WO2021262040A1 - Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 - Google Patents

Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 Download PDF

Info

Publication number
WO2021262040A1
WO2021262040A1 PCT/RU2021/050170 RU2021050170W WO2021262040A1 WO 2021262040 A1 WO2021262040 A1 WO 2021262040A1 RU 2021050170 W RU2021050170 W RU 2021050170W WO 2021262040 A1 WO2021262040 A1 WO 2021262040A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
syndrome
interleukin
cytokine
solvate
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/050170
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2020121363A external-priority patent/RU2774928C2/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект", Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to CN202180044905.7A priority Critical patent/CN115803026A/zh
Priority to MA58653A priority patent/MA58653B1/fr
Priority to BR112022026356A priority patent/BR112022026356A2/pt
Publication of WO2021262040A1 publication Critical patent/WO2021262040A1/ru
Priority to CONC2023/0000604A priority patent/CO2023000604A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

Definitions

  • This invention relates to medicine and relates to the treatment of diseases associated with aberrant activity of interleukin-b (IL-b), as well as the development of a syndrome of release of cytokines or cytokine storm.
  • the present invention is applicable in the therapy of coronaviruses and, in particular, the coronavirus COVID-19, as well as other diseases associated with aberrant interleukin-b activity and the development of cytokine release syndrome, through the use of a glutarimide derivative.
  • the invention provides the creation of a new effective drug for suppressing the aberrant activity of interleukin-b and, in particular, for the therapy of COVID-19.
  • Cytokines are a group of hormone-like proteins and peptides decayed by cells of the immune system and other types of cells, and are involved in the management of the development and homeostasis of the immune system, control of the growth and differentiation of blood cells (hematopoietic system) and in nonspecific defense reactions of the body, [Cold Spring Harb Perspect Biol., 2017 Jun 15.pii: a028597, Int Anesthesiol Clin. 2007 Spring; 45 (2): 27-37].
  • cytokine release syndrome or cytokine storm is a common pathological condition underlying many pathological processes, such as acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, graft versus host disease, macrophage activation syndrome , primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis, etc.
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • sepsis sepsis
  • graft versus host disease graft versus host disease
  • macrophage activation syndrome primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis
  • cytokines in particular interleukin-6
  • interleukin-6 may be a marker of immunoglobulin-resistant Kawasaki syndrome [Ying Wang et al, Clinica Chimica Acta, V. 506, 2020, pp. 222-227].
  • Cytokine storm is an extremely dangerous pathological condition, often leading to the development of uncontrolled inflammation, multiple organ damage, and ultimately leads to the death of the patient.
  • Studies have shown that some patients with ARVI, despite a decrease in viral load, develop cytokine release syndrome and subsequent acute respiratory distress syndrome. Thus, it is the host's excessive immune response, rather than viral load, that is often the cause of uncontrolled inflammation. For this reason, antiviral therapy alone may not provide the proper efficacy of therapy for this pathology [Lancet. 2003 May 24; 361 (9371): 1767-72].
  • Interleukin-6 plays one of the key roles in the pathogenesis of the cytokine storm (and in particular the cytokine storm associated with lower respiratory tract infections). Patients with lower respiratory tract infections are characterized by increased levels of interleukin-6, which correlates with the severity of the disease [Infect Immun. 2004 Aug; 72 (8): 4410-5].
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • therapy aimed at suppressing the aberrant activity of IL-6 may be an effective strategy for the prevention and treatment of cytokine storms in patients with lower respiratory tract infections and, in particular, in patients with COVID-19.
  • interleukin-6 One of the possible approaches to suppressing the aberrant activity of interleukin-6 is the use of monoclonal antibodies to interleukin-6 or its receptor (for example, tocilizumab), as well as the use of JAK1 / JAK2 inhibitors (for example, tofacitinib), involved in signal transduction induced by IL-6. It should be noted that the attempt to use monoclonal antibodies against inflammatory cytokines in COVID-19 is dictated by the search for emergency measures in the absence of effective therapy against the new SARS-CoV2 coronavirus infection (COVID-19).
  • COVID-19 new SARS-CoV2 coronavirus infection
  • This invention relates to the use of a glutarimide derivative for the treatment of diseases that may be accompanied by the development of a cytokine release syndrome or cytokine storm, in particular, for the therapy of COVID-19, as well as other diseases that may occur with the development of a cytokine release syndrome or cytokine storm.
  • the object of the present invention is to develop a new drug effective for the treatment of diseases associated with aberrant interleukinab activity and the development of a cytokine burst syndrome (or cytokine storm), preferably for the treatment of highly pathogenic coronavirus infections, and especially preferably COVID-19.
  • the technical result of this invention is the development of an agent that effectively suppresses the aberrant activity of interleukin-b and / or the development of a cytokine release syndrome or cytokine storm, for the treatment of COVID-19, as well as other diseases.
  • One object of the invention is the use of compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2, b-dione or its salt, hydrate, solvate as a compound that suppresses the aberrant activity of interleukin-b.
  • Another object of the invention is the use of compound 1-
  • Another object of the present invention is the use of a compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2,6-dione or its salt, hydrate, solvate for the manufacture of a medicament intended to suppress the aberrant activity of interleukin-b.
  • Another object of the invention is the use of a compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2, b-dione or its salt, hydrate, solvate for the manufacture of a medicament intended for the treatment of cytokine release syndrome or cytokine storm.
  • a further object of the invention is the use of a compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2, b-dione or its salt, hydrate, solvate for preparing a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a disorder associated with aberrant interleukin-b activity and / or the development of a cytokine release syndrome or cytokine storm, preferably for COVID-19 therapy.
  • the invention also includes a method for preventing and / or treating a disorder associated with aberrant interleukin-b activity and / or the development of a cytokine release syndrome in an organism or a cytokine storm, comprising administering to said organism a compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazole -4-yl) ethyl) piperidine-2, b-dione or its salt, hydrate, solvate, as well as a pharmaceutical composition based on it.
  • a disorder associated with aberrant interleukin-b activity and the development of cytokine burst syndrome is COVID-19 in some non-limiting embodiments.
  • the organism is a human or an animal.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a disorder associated with the aberrant activity of interleukin-b, containing a therapeutically effective amount of compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2 , b-dione or a salt, hydrate, solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a disorder associated with the development of a cytokine release syndrome or cytokine storm, containing a therapeutically effective amount of compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine -2, b-dione or a salt, hydrate, solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition contains from 0.01 to 99.9 wt.% Of compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2, b-dione or its salt, hydrate, solvate, , preferably 0.1 to 85 wt%, preferably 0.1 to 75 wt%, preferably 0.1 to 65 wt%, more preferably 10 to 3 wt%.
  • Figure 1 Change in interleukin-6 levels on day 4 of the study compared to baseline measured on day 1 before dosing in patients treated with Compound 1 or placebo.
  • Compound 1 has previously unknown and not obvious to a specialist pharmacological activity associated with the effect on the aberrant activity of interleukin-b and the syndrome of cytokine release or cytokine storm, which indicates the potential applicability of Compound 1 for the treatment of diseases associated with aberrant activity of interleukin-b. b, for the therapy of cytokine release syndrome or for suppressing the development of a cytokine storm, in particular, therapy for COVID-19.
  • aberrant activity of a cytokine means an activity significantly different from the baseline level of activity of a given cytokine in the body in the absence of pathology. Aberrant activity can be caused by excessive cytokine production, disruption of processes associated with cytokine degradation, and other factors.
  • Compound 1 refers to the compound 1- (2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2, b-dione, represented by the structural formula:
  • solvate is used to describe a molecular complex containing a compound of the invention and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, for example ethanol.
  • hydrate is used when the specified solvent is water.
  • salts includes salts of the active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic salts include salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by others. methods used in this field.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, gluconate, fuma coheplute.
  • treatment encompass the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reducing, b) blocking (stopping) the course of the disease, c) alleviating the severity of the disease, i. E. induction of regression of the disease, d) reversal of the disease or condition to which the term is applied, or one or more symptoms of the disease or condition.
  • prevention encompasses the elimination of risk factors, as well as prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of the occurrence of clinical stages of the disease.
  • Patients for preventive therapies are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increased risk of clinical stages of the disease compared to the general population.
  • Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention.
  • Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of recurrence of the same or similar clinical condition or disease.
  • Compound 1 is promising for the treatment of diseases associated with aberrant interleukin-b activity and the development of cytokine release syndrome or cytokine storm, preferably for the therapy of COVID-19.
  • suppression of aberrant cytokine activity refers to therapy aimed at regulating the release of a cytokine to a desired level or blocking its release.
  • COVID-19 (abbreviation for COronaVIrus Disease 2019), or coronavirus infection 2019-nCoV, is an acute respiratory infection caused by the SARS-CoV-2 coronavirus (2019-nCoV).
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains from 0.01 to 99.99 wt.% Of compound 1 or a salt, hydrate or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier. and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • a disorder that is selected from coronavirus infection, COVID-19, acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, graft versus host disease, macrophage activation syndrome, primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis , complications of immunotherapy such as T-cell therapy with chimeric antigen receptor and Kawasaki syndrome.
  • it contains compound 1 or its salts, hydrate or solvate in an amount of 30 to 40 wt%, and at least one pharmaceutically acceptable carrier in an amount of 60 to 70 wt%.
  • it contains as a pharmaceutically acceptable carrier, a compound selected from anhydrous lactose, sodium starch glycolate, talc, magnesium stearate, and combinations thereof.
  • it is an optionally coated tablet.
  • the subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment, a therapeutically effective amount of Compound 1, or a hydrate, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutically effective amount is meant the amount of a compound administered or delivered to a patient such that the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis). The exact amount required may vary from subject to subject depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the compound, combined use with other drugs, and the like.
  • Compound 1, its hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition containing said compound 1 or its hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt can be administered to the patient in any amount (preferably, the daily dose of the active substance is up to 0, 5 g per patient per day, most preferably, the daily dose is 5-250 mg / day, most preferably 60-250 mg / day, preferably 100-200 mg / day) and by any route of administration (preferably oral route of administration) effective for the treatment or prevention of a disease.
  • the daily dose of the active substance is up to 0, 5 g per patient per day, most preferably, the daily dose is 5-250 mg / day, most preferably 60-250 mg / day, preferably 100-200 mg / day
  • any route of administration preferably oral route of administration
  • compositions of the invention can be administered orally, parenterally, topically, and the like to humans or other animals.
  • the introduction can be carried out both one-time and several times. a day, a week or two (or any other time frame), or from time to time.
  • the compound can be administered to the patient daily for a specified period of days (eg, 3-14 days), followed by a non-ingestion period (eg, 1-30 days).
  • Compound 1, a hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing said Compound 1 or a hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a child.
  • each of the combination therapy components is administered over the desired treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered to the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • Compound 1 of this invention can be administered as an individual active therapeutic agent, it can also be used in combination with one or more other agents, in particular, the other agent can be a glucocorticosteroid, antiviral agent, monoclonal antibody, etc. etc.
  • the therapeutic agents can be in different dosage forms that are administered simultaneously or sequentially at different times, or the therapeutic agents can be combined into a single dosage form.
  • composition therapy in relation to Compound 1 in combination with other therapeutic agents means the simultaneous or sequential administration of all agents, which will somehow provide the beneficial effect of the combination of therapeutic agents.
  • Co-administration means, in particular, co-delivery, for example, in one tablet, capsule, injection or other form, having a fixed the ratio of therapeutic agents, as well as simultaneous delivery in several, separate dosage forms for each therapeutic agent, respectively.
  • Compound 1 can be carried out in combination with additional therapies known to those skilled in the prevention and treatment of the respective diseases, including the use of antibacterial and antiviral drugs, drugs to suppress symptoms or side effects of one of the therapeutic agents.
  • Compound 1 according to this invention can also be introduced into the patient's body sequentially with other agents, in the case when the combination of these drugs in a single dose is not possible.
  • the invention is not limited to the sequence of administration; the compound of this invention can be co-administered to a patient, before or after the administration of another drug.
  • Compound 1 has been studied in in vitro studies as well as in multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials.
  • Compound 1 Phase II in patients with uncomplicated influenza or other acute respiratory viral infections.
  • the therapeutic use of Compound 1 has been shown to cause a statistically significant decrease in interleukin-6 levels 4 days after initiation of treatment.
  • the decrease in interleukin-6 levels cannot be predicted or explained by the previously described ability of Compound 1 to exert antiviral effects against rhinoviruses or to suppress eosinophilic inflammation.
  • In vitro studies of the pharmacological activity of Compound 1 revealed that the use of Compound 1 has an inhibitory effect on the production of interleukin-b.
  • Compound 1 suppresses the aberrant activity of interleukin-b and suppresses the development of the cytokine release syndrome. Reducing the aberrant activity of cytokines can be used in the treatment of a number of diseases and, in particular, for the therapy of COVID-19.
  • A549 cells a line of epithelial cells of adenocarcinoma of the lungs infected with human respiratory syncytial virus (RSV).
  • RSV human respiratory syncytial virus
  • Compound 1 was added to the wells with a monolayer of A549 cells washed from the culture medium at concentrations of 1 ng / ml, 10 ng / ml, 100 ng / ml, 1000 ng / ml and 3000 ng / ml, then a virus-containing medium with an MOI of 0.01 (100 ⁇ l / well) was added and the total volume was brought to 500 ⁇ l by introducing the required amount of complete culture medium.
  • a virus-containing medium with an MOI of 0.01 (100 ⁇ l / well) in the absence of Compound 1 was added to the wells with a monolayer of A549 cells. negative control to assess virus reproduction.
  • the plates were incubated in a CO2 incubator at 37 ° C for 24 hours, then Compound 1 was reintroduced into the corresponding wells at concentrations of 1 ng / ml, 10 ng / ml, 100 ng / ml, 1000 ng / ml and 3000 ng / ml, and incubated for 24 hours.
  • the patients received the drug based on Compound 1 orally once a day or placebo for 3 days.
  • the concentration of interleukin-b in the blood serum was assessed before drug administration (day 1), after three days of therapy (day 4), and also 3 days after the end of therapy (day b).
  • the horizontal line indicates the median percentage changes in the concentration of interleukin-b on the 4th day of the study compared to the baseline level measured on the 1st day before taking the drug.
  • Compound 1 in clinical studies causes a significant decrease in the concentration of interleukin-b and can be used for the treatment of diseases associated with aberrant activity of interleukin-b and for the treatment of the development of cytokine release syndrome or cytokine storm.
  • composition of a pharmaceutical composition The qualitative and quantitative composition per unit of a medicinal product based on Compound 1 is shown in Table 3:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к медицине и касается терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 и развитием синдрома высвобождения цитокинов (цитокинового шторма), предпочтительно терапии COVID-19, а так же других заболеваний, осложненных аберрантной активностью интерлейкина-6 и развитием синдрома высвобождения цитокинов, посредством применения соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,6-диона (I) Изобретение обеспечивает создание нового эффективного лекарственного средства для терапии заболеваний, ассоциированных с развитием синдрома высвобождения цитокинов.

Description

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО ГЛУТАРИМИДА ДЛЯ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АБЕРРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6
Область техники
Данное изобретение относится к медицине и касается терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-б (IL—б), а также развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма. Предпочтительно данное изобретение применимо в терапии коронавирусов и, в частности, коронавируса COVID-19, а также других заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-б и развитием синдрома высвобождения цитокинов, посредством применения производного глутаримида. Изобретение обеспечивает создание нового эффективного лекарственного средства для подавления аберрантной активности интерлейкина-б и, в частности, для терапии COVID-19.
Уровень техники
Цитокины - это группа гормоноподобных белков и пептидов, декретируемых клетками иммунной системы и другими типами клеток, и участвующих в управлении развитием и гомеостазом иммунной системы, контроле за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) и в неспецифических защитных реакциях организма, [Cold Spring Harb Perspect Biol., 2017 Jun 15. pii: a028597, Int Anesthesiol Clin. 2007 Spring;45(2):27—37]. В то же время аберрантная активность цитокинов (синдром выброса цитокинов или цитокиновый шторм) является распространенным патологическим состоянием, лежащим в основе многих патологических процессов, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис, болезнь «трансплантат против хозяина», синдром активации макрофагов, первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и т.д. [J Autoimmun. 2019 Jun; 100:62-74].
Сообщалось, что повышенный уровень цитокинов, в частности интерлейкина-6, может быть маркером резистентного к терапии иммуноглобулинами синдрома Кавасаки [Ying Wang et al, Clinica Chimica Acta, V. 506, 2020, pp.222-227].
Недавно было также сообщено, что синдром высвобождения цитокинов является осложнением иммунотерапии, такой как Т- клеточная терапия химерным рецептором антигена [Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(l):47—62].
Цитокиновый шторм является крайне опасным патологическим состоянием, зачастую приводящим к развитию неконтролируемого воспаления, множественного повреждения органов и, в конечном итоге приводит к смерти пациента. Исследования показали, что у некоторых пациентов с ОРВИ, несмотря на уменьшение вирусной нагрузки, развивается синдром высвобождения цитокинов и последующий острый респираторный дистресс-синдром. Таким образом, именно избыточный иммунный ответ хозяина, а не вирусная нагрузка, часто является причиной развития неконтролируемого воспаления. По этой причине сама по себе антивирусная терапия может не обеспечить должную эффективность терапии данной патологии [Lancet. 2003 May 24;361 (9371):1767-72].
Одну из ключевых ролей в патогенезе цитокинового шторма (и в особенности цитокинового шторма, ассоциированного с инфекциями нижних дыхательных путей) играет интерлейкин-6. Для пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей характерно повышение уровня интерлейкина-6, которое коррелирует с тяжестью заболевания [Infect Immun. 2004 Aug;72(8):4410—5].
Чрезмерная передача сигналов интерлейкином-6 приводит к множеству биологических эффектов, способствующих повреждению органов, таких как созревание наивных Т-клеток в эффекторные Т- клетки, индукция экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в эпителиальных клетках, повышение проницаемости сосудов [Immunotherapy, 2016, Jul;8(8):959-970] и снижение сократимости миокарда [Lancet, 2004 Jan 17; 363(9404):203-209].
В настоящий момент отсутствуют клинические данные по терапии цитокинового шторма путем ингибирования аберрантной активности интерлейкина-6 . Однако, в исследованиях на животных было показано, что ингибирование ядерного фактора каппа-В (NF-KB), ключевого фактора транскрипции интерлейкина- 6, приводило к снижению продукции интерлейкина- 6, предотвращало развитие цитокинового шторма и повышало выживаемость животных [J Virol. 2014 Jan;88 (2):913-24]. Более того, для ряда заболеваний, и, в частности, для COVID-19, было показано, что повышенные уровни интерлейкина-б могут служить прогностическим биомаркером тяжести заболевания и коррелировать с вероятностью развития синдрома высвобождения цитокинов и ОРДС. В ходе ретроспективного когортного исследования на большой группе пациентов было показало, что уровни IL-6 коррелируют со смертностью у пациентов с COVID-19 [Lancet, 2020 Маг 28;395(10229):1054-1062] . Таким образом, терапия, направленная на подавление аберрантной активности IL-6, может быть эффективной стратегией для профилактики и лечения цитокинового шторма у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и, в частности, у пациентов с COVID-19.
Одним из возможных подходов к подавлению аберрантной активности интерлейкина- 6 является применение моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору (например тоцилизумаб), а также применение ингибиторов JAK1/JAK2 (например тофацитиниб), участвующих в передаче сигнала, индуцированного IL-6. Следует отметить, что попытка применения моноклональных антител против цитокинов воспаления при COVID-19 диктуется поиском чрезвычайных мер при отсутствии эффективной терапии против новой коронавирусной инфекции SARS-CoV2 (COVID-19). Препараты моноклональных антител относятся к дорогостоящим препаратам, непригодным для массового применения в условиях пандемии, и часто имеют серьезные побочные эффекты (для тоцилизумаба это преимущественно инфекции различного генеза) [J. Med. Virol., 92 (4) (2020) 441-447, Mod Rheumatol., 2019 Mar; 29(2):258-267]. Для коррекции гиперцитокинемии при вирусных пневмониях более целесообразно применение препаратов, снижающих выработку IL-6 и других цитокинов воспаления с быстрым периодом выведения из организма для сохранения иммунологического статуса в постинфекционный период.
Таким образом, на текущий момент времени для пациентов с инфекциями дыхательных путей и, в частности, со всеми формами течения COVID-19, сохраняется значительная потребность в наличии препарата с широким спектром противовоспалительной активности при синдроме гиперпродукции цитокинов, способным не замедлять скорость элиминации вируса, с приемлемым профилем польза/риск для назначения на любом этапе заболевания, а также удовлетворяющим основным регуляторным критериями эффективности упреждающей противовоспалительной терапии в соответствии с динамикой клинического ответа (снижение уровня лихорадки, улучшение самочувствия, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение сатурации кислородом (Sp02).
Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных подавлять аберрантную активность интерлейкина- б и развитие синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма. Подавление цитокинового шторма имеет важное значение, в частности, в терапии COVID-19 умеренного и тяжелого течения.
Данное изобретение касается применения производного глутаримида для терапии заболеваний, которые могут сопровождаться развитием синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма, в частности, для терапии COVID-19, а также других заболеваний, которые могут протекать с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина- б, и развитием синдрома выброса цитокинов (или цитокинового шторма), предпочтительно для терапии высокопатогенных коронавирусных инфекций и особенно предпочтительно COVID-19.
Техническим результатом данного изобретения является разработка средства, эффективно подавляющего аберрантную активность интерлейкина-б и/или развитие синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма, для терапии COVID-19, а также других заболеваний.
Указанный технический результат достигается путем предоставления объектов настоящего изобретения.
Одним объектом изобретения является применение соединения 1- (2- (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона
Figure imgf000006_0001
или его соли, гидрата, сольвата в качестве соединения, подавляющего аберрантную активность интерлейкина-б. Другим объектом изобретения является применение соединения 1-
(2- (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона
Figure imgf000006_0002
или его соли, гидрата, сольвата в качестве соединения для терапии синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения 1- (2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- диона
Figure imgf000006_0003
или его соли, гидрата, сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для подавления аберрантной активности интерлейкина-б.
Другим объектом изобретения является применение соединения 1- (2- (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона
Figure imgf000006_0004
или его соли, гидрата, сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапии синдрома выброса цитокинов или цитокинового шторма.
Следующим объектом изобретения является применение соединения 1- (2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона или его соли, гидрата, сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью интерлейкина-б и/или развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, предпочтительно для терапии COVID-19.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-б и/или развитием синдрома высвобождения цитокинов в организме или цитокинового шторма, включающий введение в указанный организм соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,б-диона или его соли, гидрата, сольвата, а также фармацевтической композиции на его основе. Такое расстройство, ассоциированное с аберрантной активностью интерлейкина-б и развитием синдрома выброса цитокинов, в некоторых неограничивающих вариантах воплощения изобретения представляет COVID-19. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой человека или животного.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью интерлейкина-б, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2- (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона или его соли, гидрата, сольвата, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,б-диона или его соли, гидрата, сольвата, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Данная композиция содержит от 0,01 до 99,9 мас.% соединения 1- (2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона или его соли, гидрата, сольвата,, предпочтительно от 0,1 до 85 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 75 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 65 мас.%, более предпочтительно от 10 до 3 мас.%.
Соединение 1- (2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2,6-дион (далее - соединение 1) известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014).
Описание фигур
Фигура 1. Изменение уровня интерлейкина-6 на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным в 1 день до приема препарата, у пациентов, принимавших Соединение 1 либо плацебо.
Подробное раскрытие изобретения
Получение Соединения 1, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014). В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов. Для них исследовано противовирусное действие, более конкретно, их применение для лечения риновирусов и других заболеваний верхних дыхательных путей. Однако уже показано, что большинство ранее известных противовирусных препаратов не обладают терапевтической активностью относительно COVID-19, которая бы позволяла использовать данные препараты в клинической практике. Низкая эффективность существующих противовирусных препаратов для терапии COVID-19 умеренного и тяжелого течения во многом связана с развитием аберрантного иммунного ответа, последующего неконтролируемого воспаления легких и множественного повреждения органов, которые являются основной причиной летального исхода у пациентов с COVID-19 [Lancet Respir Med . 2020 Apr;8(4):420-422].
В заявке WO 2015/072893, опубл. 21.05.2015) описано применение Соединения 1 для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. Важно отметить, что развитие эозинофильного воспаления не характерно для COVID-19, а низкий уровень эозинофилов крови, по- видимому, может быть использован в качестве диагностического критерия для предварительной диагностики данного заболевания [Allergy. 2020 May 5. doi: 10.1111/all.14353].
В ходе клинических исследований активности Соединения 1, неожиданно было обнаружено что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно снижает выработку провоспалительного цитокина IL-6. Исследования в in vitro и in vivo моделях подтвердили ингибирующее влияние Соединения 1 на продукцию и активность интерлейкина-б и развитие цитокинового шторма. Преодоление аберрантной активности интерлейкина- б и синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, не может быть предсказано или объяснено ранее описанной эффективностью Соединения 1 в отношении терапии заболеваний верхних дыхательных путей или подавления эозинофильного воспаления.
Таким образом, Соединение 1 имеет ранее неизвестную и не очевидную для специалиста фармакологическую активность, связанную с влиянием на аберрантную активность интерлейкина-б и синдром высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, что свидетельствует о потенциальной применимости Соединения 1 для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-б, для терапии синдрома высвобождения цитокина или для подавления развития цитокинового шторма, в частности, терапии COVID-19.
Термины и определения
Термин «аберрантная активность» цитокина в настоящем документе означает активность, существенно отличающуюся от базового уровня активности данного цитокина в организме при отсутствии патологии. Аберрантная активность может быть вызвана избыточной продукцией цитокина, нарушением процессов, связанных с деградацией цитокина, а также другими факторами.
Термин «Соединение 1» относится к соединению 1-(2-(1-метил- 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, б-диону, представленному структурной формулой:
Figure imgf000009_0001
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси- этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п- толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.
Соединение 1, перспективно для лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-б и развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, предпочтительно для терапии COVID-19.
Термин «подавление аберрантной активности цитокина» обозначает терапию, направленную на регулирование высвобождения цитокина до желаемого уровня или блокировку его высвобождения.
COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019), или коронавирусная инфекция 2019-nCoV - острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 (2019-nCoV).
Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит от 0,01 до 99,99 мас.% соединения 1 или его соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления она предназначена для лечения или предупреждения расстройства, которое выбрано из коронавирусной инфекции, COVID-19, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, реакции «трансплантат против хозяина», синдрома активации макрофагов, первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, осложнения иммунотерапии, такой как Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена и синдрома Кавасаки.
В одном из вариантов осуществления она содержит соединение 1 или его соли, гидрат или сольват в количестве от 30 до 40 мас.%, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в количестве от 60 до 70 мас%.
В одном из вариантов осуществления она содержит в качестве фармацевтически приемлемого носителя соединение, выбранное из лактозы безводной, натрия гликолят крахмала, талька, магний стеарата и их комбинаций.
В одном из вариантов осуществления она представляет собой таблетку, необязательно покрытую оболочкой.
Способ терапевтического применения соединения
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества Соединения 1, или его гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения соединения, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.
Соединение 1, его гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение 1 или его гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, могут быть введены в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,5 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 5-250 мг/сутки, наиболее предпочтительно 60-250 мг/сутки, предпочтительно 100-200 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения соединения 1 или его гидрата, сольвата, фармацевтически приемлемой соли с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, фармацевтические композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю или две (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 3-14 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В одном из вариантов настоящего изобретения Соединение 1, его гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение 1 или его гидрат, сольват, фармацевтически приемлемая соль, могут быть введены ребенку.
Применение Соединения 1 в комбинированной терапии
В том случае, когда соединение 1 используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов .
Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного терапевтического агента, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой глюкокортикостероид, противовирусное средство, моноклональное антитело и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении Соединения 1 в сочетании с другими терапевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания терапевтических агентов. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение терапевтических агентов, также, как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого терапевтического агента соответственно.
Таким образом, введение Соединения 1 может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных и противовирусных препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из терапевтических агентов.
Если выбранная для терапии лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединение
I в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов в одной дозе невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения 1
Получение Соединения 1, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014).
Характеристика биологической активности Соединения 1
Биологическая активность Соединения 1, была изучена в ходе in vitro исследований, а также в ходе многоцентровых двойных-слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований
II Фаз у пациентов с неосложненным гриппом или другими ОРВИ. Было показано, что терапевтическое применение Соединения 1 вызывает статистически значимое снижение уровня интерлейкина-6 на 4 день после начала лечения. Снижение уровня интерлейкина-6 не может быть предсказано или объяснено ранее описанной способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие в отношении риновирусов или подавлять эозинофильное воспаление. In vitro исследования фармакологической активности Соединения 1 позволили установить, что применение Соединения 1 оказывает ингибирующее действие на продукцию интерлейкина-б.
Таким образом, было показано, что Соединение 1 подавляет аберрантную активность интерлейкина- б и подавляет развитие синдрома высвобождения цитокинов. Снижение аберрантной активности цитокинов может применяться в терапии целого ряда заболеваний и, в частности, для терапии COVID-19.
Исследование влияния Соединения 1 на продукцию (высвобождение) интерлейкина-6 in vitro
Влияние Соединения 1 на продукцию интерлейкина-б было изучено с использованием клеток А549 (линия эпителиальных клеток аденокарциномы легких), инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом человека (РСВ). Исследование включало оценку влияния Соединения 1 на жизнеспособность клеток А549, репродукцию РСВ в клетках А549, а также на спонтанную и индуцированную РСВ продукцию интерлейкина-б в клетках А549.
Для анализа влияния Соединения 1 на репродукцию вируса и выработку интерлейкина-б in vitro в РСВ-инфицированных клетках А549 в лунки с монослоем клеток А549, отмытых от культуральной среды, добавляли Соединение 1 в концентрациях 1 нг/мл, 10 нг/мл, 100 нг/мл, 1000 нг/мл и 3000 нг/мл, затем добавляли вирусосодержащую среду с MOI 0,01 (100 мкл/лунку) и доводили общий объем до 500 мкл внесением необходимого количества полной культуральной среды. Для контроля репродукции вируса в лунки с монослоем клеток А549 добавляли вирусосодержащую среду с MOI 0,01 (100 мкл/лунку) в отсутствии Соединения 1. Неинфицированные клетки с добавлением Соединения 1 использовались для оценки влияния Соединения 1 на спонтанное высвобождение интерлейкина- б и одновременно служили отрицательным контролем для оценки репродукции вируса. Планшеты инкубировали в СОг-инкубаторе при 37 °С в течении 24 часов, затем в соответствующие лунки повторно вносили Соединение 1 в концентрациях 1 нг/мл, 10 нг/мл, 100 нг/мл, 1000 нг/мл и 3000 нг/мл и инкубировали в течении 24 часов. Через
48 ч после начала эксперимента среду из лунок использовали для определения содержания интерлейкина-б с помощью твердофазного ИФА (ELISA).
В результате эксперимента было установлено, что Соединение 1 не оказывает цитотоксического действия на клетки А549; не влияет на репродукцию РСВ в культуре клеток А549 и спонтанное высвобождение IL-6 клетками А549; существенно (в среднем в 2,3-8,5 раза в зависимости от концентрации) подавляет аберрантное высвобождение IL-6 в культуре клеток А549. Исследование активности Соединения 1 в ходе клинических исследований
Эффективность и безопасность Соединения 1 у человека была изучена в трех двойных слепых, рандомизированных, плацебо- контролируемых клинических исследованиях I и II фаз, проведенных в Российской Федерации (см. Таблицу 1).
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
В ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования Н а фазы в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности различных доз препарата на основе Соединения 1 по сравнению с плацебо было неожиданно обнаружено, что терапевтическое применение препарата на основе Соединения 1 оказывало ингибирующее действие на высвобождение интерлейкина-б .
На этапе исследуемой терапии пациенты один раз в сутки перорально получали препарат на основе Соединения 1 или плацебо в течение 3 дней. Концентрация интерлейкина-б в сыворотке крови оценивалась до введения препарата (день 1), после трех дней терапии (день 4), а также спустя 3 дня после окончания терапии (день б).
Сравнение результатов, полученных на 4 день исследования, и исходными данными, полученными до начала терапии, показало увеличение концентрации интерлейкина-б в группе плацебо, и статистически значимое снижение концентрации интерлейкина-б в группе, получавшей препарат на основе Соединения 1. Сравнение различий в медианном процентном изменении концентрации IL-6 в группах, получавших Соединение 1, и плацебо подтвердило статистически значимое снижение концентрации интерлейкина-б в группе Соединения 1 (-с использованием критерия Манна-Уитни)
Кроме того, в группах лечения, получавших препарат на основе Соединения 1 в дозах 100 мг в день и 200 мг в день, также анализировали медианные значения межгрупповой разницы в процентном изменении концентрации интерлейкина-б в дни 4 и б по сравнению с исходными данными. Было показано, что введение препарата на основе Соединения 1 вызывает снижение концентрации интерлейкина-б в дни 4 и б по сравнению с исходными данными: -18,72% для группы 100 мг (95% ДИ: -47,91; 4,58) и -30,24% для группы 200 мг (95% ДИ:
54,78; -0,77).
Ингибирующее действие Соединения 1 на высвобождение интерлейкина-б было подтверждено в ходе многоцентрового двойного- слепого рандомизированного клинического исследования lib фазы по оценке эффективности и безопасности препарата на основе Соединения 1 по сравнению с плацебо. Кроме того, с целью выявления общих закономерностей действия Соединения 1 , был проведен дополнительный статистический анализ объединенных данных двух клинических исследований (соответствующих фазам Н а и ПЬ Таблицы 1). В качестве основного показателя изменения уровня интерлейкина-б была использована медиана процентного изменения уровня цитокина на 4 день исследования, по сравнению с исходным уровнем, измеренным до начала приема препарата (день 1). Было проведено сравнение уровня интерлейкина- б среди пациентов с ОРВИ и гриппом, получавших препарат на основе Соединения 1 в дозе 200 мг в сутки и пациентов с ОРВИ и гриппом, получавших плацебо, в объединенной выборке по указанным двум исследованиям. Для объединенной выборки показан статистически значимо более низкий уровень интерлейкина-б на 4 день исследования у пациентов, принимавших препарат на основе Соединения 1 , чем у пациентов, принимавших плацебо (попарное сравнение, критерий Манна-Уитни).
Figure imgf000019_0001
Соотношение изменения уровня интерлейкина- б на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным до приема препарата, у пациентов, принимавших препарат на основе Соединения 1 либо плацебо, представлено графически на фигуре 1. На ней продемонстрировано изменение уровня интерлейкина-б на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным за 1 день до приема препарата, у пациентов, принимавших Соединение 1 (п=80) либо плацебо (п=77). В объединенной выборке фаз Н а и ПЬ.
Горизонтальная линия указывает на медианное значение процентного изменения концентрации интерлейкина-б на 4 день исследования по сравнению с исходным уровнем, измеренным в 1 день до приема препарата.
По результатам проведенного анализа объединенной выборки, описанной выше, у пациентов с ОРВИ и гриппом прием Соединения 1 в дозе 200 мг вызывает статистически значимое снижение уровня интерлейкина-б на 4 день после начала лечения по сравнению с соответствующим уровнем интерлейкина-б у пациентов без лечения, принимавших плацебо.
Таким образом, Соединение 1 в клинических исследованиях вызывает достоверное снижение концентрации интерлейкина-б и может использоваться для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-б и терапии развития синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
Пример. Исследование по оценке эффективности и безопасности препарата на основе Соединения 1, таблетки, 100 мг у госпитализированных пациентов с COVID-19»
Исследование показало эффективность препарата: клиническое улучшение к Дню 10 наблюдалось у 75% пациентов в группе Соединения 1, и только у 58% пациентов в группе плацебо. Различия между группами были статистически значимыми. Было доказано превосходство препарата Соединения 1 по данному показателю над плацебо.
Клиническим улучшением считали наличие всех нижеперечисленных факторов в течение 48 часов:
• Температура тела < 37.5°С без приема НПВС и/или парацетамола;
• ЧДД < 22/мин без кислородотерапии;
• Sp02 > 95% без кислородотерапии;
Различия между группами являются как статистически значимыми (p-value сравнение между группами = 0,042, Fisher exact test), так и клинически значимыми.
Влияние Соединения 1 на уровень IL-6 у пациентов
На 15-й день исследования выявлено значительное снижение уровня IL-6 в группе Соединения 1 как по отношению к контролю (снижение в 4 раза), так и по отношению к первоначальному значению в день 1 (снижение в 3 раза).
Исследование показало безопасность препарата.
Пример состава фармацевтической композиции Качественный и количественный состав на единицу лекарственного препарата на основе Соединения 1 представлен в таблице 3:
Таблица 3
Figure imgf000021_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,б-диона формулы
Figure imgf000022_0001
или его соли, гидрата или сольвата для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью интерлейкина-б (11-6).
2. Применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure imgf000022_0002
или его соли, гидрата или сольвата для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
3. Применение по п.2, где цитокин включает интерлейкин-6.
4. Применение по любому из п.п.1-3, в котором расстройство выбрано из коронавирусной инфекции, COVID-19, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, реакции «трансплантат против хозяина», синдрома активации макрофагов, первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, осложнения иммунотерапии, такой как Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена, и синдрома Кавасаки.
5. Применение по любому из п.п.4-7, где лекарственное средство содержит соединение в количестве от 30 до 500 мг.
6. Применение по п.5, где лекарственное средство дополнительно содержит другой активный терапевтический агент.
7. Применение по п.6, где другой активный терапевтический агент выбран из группы, включающей глюкокортикостероид, противовирусное средство и моноклональное антитело.
8. Применение соединения 1-(2-(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,б-диона формулы
Figure imgf000023_0001
или его соли, гидрата или сольвата для предупреждения и/или лечения расстройства, ассоциированного с аберрантной активностью интерлейкина-б (11-6).
9. Применение соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,б-диона формулы
Figure imgf000023_0002
или его соли, гидрата или сольвата для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма.
10. Применение по п.9, где цитокин включает интерлейкин-6.
11. Применение по любому из п.п.8-10, в котором расстройство выбрано из коронавирусной инфекции, COVID-19, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, реакции «трансплантат против хозяина», синдрома активации макрофагов, первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, осложнения иммунотерапии, такой как Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена, и синдрома Кавасаки.
12. Применение по любому из п.п.8-11, где лекарственное средство содержит соединение в количестве от 30 до 500 мг.
13. Применение по п.12, где лекарственное средство дополнительно содержит другой активный терапевтический агент.
14. Применение по п.13, где другой активный терапевтический агент выбран из группы, включающей глюкокортикостероид, противовирусное средство и моноклональное антитело.
15. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью интерлейкина-6, содержащая от 0,01 до 99,99 мас.% соединения 1- (2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure imgf000024_0001
или его соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, содержащая от 0,01 до 99,99 мас.% соединения 1-(2- (1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure imgf000024_0002
или его соли, гидрата или сольвата и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, в котором расстройство выбрано из коронавирусной инфекции, COVID-19, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, реакции «трансплантат против хозяина», синдрома активации макрофагов, первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, осложнения иммунотерапии, такой как Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена и синдрома Кавасаки.
18. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с аберрантной активностью интерлейкина-6, включающий введение нуждающемуся субъекту соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
Figure imgf000024_0003
или его соли, гидрата или сольвата.
19. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с развитием синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма, включающий введение нуждающемуся субъекту соединения 1- (2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,б-диона формулы
Figure imgf000025_0001
или его соли, гидрата или сольвата.
20. Способ по п. 19, где цитокин включает интерлейкин-б.
21. Способ по любому из п.п. 18-20, в котором расстройство выбрано из коронавирусной инфекции, C0VID-19, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, реакции «трансплантат против хозяина», синдрома активации макрофагов, первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, осложнения иммунотерапии, такой как Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена, и синдрома Кавасаки.
22. Способ по любому из п.п. 18-21, где соединение вводят нуждающемуся субъекту в количестве от 5 до 250 мг
Figure imgf000025_0002
сутки.
23. Способ по любому из п.п. 18-22, где соединение вводят нуждающемуся субъекту в сочетании с другим активным терапевтическим агентом.
24. Способ по п.23, где другой активный терапевтический агент выбран из группы, включающей глюкокортикостероид, противовирусное средство и моноклональное антитело.
PCT/RU2021/050170 2020-06-26 2021-06-18 Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6 WO2021262040A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180044905.7A CN115803026A (zh) 2020-06-26 2021-06-18 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病的用途
MA58653A MA58653B1 (fr) 2020-06-26 2021-06-18 Utilisation d'un dérivé de glutarimide pour traiter des maladies liées à l'activité aberrante d'interleukine-6
BR112022026356A BR112022026356A2 (pt) 2020-06-26 2021-06-18 Uso de um derivado de glutarimida para tratar doenças associadas à atividade aberrante da interleucina-6
CONC2023/0000604A CO2023000604A2 (es) 2020-06-26 2023-01-19 Uso de un derivado de glutarimida para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad aberrante de la interleucina-6

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020121363A RU2774928C2 (ru) 2020-06-26 Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6
RU2020121363 2020-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021262040A1 true WO2021262040A1 (ru) 2021-12-30

Family

ID=79281595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/050170 WO2021262040A1 (ru) 2020-06-26 2021-06-18 Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6

Country Status (6)

Country Link
CN (1) CN115803026A (ru)
BR (1) BR112022026356A2 (ru)
CL (1) CL2022003725A1 (ru)
CO (1) CO2023000604A2 (ru)
MA (1) MA58653B1 (ru)
WO (1) WO2021262040A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
RU2809992C1 (ru) * 2022-06-24 2023-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение
WO2023249516A1 (ru) * 2022-06-24 2023-12-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014168522A1 (ru) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
US20160184330A1 (en) * 2014-12-31 2016-06-30 Signpath Pharma Inc. Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2112716A1 (de) * 1971-03-17 1972-10-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester
DE10002509A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
UA115431C2 (ru) * 2011-10-11 2017-11-10 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
CN102432544B (zh) * 2011-11-17 2014-05-21 天津医科大学 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用
RU2552929C1 (ru) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
GEP20227354B (en) * 2017-09-07 2022-02-25 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines
CN115867275A (zh) * 2020-04-13 2023-03-28 大学健康网络 治疗细胞因子释放综合征的方法
WO2021219078A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 上海科技大学 基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014168522A1 (ru) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
US20160184330A1 (en) * 2014-12-31 2016-06-30 Signpath Pharma Inc. Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHARDSON PETER ET AL.: "Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease", LANCET, vol. 395, no. 10223, 15 February 2020 (2020-02-15), pages e30 - e31, XP086050318, [retrieved on 20200618], DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
RU2809992C1 (ru) * 2022-06-24 2023-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение
WO2023249516A1 (ru) * 2022-06-24 2023-12-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
CO2023000604A2 (es) 2023-01-26
BR112022026356A2 (pt) 2023-01-17
CL2022003725A1 (es) 2023-05-19
MA58653B1 (fr) 2024-02-29
MA58653A1 (fr) 2023-07-31
RU2020121363A (ru) 2021-12-27
RU2020121363A3 (ru) 2021-12-27
CN115803026A (zh) 2023-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102486434B1 (ko) 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하는 알포트 증후군의 치료 방법
CN116096704A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
WO2021262040A1 (ru) Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6
EP3666258B1 (en) Method of treating prader-willi syndrome
JP2003525240A (ja) 糖尿病性腎障害の処置のためのｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用
EP4185382A1 (en) Methods of treating acute respiratory disorders
CN115803059A (zh) 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗covid-19的方法
US20210379040A1 (en) Combination treatment of liver disorders
JP2023530316A (ja) 貧血の治療のためのａｌｋ２阻害剤
CN115605201A (zh) 血管紧张素ii 2型受体激动剂的新用途
CA3238102A1 (en) Treating liver disorders with an ssao inhibitor
US20220008429A2 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
RU2774928C2 (ru) Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6
AU2017216861A1 (en) Dimethyl fumarate (DMF) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum
AU2022389984A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
JP2024519342A (ja) 自己免疫性、同種免疫性、炎症性、及びミトコンドリア性の状態を治療するための組成物、ならびにその使用
KR20230159485A (ko) 오리스밀라스트를 사용한 화농땀샘염의 치료
WO2020194042A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
WO2007010946A1 (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤
JP4533590B2 (ja) 脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物
KR20030097778A (ko) 상처 치료방법
JP7493460B2 (ja) 有機化合物
EP4183393A1 (en) Compounds for treating hepatocellular carcinoma
WO2022141328A1 (zh) 硫代咪唑烷酮药物在治疗covid-19疾病中的用途
US20210052617A1 (en) Methods and compositions for treating pre-eclampsia

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21829919

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022026356

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022026356

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20221222

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21829919

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1