JP6141866B2 - 置換ベンジルピラゾール類 - Google Patents
置換ベンジルピラゾール類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6141866B2 JP6141866B2 JP2014547901A JP2014547901A JP6141866B2 JP 6141866 B2 JP6141866 B2 JP 6141866B2 JP 2014547901 A JP2014547901 A JP 2014547901A JP 2014547901 A JP2014547901 A JP 2014547901A JP 6141866 B2 JP6141866 B2 JP 6141866B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazol
- methyl
- cyclopropyl
- ethoxy
- difluorobenzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Description
本発明は、置換ベンジルピラゾール化合物、その製造方法およびその使用に関連する。
癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性的な増殖を維持する能力であり、一方正常組織においては、細胞分裂周期の開始および進行は細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確実にするために厳格に制御されている。増殖制御の喪失は、癌の6つの特徴のうちの一つとして強調されている[Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011]。
1. G1期はDNA複製前の時期であって、ここで、細胞は成長し、外部刺激に対して敏感である。
2. S期において、細胞はそのDNAを複製し、
3. G2期において、有糸分裂に入るための準備がなされる。
4. 有糸分裂期(M期)において、複製された染色体は微小管から形成された紡錘体に支持されて分離し、2個の娘細胞への細胞分裂が完成する。
それゆえに、Bub1の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬物との組み合わせで、治療選択肢を補う価値ある化合物である。
R1/R2は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3は互いに独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nは1〜3であり、
R4は
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−6C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、
(c6)−S(O)2NR9R10、
(d)
(e)
(f)シアノ、
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5は
(a)水素、
(b)2−6C−ヒドロキシアルキル、
(c)
(d)−C(O)−(1−6C−アルキル)、
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6は水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7は水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8は水素または1−6C−アルキルであり、
mは1〜4であり、
R9、R10は互いに独立して水素または1−6C−アルキルであり、
R11、R12は互いに独立して水素、1−6C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13は水素または1−4C−アルキルである。〕
の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
R3が独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素;(b)ヒドロキシ;(c)1−4C−アルコキシ(場合により次のもので置換されている;(c1)1〜2個のOH、(c2)NR9R10)、または(d)
であり、
R5が(a)水素、(b)2−6C−ヒドロキシアルキル、(c)
(d)−C(O)−(1−6C−アルキル)、
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−46C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、またはC(O)NR11R12であり、
R7が水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、NR9R10であり、
R8が水素、1−6C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素、または1−6C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、または1−6C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が独立して水素、ハロゲン、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、1−4C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)
次のもので置換されている1−4C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10
(d)
(e)
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5が水素であり、
R6が水素、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7が2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−4C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−4C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、1−4C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が独立して水素、ハロゲン、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、1−4C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素;
(b)ヒドロキシ;
(c)次のもので置換されている1−4C−アルコキシ
(c1)OH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10、
(d)
(e)
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5が水素であり、
R6が水素、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7が2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−4C−アルキルであり、
mが1であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−4C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、1−4C−アルキル、2−4C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関である。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が互いに独立して水素、1−4C−アルコキシ、ハロゲン、2−4C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−4C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)
次のもので置換されている1−4C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)−S(O)2NR9R10、
(d)
(e)
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5が
(a)水素、
(b)2−4C−ヒドロキシアルキル、
(c)
(d)−C(O)−(1−4C−アルキル)、
(e)−C(O)−(1−4C−アルキレン)−O−(1−4C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−4C−アルキレン)−O−(1−4C−アルキレン)−O−(1−4C−アルキル)
であり、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7が水素、1−4C−アルキル、2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−4C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−4C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−4C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、1−4C−アルキル、2−4C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
R3が互いに独立して水素、1−4C−アルコキシ、ハロゲン、2−4C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、ハロアルコキシであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素;(b)ヒドロキシ;(c)1−4C−アルコキシ(場合により次のもので置換されていてよい:(c1)1〜2個のOH、(c2)NR9R10、または(d)
であり、
R5が(a)水素、(b)2−4C−ヒドロキシアルキル、(c)
(d)−C(O)−(1−4C−アルキル)
(e)−C(O)−(1−4C−アルキレン)−O−(1−4C−アルキル)または
(f)−C(O)−(1−4C−アルキレン)−O−(1−4C−アルキレン)−O−(1−4C−アルキル)であり、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、またはC(O)NR11R12であり、
R7が水素、1−4C−アルキル、2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、またはNR9R10であり、
R8が水素、または1−4C−アルキルであり、
mが1〜4であり
R9、R10が互いに独立して水素、または1−4C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
R3が独立して水素、または1−4C−アルコキシであり、
nが1〜3であり、
R4が(b)ヒドロキシ;または(c)次のもので置換されている1−4C−アルコキシ:(c1)1〜2個のOH、(c2)NR9R10、または(d)
であり、
R5が水素であり、
R6が素、シアノ、またはC(O)NR11R12であり、
R7が2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、またはNR9R10であり、
R8が水素、または1−4C−アルキルであり、
mが1〜4であり
R9、R10が互いに独立して水素、または1−4C−アルキルであり、
R11、R12が水素である、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンであり、
R3が独立して水素、または1−4C−アルコキシであり、
nが1であり、
R4が(b)ヒドロキシ;(c)1−4C−アルコキシ(場合により次のもので置換されていてよい:(c1)OH、(c2)NR9R10)、または(d)
であり、
R5が水素であり、
R6が素、シアノ、またはC(O)NR11R12であり、
R7が2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、またはNR9R10であり、
R8が水素、または1−4C−アルキルであり、
mが1であり、
R9、R10が互いに独立して水素、または1−4C−アルキルであり、
R11、R12が水素である、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、フッ素、塩素またはフェニル−S−であり、
R3が水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)場合により−S(O)2NH2で置換されていてよいメトキシ、
(d)場合によりヒドロキシまたは−N(CH3)2、−SCH3、−S(O)CH3または−S(O)2CH3で置換されていてよいエトキシ、
(e)−SCH3、−S(O)CH3または−S(O)2CH3で置換されているプロポキシ、
(f)
(g)
(h)シアノ、
(i)−S(O)2CH3、または
(k)−S(O)2CH(CH3)2
であり、
R5が水素であり、
R6が水素、シアノ、C(O)NH2、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOH、
R7がビニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルまたは−N(CH3)2であり、
R8が水素、メチルまたはエチルであり、
mが1であり、
R9、R10が水素またはメチルであり、
R11が水素であり、
R12がメチル、−CH2−CH2−OH、または−CH2−CH2−SO2−CH3であり、
R13が水素またはエチルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
R1/R2が互いに独立して水素、フッ素または塩素であり、
R3が水素、メトキシまたはエトキシであり、
nが1であり、
R4が(a)ヒドロキシ、(b)メトキシまたは(c)エトキシ(これが場合によりヒドロキシまたは−N(CH3)2で置換されていてよい)、または(d)
であり、
R5が水素であり、
R6が水素、シアノ、またはC(O)NH2、
R7がビニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルであり、
R8が水素、またはメチルであり、
mが1であり、
R9、R10がメチルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が互いに独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−6C−アルコキシ
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10、
(e)
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5が
(a)水素、
(b)2−6C−ヒドロキシアルキル、
(c)
(d)−C(O)−(1−6C−アルキル)、
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7が水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−6C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−6C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、1−6C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が互いに独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が(a)水素、
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−6C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10、
(d)
(e)
であり、
R5が
(a)水素、
(b)2−6C−ヒドロキシアルキル、
(c)
(d)−C(O)−(1−6C−アルキル)、
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7が水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−6C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−6C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、1−6C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が互いに独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−6C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10、
(d)
(e)
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5が
(c)
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6が水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7が水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−6C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−6C−アルキルであり、
R11、R12が互いに独立して水素、1−6C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
R1/R2が互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3が互いに独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nが1〜3であり、
R4が
(a)水素、
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−6C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)−S(O)2NR9R10、
(d)
(e)
であり、
R5が
(c)
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6が水素、−C(O)NH−(1−3C−アルキル)−OH、−C(O)NH−(1−3Cアルキル)−SO2−(1−3C−アルキル)またはC(O)NHOHであり、
R7が水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8が水素または1−6C−アルキルであり、
mが1〜4であり、
R9、R10が互いに独立して水素または1−6C−アルキルであり、
R13が水素または1−4C−アルキルである、
式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−エトキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−エテニル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2−フルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
{3−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]オキセタン−3−イル}メタノール、
2−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)エタノール、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボキサミド、
2,4−ジクロロ−3−({5−シクロプロピル−3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)安息香酸
または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
1−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー1、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー2、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルファニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
[3−({[2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メタノール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(メチルスルホニル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(イソプロピルスルホニル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
エチル4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンエナンチオマー1、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンエナンチオマー2、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−4−メチル−1−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−ヒドロキシニコチンアミド、
4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド
または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
1−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー1、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー2、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルファニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
[3−({[2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メタノール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−4−メチル−1−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−ヒドロキシニコチンアミド
または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−エトキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−エテニル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2−フルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
{3−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]オキセタン−3−イル}メタノール、
2−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)エタノール、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボキサミド、
2,4−ジクロロ−3−({5−シクロプロピル−3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)安息香酸、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
1−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー1、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー2、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルファニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
[3−({[2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メタノール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(メチルスルホニル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(イソプロピルスルホニル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
エチル4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンエナンチオマー1、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンエナンチオマー2、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−4−メチル−1−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−ヒドロキシニコチンアミド、
4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド
または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−エトキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−エテニル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2−フルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
{3−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]オキセタン−3−イル}メタノール、
2−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)エタノール、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボキサミド、
2,4−ジクロロ−3−({5−シクロプロピル−3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)安息香酸、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
1−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー1、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オンエナンチオマー2、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルファニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
[3−({[2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メタノール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン,、
2−{5−シクロプロピル−4−メチル−1−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−ヒドロキシニコチンアミド
または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンおよび
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリルである。
R1、R2が互いに独立して水素またはハロゲン(特にフッ素、塩素、臭素)である、
式(I)の化合物である。
R1、R2がフッ素または塩素である、
式(I)の化合物である。
R1、R2がフッ素である、
式(I)の化合物である。
R1、R2が−S−フェニルである、
式(I)の化合物である。
R3が水素、1−4C−アルコキシ、ハロゲン、1−4C−アルキル、2−4C−アルケニルまたは3−6C−シクロアルキルである、
式(I)の化合物である。
R3が水素または1−4C−アルコキシである、
式(I)の化合物である。
R3が−C(O)OHである、
式(I)の化合物である。
R3がハロゲン、1−4C−アルキル、2−4C−アルケニルまたは3−6C−シクロアルキルである、
式(I)の化合物である。
R3がR1またはR2に対してオルト位またはメタ位にある、
式(I)の化合物である。
R3がR1またはR2に対してオルト位にある、
式(I)の化合物である。
R3がフェニル環のベンジルメチレン基への結合店に対してパラ位にある、
式(I)の化合物である。
R1、R2がフッ素であり、R3が1−4C−アルコキシである、
式(I)の化合物である。
nが1である、
式(I)の化合物である。
nが3である、
式(I)の化合物である。
mが1である、
式(I)の化合物である。
R4がヒドロキシ、1−4Cアルコキシ(これが場合によりヒドロキシまたはNR9R10で置換されていてよい)、−S−(1−4C−アルキル)、−S(O)−(1−4C−アルキル)、−SO2−(1−4C−アルキル)または
である、
式(I)の化合物である。
R4が−S−(1−4C−アルキル)、−S(O)−(1−4C−アルキル)、−SO2−(1−4C−アルキル)である、
式(I)の化合物である。
R4がヒドロキシ、または1−4Cアルコキシ(これが場合によりヒドロキシまたはNR9R10で置換されていてよいまたは
である、
式(I)の化合物である。
R4が水素であり、
(c)場合により1〜2個のOH、NR9R10、1−4C−アルキル−S−、1−4C−アルキル−S(O)−、1−4C−アルキル−S(O)2−、S(O)2NR9R10で置換されていてよい1−6C−アルコキシ、
(d)
(e)
である、
式(I)の化合物である。
R4が水素、場合により1−4C−アルキル−S−、1−4C−アルキル−S(O)−、1−4C−アルキル−S(O)2−、S(O)2NR9R10で置換されていてよい1−6C−アルコキシである、
式(I)の化合物である。
R4が水素である、
式(I)の化合物である。
R5が(c)
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
である、
式(I)の化合物である。
R5が水素である、
式(I)の化合物である。
R6が水素、シアノまたは(CO)NR11R12である、
式(I)の化合物である。
R6が水素、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHである、
式(I)の化合物である。
R6がC(O)NR11R12である、
式(I)の化合物である。
R6がC(O)OR13である、
式(I)の化合物である。
R6が水素または−C(O)NH−OH、−C(O)NH−(1−3C−アルキル)−OHまたは−C(O)NH−(1−3C−アルキル)−SO2−(1−3C−アルキル)、特に水素または−C(O)NH−OH、−C(O)NH−(CH2)2−OH、−C(O)NH−(CH2−)2−SO2−CH3である、
式(I)の化合物である。
R6がピリジンの3位にある、
式(I)の化合物である。
R7が1−4C−アルキルである
式(I)の化合物である。
R7が2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、NR9R10、特にビニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルまたは−N(CH3)2である、
式(I)の化合物である。
R7が水素である、
式(I)の化合物である。
R8が水素またはメチルであり、R7が水素ではない、
式(I)の化合物である。
R8が水素、メチル、またはエチルであり、R7が水素ではなく、
R9、R10が水素またはメチルである、
式(I)の化合物である。
R11が水素であり、R12が水素、(1−3C−アルキル)、1−3C−ヒドロキシアルキルまたは(1−3C−アルキル)−SO2−(1−3C−アルキル)、特に水素、メチル、ヒドロキシエチルまたは2−メチルスルホニルエチルである、
式(I)の化合物である。
R13が水素またはエチルである、
式(I)の化合物である。
R13が水素である、
式(I)の化合物である。
R13が1−3C−アルキル、特にエチルである、
式(I)の化合物である。
ここで、場合により置換されていてよいと記載される構成要素は、特記されない限り、すべての可能な位置で1回以上、互いに独立して置換されていてよい。いずれかの可変基が何れかの構成要素で1回を超えて存在するとき、それぞれの定義は独立している。
明細書で“上記のとおり”または“上記”と記載したとき、本明細書中でそれ以前になされているすべての記載を指称する。
塩類は水不溶性および特に水可溶性塩類を含む。
本発明の化合物は、次のスキーム1〜16に従い製造できる。
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を、
または次のリガンド:
ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
を使用することができる。
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を、
または次のリガンド:
ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
を使用することができる。
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を、
または次のリガンド:
ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
を使用することができる。
X’はF、Cl、Br、Iまたは例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはp−トルオールスルホネートのようなスルホネートである。
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を、
または次のリガンド:
ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を使用するころができる。
この2連続工程中、残基は修飾、例えば還元に付され得る。
Xは上のスキーム1に定義したとおりまたは例えば1,3,2−ジオキサチオラン2−オキシドである。
R5bは−C(O)−(1−6C−アルキル)、−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)のようなアシル基であり、およびZはハロゲン、ヒドロキシまたは−O−R5bである。
X’’はCl、Br、Iまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートである。
REはアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールである。
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を、
または次のリガンド:
ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を使用することができる。
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を、
または次のリガンド:
ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、rac−BINAP、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、ジ−tert−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−2−フリルホスフィン、トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイト、トリ−o−トリルホスフィン、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)を使用することができる。
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことに、Bub1を有効に阻害し、最終的にアポトーシスおよび細胞死を生じることが判明し、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的に血液腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移腫瘍、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および/またはその転移腫瘍、特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、子宮頚部、結腸、内分泌腺(例えば甲状腺および副腎皮質)、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および/または転移腫瘍ならびに該臓器における原発性腫瘍および遠位臓器における対応する二次的腫瘍(“腫瘍転移”)を含む悪性腫瘍のような未制御の細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答の疾患または未制御の細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が付随する疾患、特に未制御の細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答がBub1により介在されるものの処置または予防に使用し得る。血液腫瘍は、例えば高悪性度および低悪性度形態の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病(CML/AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ホジキン病、多発性骨髄腫およびT細胞リンパ腫が例であり得る。また包含されるのは骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにAIDS関連悪性腫瘍である。
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。本化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂の阻害、阻止、低下、減少などおよび/またはアポトーシスを誘発するために利用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害の処置に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移のような固形腫瘍である。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法も提供する。
本発明はまた過剰および/または異常血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた1種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理学的効果を達成するために使用できる。患者は、本発明の目的で、特定の状態または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。
酸性化剤(例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない);
アルキル化剤(例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ナトリウムボレート、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない);
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性化チャコールを含むが、これらに限定されない);
エアロゾル噴射剤(例は二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3を含むが、これらに限定されない)
空気置換剤 − 例は窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない;
抗真菌防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
抗菌防腐剤(例は塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロライド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない);
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
結合物質(例はブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含むが、これらに限定されない);
緩衝剤(例はメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない);
運搬剤(例はアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌性水を含むが、これらに限定されない);
キレート剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない);
着色料(例はFD&C赤色No. 3、FD&C赤色No. 20、FD&C黄色No. 6、FD&C青色No. 2、D&C緑色No. 5、D&C橙色No. 5、D&C赤色No. 8、カラメルおよび酸化三価鉄赤色を含むが、これらに限定されない);
浄化剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない);
乳化剤(例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン50モノステアレートを含むが、これらに限定されない);
カプセル封入剤(例はゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない)、
風味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない);
湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない);
研和剤(例は鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない);
油類(例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むが、これらに限定されない);
軟膏基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含むが、これらに限定されない);
浸透促進剤(経皮送達)(例はモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和ジカルボン酸類、精油類、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むが、これらに限定されない)、
可塑剤(例はジエチルフタレートおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない);
溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および洗浄用無菌水を含むが、これらに限定されない);
硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない);
坐薬基剤(例はカカオバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を含むが、これらに限定されない);
界面活性剤(例は塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない);
甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、これらに限定されない);
錠剤抗付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない);
錠剤結合剤(例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含むが、これらに限定されない);
錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックを含むが、これらに限定されない);
錠剤直接圧縮添加物(例は二塩基性リン酸カルシウムを含むが、これに限定されない);
錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない);
錠剤流動促進剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むが、これらに限定されない);
錠剤滑沢剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない);
錠剤/カプセル剤不透化剤(例は二酸化チタンを含むが、これに限定されない);
錠剤研磨剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない);
濃化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない);
張性剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない);
増粘剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない);および
湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートを含むが、これらに限定されない)。
無菌静脈内溶液:所望の本発明の化合物の5mg/mL溶液を無菌、注射可能水を使用し、必要に応じてpHを調節して製造できる。無菌5%デキストロースで溶液を投与のために1〜2mg/mLに希釈し、約60分間の静脈内点滴として投与する。
50mg/mL 所望の、水不溶性本発明の化合物
5mg/mL ナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するための知られた標準的実験方法、哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイおよびこれらの結果とこれらの状態の処置に使用される既知薬物の結果との比較に基づき、本発明の化合物の有効な投与量を、各所望の適応症の処置について容易に決定できる。これらの状態の一つの処置において投与すべき活性成分の量は特定の化合物および用いる投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度などを考慮することにより、広範に変わり得る。
本発明の化合物を唯一の薬物としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を生じないとき1種以上の他の薬物との組み合わせで投与できる。このような組み合わせる薬物は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移の処置のための抗増殖性効果を有する他の薬物および/または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。
ここに記載する実施例化合物の試験例は本発明を説明するために提供し、本発明は記載する実施例に限定されない。
次の具体的実験の詳細におけるNMRピークの形状は、スペクトルで観察されるとおりに記載し、可能性のある高次効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、所望によりロボットユニットを備えたBiotage Initator(登録商標)マイクロ波オーブンで行った。マイクロ波加熱に用いる記載した時間は、意図した反応温度に到達した後の固定された反応時間を意味する。本発明の方法に従い製造した化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する数種の方法が存在し得る。いくつかの例では、精製は必要ではないかもしれない。いくつかの例では、化合物を結晶化により精製し得る。いくつかの例では、不純物を適切な溶媒を使用して攪拌沈降させ得る。いくつかの例では、化合物をクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えば充填済みシリカゲルカートリッジ、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲルまたはIsolute(登録商標)フラッシュNH2シリカゲルのようなSepartisのものをIsolera autopurifier(Biotage)および例えばヘキサン/酢酸エチルまたはDCM/メタノールの勾配のような溶離剤と組み合わせて精製し得る。いくつかの例では、化合物をダイオードアレイ検出器および/またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターを備え、適切な充填済み逆相カラムおよび水およびアセトニトリル(トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液のような添加剤を含み得る)の勾配のような溶離剤と組み合わせる例えばWaters autopurifierを使用する分取HPLCにより精製し得る。いくつかの例では、上記の精製法は、十分に塩基性または酸性の官能基を塩の形で有する本発明の化合物を塩の形で提供でき、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩としてまたは十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩として提供する。このタイプの塩は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよく、またその後の生物学的アッセイに塩類として使用しもてよい。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態(例えば塩、遊離塩基など)は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形ではないことを理解している。
後記具体的実験に示すLC−MSデータは(特に断らない限り)次の条件によるものである。
後記の具体的実験における“分取HPLCによる精製”は(特に断らない限り)次の条件によるものである。
分析(前および後分析:方法B):
後記具体的実験記載するキラルHPLCデータは次の条件によるものである。
分析:
後記具体的実験における“(フラッシュ)カラムクロマトグラフィーによる精製”は、Biotage Isolera精製システムの使用するものである。技術的詳細は、www.Biotage.comの“Biotage製品カタログ”の記載による。
旋光度を、ジメチルスルホキシド中、589nm波長、20℃、濃度1.0000g/100ml、積分時間10秒、フィルム厚100.00mmで測定した。
中間体1−1−1
エチル1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.36 (m, 6H), 1.97 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 4.14 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 10.60 (br. s., 1H)
エチル1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.68 - 6.75 (m, 2H)
1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシミドアミドヒドロクロライド1:1の製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.69 -6.75 (m, 2H), 8.79 - 9.05 (m, 4H)
中間体1−3−8
5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシミドアミドヒドロクロライド1:1の製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.59 (s, 6H), 5.34 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 8.72 - 10.63 (m, 3H)
3,3−ビス(ジメチルアミノ)−2−メトキシプロパンニトリルの製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 3.23 (d, 1H), 3.36 - 3.41 (s, 3H), 4.73 (d, 1H)
2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.62 - 6.74 (m, 4H), 7.81 (s, 1H)
メチル1−ベンジル−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.79 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 3H)
メチル1−ベンジル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.59 (dd, 2H), 0.83 - 0.89 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 7.22 - 7.35 (m, 3H)
エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
エチル5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.57 (s, 6H), 4.19 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 7.28 - 7.37 (m, 1H)
5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 (s, 6H), 5.26 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 1H), 7.13 (d, 3H), 7.27 - 7.40 (m, 2H)
5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (s, 6H), 5.31 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 1H)
1−シクロプロピルプロパン−1−オンの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 - 0.84 (m, 4H), 0.91 (t, 3H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 2.52 (q, 2H)
エチル4−シクロプロピル−3−メチル−2,4−ジオキソブタノエートの製造
LC-MS:
保持時間: 0.98 min
MS ES+: 199.2 [M+H]+
1−tert−ブチル3−エチル5−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボキシレート/1−tert−ブチル5−エチル3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−1,5−ジカルボキシレートの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71 - 0.81 (m, 2H), 0.82 - 0.93 (m, 2H), 1.24 (q, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.73 - 1.89 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 4.25 (dd, 2H)
エチル5−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
19.9gの1−tert−ブチル3−エチル5−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボキシレート/1−tert−ブチル5−エチル3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート1−14−1混合物(67.5mmol、1.0当量)を、152mLの4M塩化水素のジオキサン溶液(608mmol、9.0当量)と、3日間、rtで撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、5.20g(18.0mmol、27%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.62 - 0.72 (m, 2H), 0.81 - 0.87 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.69 - 1.83 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 4.21 (q, 2H)
22.2gのエチル5−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートヒドロクロライド(1:1)(67.6mmol、1.0当量)を酢酸エチルに溶解し、30分、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とrtで撹拌した。層を分離した。有機層を減圧下濃縮して、14.1g(65.2mmol、96%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 (br. s., 2H), 0.74 - 0.96 (m, 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.68 - 1.84 (m, 1H), 2.09 - 2.25 (m, 3H), 4.11 - 4.35 (m, 2H), 12.62 - 13.20 (m, 1H)
10.0gのエチル4−シクロプロピル−3−メチル−2,4−ジオキソブタノエート1−13−1(51mmol、1.0当量)の100mLのエタノール溶液に、3.16gのヒドラジン水和物(80%、50.4mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を70℃で1時間、窒素下に撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を100mLのジエチルエーテルに溶解し、50mLの2M塩酸のジエチルエーテル溶液を添加した。2時間、rtで撹拌後、生成物を濾別し、40℃で減圧下に乾燥し、7.40g(32mmol、66%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
2−(5−シクロプロピル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 0.60 - 0.91 (m, 4H), 1.69 - 1.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.96 (br. s., 2H), 8.23 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 9.29 (s, 1H), 12.54 (br. s., 1H)
880mgの2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン(2.0mmol、1.00当量)を7.8mLの乾燥1,2−ジクロロエタンに溶解した。4.6mLのトリフルオロ酢酸(60mmol、30当量)および1.8mLのトリフルオロメタンスルホン酸(20mmol、10当量)をrtで添加した。反応混合物を75℃で2時間撹拌した。0℃で2M水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加した。固体を濾別し、減圧下、50℃で乾燥して、637mg(1.96mmol、98%)の分析的に純粋な標的化合物を得た。
エチル5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 0.65 -0.70 (m, 2H), 0.96 - 1.03 (m, 2H), 1.34 - 1.42 (m, 7H), 1.47 -1.52 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.97 (q, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.40 - 6.44 (m, 2H)
カリウム(2Z)−3−シアノ−1−エトキシ−1−オキソブト−2−エン−2−オレートの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (t, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.97 (q, 2H)
エチル5−アミノ−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 - 1.31 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.37 - 4.88 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.70 - 6.75 (m, 2H), 11.51 (s, 1H)
[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル]メタノールの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.42 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 2H), 7.30 (t, 1H)
2−(ブロモメチル)−5−(ジフルオロメトキシ)−1,3−ジフルオロベンゼンの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.60 (s, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 7.33 (t, 1H)
エチル5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.63 - 0.67 (m, 2H), 0.70 - 0-74 (m, 2H), 0.91 - 1.03 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.80 -6.85 (m, 2H)
4−アミノ−2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリルの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.64 - 0.71 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 7.76 (br. s., 2H), 8.56 (s, 1H)
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.64 - 0.77 (m, 2 H), 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 1.67 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 4.05 (q, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.26 (d, 1 H), 6.68 - 6.81 (m, 4 H), 8.06 (d, 1 H)
ジエチル2−エチル−3−オキソスクシネートの製造
エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.99 - 7.38 (m, 4H)
実施例2−1−1
2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.69 - 6.82 (m, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 9.26 (s, 1H)
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オールの製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.79 (m, 2H), 1.01 - 1.09 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.68 - 1.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.27 - 8.34 (m, 2H), 9.12 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H)
実施例2−2−2
2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (400MHz, メタノール-d4): δ[ppm] = 0.73 - 0.80 (m, 2H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 3.41 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 8.18 - 8.26 (m, 3H), 8.38 (d, 2H)
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボキサミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.95 (d, 6H), 5.22 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 - 8.43 (m, 1H), 8.46 - 8.54 (m, 1H), 8.84 - 8.91 (m, 1H), 9.08 - 9.16 (m, 1H), 12.04 - 12.16 (m, 1H)
2,4−ジクロロ−3−({5−シクロプロピル−3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)安息香酸の製造
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.67 - 0.74 (m, 2H), 0.79 - 0.87 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.44 - 8.52 (m, 5H)
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.55 - 0.65 (m, 2H), 0.92 - 0.98 (m, 2H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.79 - 6.93 (m, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 8.01 - 8.12 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 9.27 (s, 1H)
2−[5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.74 (m, 4H), 0.92 - 1.08 (m, 4H), 1.66 - 1.78 (m, 1H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.73 - 6.96 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 9.21 (s, 1H)
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.81 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.31 - 3.41 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.51 - 4.70 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.71 - 6.85 (m, 2H), 7.93 - 8.08 (m, 2H), 8.28 - 8.44 (m, 3H), 9.25 (s, 1H)
ラセミ体2−8−1を、キラルHPLCにより各エナンチオマーに分離した:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.74 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.08 - 3.23 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 2H), 7.89 - 8.12 (m, 2H), 8.17 - 8.45 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)
α=-21.3° (10.0mg/mL DMSO)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69 - 0.74 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.08 - 3.23 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 2H), 7.89 - 8.12 (m, 2H), 8.17 - 8.45 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)
α=20.6° (10.3mg/mL DMSO)
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.68 - 0.81 (m, 2H), 1.03 - 1.11 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.69 - 6.88 (m, 2H), 7.91 - 8.07 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 2H), 8.89 (s, 1H)
2−{5−シクロプロピル−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの製造
1H-NMR (300MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 0.64 - 0.77 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 2H), 1.66 - 1.81 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.98 - 8.10 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 9.20 (s, 1H)
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸の製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76 (d, 2 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.30 (t, 3 H), 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.05 (q, 5 H), 5.38 (s, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 12.59 (br. s., 1 H)
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミドの製造
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.71 - 0.80 (m, 2 H), 1.03 - 1.11 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.06 (q, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.14 (d, 2 H), 11.65 (s, 1 H)
次のアッセイを使用して、本発明の化合物の商業的有用性を説明できる。
実施例化合物を選択した生物学的アッセイで1回以上試験した。1回を超えて試験したとき、データは平均値または中央値のいずれかとして記録し、ここで、
・平均値は、算術平均値であって、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央に相当する数値である。データセットの値の数が奇数であるとき、中央値は1個である。データセットの値の数が偶数であるならば、中央値は2個の中央数値の算術平均である。
実施例化合物を1回以上合成した。1回を超えて合成したとき、生物学的アッセイのデータは、1回以上の合成バッチの試験により得られたデータセットを利用して計算した平均値である。
Bub1キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物のBub1阻害活性を、N末端His6−タグが付され、親和性(Ni−NTA)クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたHi5昆虫細胞で発現される、ヒトBub1の(組み換え)触媒ドメイン(アミノ酸704〜1085)による、例えばBiosyntan(Berlin, Germany)から購入した合成ペプチドビオチン−Ahx−VLLPKKSFAEPG(アミドのC末端)のリン酸化を測定する時間分解(time-resolved)蛍光エネルギー移動(TR−FRET)キナーゼアッセイを使用して定量した。
増殖アッセイ:
培養腫瘍細胞(EPO-GmbH, Berlinに発注したHeLa-MaTuおよびHeLa-MaTu-ADR以外の細胞はATCCに発注した)を、96ウェルマルチタイタープレート中、10%ウシ胎児血清を添加した200μLの各増殖培地に各細胞株の増殖速度によって1000〜5000細胞/ウェルで播種した。24時間後、1個のプレート(0時点プレート)の細胞をクリスタルバイオレット(下記参照)で染色し、他のプレートの培地を新鮮培養培地(200μl)に変え、そこに試験物質を種々の濃度(0μM、ならびに0.001〜10μM範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で添加した。細胞を4日間試験物質存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより決定した。細胞を、測定時点あたり20μlの11%グルタルアルデヒド溶液で、15分間、室温で固定した。固定細胞を水で3サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を測定時点あたり100μlの0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)添加により染色した。染色細胞を水で3サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定時点あたり100μlの10%酢酸溶液添加により溶解させた。595nmの波長での測光法により吸収を決定した。細胞数変化パーセントを、測定値を0時点プレート(=0%)の吸収値および未処理(0μm)細胞(=100%)の吸収に対して標準化することにより計算した。IC50値を自社ソフトウェアを使用する4パラメータフィットの手段により決定した。
Claims (12)
- 式(I)
〔式中、
R1/R2は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3は独立して水素、1−6C−アルコキシ、ハロゲン、2−6C−アルケニル、3−6C−シクロアルキル、1−6C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nは1〜3であり、
R4は
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−6C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)−S(O)2NR9R10、
(d)
(ここで、*は結合点である)、
(e)
(ここで、*は結合点である)、
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5は
(a)水素、
(b)2−6C−ヒドロキシアルキル、
(c)
(ここで、*は結合点である)、
(d)−C(O)−(1−6C−アルキル)、
(e)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、または
(f)−C(O)−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)
であり、
R6は水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7は水素、1−6C−アルキル、2−6C−アルケニル、1−6C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8は水素または1−6C−アルキルであり、
mは1〜4であり、
R9、R10は互いに独立して水素または1−6C−アルキルであり、
R11、R12は互いに独立して水素、1−6C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13は水素または1−4C−アルキルであり、
の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - R1/R2は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3は独立して水素、ハロゲン、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、1−4C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nは1〜3であり、
R4は
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−4C−アルコキシ
(c1)1〜2個のOH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10、
(d)
(ここで、*は結合点である)、
(e)
(ここで、*は結合点である)、
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5は水素であり、
R6は水素、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7は2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8は水素または1−4C−アルキルであり、
mは1〜4であり、
R9、R10は互いに独立して水素または1−4C−アルキルであり、
R11、R12は互いに独立して水素、1−4C−アルキル、2−6C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13は水素または1−4C−アルキルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - R1/R2は互いに独立して水素、ハロゲンまたはフェニル−S−であり、
R3は独立して水素、ハロゲン、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキル、1−4C−ハロアルコキシまたはC(O)OHであり、
nは1〜3であり、
R4は
(a)水素;
(b)ヒドロキシ;
(c)次のもので場合により置換されていてよい1−4C−アルコキシ
(c1)OH、
(c2)NR9R10、
(c3)1−4C−アルキル−S−、
(c4)1−4C−アルキル−S(O)−、
(c5)1−4C−アルキル−S(O)2−、または
(c6)S(O)2NR9R10、
(d)
(ここで、*は結合点である)、
(e)
(ここで、*は結合点である)、
(f)シアノ、または
(g)1−4C−アルキル−S(O)2−
であり、
R5は水素であり、
R6は水素、シアノ、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOHであり、
R7は2−4C−アルケニル、1−4C−アルコキシ、3−6C−シクロアルキルまたはNR9R10であり、
R8は水素または1−4C−アルキルであり、
mは1であり、
R9、R10は互いに独立して水素または1−4C−アルキルであり、
R11、R12は互いに独立して水素、1−4C−アルキル、2−4C−ヒドロキシアルキルまたは(1−4C−アルキル)−SO2−(1−4C−アルキル)であり、
R13は水素または1−4C−アルキルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - R1/R2は互いに独立して水素、フッ素、塩素またはフェニル−S−であり、
R3は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシまたはC(O)OHであり、
nは1〜3であり、
R4は
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)場合により−S(O)2NH2で置換されていてよいメトキシ、
(d)場合によりヒドロキシまたは−N(CH3)2、−SCH3、−S(O)CH3または−S(O)2CH3で置換されていてよいエトキシ、
(e)−SCH3、−S(O)CH3または−S(O)2CH3で置換されているプロポキシ、
(f)
(ここで、*は結合点である)、
(g)
(ここで、*は結合点である)、
(h)シアノ、
(i)−S(O)2CH3、または
(k)−S(O)2CH(CH3)2
であり、
R5は水素であり、
R6は水素、シアノ、C(O)NH2、C(O)NR11R12、C(O)OR13またはC(O)NHOH、
R7はビニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルまたは−N(CH3)2であり、
R8は水素、メチルまたはエチルであり、
mは1であり、
R9、R10は水素またはメチルであり、
R11は水素であり、
R12はメチル、−CH2−CH2−OH、または−CH2−CH2−SO2−CH3であり、
R13は水素またはエチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
2−[1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−エトキシ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−(1−ベンジル−5−エテニル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(2−フルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−5−メトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
{3−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]オキセタン−3−イル}メタノール、
2−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)エタノール、
4−({2−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ピリジン−3−カルボキサミド、
2,4−ジクロロ−3−({5−シクロプロピル−3−[5−メトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)安息香酸、
2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−オール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルファニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
1−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メタンスルホンアミド、
5−[({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル}オキシ)メチル]ピロリジン−2−オン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルファニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
[3−({[2−{5−シクロプロピル−1−[4−エトキシ−2−フルオロ−6−(フェニルスルファニル)ベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]メタノール、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−(ジメチルアミノ)−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチノニトリル、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(メチルスルホニル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(イソプロピルスルホニル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
エチル4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
エチル4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチネート、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−シクロプロピル−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルフィニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[3−(メチルスルフィニル)プロポキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン
2−{5−シクロプロピル−1−[4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロベンジル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン
2−{5−シクロプロピル−4−メチル−1−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−5−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチン酸、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−メチルニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]ニコチンアミド、
4−({2−[5−シクロプロピル−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)−N−ヒドロキシニコチンアミド、
4−({2−[4−エチル−1−(2−フルオロベンジル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)ニコチンアミド
または該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 疾患の処置または予防のための医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 疾患が過増殖性疾患およびアポトーシスの誘導に応答する障害の少なくとも一つである、請求項6に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 過増殖性疾患およびアポトーシスの誘導に応答する障害の少なくとも一つが血液腫瘍、固形腫瘍およびその転移の少なくとも一つである、請求項7に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 過増殖性疾患が子宮頚癌、NSCLC、前立腺癌、結腸癌または黒色腫である、請求項8に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 少なくとも1種の請求項1〜5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される助剤と共に含む、医薬組成物。
- 血液腫瘍、固形腫瘍およびその転移の少なくとも一つの処置のための、請求項10に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物から選択される1種以上の第一活性成分および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1種以上の第二活性成分を含む、組み合わせ剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11194896.4 | 2011-12-21 | ||
EP11194896 | 2011-12-21 | ||
PCT/EP2012/075834 WO2013092512A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-17 | Substituted benzylpyrazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015506336A JP2015506336A (ja) | 2015-03-02 |
JP6141866B2 true JP6141866B2 (ja) | 2017-06-07 |
Family
ID=47458948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014547901A Expired - Fee Related JP6141866B2 (ja) | 2011-12-21 | 2012-12-17 | 置換ベンジルピラゾール類 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9643953B2 (ja) |
EP (1) | EP2794596B1 (ja) |
JP (1) | JP6141866B2 (ja) |
CN (1) | CN104125957B (ja) |
CA (1) | CA2859779A1 (ja) |
ES (1) | ES2638144T3 (ja) |
HK (1) | HK1203196A1 (ja) |
UY (1) | UY34550A (ja) |
WO (1) | WO2013092512A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
CN106117194A (zh) * | 2011-12-27 | 2016-11-16 | 铁木医药有限公司 | 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类 |
LT3660013T (lt) | 2013-03-15 | 2022-04-11 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Tgs stimuliatoriai |
WO2014147203A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-heteroaryl substituted indazoles |
EP2976334A1 (en) * | 2013-03-21 | 2016-01-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted indazoles |
JP2016514719A (ja) * | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換インダゾール |
WO2014202586A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted pyrazoles |
CN105452242A (zh) * | 2013-06-21 | 2016-03-30 | 拜耳制药股份公司 | 杂芳基取代的吡唑 |
CA2916194A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted pyrazoles |
US9765058B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-09-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzylpyrazoles |
CA2916097A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzylpyrazoles |
JP2016536311A (ja) * | 2013-10-30 | 2016-11-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換ピラゾール類 |
CA2933250A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
US10428044B2 (en) | 2014-06-17 | 2019-10-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indol-4-ones |
EP3194379A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors |
CU20170094A7 (es) | 2015-01-28 | 2017-12-08 | Bayer Pharma AG | Derivados de 4h-pirrol[3,2-c]piridin-4-0na |
EP3310775B1 (en) | 2015-06-17 | 2020-04-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones |
EP3390401A1 (en) * | 2015-12-16 | 2018-10-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones |
WO2017148995A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-(pyrimidin-2-yl)-1h-indazoles having bub1 kinase inhibiting activity |
CA3017547A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests |
WO2017157991A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-alkyl-pyrazoles and -indazoles as bub1 inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
WO2017157992A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders |
WO2018122168A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors |
WO2018158175A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 inhibitors |
AU2018241748B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-02-09 | Elanco Animal Health Gmbh | Tricyclic carboxamides for controlling arthropods |
WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
WO2018215282A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and pi3k inhibitors |
JP2023543528A (ja) | 2020-09-23 | 2023-10-16 | スコーピオン セラピューティクス インコーポレイテッド | がんの処置に有用なピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン誘導体 |
WO2022072645A2 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2022072634A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Bicyclic compounds for use in the treatment cancer |
BR112023006531A2 (pt) | 2020-10-09 | 2023-10-03 | Scorpion Therapeutics Inc | Inibidores heterocílicos de egfr e/ou her2, para uso no tratamento de câncer |
WO2022094271A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2022098992A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-05-12 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Use of macrocyclic compounds in methods of treating cancer |
WO2022197913A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Bicyclic derivatives which can be used to treat cancer |
WO2023173083A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Tetrahydroindole derivatives as egfr and/or her2 inhibtors useful for the treatment of cancer |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
US5470862A (en) * | 1995-02-03 | 1995-11-28 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds |
US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
AU2002359714B2 (en) | 2001-12-18 | 2006-12-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
US7166293B2 (en) | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
WO2010000001A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Karen Gasparyan | Bar clamping and tightening tool |
WO2011049988A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Indazoles to treat flaviviridae virus infection |
US8759366B2 (en) * | 2009-12-17 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as SYK inhibitors |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
SG10201502484SA (en) | 2010-03-30 | 2015-05-28 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
UY33476A (es) * | 2010-06-30 | 2012-02-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de sgc |
UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
CN106117194A (zh) | 2011-12-27 | 2016-11-16 | 铁木医药有限公司 | 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类 |
US20150141372A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
US9487508B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
WO2014047662A2 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Indazole derivatives and uses thereof |
JP2016514719A (ja) | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換インダゾール |
WO2014147203A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-heteroaryl substituted indazoles |
EP2976334A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted indazoles |
US9765058B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-09-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzylpyrazoles |
WO2014202586A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted pyrazoles |
CN105452242A (zh) | 2013-06-21 | 2016-03-30 | 拜耳制药股份公司 | 杂芳基取代的吡唑 |
CA2916097A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzylpyrazoles |
CA2916194A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted pyrazoles |
-
2012
- 2012-12-17 CA CA2859779A patent/CA2859779A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-17 US US14/365,895 patent/US9643953B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-17 WO PCT/EP2012/075834 patent/WO2013092512A1/en active Application Filing
- 2012-12-17 JP JP2014547901A patent/JP6141866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-17 ES ES12808361.5T patent/ES2638144T3/es active Active
- 2012-12-17 CN CN201280070172.5A patent/CN104125957B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-17 EP EP12808361.5A patent/EP2794596B1/en not_active Not-in-force
- 2012-12-21 UY UY0001034550A patent/UY34550A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-04-16 HK HK15103716.0A patent/HK1203196A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104125957B (zh) | 2016-05-25 |
ES2638144T3 (es) | 2017-10-18 |
EP2794596B1 (en) | 2017-05-31 |
EP2794596A1 (en) | 2014-10-29 |
CA2859779A1 (en) | 2013-06-27 |
WO2013092512A1 (en) | 2013-06-27 |
HK1203196A1 (en) | 2015-10-23 |
US20140315934A1 (en) | 2014-10-23 |
US9643953B2 (en) | 2017-05-09 |
JP2015506336A (ja) | 2015-03-02 |
UY34550A (es) | 2013-07-31 |
CN104125957A (zh) | 2014-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6141866B2 (ja) | 置換ベンジルピラゾール類 | |
JP6140170B2 (ja) | 過増殖性疾患の処置におけるbub1キナーゼ阻害剤として使用するための置換ベンジルインダゾール類 | |
JP6704398B2 (ja) | 4H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン誘導体 | |
ES2620316T3 (es) | Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer | |
US9765058B2 (en) | Substituted benzylpyrazoles | |
JP2016526540A (ja) | 置換ベンジルピラゾール | |
JP2016522232A (ja) | ヘテロアリール置換されたピラゾール類 | |
JP2016525075A (ja) | ヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
JP2016514719A (ja) | ヘテロアリール置換インダゾール | |
JP2016514718A (ja) | 3−ヘテロアリール置換インダゾール類 | |
JP2016536311A (ja) | ヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
JP2018525375A (ja) | 1h−ピロール−3−アミン類 | |
JP2016514717A (ja) | ジアミノヘテロアリール置換インダゾール | |
JP2016522231A (ja) | ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
TW201335150A (zh) | 經取代之苯甲基吡唑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150205 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150430 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150602 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151214 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160714 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160719 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161108 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170411 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170508 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6141866 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |