TW202340190A - 外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶(enpp1)抑制劑及其用途 - Google Patents

外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶(enpp1)抑制劑及其用途 Download PDF

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秦濼恒
任峰
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Abstract

本文描述ENPP1抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。標的化合物及組合物適用於治療與ENPP1相關聯之疾病或病症。

Description

外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶(ENPP1)抑制劑及其用途
外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1 (ENPP1)酵素存在於寬廣範圍之組織及細胞類型(諸如淋巴細胞、巨噬細胞、肝臟、腦、心臟、腎臟、血管平滑肌細胞及軟骨細胞)中。ENPP1水解ATP及其他核苷三磷酸且釋放AMP或其他核苷單磷酸以及焦磷酸鹽(PPi)。該酵素亦可水解其他核苷單磷酸酯。ENPP1已經識別為經培養細胞、組織提取物及血液中之優勢2’-3’-cGAMP水解酶。來自於ENPP1基因敲除小鼠之組織及血液缺乏2’-3’-cGAMP水解酶活性。ENPP1含量升高與鈣化性主動脈瓣疾病(CAVD)及焦磷酸鈣二水合物(CPPD)疾病相關聯，其係一種由於關節及周圍組織中之CPPD晶體沉積引起之發炎性疾病。ENPP1表現在某些肝細胞癌、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、睾丸、胰臟癌、甲狀腺癌或乳癌中上調且與對化學療法之抗性相關聯。ENPP1上調及ENPP1之變異體亦與胰島素抗性及2型糖尿病相關聯且據報導，ENPP1之酵素活性係抑制胰島素受體信號傳導所必需。
環狀GMP-AMP合成酶(cGAS)係一種模式識別受體，其回應於衍生自病毒、細菌、受損粒腺體或癌細胞之DNA之存在而自ATP及GTP合成內源信使分子cGAMP。然後，該cGAMP分子結合至干擾素基因(STING)蛋白之刺激因子，其啟動活化先天免疫之信號傳導反應且導致產生I型干擾素、抗病毒及免疫刺激細胞激素。該cGAS酵素、cGAMP信使及STING亦參與對抗RNA病毒之宿主防禦及腫瘤發展之免疫控制。ENPP1已識別為天然水解cGAMP之酵素且因此抵消抵對抗感染媒介物(infectious agents)、受損細胞及癌細胞之先天免疫反應。不可水解之cGAMP類似物在誘導功能性免疫反應上之功效係高於天然可水解之cGAMP之功效。已證實病毒感染藉由ENPP1過度表現而促進且藉由ENPP1之沉默而減弱。
因此，cGAMP水解之抑制劑可用於增加免疫反應抵抗癌細胞及腫瘤且抵抗RNA或DNA病毒或細菌之感染之有效性。ENPP1及cGAMP之抑制劑或核苷三磷酸水解亦可用於治療與核苷酸酶含量升高、核苷三磷酸減低、cGAMP降低或核苷單磷酸酯含量降低相關之發炎性疾病或與核苷或核苷單磷酸含量升高相關聯之疾病。出於此等原因，ENPP1係一種用於治療疾病(諸如癌症及病毒感染)之吸引人的治療標靶。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式(I)， 其中： 環A係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； L係鍵、-NH-或-O-； 各R 1獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 1共同形成側氧基； n係0至6； R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 係單鍵或雙鍵；其中： 當 係雙鍵時，X係N或CR X且Y係N或CR Y； 當 係單鍵時，X係C(=O)且Y係NR Y1或C(R Y2) 2； R X係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y1係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； 各R Y2獨立地係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視需要經一或多個R取代； 環B係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 4獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 4共同形成側氧基； m係0至4； R 5係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 6係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R a與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； 各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R b其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； R c及R d各獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 或相同原子上的兩個R形成側氧基。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物係具有式(Ia)： ； 式(Ia)。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物係具有式(Ib)： ； 式(Ib)。
本文亦揭示一種治療個體之癌症之方法，該方法包括對該個體投與本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所揭示的醫藥組合物。在一些實施例中，該癌症係實體腫瘤。在一些實施例中，該實體腫瘤係乳癌、肺癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌或肉瘤。在一些實施例中，該癌症係惡性血液病。在一些實施例中，該惡性血液病係白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中，該惡性血液病係B細胞惡性病。在一些實施例中，該惡性血液病係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，該癌症係復發性或難治性癌症。在一些實施例中，該癌症係轉移性癌症。
本文亦揭示一種治療有需要個體之感染之方法，其包括投與本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所揭示的醫藥組合物。在一些實施例中，該感染係病毒感染。在一些實施例中，該病毒感染係由於DNA病毒所致。在一些實施例中，該病毒感染係由於疱疹病毒所致。在一些實施例中，該疱疹病毒選自單純疱疹病毒1 (HSV-l)、單純疱疹病毒2 (HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus) (EBV)、人類巨大細胞病毒(HCMV)、人類疱疹病毒6A (HHV-6A)、人類疱疹病毒6B (HHV-6B)、人類疱疹病毒7 (HHV-7)及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關疱疹病毒(KSHV)。在一些實施例中，該疱疹病毒係單純疱疹病毒1 (HSV-l)。在一些實施例中，該病毒感染係由於逆轉錄病毒所致。在一些實施例中，該逆轉錄病毒係人類免疫缺陷病毒(HIV)。在一些實施例中，該逆轉錄病毒係HIV-1、HIV-2或人類嗜T淋巴細胞病毒(human T-lymphotropic virus) (HTLV)。在一些實施例中，該病毒感染係由於肝炎病毒所致。在一些實施例中，該肝炎病毒係B型肝炎病毒(HBV)或D型肝炎病毒(HDV)。在一些實施例中，該病毒感染係由於疫苗病毒(VACV)、腺病毒或人類乳突病毒(HPV)所致。在一些實施例中，該病毒感染係由於RNA病毒所致。在一些實施例中，該病毒感染係由於登革熱病毒(dengue fever virus)、黃熱病病毒(yellow fever virus)、伊波拉(Ebola)病毒、馬爾堡(Marburg)病毒、委內瑞拉(Venezuelan)腦炎病毒或寨卡(zika)病毒所致。 以引用之方式併入
本說明書中提及的所有公開案、專利及專利申請案以引用的方式併入本文中，其引入程度如同特定地及個別地指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入般。
交叉參考
該專利申請案主張2022年1月28日申請之國際申請案第PCT/CN2022/074739號及2022年12月20日申請之國際申請案第PCT/CN2022/140318號之權益；該等案係以其全文引用之方式併入本文中。 定義
在以下描述中，闡述某些具體細節以便徹底理解各種實施例。然而，熟習此項技術者應理解，可在沒有此等詳細內容下實踐本發明。在其他情況下，尚未顯示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另外要求，否則在整篇說明書及隨後的申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)應以開放性、包含意義來解釋，亦即解釋為「包括(但不限於)」。此外，本文所提供的標題僅係為了方便且並不解釋所主張發明之範疇或含義。
整篇說明書中提及「一些實施例」或「一實施例」時意指結合該實施例描述之特定特徵、結構或特性係包括在至少一個實施例中。因此，在整篇說明書中的不同位置出現片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」時不一定均指相同實施例。此外，在一或多個實施例中，特定特徵、結構或特性可以任何適宜方式組合。此外，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非本文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。亦應注意，除非本文清楚地另作指明，否則術語「或」一般以其意義(包括「及/或」)使用。
除非另有指示，否則以下術語如本文所用具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「氰基」係指-CN。
「烷基」係指具有1至約10個碳原子，更佳1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基、及更長鏈烷基(諸如庚基、辛基及類似者)。在其出現在本文中之任何情況下，數值範圍諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1- 6烷基」意指該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，然而，該定義亦涵蓋在未指定數值範圍之情況下術語「烷基」的出現。在一些實施例中，該烷基為C 1- 10烷基。在一些實施例中，該烷基為C 1- 6烷基。在一些實施例中，該烷基為C 1- 5烷基。在一些實施例中，該烷基為C 1- 4烷基。在一些實施例中，該烷基為C 1- 3烷基。除非本說明書中明確地另有規定，否則烷基可視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、碳酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單基。該基團關於該(等)雙鍵可呈順式或反式構型中任何一者，且應理解為包括兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及類似者。在其出現在本文中之任何情況下，數值範圍諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2-6烯基」意指該烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，然而，該定義亦包括在未指定數值範圍之情況下術語「烯基」之出現。除非本說明書中明確地另有規定，否則烯基可視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、碳酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單基。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及類似者。在其出現在本文中之任何情況下，數值範圍諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-6炔基」意指該炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，然而，該定義亦包括在未指定數值範圍之情況下術語「炔基」之出現。除非本說明書中明確地另有規定，否則炔基可視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、碳酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中明確地另有規定，否則烷基可視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、碳酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該伸烷基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該伸烷基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該伸烷基係視需要經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a係如所定義的烷基。除非本說明書中明確地另有規定，否則烷氧基可視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、碳酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自包含6至30個碳原子及至少一個芳族環之烴環體系之基團。芳基可係單環、雙環、三環或四環環體系，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，該芳基透過芳族環原子鍵結)或橋接環體系。在一些實施例中，該芳基係6-至10員芳基。在一些實施例中，該芳基係6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛(chrysene)、1,2-苯并苊(fluoranthene)、茀、不對稱-二環戊二烯并苯(as-indacene)、對稱-二環戊二烯并苯(s-indacene)、二氫茚、茚、伸萘基、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯之烴環體系之芳基。除非本說明書中明確地另有規定，否則芳基可視需要經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、碳酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和、單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，該環烷基係透過非芳族環原子鍵結)螺旋或橋接環體系。在一些實施例中，該環烷基係完全飽和。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子之環烷基(C 3-C 15完全飽和環烷基或C 3-C 15環烯基)、三至十個碳原子之環烷基(C 3-C 10完全飽和環烷基或C 3-C 10環烯基)、三至八個碳原子之環烷基(C 3-C 8完全飽和環烷基或C 3-C 8環烯基)、三至六個碳原子之環烷基(C 3-C 6完全飽和環烷基或C 3-C 6環烯基)、三至五個碳原子之環烷基(C 3-C 5完全飽和環烷基或C 3-C 5環烯基)、或三至四個碳原子之環烷基(C 3-C 4完全飽和環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，該環烷基係3-至10員完全飽和環烷基或3-至10員環烯基。在一些實施例中，該環烷基係3-至6員完全飽和環烷基或3-至6員環烯基。在一些實施例中，該環烷基係5-至6員完全飽和環烷基或5-至6員環烯基。單環環烷基包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降冰片烯基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-萘烷十氫萘、反式-萘烷十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、及雙環[3.3.2]癸烷、及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基。部分飽和環烷基包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中明確地另有規定，否則環烷基係視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該環烷基係視需要經鹵素取代。
「鹵素(Halo/halogen)」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素係氟。
「鹵烷基」係指如以上所定義的經一或多個如以上所定義的鹵素基團取代之烷基基團，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似者。
「羥基烷基」係指如上文所定義的烷基，其係經一或多個羥基取代。在一些實施例中，該烷基係經一個羥基取代。在一些實施例中，該烷基係經一個、兩個或三個羥基取代。羥基烷基包括(例如)羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基或羥基戊基。在一些實施例中，該羥基烷基係羥基甲基。
「胺基烷基」係指如上文所定義的烷基，其係經一或多個胺取代。在一些實施例中，該烷基係經一個胺取代。在一些實施例中，該烷基係經一個、兩個或三個胺取代。胺基烷基包括(例如)胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，該胺基烷基係胺基甲基。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個主鏈原子選自除碳之外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合之烷基。雜烷基係在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基係C 1-C 6雜烷基，其中該雜烷基由1至6個碳原子及一或多個除了碳之外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合組成，其中該雜烷基係在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例係例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中明確地另有規定，否則雜烷基係視需要經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜烷基係視需要經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷、矽及硫組成之群之雜原子之3-至24員部分或完全飽和環基。在一些實施例中，該雜環烷基係完全飽和的。在一些實施例中，該雜環烷基包含1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜環烷基包含1至3個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜環烷基包含1至3個氮。在一些實施例中，該雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，該雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，該雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中明確地另有規定，否則雜環烷基基團可係單環、雙環、三環或四環體系，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基透過非芳族環原子鍵結)、螺旋或橋接環體系；及雜環烷基基團中的氮、碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)，具有兩個至十五個碳原子之雜環烷基(C 2-C 15完全飽和雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子之雜環烷基(C 2-C 10完全飽和雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子之雜環烷基 (C 2-C 8完全飽和雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子之雜環烷基(C 2-C 7完全飽和雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子之雜環烷基(C 2-C 6完全飽和雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、兩個至五個碳原子之雜環烷基(C 2-C 5完全飽和雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)、或兩個至四個碳原子之雜環烷基(C 2-C 4完全飽和雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙基、吖丁啶基、氧雜丁環基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基(quinuclidinyl)、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、二醣及寡醣。在一些實施例中，雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子之數量時，該雜環烷基中之碳原子之數量與構成雜環烷基(亦即雜環烷基環之主鏈原子)的原子(包括雜原子)之總數不相同。在一些實施例中，該雜環烷基係3-至8員完全飽和雜環烷基。一些實施例中，該雜環烷基係3-至7員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係3-至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係4-至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係5-至6員完全飽和雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係3-至8員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係3-至7員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係3-至6員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係4-至6員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係5-至6員雜環烯基。除非本說明書中明確地另有規定，否則雜烷基可視需要如下文所述經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子及至少一個芳族環之5-至14員環體系基團。在一些實施例中，該雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，該雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，該雜芳基包含一個氮。該雜芳基可係單環、雙環、三環或四環環體系，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，該雜芳基係經芳族環原子鍵結)或橋接環體系；且該雜芳基中之該氮、碳或硫原子可視需要經氧化；該氮原子可視需要經四級銨化。在一些實施例中，該雜芳基係5-至10員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5-至6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧庚環基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、環氧乙基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、啶基(quinuclidinyl)、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl) (亦即噻吩基(thienyl))。除非本說明書中明確地另有規定，否則雜芳基可視需要經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似者取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素取代。
術語「可選」或「視需要」意指可發生或可不發生於隨後描述的事件或情況，及本描述包括其中該事件或情況發生之情況及其中該事件或情況不發生之情況。例如，「視需要經取代之烷基」意指如上文所定義的「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視需要經取代之基團可係未經取代(例如-CH 2CH 3)、完全取代(例如-CF 2CF 3)、單取代(例如-CH 2CH 2F)或在完全取代與單取代之間之任何程度取代(例如-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。熟習此項技術者就含有一或多個取代基之任何基團可理解，此類基團不意欲引入立體上不實用及/或合成上不可行之任何取代或取代模式。因此，所述的任何取代基應一般理解為具有約1,000道耳頓且更通常高至約500道耳頓之最大分子量。
術語「一或多個」當提及可選取代基時意指標的基團係視需要經一個、兩個、三個、四個取代基或更多個取代基取代。在一些實施例中，該標的基團係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施例中，該標的基團係視需要經一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施例中，該標的基團係視需要經一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，該標的基團係視需要經一個取代基取代。在一些實施例中，該標的基團係視需要經兩個取代取代。
「有效量」或「治療有效量」係指呈單一劑量或一系列劑量之一部分投與至哺乳動物個體之化合物之量，其可有效產生期望治療效應。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」係試圖改變個體或細胞之天然過程所使用的任何類型之干預。在一些實施例中，治療包括在病理事件開始或與病原劑接觸之後投與醫藥組合物且包括病狀之穩定(例如病狀不會惡化)或病狀之緩解。
如本文所用，「與ENPP1相關之疾病或病症」或或者「ENPP1介導之疾病或病症」意指其中已知或疑似ENPP1或其突變體發揮作用之任何疾病或其他有害病狀。 化合物
本文描述適用於治療與ENPP1相關聯之疾病或病症之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文揭示一種式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式(A)， 其中： 環A係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； L係鍵、-NH-或-O-； 各R 1獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 1共同形成側氧基； n係0至6； R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 係單鍵或雙鍵；其中： 當 係雙鍵時，X係N或CR X且Y係N或CR Y； 當 係單鍵時，X係C(=O)且Y係NR Y1或C(R Y2) 2； R X係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y1係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； 各R Y2獨立地係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視需要經一或多個R取代； R 7係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係經一或多個R 8取代； 各R 8獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 8共同形成側氧基； R 5係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 6係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R a與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； 各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R b其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； R c及R d各獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或相同原子上的兩個R形成側氧基。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係經一或多個R 8取代。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係經一或多個R 8取代。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係經一或多個R 8取代。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基或C 2-C 6炔基；其中該烷基及炔基係經一或多個R 8取代。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係經一或多個R 8取代。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係芳基或雜芳基；其中該芳基及雜芳基係經一或多個R 8取代。
在式(A)化合物之一些實施例中，R 7係經一或多個R 8取代之芳基。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式(I)， 其中： 環A係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； L係鍵、-NH-或-O-； 各R 1獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 1共同形成側氧基； n係0至6； R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 係單鍵或雙鍵；其中： 當 係雙鍵時，X係N或CR X且Y係N或CR Y； 當 係單鍵時，X係C(=O)且Y係NR Y1或C(R Y2) 2； R X係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y1係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； 各R Y2獨立地係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視需要經一或多個R取代； 環B係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 4獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 4共同形成側氧基； m係0至4； R 5係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 6係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R a與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； 各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-- 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R b其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； R c及R d各獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或相同原子上的兩個R形成側氧基。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式(I)， 其中： 環A係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； L係鍵、-NH-或-O-； 各R 1獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 1共同形成側氧基； n係0至6； R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 係單鍵或雙鍵；其中： 當 係雙鍵時，X係N或CR X且Y係N或CR Y； 當 係單鍵時，X係C(=O)且Y係NR Y1或C(R Y2) 2； R X係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y1係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； 各R Y2獨立地係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視需要經一或多個R取代； 環B係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 4獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 4共同形成側氧基； m係0至4； R 5係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 6係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R a與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； 各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R b其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； R c及R d各獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 或相同原子上的兩個R形成側氧基。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物具有式(Ia)： ， 式(Ia)。
在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，X係N且Y係N。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，X係CR X且Y係N。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，X係C(C 1-C 3烷基)且Y係N。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，X係N且Y係CR Y。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，X係CR X且Y係CR Y。
在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係甲基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係CD 3。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係環丙基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R X係鹵素。
在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R Y係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R Y係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R Y係氫或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R Y係氫。在式(A)、(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R Y係C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物具有式(Ib)： ， 式(Ib)。
在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，Y係NR Y1。在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，Y係C(R Y2) 2。
在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R Y1係氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R Y1係C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R Y1係C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。
在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R Y2獨立地係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R Y2獨立地係氫或C 1-C 6烷基。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係環烷基或雜環烷基。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係3-至12員環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係5-或6員環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係3-至7員單環環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係5-至12員二環環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係7-至12員二環環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係9-至12員二環環烷基。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係雜環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係包含1至3個選自N、O或S之雜原子之3-至12員雜環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係5-或6員雜環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係包含1至3個選自N、O或S之雜原子之3-至7員單環雜環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係包含1至3個選自N、O或S之雜原子之5-至12員二環雜環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係包含1至3個選自N、O或S之雜原子之7-至12員二環雜環烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係包含1至3個選自N、O或S之雜原子之9-至12員二環雜環烷基。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係芳基或雜芳基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係芳基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係苯基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係雜芳基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係6員單環雜芳基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係吡啶基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係噠嗪基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係嘧啶基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係吡嗪基。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係螺二環。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環A係稠合二環。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，L係鍵。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，L係-NH-。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，L係-O-。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 1獨立地係鹵素。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 1係F。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係0至2。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係0或1。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係1或2。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係0。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係1。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係2。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，n係3。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 、 或 。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 、 、 、 、 、 、 或 。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 、 、 、 或 。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 2係氫或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 2係氫。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 2係C 1-C 6烷基。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 3係氫或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 3係氫。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 3係C 1-C 6烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係環烷基或雜環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係5-或6員環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係雜環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係5-或6員雜環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係完全飽和環。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係部分飽和環。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係芳基或雜芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係苯基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係雜芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係5-或6員雜芳基。環B係5員雜芳基。環B係6員雜芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係含有1至3個氮及0至1個氧之雜芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係含有2至4個氮之雜芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，環B係含有1或2個氮之雜芳基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 4獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 4獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 4獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，各R 4獨立地係C 1-C 6烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，其中m係0至2。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，m係0或1。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，m係0。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，m係1。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，m係2。在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，m係3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 、 或 。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 或 。
在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中， 係 。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係氫、鹵素、-CN、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係氫、-CN、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係氫、-CN、-OR a或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係氫、鹵素、-OR a或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係-OR a或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係-OR a。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係C 1-C 6烷氧基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係OCH 3。在一些實施例中，該OCH 3係OCD 3。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係C 1-C 3烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係甲基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係-CN。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係-O-C 1-C 3烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 5係-OMe。
在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 6係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 6係氫、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 6係氫、-CN或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 6係氫或C 1-C 6烷基。在式(A)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R 6係氫。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)、或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代。在本文所揭示的化合物之一些實施例，各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或環烷基、雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地係視需要經一或多個R取代。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或環烷基、雜環烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R a獨立地係C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R a獨立地係C 1-C 6烷基。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)、或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或環烷基、雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地係視需要經一或多個R取代。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或環烷基、雜環烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b係氫。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R b獨立地係C 1-C 6烷基。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或環烷基、雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地係視需要經一或多個R取代。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)、或C 1-C 6烷基(雜芳基)。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或環烷基、雜環烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d係氫。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地係C 1-C 6烷基。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示的化合物之一些實施例中，各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-NH 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R X、R Y、R Y1、R Y2、R a、R b、R c及R d基團中之一者或多者以高於氘之天然豐度之百分比包含氘。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，在以下基團R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R X、R Y、R Y1、R Y2、R a、R b、R c及R d中之一者或多者中，一或多個 1H係經一或多個氘置換。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R X、R Y、R Y1、R Y2、R a、R b、R c及R d中之各者中之氘豐度獨立地係至少1莫耳%、至少10莫耳%、至少20莫耳%、至少30莫耳%、至少40莫耳%、至少50莫耳%、至少60莫耳%、至少70莫耳%、至少80莫耳%、至少90莫耳%或100莫耳%。
在本文所揭示的化合物之一些實施例中，環A或環B之一或多個 1H係經一或多個氘置換。
本文中涵蓋上文針對於各種變數所述的基團之任何組合。在整篇說明書中，由熟習相關領域者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽係表1中之化合物中之一者。 表 1
在一些實施例中，本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽係以下化合物中之一者： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。 本文所揭示的化合物之其他形式 異構體 / 立體異構體
在一些實施例中，本文所述的化合物以幾何異構體存在。在一些實施例中，本文所述的化合物具有一或多個雙鍵。本文所提出的化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、同向(syn)、反向(anti)、異側(entgegen) (E)及同側(zusammen) (Z)異構體以及其相應混合物。在一些情境中，本文所述的化合物具有一或多個對掌性中心且各中心呈R組態或S組態存在。本文所述的化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其相應混合物。在本文所提供的化合物及方法之另外實施例中，由單個製備步驟、組合或互變所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物均可用於本文所述的應用中。在一些實施例中，藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應形成一對非對映異構化合物，分離該等非對映異構體且回收該等光學純對映異構體，即可將本文所述的化合物製成其個別立體異構體。在一些實施例中，以可解離之複合物為較佳。在一些實施例中，該等非對映異構體具有不同物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等相異度來分離。在一些實施例中，該等非對映異構體藉由對掌性層析，或較佳地，基於溶解度之差異藉由分離/解析技術來分離。在一些實施例中，隨後藉由將不會導致外消旋化之任何操作方式將光學純對映異構體連同解析劑一起回收。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文所述的化合物呈其同位素標記形式存在。在一些實施例中，本文所揭示的方法包括藉由投與此類同位素標記化合物治療疾病之方法。在一些實施例中，本文所揭示的方法包括藉由投與此類呈醫藥組合物之同位素標記化合物治療疾病之方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示的化合物包括同位素標記化合物，其與彼等本文所列舉者相同，但事實上一或多個原子經具有不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本文所揭示的化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別為諸如 2H (D)、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所述的化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體均在本發明之範疇內。某些同位素標記化合物(例如彼等其中併入放射性同位素諸如 3H及 14C者)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(即 3H)及碳-14(即 14C)同位素就其製備容易度及可檢測性而言係特別佳。
在一些實施例中，本文所揭示的取代基之各者中之氘豐度獨立地係至少1莫耳%、至少10莫耳%、至少20莫耳%、至少30莫耳%、至少40莫耳%、至少50莫耳%、至少60莫耳%、至少70莫耳%、至少80莫耳%、至少90莫耳%或100莫耳%。在一些實施例中，本文所揭示的取代基中之一者或多者包含氘之百分比高於氘之天然豐度。在一些實施例中，在本文所揭示的取代基中之一者或多者中，一或多個 1H係經一或多個氘置換。
在一些實施例中，本文所述的化合物藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所述的化合物以其醫藥上可接受之鹽存在。在一些實施例中，本文所揭示的方法包括藉由投與此類醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。在一些實施例中，本文所揭示的方法包括藉由投與此類呈醫藥組合物之醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。
在一些實施例中，本文所述的化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機或有機鹼及無機及有機酸中之任何者反應，以形成醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，在最終分離及純化本文所揭示的化合物、或其溶劑合物或立體異構體期間，或藉由使呈其游離形式之經純化化合物與適宜酸或鹼單獨地反應，且分離由此形成的鹽，來原位製備此等鹽。
醫藥上可接受之鹽之實例包括藉由使本文所述的化合物與礦物質、有機酸或無機鹼反應製得的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、巴莫酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、酞酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及二甲基苯磺酸鹽。
此外，本文所述的化合物可經製備成醫藥上可接受之鹽，其藉由使化合物之游離鹼形式與包括(但不限於)以下之醫藥上可接受之無機或有機酸反應而形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸(諸如草酸)儘管本身不為醫醫上可接受但仍可用於製備適用作獲得本文所揭示的化合物、其溶劑合物或立體異構體及其醫醫上可接受之酸加成鹽之中間物之鹽。
在一些實施例中，本文所述的包含游離酸基團之彼等化合物與醫藥上可接受之金屬陽離子之適宜鹼(諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、與氨、或與醫藥上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，像鋰、鈉、鉀、鈣及鎂、及鋁鹽及類似者。鹼之例示性實例包括氫氧化鈉、、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及類似者。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及類似者。應理解，本文所述的化合物亦包括其所含有的任何鹼性含氮基團之季銨化。在一些實施例中，水溶性或油溶性或可分散性產物藉由此種季銨化獲得。 溶劑合物
在一些實施例中，本文所述的化合物以溶劑合物存在。在一些實施例中，本發明提供藉由投與呈此類溶劑合物之形式之化合物治療疾病之方法。在一些實施例中，本發明提供藉由投與包含呈此類溶劑合物之形式之化合物之組合物治療疾病之方法。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且在一些實施例中，係在用醫藥上可接受之溶劑結晶之過程期間形成。 互變異構體
在一些情境中，化合物以互變異構體存在。本文所述的化合物包括本文所述式範圍內的所有可能的互變異構體。互變異構體係藉由氫原子之遷移可交互轉化的伴隨著單鍵及相鄰雙鍵之轉換之化合物。在其中互變異構化係可行之鍵結排列中，將存在互變異構體之化學平衡。涵蓋本文所揭示的化合物之所有互變異構形式。互變異構體之確切比率取決於幾個因素，包括溫度、溶劑及pH。 治療方法
本文揭示治療有需要個體之至少部分地受ENPP1調節之疾病之方法，其包括對該個體投與治療有效量之本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文揭示治療個體中之癌症之方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文揭示抑制有需要個體中之ENPP1之方法，該方法包括對該個體投與一定量之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文揭示藉由水解cGAMP及/或產生免疫抑制腺苷調節有需要個體之STING路徑之方法，該方法包括對該個體投與一定量之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該個體患有癌症。
在一些實施例中，該癌症係實體腫瘤。在一些實施例中，該實體腫瘤係乳癌、肺癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該癌症係惡性血液病。在一些實施例中，該惡性血液病係白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些實施例中，該惡性血液病係B細胞惡性病。在一些實施例中，該惡性血液病係多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，該癌症係復發性或難治性癌症。在一些實施例中，該癌症係轉移性癌症。
在一些實施例中，該癌症係肝細胞癌、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、睾丸、胰臟癌、甲狀腺癌或乳癌。在一些實施例中，該癌症係基底細胞癌、膽道癌、骨癌、腦癌(例如多形性神經膠質母細胞瘤、膠質瘤、神經管胚細胞瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNET)、聽神經瘤、膠質瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、許旺氏瘤(schwannoma)、CNS淋巴瘤、原始神經外胚層腫瘤、顱咽管瘤、脊索瘤、神經管胚細胞瘤、腦神經母細胞瘤、中樞神經細胞瘤(central neurocytoma)、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤、非典型畸胎類橫紋肌樣瘤、軟骨肉瘤、軟骨瘤、脈絡叢癌(choroid plexus carcinoma)、脈絡叢乳頭瘤、顱咽管瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、神經節細胞瘤(gangliocytoma)、胚細胞瘤(germinoma)、血管母細胞瘤、血管外皮細胞瘤、轉移性腦腫瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤(astrocytoma)、寡樹突神經膠質瘤、寡樹突細胞瘤、幼年型纖維性星狀細胞瘤、室管膜下巨細胞星狀瘤、神經節膠質細胞瘤(ganglioglioma)、室管膜下室管膜瘤(subependymoma)、多形性黃色瘤形星形細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytom)、退行性星細胞瘤(anaplastic astrocytoma)、多形性神經膠質母細胞瘤、腦幹膠質瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、寡樹突細胞瘤、小腦星狀細胞瘤(cerebellar astrocytoma)、嬰兒促結締組織增殖性星形細胞瘤(desmoplastic infantile astrocytoma)、室管膜下巨細胞星狀瘤、瀰漫性星形細胞瘤、混合型膠質瘤、視神膠質瘤、大腦膠質瘤病、多焦點神經膠質性腫瘤、多中心多型性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤、神經節膠質細胞瘤)、乳癌、頭頸癌、呼吸系統之癌症、泌尿系統之癌症、絨毛膜癌、結腸癌、結締組織癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、胃癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、血液癌(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、幼年型骨髓單核球白血病(JMML)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、多發性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤(solitary myeloma)、局部骨髓瘤、髓外骨髓瘤、小淋巴球性淋巴瘤、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤及大B細胞淋巴瘤)、上皮內贅瘤、腎癌、喉頭癌、肺癌、淋巴系統癌症、黑色素瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、口腔癌症(例如唇、舌、口及咽)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睾丸癌或子宮癌。
本文揭示治療有需要個體之感染之方法，其包括投與治療有效量之本文所揭示的化合物。在一些實施例中，該感染係病毒感染。在一些實施例中，該病毒感染係由於DNA病毒所致。在一些實施例中，該病毒感染係由於疱疹病毒所致。在一些實施例中，該疱疹病毒選自單純疱疹病毒1 (HSV-l)、單純疱疹病毒2 (HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)、人類巨大細胞病毒(HCMV)、人類疱疹病毒6A (HHV-6A)、人類疱疹病毒6B (HHV-6B)、人類疱疹病毒7 (HHV-7)及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(KSHV)。在一些實施例中，該疱疹病毒係單純疱疹病毒1 (HSV-l)。在一些實施例中，該病毒感染係由於逆轉錄病毒所致。在一些實施例中，該逆轉錄病毒係人類免疫缺陷病毒(HIV)。在一些實施例中，該逆轉錄病毒係HIV-1、HIV-2或人類嗜T淋巴球病毒(HTLV)。在一些實施例中，該病毒感染係由於肝炎病毒所致。在一些實施例中，該肝炎病毒係B型肝炎病毒(HBV)或D型肝炎病毒(HDV)。在一些實施例中，該病毒感染係由於疫苗病毒(VACV)、腺病毒或人類乳突病毒(HPV)所致。在一些實施例中，該病毒感染係由於RNA病毒所致。在一些實施例中，該病毒感染係由於登革熱病毒、黃熱病病毒、伊波拉病毒、馬爾堡病毒、委內瑞拉腦炎病毒或寨卡病毒所致。 給藥
在某些實施例中，含有本文所述的化合物之組合物經投與以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之症狀中之至少一者之量投與至已經罹患疾病或病狀的患者。有效用於此用途之量取決於疾病或病狀之嚴重度及病程、既往療法、患者的健康狀態、體重、及對藥物之反應、及主治醫師的判斷。治療有效量視需要藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定。
在預防應用中，投與含有本文所述的化合物之組合物至易罹患特定疾病、病症或病狀或以其他方式處於特定疾病、病症或病狀風險中之患者。此種量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，該等精確量亦取決於患者的健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及病程、既往療法、患者的健康狀態、及對藥物之反應、及主治醫師的判斷。在一個態樣中，預防性治療包括投與至先前曾經歷所治療疾病之至少一種症狀或危險因素且目前處於緩解的哺乳動物包含本文所述的化合物之醫藥組合物、或其醫藥上可接受之鹽，以便防止該疾病或病狀之症狀之復發。
在其中患者的病狀並未改良之某些實施例中，根據醫生的判斷，該等化合物之投與係長期投與，亦即一段延長之時間期，包括整個患者生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病狀之症狀。
在其中患者的狀態確實改良之某些實施例中，所投與藥物之劑量暫時減少或暫時暫停一定時間長度(亦即「藥物假期」)。在特定實施例中，該藥物假期之長度在2天至1年之間，包括(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間的劑量降低係(僅舉例而言) 10%至100%，包括(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦發生患者的病狀之改良，必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，投與之劑量或頻率或二者依症狀降低至保留改良之疾病、病症或病狀之水平。在某些實施例中，然而，該患者在症狀之任何復發時需要長期間歇性或每日治療。
對應於此種量之給定藥劑之量根據因素諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重度、需要治療的個體或宿主之屬性(例如體重、性別)而改變，但仍根據圍繞該病例之特定情況，包括(例如)所投與的特定藥劑、投與途徑、所治療的病狀及所治療的個體或宿主來確定。
然而，一般而言，用於成年人類治療之劑量通常在0.01 mg至5000 mg/天之範圍內。在一個態樣中，用於成年人類治療之劑量係約1 mg至約1000 mg/天。在一個實施例中，以單次劑量或同時或以適宜時間間隔(例如以每天兩個、三個、四個或更多個子劑量)投與的多次劑量方便地呈現期望劑量。
在一個實施例中，適合於本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量係約0.01至約50 mg/kg/體重。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之變數之數量，每日劑量或劑型中活性物之量係低於或高於本文所指示的範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量根據許多變數包括(但不限於)所使用的化合物之活性、待治療的疾病或病狀、投與模式、個別個體之需求、所治療的疾病或病狀之嚴重度及從業人員的判斷)而改變。
此類治療方案之毒性及治療功效藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序來確定，包括(但不限於)LD 10及ED 90之確定。毒性效應與治療效應間之劑量比係治療指數且其表示為LD 50與ED 50之比。在某些實施例中，從細胞培養分析及動物研究獲得的資料係用於調配治療有效每日劑量範圍及/或用於哺乳動物(包括人類)中之治療有效單位劑量量。在一些實施例中，本文所述的化合物之每日劑量位於包括ED 50且毒性最小之循環濃度範圍內。在某些實施例中，該每日劑量範圍及/或該單位劑量量在此範圍內根據所採用的劑型及所利用的投與途徑而改變。
在任何前述態樣中係其他實施例，其中本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係：(a)全身投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與至哺乳動物；及/或(e)局部投與至哺乳動物；及/或(f)非全身或局部投與至哺乳動物。
在前述態樣中之任何態樣中係包括單次投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)該化合物係每天一次投與；或(ii)該化合物係在一天的跨度內多次投與至哺乳動物之其他實施例。
在前述態樣中之任何態樣中係包括有效量之化合物之多次投與之其他實施例，包括其中(i)該化合物係連續或間歇地：如以單次劑量投與；(ii)多次投與之間的時間係每6小時；(iii)該化合物係每8小時投與至哺乳動物；(iv)該化合物係每12小時投與至個體；(v)該化合物係每24小時投與至個體之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中該化合物之該投與係暫時暫停或所投與的化合物之劑量係暫時減少；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，該藥物假期之長度從2天至1年改變。 投與途徑
適宜之投與途徑包括(但不限於)口服、靜脈內、直腸、氣霧劑、非經腸、眼科、肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻及局部投與。此外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接室內、腹膜內、淋巴內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所述的化合物係以局部而非全身方式投與，例如，經由將化合物經常以儲積製劑或持續釋放型調配物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如經皮下或經肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。此外，在其他實施例中，該藥物係在標靶藥物遞送系統中，例如在塗覆有器官特異性抗體之脂質體中遞送。在此類實施例中，該等脂質體係靶向器官且被器官選擇性地吸收。又在其他實施例中，如本文所述的化合物係以快速釋放型調配物之形式、以延長釋放型調配物之形式、或以中間體釋放型調配物之形式提供。又在其他實施例中，本文所述的化合物係局部投與。 醫藥組合物 / 調配物
本文所述的化合物係根據標準醫藥實務單獨地或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合成醫藥組合物投與至有需要個體。在一個實施例中，本發明之化合物可投與至動物。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、直腸及局部投與途徑。
在另一個態樣中，本文提供包含本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之賦形劑而調配，該賦形劑促進將活性化合物加工成可醫藥上使用的製劑。恰當的調配物係取決於所選擇的投與途徑。本文所述的醫藥組合物之概述可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover、John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第十七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其關於此揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
本文所述的醫藥組合物藉由適宜投與途徑，包括(但不限於)口服、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、口頰、局部、直腸或經皮投與途徑投與至個體。本文所述的醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣霧劑、固體口服劑型、粉末、中間體釋放型調配物、控制釋放型調配物、快速熔融調配物、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、糖錠(dragee)、泡騰調配物、凍乾調配物、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈動釋放型調配物、多顆粒調配物、及混合中間及控制釋放型調配物。
包含本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以習知方式，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合物、溶解、造粒、製造糖錠(dragee-making)、研磨(levigating)、乳化、封裝、包埋或壓縮製程來製造。
用於口服使用之醫藥組合物藉由將一或多種固體賦形劑與本文所述的化合物中之一者或多者混合，視需要研磨所得混合物，且在添加適宜助劑(若需要)後加工顆粒之混合物以獲得錠劑或糖錠核來獲得。適宜賦形劑包括(例如)填充，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如(例如)玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。若需要，則添加崩解劑，諸如交聯交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。在一些實施例中，將染料或顏料添加至錠劑或糖錠塗料以用於識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與的醫藥組合物包括由明膠製成的推入配合式膠囊(push-fit capsule)、以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。該推入配合式膠囊含有與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視需要穩定劑混合之活性成分。在軟膠囊中，將該等活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸使用之醫藥組合物經調配成輸注劑(infusion)或注射劑(injection)。在一些實施例中，該適合於注射或輸注之醫藥組合物包含無菌水性溶液、或分散液、或包含本文所述的化合物之無菌粉末、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，該液體載劑係溶劑或液體分散液介質，其包含(例如)水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及類似者)、植物油、非毒性甘油酯及其任何組合。在一些實施例中，該等醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物之生長。 組合
本文揭示使用本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽與另外治療劑之組合治療與ENPP1相關聯之疾病或病症之方法。
在一些實施例中，該另外治療劑係與本文所揭示的化合物同時投與。在一些實施例中，該另外治療劑及該本文所揭示的化合物係按順序投與。在一些實施例中，該另外治療劑與本文所揭示的化合物相比較少頻率地投與。在一些實施例中，該另外治療劑與本文所揭示的化合物相比較多頻率地投與。在一些實施例中，該另外治療劑在本文所揭示的化合物之投與之前投與。在一些實施例中，該另外治療劑在本文所揭示的化合物之投與之後投與。
在一些實施例中，該另外治療劑係抗癌劑。
在一些實施例中，該另外治療劑係ALK抑制劑：例如克唑替尼(crizotinib)、NVP - TAE684、色瑞替尼(ceritinib)、阿雷替尼(alectinib)、布利替尼(brigatinib)、恩曲替尼(entrecinib)或勞拉替尼(lorlatinib)；雄激素受體抑制劑：例如恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯醯胺(apalutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、奧特尼爾(orteronel)、加勒特龍(galeterone)、西維諾尼(seviteronel)、比卡魯胺(bicalutamide)或氟他胺(flutamide)；抗腫瘤劑：例如奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)或順鉑；芳香酶抑制劑：依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟維司群(fulvestrant)或他莫昔芬(tamoxifen)；BCL-2抑制劑：例如維奈托克(venetoclax)；BCR-ABL抑制劑：例如伊馬替尼(imatinib)、伊馬替尼(inilotinib)、尼洛替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib)、博舒替尼(bosutinib)、帕納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、達魯舍替(danusertib)、塞卡替尼(saracatinib)或PF03814735；BRAF抑制劑：例如維羅非尼(vemurafenib)或達拉菲尼(dabrafenib)；CD20抗體：例如利妥昔單抗(rituximab)、托西奠單抗(tositumomab)或奧法木單抗(ofatumumab)；CDK4/6抑制劑：例如阿瓦西地(alvocidib)、帕布昔利布(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)或阿貝西尼(abemaciclib)；CTLA-4抑制劑：例如曲美木單抗(tremelimumab)或易普利單抗(ipilimumab)；DNA合成抑制劑：例如卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、奈拉濱(nelarabine)或羥基脲；表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：例如吉非替尼(gefitinib)、奧斯替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)；ERK抑制劑：例如優立替尼(ulixertinib)、MK 8353或LY 3214996；KRAS抑制劑：例如AMG-510、MRTX849或ARS-3248；FGFR抑制劑：例如英菲格拉替尼(infigratinib)、多韋替尼(dovitinib)、厄達替尼(erdafitinib)、TAS-120、培米替尼(pemigatinib)、BLU-554或AZD4547；FLT3抑制劑：例如舒尼替尼(sunitinib)、米哚妥林(midostaurin)、坦度替尼(tanutinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂替尼(lestaurtinib)、奎扎替尼(quizartinib)或克雷拉尼(crenolanib)；熱休克蛋白(HSP)抑制劑：例如坦螺旋黴素(tanespimycin)；刺猬(Hedgehog)拮抗劑：例如維莫德吉(vismodegib)；HER2受體抑制劑：例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、皮妥珠單抗(pertuzumab)、來那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)或拉帕替尼；組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDI)：例如伏立諾他(vorinostat)；免疫調節劑：例如阿夫土珠單抗(afutuzumab)、來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)或泊馬度胺(pomalidomide)；CD40抑制劑：例如達西珠單抗(dacetuzumab)；MEK抑制劑：例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比尼替尼(binimetinib)或司美替尼(selumetinib)；MET抑制劑：例如克唑替尼(crizotinib)或卡博替尼(cabozantinib)；mTOR抑制劑：例如替西羅莫司(temsirolimus)、利達慕斯(ridaforolimus)、依維莫司(everolimus)或西羅莫司(sirolimus)；PD1抑制劑：例如納武單抗(nivolumab)或帕姆單抗(pembrolizumab)；PDL1抑制劑：例如MSB0010718C；YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105；PI3K抑制劑：例如皮克里斯(pictilisib)、達克里斯(dactolisib)、阿培里斯(alpelisib)、布帕里斯(buparlisib)、塔西利昔(taselisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、度維里斯(duvelisib)或厄布利塞(umbralisib)；PIK3CA抑制劑；促細胞凋亡受體促效劑(PARAs)：例如杜拉樂明(dulanermin)；蛋白酶體抑制劑：例如硼替佐米(bortezomib)；SHP2抑制劑；或酪胺酸激酶抑制劑：例如厄洛替尼(erlotinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼(sunitinib)或帕唑帕尼(pazopanib)。 實例 實例 1 ： N-(4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -4- 胺之一般程序
在0℃下，將NBS (7.17 g，40.3 mmol)添加至 化合物 1_1(5 g，40.3 mmol)含在DCM (100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物2小時。在減壓下移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 1_2(7 g，85.9%產率)。LCMS：[M+H] += 203.0。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.60 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。 步驟 2 ： 用於製備 3- 溴 -5- 碘 -2- 甲氧基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 1_3) 之一般程序
在0℃下，將NIS (8.60 g，38.2 mmol)添加至 化合物 1_2(7 g，34.7 mmol)含在MeCN/AcOH (70 mL/7 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物16小時。在減壓下移除溶劑後，用水(100 mL)稀釋所獲得的殘餘物。以DCM (100 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(100 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮以提供呈黃色固體之對應 化合物 1_3(10.3 g，90%產率)。粗產物可直接用於下一步驟。LCMS：[M+H] += 328.8。 步驟 3 ：用於製備 (E)-3- 溴 -5-(2- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲氧基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 1_5) 之一般程序
在110℃下，在N 2氣氛下攪拌 化合物 1_3(10 g，30.5 mmol)、 化合物 1_4(6.65 g，33.6 mmol)、K 3PO 4(19.40 g，91.5 mmol)、SPhos (1.3 g，3.1 mmol)及Pd(OAc) 2(697.5 mg，3.1 mmol)含在MeCN/H 2O (80 mL/20 mL)中之混合物10小時。在減壓下移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 1_5(3.5 g，42%產率)。LCMS：[M+H] += 273.0。 步驟 4 ：用於製備 7- 溴 -6- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ( 化合物 1_6) 之一般程序
將濃鹽酸(20 mL)添加至 化合物 1_5(3.5 g，12.9 mmol)含在EtOH (20 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該混合物16小時。在減壓下移除溶劑以提供呈棕色固體之對應 化合物 1_6(2 g，69.0%產率)。粗產物可直接用於下一步驟。 LCMS：[M+H] += 227.0。 步驟 5 ：用於製備 6- 甲氧基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ( 化合物 1_8) 之一般程序
在90℃下，在N 2氣氛下攪拌 化合物 1_6(2 g，8.85 mmol)、 化合物 1_7(2.75 g，13.2 mmol)、Cs 2CO 3(8.66 g，26.55 mmol)及Pd(PPh 3) 4(1.03 g，0.89 mmol)含在DMF (20 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物16小時。在減壓下濃縮所得混合物後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈紫色固體之對應 化合物 1_8(500 mg，25.0%產率)。LCMS：[M+H] += 229.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.30 (m, 1H), 6.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.55 – 6.49 (m, 1H), 4.00 (s, 6H)。 步驟 6 ：用於製備 3- 溴 -6- 甲氧基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ( 化合物 1_9) 之一般程序
在0℃下，將NBS (312 mg，1.75 mmol)添加至 化合物 1_8(500 mg，2.19 mmol)含在DCM (10 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2秒。在減壓下移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 1_9(180 mg，26.9%產率)。LCMS：[M+H] += 307.0。 步驟 7 ：用於製備 6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ( 化合物 1_11) 之一般程序
在110℃下，在N 2氣氛下攪拌 化合物 1_9(180 mg，0.59 mmol)、 化合物 1_10(0.5 mL)、Cs 2CO 3(577 mg，1.77 mmol)、XPhos (87 mg，0.18 mmol)及Pd 2(dba) 3(55 mg，0.06 mmol)含在二噁烷(10 mL)中之混合物16小時。在減壓下移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 1_11(120 mg)。LCMS：[M+H] += 243.1。 步驟 8 ：用於製備 (4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 1_13) 之一般程序
在0℃下，將NaH (59 mg，1.47 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 1_11(120 mg，0.49 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下在N 2氣氛下攪拌反應混合物0.5小時。然後，添加 化合物 1_12(211 mg，0.74 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(30 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(30 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 1_13(80 mg)。LCMS：[M+H] += 448.3。 步驟 9 ：用於製備 4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯胺 ( 化合物 1_14) 之一般程序
在室溫下攪拌 化合物 1_13(80 mg，0.18 mmol)含在DCM (5 mL)及TFA (1 mL)中之溶液2小時。在減壓下移除溶劑後，藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到呈白色固體之對應 化合物 1_14(40 mg，64.5%產率)。LCMS：[M+H] += 348.2。 步驟 10 ：用於製備 N-(4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺之一般程序
將 化合物 1_15(28 mg，0.24 mmol)及TEA (36 mg，0.36 mmol)添加至 化合物 1_14(40 mg，0.12 mmol)含在DCM (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應2小時。在減壓下移除溶劑後，藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以提供 實例 1(1.5 mg，2.9%產率)。LCMS：[M+H] += 427。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 實例 2 ： N-(4-((6- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺之合成
如實例1中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 397.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.67 – 6.61 (m, 3H), 6.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。 實例 3 ： N-(4-((6- 甲氧基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺之合成
如實例1中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 413.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.65 – 6.55 (m, 3H), 6.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。 實例 4 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
在0℃下，將NaH (44 mg，1.11 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 1_11(90 mg，0.37 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在0℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物0.5小時。然後，添加 化合物 4_1(116 mg，0.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在用水(30 mL)稀釋該反應混合物後，以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到 實例 4(17 mg，10.3%)。LCMS：[M+H] += 448.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 實例 5 ： 4-((6- 甲氧基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 398.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。 實例 6 ： 4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 412.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 3H), 7.23 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 實例 7 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 434.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.29 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。 實例 8 ： 4-((6- 甲氧基 -7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 398.1。 1H NMR：(400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。 實例 9 ： 4-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 394.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。 實例 10 ： 4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 408.1。 1H NMR：(400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.16 (s, 1H),7.10-7.04 (m, 2H), 6.560 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。 實例 11 ： 4-((6- 甲氧基 -7-(1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 452.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.69 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。 實例 12 ： 4-((6- 甲氧基 -7-(1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 426.1。
1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.09 – 6.97 (m, 5H), 6.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 實例 13 ： 4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -7-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例4中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 409.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.57 – 7.47 (m, 3H), 7.32 – 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 實例 14 ： 4-[(3,6- 二甲基 -7- 苯基吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ]-3,5- 二氟苯 -1- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 7- 溴 -3,6- 二甲基 -2-( 三甲基矽基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ( 化合物 14_3) 之一般程序
將LiCl (652.26 mg，15.4 mmol)、Na 2CO 3(1.6 g，15.4 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.12 g，15.4 mmol)及 化合物 14_2(5.2 g，46.2 mmol)添加至 化合物 14_1(4.8 g，15.4 mmol)含在DMF (50 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下濃縮溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 14_3(2.7 g，59.0%產率)。LCMS：[M+H] += 299.0。 步驟 2 ：用於製備 7- 溴 -3,6- 二甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ( 化合物 14_4) 之一般程序
將TBAF (7.1 g，27.4 mmol)添加至 化合物 14_3(2.7 g，9.1 mmol)含在THF (30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 14_4(1.2 g，58.7%產率)。LCMS：[M+H] += 226.9。 步驟 3 ：用於製備 4-(((3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 14_6) 之一般程序
在0℃下，將NaH (240.0 mg，10.0 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 14_4(750.0 mg，3.3 mmol)含在DMF (8 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。然後，添加 化合物 14_5(953.3 mg，3.3 mmol)，且在室溫下攪拌該反應混合物30分鐘。在藉由水(10 mL)中止該反應混合物後，以乙酸乙酯( 3×25 mL)萃取水層。用飽和NaCl溶液(3×50 mL)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 14_6(330 mg，23.0%產率)。LCMS：[M+H] += 429.9。 步驟 4 ：用於製備 4-[(3,6- 二甲基 -7- 苯基吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ]-3,5- 二氟苯 -1- 磺醯胺之一般程序
將K 2CO 3(212.0 mg，1.5 mmol)、XPhos-Pd-G2 (40.2 mg，0.05 mmol)及苯基硼酸(124.7 mg，1.0 mmol)添加至 化合物 14_6(220.0 mg，0.5 mmol)含在二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到實例14 (22.7 mg，10.4%產率)。LCMS：[M+H] += 428.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.43 – 7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 實例 15 ： 4-((6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例14中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 378.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 4H), 7.07 – 7.02 (m, 2H), 6.73 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。 實例 16 ： 4-((3,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例14中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 392.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.09 – 7.03 (m, 3H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 實例 17 ： 4-((3,6- 二甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
如實例14中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 432.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.35 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.18 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)。 實例 18 ： 4-((3,6- 二甲基 -7-(1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
如實例14中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 486.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。 實例 19 ： 4-[(6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基咪唑并 [5,4-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯 -1- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-{[(5- 胺基 -2- 甲氧基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 苯 -1- 磺醯胺 ( 化合物 19_2) 之一般程序
將TEA (126.3 mg，1.25 mmol)及 化合物 19_1(145.0 mg，0.83 mmol)添加至 化合物 22_8(160.0 mg，0.42 mmol)含在THF (3 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 19_2(120 mg，70.3%產率)。LCMS：[M+H] += 411.0。 步驟 2 ：用於製備 4-[(6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基咪唑并 [5,4-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯 -1- 磺醯胺之一般程序
將K 2CO 3(80.8 mg，0.59 mmol)及碘甲烷(30.43 mg，0.214 mmol)添加至 化合物 19_2(80.0 mg，0.20 mmol)含在DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物6小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到實例19 (15.74 mg，19.0%產率)。LCMS：[M+H] += 425.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 3H), 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。 實例 20 ： 4-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例19中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 409.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 5H), 7.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 實例 21 ： 4-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3- 溴 -4- 氯 -2- 甲氧基吡啶 ( 化合物 21_2) 之一般程序
將N-溴琥珀醯亞胺(6.2 g，34.83 mmol)添加至 化合物 21_1(5.0 g，34.83 mmol)含在DMF (20 mL)中之溶液。在90℃下攪拌反應混合物16小時。在用水(30 mL)中止該反應後，以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取所得水性溶液。用飽和NaCl (30 mL x 2)洗滌已合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，然後在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 21_2(2.4 g，31.0%產率)。 1H NMR：(400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。 步驟 2 ：用於製備 5- 溴 -4- 氯 -6- 甲氧基菸鹼醛 ( 化合物 21_3) 之一般程序
在N 2氣氛下，將二異丙基醯胺鋰之正己烷溶液(2M，3.4 mL，6.8 mmol)緩慢添加至-78℃的 化合物 21_2(1.0 g，4.5 mmol)含在無水THF (20 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌該混合物1小時。添加無水DMF (1 mL)且繼續攪拌30分鐘。使該混合物緩慢升溫至室溫且藉由飽和NH 4Cl水性溶液(30 mL)中止。然後，以乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取該混合物。將有機相組併在一起，用水(30 mL x 1)及鹽水(30 mL x 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 21_3(0.32 g，產率28.4%)。 1H NMR：(400 MHz, CDCl 3) δ 10.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。 步驟 3 ：用於製備 7- 溴 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 ( 化合物 21_4) 之一般程序
將肼單水合物(350 mg，7.0 mmol，98%)添加至經攪拌之 化合物 21_3(350 mg，1.40 mmol)含在EtOH (5 mL)中之溶液。在70℃下在密封管中攪拌所得混合物過夜。添加水以稀釋該混合物且然後以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。用鹽水(20 mL x 1)洗滌已合併的有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 21_4(130 mg，40.8%)。LCMS：[M+H] += 227.9。 步驟 4 ：用於製備 4-((7- 溴 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 21_4) 之一般程序
將NaH (35 mg，0.86 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 21_4(130 mg，0.57 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液且在0℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物0.5小時。將 化合物 1_12(171 mg，0.68 mmol)添加至該反應混合物，在室溫下攪拌其2小時。在該反應完成後，用水(30 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(20 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 21_4(60 mg，26.5%)。LCMS：[M+H] += 396.9。 步驟 5 ：用於製備 4-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將K 2CO 3(21.8 mg，0.30 mmol)、XPhos-Pd-G2 (40.2 mg，0.05 mmol)及苯基硼酸(36.6 mg，0.30 mmol)添加至 化合物 21_5(60.0 mg，0.15 mmol)含在二噁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物6小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到實例21 (8.66 mg，14.5%產率)。LCMS：[M+H] += 395.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 – 7.36 (m, 3H), 7.34 – 7.18 (m, 4H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.07 (s, 3H)。 實例 22 ： 4-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ： 用於製備 3- 溴 -4- 氯 -5- 硝基吡啶 -2- 醇 ( 化合物 22_2) 之一般程序
使THF (50 mL)冷卻至-78℃且將無水NH 3(20 mL)濃縮至THF中。添加第三丁醇鉀(3.1 g，27.5 mmol)且允許該混合物升溫至-35℃。使含在THF (20 mL)中之 化合物 22_1(2.6 g，11 mmol)冷卻至0℃且歷時5分鐘添加 t-BuOOH之溶液(5M含在癸烷中，2.2 mL，11 mmol)。然後歷時0.5小時將該溶液滴加至KO t-Bu溶液，然後在-35℃下攪拌1小時且然後用10 mL飽和NH 4C1溶液小心中止。使該混合物升溫至室溫且攪拌過夜。然後，濃縮有機物且用NH 4C1溶液使該殘餘物變為酸性然後過濾。用冷H 2O洗滌該固體且乾燥以得到呈暗棕色固體之標題 化合物 22_2(2.5 g，92%)。LCMS：[M-H] -= 250.9。 步驟 2 ：用於製備 3- 溴 -4- 氯 -2- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 ( 化合物 22_4) 之一般程序
將 化合物 22_3(1.02 g，6.89 mmol)添加至 化合物 22_2(872 mg，3.45 mmol)含在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在55℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 22_4(400 mg，43.5%產率)。 1H NMR：(400 MHz, CDCl 3) δ 8.97 (s, 1H), 4.08 (s, 3H)。 步驟 3 ：用於製備 4-(((3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 22_6) 之一般程序
將 化合物 22_5(334 mg，1.49 mmol)及DIPEA (773 mg，5.99 mmol)添加至 化合物 22_4(400 mg，1.49 mmol)含在乙腈(5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該混合物2小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 22_6(288 mg，46%產率)。LCMS：[M+H] += 416.8, 5。 步驟 4 ：用於製備 4-(((2- 甲氧基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 22_7) 之一般程序
將苯基硼酸(168 mg，1.38 mmol)、XPhos-Pd-G2 (54 mg，0.068 mmol)及K 2CO 3(286 mg，2.07 mmol)添加至 化合物 22_6(288 g，0.69 mmol)含在二噁烷-H 2O (5 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈綠色固體之對應 化合物 22_7(228 g，79.6%產率)。LCMS：[M+H] += 415.0, 5。 步驟 5 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2- 甲氧基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 22_8) 之一般程序
將雷尼鎳(Raney-Ni) (50 mg)及肼單水合物(138 mg，2.76 mmol，98%)添加至 化合物 22_7(228 mg，0.55 mmol)含在乙醇(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物1小時。過濾該混合物，且在真空下濃縮濾液以得到淡黃色固體。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的固體以提供對應 化合物 22_8(100 mg，47.3%產率)。LCMS：[M+H] += 385.1。 步驟 6 ：用於製備 4-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將原乙酸三乙酯(422 mg，2.6 mmol)及Py-HCl (30 mg，0.26 mmol)添加至 化合物 22_8(100 mg，0.26 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到實例22 (73 mg，68.6%產率)。LCMS：[M+H] += 409.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 實例 23 ： 4-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例22中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 395.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.06 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。 實例 24 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-(((3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 24_3) 之一般程序
將 化合物 24_1(107 mg，0.48 mmol)及DIPEA (248 mg，1.93 mmol)添加至 化合物 22-4(128 mg，0.48 mmol)含在乙腈(3 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該混合物2小時。在減壓下濃縮溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 24_2(98 mg，45.3%產率)。LCMS：[M+H] += 452.8。 步驟 2 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-(((2- 甲氧基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 24_3) 之一般程序
將苯基硼酸(53 mg，0.44 mmol)、XPhos-Pd-G2 (17 mg，0.02 mmol)及K 2CO 3(90 mg，0.065 mmol)添加至 化合物 24_2(98 mg，0.22 mmol)含在二噁烷-H 2O (3 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 24_3(89 mg，91.3%產率)。LCMS：[M+H] += 450.9。 步驟 3 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2- 甲氧基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 24_4) 之一般程序
將雷尼鎳(50 mg)及肼單水合物(49 mg，0.98 mmol)添加至 化合物 24_3(89 mg，0.19 mmol)含在乙醇(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物1小時。過濾該混合物且在真空下濃縮濾液以得到淡黃色固體，其藉由急驟矽膠層析純化以得到呈黃色固體之對應 化合物 24_4(28 mg，33.7%產率)。LCMS：[M+H] += 420.9。 步驟 4 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將原乙酸三乙酯(108 mg，0.66 mmol)及Py-HCl(1 mg，0.006 mmol)添加至 化合物 24_4(28 mg，0.06 mmol)含在乙腈(2 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應3小時。在減壓下濃縮該反應混合物且藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 24(20 mg，66.6%產率)。LCMS：[M+H] += 416.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.28 – 7.17 (m, 4H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 實例 25 ： 4-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例24中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 427.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 3H), 7.37 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 實例 26 ： 4-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3- 溴 -2- 甲基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 26_2) 之一般程序
在-50℃下，將NBS (37 g，207.8 mmol)添加至 化合物 26_1(7.6 g，70.4 mmol)含在乙腈(80 mL)中之溶液。在-50℃下攪拌該混合物3小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由急驟矽膠層析純化殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 26_2(7.4 g，56%產率)。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.82 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。 步驟 2 ：用於製備 3- 溴 -2- 甲基吡啶 -4- 醇 ( 化合物 26_3) 之一般程序
在0℃下，將NaNO 2(5.5 g，79.6 mmol)添加至 化合物 26_2(7.4 g，39.8 mmol)含在H 2O (60 mL)及H 2SO 4(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物3小時。在100℃下加熱6小時後，在減壓下移除溶劑且藉由急驟矽膠層析純化殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 26_3(3.8 g，51%產率)。 步驟 3 ：用於製備 3- 溴 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 醇 ( 化合物 26_4) 之一般程序
將KNO 3(4.02 g，40.6 mmol)添加至 化合物 26_3(3.8 g，20.3 mmol)含在H 2SO 4(20 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該混合物16小時。在使該反應混合物冷卻至0℃後，小心添加氫氧化銨以調整pH至約5至6。標題化合物沉澱出且藉由過濾收集。然後，在真空中在50℃下乾燥所獲得的固體以得到呈淺黃色固體之 化合物 26_4(2.65 g，48.3%產率)。LCMS：[M+H] += 232.9。 步驟 4 ：用於製備 3- 溴 -4- 氯 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 ( 化合物 26_5) 之一般程序
在0℃下，將N,N-二甲基苯胺(1.38 g，11.4 mmol)添加至 化合物 26_4(2.65 g，11.4 mmol)含在POCl 3(20 mL)中之溶液。在100℃下攪拌該反應混合物1小時。在真空中移除溶劑以得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析純化以得到呈黃色固體之 化合物 26_5(1.46 g，51.1%產率)。LCMS：[M+H] += 251.0。 步驟 5 ：用於製備 4-(((3- 溴 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 26_6) 之一般程序
將 化合物 24_2(1.30 g，5.84 mmol)及DIPEA (2.63 g，11.68 mmol)添加至 化合物 26_5(1.46 g，5.84 mmol)在乙腈(12 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 26_6(624 mg，24.7%產率)。LCMS：[M+H] += 437.0。 步驟 6 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-(((2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 26_7) 之一般程序
將苯基硼酸(349 mg，2.86 mmol)、XPhos-Pd-G2 (60 mg，0.14 mmol)、Pd 2(dba) 3(131 mg，0.14 mmol)及K 2CO 3(624 mg，4.29 mmol)添加至 化合物 26_6(624 mg，1.43 mmol)含在二噁烷-H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 26_9(372 mg，0.16 mmol，42.7%產率)。LCMS：[M+H] += 435.3。 步驟 7 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2- 甲基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 26_8) 之一般程序
將雷尼鎳(100 mg，1.6 mmol)及肼單水合物(214 mg，4.25 mmol)添加至 化合物 26_7(372 mg，0.85 mmol)含在乙醇(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物10分鐘。過濾該混合物且在真空中濃縮濾液以得到淡黃色固體，其藉由急驟矽膠層析純化以提供呈白色固體之對應 化合物 26_8(173 mg，50%產率)。LCMS：[M+H] += 404.9。 步驟 8 ：用於製備 4-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
將 化合物 24_7(693 mg，4.3 mmol)及Py-HCl (49 mg，0.43 mmol)添加至 化合物 26_8(173 mg，0.43 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 26(40 mg，0.12 mmol，21.8%產率)。LCMS：[M+H] += 429.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.33 – 7.21 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 實例 27 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 415.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。 實例 28 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -7-( 鄰 - 甲苯基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 429.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.36 – 7.22 (m, 3H), 7.22 – 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)。 實例 29 ： 4-((6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 379.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.23 (m, 4H), 7.12 – 6.98 (m, 2H), 6.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。 實例 30 ： 4-((4- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 379.1。 1H NMR：(400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.20 – 7.07 (m, 2H), 6.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)。 實例 31 ： 4-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 393.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 – 7.25 (m, 5H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 實例 32 ： 4-((2,4- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 393.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.4 Hz, 4H), 7.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 實例 33 ： 4-((6-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例22中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 445.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.81- 7.44 (t, J= 72.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。 實例 34 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 483.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 4H), 7.10 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。 實例 35 ： 4-(1-(6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例22中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 423.4。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 – 7.29 (m, 7H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.16-5.04 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 36 ： 2- 氟 -4-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例24中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 427.2。
1H NMR：(400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.37-6.30 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 實例 37 ：胺基磺酸 4-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯酯之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 409.0。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.40 – 7.25 (m, 3H), 7.13 – 7.05 (m, 4H), 6.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 實例 38 ： 4-((2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 465.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.48 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 4H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。 實例 39 ： 4-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 455.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.40 – 7.24 (m, 5H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.22 – 7.24 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.04 – 0.91 (m, 4H)。 實例 40 ： 4-((2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例22中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 379.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.12 (bs, 2H), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。 實例 41 ： 4-((6- 氰基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例22中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 404.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。 實例 42 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -2-( 甲基 -d3)-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 432.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 – 7.19 (m, 4H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。 實例 43 ： 3,5- 二氟 -4-((2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 415.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.22 – 7.12 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。 實例 44 ： 3,5- 二氟 -4-((7-(2- 氟苯基 )-2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 447.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 4H), 7.10 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 5.23 – 5.12 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 實例 45 ： 3,5- 二氟 -4-((7-(3- 氟苯基 )-2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 447.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32 – 7.18 (m, 4H), 7.07 – 6.98 (m, 1H), 6.82 – 6.77 (m, 1H), 5.23 – 5.06 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 實例 46 ： 3,5- 二氟 -4-((7-(4- 氟苯基 )-2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 447.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16 – 7.02 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 實例 47 ： 3,5- 二氟 -4-((2-( 氟甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-((2-( 氯甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 47_1) 之一般程序
將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1 mL)及對-甲苯磺酸單水合物(47.03 mg，0.247 mmol)添加至 化合物 26_8(200 mg，0.495 mmol)含在EtOH (1 mL)中之溶液。在120℃下利用微波輻射照射該反應混合物1小時。在室溫下藉由逐滴H 2O中止該反應。以乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取水層。用鹽水洗滌已合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 47_1(129 mg，56.35%)。LCMS：[M+H] += 463.1。 步驟 2 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-((2-( 氟甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將氯化苄基三乙基銨(2.71 mg，0.012 mmol)及KF (20.71 mg，0.356 mmol)添加至 化合物 47_1(55 mg，0.119 mmol)含在DMSO (1 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下濃縮該反應混合物且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 47(2.1 mg，3.96%)。LCMS：[M+H] += 447.1。 1H NMR：(400 MHz, CD 3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.42 (t, J= 7.2 Hz, 1H ), 7.33 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.69 (d, J= 47.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。 實例 48 ： 4-((6- 乙基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
如實例26中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 443.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.41 – 7.33 (m, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 4H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (q, J= 7.6 Hz, 2H ), 1.02 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 49 ： 4-((6- 乙基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
將DIPEA (0.043 mL，0.26 mmol)添加至 化合物 47_1(60 mg，0.13 mmol)含在二甲胺/THF (3 mL，2M，6.0 mmol)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 49(38 mg，64.1%)。LCMS：[M+H] += 472.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.35 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.15 – 7.05 (m, 4H), 6.25 (brs, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。 實例 50 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -7- 苯基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
將2,2,2-三氟乙醛(121 mg，1.235 mmol)添加至 化合物 26_8(100 mg，0.247 mmol)含在EtOH (5 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 50(0.87 mg，0.71%)。LCMS：[M+H] += 497.2。 實例 51 ： 4-((2-( 環丙基甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成
將環丙烷甲醛(86 mg，1.235 mmol)添加至 化合物 26_8(100 mg，0.247 mmol)含在EtOH/AcOH(5 mL/1 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 51(40 mg，34.53%)。LCMS：[M+H] += 469.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.36 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 4H), 7.03 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.25 – 1.08 (m, 1H), 0.57 – 0.36 (m, 2H), 0.21 – 0.16 (m, 2H)。 實例 52 ： 4-((7- 環丙基 -2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-(((3- 環丙基 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 52_1) 之一般程序
將環丙基硼酸(295 mg，3.43 mmol)、XPhos (57 mg，0.12 mmol)、Pd 2(dba) 3(55 mg，0.06 mmol)及K 2CO 3(474 mg，3.43 mmol)添加至 化合物 26_6(500 mg，1.14 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 52_1(100 mg，22.0%產率)。LCMS：[M+H] += 399.1。 步驟 2 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -3- 環丙基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 52_2) 之一般程序
將Pd/C (20 mg，10重量%)添加至 化合物 52_1(100 mg，0.25 mmol)含在甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應16小時。過濾該混合物且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 52_2(75 mg，81.1%產率)。LCMS：[M+H] += 369.1。 步驟 3 ：用於製備 4-((7- 環丙基 -2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
將1,1,1-三乙氧基乙烷(330 mg，2.04 mmol)及Py-HCl (12 mg，0.10 mmol)添加至 化合物 52_2(75 mg，0.20 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 52(20 mg，25.0%產率)。LCMS：[M+H] += 393.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.95 – 1.86 (m, 1H), 1.18 – 1.12 (m, 2H), 0.71 - 0.64 (m, 2H)。 實例 53 ： 6-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 6-(((3- 溴 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 53_2) 之一般程序
將 化合物 53_1(447 mg，2.39 mmol)及DIPEA (770 mg，5.97 mmol)添加至 化合物 26_5(500 mg，1.99 mmol)含在乙腈(12 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物，以提供呈黃色固體之對應 化合物 53_2(530 mg，66.3%產率)。LCMS：[M+H] += 402.0。 步驟 2 ：用於製備 6-(((2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 53_3) 之一般程序
將苯基硼酸(241 mg，1.98 mmol)、XPhos (67 mg，0.14 mmol)、Pd 2(dba) 3(65 mg，0.07 mmol)及K 2CO 3(546 mg，3.96 mmol)添加至 化合物 53_2(530 mg，1.32 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 53_3(430 mg，81.7%產率)。LCMS：[M+H] += 400.1。 步驟 3 ：用於製備 6-(((5- 胺基 -2- 甲基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 53_4) 之一般程序
將Pd/C (20 mg，10重量%)添加至 化合物 53_3(100 mg，0.25 mmol)含在甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應溶液16小時。過濾該溶液且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 53_4(60 mg，64.9%產率)。LCMS：[M+H] += 370.1。 步驟 4 ：用於製備 6-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將環丙烷甲醛(56 mg，0.80 mmol)及AcOH (0.05 mL)添加至 化合物 53_4(60 mg，0.16 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物12小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 53(21 mg，32.9%產率)。LCMS：[M+H] += 420.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 – 7.94 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.34 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.05 – 0.97 (m, 2H), 0.96 – 0.89 (m, 2H)。 實例 54 ： 5-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 醇 ( 化合物 54_1) 之一般程序
將苯基硼酸(523 mg，4.29 mmol)、XPhos (105 mg，0.22 mmol)、Pd 2(dba) 3(101 mg，0.11 mmol)及K 2CO 3(890 mg，6.45 mmol)添加至 化合物 26_4(500 mg，2.15 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 54_1(154 mg，31.2%產率)。LCMS：[M+H] += 231.1。 步驟 2 ：用於製備 4- 氯 -2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 ( 化合物 54_2) 之一般程序
在0℃下，將N,N-二甲基苯胺(81 mg，0.67 mmol)添加至 化合物 54_1(154 mg，0.67 mmol)含在POCl 3(5 mL)中之溶液。在100℃下攪拌該反應混合物1小時。在真空中移除溶劑以得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析純化以得到呈白色固體之 化合物 54_2(60 mg，36.1%產率)。LCMS：[M+H] += 249.1。 步驟 3 ：用於製備 5-(((2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺 ( 化合物 54_4) 之一般程序
將 化合物 54_3(54 mg，0.29 mmol)及DIPEA (155 mg，1.20 mmol)添加至 化合物 54_2(60 mg，0.24 mmol)含在乙腈(5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物，以提供呈黃色固體之對應 化合物 54_4(40 mg，41.5%產率)。LCMS：[M+H] += 400.1。 步驟 4 ：用於製備 5-(((5- 胺基 -2- 甲基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺 ( 化合物 54_5) 之一般程序
將Pd/C (20 mg，10重量%)添加至 化合物 54_4(40 mg，0.10 mmol)含在甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。過濾該反應且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 54_5(20 mg，54.1%產率)。LCMS：[M+H] += 370.1。 步驟 4 ：用於製備 5-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺之一般程序
將環丙烷甲醛(19 mg，0.27 mmol)及AcOH (0.5 mL)添加至 化合物 54_5(20 mg，0.054 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 54(6 mg，26.4%產率)。LCMS：[M+H] += 420.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.37 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.11 – 7.05 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 -1.04 (m, 1H), 1.10 – 1.03 (m, 2H), 0.98 – 0.92 (m, 2H)。 實例 55 ： 4-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-(((3- 溴 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯磺醯胺 ( 化合物 55_2) 之一般程序
將 化合物 55_1(382 mg，1.92 mmol)及DIPEA (615 mg，4.77 mmol)添加至 化合物 26_5(400 mg，1.59 mmol)含在乙腈(10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 55_2(480 mg，72.7%產率)。LCMS：[M+H] += 415.0。 步驟 2 ：用於製備 2- 甲基 -4-(((2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 55_3) 之一般程序
將苯基硼酸(211 mg，1.73 mmol)、XPhos (55 mg，0.12 mmol)、Pd 2(dba) 3(55 mg，0.06 mmol)及K 2CO 3(480 mg，3.48 mmol)添加至 化合物 55_2(480 mg，1.16 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 55_3(380 mg，79.7%產率)。LCMS：[M+H] += 413.1。 步驟 3 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2- 甲基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯磺醯胺 ( 化合物 55_4) 之一般程序
將Pd/C (20 mg，10重量%)添加至 化合物 55_3(100 mg，0.24 mmol)含在甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應溶液16小時。過濾該反應溶液且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 55_4(80 mg，86.3%產率)。LCMS：[M+H] += 383.1。 步驟 4 ：用於製備 4-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基苯磺醯胺之一般程序
將環丙烷甲醛(73 mg，1.05 mmol)及AcOH (1.0 mL)添加至 化合物 55_4(80 mg，0.21 mmol)含在乙醇(5 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 55(32 mg，35.4%產率)。LCMS：[M+H] += 433.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 – 7.22 (m, 5H), 7.07 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.08 – 1.00 (m, 2H), 0.98 – 0.92 (m, 2H)。 實例 56 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
如實例19中所述來合成標題化合物。LCMS：[M+H] += 461.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.36 – 7.18 (m, 5H), 7.07 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。 實例 57 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 57_2) 之一般程序
在0℃下，將NaH (44 mg，1.11 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 57_1(350 mg，1.56 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在0℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物0.5小時。然後，添加 化合物 4_1(536 mg，1.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在用水(20 mL)稀釋該反應混合物後，以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 57_2(260 mg，38.8%產率)。LCMS：[M+H] += 430.1。 步驟 2 ：用於製備 4-((3,3- 二溴 -6- 甲氧基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 57_3) 之一般程序
在0℃下，將三溴化吡啶鎓(586 mg，1.83 mmol)逐份添加至 化合物 57_2(260 mg，0.61 mmol)含在 i-BuOH (10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物6小時，然後用H 2O (100 mL)中止。攪拌該混合物10分鐘且以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取。分離已合併的有機層且用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 57_3(120 mg，32.9%產率)。LCMS：[M+H] += 602.1。 步驟 3 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-((6- 甲氧基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將Zn粉(130 mg，2.0 mmol)及氯化銨(212 mg，2.0 mmol)添加至 化合物 57_3(120 mg，0.20 mmol)含在THF (10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該混合物16小時。過濾該混合物且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 57(46 mg，51.9%產率)。LCMS：[M+H] += 446.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.36 – 7.16 (m, 5H), 7.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。 實例 58 ： 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-(((3-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 58_1) 之一般程序
將環戊-1-烯-1-基硼酸(384 mg，3.43 mmol)、XPhos (57 mg，0.12 mmol)、Pd 2(dba) 3(55 mg，0.06 mmol)及K 2CO 3(474 mg，3.43 mmol)添加至 化合物 26_6(500 mg，1.14 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下，在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 58_1(130 mg，26.8%產率)。LCMS：[M+H] += 425.1。 步驟 2 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -3-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 58_2) 之一般程序
將Pd/C (20 mg，10重量%)添加至 化合物 58_1(130 mg，0.31 mmol)含在甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應16小時。過濾該反應溶液且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 58_2(80 mg，66.2%產率)。LCMS：[M+H] += 395.2。 步驟 3 ：用於製備 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-2,6- 二甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
將1,1,1-三乙氧基乙烷(330 mg，2.04 mmol)及Py-HCl (12 mg，0.10 mmol)添加至 化合物 58_2(80 mg，0.20 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 58(15 mg，17.6%產率)。LCMS：[M+H] += 419.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.75 – 5.41 (m, 3H), 2.60 – 2.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 – 1.80 (m, 4H)。 實例 59 ： 4-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 59_1) 之一般程序
將3頸圓底燒瓶內的 化合物 26_8(200 mg，0.49 mmol)及脲(588 mg，9.8 mmol)之混合物加熱至150℃且在該溫度下攪拌3小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物，且在室溫下攪拌1小時。過濾去沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 59_1(70 mg，32.9%產率)。該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS：[M+H] += 431.1。 步驟 2： 用於製備 4-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
在冰浴下，將NaH (13 mg，0.32 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 59_1(70 mg，0.16 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌該混合物30分鐘。添加碘甲烷(50 mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。用水(10 mL)中止該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 59(18 mg，24.9%產率)。LCMS：[M+H] += 445.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.40 – 7.23 (m, 5H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。 實例 60 ： 3,5- 二氟 -4-((6- 甲基 -7- 苯基 -2-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成
將吡咯啶(46 mg，0.65 mmol)添加至 化合物 47_1(60 mg，0.13 mmol)含在THF (3 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應1小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 60(30 mg，46.5%)。LCMS：[M+H] += 498.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.37 – 7.20 (m, 5H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.40 – 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.51 – 1.45 (m, 4H)。 實例 61 ： 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲氧基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 61_2) 之一般程序
在160℃下攪拌3頸圓底燒瓶內的 化合物 61_1(75.0 mg，0.183 mmol)及脲(109.8 mg，1.827 mmol)之混合物1小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物且在室溫下攪拌1小時。過濾沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 61_2(40.0 mg，50.2%產率)。該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS：[M+H] += 437.1。 步驟 2 ：用於製備 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
在冰浴下，將NaH (8 mg，0.18 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 61_2(40.0 mg，0.092 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下，將反應混合物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(39 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(10 mL)中止該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 61(2 mg，4.8%產率) LCMS：[M+H] += 451.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 2H)。 實例 62 ： 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 62_1) 之一般程序
在160℃下攪拌3頸圓底燒瓶內的 化合物 58_2(80 mg，0.20 mmol)及脲(2.4 g，40 mmol)之混合物1小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物且在室溫下攪拌1小時。過濾沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 62_1(30 mg，35.2%產率)。該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS：[M+H] += 421.1。 步驟 2 ：用於製備 4-((7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 )-3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
在冰浴下，將NaH (6 mg，0.14 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 62_1(30 mg，0.071 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。然後，添加碘甲烷(20 mg，0.14 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(10 mL)中止該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 62(8 mg，25.8%產率)。LCMS：[M+H] += 435.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.27 – 5.07 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 – 1.71 (m, 3H)。 實例 63 ： 3,5- 二氟 -4-((2,6,7- 三甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-(((2,3- 二甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 63_1) 之一般程序
將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(432 mg，3.43 mmol)、XPhos (57 mg，0.12 mmol)、Pd 2(dba) 3(55 mg，0.06 mmol)及K 2CO 3(474 mg，3.43 mmol)添加至 化合物 26_6(500 mg，1.14 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 63_1(180 mg，42.3%產率)。LCMS：[M+H] += 373.1。 步驟 2 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2,3- 二甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 63_2) 之一般程序
將Pd/C (30 mg，10重量%)添加至 化合物 63_1(180 mg，0.48 mmol)含在甲醇(5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應16小時。過濾該反應溶液且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 63_2(90 mg，54.4%產率)。LCMS：[M+H] += 343.1。 步驟 3 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-((2,6,7- 三甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將1,1,1-三乙氧基乙烷(426 mg，2.63 mmol)及Py-HCl (12 mg，0.10 mmol)添加至 化合物 63_2(90 mg，0.26 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 63(13 mg，13.5%產率)。LCMS：[M+H] += 367.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 實例 64 ： 4-((2,6- 二甲基 -7-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3,5- 二氟 -4-(((2- 甲基 -5- 硝基 -3-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 64_1) 之一般程序
將丙-1-炔(5.7 mL，1M含在DMF中，5.70 mmol)、CuI (108 mg，0.57 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(106 mg，0.23 mmol)、TBAI (85 mg，0.23 mmol)及TEA (345 mg，3.43 mmol)添加至 化合物 26_6(500 mg，1.14 mmol)含在DMF (10 mL)中之溶液。在110℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。然後，用水(20 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(20 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 64_1(40 mg，8.8%產率)。LCMS：[M+H] += 397.1。 步驟 2 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2- 甲基 -3-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺 ( 化合物 64_2) 之一般程序
將Zn粉(33 mg，0.50 mmol)及NH 4Cl (53 mg，1.0 mmol)添加至 化合物 64_1(40 mg，0.10 mmol)含在乙醇(5 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物6小時。過濾該反應混合物且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 64_2(25 mg，67.6%產率)。LCMS：[M+H] += 367.1。 步驟 3 ：用於製備 4-((2,6- 二甲基 -7-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二氟苯磺醯胺之一般程序
將1,1,1-三乙氧基乙烷(111 mg，0.68 mmol)及Py-HCl (6 mg，0.05 mmol)添加至 化合物 64_2(25 mg，0.068 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 64(10 mg，37.5%產率)。LCMS：[M+H] += 391.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。 實例 65 ： 6-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成
將1,1,1-三乙氧基乙烷(145 mg，0.89 mmol)及吡啶鹽酸鹽(4.45 mg，0.039 mmol)添加至 化合物 53_4(33 mg，0.089 mmol)含在EtOH (1 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 65(12 mg，34.1%)。LCMS：[M+H] += 394.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 實例 66 ： 5-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺之合成
將原乙酸三乙酯(52.7 mg，0.325 mmol)及Py-HCl (1.3 mg，0.011 mmol)添加至 化合物 54_5(40 mg，0.11 mmol)含在EtOH (3 mL)中之溶液。在80°C下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 66(10.0 mg，23.5%產率)。LCMS：[M+H] += 394.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 實例 67 ： 6-((6- 甲基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成
在100℃下攪拌 化合物 53_4(100 mg，0.27 mmol)含在三氟乙酸(5 mL)中之混合物3小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 67(5.0 mg，4.1%)。LCMS：[M+H] += 448.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.34 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 6.8 Hz, 2H ), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。 實例 68 ： 6-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶甲腈 ( 化合物 68_2) 之一般程序
將苯基甲烷硫醇(6.2 g，49.8 mmol)、Xantphos (1.73 g，2.99 mmol)、Pd 2(dba) 3(1.40 g，1.50 mmol)及TEA (25.2 g，249 mmol)添加至 化合物 68_1(10 g，49.8 mmol)含在甲苯(100 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 68_2(10.1 g，83.1%產率)。LCMS：[M+H] += 245.0。 步驟 2 ：用於製備 ((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 化合物 68_3) 之一般程序
將雷尼鎳(1 g，16 mmol)、(Boc) 2O (18 g，82.6 mmol)及TEA (12.5 g，123.9 mmol)添加至 化合物 68_2(10 g，41.3 mmol)含在甲醇(80 mL)中之溶液。在室溫下在H 2(4 Mpa)下攪拌該反應16小時。用矽藻土過濾該反應混合物且用MeOH (50 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 68_3(6.2 g，43.5%產率)。LCMS：[M+H] += 349.1。 步驟 3 ：用於製備 ((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲胺 ( 化合物 68_4)之一般程序
將HCl/二噁烷(4M，10 mL)添加至 化合物 68_3(6.2 g，17.8 mmol)含在DCM (20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應3小時。在減壓下移除溶劑以提供呈白色固體之對應 化合物 68_4(4.1 g，92.8%產率)。該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS：[M+H] += 249.1。 步驟 4 ：用於製備 N-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 溴 -2- 甲基 -5- 硝基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 68_5) 之一般程序
將 化合物 68_4(186 mg，0.75 mmol)及DIPEA (290 mg，0.22 mmol)添加至 化合物 26_5(200 mg，0.75 mmol)含在乙腈(10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 68_5(260 mg，72.5%產率)。LCMS：[M+H] += 463.0。 步驟 5 ：用於製備 N-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 68_6) 之一般程序
將苯基硼酸(79 mg，0.65 mmol)、XPhos-Pd-G2 (33 mg，0.043 mmol)及K 2CO 3(178 mg，1.29 mmol)添加至 化合物 68_5(200 mg，0.43 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑，藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 68_6(160 mg，80.5%產率)。LCMS：[M+H] += 461.1。 步驟 6 ：用於製備 N 4-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -5- 苯基吡啶 -3,4- 二胺 ( 化合物 68_7) 之一般程序
將DCM (5 mL)及Pd/C (30 mg，10重量%)添加至 化合物 68_6(160 mg，0.35 mmol)含在MeOH (5 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應16小時。過濾該反應且用MeOH (5 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 68_7(150 mg，89.6%產率)。LCMS：[M+H] += 431.1。 步驟 7 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 68_8) 之一般程序
將原乙酸三乙酯(565 mg，3.48 mmol)及Py-HCl (4 mg，0.035 mmol)添加至 化合物 68_7(150 mg，0.35 mmol)含在EtOH (5 mL)中之溶液。在100°C下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下濃縮溶劑。藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 68_8(140 mg，88.4%產率)。LCMS：[M+H] += 455.2。 步驟 8 ：用於製備 6-((2,6- 二甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/MeCN (153 mg/2 mL，0.78 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 68_8(140 mg，0.31mmol)含在乙腈(10 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該反應混合物30分鐘。用水(10 mL)稀釋該混合物且以DCM (20 mL x 2)萃取。已合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)且在0℃下添加氫氧化銨(0.5 mL)。在0℃下攪拌該反應30分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 68(30 mg，23.4%產率)。LCMS：[M+H] += 412.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 實例 69 ： 5- 氟 -6-((6- 甲基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1-yl) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 69_1) 之一般程序
至 化合物 68_7(150 mg，0.35 mmol)含在三氟乙酸(5 mL)中之溶液。在100°C下攪拌該反應混合物3小時。在減壓下濃縮溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 69_1(120 mg，67.7%產率)。LCMS：[M+H] += 509.1。 步驟 2 ：用於製備 5- 氟 -6-((6- 甲基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(118 mg/2 mL，0.60 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 69_1(120 mg，0.24mmol)含在乙腈(10 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該反應混合物30分鐘。用水(10 mL)稀釋該混合物且以DCM (20 mL x 2)萃取。已合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且在0℃下添加氫氧化銨(0.5 mL)。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 69(20 mg，18.2%產率)。LCMS：[M+H] += 466.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。 實例 70 ： 6-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 70_1) 之一般程序
將環丙烷甲醛(123 mg，1.75 mmol)及AcOH (0.1 mL)添加至 化合物 68_7(150 mg，0.35 mmol)含在乙醇(3 mL)中之溶液。在70℃下攪拌該反應混合物12小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以得到呈白色固體之對應 化合物 70_1(80 mg，47.8%產率)。LCMS：[M+H] += 481.2。 步驟 2 ：用於製備 6-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(84 mg/2 mL，0.43 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 70_1(80 mg，0.17 mmol)含在乙腈(10 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (20 mL x 2)萃取水層。在減壓下濃縮有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中。將該混合物冷卻至0℃，且添加氫氧化銨(0.5 mL)。在0℃下攪拌該反應混合物3分鐘。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 70(12 mg，16.5%產率)。LCMS：[M+H] += 438.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.07 – 0.90 (m, 4H)。 實例 71 ： 6-((2- 環丙基 -6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成
在100℃下攪拌 化合物 53_4(80 mg，0.22 mmol)含在二氟乙酸(5 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以提供對應 化合物 71(10 mg，11.0%產率)。LCMS：[M+H] += 430.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.41 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。 實例 72 ： 6-((2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 72_1) 之一般程序
在100℃下攪拌 化合物 68_7(150 mg，0.35 mmol)含在二氟乙酸(5 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物以得到呈白色固體之對應 化合物 72_1(60 mg，35.1%產率)。LCMS：[M+H] += 491.1。 步驟 2 ：用於製備 6-((2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(59 mg/2 mL，0.30 mmol)之溶液添加至0℃的 化合物 72_1(60 mg，0.12 mmol)含在乙腈(10 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (20 mL x 2)萃取水層。在減壓下濃縮已合併的有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該溶液冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應混合物3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化該殘餘物以得到對應 實例 72(8 mg，14.6%產率)。LCMS：[M+H] += 448.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.39 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。 實例 73 ： 5- 氟 -6-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 N-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 73_1) 之一般程序
將 化合物 68_4(464 mg，1.87 mmol)及DIPEA (724 mg，5.61 mmol)添加至 化合物 22_4(500 mg，1.87 mmol)含在乙腈(10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 73_1(620 mg，69.2%產率)。LCMS：[M+H] += 479.0。 步驟 2 ：用於製備 N-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲氧基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 73_2) 之一般程序
將苯基硼酸(237 mg，1.94 mmol)、XPhos-Pd-G2 (103 mg，0.13 mmol)及K 2CO 3(534 mg，3.87 mmol)添加至 化合物 73_1(620 mg，1.29 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 73_2(540 mg，87.6%產率)。LCMS：[M+H] += 477.1。 步驟 3 ：用於製備 N 4-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基 -5- 苯基吡啶 -3,4- 二胺 ( 化合物 73_3) 之一般程序
將Pd/C (100 mg，10%wt)添加至 化合物 73_2(540 mg，1.13 mmol)含在MeOH (6 mL)/DCM (6 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。過濾該反應溶液且用MeOH (10 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 73_3(450 mg，88.9%產率)。LCMS：[M+H] += 447.1。 步驟 4 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 73_4) 之一般程序
將原乙酸三乙酯(1.63 g，10.1mmol)及Py-HCl (12 mg，0.10 mmol)添加至 化合物 73_3(450 mg，1.01 mmol)含在EtOH (10 mL)中之溶液。在100℃下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 73_4(420 mg，88.6%產率)。LCMS：[M+H] += 471.2。 步驟 5 ：用於製備 5- 氟 -6-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(438 mg/3 mL，0.30 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 73_4(420 mg，0.89 mmol)含在乙腈(10 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (10 mL x 3)萃取水層。在減壓下濃縮已合併的有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該溶液冷卻至0℃。滴加氫氧化銨(3 mL)且在0℃下攪拌該反應溶液3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 73(180 mg，47.2%產率)。LCMS：[M+H] += 428.3。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.29 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 實例 74 ： 6-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 4-(((3- 溴 -2- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 74_1) 之一般程序
將 化合物 53_1(350 mg，1.87 mmol)及DIPEA (724 mg，5.61 mmol)添加至 化合物 22_4(500 mg，1.87 mmol)含在乙腈(10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 74_1(620 mg，79.3%產率)。LCMS：[M+H] += 418.0。 步驟 4 ：用於製備 6-(((2- 甲氧基 -5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 74_2) 之一般程序
將苯基硼酸(271 mg，2.22 mmol)、XPhos-Pd-G2 (118 mg，0.15 mmol)及K 2CO 3(613 mg，4.44 mmol)添加至 化合物 74_1(620 mg，1.48 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物16小時。在減壓下移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 74_2(520 mg，84.4%產率)。LCMS：[M+H] += 416.1。 步驟 5: 用於製備 6-(((5- 胺基 -2- 甲氧基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 74_3) 之一般程序
將Pd/C (100 mg，10重量%)添加至 化合物 74_2(520 mg，1.25 mmol)含在MeOH (6 mL)/DCM (6 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應混合物16小時。過濾該反應溶液且用MeOH (10 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 74_3(440 mg，91.3%產率)。LCMS：[M+H] += 386.1。 步驟 3 ：用於製備 6-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,1,1-三乙氧基乙烷(421 mg，2.59 mmol)及吡啶鹽酸鹽(3 mg，0.026 mmol)添加至 化合物 74_3(100 mg，0.26 mmol)含在EtOH (5 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 74(15 mg，14.1%)。LCMS：[M+H] += 410.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.29 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 實例 75 ： 6-((2-( 二氟甲基 )-6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成
在100℃下攪拌 化合物 74_3(80 mg，0.21mmol)含在三氟乙酸(5 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 75(12 mg，13.0%)。LCMS：[M+H] = 446.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。 實例 76 ： 6-((2-( 二氟甲基 )-6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 76_1) 之一般程序
在100℃下攪拌 化合物 73_3(100 mg，0.22 mmol)含在2,2-二氟乙酸(3 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 76_1(73 mg，64.3%)。LCMS：[M+H] += 507.0。 步驟 2 ：用於製備 6-((2-( 二氟甲基 )-6- 甲氧基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(69 mg/1 mL，0.30 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 76_1(73 mg，0.14 mmol)含在乙腈(5 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (10 mL x 3)萃取水層。在減壓下濃縮已合併的有機層。將所獲得的殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該溶液冷卻至0℃。滴加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應溶液3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 76(10 mg，15.0%產率)。LCMS：[M+H] += 416.1。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 )  δ 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.37 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。 實例 77 ： 6-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成
在100℃下攪拌 化合物 74_3(80 mg，0.21 mmol)含在三氟乙酸(5 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 77(13 mg，15.3%)。LCMS：[M+H] += 464.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。 實例 78 ： 5- 氟 -6-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 78_1) 之一般程序
在100℃下攪拌 化合物 73_3(100 mg，0.22 mmol)含在三氟乙酸(3 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 78_1(80 mg，68.1%)。LCMS：[M+H] += 525.1。 步驟 2 ：用於製備 5- 氟 -6-((6- 甲氧基 -7- 苯基 -2-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(74 mg/1 mL，0.38 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 78_1(80 mg，0.15 mmol)含在乙腈(5 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (10 mL x 3)萃取水層。在減壓下濃縮有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該溶液冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應混合物3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物且藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 78(18 mg，24.5%產率)。LCMS：[M+H] += 482.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.80 – 7.63 (m, 3H), 7.32 – 7.28 (m, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。 實例 79 ： 6-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -7- 苯基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 79_1) 之一般程序
在150℃下攪拌 化合物 68_7(200 mg，0.46 mmol)含在脲(552 mg，9.2 mmol)中之混合物3小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物且在室溫下再攪拌1小時。過濾沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 79_1(100 mg，47.2%產率)。LCMS：[M+H] += 457.1。 步驟 2： 用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3,6- 二甲基 -7- 苯基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 79_2) 之一般程序
在冰浴下將NaH (18 mg，0.44 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 79_1(100 mg，0.22 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌該混合物30分鐘且添加碘甲烷(62 mg，0.44 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以得到呈白色固體之對應 化合物 79_2(60 mg，58.2%產率)。LCMS：[M+H] += 471.2。 步驟 3 ：用於製備 6-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(64 mg/1 mL，0.33 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 79_2(60 mg，0.13 mmol)含在乙腈(5 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (10 mL x 3)萃取水層。在減壓下濃縮有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該溶液冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應溶液3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物，藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 79(8 mg，14.7%產率)。LCMS：[M+H] += 428.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 – 7.64 (m, 3H), 7.30 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 實例 80 ： 5- 氟 -6-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基 -7- 苯基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 80_1) 之一般程序
在150℃下攪拌 化合物 73_3(200 mg，0.45 mmol)含在脲(552 mg，9.2 mmol)中之混合物3小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物且在室溫下攪拌1小時。過濾除去沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 80_1(90 mg，42.5%產率)。LCMS：[M+H] += 473.1。 步驟 2： 用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基 -3- 甲基 -7- 苯基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 80_2) 之一般程序
在冰浴下，將NaH (15 mg，0.38 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 80_1(90 mg，0.19 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌該混合物30分鐘且添加碘甲烷(62 mg，0.44 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以得到呈白色固體之對應 化合物 80_2(55 mg，59.4%產率)。LCMS：[M+H] += 487.2。 步驟 3 ：用於製備 5- 氟 -6-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(43 mg/1 mL，0.22 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 80_2(55 mg，0.11 mmol)含在乙腈(5 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM萃取水層。在減壓下濃縮已合併的有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該混合物冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應溶液3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 80(9 mg，18.0%產率)。LCMS：[M+H] += 444.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 3H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。 實例 81 ： 6-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 6-((6- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 81_1) 之一般程序
在150℃下攪拌 化合物 53_4(200 mg，0.54 mmol)含在脲(648 mg，10.8 mmol)中之混合物3小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物且在室溫下攪拌1小時。過濾除去沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 81_1(80 mg，37.4%產率)。LCMS：[M+H] += 396.1。 步驟 2： 用於製備 6-((3,6- 二甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
在冰浴下，將NaH (16 mg，0.40 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 81_1(80 mg，0.20 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌該混合物30分鐘且添加碘甲烷(62 mg，0.44 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 81(9 mg，10.9%產率)。LCMS：[M+H] += 410.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.28 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 實例 82 ： 6-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 6-((6- 甲氧基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 82_1) 之一般程序
在150℃下攪拌 化合物 74_3(200 mg，0.52 mmol)含在脲(624 mg，10.4 mmol)中之混合物3小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物且在室溫下攪拌1小時。過濾除去沉澱且乾燥濾餅以得到呈黃色固體之粗產物 化合物 82_1(110 mg，51.4%產率)。LCMS：[M+H] += 4121。 步驟 2： 用於製備 6-((6- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -7- 苯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
在冰浴下，將NaH (22 mg，0.54 mmol，60%含在油中)添加至 化合物 82_1(110 mg，0.27 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液，在該溫度下攪拌該混合物30分鐘且添加碘甲烷(77 mg，0.54 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(10 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取水相。藉由鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 82(23 mg，20.2%產率)。LCMS：[M+H] += 426.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.61 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。 實例 83 ： 5- 氟 -6-((6- 羥基 -2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成
將吡啶鹽酸鹽(257 mg，3.50 mmol)添加至 實例 73(150 mg，0.35 mmol)含在DMF (5 mL)中之溶液。在100℃下攪拌該反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 83(75 mg，51.7%產率)。LCMS：[M+H] += 414.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.49 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.23 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。 實例 84 ： 4-((6-( 甲氧基 -d3)-2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 3- 溴 -2- 氯吡啶 -4- 胺 ( 化合物 84_2) 之一般程序
將NBS (29 g，163 mmol)添加至 化合物 84_1(20 g，156 mmol)含在乙腈(120 mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。然後，用水(80 mL)稀釋該反應混合物。以乙酸乙酯(80 mL x 3)萃取水相。藉由鹽水(80 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以得到呈白色固體之對應 化合物 84_2(21 g，65.1%產率)。LCMS：[M+H] += 207.0。 步驟 2 ： 用於製備 3- 溴 -2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 84_3) 之一般程序
在N 2下攪拌 化合物 84_2(21 g，101 mmol)含在H 2SO 4(100 mL)中之溶液5分鐘。然後，在0℃下逐份添加KNO 3(20.4 g，202 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物16小時。然後，用水(300 mL)稀釋該反應混合物且攪拌2小時。過濾該混合物。用水(50 mL x 3)洗滌濾餅且乾燥以得到呈白色固體之 化合物 84_3(18 g，70.4%產率)。LCMS：[M+H] += 252.0。 步驟 3 ：用於製備 3- 溴 -2-( 甲氧基 -d3)-5- 硝基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 84_4) 之一般程序
將K 2CO 3(29.4 g，213 mmol)添加至 化合物 84_3(18 g，71 mol)含在甲醇-D4 (80 mL)中之溶液。在60℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 84_4(10.5 g，59.4%產率)。LCMS：[M+H] += 251.1。 步驟 4 ：用於製備 3- 溴 -4- 氯 -2-( 甲氧基 -d3)-5- 硝基吡啶 ( 化合物 84_5) 之一般程序
將亞硝酸異戊酯(7 g，60 mmol)及CuCl (6 g，600 mol)添加至 化合物 84_4(5 g，20 mmol)含在MeCN (50 mL)中之溶液。在60℃下在N 2氣氛下攪拌該反應混合物4小時。用水(20 mL)稀釋該反應混合物且以乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。藉由鹽水(30 mL)洗滌已合併的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈白色固體之對應 化合物 84_5(3 g，59.4%產率)。LCMS：[M+H] += 270.0。 步驟 5 ：用於製備 6-(((3- 溴 -2-( 甲氧基 -d3)-5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺 ( 化合物 84_6) 之一般程序
將 化合物 22_5(1.38 g，7.4 mmol)及DIPEA (2.9 g，22.2 mmol)添加至 化合物 84_5(2 g，7.4 mmol)含在乙腈(20 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 84_6(2.6 g，83.5%產率)。LCMS：[M+H] += 421.0。 步驟 6 ：用於製備 4-(((2-( 甲氧基 -d3)-5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 84_7) 之一般程序
將苯基硼酸(86 mg，0.71 mmol)、XPhos-Pd-G2 (37 mg，0.047 mmol)及K 2CO 3(195 mg，1.41 mmol)添加至 化合物 84_6(200 mg，0.47 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物16小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 84_7(160 mg，80.7%產率)。LCMS：[M+H] += 418.1。 步驟 7 ：用於製備 4-(((5- 胺基 -2-( 甲氧基 -d3)-3- 苯基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 84_8) 之一般程序
將Pd/C (30 mg，10重量%)添加至 化合物 84_7(160 mg，0.38 mmol)含在MeOH (3 mL)/DCM (3 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應溶液16小時。過濾該反應混合物且用MeOH (5 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 84_8(110 mg，74.1%產率)。LCMS：[M+H] += 388.1。 步驟 8 ：用於製備 4-((6-( 甲氧基 -d3)-2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺之一般程序
將原乙酸三乙酯(461 mg，2.8 mmol)及Py-HCl (3 mg，0.028 mmol)添加至 化合物 84_8(110 mg，0.28 mmol)含在EtOH (5 mL)中之溶液。在100°C下攪拌該反應1小時。在減壓下濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以提供對應 實例 84(23 mg，19.7 %產率)。LCMS：[M+H] += 412.2。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 – 7.27 (m, 3H), 7.22 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 實例 85 ： 5- 氟 -6-((6-( 甲氧基 -d3)-2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 N-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 溴 -2-( 甲氧基 -d3)-5- 硝基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 85_1) 之一般程序
將 化合物 68_4(918 mg，3.7 mmol)及DIPEA (1.5 g，11.1mmol)添加至 化合物 83_5(1 g，3.7 mmol)含在乙腈(10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌該反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 85_1(1.3 g，72.9%產率)。LCMS：[M+H] += 482.0。 步驟 2 ：用於製備 N-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 甲氧基 -d3)-5- 硝基 -3- 苯基吡啶 -4- 胺 ( 化合物 85_2) 之一般程序
將苯基硼酸(190 mg，1.55 mmol)、XPhos-Pd-G2 (86 mg，0.11 mmol)及K 2CO 3(431 mg，3.12 mmol)添加至 化合物 85_1(500 mg，1.04 mmol)含在二噁烷/H 2O (10 mL/1 mL)中之溶液。在100℃下在N 2氣氛下攪拌該混合物16小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 85_2(420 mg，84.5%產率)。LCMS：[M+H] += 480.1。 步驟 3 ：用於製備 N4-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 甲氧基 -d3)-5- 苯基吡啶 -3,4- 二胺 ( 化合物 85_3) 之一般程序
將Pd/C (100 mg，10重量%)添加至 化合物 85_2(420 mg，0.88 mmol)含在MeOH (8 mL)/DCM (8 mL)中之溶液。在室溫下在H 2氣氛下攪拌該反應16小時。過濾該反應溶液且用MeOH (15 mL x 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮該濾液。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈淡黃色固體之對應 化合物 85_3(320 mg，81.3%產率)。LCMS：[M+H] += 450.1。 步驟 4 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 甲氧基 -d3)-2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 85_4) 之一般程序
將原乙酸三乙酯(577 mg，3.56 mmol)及Py-HCl (4 mg，0.036 mmol)添加至 化合物 85_3(160 mg，0.36 mmol)含在EtOH (5 mL)中之溶液。在100℃下攪拌該反應1小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以提供呈黃色固體之對應 化合物 85_4(130 mg，77.1%產率)。LCMS：[M+H] += 474.1。 步驟 5 ：用於製備 5- 氟 -6-((6-( 甲氧基 -d3)-2- 甲基 -7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲/乙腈(133 mg/2 mL，0.68 mmol)之溶液滴加至0℃的 化合物 85_4(130 mg，0.27 mmol)含在乙腈(5 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (10 mL x 3)萃取水層。在減壓下濃縮已合併的有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該混合物冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應混合物3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 85(40 mg，33.9%產率)。LCMS：[M+H] += 431.3。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。 實例 86 ： 6-((2-( 二氟甲基 )-6-( 甲氧基 -d3)-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之合成 步驟 1 ：用於製備 1-((5-( 苄硫基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 二氟甲基 )-6-( 甲氧基 -d3)-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 ( 化合物 86_1) 之一般程序
在100℃下攪拌 化合物 85_3(160 mg，0.36 mmol)含在三氟乙酸(5 mL)中之溶液3小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析純化所獲得的殘餘物以得到呈黃色固體之對應 化合物 86_1(80 mg，44.1%產率)。LCMS：[M+H] += 510.2。 步驟 2 ：用於製備 6-((2-( 二氟甲基 )-6-( 甲氧基 -d3)-7- 苯基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 磺醯胺之一般程序
將1,3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲含在乙腈(79 mg/2 mL，0.40 mmol)中之溶液滴加至0℃的 化合物 86_1(80 mg，0.16 mmol)含在乙腈(5 mL)/AcOH (0.3 mL)/H 2O (0.2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物30分鐘。用水中止該反應混合物且以DCM (10 mL x 3)萃取水層。在減壓下濃縮已合併的有機層。將該殘餘物溶解於乙腈(5 mL)中且使該混合物冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.5 mL)且在0℃下攪拌該反應混合物3分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由製備型HPLC純化所獲得的殘餘物以得到對應 實例 86(17 mg，23.2%產率)。LCMS：[M+H] += 467.3。 1H NMR：(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H)。 實例A：酶促分析
ATP-Glo 分析：1. 手動稀釋化合物於DMSO中以用於11點3倍稀釋。然後，藉由ECHO將0.02 μL化合物轉移至384分析板。 2. 添加2 μL指定濃度之ENPP1至384分析板。離心1000 RPM 1分鐘。 3. 添加2 μL指定濃度之ATP至分析板。離心1000 RPM 1分鐘。 4. 在25℃下培養60分鐘。 5. 添加4 μL AMP-Glo試劑至分析板。 6. 離心1000 RPM 1分鐘，在25℃下培養1小時。 7. 添加8 μL激酶偵測試劑至分析板。 8. 離心1000 RPM 1分鐘，在25℃下培養1小時。最終分析反應混合物含有50 mM Tris pH 8.8、250 mM NaCl及0.1% BSA之緩衝液。 9. 在Envision上讀取US LUM作為RLU。 10.    使用公式分析原始數據(V. Data analysis)。
cGAMP-Glo 分析：1. 手動稀釋化合物於DMSO中以用於11點3倍稀釋。然後，藉由ECHO將0.02 μL化合物轉移至384分析板。 2. 添加2 μL指定濃度之ENPP1至384分析板，離心1000 RPM 1分鐘。 3. 添加2 μL指定濃度之2'3'-cGAMP至分析板，離心1000 RPM 1分鐘。 4. 在25℃下培養60分鐘。 5. 添加4 μL AMP-Glo試劑至分析板。 6. 離心1000 RPM 1分鐘，在25℃下培養1小時。 7. 添加8 μL激酶偵測試劑至分析板。 8. 離心1000 RPM 1分鐘，在25℃下培養1小時。最終分析反應混合物含有50 mM Tris pH 8.8、250 mM NaCl及0.1% BSA之緩衝液。 9. 在Envision上讀取US LUM作為RLU。 10.    使用公式分析原始數據(V. Data analysis)。
該數據顯示於表2中。 表 2
實例 2',3'-cGAMP AMP-Glo IC 50(nM) ATP AMP-Glo  IC 50(nM)
1 C D
2 D E
3 D E
4 A B
5 B C
6 B B
7 B B
8 C C
9 A A
10 A A
11 D D
12 C C
13 B B
14 A A
15 A A
16 A A
17 B B
18 C D
19 A A
20 A A
21 B C
22 A A
23 A A
24 A A
25 A A
26 A A
27 A A
28 C C
29 A A
30 A A
31 A A
32 A A
33 A A
34 A A
35 B B
36 A A
37 A A
38 A A
39 A A
40 A A
41 A A
42 A A
43 A A
44 A A
45 A A
46 A A
47 A A
48 A A
49 A A
50 A A
51 A A
52 A A
53 A A
54 A A
55 A A
56 A A
57 A A
58 A A
59 A A
60 A A
61 A A
62 A A
63 A A
64 A A
65 A A
66 A A
67 A A
68 A A
69 A A
70 A A
71 A A
72 A A
73 A A
74 A A
75 A A
76 A A
77 A A
78 A A
79 A A
80 A A
81 A A
82 A A
84 A A
85 A A
86 A A
IC 50(nM)：0＜A≤1；1＜B≤10；10＜C≤100；100＜D≤1000；1000＜E

Claims (84)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式(I)， 其中： 環A係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； L係鍵、-NH-或-O-； 各R 1獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 1共同形成側氧基； n係0至6； R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 係單鍵或雙鍵；其中： 當 係雙鍵時，X係N或CR X且Y係N或CR Y； 當 係單鍵時，X係C(=O)且Y係NR Y1或C(R Y2) 2； R X係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； R Y1係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基係視需要經一或多個R取代； 各R Y2獨立地係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地且視需要經一或多個R取代； 環B係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 4獨立地係鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或相同原子上的兩個R 4共同形成側氧基； m係0至4； R 5係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 6係氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R a獨立地係C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R a與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； 各R b獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或兩個R b其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基； R c及R d各獨立地係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地係視需要經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接的原子共同形成視需要經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或相同原子上的兩個R形成側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基；或相同原子上的兩個R形成側氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia)： ； 式(Ia)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N且Y係N。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CR X且Y係N。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N且Y係CR Y。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CR X且Y係CR Y。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R X係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R X係氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R Y係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R Y係氫或C 1-C 6烷基。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ib)： ； 式(Ib)。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係NR Y1。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係C(R Y2) 2。
  15. 如請求項1、2、12或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R Y1係氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  16. 如請求項1、2、12或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R Y2獨立地係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係環烷基或雜環烷基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係環烷基。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係雜環烷基。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係芳基或雜芳基。
  21. 如請求項1至16或20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係芳基。
  22. 如請求項1至16或20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係雜芳基。
  23. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係苯基或吡啶基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係鍵。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係-NH-。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係-O-。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 1獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 1獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 1獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0至2。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0或1。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係1或2。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫或C 1-C 6烷基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係氫。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係氫或C 1-C 6烷基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係氫。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係環烷基或雜環烷基。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係環烷基。
  41. 如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係雜環烷基。
  42. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係芳基或雜芳基。
  43. 如請求項1至38或42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係芳基。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係苯基。
  45. 如請求項1至38或42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係雜芳基。
  46. 如請求項45之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B係含有1至3個氮及0至1個氧之5-或6員雜芳基。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 4獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 4獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 4獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 4獨立地係C 1-C 6烷基。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m係0至2。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m係0或1。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  54. 如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係氫、-CN、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係-OR a或C 1-C 6烷基。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6烷基。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係氫或C 1-C 6烷基。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R X、R Y、R Y1、R Y2、R a、R b、R c及R d基團中之一者或多者包含氘之百分比高於氘之天然豐度。
  61. 一種選自表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  62. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  63. 一種治療個體之癌症之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項62之醫藥組合物。
  64. 如請求項63之方法，其中該癌症係實體腫瘤。
  65. 如請求項64之方法，其中該實體腫瘤係乳癌、肺癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、胰臟癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌或肉瘤。
  66. 如請求項64之方法，其中該癌症係惡性血液病。
  67. 如請求項66之方法，其中該惡性血液病係白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
  68. 如請求項66之方法，其中該惡性血液病係Ｂ細胞惡性病。
  69. 如請求項66之方法，其中該惡性血液病係多發性骨髓瘤。
  70. 如請求項63至69中任一項之方法，其中該癌症係復發性或難治性癌症。
  71. 如請求項63至70中任一項之方法，其中該癌症係轉移性癌症。
  72. 一種治療有需要個體之感染之方法，其包括投與如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項62之醫藥組合物。
  73. 如請求項72之方法，其中該感染係病毒感染。
  74. 如請求項73之方法，其中該病毒感染係由於DNA病毒所致。
  75. 如請求項73或74之方法，其中該病毒感染係由於疱疹病毒所致。
  76. 如請求項75之方法，其中該疱疹病毒係選自單純疱疹病毒1 (HSV-l)、單純疱疹病毒2 (HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus) (EBV)、人類巨大細胞病毒(HCMV)、人類疱疹病毒6A (HHV-6A)、人類疱疹病毒6B (HHV-6B)、人類疱疹病毒7 (HHV-7)及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關疱疹病毒(KSHV)。
  77. 如請求項75或76之方法，其中該皰疹病毒係單純皰疹病毒1 (HSV-l)。
  78. 如請求項73或74之方法，其中該病毒感染係由於逆轉錄病毒所致。
  79. 如請求項78之方法，其中該逆轉錄病毒係人類免疫缺陷病毒(HIV)。
  80. 如請求項73或74之方法，其中該病毒感染係由於肝炎病毒所致。
  81. 如請求項80之方法，其中該肝炎病毒為B型肝炎病毒(HBV)或D型肝炎病毒(HDV)。
  82. 如請求項73或74之方法，其中該病毒感染係由於疫苗病毒(VACV)、腺病毒或人類乳突病毒(HPV)所致。
  83. 如請求項82之方法，其中該病毒感染係由於RNA病毒所致。
  84. 如請求項73或74之方法，其中該病毒感染係由於登革熱病毒(dengue fever virus)、黃熱病病毒(yellow fever virus)、伊波拉(Ebola)病毒、馬爾堡(Marburg)病毒、委內瑞拉(Venezuelan)腦炎病毒或寨卡(zika)病毒所致。
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