CN104211666A - 2,3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作抗小RNA病毒感染药物的式I的2,3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途。

Description

2,3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及可用作抗小RNA病毒感染药物的2,3-环氧丁二酰胺类化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法、使用该化合物治疗细菌感染的方法及该化合物在制备用于预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病的药物中的用途。
背景技术
肠道病毒71(EV71)属于小核糖体病毒科肠道病毒属。自从病毒在1969年在加利福尼亚被首次分离得到以来，从北美、欧洲、澳大利亚到亚洲，全球各地相继报道了多起EV71的大爆发。在过去的20年里，EV71使亚太地区受到了严重影响，并成为了该地区一些国家广泛关注的健康问题。感染EV71通常引发婴幼儿症状轻微的手足口病(HFMD)，但一些被病毒感染的婴幼儿会并发严重的神经系统疾病，如无菌性脑膜炎、脑炎及急性弛缓性麻痹，甚至死亡。例如，1998年台湾大爆发共导致患有神经系统并发症、肺水肿、肺出血及心肌炎的患儿405例，其中78例死亡。2008年安徽阜阳的手足口病疫情病例累计超过6000例，其中24名患儿死亡，同年5月2日卫生部将手足口病纳入国家丙类法定传染病报告和管理。
在过去的几十年中，为了根除脊髓灰质炎，已经通过有效的疫苗和公共卫生事业的进步很大程度上削减了流行病的爆发。但是，EV71的出现对儿童构成了新的威胁，尤其是还没有专门的治疗药物和疫苗来对抗这种疾病。对EV71感染引发的严重病例，采取支持疗法仍是主要的治疗手段。所以，研发对抗EV71的特效抗病毒药物，保护儿童免受EV71病毒感染的危害是极为紧迫的课题。
EV71属于微小核糖核酸病毒科，是无包膜结构的包含有约7400个核苷酸的正链单股RNA分子。在感染初期，病毒颗粒与宿主细胞受体结合，向细胞质中释放病毒RNA。一旦基因组进入宿主细胞，拥有自身的核糖体进入位点(IRES)和多聚腺苷酸尾的病毒RNA作为信使RNA，通过帽独立机制进行翻译，编码一条多聚蛋白，然后由病毒2A蛋白酶和3C蛋白酶介导，将多聚蛋白成熟切割成病毒功能蛋白。病毒RNA不仅是用于翻译蛋白的信使RNA，也是病毒编码的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP，称为3D)在复制过程中所需的模板。在被感染的细胞中，病毒RNA的复制发生在细胞质中的液胞膜结构中。不同于3D蛋白，病毒的2C蛋白，在人类肠道病毒中有高度的保守性，被认为是液胞膜中病毒复制复合物的一部分。其后，后代正链病毒RNA被病毒外壳蛋白包裹组装成新的具有感染性的病毒粒子。感染最终通过2A蛋白酶与3C蛋白酶触发细胞凋亡通路，溶解宿主细胞，释放新病毒粒子。
成熟切割是EV71蛋白合成的关键步骤。对于其他人类肠道病毒来说，2A蛋白酶和3C蛋白酶是病毒加工前体多聚蛋白的重要蛋白酶。
本发明的目的在于合成新型3C蛋白酶抑制剂，以用于制备预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病的药物。
发明内容
发明概述
本发明提供式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中，
Y独立地为-O-、-S-、-C(R4)2-、-N(R4)-或羟基，其中当Y为羟基时，Ar-不存在；
R4独立地为氢或C1-6烷基；
Ar独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2、3、4或5个R1单或多取代；
R1独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基或硝基；
R2独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选且独立地被1、2、3、4、5个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基或硝基；
R3独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基、硝基或式的基团；
R5独立地为氢或C1-6烷基；
W独立地为-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-或-S-，并且
R6独立地为氢或C1-6烷基。
发明详述
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的详细描述。
本发明的第一方面提供式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中，
Y独立地为-O-、-S-、-C(R4)2-、-N(R4)-或羟基，其中当Y为羟基时，Ar-不存在；
R4独立地为氢或C1-6烷基；
Ar独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2、3、4或5个R1单或多取代；
R1独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基或硝基；
R2独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选且独立地被1、2、3、4、5个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基或硝基；
R3独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基、硝基或式的基团；
R5独立地为氢或C1-6烷基；
W独立地为-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-或-S-，并且
R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，Y为-N(R4)-，其中R4独立地为氢或C1-6烷基，优选氢。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，Y为-O-或-S-。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，Y为-C(R4)2-，其中R4独立地为氢或C1-6烷基，优选氢。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，Y为羟基，此时Ar-不存在。
在本发明第一方面的一个实施方案中，Ar为芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2或3个R1单或多取代。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，Ar为芳基，优选C6-14芳基，更优选苯基或奈基，最优选苯基，其任选且独立地被1、2或3个R1单或多取代。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，Ar为杂芳基，优选5-10元杂芳基，更优选噁唑基、咪唑基或噻唑基，最优选噻唑基，其任选且独立地被1或2个R1单或多取代。
在本发明第一方面的一个实施方案中，R1独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或硝基。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，R1独立地为氢、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或硝基。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，R1独立地为氢、卤素、烷氧基、烷氧羰基或硝基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，R2为芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2或3个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷硫基，优选为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基或氨基，更优选氢或卤素。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，R2为芳基，优选C6-14芳基，更优选苯基或奈基，最优选苯基，其任选且独立地被1、2或3个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷硫基，优选为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基或氨基，更优选氢或卤素。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，R2为杂芳基，优选5-10元杂芳基，更优选吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其任选且独立地被1或2个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷硫基，优选为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基或氨基，更优选氢或卤素。
在本发明第一方面的一个实施方案中，R3独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基或式的基团。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，R3独立地为氢或式的基团。
在本发明第一方面的一个实施方案中，R5为氢。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，R5为C1-6烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，W为-C(R6)2-，其中R6独立地为氢或C1-6烷基，优选为氢。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，W为-N(R6)-，其中R6独立地为氢或C1-6烷基，优选为氢。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，W为-O-或-S-。
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者本发明第二方面所述药物组合物在制备用于治疗/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
在本发明第三方面的一个实施方案中，所述病毒是小RNA病毒。
在本发明第三方面的一个实施方案中，所述小RNA病毒选自：鼻病毒、肠道病毒、口疮病毒、心脏病毒、肝病毒和双艾柯病毒。
本发明第三方面的一个实施方案中，所述与病毒感染有关的疾病或病症选自：呼吸疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎和肝炎等。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者本发明第二方面所述药物组合物，其用于治疗与病毒感染有关的疾病或病症。
在本发明第四方面的一个实施方案中，所述病毒是小RNA病毒。
在本发明第四方面的一个实施方案中，所述小RNA病毒选自鼻病毒、肠道病毒、口疮病毒、心脏病毒、肝病毒和双艾柯病毒。
在本发明第四方面的一个实施方案中，所述与病毒感染有关的疾病或病症选自：呼吸疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎和肝炎等。
本发明的第五方面提供了一种治疗和/或预防受试者中与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者本发明第二方面所述的药物组合物。
在本发明第五方面的一个实施方案中，所述病毒是小RNA病毒。在本发明第五方面的一个实施方案中，所述小RNA病毒选自：鼻病毒、肠道病毒、口疮病毒、心脏病毒、肝病毒和双艾柯病毒。
在本发明第五方面的一个实施方案中，所述与病毒感染有关的疾病或病症选自：呼吸疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎和肝炎等。
本发明的第六方面提供了制备本发明第一方面所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物的方法。
本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本文所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯或溴。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1－20个碳原子(C1-20)，优选具有1－12个碳原子(C1-12)，1－6个碳原子(C1-6)，1－4个碳原子(C1-4)或1－3个碳原子(C1-3)。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
本文中使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-C=C-)的烯属不饱和直链或支链一价烃基，具有2－20个碳原子，优选具有2－12，2－6，2－4或2－3个碳原子。“烯基”的典型实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，烯丙基，丁烯-1-基，丁烯-2-基，戊烯-1-基，戊烯-2-基，1,3-戊二烯基，己烯-1-基，己烯-2-基，1,3-己二烯基，庚烯基，辛烯基等。
本文中使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(-C≡C-)的炔属不饱和直链或支链一价烃基，具有2－20个碳原子，优选具有2－12，2－6，2－4或2－3个碳原子。“炔基”的典型实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。
本文中使用的术语“环烷基”意指具有3－16个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和环状烃基，优选具有3－12，3－8，5－8，3－6或5－6个碳原子。“环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。
本文所用的术语“杂环烷基”意指包含一个、两个或多个独立地选自N，O和S的杂原子的如本文所定义的环烷基。“杂环烷基”的典型实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和吗啉基等。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR11，其中R11为如本文所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基，环己基氧基，环丙基氧基等。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“氰基”意指-CN。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“硝基”意指-NO2。
本文中使用的术语“烷氧羰基”意指-C(O)-O-R11,其中R11选自如本文所定义的烷基和环烷基。“烷氧羰基”的典型实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。
本文中使用的术语“烷氨基”意指基团-NHR11，其中R11选自如本文所定义的烷基和环烷基。“烷氨基”的典型实例包括但不限于甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，环丙基氨基等。
本文中使用的术语“二烷氨基”意指基团-NR11R12，其中R11和R12各自独立地选自如本文所定义的烷基和环烷基。“二烷氨基”的典型实例包括但不限于二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基等。
本文所用的术语“氰基烷基”意指被氰基单或多取代的如本文所定义的烷基。优选的氰基烷基为氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、氰基丁基等。
本文所用的术语“羟基烷基”意指被单或多羟基取代的如本文所定义的烷基。优选的羟基烷基为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基等。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的如本文所定义的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、碘甲基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的如本文所定义的烷氧基。优选的卤代烷氧基为氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、溴乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基等。
本文中使用的术语“烷硫基”意指基团-SR11，其中R11为如本文定义的烷基或环烷基。“烷硫基”的典型实例包括但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，环己基硫基等。
本文所用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或多个稠合环的6－14个碳原子(C6-14)的不饱和芳族碳环基。所述芳基优选具有6－10个碳原子(C6-10)或6个碳原子(C6)。“芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等，优选苯基，奈基，更优选苯基。
本文所用的术语“杂芳基”意指具有5－14个环成员的芳族环基团，其中一个或两个或更多个碳原子被独立地选自O，S或N的杂原子替代。“杂芳基”包括单环杂芳基和多环杂芳基。本文所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述杂芳基优选具有5－10个环成员，更优选5－6个环成员。“杂芳基”的典型实例包括但不限于吡啶基，嘧啶基，三唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基或卤素单或多取代。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述的疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、马等。
如本文所述的，如未特别指明，“%”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“%”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
根据本发明，本发明第一方面所述的式I所示的化合物其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物优选选自：
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物1)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-噻唑基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物2)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物3)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物4)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物5)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物6)；
(2S3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-甲氧基苯基)-23-环氧丁二酰胺(化合物7)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物8)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-硝基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物9)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2,3-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物10)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物11)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物12)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-甲基-3-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物13)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物14)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物15)；
(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(化合物16)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物17)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-溴苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物18)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物19)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物20)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物21)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物22)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物23)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-硝基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物24)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2,3-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物25)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2,4-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物26)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-溴苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物27)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-甲基-3-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物28)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物29)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物30)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物31)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(2-噻唑基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物32)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物33)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(4-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物34)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(5-乙氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物35)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(5-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物36)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物37)；
(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(化合物38)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物39)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(3,4-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物40)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(4-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物41)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(5-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物42)。
N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物43)。
根据本发明，本发明的化合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以富马酸为起始原料，经过H2O2环合生成一对外消旋体，得到式II化合物，即环氧琥珀酸。将式II化合物与L-精氨酸(L-Arg)成盐，得到式III化合物。将式III化合物进行手性拆分，得到式III化合物的单一对映异构体。将所述单一对映异构体和乙醇在浓硫酸催化下进行酯化反应，生成式IV化合物。将式IV化合物在KOH催化下进行酯水解，得到式V化合物。式V化合物可以通过两种方式生成式VII化合物。式V化合物与一种式VI化合物(例如苄基苯胺或(4-氟苄基)苯胺)用HATU做缩合剂可得到式VII化合物，其中式VII中R2和R3如上述式I中所定义。而式V化合物与另外一种式VI化合物(例如，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4-氟苄氨基)苯甲酰胺或N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(苄氨基)苯甲酰胺)的缩合无法使用上述缩合剂得到。因此，可以先将式V化合物与草酰氯在冰浴下反应制得相应的酰氯，所述酰氯再与上述式VI化合物(N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4-氟苄氨基)苯甲酰胺N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(苄氨基)苯甲酰胺)缩合,得到式VII化合物，其中式VII中R2和R3如上述式I中所定义。式VII化合物在KOH催化下再次酯水解，得到式VIII化合物。式VIII化合物然后与式IX化合物在缩合剂HATU存在下缩合得到式I化合物，其中Ar和Y如上述式I中所定义。其中，式IX化合物为环烷基胺、芳基胺或杂芳基胺。式VI化合物（例如N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4-氟苄胺基)苯甲酰胺或N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(苄氨基)苯甲酰胺）可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，将2-氨基苯并噻唑与4-硝基苯甲酰氯经过亲和取代生成式X化合物。用氯化亚锡二水合物还原式X化合物，得到式XI化合物。将式XI化合物在强脱水剂例如钛酸四异丙酯存在下，与4-氟苯甲醛或苯甲醛、氰基硼氢化钠在室温下反应，生成式VI化合物(例如，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4-氟苄胺基)苯甲酰胺或N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(苄氨基)苯甲酰胺)。
根据本发明，本发明化合物的术语“药学上可接受的盐”包括本发明化合物与制药学上可接受的无机或有机酸形成的酸盐或与制药学上可接受的碱形成的碱盐，其中酸盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于：铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、有机碱盐如二环己胺盐和N-甲基-D葡糖胺盐、以及氨基酸盐如精氨酸盐和赖氨酸盐。
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其药学可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学可接受的载体。这里药学可接受的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、聚乙烯-聚氧丙烯聚合物和羊毛脂。
本发明化合物是一类强效的小RNA病毒抑制剂，该类化合物的突出特点是既可预防又可治疗小RNA病毒引起的疾病。所述小RNA病毒引起的疾病包括但不限于：呼吸疾病、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等。
所述呼吸病症包括但不限于：普通感冒(夏季感冒)，咽炎，扁桃腺炎，和义膜性喉炎。该类病变一般由小RNA病毒家族中的鼻病毒所致。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于
0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化合物熔点m.p.由RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正，m.p.是以℃给出。1H NMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物1)的合成
步骤1.1  （2，3）-环氧丁二酸的合成
在三颈烧瓶中，分别装上电动搅拌器，温度计和冷凝管。加入反丁烯二酸(174g，1.5mol)和450ml蒸馏水。然后加入NaOH(90g，2.25mol)与150ml水的溶液。中和反应会使体系温度升至70℃。趁热加入Na2WO4(49.5g，0.15mol)和30%H2O2(204ml，1.8mol)，并保持体系温度在63-65℃约20分钟至放热结束，体系温度趋于稳定，期间保持pH>4。在63-65℃反应3小时，再升温至75-80℃持续1小时。将冷凝管换成恒压滴液漏斗，滴加NaOH溶液(20g NaOH溶于100ml水)，将pH值调节到13-14，且淀粉-KI试纸不显色，再在75-80℃持续1小时。停止加热，65℃下减压浓缩至体积100ml，有大量白色粘稠物析出。加入500ml丙酮，机械搅拌1小时，静置过夜。次日抽滤，滤饼用丙酮洗涤2次，干燥得钠盐360.4g。
将钠盐(360.4g)加热溶于800ml水中。将钠盐溶液倒入热(约50℃)的等摩尔BaCl2(486g/1500ml水)溶液中，室温机械搅拌12小时。抽滤收集生成的钡盐，干燥得476.9g钡盐。
将得到的钡盐(108g)悬浮于500ml乙醚中，加入5ml水，并冷却到0-5℃。恒温下剧烈机械搅拌并缓慢滴加37g浓硫酸与100ml乙醚的混合液，1小时左右加毕。然后在5-10℃间继续搅拌1小时，升至室温并搅拌过夜。抽滤除去生成的BaSO4沉淀。滤液用无水NaSO4干燥后，减压浓缩至体积为约200ml。用两倍体积的轻石油醚(30-60℃)稀释，有大量固体生成。抽滤并用轻石油醚洗涤，得到(2,3)-环氧丁二酸。用500ml乙醚提取前步的BaSO4，提取液如上处理可得另一部分(2,3)-环氧丁二酸，共45g，收率45%。m.p.207-209℃。
步骤1.2(2,3)-环氧丁二酸的手性拆分
把(2,3)-环氧丁二酸(70.6g，0.535mol)溶到装有1L甲醇的2L茄形瓶中。在300ml水中加入93g(0.535mol)L-精氨酸，并加热使之溶解，然后在搅拌的同时逐滴加入到(2,3)-环氧丁二酸的甲醇溶液中，最后会有大量不溶物出现。加毕，室温下搅拌过夜。抽滤得到沉淀，用甲醇-水(4:1)溶液冲洗该沉淀，得到粗品(2S,3S)-环氧丁二酸L-精氨酸盐。对所述粗品进行重结晶(重结晶条件：35g粗品，水:甲醇=130ml/110ml)，放至室温后，在冰箱中冷却析晶，得到纯品24.2g。 [ α ] D 25 = 54.0 ( c = 1.00 , H 2 O ) , 收率31%，m.p.171-173℃。
步骤1.3(2S,3S)-环氧丁二酸二乙酯的合成
室温条件下，把(2S,3S)-环氧丁二酸L-精氨酸盐(45.3g，0.148mol)加入到装有450ml乙醇溶液的2L三颈烧瓶中悬浮。烧瓶的上口装有冷凝管、干燥管和恒压滴液漏斗。搅拌下再逐滴加入浓硫酸(24ml，0.444mol)。加毕，在70℃回流4.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，然后加入冰水450ml稀释，乙酸乙酯萃取(450ml*3)，用饱和NaHCO3洗涤有机相(450ml*2)，用饱和盐水洗涤(450ml*2)，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得黄色油状物。进行柱层析，梯度洗脱：石油醚冲柱，石油醚/乙酸乙酯=20:1，得无色油状物(2S,3S)-环氧丁二酸二乙酯，共22g，收率79%。
步骤1.4(2S,3S)-环氧丁二酸单乙酯的合成
把KOH(0.45g，8mmol)加入到4.5ml乙醇中，搅拌加热使溶解。把(2S,3S)-环氧丁二酸二乙酯(1.25g，6.7mmol)加入到10ml乙醇中，搅拌，冰浴控温到4-6℃，然后逐滴加入KOH乙醇溶液。加毕，继续在4-6℃条件下搅拌1h，然后升至室温搅拌4h。TLC检测反应完全。在44℃浓缩溶剂得固体，残渣用10ml水溶解，乙酸乙酯萃取(10ml*2)，分离出水层，冰浴下用6N盐酸酸化水层到pH2，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，三次萃取液合并，用饱和盐水洗涤(60ml*2)，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得淡粉色油状物0.86g，收率78%。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：δ4.23-4.25(2H，CH3CH2-)，3.59-3.62(2H，环氧环)，1.27-1.31(3H，CH3CH2-)。
步骤1.5(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯的合成
(2S,3S)-环氧丁二酸单乙酯(9.19g，57.4mmol)、HATU(24g，63.1mmol)和无水二氯甲烷(300ml)加入氮气保护的500ml三颈烧瓶中，冰浴搅拌。加入DIPEA(10.4ml，63.1mmol)并搅拌15分钟后，加入N-苄基苯胺(10.51g，57.4mmol)。冰浴下搅拌3小时，反应完全。反应液用300ml冰水稀释，静置分层，分离出有机相。水洗(300ml*2)，0.5MHCl水溶液洗(150ml*2)，饱和NaHCO3洗(150ml*2)，饱和盐水洗(150ml*2)，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得粗品28.11g。减压柱层析，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=6:1，5:1，4:1，得白色絮状物纯品15.13g，收率81%。
步骤1.6(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸的合成
将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯(1.0g，3.1mmol)与乙醇(25ml)置于250ml茄型瓶中搅拌，冰浴下滴加KOH(0.21g，3.72mmol)与乙醇(25ml)混合溶液，然后转为室温下搅拌2.5小时，反应完全。浓缩反应液，20ml水溶解，水相用乙酸乙酯萃取(20ml*2)，分离出水层，冰浴下用0.5M盐酸酸化水层到pH2，水相用乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相合并，水洗(90ml*2)，饱和盐水洗(90ml*2)，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得白色固体0.82g，收率89%。
步骤1.7(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺的合成
将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(0.3g，1mmol)、HATU(0.42g，1.1mmol)和无水二氯甲烷(10ml)加入氮气保护的50ml三颈烧瓶中，在冰浴下搅拌。加入DIPEA(0.18ml，1.1mmol)并搅拌15分钟后，加入3,4-二甲氧基苯胺(0.15g，1mmol)，在冰浴下搅拌3小时，反应完全。反应液用10ml冰水稀释，静置分层，分离出有机相。将有机相水洗(10ml*2)，0.5MHCl水溶液洗(10ml*2)，饱和NaHCO3洗(10ml*2)，饱和盐水洗(10ml*2)，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得粗品。乙醇重结晶得白色固体0.3g，收率70%。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ10.28(s，1H)，7.38-7.18(m，12H)，7.05-7.02(dd，1H，J=8.4Hz，J=2.5Hz)，6.89-6.87(d，1H，J=8.7Hz)，3.79(d，1H，J=1.7Hz)，3.70(d，6H，J=6.4Hz)，3.31(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+433.3。m.p.156.5-157.2℃。
下述化合物可参考实施例1的步骤1.7的方法，用不同的反应物(各种取代的芳香胺)代替步骤1.7中的3,4-二甲氧基苯胺进行制备。
实施例2：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-噻唑基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物2)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，以2-氨基噻唑代替步骤1.7中的3，4-二甲氧基苯胺，待到标题化合物，其为白色固体，收率50% 1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ7.53(d，1H，J=3.7Hz)，7.35-7.26(m，6H)，7.19-7.17(m，2H)，7.06-7.05(m，2H，J=6.4Hz)，7.00(d，1H，J=3.6Hz)，4.95(s，2H)，4.07(d，1H，J=1.7Hz)，3.38(d，1H，J=1.7Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+380.1。m.p.146.6-147.4℃。
实施例3：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物3)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3,4-二氯苯胺，得到白色固体0.23g，收率52%。 (c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ10.69(s，1H)，7.89(d，1H，J=2.5Hz)，7.60(d，1H，J=9.0Hz)，7.48-7.45(dd，1H，J=9.0Hz，J=2.5Hz)，7.38-7.19(m，10H)，5.08(d，1H，J=5.1Hz)，4.86(d，1H，J=4.8Hz)，3.84(d，1H，J=2.0Hz)，3.34(d，1H，J=1.7Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+441.0。m.p.174.5-175.7℃。
实施例4：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物4)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-氟苯胺，得到白色固体0.22g，收率56%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ7.67(s，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.29-7.26(m，6H)，7.10-7.08(m，2H)，7.05-7.03(dd，1H，J=8.1Hz，J=1.1Hz)，6.83-6.78(m，1H)，5.03(d，1H，J=14.0Hz)，4.91(d，1H，J=14.0Hz)，3.89(d，1H，J=2.2Hz)，3.31(d，1H，J=2.2Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+391.4。m.p.180.5-182.0℃。
实施例5：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物5)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-氟苯胺，得到白色固体0.13g，收率33%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ7.60(s，1H)，7.38-6.98(m，14H)，5.03(d，1H，J=14.3Hz)，4.92(d，1H，J=14.2Hz)，3.90(s，1H)，3.32(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+391.4。m.p.153.8-154.7℃。
实施例6：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物6)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-氟苯胺，得到白色固体0.19g，收率49%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ8.17(t，1H)，7.85(s，1H)，7.37-7.33(m，3H)，7.29-7.26(m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，7.11-7.02(m，5H)，5.02(d，1H，J=14.3Hz)，4.93(d，1H，J=14.2Hz)，3.91(d，1H，J=1.7Hz)，3.33(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+391.3。m.p.139.2-140.3℃。
实施例7：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物7)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-甲氧基苯胺，得到白色固体0.26g，收率65%。 1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ7.59(s，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.29-7.26(m，3H)，7.19-7.15(m，4H)，7.10(d，1H，J=7.8Hz)，6.90(d，1H，J=8.1Hz)，5.03(d，1H，J=14.3Hz)，4.91(d，1H，J=14.3Hz)，3.89(d，1H，J=1.4Hz)，3.77(s，3H)，3.31(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+403.4。m.p.130.7-131.7℃。
实施例8：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物8)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-氯苯胺，得到白色固体0.28g，收率68%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)7.66(s，1H)，7.56(d，1H，J=1.7Hz)，7.38-7.06(m，13H)，5.02(d，1H，J=14.3Hz)，4.92(d，1H，J=14.0Hz)，3.90(d，1H，J=2.0Hz)，3.32(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+407.5。m.p.179.2-179.6℃。
实施例9：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-硝基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物9)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-硝基苯胺，得到白色固体0.28g，收率60%。 (c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ8.17(m，2H)，8.02(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，7.19-7.17(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，5.02(d，1H，J=14.3Hz)，4.93(d，1H，J=14.3Hz)，3.95(d，1H，J=1.9Hz)，3.37(d，1H，J=1.9Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+418.5。m.p.160.2-161.3℃。
实施例10：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2,3-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物10)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2,3-二氯苯胺，得到白色固体0.23g，收率52%。 (c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ8.25(s，1H)，8.16(m，1H)，7.39-7.26(m，6H)，7.21-7.08(m，6H)，5.01(d，1H，J=14.3Hz)，4.94(d，1H，J=14.3Hz)，3.94(d，1H，J=2.0Hz)，3.34(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+441.5。m.p.115.7-115.8℃。
实施例11：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物11)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-氯苯胺，得到白色固体0.21g，收率51%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ10.00(s，1H)，7.51(m，2H)，7.38-7.21(m，12H)，5.09(d，1H，J=14.8Hz)，4.86(d，1H，J=14.8Hz)，3.99(d，1H，J=2.0Hz)，3.34(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+407.5。m.p.117.3-118.2℃。
实施例12：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物12)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-氯苯胺，得到白色固体0.12g，收率29%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ10.55(s，1H)，7.54-7.28(m，14H)，5.09(d，1H，J=15.1Hz)，4.85(d，1H，J=14.8Hz)，3.83(d，1H，J=2.0Hz)，3.32(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+407.3。m.p.175.2-175.8℃。
实施例13：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-甲基-3-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物13)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-甲基-3-氯苯胺，得到白色固体0.36g，收率86%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ10.02(s，1H)，7.40-7.17(m，13H)，5.09(d，1H，J=14.8Hz)，4.86(d，1H，J=14.8Hz)，3.89(d，1H，J=2.0Hz)，3.38(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+421.5。m.p.119.4-120.2℃。
实施例14：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物14)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-溴苯胺，得到白色固体0.41g，收率91%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ7.69(m，2H)，7.40-7.08(m，12H)，5.02(d，1H，J=14.3Hz)，4.92(d，1H，J=14.3Hz)，3.90(d，1H，J=1.9Hz)，3.32(d，1H，J=1.9Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+451.5。m.p.177.5-178.2℃。
实施例15：(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物15)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-溴苯胺，得到白色固体0.36g，收率80%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，CDCl3-d，δppm)δ8.17(d，2H，J=8.1Hz)，7.49(d，1H，J=1.4Hz)，7.48-7.26(m，7H)，7.20-6.96(m，5H)，5.02-4.92(dd，2H，J=14.3Hz，J=2.7Hz)，3.93(d，1H，J=2.0Hz)，3.37(d，1H，J=2.0Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+451.5。m.p.113.2-114.3℃。
实施例16：(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(化合物16)的合成
步骤16.1中间体N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺的合成
100ml三颈烧瓶中装有对硝基苯甲酰氯(5.57g，30mmol)与无水二氯甲烷(15ml)，烧瓶口装有温度计、干燥管和恒压滴液漏斗。冰浴下滴加2-氨基苯并噻唑(3.00g，20mmol)、三乙胺(4.17ml，30mmol)与无水二氯甲烷(15ml)的混合溶液，并控温0-5℃1小时，接着室温反应过夜。反应液中析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤2次，干燥得黄色固体粗品5.3g，收率88.5%，将其直接用于下一步。
步骤16.2中间体N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氨基苯甲酰胺的合成
将N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺(1g，3.34mmol)、氯化亚锡二水合物(3g，13.36mmol)与甲醇/冰醋酸(29ml/10ml)加入250ml茄型瓶中，在70℃下加热回流2小时，反应完全。反应液浓缩，加水(80ml)稀释，搅拌下滴加碳酸钾饱和水溶液，调节pH8-9，产生大量气泡。水溶液用乙酸乙酯萃取(80ml*3)，将有机相合并，水洗(240ml*2)，饱和盐水洗涤(240ml*2)，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得黄色固体粗品。对粗品进行重结晶(乙醇(20ml/g))，得黄色固体0.66g，收率73%。
步骤16.3中间体N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4-氟苄胺基)苯甲酰胺的合成
将N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氨基苯甲酰胺(1g，3.7mmol)、对氟苯甲醛(0.44ml，4.1mmol)与30ml甲醇置于100ml茄型瓶中，在冰浴搅拌下滴加钛酸四异丙酯(1.3ml，4.4mmol)，室温搅拌过夜。次日加入氰基硼氢化钠(0.58g，9.25mmol)，室温搅拌10小时。加入乙酸乙酯/水(3:1，40ml)混合溶液淬灭稀释反应液，硅藻土抽滤，乙酸乙酯多次洗涤滤饼，滤液用饱和盐水洗涤2次，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得黄色固体粗品。减压柱层析，洗脱剂二氯甲烷，得白色固体1.1g，收率78%。
步骤16.4中间体(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯的合成
250ml三颈烧瓶中加入(2S,3S)-环氧丁二酸单乙酯(0.93g，5.8mmol)、无水四氢呋喃(50ml)和三乙胺(1ml，6.4mmol)，氮气保护。冰浴搅拌下，滴加溶于60ml四氢呋喃的草酰氯(0.61ml，6.4mmol)，反应液由澄清转为白色悬浊液，滴毕，室温下搅拌3.5小时，而后浓缩溶剂，得到白色固体粉末。用30ml二氯甲烷溶解，氮气保护，冰浴下滴加入装有N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4-氟苄胺基)苯甲酰胺(0.87g，2.3mmol)、三乙胺(1ml，6.4mmol)和无水二氯甲烷(20ml)的三颈烧瓶中，滴毕，室温下搅拌1.5小时。期间白色悬浊液逐渐变为黄色透明溶液，最后变红色透明溶液。反应完全后，加入冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用0.5M的HCl水溶液洗涤2次，饱和NaHCO3洗2次，饱和盐水洗2次，无水NaSO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得粗品棕色固体粉末1.31g，将其直接用于下一步。
步骤16.5(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸的合成
将(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯(1.31g，2.5mmol)与乙醇(15ml)置于100ml茄型瓶中搅拌，冰浴下滴加KOH(0.28g，5mmol)与乙醇(15ml)混合溶液，室温下搅拌1小时，反应完全。浓缩反应液，得棕黄色固体，在40ml水中溶解，水相用乙酸乙酯萃取(30ml*2)，分离出水层，冰浴下用0.5M盐酸酸化水层到pH2，析出大量固体。抽滤，水洗2次，乙酸乙酯洗2次，得浅粉色固体0.98g，收率80%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.38(s，1H)，12.91(s，1H)，8.18(d，2H，J=8.4Hz)，8.03(d，1H，J=7.9Hz)，7.80(d，1H，J=7.8Hz)，7.54-7.49(m，3H)，7.37-7.28(m，3H)，7.16-7.12(m，2H)，5.09-4.95(m，2H)，3.72(d，1H，J=1.4Hz)，3.41(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-490.5。m.p.200.6-201.3℃。
实施例17：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物17)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.18g，收率35%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.29(s，1H)，8.16(d，2H，J=8.7Hz)，8.03-6.85(m，13H)，5.13(d，1H，J=15.1Hz)，4.96(d，1H，J=15.7Hz)，3.83(s，1H)，3.67(d，6H，J=14.6Hz)，3.45(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+627.5。m.p.205.6-206.3℃。
实施例18：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-溴苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物18)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-溴苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.16g，收率31%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.59(s，1H)，8.16-7.13(m，16H)，5.14(d，1H，J=15.1Hz)，4.96(d，1H，J=14.0Hz)，3.88(s，1H)，3.48(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+645.2。m.p.206.3-207.1℃。
实施例19：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物19)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.21，收率43%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.89(s，1H)，10.55(s，1H)，8.15-7.13(m，16H)，5.13(d，1H，J=15.4Hz)，4.95(d，1H，J=15.4Hz)，3.87(s，1H)，3.47(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+601.5。m.p.198.7-199.5℃。
实施例20：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物20)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-甲氧基苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.17g，收率35%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.91(s，1H)，10.29(s，1H)，8.16-6.83(m，16H)，5.13(d，1H，J=15.4Hz)，4.96(d，1H，J=15.4Hz)，3.83(s，1H)，3.45(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-595.7。m.p.200.1-201.2℃。
实施例21：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物21)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-甲氧基苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.17g，收率35%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.43(s，1H)，8.16-6.61(m，16H)，5.14(d，1H，J=14.8Hz)，4.96(d，1H，J=15.4Hz)，3.88(s，1H)，3.67(s，3H)，3.46(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-595.7。m.p.223.1-224.1℃。
实施例22：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物22)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3,4-二氟苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.07g，收率14%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.43(s，1H)，8.16-6.61(m，16H)，5.14(d，1H，J=14.8Hz)，4.96(d，1H，J=15.4Hz)，3.88(s，1H)，3.67(s，3H)，3.46(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+603.4。m.p.219.2-219.7℃。
实施例23：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物23)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.16g，收率33%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.60(s，1H)，8.16-7.11(m，16H)，5.13(d，1H，J=15.1Hz)，4.96(d，1H，J=14.9Hz)，3.88(s，1H)，3.48(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-599.5。m.p.209.8-210.3℃。
实施例24：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-硝基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物24)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-硝基苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.03g，收率6%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.88(s，1H)，11.00(s，1H)，8.24-7.18(m，16H)，5.18(d，1H，J=14.8Hz)，5.01(d，1H，J=14.0Hz)，3.98(s，1H)，3.57(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-610.6。m.p.203.5-204.2℃。
实施例25：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2,3-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物25)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2,3-二氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.04g，收率8%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.95(s，1H)，10.19(s，1H)，8.24-7.18(m，15H)，5.16(d，1H，J=12.0Hz)，4.97(d，1H，J=12.0Hz)，4.07(s，1H)，3.51(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+635.6。m.p.210.2-211.1℃。
实施例26：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2,4-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物26)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2,4-二氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.09g，收率18%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.88(s，1H)，10.84(s，1H)，8.15-7.14(m，15H)，5.12(d，1H，J=15.1Hz)，4.97(d，1H，J=15.4Hz)，3.93(s，1H)，3.51(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+636.4。m.p.206.7-207.5℃。
实施例27：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-溴苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物27)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-溴苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.05g，收率10%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.94(s，1H)，9.93(s，1H)，8.19-7.12(m，15H)，5.14(d，1H，J=16.0Hz)，4.96(d，1H，J=16.0Hz)，3.98(s，1H)，3.34(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+645.5。m.p.179.2-180.1℃。
实施例28：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-甲基-3-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物28)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-甲基-3-氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.13g，收率26%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.95(s，1H)，10.03(s，1H)，8.19-7.12(m，15H)，5.14(d，1H，J=15.1Hz)，4.96(d，1H，J=15.5Hz)，3.93(s，1H)，3.47(s，1H)，2.07(s，3H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-613.4。m.p.210.3-211.1℃。
实施例29：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物29)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-氟苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.14g，收率30%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.89(s，1H)，10.47(s，1H)，8.16-7.11(m，16H)，5.13(d，1H，J=16Hz)，4.96(d，1H，J=16Hz)，3.86(s，1H)，3.47(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+585.3。m.p.199.7-200.5℃。
实施例30：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物30)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3-氟苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.13g，收率28%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.63(s，1H)，8.15(d，2H，J=8.7Hz)，8.02(d，1H，J=7.8Hz)，7.79(d，1H，J=7.3Hz)，7.54-6.88(m，12H)，5.13(d，1H，J=15.1Hz)，4.96(d，1H，J=15.1Hz)，3.89(s，1H)，3.48(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-583.6。m.p.202.4-203.1℃。
实施例31：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物31)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3,4-二氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.04g，收率8%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.86(s，1H)，10.64(s，1H)，8.16-7.13(m，15H)，5.12(d，1H，J=15.1Hz)，4.97(d，1H，J=16.0Hz)，3.86(s，1H)，3.50(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+635.5。m.p.218.2-219.1℃。
实施例32：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(2-噻唑基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物32)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-氨基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.11g，收率24%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，12.73(s，1H)，8.14(d，2H，J=8.4Hz)，8.03(d，1H，J=7.3Hz)，7.79(d，1H，J=6.7Hz)，7.53-7.11(m，10H)，5.14(d，1H，J=14.8Hz)，4.95(d，1H，J=15.1Hz)，4.03(s，1H)，3.52(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+574.4。m.p.216.4-217.2℃。
实施例33：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物33)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-乙氧羰基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.10g，收率20%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.15(s，1H)，12.90(s，1H)，8.18-7.17(m，13H)，5.16-4.98(m，2H)，4.26(br，2H)，4.00(s，1H)，3.62(s，1H)，1.30(s，3H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+646.5。m.p.220.5-221.6℃。
实施例34：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(4-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物34)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-甲氧羰基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.10g，收率20%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.10(s，1H)，12.93(s，1H)，8.13-7.14(m，13H)，5.16-4.93(m，2H)，3.96(s，1H)，3.57(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-630.6。m.p.196.3-197.1℃。
实施例35：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(5-乙氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物35)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为5-乙氧羰基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.12g，收率23%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.12(s，1H)，12.87(s，1H)，8.13-7.14(m，13H)，5.12-4.92(m，2H)，4.15-4.13(m，2H)，4.02(s，1H)，3.35(s，1H)，1.20-1.16(m，3H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-644.6。m.p.218.6-219.2℃。
实施例36：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(5-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物36)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为5-甲氧羰基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.10g，收率20%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.15(s，1H)，12.87(s，1H)，8.15-7.14(m，13H)，5.12-4.92(m，2H)，4.03(s，1H)，3.55(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+632.5。m.p.219.8-220.2℃。
实施例37：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物37)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为2-甲氧基苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.02g，收率4%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.87(s，1H)，9.63(s，1H)，8.11-7.01(m，16H)，5.10-4.87(m，2H)，4.06(s，1H)，3.81(s，3H)，3.41(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+597.3。m.p.189.2-190.0℃。
实施例38：(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(化合物38)的合成
步骤38.1中间体N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-苄胺基苯甲酰胺的合成
参考实施例16步骤16.3的方法，将对氟苯甲醛替换为苯甲醛，可得白色固体0.88g，收率67%。
步骤38.2中间体(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯的合成
参考实施例16的步骤16.4的制备方法，以N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-苄胺基苯甲酰胺为起始原料，得到粗品棕色固体1.2g，将其直接用于下一步。
步骤38.3(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸的合成
参考实施例16的步骤16.5的制备方法，以(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯为起始原料，得浅粉色固体1.03g，收率82%。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.40(s，1H)，12.96(s，1H)，8.16(d，2H，J=8.4Hz)，8.03(d，1H，J=7.9Hz)，7.79(d，1H，J=7.8Hz)，7.53-7.45(m，3H)，7.36-7.22(m，6H)，5.08-5.00(m，2H)，3.70(d，1H，J=1.7Hz)，3.41(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M-H]-472.5。m.p.198.6-199.3℃。
实施例39：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物39)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.28g，收率42%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.89(s，1H)，10.30(s，1H)，8.14(d，2H，J=8.4Hz)，8.02(d，1H，J=7.6Hz)，7.78(d，1H，J=7.5Hz)，7.55-7.19(m，10H)，7.03(d，1H，J=8.4Hz)，6.84(d，1H，J=8.6Hz)，5.16(d，1H，J=15.4Hz)，4.97(d，1H，J=15.4Hz)，3.84(s，1H)，3.66(d，6H，J=15.1Hz)，3.47(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+609.5。m.p.224.5-226.0℃。
实施例40：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(3,4-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物40)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为3,4-二氯苯胺，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.18g，收率26%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ12.90(s，1H)，10.68(s，1H)，8.14(d，2H，J=8.4Hz)，8.02(d，1H，J=7.9Hz)，7.88(br，1H)，7.78(d，1H，J=7.8Hz)，7.54(d，3H，J=8.4Hz)，7.49-7.23(m，8H)，5.16(d，1H，J=15.1Hz)，4.98(d，1H，J=15.1Hz)，3.88(s，1H)，3.52(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+617.6。m.p.217.6-218.3℃。
实施例41：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(4-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物41)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为4-甲氧羰基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.17g，收率25%。(c=1.0，甲醇)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.10(s，1H)，12.90(s，1H)，8.12-7.23(m，14H)，5.15(d，1H，J=15.1Hz)，4.98(d，1H，J=15.1Hz)，3.97(s，1H)，3.81(s，3H)，3.58(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+614.4。m.p.223.5-224.3℃。
实施例42：(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(5-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物42)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将3,4-二甲氧基苯胺替换为5-甲氧羰基噻唑，并将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)苄基氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.11g，收率16%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ13.16(s，1H)，12.86(s，1H)，8.12-7.23(m，14H)，5.15(d，1H，J=15.1Hz)，4.97(d，1H，J=15.1Hz)，4.04(s，1H)，3.67(s，3H)，3.57(s，1H)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+。m.p.220.1-221.1℃。
实施例43：实施例14的外消旋体的合成
步骤43.12,3-环氧丁二酸二乙酯的合成
室温条件下，把2,3-环氧丁二酸(1g，7.6mmol)加入到装有40ml乙醇溶液的2L三颈烧瓶中悬浮，烧瓶上口装有冷凝管、干燥管和恒压滴液漏斗。在搅拌下再逐滴加入浓硫酸(0.18ml，3.04mmol)。加毕，在70℃下回流6小时。反应结束后，反应液浓缩，加入冰水20ml稀释，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，饱和NaHCO3洗涤有机相(20ml*2)，饱和盐水洗涤(60ml*2)，无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液浓缩，得黄色油状物。柱层析，梯度洗脱：石油醚冲柱，石油醚/乙酸乙酯=20:1，得无色油状物(2S,3S)-环氧丁二酸二乙酯共1.51g，收率70%。
步骤43.22,3-环氧丁二酸单乙酯的合成
参考实施例1的步骤1.4的制备方法，将(2S,3S)-环氧丁二酸二乙酯替换为2,3-环氧丁二酸二乙酯得淡粉色油状物0.89g，收率81%。
步骤43.33-(苄基(苯基)氨基甲酰基)-2,3-环氧乙烷-2-甲酸乙酯的合成
参考实施例1的步骤1.5的制备方法，将(2S,3S)-环氧丁二酸单乙酯替换为2,3-环氧丁二酸单乙酯，得白色絮状物纯品12.12g，收率80%。
步骤43.43-(苄基(苯基)氨基甲酰基)-2,3-环氧乙烷-2-羧酸的合成
参考实施例1的步骤1.6的制备方法，将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-甲酸乙酯替换为3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)-2,3-环氧乙烷-2-甲酸乙酯，得白色固体1.00g，收率87%。
步骤43.5N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物43)(实施例14的外消旋体)的合成
参考实施例1的步骤1.7的制备方法，将(2S,3S)-3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸替换为3-(苄基(苯基)氨基甲酰基)-2,3-环氧乙烷-2-羧酸，得到白色固体0.40g，收率89%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ10.59(s，1H)，7.85(s，1H)，7.85-7.19(m，13H)，5.09(d，1H，J=14.3Hz)，4.86(d，1H，J=14.3Hz)，3.84(d，1H，J=1.4Hz)，3.33(d，1H，J=1.4Hz)；ESI-MS(m/z)：[M+H]+451.5。
实施例44：本发明化合物在体外模型上的抗小RNA病毒活性
测试项目：化合物抗肠道病毒EV71活性筛选
测试原理：以Vero细胞为病毒宿主，测定本发明化合物抑制肠道病毒EV71引起Vero细胞病变程度。
测试材料和方法：
1.病毒株：肠道病毒EV71(BrCr，美国标准生物品收藏中心ATCC)。
2.样品处理：将本发明化合物样品溶于DMSO或稀释液配成母液，母液-20℃保存，临用前用培养液配成适宜初始浓度，再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
3.阳性对照药：吡罗达韦(LGM Pharma)，其是广谱的抗病毒抑制剂。
4.测试方法：Vero细胞接种96孔培养板，置5%CO2，37℃下培养16小时。将Vero细胞分别加入不同稀释度的药物，观察各组细胞病变程度(CPE)，计算各样品对Vero细胞的半数有毒浓度(TC50)。Vero细胞分别加入约100TCID50肠道病毒EV71，37℃下吸附1小时后弃病毒液，分别加入不同稀释度的药物。设病毒对照和细胞对照，37℃下培养，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，计算各样品对肠道病毒EV71的半数抑制浓度(IC50)。选择性指数(SI)按如下方式计算：SI＝TC50/IC50。
阳性对照药与实施例中化合物1-42活性筛选数据见表1-1：
表1-1化合物活性筛选数据

Claims (13)

1.式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中，
Y独立地为-O-、-S-、-C(R4)2-、-N(R4)-或羟基，其中当Y为羟基时，Ar-不存在；
R4独立地为氢或C1-6烷基；
Ar独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2、3、4或5个R1单或多取代；
R1独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基或硝基；
R2独立地为氢、卤素、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选且独立地被1、2、3、4、5个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基或硝基；
R3独立地为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、烷氧羰基、硝基或式的基团；
R5独立地为氢或C1-6烷基；
W独立地为-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-或-S-，并且
R6独立地为氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中Y为-N(R4)-或羟基，其中R4独立地为氢或C1-6烷基，优选氢。
3.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中Ar为芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2或3个R1单或多取代。
4.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或硝基。
5.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R2为芳基或杂芳基，其任选且独立地被1、2或3个取代基单或多取代，所述取代基独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷硫基，优选为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基或氨基，更优选氢或卤素。
6.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R3独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基或的基团。
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R3独立地为氢或式的基团。
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中W为-N(R6)-，其中R6独立地为氢或C1-6烷基，优选为氢。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，选自：
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物1)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-噻唑基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物2)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3,4-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物3)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物4)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物5)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-氟苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物6)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物7)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物8)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-硝基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物9)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2,3-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物10)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物11)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(4-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物12)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-甲基-3-氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物13)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物14)；
(2S,3S)-N2-苄基-N2-苯基-N3-(2-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物15)；
(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(4-氟苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(化合物16)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物17)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-溴苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物18)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物19)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物20)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物21)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物22)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物23)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-硝基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物24)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2,3-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物25)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2,4-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物26)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-溴苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物27)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-甲基-3-氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物28)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(4-氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物29)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3-氟苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物30)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(3,4-二氯苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物31)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(2-噻唑基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物32)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物33)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(4-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物34)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(5-乙氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物35)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-(4-氟苄基)-N3-(5-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物36)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)-N2-(4-氟苄基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物37)；
(2S,3S)-3-((4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)(苄基)氨基甲酰基)环氧乙烷-2-羧酸(化合物38)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物39)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(3,4-二氯苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物40)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(4-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物41)；
(2S,3S)-N2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N2-苄基-N3-(5-甲氧羰基噻唑-2-基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物42)。
N2-苄基-N2-苯基-N3-(3-溴苯基)-2,3-环氧丁二酰胺(化合物43)。
10.药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的如权利要求1所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
11.如权利要求1所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者如权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗与病毒感染有关的疾病或病症。
12.如权利要求1所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者如权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
13.治疗和/或预防受试者中与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的至少一种如权利要求1所述的式I化合物、其旋光异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或水合物或者如权利要求10所述的药物组合物。
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