KR101646180B1 - N-(5-아릴아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 fms 키나아제 저해제 - Google Patents

N-(5-아릴아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 fms 키나아제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 FMS 키나아제 저해 활성을 나타내어 이와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
[화학식 1]

상기 식에서, R1 및 R2의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

N-(5-아릴아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 FMS 키나아제 저해제{N-(5-arylamido-2-methylphenyl)-5-methylisooxazole-4-carboxamide deravative, pharmaceutical acceptable salt thereof, method for preparation thereof and FMS kinase inhibitor comprising the same}
본 발명은 FMS 키나아제 저해제로 유용하게 사용할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
Receptor tyrosine kinase(RTKs)는 세포 내 신호전달 과정에 관여하는 것으로, 수많은 중요한 성장인자 및 호르몬의 세포 표면 리셉터이다. 이러한 세포 내 조절 역할에 더하여, RTKs는 수많은 암의 생성과 진행에도 깊이 관여한다. 이와 같은 암에서는, 유전자 전좌가 일어나 비특이 활성을 가지는 키나아제 융합 단백질이 초래된다.
암의 전좌와 돌연변이의 확인은 융합 또는 돌연변이 단백질에 선택적인 새로운 치료방법의 개발에 있어 매우 중요하며, 부작용이 적고 선택적인 활성을 가지는 항암제의 개발을 가능케 한다. 예를 들면, 이마티닙 메실레이트(Gleeve®)는 항암제로 사용된 첫 번째 키나아제 억제제로서, BCR-ABL 키나아제의 억제에 기인한 CML(Chronic Myelogenous Leukemia, 만성골수성백혈병)의 치료에 효과적이다.
인간 RTKs는 20개의 패밀리에 속하는 58종의 RTKs가 확인되었다(Blume-Jensen P, Hunter T. Oncogenic kinase signaling. Nature 2001;411:355-365). 이중에서, FMS 키나아제(c-fms; cellular Feline McDonough Sarcoma)는 CSF-1R(colony-stimulating factor-1 receptor; 콜로니 자극 인자-1 수용체)라고도 하며, 고양이 육종 바이러스의 수잔 맥도너(Susan McDonough) 균주로부터 최초로 단리된 유전자 군의 일원이다.
FMS 키나아제는 M-CSF(macrophage-colony-stimulating factor; 대식세포 콜로니 자극 인자)에 대한 수용체로서, Kit, Flt-3 및 PDGFR와 함께 타입 III 수용체 타이로신 키나아제(class III RTK)로 분류되며, FMS 원발암유전자(c-fms proto-oncogene)에 의해 코딩된다. M-CSF는 CSF-1라고도 하며, M-CSF는 면역 및 염증 반응, 골 대사 및 임신에도 관여하는 중요한 성장 인자이다. 또한, FMS 키나아제는 monocyte가 대식세포로 활성화되고 파골세포로 분화하는 과정에 관여함으로써, 염증 및 골침식에 중요한 역할을 한다.
따라서, M-CSF의 과발현 또는 그 수용체인 FMS의 과발현은 암의 성장 및 전이와 깊은 관련이 있고, 골다공증, 염증성 질환인 류마티스 관절염, 크론병 등과 관련이 깊다(El-Gamal MI et al., FMS Kinase Inhibitors: Current Status and Future Prospects. Med Res Rev. 2013 May;33(3):599-636).
이에 FMS 키나아제의 활성을 억제할 수 있는 화합물의 개발이 요구되고 있으며, 일례로 한국특허 공개번호 제10-2014-0086002호, 한국특허 공개번호 제10-2014-0002476호 등에 이러한 화합물이 개시되어 있다.
이에 본 발명자들은, FMS 키나아제 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물의 구조를 연구하던 중, N-(5-아릴아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 유도체가 FMS 키나아제 억제 활성이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 FMS 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014089598031-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소이고 R2는 R3이거나, 또는 R1은 R3이고 R2는 수소이고,
R3은 -NHCO-R4, -NHCONH-R5, 또는 -NHSO2-R6이고,
R4는 (1H-인돌-3-일)메틸; 1-아세틸피페리딘-4-일; 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸릴; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일; 벤조트리아졸릴; 비페닐; 디(4-클로로페닐)메틸; 인돌리닐; 피라지닐; 피리디닐; 퀴놀리닐; C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 몰폴리노, 메틸로 치환된 이미다졸릴, 메틸로 치환된 피페라지닐 및 시아노페닐티오로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 할로겐 또는 페닐로 치환된 벤질이고,
R5는 C1 -4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고,
R6는 C1 -4 알킬이다.
상기 화학식 1에서, R1과 R2 중 하나의 치환기만 R3이며, R3는 세 종류의 치환기를 가질 수 있다.
R3가 -NHCO-R4인 경우, 바람직하게는 R4는 (1H-인돌-3-일)메틸; 1-아세틸피페리딘-4-일; 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸릴; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일; 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일; 비페닐-2-일, 비페닐-4-일; 디(4-클로로페닐)메틸; 인돌린-2-일; 피라진-2-일; 피리딘-4-일; 퀴놀린-2-일; 퀴놀린-3-일; 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 몰폴리노, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 4-메틸-1H-이미다졸-1-일, 5-메틸-1H-이미다졸-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 시아노페닐티오로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 페닐로 치환된 벤질이다.
또한, R3가 -NHCONH-R5인 경우, 바람직하게는 R5는 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
또한, R3가 -NHSO2-R6인 경우, 바람직하게는 R6는 프로필이다.
또한, 바람직하게는 R1은 R3이고 R2는 수소이고, R3은 -NHCO-R4이고, R4는 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸릴; 또는 C1 -4 할로알킬, 몰폴리노, 메틸로 치환된 이미다졸릴 및 메틸로 치환된 피페라지닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R4는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 치환기는 C1 -4 할로알킬이고, 다른 하나의 치환기는 몰폴리노, 메틸로 치환된 이미다졸릴 및 메틸로 치환된 피페라지닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R4는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 치환기는 트리플루오로알킬이고, 다른 하나의 치환기는 몰폴리노, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 4-메틸-1H-이미다졸-1-일, 5-메틸-1H-이미다졸-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(4-몰폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
2) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
3) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
4) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(4-몰폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
5) N-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
6) N-(5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
7) N-(5-(4-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
8) N-(5-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
9) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
10) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
11) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
12) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-2-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
13) N-(5-(2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
14) N-(5-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
15) N-(5-(1-아세틸피페리딘-4-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
16) N-(5-(2-(1H-인돌-3-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
17) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(피라진-2-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
18) N-(5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
19) N-(5-(인돌린-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
20) N-(5-(이소니코틴아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
21) N-(5-(2-(2-시아노페닐티오)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
22) N-(5-(2-(비페닐-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
23) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
24) N-(5-(3,5-디메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
25) N-(5-비페닐-2-일카복스아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
26) N-(5-비페닐-4-일카복스아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
27) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-3-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
28) N-(5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
29) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
30) N-(5-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
31) N-(5-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
32) N-(5-(3-(3-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
33) N-(5-(3-(3,5-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
34) N-(5-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
35) N-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
36) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
37) N-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
38) N-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
39) N-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
40) N-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
41) N-(4-(3-(3,5-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
42) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(프로필술폰아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드, 및
43) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(프로필술폰아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다. 바람직한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 이성질체도 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물의 용매화물, 수화물 및 이성질체는 통상적인 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014089598031-pat00002
(상기 반응식 1에서, R4, R5 및 R6의 정의는 앞서 정의한 바와 같다)
상기 단계 1은, 화학식 2로 표시되는 화합물을 SOCl2와 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 카르복시기의 -OH 기가 -Cl로 치환된다.
상기 단계 2는, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 2-메틸-4-니트로아닐린 또는 2-메틸-5-니트로아닐린과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매로는 THF를 사용할 수 있다.
상기 단계 3은, 화학식 4로 표시되는 화합물을 SnCl2와 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 니트로기가 아민기로 치환된다. 용매로는 에탄올을 사용할 수 있다.
상기 단계 4-1 내지 4-3은 화학식 1의 R3의 종류에 따라 구분되는 것으로, 먼저 단계 4-1은 R3가 -NHCO-R4인 화합물을 제조하는 것으로, 화학식 5로 표시되는 화합물을 R4-COOH 또는 R4-COCl과 반응시키는 단계이다. HATU를 함께 사용하는 것이 바람직하며, 용매로는 DMF 또는 THF를 사용할 수 있다. 단계 4-2는 R3가 -NHCONH-R5인 화합물을 제조하는 것으로, 화학식 5로 표시되는 화합물을 R5-N=C=O와 반응시키는 단계이다. 용매로는 THF를 사용할 수 있다. 단계 4-3은 R3가 -NHSO2-R6인 화합물을 제조하는 것으로, 화학식 5로 표시되는 화합물을 R6-SO2-Cl와 반응시키는 단계이다. 용매로는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 FMS 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 FMS 키나아제 관련 질환의 예로는 암 또는 염증성 질환을 들 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 FMS 키나아제 관련 질환은 백혈병, 골다공증, 류마티스 관절염 또는 크론병을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 제제화할 경우에는 일반적으로 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 첨가제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되며, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 본 기술이 속하는 기술분야에 일반적으로 적용되는 방법에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 FMS 키나아제 저해 활성을 나타내어 이와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1) N-(4-아미노-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00003
단계 1: 5- 메틸이소옥사졸 -4- 카보닐 클로라이드의 제조
5-메틸이소옥사졸-4-카르복시산(1g, 7.86 mmol)을 SOCl2(3 mL)에 넣고 50℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 냉각한 뒤 감압 증류를 통해 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(crude yellow oil, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (1H, s), 2.64 (3H, s)
단계 2: 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4- 니트로페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드(1.1 g, 7.55mmol)와 2-메틸-4-니트로아닐린(1.15 g, 7.55 mmol)을 THF(75 mL)에 넣고 65℃에서 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드가 사라질 때까지 교반하였다. 냉각 후 감암 증류를 통하여 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(EA:Hex=1:3)로 정제하여 표제 화합물(yellow solid, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.11 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.79 (1H, t, J=4.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.38 (3H, s)
단계 3: N-(4-아미노-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 5-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐) 이소옥사졸-4-카복스아미드(460 mg, 1.76 mmol)와 35% HCl(0.69 mL), SnCl22H2O(1.98 g, 8.80 mmol)를 EtOH(3.5 mL)에 넣고 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7-8로 조절한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 증류하고 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물(yellow solid, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (1H, s), 9.01 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.40 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=2.4 Hz), 5.06 (2H, -NH, br, s), 2.64 (3H, s), 2.04 (3H, s)
제조예 2) N-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00004
단계 1: 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4- 니트로페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
상기 제조예 1의 단계 1에서 제조한 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드(500 mg, 3.43 mmol)와 2-메틸-5-니트로아닐린(521.8 mg, 3.43 mmol)을 THF(34 ml)에 넣고 65℃에서 5-메틸이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드가 사라질 때까지 교반하였다. 냉각 후 감암 증류를 통하여 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(EA/Hex =1:3)로 정제하여 표제 화합물(yellow solid, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.04 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=8), 2.68 (3H, s), 2.37 (3H, s)
단계 2: N-(5-아미노-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐) 이소옥사졸-4-카복스아미드(470 mg, 1.79 mmol)와 35% HCl(0.70 mL), SnCl22H2O(2.01 g, 8.9 5mmol)를 EtOH(3.5 mL)에 넣고 80℃에서 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고 감압 증류 하에 용매를 제거하였다. 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7-8로 조절한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 증류하고 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물(yellow solid , 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (1H, s), 9.00 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.40 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=2.4 Hz), 4.94 (2H, -NH, br, s), 2.65 (3H, s), 2.03 (3H, s)
실시예 1) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(4- 몰폴리노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미 도) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00005
제조예 1에서 제조한 N-(4-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(20 mg, 0.09 mmol), 3-몰폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤조산(24.22 mg, 0.09 mmol) 및 HATU(49.4 mg, 0.13 mmol)를 DMF(0.88 mL)에 넣고 45℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(white solid, 11%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (1H, s), 9.76 (1H, s), 8.24-8.21 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.58(1H, s), 7.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.73-3.71 (4H, m), 2.95-2.93 (4H, m), 2.68 (3H,s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C24H23F3N4O4 [M+H]+: 489.1671, found 489.3348. 489.1672
실시예 2) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메 틸) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00006
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 3-몰폴리노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 대신 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 표제 화합물(white solid, 9%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (1H, s), 9.78 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.61-7.57 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.24-2.21 (6H, m); HRMS (ESI) calcd for C25H26F3N5O3 [M+H]+: 502.1988, found 502.3596. 502.1993
실시예 3) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-( 트리플루오로메 틸) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00007
제조예 2에서 제조한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(25 mg, 0.11 mmol), 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조산(31.13 mg, 0.11 mmol) 및 HATU(61.75 mg, 0.16 mmol)를 DMF(1.1 mL)에 넣고 45℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(white solid, 16%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (1H, s), 9.78 (1H, s), 9.06 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.61-7.57 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.24-2.21 (6H, m); HRMS (ESI) calcd for C25H26F3N5O3 [M+H]+: 502.1988, found 502.2390. 502.1995
이하의 실시예 4 내지 8은 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하되, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조산 대신 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 4) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(4- 몰폴리노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00008
white solid, 수율: 9%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (1H, s), 9.76 (1H, s), 8.24-8.21 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.58-7.55 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.73-3.71 (4H, m), 2.95-2.93 (4H, m), 2.67 (3H,s), 2.19 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C24H23F3N4O4 [M+H]+: 489.1671, found 489.2651. 489.1680
실시예 5) N-(5-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-2- 메틸페닐 )-5-메틸이소옥사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00009
white solid, 수율: 9%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (1H, s), 9.77 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.38-8.24 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=2 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.21 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H15ClF3N3O3 [M+H]+: 438.0754, found 438.2612. 438.0759
실시예 6) N-(5-(3- 클로로벤즈아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복 스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00010
white solid, 수율: 11%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (1H, s), 9.77 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.67-7.65 (1H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.20 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H16ClN3O3 [M+H]+: 370.0880, found 370.0493. 370.0887
실시예 7) N-(5-(4- 클로로벤즈아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복 스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00011
white solid, 수율: 11%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (1H, s), 9.78 (1H, s), 9.06 (1H, s), 7.99-7.97 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.61-7.55 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=4.8 Hz), 2.67 (3H, s), 2.19 (3H, d, J=8.0 Hz); HRMS (ESI) calcd for C19H16ClN3O3 [M+H]+: 370.0880, found 370.0833. 370.0886
실시예 8) N-(5-(2-(2- 플루오로페닐 ) 아세트아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소 옥사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00012
white solid, 수율: 30%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 2.66 (3H, s), 2.16 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H18FN3O3 [M+H]+: 368.1332, found 368.1450. 368.1332
실시예 9) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(3-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오 로메틸) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00013
제조예 2에서 제조한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(15 mg, 0.065 mmol)와 3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드(18.76 mg, 0.065 mmol)를 THF(0.6 mL)에 넣고 65℃에서 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(white solid, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (1H, s), 9.90 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.54 (2H, s), 8.31 (1H, d, s), 7.99 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.65-7.63 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.21 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C24H20F3N5O3 [M+H]+: 484.1518, found 483.3688. 483.1524
이하의 실시예 10 내지 18은 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하되, 3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 10) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(3-(5- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루 오로메틸) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00014
white solid, 수율: 22%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.60 (2H, d, J=10.8 Hz), 8.41 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.65 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.67 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.21 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C24H20F3N5O3 [M+H]+: 484.1518, found 484.0913. 484.1525
실시예 11) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루 오로메틸) 벤즈아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00015
white solid, 수율: 32%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (1H, s), 9.88 (1H, s), 9.84 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.28 (2H, s), 7.89 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.68 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.22 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C24H20F3N5O3 [M+H]+: 484.1518, found 483.0598. 484.1517
실시예 12) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(퀴놀린-2- 카복스아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00016
white solid, 수율: 12%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.26-8.22 (2H, m), 8.14-8.11 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.94-7.90 (1H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.69 (3H, s), 2.22 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C22H18N4O3 [M+H]+: 387.1379, found 387.3237. 387.1382
실시예 13) N-(5-(2,2- 비스(4-클로로페닐)아세트아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸 이소옥사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00017
white solid, 수율: 12%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (1H, s), 9.69 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.41 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (5H, d, J=7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.17 (1H, s), 2.65 (3H, s), 2.16 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C26H21Cl2N3O3 [M+H]+: 494.0960, found 494.0594. 494.0989
실시예 14) N-(5-(6- 하이드록시 -2,5,7,8- 테트라메틸크로만 -2- 카복스아미도 )-2-메 틸페 닐)-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00018
white solid, 수율: 9%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.16 (6H, d, J=7.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.05-2.02 (2H, m), 1.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.50 (3H, d, J=4.8 Hz); HRMS (ESI) calcd for C26H29N3O5 [M+H]+: 464.2107, found 464.3754. 464.2116
실시예 15) N-(5-(1- 아세틸피페리딘 -4- 카복스아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이 소옥사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00019
white solid, 수율: 20%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.37-7.34 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=7.2 Hz), 3.71 (2H, s), 3.34 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.84 (2H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H24N4O4 [M+H]+: 385.1798, found 385.3514. 385.1805
실시예 16) N-(5-(2-(1H-인돌-3-일) 아세트아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥 사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00020
white solid, 수율: 17%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (1H, s), 10.06 (1H, s), 9.67 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.66-7.58 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=7.2 Hz), 3.71 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C22H20N4O3 [M+H]+: 389.1535, found 389.3299. 389.1539
실시예 17) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(피라진-2- 카복스아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00021
white solid, 수율: 30%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.40-7.31(2H, m), 7.13 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.67-2.64 (3H, m), 2.24-2.21(3H, m); HRMS (ESI) calcd for C17H15N5O3 [M+H]+: 338.1175, found 338.3225. 338.1184
실시예 18) N-(5-(1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -5- 카복스아미도 )-2- 메틸페닐 )-5-메 틸이소옥사 졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00022
white solid, 수율: 24%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (1H, s), 9.67 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.66-7.58 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.35-7.30 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.67 (3H, s), 2.22(3H, d, J=9.6 Hz); HRMS (ESI) calcd for C19H16N6O3 [M+H]+: 377.1284, found 377.3264.377.1284
실시예 19) N-(5-( 인돌린 -2- 카복스아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00023
제조예 2에서 제조한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(20 mg, 0.086 mmol)와 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카보닐 클로라이드(15.62 mg, 0.086 mmol)를 THF(0.8 mL)에 넣고 65℃에서 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고 감압 증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(white solid, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.09 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.55-7.49 (2H, m), 7.47-7.41 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.20(3H, s); HRMS (ESI) calcd for C21H20N4O3 [M+H]+: 377.1535, found 377.2583. 377.1533
이하의 실시예 20 내지 27은 실시예 19와 동일한 방법으로 제조하되, 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카보닐 클로라이드 대신 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 20) N-(5-( 이소니코틴아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복 스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00024
white solid, 수율: 7%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (1H, s), 9.78 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.79-8.77 (2H, m), 7.86-7.85 (3H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.20 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C18H16N4O3 [M+H]+: 337.1222, found 337.1323. 359.1224 (Na+)
실시예 21) N-(5-(2-(2- 시아노페닐티오 ) 벤즈아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소 옥사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00025
white solid, 수율: 52%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (1H, s), 9.80 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.72-7.65 (2H, m), 7.52-7.39 (5H, m), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.18 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C26H20N4O3S [M+H]+: 469.1256, found 469.0677. 469.1261
실시예 22) N-(5-(2-(비페닐-4-일) 아세트아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥 사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00026
white solid, 수율: 30%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.67-7.61 (5H, m), 7.47-7.33 (6H, m), 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.66 (2H, d, J=8.0 Hz), 2.68 (3H, d, J=8.0 Hz), 2.16 (3H, d, J=7.6 Hz); HRMS (ESI) calcd for C26H23N3O3 [M+H]+: 426.1739, found 426.1245. 426.1740
실시예 23) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(1- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-카복스아미도) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00027
white solid, 수율: 74%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.62-7.60 (3H, m), 7.54-7.53 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.68 (3H, s), 2.19 (3H, d, J=8.0 Hz); HRMS (ESI) calcd for C23H18F3N5O3 [M+H]+: 470.1362, found 470.0538. 470.1365
실시예 24) N-(5-(3,5- 디메틸벤즈아미도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00028
white solid, 수율: 53%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.78 (1H, s), 9.06 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.57-7.54 (3H, m), 7.24 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.35 (6H, d, J=8.4 Hz), 2.19 (3H, d, J=8.0 Hz); HRMS (ESI) calcd for C21H21N3O3 [M+H]+: 364.1583, found 364.1226. 364.1587
실시예 25) N-(5-비페닐-2- 일카복스아미도 -2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00029
white solid, 수율: 20%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (1H, d, J=8 Hz), 9.79 (1H, d, J=8 Hz), 9.06 (1H, s), 8.05 (2H, s), 7.85 (3H, d, J=8 Hz), 7.75 (2H, s), 7.59 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=3.2 Hz), 7.42 (1H, s), 7.24 (1H, s), 2.68 (3H, d, J=8.8 Hz), 2.20 (3H, d, J=8.8 Hz); HRMS (ESI) calcd for C26H23N3O3 [M+H]+: 412.1583, found 412.0786. 412.1583
실시예 26) N-(5-비페닐-4- 일카복스아미도 -2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00030
white solid, 수율: 14%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (1H, s), 9.73 (1H, s), 9.00 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.55-7.54 (2H, m), 7.49-7.41 (4H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.30-7.24 (1H, m) 7.15-7.12 (1H, m), 2.65 (3H, d, J=3.2 Hz), 2.20 (3H, d, J=2.8 Hz); HRMS (ESI) calcd for C26H23N3O3 [M+H]+: 412.1583, found 412.1126. 412.1590
실시예 27) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(퀴놀린-3- 카복스아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4-카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00031
white solid, 수율: 9%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (1H, s), 9.76 (1H, s), 9.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.06 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.13 (3H, s), 7.90 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 2.22 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C22H18N4O3 [M+H]+: 387.1379, found 387.2556. 387.1379
실시예 28) N-(5-(3-(4- 클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카 복스아미드 의 제조
Figure 112014089598031-pat00032
제조예 2에서 제조한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(10 mg, 0.043 mmol)와 4-클로로페닐 이소시아네이트(6.7 mg, 0.043 mmol)를 THF(0.4 mL)에 넣고 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(white solid, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (1H, s), 9.35 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84-7.58 (5H, m), 7.23 (1H, s), 2.67 (3H, s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H17ClN4O3 [M+H]+: 385.0989, found 385.1133. 407.0978 (Na+)
이하의 실시예 29 내지 34는 실시예 28과 동일한 방법으로 제조하되, 4-클로로페닐 이소시아네이트 대신 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 29) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-(3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00033
pale yellow solid, 수율: 37%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (1H, s), 9.38 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.94 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.51-7.48 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.23-7.15 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H17F3N4O3 [M+H]+: 419.1253, found 419.1513. 419.1258
실시예 30) N-(5-(3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸 페닐)-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00034
pale yellow solid, 수율: 44%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.60-7.56 (3H, m), 7.19 (2H, s), 2.67 (3H, s), 2.16 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H16ClF3N4O3 [M+H]+: 453.0863, found 453.1885. 453.0866
실시예 31) N-(5-(3-(2- 플루오로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사 졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00035
pale yellow solid, 수율: 25%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (1H, s), 9.05 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.80 (1H, s), 7.65-7.02 (7H, m), 2.67 (3H, s), 2.16 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H17FN4O3 [M+H]+: 369.1285, found 369.1312. 369.1291
실시예 32) N-(5-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카 복스아미드 의 제조
Figure 112014089598031-pat00036
white solid, 수율: 21%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.30-7.23 (3H, m), 7.18 (1H, d, J= 5.6Hz), 7.01 (1H, d, J= 6Hz), 2.67 (3H, s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H17ClN4O3 [M+H]+: 385.0989, found 385.0453. 385.0984
실시예 33) N-(5-(3-(3,5- 디클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥 사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00037
white solid, 수율: 16%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (1H, s), 9.03 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.90 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19-7.15(3H, m), 2.67 (3H, s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H16Cl2N4O3 [M+H]+: 419.0599, found 419.0153. 441.0591 (Na+)
실시예 34) N-(5-(3-(3,4- 디클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥 사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00038
white solid, 수율: 23%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (1H, s), 9.13-8.81 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.53(2H, d, J=9.6 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0 Hz), 2.66 (3H, s), 2.15 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H16Cl2N4O3 [M+H]+: 419.0599, found 419.0493. 419.0595
실시예 35) N-(4-(3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸 페닐)-5- 메틸이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00039
제조예 1에서 제조한 N-(4-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(20 mg, 0.086 mmol)와 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(19.05 mg, 0.086 mmol)를 THF(0.8 mL)에 넣고 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(silica gel, MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(white solid, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.61 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.20 (1H, s), 2.66 (3H, s), 2.18 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H16ClF3N4O3 [M+H]+: 453.0863, found 453.0186. 453.0865
이하의 실시예 36 내지 41은 실시예 35과 동일한 방법으로 제조하되, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신 제조하고자 하는 화합물의 구조에 상응하는 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 36) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4-(3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페 닐) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00040
white solid, 수율: 42%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (1H, s), 9.04 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.77 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.57-7.49 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.31-7.28 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.66 (3H, s), 2.19 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C20H17F3N4O3 [M+H]+: 419.1253, found 419.1173. 419.1252
실시예 37) N-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카 복스아미드 의 제조
Figure 112014089598031-pat00041
white solid, 수율: 66%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=4.0 Hz), 2.66 (3H, s), 2.18 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H17ClN4O3 [M+H]+: 385.0989, found 385.0793. 407.0981 (Na+)
실시예 38) N-(4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사 졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00042
white solid, 수율: 53%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (1H, s), 9.05 (2H, d, J=5.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, s), 2.67 (3H, s), 2.19 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H17FN4O3 [M+H]+: 369.1285, found 369.0972. 369.1280
실시예 39) N-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥사졸 -4-카 복스아미드 의 제조
Figure 112014089598031-pat00043
white solid, 수율: 63%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (1H, s), 9.38 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.07 (1H, s), 7.49 (2H, dd, J=2.4 Hz, J=2.4 Hz), 7.34-7.28 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.65 (3H, s), 2.17 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H17ClN4O3 [M+H]+: 385.0989, found 385.1133. 407.0982 (Na+)
실시예 40) N-(4-(3-(3,4- 디클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥 사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00044
white solid, 수율: 42%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (1H, s), 9.02 (2H, s), 8.80 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.36(1H, s), 7.32-7.27(2H, m), 7.19 (1H,s), 2.65 (3H, s), 2.18 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H16Cl2N4O3 [M+H]+: 419.0599, found 419.0493. 419.0596
실시예 41) N-(4-(3-(3,5- 디클로로페닐 ) 우레이도 )-2- 메틸페닐 )-5- 메틸이소옥 사졸-4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00045
white solid, 수율: 38%
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.38 (1H, s), 9.08 (1H, s), 7.52 (2H, s), 7.35 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H,s), 7.14 (1H,s), 2.66 (3H, s), 2.18 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C19H16Cl2N4O3 [M+H]+: 419.0599, found 419.2533. 419.0591
실시예 42) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -5-( 프로필술폰아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복 스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00046
제조예 1에서 제조한 N-(4-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(20 mg, 0.086 mmol), 프로판-1-술포닐 클로라이드(19.05 mg, 0.095 mmol) 및 피리딘을 MC(0.4 mL)에 넣고 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(silica gel, EA:Hexane = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(yellow solid, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (1H, s), 9.66 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.09-7.04 (3H, m), 3.07-3.04 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.69 (2H, d, J=7.2 Hz), 0.93 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C15H19N3O4S [M+H]+: 338.1096, found 338.2801. 338.1090
실시예 43) 5- 메틸 -N-(2- 메틸 -4-( 프로필술폰아미도 ) 페닐 ) 이소옥사졸 -4- 카복스아미드의 제조
Figure 112014089598031-pat00047
제조예 2에서 제조한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드(20 mg, 0.086 mmol), 프로판-1-술포닐 클로라이드(19.05 mg, 0.095 mmol) 및 피리딘을 MC(0.4 mL)에 넣고 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(silica gel, EA:Hexane = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(yellow solid, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (2H, s), 9.02 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.03 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.68-1.66 (2H, m), 0.93 (3H, s); HRMS (ESI) calcd for C15H19N3O4S [M+H]+: 338.1096, found 338.1524. 338.1094
실험예 1) A375P 세포주 증식 억제 활성 측정
ATCC 사에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액[10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) 포함]으로 5% CO2 존재 하에 37℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05 % 트립신-0.02 % EDTA로 취하여 웰(well) 당 5×103개의 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다.
세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT[3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법 (Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide, Sigma Aldrich)을 사용하였다. 96 well plate의 세포주를 24시간 배양 후 앞서 제조한 실시예의 화합물을 처리하였다. 화합물 처리시에는 10 mM의 스톡(stock)을 준비하고, DMSO에 순차적으로 희석하여 8 point로 0.5 μL씩 첨가하였다(최종 농도 0.5 %). 화합물이 처리된 plate의 세포주는 48시간 배양한 후, 웰 당 15 μL의 염료를 넣고 4시간 동안 배양한 다음에 DMSO 용매를 웰 당 100 μL 첨가하여 형성된 고체를 녹여 흡광도를 측정하였다. 흡광도 측정은 EnVision 2103을 이용하여 570 nm 파장에서 값을 읽고, GI50 값은 GraphPad Prism 4.0 software를 사용하여 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 A375P 실시예 번호 A375P 실시예 번호 A375P
1 + 16 + 31 +
2 + 17 + 32 +
3 + 18 + 33 +
4 + 19 + 34 +
5 + 20 + 35 +
6 + 21 + 36 +
7 + 22 + 37 +
8 + 23 + 38 +
9 + 24 + 39 +
10 + 25 + 40 ++
11 + 26 + 41 +
12 + 27 + 42 +
13 + 28 + 43 +
14 + 29 + Sorafenib 2.74 μM
15 + 30 +
GI50 : 10 ~30 μM : (+)
GI50 : 1 ~10 μM : (++)
GI50 : < 1 μM : (+++)
실험예 2) U937 세포주 증식 억제 활성 측정
ATCC 사에서 구입한 U937 세포주를 RPMI 배양액[10 % FBS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin), 25 mM HEPES 포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37℃에서 배양한 후, 실험예 1의 A375P 세포주의 증식 억제 활성법과 동일한 MTT 활성 검색법을 사용하여 앞서 제조한 실시예의 세포주 증식 억제 활성을 측정하였다. 대조군으로는 Sorafib를 사용하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 번호 U937 실시예 번호 U937 실시예 번호 U937
1 + 16 + 31 +
2 + 17 + 32 +
3 +++ 18 + 33 +
4 +++ 19 + 34 ++
5 + 20 + 35 +
6 + 21 + 36 +
7 + 22 + 37 +
8 + 23 +++ 38 +
9 +++ 24 ++ 39 +
10 +++ 25 + 40 +
11 +++ 26 + 41 +
12 + 27 + 42 +
13 + 28 + 43 +
14 + 29 + Sorafenib 2.74 μM
15 + 30 +
GI50 : 10 ~30 μM : (+)
GI50 : 1 ~10 μM : (++)
GI50 : < 1 μM : (+++)
실험예 3) FMS 저해능 측정
Reaction biology사의 키나아제 프로파일링 서비스(IC50 profiler express)를 이용하여 실시예 5에서 제조된 화합물의 10 μM 농도에서의 FMS의 저해 활성을 측정하였으며, 그 결과 FMS 활성을 98.7% 저해함을 확인하였다. 또한, 순차적으로 화합물의 농도를 낮추어 가며 FMS 활성을 50%로 저해하는 농도(IC50)를 확인한 결과, 9.95 nM임을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112014089598031-pat00048

    상기 식에서,
    R1은 수소이고 R2는 R3이거나, 또는 R1은 R3이고 R2는 수소이고,
    R3은 -NHCO-R4, -NHCONH-R5, 또는 -NHSO2-R6이고,
    R4는 (1H-인돌-3-일)메틸; 1-아세틸피페리딘-4-일; 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸릴; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일; 벤조트리아졸릴; 비페닐; 디(4-클로로페닐)메틸; 인돌리닐; 피라지닐; 피리디닐; 퀴놀리닐; C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로겐, 몰폴리노, 메틸로 치환된 이미다졸릴, 메틸로 치환된 피페라지닐 및 시아노페닐티오로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 할로겐 또는 페닐로 치환된 벤질이고,
    R5는 C1 -4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고,
    R6는 C1 -4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R4는 (1H-인돌-3-일)메틸; 1-아세틸피페리딘-4-일; 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸릴; 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일; 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일; 비페닐-2-일, 비페닐-4-일; 디(4-클로로페닐)메틸; 인돌린-2-일; 피라진-2-일; 피리딘-4-일; 퀴놀린-2-일; 퀴놀린-3-일; 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 몰폴리노, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 4-메틸-1H-이미다졸-1-일, 5-메틸-1H-이미다졸-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 시아노페닐티오로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 페닐로 치환된 벤질인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R5는 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R6는 프로필인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 R3이고 R2는 수소이고,
    R3은 -NHCO-R4이고,
    R4는 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸릴; 또는 C1 -4 할로알킬, 몰폴리노, 메틸로 치환된 이미다졸릴 및 메틸로 치환된 피페라지닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R4는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 치환기는 C1 -4 할로알킬이고, 다른 하나의 치환기는 몰폴리노, 메틸로 치환된 이미다졸릴 및 메틸로 치환된 피페라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 치환기는 트리플루오로알킬이고, 다른 하나의 치환기는 몰폴리노, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 4-메틸-1H-이미다졸-1-일, 5-메틸-1H-이미다졸-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(4-몰폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    2) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    3) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    4) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(4-몰폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    5) N-(5-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    6) N-(5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    7) N-(5-(4-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    8) N-(5-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    9) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    10) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    11) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    12) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-2-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    13) N-(5-(2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    14) N-(5-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    15) N-(5-(1-아세틸피페리딘-4-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    16) N-(5-(2-(1H-인돌-3-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    17) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(피라진-2-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    18) N-(5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    19) N-(5-(인돌린-2-카복스아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    20) N-(5-(이소니코틴아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    21) N-(5-(2-(2-시아노페닐티오)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    22) N-(5-(2-(비페닐-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    23) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    24) N-(5-(3,5-디메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    25) N-(5-비페닐-2-일카복스아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    26) N-(5-비페닐-4-일카복스아미도-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    27) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-3-카복스아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    28) N-(5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    29) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    30) N-(5-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    31) N-(5-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    32) N-(5-(3-(3-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    33) N-(5-(3-(3,5-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    34) N-(5-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    35) N-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    36) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드,
    37) N-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    38) N-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    39) N-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    40) N-(4-(3-(3,4-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    41) N-(4-(3-(3,5-디클로로페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드,
    42) 5-메틸-N-(2-메틸-5-(프로필술폰아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드, 및
    43) 5-메틸-N-(2-메틸-4-(프로필술폰아미도)페닐)이소옥사졸-4-카복스아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암, 골다공증, 류마티스 관절염 또는 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암은 백혈병인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 삭제
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US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
EP0990645B1 (en) * 1997-05-30 2004-07-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel sulfonamide derivatives
MXPA04000920A (es) * 2001-08-06 2004-04-02 Pharmacia Italia Spa Derivados de aminoisoxazol activos como inhibidores de la cinasa.
AU2007316190A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag 3-amino-pyrazole-4-carboxamide derivatives useful as inhibitors of protein kinases
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