CN114025763B - 腺苷类化合物、其可药用盐或其立体异构体及用途 - Google Patents

腺苷类化合物、其可药用盐或其立体异构体及用途 Download PDF

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Abstract

本发明为式I所示的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，其中，R选自杂芳基、取代的杂芳基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、烷基和取代的烷基，其中，所述取代各自独立地为被一个或多个羟基亚烷基所取代。本发明化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯对A2A腺苷受体具有激动活性，能提高血脑屏障的通透性，促进跨血脑屏障递送药物，还能预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病。

Description

腺苷类化合物、其可药用盐或其立体异构体及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种腺苷类化合物、其可药用盐或其立体异构体，还涉及它们的医药用途。
背景技术
治疗中枢神经系统疾病药物的开发和研究失败的主要原因之一是血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的阻碍。血脑屏障使药物无法递送到中枢神经系统中，在脑内无法聚积达到有效剂量，影响了相应的治疗作用。因此，靶向中枢药物研发的难题之一是如何克服血脑屏障。
寻找开放血脑屏障的方法已成为脑内给药研究的热点。在过去几十年中，跨血脑屏障给药一直是具有挑战性的研究，研究人员也为此付出了相当大的努力，但是，一系列研究却揭示出，跨越血脑屏障运输药物和造影剂是十分困难的。随着中枢神经系统疾病(如脑肿瘤、中风、创伤和神经退行性疾病等)及神经性毒剂救治对有效治疗药物需求的急剧增加，研发出能通透血脑屏障的药物显得更加重要。因而，有必要开发一种高效的血脑屏障开放(blood-brain barrier disruption，BBBD)策略，其具有最小神经损伤，能传送较大分子量的药物，并具有较好的药代动力学特点。
血脑屏障阻碍的原因中，紧密连接(tight junctions，TJs)结构封闭内皮细胞，导致血液中分子通过BBB的渗透率很低；另一方面，与外周血管内皮细胞相比，脑血管内皮细胞间转运途径很少，但主动外排转运蛋白表达量水平很高，如脑毛细血管内皮细胞(braincapillary endothelial cells，BCECs)上的P-糖蛋白(Pglycoprotein，P-gp)。考虑到TJs在限制分子进入大脑的关键作用(HUBER J D等，Trends Neurosci，2001，24(12)：719-25)，可逆地改变TJs的紧密程度可能是上调BBB渗透性的可行方法。暂时开放TJs是一种可行的脑药物输送方式，因为这种方式对治疗药物具有高的通过效率和较小的分子量限制。Bynoe等人最近证明，特异性激活小鼠BCECs上的A2A受体(A2A adenosine receptor，A2AAR)可以促进大脑药物吸收(CARMAN A J等，J Neurosci，2011，31(37)：13272-80)。进一步研究表明，通过激活A2A腺苷受体可以上调BBB通透性，暂时增加脑毛细血管内皮细胞的细胞间隙。研究表明A2AAR信号通路通过调节细胞内肌动蛋白来改变细胞骨架元件，导致细胞形态收缩，TJs完整性破坏，并增加屏障渗透性(SOHAIL M A等，Hepatology，2009，49(1)：185-94)。这些研究大大拓展了A2AAR激动剂的潜在应用领域和发展空间，开发高效A2AAR激动剂对研究开放血脑屏障的策略具有重大意义。
A2AAR广泛分布于人体，A2AAR激动剂被推荐用于治疗各种病理性疾病。例如，由于腺苷介导A2AAR产生潜在的免疫抑制和降血压效应，故A2AAR激动剂一个的潜在治疗作用是通过调节中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活性进行抗炎和免疫抑制作用(DE LERARUIZ M等，J Med Chem，2014，57(9)：3623-50；VARANI K等，FASEB J，2010，24(4)：1192-204)。从细胞信号通路来看，A2A激活降低了NF-kB通路并减少了炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、白细胞介素1β(Interleukin-1 Beta，IL-1β)、IL-8、IL-6、抑制金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和MMP-3的释放(HASKO G等，Nat Rev Drug Discov，2008，7(9)：759-70)。因此，选择性A2AAR激动剂被开发用于治疗相关疾病，如过敏性鼻炎、哮喘以及慢性阻塞性肺病。然而，A2AAR激动剂用于抗炎药物受到限制，一方面原因是激活A2AAR产生抗炎作用的同时，其对心脏和血管导致强效的降压作用，另一原因是，A2AAR激动剂是强效的血管扩张剂，可用作心脏药理应激检查的诊断试剂(专利CN200580033215.2)。虽然A2AAR激动剂作为强效血管扩张剂能产生系统性副作用，然而据报道低剂量的A2AAR激动剂可不产生显著的心血管副作用。另外，A2AAR激动剂进一步的潜在治疗应用是治疗精神病和亨廷顿病(AKKARI R等，Curr Top Med Chem，2006，6(13)：1375-99；BOSCH M P等，J Med Chem，2004，47(16)：4041-53)。研究显示，A2AAR激动剂通过减少兴奋陛神经递质释放、细胞凋亡和炎症反应对神经退行性疾病模型具有神经保护作用(MULLER CE等，Biochim Biophys Acta，2011，1808(5)：1290-308；RIVERA-OLIVER M等，Life Sci，2014，101(1-2)：1-9)。
尽管A2AAR激动剂具有越来越多的药物作用，但仅有一种A2AAR激动剂-瑞加德松(regadenoson)(一种腺苷类似物)在美国被批准用作冠状血管扩张药。瑞加德松是由美国CV制药公司与Astellas公司联合开发的一种选择性A2A腺苷受体激动剂，该产品已在美国和欧洲上市，主要作为冠状血管扩张剂，用于心肌灌注成像。因此，本领域仍然需要研究结构新颖、有效且具有一种或多种在生理学和/或物理化学方面具有优点的A2A受体激动剂。
发明内容
本发明提供了一种腺苷类化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，其对于A2A腺苷受体具有激动活性，能提高血脑屏障的渗透性，从而能促进跨血脑屏障递送药物，并且，上述化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯还能用于预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病。在此基础上，本发明提供了腺苷类化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯的医药用途。
本发明第一方面涉及式I所示的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，
其中，R选自杂芳基、取代的杂芳基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、烷基和取代的烷基，其中，所述取代各自独立地为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自5-8元(例如6元、7元)杂芳基、取代的5-8元(例如6元、7元)杂芳基、5-8元(例如6元、7元)芳基、取代的5-8元(例如6元、7元)芳基、3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基、取代的3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基、C1-10烷基和取代的C1-10烷基，其中，所述取代各自独立地为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基C1-10亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自杂芳基、取代的杂芳基、取代的芳基和环烷基，其中，所述取代各自独立地为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自5-8元杂芳基、取代的5-8元杂芳基、取代的5-8元芳基和3-8元环烷基，其中，所述取代各自独立地为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基C1-10亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自吡咯基、取代的吡咯基、咪唑基、取代的咪唑基、噻唑基、取代的噻唑基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基、取代的吡啶基、取代的苯基和3-6元(例如4元、5元)环烷基，其中，所述取代为各自独立地被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基C1-6亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自杂芳基、取代的芳基和环烷基，其中，所述取代为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自5-8元(例如6元、7元)杂芳基、取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基C1-10亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自5-8元(例如6元、7元)含氮杂芳基、取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自6元含氮杂芳基、取代的苯基和3-6元(例如4元、5元)环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基C1-6亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自吡啶基、取代的苯基和3-6元(例如4元、5元)环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基C1-4亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、对-羟甲基苯基、邻-羟甲基苯基、间-羟甲基苯基、对-羟乙基苯基、邻-羟乙基苯基、间-羟乙基苯基、对羟丙基苯基、环丙基和环丁基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自5-8元(例如6元、7元)含氮杂芳基、被羟基C1-6亚烷基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自6元含氮杂芳基、被羟基C1-6亚烷基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自吡啶基、被羟基C1-6亚烷基对位取代的苯基和3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自吡啶基、被羟基亚甲基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自取代的芳基、环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自取代的5-8元(例如6元、7元)芳基、3-8元(例如4元、5元、6元、7元)环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自取代的苯基、3-6元(例如4元、5元)环烷基，其中，所述取代为被一个或多个羟基C1-6亚烷基所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自对-羟甲基苯基、邻-羟甲基苯基、间-羟甲基苯基、对-羟乙基苯基、邻-羟乙基苯基、间-羟乙基苯基、对羟丙基苯基、环丙基和环丁基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自被羟基亚烷基对位取代的芳基和环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自被羟基C1-6亚烷基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-6元(例如4元、5元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自被羟基C1-6亚烷基对位取代的苯基和3-6元(例如4元、5元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自被羟基亚甲基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基和3-6元(例如4元、5元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基亚烷基所取代的芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基C1-6亚烷基所取代的5-8元(例如6元、7元)芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被一个或多个(例如2、3、4、5个)羟基C1-6亚烷基所取代的苯基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R选自对-羟甲基苯基、邻-羟甲基苯基、间-羟甲基苯基、对-羟乙基苯基、邻-羟乙基苯基、间-羟乙基苯基和对羟丙基苯基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被羟基亚烷基对位取代的芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被羟基C1-6亚烷基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被羟基C1-6亚烷基对位取代的苯基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为被羟基亚甲基对位取代的5-8元(例如6元、7元)芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为
本发明第一方面的一些实施方式中，R为环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为3-6元(例如4元、5元)环烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R为
本发明第一方面的一些实施方式中，选自如下的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯：
本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯的方法，其按照如下所示的合成路线合成本发明式I所示的化合物：
本发明第二方面的一些实施方式中，所述方法包括如下步骤：
(1)起始原料4-溴异氰酸苯酯与RNH2在二氯甲烷中进行常温反应，生成式II所示的化合物(1-(4-溴苯基)-3-(R基)脲)；
(2)将式II所示的化合物、双联频那醇硼酸酯、PdCl2(PPh3)2、醋酸钾加入DMF中，氮气保护在70℃～80℃反应4h，纯化后得到式III所示的化合物(1-(R基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲)；
(3)起始原料呋喃核糖四乙酸酯与2，6-二氯嘌呤在110～130℃下加入催化剂四氯化锡发生取代反应，生成式VI所示的化合物(2，6-二氯-2′，3′，5′-三乙酰嘌呤核苷)；
(4)将式VI所示的化合物在氨的甲醇中90～110℃密封氨解，得到式VII所示的化合物(2-氯腺苷)；
(5)式VII所示的化合物与式III所示的化合物在100℃下发生suzuki反应，纯化后得到式I所示的化合物；
上式中，R的定义如本发明第一方面任一化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯中的所述。
本发明第二方面一些实施方式中，还包括式I所示的化合物与酸反应转化为可药用盐。
本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，及可选的药用辅料。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述药物组合物为A2A腺苷受体激动剂。
本发明第三方面的一些实施方式中，根据来源，药用辅料可选自天然物、半合成物和全合成物。
本发明第三方面的一些实施方式中，根据作用，所述药用辅料选自溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明第三方面一些实施方式中，给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等，同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂-般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明第四方面涉及一种(在体内或体外)激活A2A腺苷受体的方法，包括将有效量的本发明第一方面所述的化合物、其可药用盐或其立体异构体或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯或者本发明第三方面所述的药物组合物作用于A2A腺苷受体。
本发明第四方面的一些实施方式中，A2A腺苷受体为哺乳动物A2A腺苷受体，优选为人A2A腺苷受体。
本发明第五方面涉及一种(在体内或体外)提高血脑屏障通透性的方法，包括将有效量的本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯或者本发明第三方面所述的药物组合物施用于受试者。
本发明第五方面的一些实施方式中，受试者为哺乳动物(例如人)或体外血脑屏障模型。
本发明第六方面涉及一种(在体内或体外)促进跨血脑屏障递送药物的方法，包括按照本发明第五方面所述方法提高血脑屏障的通透性，然后将药物施用于受试者；或者，将药物与有效量的本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者与有效量的本发明第三方面所述的药物组合物一同施用于受试者。
本发明第六方面的一些实施方式中，受试者为哺乳动物(例如人)或体外的血脑屏障模型。
本发明第六方面的一些实施方式中，所述药物选自预防或治疗中枢神经系统疾病的药物、神经毒制的解毒剂和预防或治疗脑胶质瘤的药物。
本发明第七方面涉及一种预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关疾病的方法，包括将有效量的本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯或者有效量的本发明第三方面所述的药物组合物提供给有需求的受试者。
本发明第七方面的一些实施方式中，与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病选自自身免疫性刺激、炎症、过敏性疾病、皮肤病、感染性疾病、消耗病、神经性疼痛、开放性创伤、药物疗法引发的不良反应、心血管病症、缺血再灌注损伤、痛风、化学外伤、热外伤、糖尿病性肾病、令廉状细胞病、蹄叶炎、铸工病、青光眼、高眼压、脊髓损伤、心肌梗塞和急性心肌梗塞。
本发明第七方面的一些实施方式中，需要通过激动A2A腺苷受体的活性来预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病。
本发明第八方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者本发明第三方面所述的药物组合物在制备A2A腺苷受体激动剂或者在制备提高血脑屏障通透性的药物中的用途。
本发明第九方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者本发明第三方面所述的药物组合物在制备预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关疾病的药物中的用途。
本发明第九方面的一些实施方式中，需要通过激动A2A腺苷受体的活性来预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病。
本发明第九方面的一些实施方式中，与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病选自自身免疫性刺激、炎症、过敏性疾病、皮肤病、感染性疾病、消耗病、神经性疼痛、开放性创伤、药物疗法引发的不良反应、心血管病症、缺血再灌注损伤、痛风、化学外伤、热外伤、糖尿病性肾病、令廉状细胞病、蹄叶炎、铸工病、青光眼、高眼压、脊髓损伤、心肌梗塞和急性心肌梗塞。
本发明第十方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者本发明第三方面所述的药物组合物在制备诊断心肌灌注异常疾病的药物或者在制备血管(例如冠状血管)扩张剂中的用途。
本发明第十一方面涉及一种诊断心肌灌注异常疾病的方法，包括将诊断有效量的本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者诊断有效量的本发明第三方面所述的药物组合物用于有需求的受试者；
优选地，受试者为哺乳动物，例如人。
本发明另一方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者本发明第三方面所述的药物组合物，其用于激活A2A腺苷受体、提高血脑屏障的通透性或促进跨血脑屏障递送药物；
优选地，所述A2A腺苷受体为哺乳动物A2A腺苷受体，更优选为人A2A腺苷受体；
优选地，所述血脑屏障为哺乳动物(例如人)的血脑屏障或体外血脑屏障模型；
优选地，所述药物选自预防或治疗中枢神经系统疾病的药物、神经毒剂的解毒剂和预防或治疗脑胶质瘤的药物。
本发明又一方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者本发明第三方面所述的药物组合物，其用于预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病；
优选地，与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病选自自身免疫性刺激、炎症、过敏性疾病、皮肤病、感染性疾病、消耗病、神经性疼痛、开放性创伤、药物疗法引发的不良反应、心血管病症、缺血再灌注损伤、痛风、化学外伤、热外伤、糖尿病性肾病、令廉状细胞病、蹄叶炎、铸工病、青光眼、高眼压、脊髓损伤、心肌梗塞和急性心肌梗塞。
本发明的一些实施方式中，需要通过激动A2A腺苷受体的活性来预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关的疾病。
本发明又一方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯、或者本发明第三方面所述的药物组合物，其用于诊断心肌灌注异常疾病用于扩张血管(例如冠状血管)。
本发明又一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯，和适于跨血脑屏障递送的药物及可选的药用辅料。
本发明的一些实施方式中，适于跨血脑屏障递送的药物选自预防或治疗中枢神经系统疾病的药物、神经毒剂的解毒剂和预防或治疗脑胶质瘤的药物。
本发明的一些实施方式中，根据来源，药用辅料可选自天然物、半合成物和全合成物。
本发明的一些实施方式中，根据作用，所述药用辅料选自溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明的一些实施方式中，给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等，同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂。
本发明中，如无另外的说明，其中：
术语“可药用盐”是指化合物中的酸性官能团(例如-COOH、-OH等)与适当的无机或有机阳离子形成的盐，以及化合物中的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或有机阴离子形成的盐。“可药用盐”包括但不限于：碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中所述构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，及其任何组合或任何混合物。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述通式(I)化合物可以与有机酸或无机酸形成药学上可接受的酯，所述的药学上可接受的酯包括磷酸酯、硫酸酯、硝酸、甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯等在生物体内可水解的酯类。
本发明所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明中使用的术语“赋形剂”是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；口服液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时，除活性成分外，在安全性方面已进行了合理评估且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能。
术语“有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防或诊断患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗或预防或诊断有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗或预防或诊断的疾病、所治疗或预防或诊断的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗或预防或诊断持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗或预防或诊断效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，本申请所述通式(I)化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.001-100mg/kg体重/天。
术语“杂芳基”是指至少含有一个N、o或s杂原子的有芳香性的单环或多环化合物形成的一价基团，例如5-8元(5元、6元、7元、8元)含氮杂芳基、5-8元(5元、6元、7元、8元)含氧杂芳基、5-8元(5元、6元、7元、8元)含硫杂芳基。含氮杂芳基的具体例子包括但不限于吡唑基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、喹啉基、喋啶基。
术语“芳基”是指具有芳香性的单环或多环化合物形成的一价基团，例如5-8元芳基、苯基、7元芳基等。
术语“环烷基”是指单环饱和烷基，3-8元环烷基含有3-8个环成员，例如3元、4元、5元、6元、7元、8元环烷基。具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷基”是指具有多个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-10烷基、C1-6烷基、C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“亚烷基”是指烷基上去掉一个氢原子剩下的二价基团，其中“烷基”定义如上所述。例如C1-10亚烷基、C1-6亚烷基、C1-4亚烷基、C1-2亚烷基、C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基。
术语“羟基亚烷基”是指-(CH2)n-OH，例如羟基C1-10亚烷基、羟基C1-6亚烷基、羟基C1-4亚烷基、羟基C1-2亚烷基、羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
术语“吡啶-1-基”结构式为
术语“吡啶-2-基”结构式为
术语“吡啶-4-基”结构式为
术语“对-羟甲基苯基”结构式为
术语“邻-羟甲基苯基”结构式为/>
术语“间-羟甲基苯基”结构式为
本发明取得的有益效果：
1、本发明腺苷类化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯对于A2A腺苷受体具有激动活性。
2、本发明腺苷类化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯能提高血脑屏障的通透性，从而促进跨血脑屏障递送药物。
3、本发明腺苷类化合物或其可药用盐、其立体异构体、其药学可接受的水合物或溶剂合物、其药学可接受的酯能预防或治疗与A2n腺苷受体激动活性相关的疾病。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有说明：所有温度以℃(摄氏度)表示；化合物结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的；化合物熔点m.p.由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正，m.p.是以℃给出；1H NMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定；质谱由API3000(ESI)仪测定；所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1：1-{4-{6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基}-3-(吡啶-3-基)脲(化合物1)的合成
按照如下反应式制备化合物1，其中，R为吡啶-3-基。
(1)1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲(II)的合成
将0.6g(3.03mmol)4-溴异氰酸苯酯加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，逐步滴入含有0.34g(3.63mmol)3-氨基吡啶的10ml二氯甲烷溶液，生成沉淀后继续反应2h，过滤得白色固体1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲0.85g，直接投入下一步反应。
(2)1-(吡啶-3-基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(III)的合成
将0.75g(2.56mmol)1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲、1.3g(5.1mmol)双联频那醇硼酸酯、0.9g(1.78mmol)PdCl2(PPh3)2、0.7g(7.7mmol)醋酸钾加入50ml DMF中，氮气保护下在80℃反应4h，反应结束后用二氯甲烷/水萃取，收集有机层用水和饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，柱层析纯化，得到白色固体1-(R基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲0.7g，直接投入下一步反应。
(3)(2R，3R，4R，5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(VI)的合成
将21g(0.066mol)(2S，3R，4R，5R)-5-(乙酰氧基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三乙基三乙酸酯(IV)加热至90℃直至变清，这时加入12g(0.063mol)2，6-二氯嘌呤(V)和0.3g四氯化锡搅拌，进一步加热至120℃下搅拌15分钟。真空蒸发溶剂，冷却残余物。向残余物中加入甲醇(50ml)，过滤分离固体粗产品。将粗产物在乙醇中重结晶，得到淡黄色粉末产物(2R，3R，4R，5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯12g，直接投入下一步反应。
(4)(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(VII)的合成
10g(0.022mol)(2R，3R，4R，5R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯(VI)在200ml氨的甲醇溶液中加热至100℃，在高压灭菌器中保持24小时。将溶液进一步搅拌24小时至室温，然后将溶液在减压下蒸发至干去除氨。使用快速色谱法纯化残余物，CHCl3和MeOH的混合溶剂作为洗脱液，产物在50℃以下干燥得到4.5g淡黄色粉末(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，直接投入下一步反应。
(5)1-{4-{6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基}-3-(吡啶-3-基)脲(VIII，即化合物1)的合成
0.5g(0.0017mol)(2R，3R，4S，5R)-2-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(VII)加入0.6g(0.0018mol)1-(吡啶-3-基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(III，1.1当量)，加入乙二醇二甲醚3ml、甲醇10ml、2M Na2CO3水溶液5ml后搅拌，加入1.0g(0.0009mol)Pd(PPH3)4(0.5当量)后通氮气排空反应瓶中的空气，加热至100℃回流，过夜。停止加热冷却至室温，加入300ml甲醇搅拌溶解，过滤，使用硅胶柱色谱法从滤液混合物中分离得到粗产物，粗产物使用中压制备色谱采用C18反相柱进一步纯化，得到116mg白色固体(化合物1)。m.p.230℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.05(s，1H)，8.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.29(d，2H，J＝8.0Hz)，8.21(d，2H，J＝4.8Hz)，7.98(d，1H，J＝9.6Hz)，7.57(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35-7.32(m，2H)，5.99(d，1H，J＝5.2Hz)，5.51(s，1H)，5.27(s，1H)，5.07(s，1H)，4.75(s，1H)，4.23(s，1H)，3.97(s，1H)，3.72-3.57(m，2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C22H22N8O5：479.1786；found：479.1786。
下述化合物2-3参考实施例1的方法制备，采用步骤(1)和步骤(2)合成不同的1-(R基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(III)并代替步骤(5)中的侧链化合物(III)进行制备。
实施例2：1-{4-{6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-＝.羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基}-3-[4-(羟甲基)苯基]脲(化合物2)的合成
(1)1-(4-溴苯基)-3-[4-(羟甲基)苯基]脲(II)的合成
参考实施例1步骤(1)的方法，以4-氨基苯甲醇替代3-氨基吡啶，其余操作相同，得白色固体1-(4-溴苯基)-3-[4-(羟甲基)苯基]脲0.91g，直接投入下一步反应。
(2)1-[4-(羟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(III)的合成
参考实施例1步骤(2)，以1-(4-溴苯基)-3-[4-(羟甲基)苯基]脲替代1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲，其余操作相同，得白色固体1-[4-(羟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲0.76g，直接投入下一步反应。
(3)1-{4-{6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基}-3-[4-(羟甲基)苯基]脲(化合物2)的合成
参考实施例1步骤(5)的方法，以1-[4-(羟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代1-(吡啶-3-基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲，其余操作相同，得到138mg白色固体(化合物2)。m.p.174℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.89(s，1H)，8.73(s，1H)，8.35(s，1H)，8.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(s，2H)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，5.98(d，1H，J＝6.0Hz)，5.50(d，1H，J＝6.0Hz)，5.26(d，1H，J＝4.8Hz)，5.11-5.05(m，2H)，4.74(dd，1H，J＝5.6Hz，5.6Hz)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，4.23(dd，1H，J＝3.6Hz，4.4Hz)，3.96(d，1H，J＝3.6Hz)，3.73-3.55(m，2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated forC24H25N7O6：508.1939；found：508.1938。
实施例3：1-{4-{6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基}-3-环丙基脲(化合物3)的合成
(1)1-(4-溴苯基)-3-环丙基脲(II)的合成
参考实施例1步骤(1)的方法，以环丙胺替代3-氨基吡啶，其余操作相同，得白色固体1-(4-溴苯基)-3-环丙基脲0.72g，直接投入下一步反应。
(2)1-环丙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲(III)的合成参考实施例1步骤(2)的方法，以1-(4-溴苯基)-3-环丙基脲替代1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲，其余操作相同，得白色固体1-环丙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲0.59g，直接投入下一步反应。
(3)1-{4-{6-氨基-9-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基}-3-环丙基脲(化合物3)的合成
参考实施例1步骤(5)的方法，以1-环丙基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代1-(吡啶-3-基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲，其余操作相同，得到135mg白色固体(化合物3)。m.p.174℃；1HNMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(d，3H，J＝8.4Hz)，7.24(s，2H)，6.47(s，1H)，5.97(d，1H，J＝6.0Hz)，5.46(d，1H，J＝6.0Hz)，5.22(d，1H，J＝4.4Hz)，5.03(t，1H，J＝5.6Hz)，4.72(d，1H，J＝5.6Hz)，4.22(d，1H，J＝4.0Hz)，3.96(d，1H，J＝3.6Hz)，3.71-3.54(m，2H)，0.64(d，2H，J＝5.2Hz)，0.42(s，2H)；HRMS(ESI+)m/z[M+H]+calculated for C20H23N7O5：442.1833；found：442.1833。
实施例4：放射性配体结合试验
1)实验材料：
[3H]-CGS21680(2-[对-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5’-N-乙基甲酰氨基腺苷，[羧基-1-乙基-3H(N)]-；250μCi)：购自PerkinElmer Research Products公司(Boston，MA)；
稳定转染(人)A2A腺苷受体的细胞膜在HEK-293细胞中制备，细胞膜获自PerkinElmer Research Products公司(Boston，MA)；
CGS 21680(2-[对-(2-羧乙基)苯乙氨基]-5’-N-乙基甲酰氨基腺苷)购自Selleck公司(上海，CN)；
所有其他试剂均为分析纯，并从商业来源获得。
2)实验方法：
所用的A2A腺苷受体都在细胞膜中表达。分别对每种化合物用DMSO(Solarbio，D8371-250ml)进行3倍连续稀释，生成10种不同浓度(10μM、3.3μM、1.1μM、0.37μM、0.12μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM、0.0015μM、0.0005μM)的化合物源板，加入250nL化合物到384孔Opti-plate中，封口膜封口；1mL测定缓冲液(含50mMTris-HCl pH 7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA，lμg/mL腺苷脱氨酶)中加入20U hA2AHEK-293细胞膜进行稀释，在稀释的细胞膜中加入0.75μCi[3H]-CGS21680(final 25nM)混匀；将配制好的细胞膜稀释液50μL转移到含有新化合物的384孔Opti-plate上，在25℃孵育90分钟；向UNIFILTER-96GF/B滤板中加入100μL 0.5％聚乙烯亚胺溶液(PEI)，在4℃浸泡90分钟，然后用Cell Harvester转移500μL洗涤缓冲液/孔(洗涤缓冲液包含50mM Tris-HCl pH 7.4，154mM NaCl)，清洗UNIFILTER-96GF/B滤板2次；然后，将Opti-plate中混合体系转移至清洗后的UNIFILTER-96GF/B滤板中，再用500μL洗涤缓冲液/孔(洗涤缓冲液包含50mM Tris-HCl pH 7.4，154mM NaCl)清洗UNIFILTER-96GF/B滤板9次，之后在37℃温箱孵育3分钟；每孔加入40μL ULTIMA GOLD闪烁液(Perkin Elmer，Cat#77-16061)，MicroBeta液体闪烁计数器(liquid scintillationcounter，PerkinElmer读取CPM(count per minute)值。根据CPM值计算出[3H]CGS21680特异性结合百分比，％specific binding of[3H]CGS21680＝(CPMsample-CPMLow Control)/(CPMHigh Control-CPMLow Control)＊100，High Control为0.5％DMSO，Low Control为100μMCGS21680。根据化合物浓度与[3H]CGS21680特异性结合百分比进行曲线似合计算IC50值。
3)实验结果：
抑制结合常数(Ki)值由IC50值根据Cheng-Prusoff等式Ki＝IC50/(1+[S]/Km)计算得到，其中[s]是放射性配体的浓度(25nM)，Km为[3H]CGS21680的人类A2AAR解离常数(22nM)。本发明的化合物1-3与A2A腺苷受体结合的抑制常数Ki见表1。
表1化合物与A2A腺苷受体的结合测试结果
化合物 IC50(nM) Ki(nM)
化合物1 1662 778
化合物2 35.0 16.4
化合物3 34.0 15.9
实施例5：腺苷受体A2A cAMP试验
1)实验材料：
DMEM/F12、G418、Penicillin-Streptomycin、Versene溶液、HEPES、Hank’s缓冲盐水溶液、PBS(pH 7.4，1×，sterile)、FBS、BSA稳定剂7.5％，咯利普兰，NECA，分别购自Gibico、Hyclone和Sigma公司；
Ultra cAMP kit试剂盒(含Eu-cAMP示踪剂、Ulight-anti-cAMP剂、cAMP检测缓冲液)和hADORA2A-HEK293细胞购自PerkinElmer Research Products公司(Boston，MA)；
所有其他试剂均为分析纯，并从商业来源获得；
384孔聚丙烯微孔板和384孔白色固体板分别购自Labcyte和Corning。
实验所需仪器：TECAN自动化移液工作站，Echo超声波移液系统和EnVison酶标仪分别购自TECAN，Labcyte及Envision。
2)实验方法：
稳定表达人腺苷受体A2A的细胞(hADORA2A-HEK293细胞)使用含有10％FBS，1XPenicillin-Streptomycin和400μg/ml G418的DMEM/F12培养基培养在37℃、5％CO2的环境中。于实验前将细胞使用Versene溶液消化，使用离心机在200g、室温下离心5分钟收集细胞，最后用测定缓冲液(测定缓冲液包含Hank’s缓冲盐水溶液，1M HEPES，7.5％BSA稳定剂pH 7.4，20mM咯利普兰)重悬。使用TECAN自动化移液工作站将化合物在384孔聚丙烯微孔板中用DMSO进行3倍连续稀释到11个浓度点(10mM，3.33mM，1.11mM，0.37mM，0.12mM，0.041mM，0.013mM，4.57×10-3mM，1.52×10-3mM，5×10-4mM和1.7×10-4mM)以制备化合物源板。使用Echo超声波移液系统(Labcyte)将测试化合物从化合物从化合物源板转移到测定板，化合物的转移体积为10nl/孔。将hADORA2A-HEK293细胞悬液用测定缓冲液(测定缓冲液包含Hank缓冲盐水溶液，1M HEPES，20mM咯利普兰，7.5％BSA稳定剂pH 7.4)稀释到30000个细胞/ml，将细胞悬液以10μl/孔(300个细胞/孔)的体积转移到测定板中。将测定板以150g离心1分钟，并在室温下预孵育30分钟。将Eu-cAMP示踪剂工作溶液(包含Eu-cAMP示踪剂40μl，cAMP检测缓冲液1.96ml)(5μl/孔)加入到测定板中，然后将Ulight-anti-cAMP工作溶液(Ulight-anti-cAMP剂13μl，cAMP检测缓冲液1.95ml)(5μl/孔)加入测定板中。将测定板在150g下旋转30秒，并在室温下温育，持续30分钟。使用EnVison酶标仪(EnVision multimodeplate reader，PerkinElmer)测试最终溶液中的环磷酸腺苷水平(λex＝320nm，λem＝665nm&615nm)。计算待测化合物与A2A腺苷受体作用时，刺激产生环磷酸腺苷水平的EC50(nM)值。化合物A2A受体激动剂效价表示为化合物与A2A腺苷受体作用，刺激环磷酸腺苷产生水平的EC50(nM)值。
3)实验结果：
待测化合物与A2AAR作用时，刺激环AMP水平的EC50(nM)值见表2。结果显示，本发明化合物显示为hA2AAR激动剂。本领域通常认为，cAMP EC50值＜10μM是具有意义的，cAMP EC50值＜1μM表示激动活性强。
表2化合物A2A激动剂功能测定的EC50值测试结果
化合物 cAMP EC50(nM)
化合物2 227.7
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (10)

1.如下的化合物及其可药用盐：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐，及可选的药用辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为A2A腺苷受体激动剂。
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐、或者权利要求2或3所述的药物组合物在制备提高血脑屏障通透性的药物中的用途。
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐、或者权利要求2或3所述的药物组合物在制备预防或治疗与A2A腺苷受体激动活性相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，与A2A腺苷受体激动活性相关疾病选自自身免疫性刺激、过敏性疾病、感染性疾病、消耗病、神经性疼痛、开放性创伤、药物疗法引发的不良反应、心血管病症、痛风、化学外伤、热外伤、糖尿病性肾病、廉状细胞病、铸工病、青光眼和脊髓损伤。
7.根据权利要求5所述的用途，其中，与A2A腺苷受体激动活性相关疾病选自炎症、皮肤病、缺血再灌注损伤、高眼压和心肌梗塞。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述炎症为蹄叶炎；和/或，所述心肌梗塞为急性心肌梗塞。
9.权利要求1所述的化合物或其可药用盐、或者权利要求2或3所述的药物组合物在制备诊断心肌灌注异常疾病的药物或者在制备血管扩张剂中的用途。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐，和适于跨血脑屏障递送的药物及可选的药用辅料。
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