CN102432544B - 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用 - Google Patents
5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明同时公开了具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3的定义同说明书的定义。本发明同时也公开了包含作为活性成分Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物，特别是作为治疗白血病的药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及治疗白血病的化学药物的合成，更具体地说，是一类新的5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。
背景技术
白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，患儿往往因为大量白细胞包括白血病细胞浸润各组织器官（同时容易出现耐药），最后多因多器官功能衰竭而死亡。目前研究发现白血病的恶性生物学行为可能与基因突变有关，其中SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变就是其中之一。
SHP-2属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一员，是含两个SH2结构域的酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能。研究发现SHP-2参与多种细胞因子和生长因子介导的信号转导通路，如Ras-Raf-MAPK、JAK-STAT、PI3K/Akt及NFκB等多种信号途径的传递，尤其对造血细胞的发育和功能起重要的正调控作用，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。SHP-2已经成为研制白血病药物的靶酶。
虽然SHP-2作为治疗白血病的潜在靶点已引起极大关注，但是报道的SHP-2抑制剂却屈指可数。这些抑制剂都是酪氨酸磷酸酯模拟物，如NSC-87877等。
我们利用计算机辅助设计先进手段，设计、合成了咪唑烷-2,4-二酮类化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性和对白血病细胞系K562的抑制活性。本模型是典型的抗白血病药物筛选模型（参见：潘红宁，梁中琴，贾艳丽，李君。姜黄素对白血病K562细胞增殖抑制作用的研究。中成药，2010，32（2），202-205。李鹏，尹雅玲，李嘉，李尚志。仙鹤草酚对K562白血病细胞的抑制作用。安徽农业科学，2011，39(22)，13417-13418。），能够保证筛选结果的准确有效性。
目前未见以咪唑烷-2,4-二酮为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。
发明内容
本发明的一个目的是提供了5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为：取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-5烷基或-C3-6环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
R2为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-5烷基或-C3-6环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
R3为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-5烷基或-C3-6环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
优选通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为：取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-4烷基或-C4-6环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
R2为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-4烷基或-C4-6环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
R3为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-4烷基或-C4-6环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
再优选的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐其中，
R1为：取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-3烷基或环己基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
R2为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-3烷基或环己基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；
R3为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C1-3烷基或环己基、CH2-R4，其中R4为芳杂环。
本发明更加优选所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下：
I-1：5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-2：1-对氯苄基-5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-3：1,3-二（对氯苄基）-5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-4：5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-5：1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-6：1,3-二（苯丙基）-5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-7：5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-8：1-苯乙酮基-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-9：1,3-二（苯乙酮基）-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-10：5-(4-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-11：1-吡啶甲基-5-(4-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-12：1,3-二（吡啶甲基）-5-(4-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-13：5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-14：1-乙氧羰基甲基-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-15：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-16：5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-17：1-对氯苄基-5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-18：1,3-二（对氯苄基）-5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-19：5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-20：1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-21：1,3-二（苯丙基）-5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-22：5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-23：1-苯乙酮基-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-24：1,3-二（苯乙酮基）-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-25：5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-26：1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-27：1,3-二（吡啶甲基）-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-28：5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-29：1-乙氧羰基甲基-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-30：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-31：5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-32：1-对氯苄基-5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-33：1,3-二（对氯苄基）-5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-34：5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-35：1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-36：1,3-二（苯丙基）-5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-37：5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-38：1-苯乙酮基-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-39：1,3-二（苯乙酮基）-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-40：5-(2-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-41：1-吡啶甲基-5-(2-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-42：1,3-二（吡啶甲基）-5-(2-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-43：5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-44：1-乙氧羰基甲基-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
I-45：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
本发明所述通式Ⅰ化合物，其中药学上可接受的盐系指通式Ⅰ化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。例如与氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等碱性化合物所形成的药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等；与适宜有机碱，如甲胺、三乙胺、葡甲胺、碱性氨基酸等生成的药学上可接受的盐；以及与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如，甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述通式Ⅰ化合物通过以下步骤合成：
以羟基苯甲醛和咪唑烷-2，4-二酮为起始原料，在哌啶催化条件下，加热反应制备得5-取代苄亚甲基咪唑烷-2，4-二酮。然后在丙酮溶剂中，以碳酸钾作为缚酸剂，和各种氯化物反应，制备得各种取代的化合物I：
其中，各取代基团的定义同上文所述。
本发明进一步公开了包含作为活性成分的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（通式Ⅰ化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％（重量），另一优选的范围为0.5%-70%。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
本发明通式I化合物的抑酶活性通过以下方式测定：
材料：SHP-2酶及其底物购自Sigma-Aldrich公司。
方法：
以SHP-2为酶，以胰岛素受体(Thr-Arg-Asp-Ile-Tyr[PO3H2]-Glu-Thr-Asp-Tyr-Tyr)中pTyr1146附近序列对应的磷酸基肽为底物（购自Sigma-Aldrich公司）。应用孔雀绿试剂，通过PTP底物的去磷酸化，测定自由磷酸基团。简言之，在40μL缓冲液 (25 mM Tris-HCl, PH7.4, 50mM NaCl, 5mM DTT, and 2.5mM EDTA)中，加入0.15μg GST-SHP2- PTP，80μM的待测化合物或者DMSO，室温孵化30 min。PTP底物浓度逐渐增加到0.1mM，30℃ 孵化30 min。最后，加入50μl孔雀绿溶液，15min后测定吸光度OD620，以DMSO空白为参照计算倍性变化。
通式I化合物在80 μM时对SHP2的抑制活性（倍性变化）：
| 组别 | SHP2 |
| I-7 | 0.58 |
| I-8 | 0.31 |
| I-9 | 0.45 |
| I-13 | 0.34 |
| I-14 | 0.51 |
| I-24 | 0.35 |
通式I化合物I-8在不同浓度时对SHP2的抑制活性（倍性变化）
| 组别 | 20 μM | 40 μM | 80 μM |
| I-8 | 0.562 | 0.432 | 0.31 |
结论：本发明通式I化合物具有抑制SHP-2酶的活性。
本发明通式I化合物（典型1-45化合物）对白血病细胞系K562的抑制活性测定方法如下：
材料：MTT购自美国Sigma公司；细胞系K562细胞由天津医科大学药理学教研室提供。
方法：
取处于对数生长期且台盼蓝拒染率大于95%的K562细胞，1000 rpm离心l0 min，RPMI-1640完全培养液调整细胞浓度为l×105/ml。将细胞接种于96孔培养板，每孔加细胞数量为1×104，分别加入DMSO溶解的、不同浓度的化合物（终浓度为6.25 μg/ml、12.5 μg/ml、25 μg/ml、50 μg/ml）和不含药物的DMSO各10 μl，每孔3个平行孔，使总体积达100 μl，空白孔不加K562细胞悬液，只加含10%胎牛血清RPMI-1640 100 μl以及DMSO 10 μl。混匀后置37 ℃，5% CO2饱和湿度条件下培养44小时后，每孔加入5 mg/ml的MTT磷酸缓冲液10 μl，同样条件下继续培养4 h，终止培养。1000 rpm离心10 min，弃去培养板孔内的培养液，每孔加入100 μl DMSO震荡l0 min，酶标仪检测吸光值。选择测定波长570 nm，参考波长490 nm，按下面公式计算细胞生长抑制率
对照药物采用相同的实验方法。
化合物作用48小时后对白血病细胞系K562的抑制率
| 组别 | 6.25 ug/ml | 12.5 ug/ml | 25 ug/ml | 50 ug/ml |
| I-7 | 39.25 % | 46.47 % | 53.83 % | 69.58 % |
| I-8 | 51.37 % | 57.58 % | 60.72 % | 79.83 % |
| I-9 | 42.83 % | 52.75 % | 63.85 % | 81.59 % |
| I-13 | 39.42 % | 48.62 % | 64.82 % | 76.81 % |
| I-14 | 29.55 % | 39.75 % | 58.54 % | 69.85 % |
| I-24 | 65.82 % | 70.74 % | 78.95 % | 86.92 % |
结果表明：本通式I化合物（典型1-45化合物）对白血病细胞系K562具有明显的抑制活性。
附图说明：
图1为通式I化合物的结构式图。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，本发明的化合物经高效液相色谱（HPLC），薄层色谱（TLC），熔点（m.p.）进行检测，随后可以采用核磁共振（1HNMR/13CNMR）等更进一步确证其结构。其中羟基苯甲醛和咪唑烷-2,4-二酮有市售。
实施例1
5-羟基苄亚甲基咪唑烷-2，4-二酮的制备(Ⅱ)
在250 mL圆底烧瓶中加入6.11 g（50 mmol）羟基苯甲醛和5.5 g（55 mmol）咪唑烷-2,4-二酮，加入10 mL哌啶，烧瓶上方安装回流冷凝管和干燥管，烧瓶置于油浴中使反应液与油浴面相平，加热到130 ℃ 并保持30分钟；产生大量气泡并微沸；冷却后加入60℃蒸馏水200 mL，用玻璃棒搅拌至固体溶解，得到红色溶液以及黄色絮状不溶物，过滤除去不溶物质，待滤液冷却至室温后，把滤液转移到烧杯中，边搅拌边逐滴加入20 mL 10 N HCl 溶液；室温下静置12 h后，用布氏漏斗抽滤得到黄色沉淀，并用冷水完全冲洗三﹑四次，干燥后得到黄色固体，分别为：
II-1：5-(4-羟基苄亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮（8.11 g，79.5 %），m.p.316~318 ℃。1H-NMR(DMSO-d6,400Hz), δ:11.089(s, 1H, N1H);10.299(s, 1H, N3H); 9.856(s, 1H, OH); 7.469(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.767(q, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.346(s, 1H, Ar-CH). MS (m/z): 203.0(M－1); 205.0(M＋1); 409.0(2M＋1).
II-2：5-（3-羟基苄亚甲基）咪唑烷-2，4-二酮（7.93 g，77.7 %），m.p.298~300 ℃。1H-NMR（DMSO-d6，400Hz）δ：11.184（1H,s,N3H）, 10.425(1H,s,N1H),9.466(1H,s,OH),7.181(1H,t,J=7.6Hz,ArH),7.050(1H,d,J=8.0Hz,ArH),6.924(1H,s,ArH)，6.732(1H,m,ArH),6.292(1H,s,ArCH). MS m/z:203.1（M-1）,407.1(2M-1).
II-3：5-(2-羟基苄亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮（8.45 g，82.8 %），m.p.327~329 ℃。1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 11.120(s, 1H, N1H); 10.246(s, 1H, N3H); 10.039(s, 1H, OH); 7.525(d, 1H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.144(m, 1H, Ar-H); 6.828(m, 2H, Ar-H); 6.659(s, 1H, =CH). MS m/z:203.1（M-1）。
实施例2
对氯氯苄与5-(4-对羟基苄亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮反应步骤：混合的5-[4-对羟基苄亚甲基]咪唑烷-2,4-二酮（4.08g，20mmol），对氯氯苄（3.24 g，20 mmol），K2CO3（2.76g，20mmol）和丙酮（120mL）回流24 h，TLC检测原料反应完毕，停止反应；冷却后过滤除去无机盐；滤液经过减压蒸馏得到粗品，用少量溶剂溶解后经过硅胶柱分离纯化，依次得到I-1：白色固体（0.46g，14.00 %），m.p.255~258℃；I-2：浅黄色固体（0.62 g，27.15 %），m.p.167~168 ℃；I-3：白色固体（0.56 g，28.83 %），m.p.129~132 ℃。
化合物结构及谱图解析如下：
I-1: 5-[4-(对氯苄氧基) 苄亚甲基]咪唑烷-2,4-二酮
谱图解析：
1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.654(s, 1H, N3H); 9.895(s, 1H, N1H); 7.499(s, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.381-7.415(m, 2H, Ar-H); 7.303(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.786(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.502(s, 1H, =CH); 4.641(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 329.0(M＋1)；346.2(M＋NH4)。
I-2: 1-对氯苄基-5-[4-(对氯苄氧基) 苄亚甲基]咪唑烷-2,4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 9.867(s, 1H, N3H); 7.310-7.434(m, 9H, Ar-H); 6.680-6.734(m, 2H, Ar-H); 6.429(s, 1H, =CH); 4.938(s, 2H, ArCH2); 4.720(t, 2H, J=6.4Hz, OCH2). MS (m/z): 452.0(M－1)。
I-3: 1,3-二(对氯苄基)-5-[4-(对氯苄氧基)苄亚甲基]咪唑烷-2,4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.419-7.474 (m, 6H, Ar-H); 7.333 (d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.108-7.145 (m, 4H, Ar-H); 6.930(d, 2H，J=8.8Hz, Ar-H); 6.744(s, 1H, =CH); 6.593(d, 2H, Ar-H); 5.151(s, 2H, OCH2); 4.714(s, 4H, ArCH2). MS (m/z): 577.0(M－1)。
实施例3-16
参照实施例2的操作，区别在于用不同结构的卤代化合物与实施例1的产物经取代反应，得到下述通式I的化合物：
上述各化合物的氢谱和质谱的测定结果见下面的描述。
I-4：5-(4-(苯丙氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.519(s, 1H, N3H); 9.864(s, 1H, N1H); 7.485(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.143-7.284(m, 5H, Ar-H); 6.773(t, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 6.453(s, 1H, =CH); 3.486(t, 2H, J=7.2Hz, OCH2); 2.586(t, 2H, J=7.2Hz, PhCH2); 1.823-1.896(m, 2H, PhCH2CH2). MS(m/z): 323.3(M+1)。
I-5：1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.422(s, 1H, NH); 7.635(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.401(m, 4H, Ar-H); 7.258(m, 6H, Ar-H); 6.852(m, 2H, Ar-H); 6.606(s, 1H, =CH); 4.358(m, 4H, CH2); 2.775(m, 4H, CH2); 1.811(m, 4H, CH2). MS(m/z): 441.5(M+1)。
I-6: 1,3-二（苯丙基）-5-(4-(苯丙氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.641(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.410(m, 6H, Ar-H); 7.288(m, 9H, Ar-H); 6.902(m, 2H, Ar-H); 6.614(s, 1H, =CH); 4.025(m, 6H, CH2); 2.668(m, 6H, CH2); 2.058(m, 6H, CH2). MS(m/z): 559.5(M+1)。
I-7：5-(4-(苯乙酮氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.730(s, 1H, N3H); 9.919(s, 1H, N1H); 8.068(d, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 7.724(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.528-7.606(m, 4H, Ar-H); 6.813(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.548(s, 1H, =CH); 5.096（s, 2H, OCH2). MS(m/z): 323.2(M+1); 340.2(M+ NH4); 321.0(M－1); 662.2(2M+ NH4)。
I-8：1-苯乙酮基-5-(4-(苯乙酮氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 9.643(s, 1H, N3H); 8.090(t, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 7.676-7.753(m, 3H, Ar-H); 7.610(q, 3H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.442(t, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.104(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.807(s, 1H, =CH); 6.587(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 5.230 (s, 2H, ArCOCH2); 5.140(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 441.0 (M＋1); 458.0(M＋NH4); 439.0(M－1)。
I-9：1,3-二（苯乙酮基）-5-(4-(苯乙酮氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 8.093 (t, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 7.947 (t, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 7.556-7.755 (m, 9H, Ar-H); 7.493 (t, 2H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.203(d, 2H，J=8.8Hz, Ar-H); 6.854(s, 1H, =CH); 6.784(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 5.404 (s, 2H, COCH2); 5.243 (s, 2H, COCH2); 5.112(d, 4H, OCH2). MS (m/z): 559.0 (M＋1); 576.0(M＋NH4)。
I-10：5-(4-(吡啶甲氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.256 (s, 1H, N3H); 9.834 (s, 1H, N1H); 8.453 (s, 1H, Ar-H); 7.930 (m, 1H, Ar-H); 7.655 (m, 3H, Ar-H); 7.412(d, 1H，J=8.8Hz, Ar-H); 6.977(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.702(s, 1H, =CH); 5.414 (s, 2H, CH2). MS (m/z): 296.3 (M＋1)。
I-11：1-吡啶甲基-5-(4-(吡啶甲氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.175 (s, 1H, N3H); 8.465 (d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.950 (m, 1H, Ar-H); 7.735 (m, 1H, Ar-H); 7.641(m, 3H，Ar-H); 7.402(m, 1H，Ar-H); 7.302(d, 2H，J=8.6Hz, Ar-H); 6.944(d, 2H, J=8.2Hz, Ar-H); 6.668(s, 1H, =CH); 5.458 (s, 2H, CH2) ; 4.772 (s, 2H, CH2). MS (m/z): 387.5 (M＋1)。
I-12：1,3-二（吡啶甲基）-5-(4-(吡啶甲氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 8.447 (m, 3H, Ar-H); 7.969 (m, 1H, Ar-H); 7.728 (m, 2H, Ar-H); 7.657(m, 3H，Ar-H); 7.422(m, 1H，Ar-H); 7.317(m, 4H，Ar-H); 6.987(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.687(s, 1H, =CH); 5.447 (m, 2H, CH2) ; 4.774 (m, 2H, CH2); 4.705 (m, 2H, CH2). MS (m/z): 478.5 (M＋1)。
I-13：5-(4-(乙氧羰基甲氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.727(s, 1H, N1H); 9.923(s, 1H, N3H); 7.526(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.811(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.544(s, 1H, =CH); 4.293(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.158(q, 4H, J=7.2Hz, OCH2); 1.210(m, 3H, CH3). MS (m/z): 291.2(M＋1); 308.2(M＋NH4); 598.0(2M＋NH4); 289.0(M－1); 579.0(2M－1)。
I-14：1-乙氧羰基甲基-5-(4-(乙氧羰基甲氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.858(s, 1H, N3H); 7.635(d, 2H, J=9.2Hz, Ar-H); 6.984(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.876(s, 1H, =CH); 4.849(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.304(s, 2H, N1-CH2); 4.162(q, 4H, J=7.2Hz, OCH2); 1.217(m, 6H, CH3). MS (m/z): 377.2(M＋1); 394.2(M＋NH4); 770.0(2M＋NH4); 375.0(M－1)。
I-15：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(4-(乙氧羰基甲氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.282(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.962(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.876(s, 1H, =CH); 4.809(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.382(s, 2H, N1-CH2); 4.284(s, 2H, N3-CH2); 4.163(q, 4H, J=7.2Hz，OCH2); 3.885(q, 2H, J=7.2Hz, OCH2);1.207(t, 6H, J=7.2Hz, CH3); 1.001(m, 3H, CH3). MS (m/z): 480.2(M＋NH4); 942.0(2M＋NH4)。
I-16：5-(3-(对氯苄氧基) 苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.025(s, 1H, N3H); 9.036(s, 1H, N1H); 7.502(s, 1H, Ar-H); 7.401(d, 2H,J=8.4Hz,Ar-H); 7.350(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.105(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H);6.805(s,1H,Ar-H);6.536(s, 1H, =CH); 5.022(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 329.5(M＋1)。
I-17：1-对氯苄基-5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.014(s, 1H, N3H);7.562(m, 1H, Ar-H); 7.401(m, 2H, Ar-H); 7.358(m, 2H, Ar-H); 7.302(m, 4H, Ar-H); 7.152(m, 2H, Ar-H); 6.889(m, 1H, Ar-H); 6.629(s, 1H, =CH); 5.325(m, 4H, CH2). MS (m/z): 452.0(M－1)。
I-18：1,3-二（对氯苄基）-5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.474 (m, 1H, Ar-H); 7.413 (d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.345 (m, 4H, Ar-H); 7.306(m,6H，Ar-H); 7.104(d,2H，J=8.4Hz,Ar-H); 6.828(m,1H，Ar-H);6.625(s, 1H, =CH);5.147(m,6H,CH2). MS (m/z): 578.5(M+1)。
I-19：5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.415(s, 1H, N3H); 9.126(s, 1H, N1H); 7.625(d, 1H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.484(m, 2H, Ar-H); 7.284(m, 3H, Ar-H); 7.128(t, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 6.926(t, 1H, J=7.2Hz, Ar-H); 6.429(s, 1H, =CH); 4.364(t, 2H, J=7.6Hz, OCH2); 3.058(t, 2H, J=7.2Hz, PhCH2); 1.823-1.896(m, 2H, PhCH2CH2). MS(m/z): 323.5(M+1)。
I-20：1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.258(s, 1H, NH); 7.664(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.425(m, 4H, Ar-H); 7.285(m, 6H, Ar-H); 6.935(m, 2H, Ar-H); 6.614(s, 1H, =CH); 4.325(m, 8H, CH2); 2.725(m, 4H, CH2). MS(m/z): 441.5(M+1)。
I-21：1,3-二（苯丙基）-5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.485(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.452(m, 6H, Ar-H); 7.139(m, 9H, Ar-H); 6.911(m, 2H, Ar-H); 6.606(s, 1H, =CH); 4.126(m, 6H, CH2); 2.669(m, 6H, CH2); 2.102(m, 6H, CH2). MS(m/z): 559.3(M+1)。
I-22：5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.658(s, 1H, N3H); 9.926(s, 1H, N1H); 8.025(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.716(t, 1H, J=8.2Hz, Ar-H); 7.506(m, 4H, Ar-H); 6.818(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.557(s, 1H, =CH); 5.028（s, 2H, OCH2). MS(m/z): 323.6(M+1)。
I-23：1-苯乙酮基-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 9.669(s, 1H, N3H); 8.074(t, 2H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.698(m, 3H, Ar-H); 7.658(q, 3H, J=8.0Hz, Ar-H); 7.417(t, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.158(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 6.857(s, 1H, =CH); 6.574(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 5.241 (s, 2H, ArCOCH2); 5.174(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 441.0 (M＋1)。
I-24：1,3-二（苯乙酮基）-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 8.018(t, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.997 (t, 2H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.574-7.757 (m, 9H, Ar-H); 7.487 (t, 2H, J=8.0Hz, Ar-H); 7.215(d, 2H，J=8.4Hz, Ar-H); 6.842(s, 1H, =CH); 6.774(d, 2H, J=8.2Hz, Ar-H); 5.417 (s, 2H, COCH2); 5.274 (s, 2H, COCH2); 5.141(d, 4H, OCH2). MS (m/z): 559.0 (M＋1)。
I-25：5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.105 (s, 1H, N3H); 9.788 (s, 1H, N1H); 8.395 (s, 1H, Ar-H); 7.958 (m, 1H, Ar-H); 7.633 (m, 3H, Ar-H); 7.418(d, 1H，J=8.4Hz, Ar-H); 6.968(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.747(s, 1H, =CH); 5.584 (s, 2H, CH2). MS (m/z): 296.6 (M＋1)。
I-26：1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.258 (s, 1H, N3H); 8.469 (d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.879 (m, 1H, Ar-H); 7.802 (m, 1H, Ar-H); 7.587(m, 3H，Ar-H); 7.419(m, 1H，Ar-H); 7.475(d, 2H，J=8.4Hz, Ar-H); 6.892(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 6.629(s, 1H, =CH); 5.685 (s, 2H, CH2) ; 4.741 (s, 2H, CH2). MS (m/z): 387.3 (M＋1)。
I-27：1,3-二（吡啶甲基）-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 8.425 (m, 3H, Ar-H); 7.996 (m, 1H, Ar-H); 7.746 (m, 2H, Ar-H); 7.635(m, 3H，Ar-H); 7.458(m, 1H，Ar-H); 7.258(m, 4H，Ar-H); 6.638(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.586(s, 1H, =CH); 5.367 (m, 2H, CH2) ; 4.445 (m, 2H, CH2); 4.256 (m, 2H, CH2). MS (m/z): 478.6 (M＋1)。
I-28：5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.745(s, 1H, N1H); 9.986(s, 1H, N3H); 7.528(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.745(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.547(s, 1H, =CH); 4.305(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.206(q, 4H, J=8.0Hz, OCH2); 1.045(m, 3H, CH3). MS (m/z): 291.7(M＋1)。
I-29：1-乙氧羰基甲基-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.756(s, 1H, N3H); 7.358(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.876(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 6.736(s, 1H, =CH); 4.825(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.377(s, 2H, N1-CH2); 4.174(q, 4H, J=7.6Hz, OCH2); 1.222(m, 6H, CH3). MS (m/z): 377.8(M＋1)。
I-30：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.566(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.986(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.848(s, 1H, =CH); 4.816(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.385(s, 2H, N1-CH2); 4.276(s, 2H, N3-CH2); 4.176(q, 4H, J=8.0Hz，OCH2); 3.876(q, 2H, J=7.6Hz, OCH2);1.212(t, 6H, J=7.6Hz, CH3); 1.336(m, 3H, CH3). MS (m/z): 480.4(M＋NH4)。
I-31：5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.017(s, 1H, N3H); 9.156(s, 1H, N1H); 7.425(s, 1H, Ar-H); 7.396(d, 2H,J=8.0Hz,Ar-H); 7.302(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.125(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H);6.805(s,1H,Ar-H);6.687(s, 1H, =CH); 5.013(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 329.4(M＋1)。
I-32：1-对氯苄基-5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.022(s, 1H, N3H);7.584(m, 1H, Ar-H); 7.475(m, 2H, Ar-H); 7.364(m, 2H, Ar-H); 7.362(m, 4H, Ar-H); 7.253(m, 2H, Ar-H); 6.902(m, 1H, Ar-H); 6.593(s, 1H, =CH); 5.286(m, 4H, CH2). MS (m/z): 452.4(M－1)。
I-33：1,3-二（对氯苄基）-5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.492 (m, 1H, Ar-H); 7.443 (d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H); 7.426 (m, 4H, Ar-H); 7.358(m,6H，Ar-H); 7.058(d,2H，J=8.8Hz,Ar-H); 6.873(m,1H，Ar-H);6.639(s, 1H, =CH);5.156(m,6H,CH2). MS (m/z): 578.3(M+1)。
I-34：5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.425(s, 1H, N3H); 9.109(s, 1H, N1H); 7.639(d, 1H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.483(m, 2H, Ar-H); 7.259(m, 3H, Ar-H); 7.134(t, 2H, J=7.6Hz, Ar-H); 6.936(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H); 6.426(s, 1H, =CH); 4.326(t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2); 3.056(t, 2H, J=7.6Hz, PhCH2); 1.896(m, 2H, PhCH2CH2). MS(m/z): 323.6(M+1)。
I-35：1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.159(s, 1H, NH); 7.692(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.445(m, 4H, Ar-H); 7.293(m, 6H, Ar-H); 6.905(m, 2H, Ar-H); 6.605(s, 1H, =CH); 4.362(m, 8H, CH2); 2.705(m, 4H, CH2). MS(m/z): 441.7(M+1)。
I-36：1,3-二（苯丙基）-5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.365(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.469(m, 6H, Ar-H); 7.145(m, 9H, Ar-H); 6.893(m, 2H, Ar-H); 6.622(s, 1H, =CH); 4.445(m, 6H, CH2); 2.775(m, 6H, CH2); 2.152(m, 6H, CH2). MS(m/z): 559.5(M+1)。
I-37：5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ:10.693(s, 1H, N3H); 9.896(s, 1H, N1H); 8.078(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.825(t, 1H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.553(m, 4H, Ar-H); 6.863(d, 2H, J=8.2Hz, Ar-H); 6.442(s, 1H, =CH); 5.253（s, 2H, OCH2). MS(m/z): 323.4(M+1)。
I-38：1-苯乙酮基-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 9.639(s, 1H, N3H); 8.125(t, 2H, J=7.8Hz, Ar-H); 7.863(m, 3H, Ar-H); 7.753(q, 3H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.452(t, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.206(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.863(s, 1H, =CH); 6.485(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 5.266 (s, 2H, ArCOCH2); 5.147(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 441.3 (M＋1)。
I-39：1,3-二（苯乙酮基）-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 8.036(t, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 7.856 (t, 2H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.577-7.732 (m, 9H, Ar-H); 7.453 (t, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.233(d, 2H，J=8.3Hz, Ar-H); 6.856(s, 1H, =CH); 6.776(d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 5.443 (s, 2H, COCH2); 5.263 (s, 2H, COCH2); 5.425(d, 4H, OCH2). MS (m/z): 559.3 (M＋1)。
I-40：5-(2-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.125 (s, 1H, N3H); 9.763 (s, 1H, N1H); 8.365 (s, 1H, Ar-H); 7.986 (m, 1H, Ar-H); 7.639 (m, 3H, Ar-H); 7.458(d, 1H，J=8.8Hz, Ar-H); 6.993(d, 2H, J=8.2Hz, Ar-H); 6.785(s, 1H, =CH); 5.563 (s, 2H, CH2). MS (m/z): 296.3 (M＋1)。
I-41：1-吡啶甲基-5-(2-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.236 (s, 1H, N3H); 8.492 (d, 2H, J=8.6Hz, Ar-H); 7.886 (m, 1H, Ar-H); 7.836 (m, 1H, Ar-H); 7.563(m, 3H，Ar-H); 7.435(m, 1H，Ar-H); 7.396(d, 2H，J=8.4Hz, Ar-H); 6.982(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.636(s, 1H, =CH); 5.688 (s, 2H, CH2) ; 4.744 (s, 2H, CH2). MS (m/z): 387.6 (M＋1)。
I-42：1,3-二（吡啶甲基）-5-(2-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 8.463 (m, 3H, Ar-H); 7.993 (m, 1H, Ar-H); 7.748(m, 2H, Ar-H); 7.639(m, 3H，Ar-H); 7.460(m, 1H，Ar-H); 7.258(m, 4H，Ar-H); 6.695(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.584(s, 1H, =CH); 5.396 (m, 2H, CH2) ; 4.475 (m, 2H, CH2); 4.254 (m, 2H, CH2). MS (m/z): 478.4 (M＋1)。
I-43：5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.775(s, 1H, N1H); 9.987(s, 1H, N3H); 7.536(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-H); 6.743(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.550(s, 1H, =CH); 4.312(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.214(q, 4H, J=8.6Hz, OCH2); 1.046(m, 3H, CH3). MS (m/z): 291.5(M＋1)。
I-44：1-乙氧羰基甲基-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 10.747(s, 1H, N3H); 7.363(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.876(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.763(s, 1H, =CH); 4.841(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.377(s, 2H, N1-CH2); 4.163(q, 4H, J=7.8Hz, OCH2); 1.228(m, 6H, CH3). MS (m/z): 377.9(M＋1)。
I-45：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮
谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 7.565(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.982(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.847(s, 1H, =CH); 4.828(s, 2H, Ar-O-CH2); 4.376(s, 2H, N1-CH2); 4.277(s, 2H, N3-CH2); 4.176(q, 4H, J=8.8Hz，OCH2); 3.882(q, 2H, J=7.8Hz, OCH2);1.251(t, 6H, J=7.6Hz, CH3); 1.325(m, 3H, CH3). MS (m/z): 480.5(M＋NH4)。
实施例17
化合物I-7成草酸盐：取上述I-7产物1.0g，溶于30ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔草酸，保温反应45分钟。降至室温，静置12小时。减压浓缩至析出白色固体，停止浓缩，冷却，过滤，干燥，即得其草酸盐，m.p.158-160℃。谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 11.025(s, 2H, OH); 10.732(s, 1H, N3H); 9.922(s, 1H, N1H); 8.064(d, 2H, J=7.6Hz, Ar-H); 7.723(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H); 7.525-7.601(m, 4H, Ar-H); 6.815(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 6.546(s, 1H, =CH); 5.098（s, 2H, OCH2). MS(m/z): 323.3(M+1)。
实施例18
化合物I-8成盐酸盐：取上述I-8产物1.0g，溶于约80ml无水甲醇中，冰浴冷却至10℃，搅拌下滴加浓盐酸，调至PH1-2。减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇，加热至回流，保温反应10min，趁热过滤，滤液室温静置，析出白色固体，过滤，干燥，即得化合物I-8的盐酸盐，m.p.239-241℃。谱图解析：1H-NMR(DMSO-d6, 400Hz), δ: 9.644(s, 1H, N3H); 8.092(t, 2H, J=7.2Hz, Ar-H); 7.674-7.755(m, 3H, Ar-H); 7.612(q, 3H, J=7.8Hz, Ar-H); 7.443(t, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 7.106(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H); 6.804(s, 1H, =CH); 6.585(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H); 5.232 (s, 2H, ArCOCH2); 5.142(s, 2H, OCH2). MS (m/z): 441.0 (M＋1)。
实施例19
片剂制备方法如下：
处方 用量/片
I-2 100 mg
微晶纤维素 20 mg
淀粉 40 mg
乳糖 100 mg
聚维酮 8 mg
羧甲基淀粉钠 10 mg
硬脂酸镁 qs
微粉硅胶 qs
总计 约280 mg；
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料（一半羧甲基淀粉钠）充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和微粉硅胶与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ9 mm浅冲压片。
实施例20
胶囊的制备如下：
处方 用量/囊
I-3 100 mg
微晶纤维素 20mg
乳糖 60 mg
羧甲基淀粉钠 6 mg
羟丙甲纤维素 5 mg
微粉硅胶 5 mg
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
总计 200 mg；
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例21
口服溶液剂的制备（每瓶量）
I-4 200 mg
甘露醇 100 mg
柠檬酸 20mg
橙味香精 10mg
阿斯巴甜 10mg
尼泊金 qs
蒸馏水 100ml；
工艺：取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解， 加入防腐剂后，灌装于瓶中。
实施例22
颗粒剂,每袋含：
I-5 100 mg
乳糖 730 mg
甘露醇 150 mg
糖精钠 5 mg
香精 5 mg
2％羟丙甲纤维素（水） qs；
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。
实施例23
注射液的制备
I-6 50 mg
磷酸二氢钠 10 mg
柠檬酸 20 mg
氯化钠 90 mg
注射用水 50 ml；
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1%的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
Claims (4)
1.下列化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于这些化合物为：
I-7：5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-8：1-苯乙酮基-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-9：1,3-二（苯乙酮基）-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-13：5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-14：1-乙氧羰基甲基-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-15：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-22：5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-23：1-苯乙酮基-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-24：1,3-二（苯乙酮基）-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-28：5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-29：1-乙氧羰基甲基-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-30：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-37：5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-38：1-苯乙酮基-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-39：1,3-二（苯乙酮基）-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-43：5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-44：1-乙氧羰基甲基-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮；
I-45：1,3-二（乙氧羰基甲基）-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐系指化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。
3.一种药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗白血病的药物方面的应用。
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| The lipophilicity estimation of 5-arylidene derivatives of (2-thio)hydantoin with antimycobacterial activity;Dorota lazewska et al.;《Biomedical chromatography》;20071231;第21卷;第291-298页 * |
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Granted publication date: 20140521 Termination date: 20151117 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |