30분 전에 경구 투여하였다. 목탄 식사 (비히클 중 5% 목탄)를 15 ml/kg로 경구 투여하였다. 목탄 식사 투여 25분 후에 검시를 수행하였다. 목탄 식사가 소장을 이동한 거리를 측정하고, 그 거리를 소장의 총 길이로 나눔으로써 GI 통과 시간을 측정하였다. 래트의 위 중량을 칭량함으로써 위 배출을 측정하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 강력한 TPH1 억제제의 투여는 용량 의존적 방식으로 GI 운동을 느리게 하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 이는 또한 용량 의존적 방식으로 위 배출을 느리게 하였다. 그리고, 도 3에 나타낸 바와 같이, GI 통과 및 위 배출에 대한 화합물의 효과는 혈액 및 근위부 결장에서의 5-HT 수준의 변화와 상호 관련이 있다. 뇌 5-HT 수준은 화합물에 의해 영향받지 않았다.
상기 인용된 모든 문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
Claims (20)
- 환자에서 위장관 운동을 느리게 하기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
<화학식 I>
식 중,
A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;
D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
n은 0 내지 3이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 용도.
<화학식 II>
식 중,
A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;
D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
R5는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
n은 0 내지 3이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 용도.
식 중,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR7, NR8R9, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
m은 1 내지 4이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 용도.
식 중,
Z'1, Z'2 및 Z'3은 각각 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CR6이고;
R6은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR7, SR7, NR8R9, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
p는 1 내지 3이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 용도.
식 중,
Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고;
R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 용도.
식 중,
Z"1, Z"2, Z"3 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고;
R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. - 환자에서 위장관 운동을 느리게 하기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
식 중,
A2는 모노시클릭인 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R1은 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R2는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R14는 각각 독립적으로 아미노, 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RC는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
m은 1 내지 4이다.
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