BR122020010204B1 - Composto derivado de glutarimida, seu uso, composiçâo farmacêutica e método de de preparação - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a novos derivados de glutarimida biologicamente ativos de fórmula geral i ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, o uso dos mesmos como agentes para tratar doenças do trato respiratório superior, composições farmacêuticas, compreendendo os derivados de glutarimida de fórmula geral i, métodos para a preparação dos derivados de glutarimida de fórmula geral i, por aquecimento de uma monoamida de ácido dicarboxílico de fórmula geral ii, com um agente de desidratação.

Description

Dividido do BR112015025804-2 depositado em 10.04.2014.
[0001] A invenção refere-se a novos compostos biologicamente ativos, em particular a derivados de glutarimida ou sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, para uso dos mesmos como agentes para a prevenção e tratamento de doenças do trato respiratório superior, e a método para a preparação dos referidos compostos.
Antecedentes
[0002] Doenças crônicas do trato respiratório superior são as doenças mais comuns em crianças e adultos em todo o mundo. As doenças crônicas do trato respiratório superior incluem, em particular, rinosinusite.
[0003] Rinosinusite é uma inflamação da túnica mucosa do nariz e seios paranasais (PNS) e é o problema mais real na otorrinolaringologia (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rinosinusite and Nasal Polyps. Rhinology 2007? 45? 20:1-139). Uma causa de rinosinusite quase sempre é congestão da mucosa, bloqueio dos óstios naturais do PNS, e um distúrbio em sua ventilação quando o mecanismo de depuração mucociliar sobre, visto que o referido mecanismo é um mecanismo inato primário importante que protege o trato respiratório da ação danosa de poluições inaladas, alérgenos e organismos causais.
[0004] A rinosinusite aguda é uma frequente complicação de uma infecção viral respiratória aguda (ARVI).
[0005] Atualmente, a terapia de rinosinusite inicia com a administração de corticosteroides, visto que eles têm um efeito anti-inflama- tório pronunciado. Os corticosteroides são usados como monoterapia ou em combinação com antibióticos. Formas mais severas de rinossi- nusite requerem o uso de antibióticos. Os corticosteroides principais são fluticasona, budesonida e mometasona. No tratamento de rinossi- nusite, corticosteroides são prescritos para uso a longo prazo, que pode causar efeitos colaterais e tolerância. Efeitos colaterais são, como uma norma, a manifestação da ação de glicocorticosteroide intrínsica destes medicamentos, porém em um grau que excede a norma fisiológica.
[0006] Os antibióticos prescritos são, em geral, antibióticos de penicilina (amoxicilina, penicilina V) ou antibióticos de não-penicilina (macrolídeos, tetraciclina) (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rinosinusite and Nasal Polyps. Rhinology 2007? 45; 20:1-139).
[0007] Desse modo, existe uma necessidade de novas preparações que intensifiquem o tratamento de rinossinusite e enfraqueçam uma reação inflamatória, ao mesmo tempo em que reduzindo a inflamação supurativa e lesões da sub-superfície na forma de defeitos ne- cróticos, e prevenir que a doença se torne crônica. Desse modo, o objetivo da presente invenção é desenvolver e introduzir na prática novos medicamentos para o tratamento de rinossinusite.
[0008] Infecções virais são um sério problema de saúde. Não existe nenhum fármaco antiviral desenvolvido contra infecções virais perniciosas e perigosas, e os medicamentos existentes são frequentemente tóxicos para humanos ou insuficientemente efetivos. A maioria dos fármacos existentes ou sob-desenvolvimento agem por meio de uma interação específica com proteínas virais específicas. Tais fárma- cos têm um espectro limitado de ação e promovem uma rápida emergência de variantes virais resistentes. As classes IV e V do sistema de classificação de vírus Baltimore incluem viroses contendo RNA (+) ou (-) de filamento único. A classe IV inclui representativos do gênero Enterovirus da família Picornaviridae e a família Coronaviridae, e a classe V inclui um vírus sincicial respiratório (RSV) da família Paramyxoviri- dae e vírus de influenza da família Orthomyxoviridae.
[0009] Os grupos citados de vírus desenvolveram uma estratégia efetiva de inibição do programa antiviral celular. Tal estratégia agressiva de inibição do sistema da proteção antiviram celular leva a uma alta contagiosidade e uma alta patogenicidade destes grupos de viroses, cujo fato é confirmado pela lista de doenças causadas pelas viroses que pertencem ao gênero Enterovirus (poliomielite, rinite viral (resfriado rinoviral)). Atualmente, entre as viroses do gênero Enterovirus, ri- noviroses humanas causam o maior problema. Rinoviroses, que são replicadas nas células mucosais nasofaríngea, são um agente causati- vo de doenças do trato respiratório superior em humanos. Rinoviroses são agentes causativos de pelo menos 80% de doenças relacionadas com o resfriado. À parte do enorme dano econômico (20 milhões de humanos/hora anualmente nos Estados Unidos), infecções por rinoví- rus causam um grande número de complicações tais como sinusite e otite média e são frequentemente detectadas em exame virológico de crianças com pneumonia. Em crianças asmáticas, infecção por rinoví- rus é também uma causa de acerbações em 80% dos casos. Em adultos, o rinovírus pode causar exacerbações de ambas asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, e mucoviscidose. O rinovírus foi isolado em pacientes de pneumonia com condições de imunodeficiência.
[00010] Visto que existem mais de 100 tipos antigênicos de rinoví- rus, isto torna impossível desenvolver uma vacina efetiva (Palmen- berg, A. C; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A? Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Estrutura and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi:10,1126/science. 1165557. PM1D 19213880). Além disso, não existe nenhum agente quimioterápico efe- tivo para o tratamento de infecção por rinovírus.
[00011] Infecção por Coxsackie vírus (HCXV) é um grande número de doenças caracterizadas por polimorfismo clínico pronunciado. Infecção por Coxsackie vírus pode manifestar-se em meningite, paralisia, distúrbios respiratórios agudos, pneumonia, conjuntivite hemorrágica, miocardite, hepatite, diabetes e outras síndromes. De acordo com a classificação moderna de viroses, enteroviroses humanas que pertencem ao gênero Enterovírus são divididas em 5 espécies: 1) poli- ovírus; 2) enteroviroses humanas A; 3) enteroviroses humanas B; 4) enteroviroses humanas C; e 5) enteroviroses humanas D. Vários soro- tipos de Coxsackie vírus que pertencem às seguintes espécies de enterovírus: Enterovírus humano A (Coxsackie viroses A2-8, 10, 12, 14, e 16); Enterovírus humano B (Coxsackie viroses A9, B1-6); Enterovírus humano C (Coxsackie viroses A1, 11, 13, 15, 17-22, e 24).
[00012] Coxsackie viroses, como outras enteroviroses humanas, são ubiquitous em todo o mundo. Nos países temperados, sua circulação máxima é observada na estação verão-outono. As viroses são caracterizadas por uma alta invasividade, desse modo promovendo sua rápida disseminação na população humana. As Coxsackie viroses são frequentemente a causa de "súbitos" surtos em grupos organizados de crianças e hospitais; disseminação interfamiliar da infecção ocorre também. Uma alta variabilidade do genoma viral desempenha um papel importante na epidemiologia de Coxsackie vírus e outras infecções por enterovírus. Como uma consequência, vários sorotipos são capazes de causar diferente patologia em certas circunstâncias. Por outro lado, a mesma síndrome clínica pode ser causada por diferentes soro- tipos e diferentes espécies de enterovírus. Variabilidade geética, seleção e rápida disseminação de viroses modificadas resultam em surtos em larga escala das doenças, a etiologia das quais não tem nenhuma relação com estas viroses, ou sua circulação não foi registrada durante um longo tempo.
[00013] A replicação primária de Coxsackie ocorre no tecido linfoide associado com a nasofaringe e o intestino. Ela causa lesões locais expressas nos sintomas de ARD, herpangina, faringite, etc.. Na garganta o vírus é detectado até o sétimo dia, e é excretado com fezes durante 3 a 4 semanas (no caso de imunodeficiência durante diversos anos). Viremia, como um resultado do que o vírus penetra os órgãos alvo, segue a replicação primária do vírus. Para Coxsackie viroses tais órgãos alvo podem ser o cérebro e medula espinhal, meninges, trato respiratório superior, pulmões, coração, fígado, pele, etc.. Coxsackie vírus B pode causar severos processos patológicos generalizados em recém-nascidos, resultando em necrose no coração, cérebro e coluna espinhal, fígado e rins. As viroses causam as seguintes síndromes clínicas: meningite asséptica (Coxsackie viroses A2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, e B1-6); doença sistêmica aguda em crianças com miocardite e menin- goencefalite (Coxsackie viroses D1-5); paralisia (Coxsackie viroses A1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, e B2-5); herpangina (Coxsackie viroses A2, 3, 4, 5, 6, 8, e 10); faringite aguda (Coxsackie viroses A10, 21); rinite contagiosa (Coxsackie viroses A21, 24); dano do trato respiratório superior (Coxsackie viroses A9, 16, e B2-5) (16); pericardite, miocardite (Coxsackie viroses B1-5); hepatite (Coxsackie viroses A4, 9, 20, e B5); diarreia de recém-nascidos e bebês (Coxsackie viroses A18, 20, 21, 24); conjunti- vite hemorrágica aguda (Coxsackie viroses A24); Doença da Mão, Pé e Boca (Coxsackie viroses A5, 10, 16); exantemata (Coxsackie viroses A4, 5, 6, 9, 16); pleurodinia (Coxsackie viroses B3, 5); exantema (Cox-sackie viroses B5); febre (Coxsackie viroses B1-5); Há falta de Existem agentes quimioterápicos específicos para o tratamento de infecções por Coxsackie vírus. Terapia patogênica e sintomática é aplicada, dependendo da forma clínica da doença.
[00014] A família Paramyxoviridae family inclui os representativos do gênero Respirovirus (virus da parainfluenza humana tipos 1, 2, 3, 4, e 5) e gênero Pneumovirus (virus sincicial respiratório).
[00015] Paramixoviroses são uma importante classe de viroses que estão associadas com doenças respiratórias. Virus sincicial respiratório (RSV) é conhecido ser um patógeno dominante do trato respiratório inferior em todo o mundo.
[00016] RSV é um patógeno em recém-nascidos e bebês e é um agente causativo de pelo menos 70% de bronquite viral severa/ou pneumonias, a maior parte das quais é caracterizada por respiração ofegante e dispneia. Estas bronquiolites são a causa mais comum de hospitalização na estação do inverno durante o primeiro ano de vida da criança. RSV também causa bronquiolite, pneumonia e doença respiratória obstrutiva crônica em humanos de todas as idades e faz uma significante contribuição para um excesso de mortalidade na estação do inverno.
[00017] Em bebês e crianças pequenas, RSV é o principal indutor de estertores pulmonares e exacerbações de asma. Adultos infectados com RSV são reportados terem um risco aumentado de exacerbações de asma levando à hospitalização, relativa a pacientes saudáveis (Fal- sey AR, Hennessey PA, Formica MA, Cox C, Walsh EE. Respiratory syncytial virus infection in elderly e high-risk adults. N Engl J Med. 2005? 352(17):1749-1759).
[00018] RSV assume uma posição de liderança no número de casos fatais entre as infecções virais. Apenas os Estados Unidos gastam $2,4 bilhões no tratamento de doenças do trato respiratório inferior virais em crianças. Por um ano de idade, 50 a 65% das crianças foram infectadas com este virus, e por dois anos de idade, quase 100% das crianças foram infectadas. Além dos recém-nascidos prematuros e pessoas mais velhas, um grupo de alto risco inclui pessoas com doenças dos sistemas cardiovasculares, respiratórios e sistemas imunes. Com base em dados publicados e não publicados, foi calculado que o RSV causa no mundo 33,8 milhões de casos de infecções do trato respiratório inferior agudas episódicas (LRTI), 3,4 milhões de casos severos de LRTI requerendo hospitalização, e 66.000-99.000 de casos fatais entre as crianças com menos de 5 anos (Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedya- ningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Ru- dan I, Weber MW, Campbell H. A carga global de infecções respiratórias inferiores agudas devido ao vírus sincicial respiratório em crianças pequenas: uma revisão sistemática e meta-análise. Lancet? 375: 154555). Apenas nos Estados Unidos, 90.000 recém-nascidos prematuros, 125.000 recém-nascidos hospitalizados, mais do que 3,5 milhões de crianças com menos de 2 anos, e 175.000 adultos hospitallizados ne-cessitam do tratamento a cada ano (Storey S. respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 15-6.). Em idade de 1 ano, cerca de um terço das crianças hospitalizadas com bronquiolite aguda têm uma dispneia episódica e uma sensibilidade aumentada para alér- genos comuns (Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, He- mmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis e risco de respiração ofegante e sensibilização alérgica no primeiro ano de vida. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83). Estes sintomas podem voltar nos anos seguintes (Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Bronquiolite por vírus sincicial respiratório severa na infância e asma e alergia na idade de 13 anos. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41). A bronquiolite pode também ser causada por rinovírus, coronovírus, influenza e viroses de parainfluenza, e adenovirus. Entretanto, entre todas as viroses citadas, RSV é a causa mais frequente de hospitalização devido à bronquiolite. Uma imunidade adaptiva formada como um resultado de uma infecção por RSV passada, tanto em crianças (com um sistema imune imaturo) quanto em adultos são de curta duração e não fornecem uma completa proteção antiviral. Este fato leva a reinfecções que ocorreram ao longo da vida. Nos primeiros meses de vida, o sangue de recém- nascidos compreende anticorpos anti-RSV maternos? entretanto, eles não protegem uma criança.
[00019] Deve-se observar que o único agente quimioterápico que exerce alguns efeitos benéficos em infecções causadas por viroses de RNA (+) e (-) é A ribavirina. Entretanto, a ribavirina é um fármaco relativamente tóxico que frequentemente causa anemia. Sua principal característica é um armazenamento a longo prazo em células vermelhas do sangue. Como um resultado, traços de ribavirina são detectados mesmo 6 meses após o término da terapia. Além disso, existem relatos sobre a teratogenicidade da ribavirina.
[00020] O vírus da influenza pertence à família Orthomyxoviridae, compreendendo quatro gêneros: viroses da influenza A, B, e C e togo- toviroses (algumas vezes referidas como vírus da influenza D). Humanos podem ser infectados pelas viroses de influenza A, B e C, porém apenas o tipo A causa pandemias que apresentam uma séria ameaça para seres humanos. De acordo com os dados WHO, o influenza causa 3 a 5 milhões de casos de doenças severas e 250.000 a 500.000 casos fatais a cada ano.
[00021] O vírus influenza é também exalado por pacientes com exacerbações de asma; entretanto, o número de casos é de 1 a 9% de outras viroses.
[00022] Duas principais glicoproteínas de superfície do vírus da influenza, hemaglutinina e neuraminidase, são responsáveis pelo estabelecimento do vírus e a liberação do mesmo de uma célula hospedeira e, ao mesmo tempo, são o principal alvo para anticorpos. As viroses do tipo A são subdivididas em subtipos com base em diferentes com binações de 16 variantes de hemaglutinina e 9 variantes de neuraminidase. Todos os subtidpso conhecidos foram confirmados para pássaros selvagens que são considerados serem um hospedeiro natural para viroses do influenza tipo A. Apenas três subtipos, em particular A (H1N1), A (H2N2) e A (H3N2), são conhecidos na população humana. Estas viroses junto com as viroses do influenza tipo B são responsáveis por epidemias anuais de várias severidades. A diversidade de viroses do influenza é uma característica geneticamente determinada. A organização do genoma de RNA de sentido negativo segmentado de vírus de influenza facilita a troca de segmentos genômicos (assim chamada reorganização) entre diferentes linhagens durante infecção mistas. Além disso, a ausência de atividade corretora na polimerase de vírus da influenza leva a uma alta taxa de mutação nos genes do vírus, desse modo levando ao aparecimento regular de linhagens de influenza com "novas" propriedades antigênicas. Se a mudança for suficiente para superar a imunidade pré-existente na população humana, o vírus é capaz de causar uma epidemia. Quando a população humana é completamente naive a uma variante recentemente emergente, o vírus pode facilmente causar infecção e ser transmitida de pessoas infectadas para não infectadas, e causar uma pandemia. As peculi- ardades indicadas acima determinam dificuldades na criação de vacinas anti-influenza. Existem duas classes conhecidas dos medicamentos que exibem a proteína M2 ou neuraminidase de vírus influenza. Derivados de adamantano (amantadina e rimantadina) são ativos contra as viroses de influenza tipo A (porém não contra o tipo B). Os medicamentos inibidores de neurominidase são zanamivir e oseltamivir. Ambos os medicamentos são preferivelmente efetivos no estágio precoce.
[00023] O método mais comum para a síntese de imidas de ácido dicarboxílico é um método de ciclização térmica, compreendendo o aquecimento de um ácido dicarboxílico ou um derivado do mesmo, tal como anidrido, diéster e similares, com uma amina primária ou uma amida dos mesmos. A produção de imidas cíclicas é geralmen te de 80%; entretanto, visto que o processo é conduzido sob uma alta temperatura, ele pode ser usado apenas para a síntese de imidas termi- camente estáveis [Weigand-Hilgetag, Experimental Methods in Organic Chemistry [Russian translation], (N. N. Suvorov, ed.), Moscow, Khimiya, 1968; p,446].
[00024] O artigo de Yong Sup Lee et al., Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)- glochidicine. Heterocycles. Vol 37. No 1. 1994, descreve a preparação de sucinimida histamine fundindo dicloridrato de histamina e anidrido sucínico sob aquecimento dos reagentes iniciais para 200 a 230°C durante 40 minutos.
[00025] A publicação internacional de pedido de patente WO2007/ 000246 descreve um método para a síntese de glutarimidas por alqui- lação de piperidina-2,6-diona e pirrolidin-2,5-diona com derivados de halo correspondentes em DMF, seguida por separação das imidas substituídas alvo por cromatografia preparativa, que não é aplicável para a síntese de quantidades macro.
[00026] O artigo de Shimotori et al, Asymmetric synthesis of 5- lactones with lipase catalyst. Flavour e Fragrance Journal. - 2007. - V.22. - No. 6. - pp. 531-539, descreve um método para a preparação de imidas cíclicas por ciclização de monoamidas de ácidos dicarboxílicos correspondentes usando um agente de desidratação como um reagente de ativação de grupo carboxílico, tal como anidrido acético.
[00027] O artigo de Ito et al; Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine. // Journal of the American Chemical Society. - 2007. - V. 129. - No. 2. - pp. 290-291, descreve um método para a preparação de imidas cíclicas por ciclização de mono- amidas dos correspondentes ácidos dicarboxílicos usando um agente de desidratação como um reagente ativador de grupo carboxílico, tal como acetil cloreto.
[00028] O artigo de Polniaszek, et al? Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions. // Journal of Organic Chemistry. -1990. - V. 55. - No. 1. - pp. 215223, ensina um método para a preparação de imidas cíclicas por cicli- zação de monoamidas dos correspondentes ácidos dicarboxílicos usando um agente de desidratação como um reagente ativador de grupo carboxílico, tal como carbonildi-imidazol.
[00029] O artigo de Ainhoa Ardeo et al, A practical approach to the fused P-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-α]indo- lizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalquilation reaction. /Tetrahedron Letters. 2003. 44. 8445-8448, descreve um método para a preparação de imidas cíclicas de uma amina primária e um correspondente anidrido, em que um agente de desidratação é um excesso de anidrido glutárico ou sucínico. Em particular, o referido artigo fornece um esquema da síntese de glutarimidotriptamina e sucinimido- triptamina de triptamina e anidrido de um corresponding ácido sob ebulição em ácido acético. A produção de glutarimidotriptamina e suci- nimidotriptamina preparada pelo referido método é de 67% e 81%, respectivamente.
[00030] A publicação do pedido international W02007/007054 descreve derivados de sucinimida e glutarimida de fórmula geral (I) tendo ação inibitória sobre a metilação de DNA em células, em particular células tumorais. Os compostos descritos no dito artigo são preparados por uma adição de reação entre um derivado de amino, compreendendo uma cadeia de hidrocarboneto e um correspondente anidrido ou ácido, ou éter, seguido por ciclização opcional opcionalmente na pre sença de uma base.
[00031] Desse modo, o objetivo da presente invenção é fornecer novos derivados não tóxicos de glutarimida que são efetivos no tratamento de doenças do trato respiratório superior.
Sumário da Invenção
[00032] A presente invenção refere-se a derivados de glutarimida de fórmula geral I:
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em que m é um número inteiro de 0 a 2? Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi, cada um independentemente representa hidrogênio, Ci-Csalquila; -NH2, -NHCi-Csalquila, hidroxila, ou Ci-Csalcóxi; R2 é hidrogênio, Ci-Csalquila, -C(O)OH, -C(O)OCi-Csalqui- la; R3 é: 1) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de 5 membros, compreendendo de i a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por i a 3 substituintes selecionados de halogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -C(O)OH, -C(O)OCi-C6al- quila, -NHC(O)Ci-Csalquila, fenila, ou piridinila; 2) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de s membros, compreendendo de i a 2 heteroátomos selecionados de N e O, opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de halogênio e Ci-Csalquila; 3) um grupo heterocíclico insaturado de 5 membros, com-preendendo de i a 3 heteroátomos selecionados de N e S, opcionalmente substituídos por i ou 2 substituentes selecionados de Ci-Csal- quila, condensados com um grupo cíclico ou heterocíclico contendo nitrogênio insaturado de 6 membros opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituentes selecionados de hidroxila, halogênio ou Ci-Cial- quila; 4) um grupo cíclico ou heterocíclico insaturado de 6 membros, compreendendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio, condensados com um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N e S; ou 5) um grupo da fórmula:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma condição de que o composto não seja um composto, em que: quando m é 1, Ra1, Rb1, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é -C(O)OCH3, R3 não é:
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quando m é 1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, e Rf1 são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
Figure img0004
quando m é 1, Ra1 é um grupo amino e Rb1, Rc1, Rd1, Re1, e Rf1 são hidrogênio, ou Re1 é um grupo amino e Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, e Rf1 são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é 1, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, e Rf1 são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é 1, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 C(O)OH, R3 não é:
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quando m é 1, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 C(O)OH, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
Figure img0014
quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
Figure img0015
quando m é 2, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é 2, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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quando m é i, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi são hidrogênio e R2 é hidrogênio, R3 não é:
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[00033] A presente invenção also refere-se a um medicamento para o tratamento de doenças do trato respiratório superior, em que o medicamento é um derivado de glutarimida de fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00034] Outro objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças do trato respiratório superior, compreendendo uma quantidade efetiva de um derivado de glutarimida de fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00035] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de doenças do trato respiratório superior, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade efetiva de um derivado de glutarimida de fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00036] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um derivado de glutarimida de fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por aquecimento de uma monoamida de ácido dicarboxílico de fórmula geral (II)
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Fórmula II, em que m é um número inteiro de 0 a 2; Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, e Rfi, cada um independentemente representa hidrogênio, Ci-Ci alquila; -NH2, -NHCi-Ci alquila, hidroxila, ou Ci-Cialcóxi; R2 é hidrogênio, Ci-Ci alquila, -C(O)OH, ou -C(O)Ci-Ci alquila; R3 é: 1) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de 5 membros, compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de halogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -C(O)OH, -C(O)OCi-C6al- quila, -NHC(O)Ci-Cealquila, fenila, ou piridinila? 2) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de 6 membros, compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O, opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de halogênio e Ci-Cialquila? 3) um grupo heterocíclico insaturado de 5 membros, com-preendendo de i a 3 heteroátomos selecionados de N e S, opcionalmente substituídos por i ou 2 substituentes selecionados de Ci-Cial- quila, condensados com um grupo cíclico ou heterocíclico contendo nitrogênio insaturado de 6 membros opcionalmente substituídos por i ou 2 substituentes selecionados de hidroxila, halogênio ou Ci-Cial- quila? 4) um grupo cíclico ou heterocíclico insaturado de 6 membros, compreendendo de i a 2 átomos de nitrogênio, condensados com um grupo heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros, compreendendo de i a 3 heteroátomos selecionados de N e S? or 5) um grupo da fórmula:
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com um agente de desidratação em um solvente orgânico.
Descrição Detalhada da Invenção
[00037] Os compostos preferidos de acordo com a invenção são compostos de fórmula geral I, em que m é um número inteiro de 0 a 2? Rai e Rbi são hidrogênio, metila, amino, ou hidroxila? Rci e Rdi são hidrogênio, metila, amino, ou hidroxila? Rei e Rfi são hidrogênio ou metila? R2 é hidrogênio, metila, carboxila, metoxicarbonila, ou eto- xicarbonila; R3 é um grupo selecionado de:
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[00038] Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são compostos representados na Tabela 1.
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[00039] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser selecionados de sais aditivos de ácidos orgânicos (por exemplo, formiato, acetato, maleato, tartra- to, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.), sais aditivos de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), e sais com aminoácidos (por exemplo, um sal de ácido aspártico, um sal de ácido glutâmico, etc.), preferivelmente clo- roidratos e acetatos.
[00040] Os compostos conhecidos mais preferidos que podem ser usados na composição farmacêutica e métodos para o tratamento de acordo com a presente invenção são derivados de glutarimida representados na Tabela 2.
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Figure img0035
[00041] Compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por um método, compreendendo aquecimento de monoa- midas de ácido dicarboxílico iniciais de fórmula geral II, com um agente de desidratação em um solvente orgânico ou no agente de desidratação, opcionalmente com acetato de sódio.
[00042] Compostos de fórmula geral II e métodos para preparar dos mesmos são descritos na publicação de pedido internacional WO 1999/001103.
[00043] A etapa de aquecer é preferivelmente realizada em temperatura de 90 a 120°C, mais preferivelmente a 100°C, e mais preferivelmente sob ebulição.
[00044] O agente de desidratação usado no método pode ser selecionado de anidridos de ácido dicarboxílico, cloroanidridos de ácido orgânico, e carbonildi-imidazol.
[00045] Um agente de desidratação preferido usado no método é anidrido glutárico, anidrido propiônico, anidrido acético, cloroanidrido de ácido acético, ou carbonildi-imidazol. A variante mais preferida é anidrido propiônico em tolueno, anidrido glutárico preferivelmente em dimetilformamida, anidrido acético em dioxano, ou cloroanidrido de ácido acético em ácido acético.
[00046] A variante mais preferida do método é um método, em que um agente de desidratação e um solvente são ácido acético e o aquecimento é realizado a 90 a 100°C.
[00047] Se um composto compreende grupos funcionais adicionais (por exemplo, OH, NH2, COOH), eles devem ser anteriormente protegidos com grupos de proteção convencionais comumente usados na síntese orgânica, tais como grupos benziloxicarbonila, benzila, e acetila. Após a conclusão da síntese, estes grupos são opcionalmente removidos, por exemplo, por hidrogenação.
[00048] Os métodos reivindicados para preparar glutarimidas substituídos por N de fórmula geral I substituídos sobre o átomo de nitrogênio são simples em implementação, conduzidos sob condições bastante amenas, são livres de subprodutos, prontamente reproduzíveis, e fornecem produtos alvo com uma produção elevada (até 82 %) e de uma pureza elevada.
[00049] Derivados de glutarimida de fórmula geral I são terapeuti- camente ativos contra doenças do trato respiratório superior.
[00050] Em particular, compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de doenças do trato respiratório superior de etiologia bacteriana, viral, ou viral e bacteriana, ou causadas por outros fatores. Em particular, tais doenças são rinossinusite, doenças causadas por vírus, compreendendo RNAes, tais como rhinovirus, vírus Coxsackie, vírus sincicial respiratório e vírus de influenza, por exemplo, exacerbações de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e mucoviscidose, que são causadas por rhinovírus, vírus de influenza e/ou vírus sincicial respiratório.
[00051] Os compostos de acordo com a presente invenção são ad-ministrados em uma quantidade efetiva que fornece um efeito terapêutico desejado.
[00052] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, intranasalmente, por inalação, e retalmente em uma forma de dosagem unitária, compreendendo veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. O termo "administração oral" como usado na presente invenção significa infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intratórica.
[00053] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a um paciente em uma dose de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal uma vez ao dia, preferivelmente em uma dose de 0,25 a 25 mg/kg uma ou mais vezes ao dia.
[00054] Além disso, deve ser notado que uma dose particular para um paciente particular depende de muitos fatores, incluindo a atividade de um certo composto, idade do paciente, peso corporal, gênero, condição de saúde geral e dieta, o tempo e rotina de administração de um agente farmacêutico e a taxa de sua excreção do corpo, uma combinação específica de fármacos, e a severidade da doença em um indi víduo a ser tratado.
[00055] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um composto de fórmula geral (I) em uma quantidade efetiva para ativar um resultado técnico desejado, e podem ser administradas em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, em uma forma sólida, semissólida, ou líquida), compreendendo os compostos de acordo com a presente invenção como um agente ativo em uma mistura com um veículo ou um excipiente adequado para administração intramuscular, intravenosa, oral e sublingual, administração por inalação, administração intranasal e intrarretal. O ingrediente ativo pode estar em uma composição juntamente com veículos farma- ceuticamente aceitáveis, não tóxicos, convencionais adequados para a fabricação de soluções, comprimidos, pílulas, cápsulas, pílulas revestidas, emulsões, suspensões, unguentos, geis, e quaisquer outras formas de dosagem.
[00056] Como um excipiente, vários compostos podem ser usados, tais como sacarídeos, por exemplo, glicose, lactose, sacarose? manitol ou sorbitol; derivados de celulose? e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou hidrofosfato de cálcio. Como um aglutinante, os seguintes compostos podem ser usados, tais como, uma pasta de amido (por exemplo, amido de milho, trigo, arroz, ou batata), gelatina, tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelu- lose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona. Opcionalmente usados desinte- grantes são os amidos acima mencionados e carboximetilamido, poli- vinilpirrolidona reticulado, ágar-ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tal como, alginato de sódio.
[00057] Aditivos que podem ser opcionalmente usados são lubrificantes e agentes de controle de fluidez, tais como, dióxido de silício, talco, ácido esteárico e sais dos mesmos, tais como, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou propileno glicol.
[00058] O núcleo de uma pílula revestida é usualmente revestido com uma camada que é resistente à ação de ácido gástrico. Para este propósito, uma solução concentrada de sacarídeos pode ser usada, em que referidas soluções podem opcionalmente compreender uma goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, e solventes orgânicos adequados ou uma mistura dos mesmos.
[00059] Estabilizantes, agentes espessantes, colorantes, e fragrâncias também podem ser usados como aditivos.
[00060] Como uma base de unguento, existem bases de unguento de hidrocarboneto utilizáveis, tais como, vaselina branca e vaselina amarela (Vaselinum album e Vaselinum flavum, respectivamente), óleo de vaselina (Oleum Vaselini), e unguento branco e unguento líquido (Unguentum album e Unguentum flavum, respectivamente), em que cera ou parafina sólida pode ser usada como um aditivo fornecendo uma textura mais firme? bases de unguento absortivas, tais como, vaselina hidrofílica (Vaselinum hydrophilicum), lanolina (Lanolinum), e creme frio (Unguentum leniens); bases de unguento removíveis por água, tal como, unguento hidrofílico (Unguentum hydrophilum); bases de unguento solúveis em água, tal como, unguento de polietileno glicol (Unguentum Glycolis Poliaetileni); bases de bentonita; e outros.
[00061] Uma base para geis pode ser selecionada de metilcelulose, caboximetilcelulose de sódio, oxipropilcelulose, polietileno glicol ou óxido de polietileno, e carbopol.
[00062] Na preparação de uma forma de dosage unitária, a quantidade de um agente ativo usada em combinação com um veículo pode variar dependendo de um recipiente a ser tratado e de uma rotina particular de administração de um agente terapêutico.
[00063] Por exemplo, quando os compostos de acordo com a presente invenção forem usados na forma de uma solução para injeção, a quantidade do agente ativo nesta solução é até 5 peso%. Um diluente pode ser selecionado de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 %, água destilada, uma solução de novocaína para injeção, solução de Ringer, uma solução de glicose, e adjuvantes de solubilização específicos. Quando os compostos de acordo com a presente invenção são administrados em forma de comprimido ou supositório, sua quantidade é até 200 mg por forma de dosagem unitária.
[00064] Formas de dosagem de acordo com a presente invenção são preparadas por procedimentos convencionais, tais como, mistura, granulação, formação de pílulas com revestimento, dissolução, e liofili- zação.
[00065] Deve ser notado que os compostos de acordo com a presente invenção são biologicamente ativos em doses por duas-três ordens de magnitude menores do que as doses de medicamentos conhecidos comparativos e têm quase a mesma eficácia. Além disso, não existe nenhum efeito adverso registrado causado por estes compostos e eles não têm contraindicações para administração também. Além disso, os testes de toxicidade dos compostos de acordo com a presente invenção não mostraram nenhum caso fatal registrado entre animais experimentais em uma dose oral de 3000 mg/kg.
[00066] A descrição detalhada dos compostos de acordo com a presente invenção, sua preparação e estudos de sua atividade são descritos nos seguintes exemplos que são destinados para propósitos de ilustração somente e não são destinados a limitar o escopo da invenção. Exemplos de síntese de derivados de glutarimida de fórmula geral I Materiais e métodos
[00067] Identificação de compostos obtidos foi avaliada pelo método de cromatografia de camada fina (TLC) sobre placas "Kieselgel 60 F254" ("Merck", German) em um sistema de solvente: clorofórmio- metanol (8:2) (1); e clorofórmio-metanol (9:1) (2).
[00068] Cromatogramas e eletroforegramas foram manchados com reagente de cloro-tetrametilbenzeno e reagente de Pauly.
[00069] Espectros Fourier-IR foram registrados em um espectrôme- tro "Magna 750" com comprimidos de KBr ("Nicolet" (US)).
[00070] O sistema Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp LC/MS foi usado para a análise de misturas de multicomponentes em um espec- trômetro de massa PE SCIEX API 165 (150) (Canada).
[00071] HPLC de fase reversa de escala analítica foi realizada sobre uma cromatografia de HPLC Shimadzu sob as seguintes condições: coluna: Symmetry C18, 250 x 4,6 mm? sistema gradiente de eluição: água com 0,1 % de HCOOH:acetonitrila com 0,1 % de HCOOH (condição A); coluna: Merk.LiChroCART 250 x 4mm 5 μm. LiChrospher 100RP-8E 5 μm.C8, Número de série 1.50837.0001; sistema gradiente de eluição: uma solução de tampão de acetato de amônio (pH 7,5):acetonitrila (condição B); um tampão com 1-hexilsulfonato de sódio a 0,0025 M (pH 3):acetonitrila (condição C); e coluna: Luna C18 (2) 100A, 250 x 4,6 mm (Número de série 599779-23), sistema gradiente de eluição: uma solução de tampão de fosfato (pH 3,0):metanol (condição D).
[00072] Espectros de 1H NMR foram registrados em espectrômetros Bruker AMX-400 (German).
[00073] Espectros de massa de alta resolução foram obtidos em um espectrômetro de massa assistida por tempo de vôo pelo método de ionização por desabsorção de leiser matriz com ácido 2,5-di-hidroxi- benzoico usado como uma matriz, em um espectrômetro de massa Ultraflex ("Bruker", German).
Exemplo 1 Preparação de 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona (composto 1)
[00074] 2-(Imidazol-4-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (1g; 4,4 mmol) dissolvido em 5 ml de ácido acético foi carregado em um frasco de base plana. Um e meio equivalentes de acetilcloreto foram adicionados gota a gota. A massa de reação foi deixada descansar durante 12 horas sob agitação a 90°C. A reação foi controlada por es- pectroscopia de 1H-NMR. A mistura de reação foi resfriada, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo formado foi dissolvido na quantidade mínima de água, e carbonato de sódio foi adicionado de maneira descontínua sob agitação para atingir o valor de pH de 8 e 9. O precipitado foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de água, e secado. Após filtração, a solução de armazenagem foi extraída três vezes com cloreto de metileno. A solução de armazenagem combinada foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo formado foi secado, combinado com a primeira porção (após filtração), e uma quantidade do 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil) piperidina-2,6-diona obtido na forma de um pó claro foi 0,52 g (produção, 56 %). LC/MS, um pico individual em um tempo de retenção de 1,57 min, [M+H]+ = 208, 1H-NMR (CD.OD), δ, m.d.: 1,87-1,93 (m, 2H, 4-CH2), 2,61-2,65 (t, 4H, 3’,5’-CH2), 2,76-2,80 (t, 2H, 1-CH2), 3,96-4,00 (t, 2H, 2-CH2), 6,8 (s, 1H, 5"-CH-lm), 7,55 (s, 1H, 2"-CH-lm).
Exemplo 2 Preparação de 1-(2-1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona (composto 1)
[00075] 2-(lmidazol-4-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (1 g? 4,4 mmol) e 10 ml de anidrido propiônico foram carregados em um frasco de base plana. Três equivalentes de acetato de sódio foram adicionados, e a mistura foi deixada descansar sob agitação a 120°C durante 12 horas. A reação foi controlada por espectroscopia de 1H- NMR. A mistura de reação foi diluída com um excesso de três vezes de água sob resfriamento e agitação, e carbonato de sódio foi adicionada de maneira descontínua para atingir o valor de pH de 8-9. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila três vezes. Uma solução de armazenagem orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido. Uma quantidade do obtido 1-(2-(1H- imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-ona na forma de cristais amarelos claros foi 0,37 g (produção, 40 %). [M]+207,9. 1H-NMR (CD3OD), δ, m.d.: 1,85-1,91 (m, 2H, 4’-CH2), 2,60-2,63 (t, 4H, 3’,5’-CH2), 2,73-2,77 (t, 2H, I-CH2), 3,95-4,00 (t, 2H, 2-CH2), 6,8 (s, 1H, 5"-CH-lm), 7,52 (s, 1H, 2"- CH-lm).
Exemplo 3 Preparação de 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona (composto 1)
[00076] 2-(lmidazol-4-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (100 g, 0,44 mol), 80 ml (0,85 mol) de anidrido acético (80 ml, 0,85 mol) e tolueno (200 ml) foram adicionados um frasco cone de 1L equipado com um condensador de refluxo. A suspensão obtida foi aquecida até o sólido dissolver-se, e a solução foi refluxada durante 6 a 8 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e 300 ml de metanol foram adicionados ao óleo resultante, e o solvente foi repetidamente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 300 ml de cloreto de metileno e 65 ml de trietilamina foram adicionados a isto. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e deixada descansar durante 18 horas a +4°C. O resíduo foi filtrado através de um funil Buchner (d=10 cm), lavado três vezes com isopropanol, e secado a +70°C. O grau de pureza foi controlado por um método de TLC (Rfproduto, 0,54? (1)). No caso de uma necessidade para purificação adicional e esclarecimento, o produto foi recristalizado, e uma solução quente do produto foi simultaneamente tratada com carbono preto/carbono. Uma quantidade do obtido 1-(2- (1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona foi 73,6 g (produção, 80 %). [M+H]+=208, 1H-NMR (CD3OD), δ, m.d.: 1,87-1,93 (m, 2H, 4’-CH2), 2,61-2,65 (t, 4H, 3’,5’-CH2), 2,76-2,80 (t, 2H, 1-CH2), 3,96-4,00 (t, 2H, 2-CH2), 6,8 (s, 1H, 5"-CH-lm), 7,55 (s, 1H, 2"-CH-lm).
[00077] Os seguintes compostos foram preparados pelo método descrito acima:
Figure img0036
Exemplo 4 Preparação de 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona (composto 1)
[00078] Anidrido glutárico (3,5 g, 0,031 mol) foi adicionado a 2-(imi- dazol-4-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (4,5 g? 0,020 mol) dissolvido sob aquecimento em 25 ml de N,N'-formamida, e a mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 4 a 6 horas. A integralidade da reação foi checada por um método de TLC ou eletroforese. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo tipo óleo foi dissolvido em 50 ml de água, e a solução foi passada através de uma coluna equipada com 70 ml de Amberlite IRA-96. O eluato, compreendendo o composto alvo foi coletado, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo sólido resultante foi recristalizado de clorofórmio. A quantidade do obtido 1-(2- (1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona foi 3,1 g (75,6 %). Rf 0,43 (2). [M]+ 207,9. 1H-NMR (CD.OD), δ, m.d.: 1,87-1,93 (m, 2H, 4’-CH2), 2,61-2,65 (t, 4H, 3’,5’-CH2), 2,76-2,80 (t, 2H, 1-CH2), 3,96-4,00 (t, 2H, 2-CH2), 6,8 (s, 1H, 5"-CH-Im), 7,55 (s, 1H, 2"-CH-Im). HPLC sob condição A: um pico individual em um tempo de retenção de 15,5 min. Espectro Fourier-IR (em uma tabela de KBr, v, cm-1): 3136, 3070, 2833 (-NH-val.), 1720, 1670 (CO, cycl. imide), 1339, 1257 (-CH2-). Encontrado, %: S, 57,60? H, 6,12; N, 21,17. C10H13N3O2. Calculado, %: S, 57,96? H, 6,32; N, 20,28.
Exemplo 5 Preparação de 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona (composto 1)
[00079] 2-(Imidazol-4-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (100 g, 0,44 mol), anidrido propiônico (102 ml, 0,80 mol) e tolueno (200 ml) foram adicionados um frasco cone de 1L equipado com um condensador de refluxo. A suspensão obtida foi aquecida até o sólido dissolver- se, e a solução foi refluxada durante 8 a 9 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e 300 ml de metanol foram adicionados ao óleo resultante, e o solvente foi repetidamente removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 300 ml de cloreto de metileno e 65 ml de trietilamina foram adicionados a isto. A solução resultante foi concentrada sob vácuo para evaporar cerca de 70 % de cloreto de metileno e em seguida foi deixada descansar durante 18 horas a 0 a +4°C. O resíduo foi filtrado, lavado três vezes com isopropanol resfriado para de 0 a -5°C. O produto cru foi recristalizado, e uma solução quente do produto foi simultaneamente tratada com carbono preto/carbono. O grau de pureza foi controlado por um método de TLC (Rfproduto, 0,54; (1)). A solução do produto foi submetida a uma filtração quente em um sistema de filtração "MILLIPORE" (0,45 μm), e secada sob vácuo em um forno de secagem a +70°C. A quantidade do obtido 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)pipe- ridina-2,6-diona foi 60,0 g. 1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1,81 (m, 2H, CH2CH2CH2); 2,58 (m, 6H, CH2C, CH2CH2CH2); 3,83 (t, 2H, CH2N, J=7,8 Hz); 6,77 (bs, 1H, CCH) 7,48 (bs, 1H, NCHN); 11,8 (bs, 1H, NH).
Exemplo 6 Preparação de 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2-diona (composto 1)
[00080] Np-Glutarilhistamina (5,0 g; 0,022 mol) foi aquecido em 12 ml de anidrido acético para 100°C durante 4-6 horas. A integralidade da reação foi checada por um método de TLC ou eletroforese. O solvente foi removido da mistura de reação sob vácuo, e o resíduo sólido resultante foi recristalizado de álcool de isopropanol. A quantidade do obtido 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona foi 3,7 g (80 %). Rf 0,43 (2). Encontrado %: C 57,73; H 6,15; N 20,17. C10H13N3O2. Calculado %: S, 57,96; H, 6,32; N, 20,28.
Exemplo 7 1-[2-(1H-benzotiazol-2-il)etil]piperidina-2-diona (composto 7)
[00081] Uma mistura de ácido 5-{[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etil]amino}- 5-oxopentanoico (22 g; 0,075 mol) e anidrido acético (23 g; 0,225 mol) foi fervida em 150 ml de dioxano durante 3 horas. O dioxano foi removido sob vácuo, 200 ml de água foram adicionados e a mistura foi neutralizada com 30% de hidróxido de sódio para pH neutro. O óleo precipitado foi triturado em cristais. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia (SiCO2 60-100 μm, eluente: etilacetato-hexano (1:1)). A quantidade do 1-[2-(1H-imidazol-2-il)etil]piperidina-2,6-diona obtido foi de 16,5 g (79,9%). LC/MS: um pico individual em um tempo de retenção de 2,26 min, [M+H]+=275. HPLC sob condição A: um pico individual em um tempo de retenção de 9,34 min. 1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1,85 (quinteto, 2H, CH2CH2CH2, J=6,8 Hz); 2,59 (t, 4H, CH2CH2CH2, J=6,8 Hz); 3,24 (t, 2H, CH2S, J=7,3 Hz); 4,08 (t, 2H, CH2N, J=7,3 Hz); 7,43, 7,49 (t, 1H, Ar, J=7,6 Hz); 7,96, 8,04 (d, 1H, Ar, J=7,6 Hz).
[00082] Os seguintes compostos foram preparados pelo método descrito acima:
Figure img0037
Exemplo 8 1-[2-(1H-piridil-3-il)etil]piperidina-2,6-diona (composto 10)
[00083] 2-(piridil-3-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (29,00 g; 0,12 mol) e acetato de sódio anidroso (5,9 g; 0,07 mol) foram dissolvidos em 200 ml de anidrido acético. A mistura de reação foi aquecida até a ebulição e foi adicionalmente aquecia ao refluxo durante 18 horas. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob vácuo, e um resíduo foi dissolvido em 500 ml de diclorometano, lavado duas vezes com porções de 100 ml de uma solução de soda a 3% e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, e o óleo resultante foi dissolvido em dioxano. Uma solução de HCl a 3M em dioxano foi adicionada, e o precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de 125 g de isopropanol. O produto na forma de cloridrato foi obtido em uma quantidade de 25 g (produção, 80%). LC/MS: um pico individual em um tempo de retenção de 0,5 min, [M+H]+=218. HPLC sob condição D: um pico individual em um tempo de retenção de 16,72 min. 1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-di, δ, m.d., J/Hz): 1,78 (quinteto, 2H, CH2CH2CH2, J=6,4 Hz); 2,56 (t, 4H, CH2CH2CH2, J=6,4 Hz); 2,73 (t, 2H, CH2C, J=7,3 Hz); 3,86 (t, 2H, CH2N, J=7,3 Hz); 7,30 (dd, 1H, 5- Pyr, J=7,8, 4,5 Hz); 7,60 (d, 1H, 4-Pyr, J=7,8 Hz); 8,37 (d, 1H, 2-Pyr, J=1,5 Hz); 8,41 (dd, 1H, 6-Pyr, J=4,5, 1,5 Hz).
[00084] Os seguintes compostos foram preparados pelo método descrito acima:
Figure img0038
Exemplo 9 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona (composto 1)
[00085] N,N'-dimetilformamida (60 ml) e 2-(imidazol-4-il)-etanamida de ácido pentandioico-1,5 (20 g) foram carregados em um frasco de base plana (250 ml). Carbonildi-imidazol (17,3 g? 1,2 equiv.) foi adicionado sob agitação vigorosa. A mistura de reação foi aquecida até 90°C durante 2 horas. A reação foi controlada por espectroscopia de 1H- NMR (uma amostra (0,5 ml) foi diluída com um éter sulfúrico, e o precipitado foi dissolvido em DMSO-di). Quando o inicial 2-(imidazol-4-il)- etanamida de ácido pentandioico-1,5 estava ausente na massa de reação, a massa foi resfriada e vertida em um volume de três vezes de metil terc-butil éter (180 ml). A mistura de reação foi deixada descansar durante 1 hora, e o precipitado foi filtrado, lavado com 60 ml de metil terc-butil éter, e secado. A produção do cru 1-(2-(1H-imidazol-4- il)etil)piperidina-2,6-diona foi 12,4 g (67%).
[00086] O 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidina-2,6-diona cru (12 g) e isopropanol (36 mg) foram carregados em um frasco de base plana de 100 ml. A mistura foi aquecida até completa dissolução do resíduo, em seguida 1,2 g de carbono ativado foi adicionado, e a mistura foi deixada descansar durante uma hora. A solução sendo aquecida foi filtrada por meio de um filtro de cerâmica pré-aquecido. O resíduo no filtro foi lavado com 6 ml de isopropanol quente. A solução de matéria prima quente foi resfriada para temperatura ambiente e deixada descansar durante uma noite sob agitação para cristalização. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com 6 ml de isopropanol frio, e secado. Após recristalização, a quantidade do 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperi- dina-2,6-diona obtido foi de 10,1 g (84%). O produto foi analisado com um método LC/MS: um pico individual em um tempo de retenção de 1,57 min? [M+H]+=208.
[00087] Os compostos 9, 12-115 representados na Tabela 3 foram sintetizados por métodos análogos. Tabela 3
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Exemplo 10 Avaliação da eficiência de compostos em um modelo de rato de rinos- sinusite aguda
[00088] Estudos morfológicos de preparações histológicas foram conduzidos com um microscópio ótico de luz Leica DMLS (Leica Mi-crosystems, Alemanha). Avaliação micro-morfométrica foi realizada usando um micrômetro ocular em um microscópio Leica DMLB.
[00089] Rinossinusite aguda foi induzida por administração intranasal de 20 μl de solução de formalina a 7,5% (solução aquosa, compreendendo formaldeído a 40%, álcool metílico a 8%, e água a 52%) a cada passagem nasal de ratos.
[00090] A administração de formalina às passagens nasais do rato leva à disseminação de inflamação para tecidos adjacentes, resultando em um padrão clínico similar aos sintomas de rinosinusite em um humano.
[00091] Após um período de aclimatização, os seguintes grupos foram formados: - animais intactos administrados intragastricamente uma so-lução salina em uma quantidade de 0,2 ml, a indução de rinosinusite aguda não foi realizada? - um grupo de controle consistiu nos animais administrados intragastricamente uma solução salina em uma quantidade de 0,2 ml durante 7 dias após a indução de rinosinusite aguda; - animais administrados intramuscularmente dexametasona em uma dose de 0,33 mg/kg durante 7 dias após a indução de rinosinusite aguda; e - animais administrados os compostos testados em uma dose de 27 mg/kg durante 7 dias após a indução de rinosinusite aguda.
[00092] Observação clínica de cada animal foi realizada todos os dias pelo menos duas vezes ao dia.
[00093] No experimento com ratos Wistar, a indução de rinosinusite aguda por administração de uma solução de formalina a 7,5% às pas-sagens nasais causaram no grupo de controle de animais pronunciadas mudanças patológicas caracterizando o desenvolvimento de um processo de inflamação aguda no muco nasal. A patologia causada foi caracterizada por congestão, hiperplasia, necrose focal da membrana mucosa do meato nasal, um número aumentado de células calicifor- mes, infiltração pronunciada por células mononucleares e leucócitos, e hiperprodução de muco por glândulas submucosais.
[00094] As membranas mucosas e submucosas de ambas as passagens nasais (regiões respiratórias e olfatórias) dos animais experimentais foram submetidas a uma análise morfológica para avaliar uma atividade específica dos compostos.
[00095] Após conclusão da fase clínica do experimento, o material derivado dos animais (nariz, triângulo nasolabial) foi dissecado e fixado em uma solução de formalina a 10% durante 24 horas e em seguida descalcificado em uma solução "De Castro" a 12%, depois disso o material foi submetido a um tratamento padrão em álcoois com con-centrações progressivamente maiores (70 a 95%), xileno e parafina para produzir preparações histológicas com uma espessura de seções seriais de parafina de 3-5 μm. Para exame microscópico, as seções foram manchadas com hematoxilina e eosina. Detecção de mucopolis- sacarídeos de ácido, a produção dos quais é aumentada em uma in-flamação, foi realizada por manchamento histoquímico da preparação com Azul Alciano (pH 2,5). A comparação e avaliação histológica de mudanças foram realizadas versus o grupo de ratos intactos.
[00096] Após o abate, a aparência bruta de inflamação nas passagens nasais foi estudada em cada animal. Estudos histológicos, histo- químicos e morfológicos de ratos foram destinados a avaliar as seguintes características de passagens nasais: congestão da membrana mu- cosa; hiperplasia e necrose de epitélio nasal, o número de células cali- ciformes dentro de 1 mm da membrana mucosa do septo nasal, e o caráter de inflamação.
[00097] Neste estudo, a eficiência do sistema mucociliar foi avaliada pelo número de células caliciforme e, como uma consequência, mudanças microscópicas na membrana mucosa das passagens nasais. Tabela 4. Número de células caliciformes dentro de 1 mm da membrana mucosa do septo nasal em ratos, M±m (dados de diversos experimentos)
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n é o número de animais, * - p<0,05 versus controle n é o número de animais Tabela 5 Características macroscópicas de mudanças na membrana mucoas de passagens nasais em ratos de diferentes grupos (dados de diversos experimentos)
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n é o número de animais
[00098] Como pode ser observado nas tabelas 4 e 5, os compostos de fórmula geral I (sem qualquer limitação aos compostos estudados) efetivamente mantêm a eficiência do sistema mucociliar e mostram eficiência terapêutica no modelo de rinosinusite. A ação farmacológica dos compostos estudados foi expressa em regeneração mais pronun- bciada do epitélio, uma redução no número de células caliciformes e hipersecreção do muco.
Exemplo 11 Atividade antiviral de compostos de fórmula (I) contra Coxsackie virus in vivo
[00099] O estudo usou a linhagem HCXV A2 dependente de tripsina previamente adaptada e causando morte de camundongos por infecção pelo vírus Coxsackie.
[000100] O experimento foi realizado usando camundongos brancos pesando 6 a 7 g. Os animais foram infectados intramuscularmente com uma dose de 0,1 ml/camundongo. A dose infecciosa usada no experimento foi 10LD50 causando letalidade em camundongos.
[000101] A capacidade dos compostos para fornecer um efeito terapêutico foi avaliada pela taxa de mortalidade em camundongos infectados pelo vírus HCXV A2 no grupo de controle, com relação ao grupo de camundongos não tratados.
[000102] Os compostos estudados e placebo foram administrados oralmente, de acordo com o esquema de tratamento. O placebo admi-nistrado aos camundongos consistiu em uma solução salina. Os animais intactos apresentados como um controle negativo foram mantidos sob as mesmas condições dos animais experimentais, em salas separadas.
[000103] Os animais usados no experimento foram divididos em grupos de 14 a 15 animais. Os compostos foram administrados em uma dose de 30 mg/kg de peso corporal. Os compostos estudados foram administrados oralmente uma vez ao dia durante 7 dias (a primeira administração foi realizada em 24 horas após a infecção). Os animais foram monitorados durante 15 dias, durante os quais os animais foram pesados todos os dias e uma taxa de mortalidade foi registrada.
[000104] Durante o estudo da eficácia dos compostos testados em infecção pelo vírus HCXV A2, casos fatais não específicos não foram registrados no grupo de controle de animais intactos.
[000105] Os compostos de fórmula geral (I) tinham um efeito protetor contra a infecção pelo vírus Coxsackie experimental, diminuindo a taxa de mortalidade entre os animais e aumentando sua expectativa de vida média. Os dados de alguns compostos particulares de fórmula (I) (sem qualquer limitação aos compostos citados) são representados na tabela (Tabela 6).
[000106] A atividade antiviral descrita dos compostos testados demonstra que estes compostos químicos podem ser usados como medicamentos efetivos em infecção pelo enterovirus HCXV.
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Exemplo 12 Ação antiviral dos compostos de fórmula geral (I) contra vírus RS adaptado ao camundongo
[000107] A eficiência antiviral de compostos químicos contra RSV em modelo de camundongo experimental in vivo foi determinada para o vírus hRSV humano que foi previamente adaptado ao crescimento em pulmões de camundongo. Os animais foram infectados com o vírus em uma dose de 0,5 logTCID50 intranasalmente sob breve anestesia de éter em um volume de 0,05 ml/camundongo. Os compostos testados foram administrados oralmente uma vez ao dia durante 5 dias de acordo com o esquema de tratamento em uma dose de 30 mg/kg. A primeira administração foi realizada em 24 horas após a infecção. O placebo administrado a camundongos consistiu em uma solução Salina. Animais intactos apresentados como um controle negativo foram mantidos sob as mesmas condições dos animais experimentais, em salas separadas. Os grupos experimentais continham 12 animais. Ribavirina em dose de 40 mg/kg foi usada como uma preparação de referência.
[000108] A atividade antiviral dos compostos testados foi determinada pela eficiência para a preparação de uma perda de peso e pela supressão da reprodução de hRSV nos pulmões do camundongo medindo um título viral nos grupos experimentais versus o grupo de controle nos dias 5 e 7 após a infecção.
[000109] Os resultados de medição do peso de animais para alguns compostos particulares de fórmula (I) (sem qualquer limitação para os compostos citados) são representados na tabela 7. O grupo de controle de vírus tinha uma perda de peso estatisticamente significante nos camundongos, em comparação com os animais intactos. A atividade antiviral dos compostos de fórmula geral (I) foi evidente em um ganho de peso corporal dos camundongos, em comparação com os animais de controle.
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# - diferenças estatisticamente significantes versus os animais de controle (critério-t, p<0,05).
[000110] Além disso, a ação terapêutica dos compostos de fórmula geral (I) foi avaliada por sua capacidade de suprimir a reprodução do vírus hRSV nos pulmões do camundongo nos dias 5 e 7 após a infecção. Um título viral foi determinado pela titulação de uma suspensão a 10% de pulmões em cultura de célula Hep-2. O resultado foi registrado em 2 dias após a incubação a 37°C por TCID. Os resultados da de-terminação da atividade infecciosa de hRSV nas suspensões de pulmão de camundongo em cultura de célula Hep-2 após a administração dos compostos testados e a preparação de referência são dados na Tabela 8. A administração dos compostos de fórmula geral I aos animais levou a uma redução na atividade infecciosa de hRSV.
[000111] O estudo de atividade antiviral dos compostos de fórmula geral (I) em modelo de infecção por hRSV de camundongo mostrou que os compostos reivindicados preveniram a perda de peso e reduziram a reprodução do vírus nos pulmões dos animais.
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* - diferenças estatisticamente significantes versus os animais de controle (critério-t, p<0,05).
Exemplo 13 Ação antiviral dos compostos de fórmula geral (I) contra o vírus RS em um modelo de camundongos com um sistema imune suprimido.
[000112] A atividade antiviral dos compostos químicos contra vírus sincicial respiratório humano (linhagem A2, ATCC VR-1540 com um título infeccioso de 5x106 TCID5o/ml) foi avaliada em um modelo de pneumonia viral em camundongos Balb/c. O vírus foi inoculado em animais intranasalmente em um volume de 50 μl sobre breve aneste- sai com éter. Para suprimir uma resposta imune ao vírus RS, animais foram abdominalmente administrados ciclofosfano em uma dose de 100 mg/kg 5 dias antes da infecção. Os compostos testados foram administrados de acordo com o esquema de tratamento uma vez ao dia em uma dose de 30 mg/kg durante 5 dias, iniciando em 24 horas após a infecção. A atividade dos compostos foi avaliada por uma redução em edema dos pulmões infectados com o vírus sincicial respiratório em comparação com o controle, no dia 5 após a infecção.
[000113] Os resultados representados na Tabela 9 para alguns compostos de fórmula geral (I) particulares (sem qualquer limitação aos compostos citados) mostram que a infecção dos animais com o vírus levou à formação de edema pulmonar severo (escore de 3,15-2,05 de possível 4). Os compostos usados de fórmula geral (I) tiveram uma ação de normalização sobre a estrutura do tecido de pulmão.
Figure img0075
Figure img0076
* valores marcados foram diferentes dos valores de controle de acordo com o critério-t (p<0,05).
Exemplo 14 Atividade antiviral dos compostos de fórmula (I) contra rhinovírus
[000114] O estudo foi realizado usando a linhagem hRV do autor depositada na State Collection of viruses (GKV) (reg. No. 2730). Os animais foram infectados com o vírus intranasalmente sob brebe anestesia com éter em um volume de 0,05 ml/camundongo.
[000115] O vírus foi previamente titulado em camundongos para determinar a eficiência dos compostos contra hRV em um modelo experimental in vivo experimental, em seguida os camundongos foram infectados, e a preparação foi administrada oralmente. Nos dias 2, 3 e 4 após a infecção, um título infeccioso foi avaliado por titulação de uma suspensão de pulmão em cultura de célula Hela.
[000116] Os compostos estudados e placebo (solução salina) foram oralmente administrados aos camundongos uma vez ao dia durante 5 dias, iniciando 12 horas após a indução. Os compostos foram administrados em uma dose de 30 mg/kg de peso corporal. Dez animais intactos que foram mantidos sob as mesmas condições como animais experimentais em uma sala separada serviram como um controle negativo.
[000117] A atividade antiviral dos compostos testados foi avaliada nos dias 2, 3 e 4 após a infecção pelas dinâmicas de mudanças de peso do corpo e pulmões em camundongos e por uma redução da atividade infecciosa do vírus determinada em cultura de célula Hela. O título infeccioso de vírus RV nos pulmões do grupo experimental, comparado ao títuloo no grupo de controle, foi determinado por TCID. Um critério da eficiência antiviral das preparações foi uma diferença entre os títulos no controle (sem preparação) e grupos experimentais expressos em unidades logarítmicas - Δ lg TCID50. A diferença foi calculada de acordo com a fórmula: (log A) - (log B).
[000118] Resultados de medição do peso do animal para alguns compostos particulares de fórmula (I) (sem qualquer limitação aos compostos citados) são representados na tabela 10.
Figure img0077
# - diferenças estatisticamente significantes vs os animais intactos (cri- tério-t, p<0,05); * - diferenças estatisticamente significantes versus os animais de controle (critério-t, p<0,05).
[000119] O desenvolvimento do processo infeccioso foi associado com uma redução no peso corporal dos animais no grupo de controle do vírus, em que o peso corporal dos camundongos tratados com os compostos testados compostos de fórmula geral (I) foi estatisticamente significantemente diferente do peso corporal dos animais de controle nos dias 3 e 4.
[000120] O estudo do peso do pulmão dos camundongos em infecção por rinovírus e o esquema terapêutico de administração das preparações mostrou que durante o experimento, o peso do pulmão dos camundongos infectados excedeu o peso do pulmão dos camundongos intactos, indicando um processo infeccioso ativo. No dia 4, o peso do pulmão dos camundongos que estão sob o efeito das preparações estudadas foi significantemente diferente do grupo de controle do vírus e foi quase igual ao peso do pulmão dos animais intactos. Os dados de alguns compostos particulares (sem qualquer limitação aos compostos citados) são representados na Tabela 11.
Figure img0078
# - diferenças estatisticamente significantes versus os animais intactos (critério-t, p<0,05); * - diferenças estatisticamente significantes versus os animais de controle (critério-t, p<0,05).
[000121] Resultados da determinação de atividade infecciosa de hRV em suspensões dos pulmões dos camundongos em cultura de célula Hela após a administração de alguns compostos particulares de fórmula geral (I) (sem qualquer limitação aos compostos citados) são representados na Tabela 12.
Figure img0079
[000122] O tratamento com os compostos de fórmula geral (I) resultou em uma redução em atividade infecciosa por hRV nos dias 3 e 4 após a infecção.
[000123] O estudo da atividade antiviral dos compostos de fórmula geral (I) em modelo de infecção por hRV de camundongo mostrou que os compostos reivindicados preveniram uma perda de peso e um aumento no peso do pulmão para os valores observados no grupo de animais intactos e reduz a reprodução do vírus nos pulmões de animal.
Exemplo 15 Atividade antiviral dos compostos de fórmula (I) contra vírus de influenza.
[000124] O estudo foi conduzido usando a linhagem do vírus de influenza A/Califórnia/07/09 (H1N1) pdm09. Camundongos fêmea criados brancos usados no experimento pesando 14 a 16 g foram dividi- dos em grupos de 20 animais.
[000125] Durante o experimento, cada animal foi observado todos os dias. A observação inclui a avaliação do comportamento geral e condição corporal dos animais. Em dias de administração de preparação, a observação foi conduzida antes da administração da preparação em certo tempo em cerca de duas horas após a administração. Os animais foram manipulados de acordo com os Padrões Internacionais.
[000126] Os camundongos foram infectados com o vírus da influenza A/California/07/09 (H1N1) pdm09 intranasalmente em um volume de 0,05 ml, compreendendo 5 LD50.
[000127] O efeito terapêutico dos compostos de fórmula geral (I) foi estudado por administração oral dos compostos aos camundongos infectados uma vez ao dia em uma dose de 30 mg/kg/camundongo a 24, 48, 72, 96, e 120 horas após infecção com o vírus. Os camundongos do grupo de controle foram administrados placebo sob as mesmas condições (0,2 ml de uma solução salina). Os animals foram monitorados durante 14 dias após infecção e casos fatais causados por pneumonia por influenza nos grupos tratados e de controle foram registrados. A especificidade de morte animal de pneumonia por influenza foi suportada pelo registro de mudanças anatomo-patológicas nos pulmões de animais mortos.
[000128] A atividade dos compostos foi avaliada por comparação das taxas de mortalidade entre os grupos de animais administrados a pre-paração e placebo.
[000129] A expectativa de vida dos animais infectados administrados placebo foi 7,2 ± 2,2 dias em uma taxa de mortalidade de 95%.
[000130] A taxa de mortalidade dos grupos de animais administrados os compostos de fórmula geral (I) foi reduzida em 30 a 60% e a expectativa de vida foi maior do que nos camundongos de controle. Os dados para alguns compostos particulares de fórmula geral (I) (sem qualquer limitação aos compostos citados) são representados na Tabela 13.
Figure img0080
Exemplo 16 Formas de dosagem dos compostos de acordo com a invenção
[000131] Os compostos de acordo com a invenção podem ser admi-nistrados oralmente, intramuscularmente ou intravenosamente em uma forma de dosagem unitária, compreendendo veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[000132] Os compostos podem ser administrados a um paciente em doses diárias de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, preferivelmente em doses de 0,5 a 5 mg/kg, uma ou mais vezes ao dia.
[000133] Além disso, deve ser observado que uma dose particular para um paciente particular depende de muitos fatores, incluindo a atividade de um determinado composto, idade do paciente, peso corporal, sexo, condição de saúde geral e dieta, o tempo e rotina de administração de um agente farmacêutico e a taxa de sua excreção do corpo, uma combinação específica de fármacos e a severidade de uma doença em um indivíduo a ser tratado.
[000134] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um composto de fórmula geral (I) em uma quantidade efetiva para obter um resultado técnico desejado, e podem ser administradas em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, em uma forma sólida, semissólida, ou líquida), compreendendo os compostos de acordo com a presente invenção como um agente ativo em uma mistura com um veículo ou um excipiente adequado para administração intramuscular, intravenosa, oral e sublingual, administração por inalação, intranasal e intrarretal. O ingrediente ativo pode ser em uma composição junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais adequados para a fabricação de soluções, comprimidos, pílulas, cápsulas, pílulas revestidas, emulsões, suspensões, unguentos, géis, e quaisquer outras formas de dosagem.
[000135] Como um excipiente, vários compostos podem ser usados, tais como sacarídeos, por exemplo, glicose, lactose, sacarose? manitol ou sorbitol; derivados de celulose? e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou hidrofosfato de cálcio. Como um aglutinante, os seguintes compostos podem ser usados, tal como uma pasta de amido (por exemplo, amido de milho, trigo, arroz, ou batata), gelatina, tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelu- lose sódica, e/ou polivinilpirrolidona. Desintegrantes opcionalmente usados são os amidos acima mencionados e carboximetilamido, poli- vinilpirrolidona reticulada, ágar-ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tal como alginato de sódio.
[000136] Aditivos que podem ser opcionalmente usados são agentes de controle da fluidez e lubrificantes, tal como dióxido de silício, talco, ácido esteárico e sais dos mesmos, tal como estearato de magnésio ou Estearato de cálcio, e/ou propileno glicol.
[000137] Na preparação de uma forma de dosagem unitária, a quan- tidade de um agente ativo usado em combinação com um veículo pode variar dependendo de um receptor a ser tratado e da quantidade de um agente ativo usado em combinação com um veículo pode variar dependendo do receptor a ser tratado e da rotina de administração particular de um agente terapêutico.
[000138] Por exemplo, quando os compostos de acordo com a presente invenção são usados na forma de uma solução para injeção, a quantidade do agente ativo nesta solução é até 5% peso. Um diluente pode ser selecionado de uma solução de cloreto de sódio a 0,9%, água destilada, uma solução de Novocaína para injeção, solução de Ringer, uma solução de glicose, e adjuvantes de solubilização específicos. Quando os compostos de acordo com a presente invenção são administrados na forma de comprimido, sua quantidade é de 5,0 a 500 mg por forma de dosagem unitária.
[000139] As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são preparadas por procedimentos convencionais, tal como mistura, granulação, formação de pílulas com revestimento, dissolução, e liofili- zação.
Forma de comprimido
[000140] Uma forma de comprimido é preparada usando os seguintes ingredientes:
Figure img0081
Figure img0082
[000141] Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos. Supositórios Exemplo da composição de supositório
Figure img0083
[000142] Se necessário, supositórios retais, vaginais, e uretrais são preparados usando os correspondentes excipientes.
Solução para injeção
[000143] Exemplo da composição de uma solução para injeções:
Figure img0084

Claims (22)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0085
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
2. Uso do composto de fórmula:
Figure img0086
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença do trato respiratório.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a doença do trato respiratório é rinossinusite.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a doença do trato respiratório é causada por um vírus que compreende RNA.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o vírus é selecionado do grupo que consiste em rinovírus, vírus Coxsackie, vírus sincicial respiratório e vírus da influenza.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a doença é exacerbação da asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e mucoviscidose, causadas por rinovírus, vírus influenza e / ou vírus sincicial respiratório.
7. Composição farmacêutica para o tratamento de uma do-ença do trato respiratório, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto de formula
Figure img0087
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuti-camente aceitável.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a doença do trato respiratório é rinossinusite.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a doença do trato respiratório é causada por um vírus que compreende RNA.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o vírus é selecionado do grupo que consiste em rinovírus, vírus Coxsackie, vírus sincicial respiratório e influenza.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a doença é exacerbação da asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e mucovisci- dose, causadas por rinovírus, vírus influenza e / ou vírus sincicial respiratório.
12. Método para preparar um composto de formula
Figure img0088
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada pelo fato de que compreende o aquecimento da monoamida do ácido di- carboxílico de formula
Figure img0089
ácido 5 - {[2- (1H-imidazol-5-il) etil] amino} -5-oxopentaóico, com um agente desidratante em um solvente orgânico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente desidratante é anidrido glutárico e o método é realizado sob aquecimento em um solvente orgânico.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é dimetilformamida.
15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente desidratante é anidrido propiônico e o método é realizado sob aquecimento em um solvente orgânico.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é tolueno.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o método é realizado com adição de acetato de sódio.
18. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente desidratante é anidrido acético e o método é realizado sob aquecimento em um solvente orgânico.
19. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente desidratante é o cloroanidreto de ácido acético, e o método é realizado sob aquecimento em um solvente orgânico.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 e 19, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é ácido acético.
21. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente desidratante e o solvente são anidridos do ácido acético, e o método é realizado a 90-100 ° C.
22. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente desidratante é o carbonildiimidazol.
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