CN115803026A - 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病的用途 - Google Patents
戊二酰亚胺衍生物用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物，并且涉及使用化合物1‑(2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)乙基)哌啶‑2,6‑二酮(式I)来治疗与异常白介素‑6活性和细胞因子释放(细胞因子风暴)综合征的发生相关的疾病，优选治疗COVID‑19，以及并发异常白介素‑6活性和细胞因子释放综合征的发生的其他疾病。本发明提供了用于治疗与细胞因子释放综合征的发生相关的疾病的新的有效药物的产生。
Description
技术领域
本发明涉及药物，并且涉及与异常白介素-6(IL-6)活性和细胞因子释放(细胞因子风暴)综合征的发生相关的疾病的治疗。优选地，本发明可用于通过使用戊二酰亚胺衍生物来治疗冠状病毒，并且特别是COVID-19冠状病毒，以及与异常白介素-6活性和细胞因子释放综合征的发生相关的其他疾病。本发明提供了用于抑制白介素-6的异常活性，并且特别是用于治疗COVID-19的新的有效药物的产生。
背景技术
细胞因子是由免疫系统的细胞和另一些细胞类型分泌的一组激素样蛋白质和肽，并且参与控制免疫系统的发育和稳态、控制血细胞的生长和分化(造血系统)，并参与身体的非特异性防御响应[Cold Spring Harb Perspect Biol.,2017Jun 15.pii:a028597,IntAnesthesiol Clin.2007Spring；45(2):27-37]。同时，异常的细胞因子活性(细胞因子释放综合征或细胞因子风暴)是许多病理过程、例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、移植物抗宿主病、巨噬细胞活化综合征、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症等潜在的常见病理状况。[J Autoimmun.2019Jun；100:62-74]。
据报道，细胞因子、特别是白介素-6的水平升高可能是免疫球蛋白治疗抗性川崎综合征的标志[Ying Wang et al,Clinica Chimica Acta,第506卷,2020,第222至227页]。
最近还报道了细胞因子释放综合征是免疫治疗例如嵌合抗原受体T细胞治疗的并发症[Nat Rev Clin Oncol.2018Jan；15(1):47-62]。
细胞因子风暴是非常危险的病理状况，通常导致患者发生不受控制的炎症、多器官损伤并最终导致死亡。研究显示，一些患有急性呼吸道病毒感染的患者，尽管病毒载量降低，但仍发生细胞因子释放综合征和随后的急性呼吸窘迫综合征。因此，过度的宿主免疫应答而非病毒载量通常是不受控制的炎症的原因。出于该原因，单独的抗病毒治疗可能不会对这种病理提供适当的治疗有效性[Lancet.2003May 24；361(9371):1767-72]。
白介素-6在细胞因子风暴(并且特别是与下呼吸道感染相关的细胞因子风暴)的发病机制中发挥一种关键作用。患有下呼吸道感染的患者的特征在于白介素-6水平提高，这与疾病的严重程度相关。[Infect Immun.2004Aug；72(8):4410-5]。
过度的白介素-6信号传导导致多种促进器官损伤的生物效应，例如，初始T细胞成熟为效应T细胞、诱导上皮细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的表达、血管通透性提高[Immunotherapy,2016,Jul；8(8):959-970]以及心肌收缩性降低[Lancet,2004Jan 17；363(9404):203-209]。
目前，没有关于通过抑制白介素-6的异常活性来治疗细胞因子风暴的临床数据。然而，动物研究显示，抑制白介素-6的关键转录因子核因子κB(NF-κB)导致白介素-6产生降低，阻止细胞因子风暴发生，并提高动物的存活率[J Virol.2014Jan；88(2):913-24]。此外，对于许多疾病，并且特别是对于COVID-19，发现升高的白介素-6水平可用作疾病严重程度的预测性生物标志，并且与发生细胞因子释放综合征和ARDS的可能性相关。在一大群患者中进行的回顾性组群研究显示，IL-6水平与患有COVID-19的患者的死亡率相关[Lancet,2020Mar 28；395(10229):1054-1062]。因此，旨在抑制异常IL-6活性的治疗可以是用于在患有下呼吸道感染的患者中，并且特别是在患有COVID-19的患者中预防和治疗细胞因子风暴的有效策略。
抑制白介素-6的异常活性的一种可能的方法是使用针对白介素-6或其受体的单克隆抗体(例如，托珠单抗)，以及使用参与IL-6诱导的信号转导的JAK1/JAK2抑制剂(例如，托法替尼)。应注意的是，在不存在对新型冠状病毒感染SARS-CoV2(COVID-19)的有效治疗的情况下，尝试在COVID-19中使用针对炎性细胞因子的单克隆抗体是由寻求紧急措施决定的。单克隆抗体制剂是昂贵的药物并且不适合于在大流行环境中大量使用，并且通常具有严重的副作用(对于托珠单抗，这些主要是多种来源的感染)[J.Med.Virol.,92(4)(2020)441-447,Mod Rheumatol.,2019Mar；29(2):258-267]。为了纠正病毒性肺炎中的高细胞因子血症，更合适的是使用降低IL-6和其他炎性细胞因子的产生并具有快速消除期的药物，以维持感染后时期的免疫状态。
因此，目前对于患有呼吸道感染的患者，并且特别是患有所有形式的COVID-19的患者，仍然非常需要这样的药物：在细胞因子过度产生综合征中具有广谱抗炎活性，能够不减慢病毒消除的速度，具有可接受的益处/风险谱以在疾病的任何阶段施用，并且其还符合根据临床响应的动力学的预防性抗炎治疗的有效性的基本监管标准(发热减退、健康改善、食欲出现、呼吸困难减轻、氧饱和度(SpO2)提高)。
因此，基于文献数据可得出结论：在临床实践中，明显需要可抑制白介素-6的异常活性和细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生的药物。抑制细胞因子风暴在中度至重度COVID-19的治疗中特别重要。
本发明涉及戊二酰亚胺衍生物用于治疗可伴有细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生的疾病的用途，特别是用于治疗COVID-19以及可与细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生一起出现的其他疾病的用途。
发明内容
本发明的目的是开发新的药物制剂，其对治疗与异常白介素-6活性和细胞因子释放综合征(或细胞因子风暴)的发生相关的疾病有效，优选地对治疗高致病性冠状病毒感染并且尤其是COVID-19有效。
本发明的技术结果是开发了有效抑制白介素-6的异常活性和/或细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生的药剂，其用于治疗COVID-19以及其他疾病。
该特定的技术结果通过提供本发明的目的而实现。
本发明的一个目的是以下化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物作为抑制异常白介素-6活性的化合物的用途：
本发明的另一个目的是以下化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物作为用于治疗细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的化合物的用途：
本发明的另一个目的是以下化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于制备旨在抑制异常白介素-6活性的药物的用途：
本发明的另一个目的是以下化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于制备旨在用于治疗细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的药物的用途：
本发明的另一个目的是化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗与异常白介素-6活性和/或细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症，优选用于COVID-19治疗。
本发明还包括用于预防和/或治疗与机体内异常白介素-6活性和/或细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症的方法，该方法包括向所述机体施用化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或其盐、水合物、溶剂合物以及基于其的药物组合物。在本发明的一些非限制性实施方案中，这样的与异常白介素-6活性和细胞因子释放综合征的发生相关的病症是COVID-19。在本发明的一些具体实施方案中，机体是人或动物。
本发明的另一个目的是用于预防和/或治疗与异常白介素-6活性相关的病症的药物组合物，其包含治疗有效量的化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或其盐、水合物、溶剂合物，以及至少一种可药用载体。
本发明的另一个目的是用于预防和/或治疗与细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症的药物组合物，其包含治疗有效量的化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或其盐、水合物、溶剂合物，以及至少一种可药用载体。
该组合物包含0.01至99.9重量％的化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或其盐、水合物、溶剂合物，优选0.1至85重量％，优选0.1至75重量％，优选0.1至65重量％，更优选10至3重量％。
化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮(下文中称为化合物1)是已知的，并且在发明申请WO 2014/168522(2014年10月16日公开)中描述。
附图说明
图1.在服用化合物1或安慰剂的患者中，在研究第4天的白介素-6水平与在施用药物之前第1天测量的基线水平相比的变化。
具体实施方式
化合物1以及许多其他化合物的制备在发明申请WO 2014/168522(2014年10月16日公开)中描述。所述专利申请描述了戊二酰亚胺衍生物。已对它们的抗病毒活性进行了研究，更特别地，对它们在治疗鼻病毒和其他上呼吸道疾病中的用途进行了研究。然而，已显示出大多数先前已知的抗病毒药物不具有允许这些药物被用于临床实践的针对COVID-19的治疗活性。用于治疗中等和严重COVID-19的现有抗病毒药物的低有效性主要与异常免疫应答的发生、随后的不受控制的肺炎和多器官损伤相关，这些是患有COVID-19的患者死亡的主要原因[Lancet Respir Med.2020Apr；8(4):420-422]。
WO 2015/072893(2015年05月21日公开)描述了化合物1用于治疗与嗜酸性粒细胞炎症(包括嗜酸性粒细胞哮喘)的发生相关的疾病的用途。重要的是要注意，嗜酸性粒细胞炎症的发生并不是针对COVID-19典型的，而低水平的血液嗜酸性粒细胞明显可用作这种疾病的初步诊断的诊断标准[Allergy.2020May 5.doi:10.1111/all.14353]。
在化合物1活性的临床研究期间，出乎意料地发现化合物1的治疗性使用有效地降低了促炎细胞因子IL-6的产生。使用体外和体内模型的研究确定了化合物1对白介素-6的产生和活性以及细胞因子风暴的发生的抑制作用。克服异常白介素-6活性和细胞因子释放综合征或细胞因子风暴不能通过先前描述的化合物1在治疗上呼吸道疾病或抑制嗜酸性粒细胞炎症中的效力来预测或解释。
因此，化合物1具有先前未知且对本领域技术人员非显而易见的、与对异常白介素-6活性和细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的作用相关的药理学活性，表明化合物1用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病、用于治疗细胞因子释放综合征或用于抑制细胞因子风暴发生，特别是用于COVID-19治疗的潜在适用性。
术语和定义
本文中使用的术语细胞因子的“异常活性”意指与在不存在病理状况的情况下体内该细胞因子的活性的基线水平显著不同的活性。异常活性可由细胞因子产生过多、与细胞因子降解相关的过程破坏以及其他因素引起。
术语“化合物1”是指由以下结构式表示的化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮：
术语“溶剂合物”用于描述包含本发明的化合物和一个或更多个可药用溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
术语“可药用盐”或“盐”包括用相对无毒的酸获得的活性化合物的盐。可药用无毒盐的一些实例是用无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和氯酸)或用有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸或丙二酸)形成的盐，或者通过本技术领域中使用的其他方法获得的盐。另一些可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、半富马酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐、戊酸盐等。
术语“治疗”涵盖在哺乳动物中、优选在人中对病理学病症的治疗，并且包括：a)减缓该术语适用的疾病或病症或者该疾病或病症的一种或更多种症状，b)阻断(停止)其疾病进展，c)减轻其疾病严重程度，即诱导其疾病消退，d)逆转该术语适用的疾病或病症或者该疾病或病症的一种或更多种症状。
术语“预防”、“防止”涵盖风险因素的消除以及在哺乳动物中、优选在人中的疾病的亚临床阶段的预防性治疗，旨在降低疾病的临床阶段发生的可能性。根据基于已知数据与一般群体相比引起疾病的临床阶段发生的风险提高的因素选择用于预防性治疗的患者。预防性治疗包括a)一级预防和b)二级预防。一级预防定义为对尚未达到疾病的临床阶段的患者进行的预防性治疗。二级预防是对相同或密切相关的临床病症或疾病的复发的预防。
化合物1是用于治疗与异常白介素-6活性和细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的疾病、优选用于治疗COVID-19的有前景的药剂。
术语“抑制异常细胞因子活性”意指旨在将细胞因子释放调节至所期望的水平或阻断其释放的治疗。
COVID-19(2019冠状病毒病的缩写)，或2019-nCoV冠状病毒感染-一种由SARS-CoV-2(2019-nCoV)冠状病毒引起的急性呼吸道感染。
根据本发明的药物组合物包含0.01至99.99重量％的化合物1或者其盐、水合物或溶剂合物、以及至少一种可药用载体。在一个实施方案中，其用于治疗或预防选自以下的病症：冠状病毒感染、COVID-19、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、移植物抗宿主反应、巨噬细胞活化综合征、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫治疗例如嵌合抗原受体T细胞治疗的并发症、以及川崎综合征。
在一个实施方案中，其包含30至40重量％的量的化合物1或者其盐、水合物或溶剂合物，以及60至70重量％的量的至少一种可药用载体。
在一个实施方案中，其包含作为可药用载体的选自无水乳糖、羟基乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸镁、及其组合的化合物。
在一个实施方案中，其是片剂，任选地经包被的片剂。
治疗性使用化合物的方法
本发明的主题还包括向需要适当治疗的对象施用治疗有效量的化合物1或者其水合物、溶剂合物或可药用盐。治疗有效量是指施用于或递送至患者的最可能导致患者对治疗(预防)的期望响应的化合物的量。所需的确切量可因对象而变化，这取决于患者的年龄、体重和一般状况、疾病的严重程度、化合物的施用方法、与其他药物的组合使用等。
化合物1、其水合物、溶剂合物、可药用盐或者包含所述化合物1或其水合物、溶剂合物、可药用盐的药物组合物可以以对治疗或预防疾病有效的任何量(优选地，活性成分的日剂量为至多0.5g/患者/天，最优选地日剂量为5至250mg/天，最优选60至250mg/天，优选100至200mg/天)和任何施用途径(经口施用是优选的)施用于患者。
在将化合物1或其水合物、溶剂合物、可药用盐与特定的合适的可药用载体以所期望的剂量混合之后，构成本发明本质的药物组合物可经口、肠胃外、表面等施用于人或其他动物。
施用可每天、每周或每两周(或任何其他时间间隔)进行一次或数次，或者不时地进行。或者，可每天施用化合物，持续一定时间(例如3至14天)，随后是不施用药剂的时间(例如1至30天)。
在本发明的一个实施方案中，化合物1、其水合物、溶剂合物、可药用盐或者包含所述化合物1或其水合物、溶剂合物、可药用盐的药物组合物可施用于儿童。
化合物1在组合治疗中的使用
当化合物1用作组合治疗方案的一部分时，组合治疗的各组分的剂量在所需的治疗时间内施用。构成组合治疗的化合物可作为一个包含所有组分的剂量或作为组分的单独剂量施用于患者。
虽然本发明的化合物1可作为单独的活性治疗剂施用，但是其也可与一种或更多种其他药剂组合使用，特别地其他药剂可以是糖皮质激素、抗病毒剂、单克隆抗体等。当经口共施用时，治疗剂可以是同时施用或在不同时间顺序施用的不同剂型，或者治疗剂可组合成单一剂型。
关于与其他治疗剂组合的化合物1的短语“组合治疗”意指同时或顺序施用所有药剂，其将以某种方式提供治疗组合的有益作用。共施用特别地意指共递送，例如以具有固定治疗剂比例的单一片剂、胶囊剂、注射剂或其他形式共递送，以及分别针对各治疗剂以数种单独的剂型同时递送。
因此，化合物1的施用可与预防和治疗相关疾病领域的专家已知的另外的治疗方法组合进行，所述治疗方法包括使用抗菌和抗病毒药物、用于抑制症状或治疗剂之一的副作用的药物。
如果选择用于治疗的剂型是固定剂量，这样的组合使用在可接受剂量范围内的化合物1。在不能将这些药物以单一剂量组合的情况下，本发明的化合物1也可与其他药剂顺序施用于患者。本发明不限于施用的顺序；本发明的化合物可在施用另外的药物的同时、之前或之后施用于患者。
实施例
化合物1的制备
化合物1以及许多其他化合物的制备在WO 2014/168522(2014年10月16日公开)中描述。
化合物1生物活性的表征
在体外研究期间，以及在患有单纯性流感或其他急性呼吸道病毒感染的患者中进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照II期临床试验期间，研究了化合物1的生物活性。显示治疗性使用化合物1导致在治疗开始之后第4天的白介素-6水平统计学显著地降低。白介素-6水平的降低不能通过先前描述的化合物1产生针对鼻病毒的抗病毒作用或抑制嗜酸性粒细胞炎症的能力来预测或解释。
化合物1的药理学活性的体外研究使得可确定化合物1的使用对白介素-6的产生具有抑制作用。
因此，化合物1已显示出抑制白介素-6的异常活性并抑制细胞因子释放综合征的发生。异常细胞因子活性的降低可用于治疗许多疾病，特别是治疗COVID-19。
化合物1对白介素-6产生(释放)的作用的体外研究
使用感染了人呼吸道合胞病毒(RSV)的A549细胞(肺腺癌上皮细胞系)研究了化合物1对白介素-6产生的作用。该研究包括评价化合物1对A549细胞生存力、A549细胞中RSV繁殖以及A549细胞中自发和RSV诱导的白介素-6产生的作用。
为了分析化合物1对RSV感染的A549细胞中病毒繁殖和白介素-6产生的体外作用，将化合物1以1ng/ml、10ng/ml、100ng/ml、1000ng/ml和3000ng/ml的浓度添加至具有经培养基洗涤的单层A549细胞的孔中，然后以MOI为0.01添加含病毒培养基(100μl/孔)，并通过添加所需量的完全培养基使总体积达到500μl。为了控制病毒繁殖，在不存在化合物1的情况下，以MOI为0.01用含病毒培养基补充具有单层A549细胞的孔(100μl/孔)。使用补充有化合物1的未经感染细胞评价化合物1对自发的白介素-6释放的作用，并且同时用作阴性对照以评估病毒繁殖。将板在CO2培养箱中在37℃下孵育24小时，然后将化合物1以1ng/ml、10ng/ml、100ng/ml、1000ng/ml和3000ng/ml的浓度再次添加至相应的孔中，并孵育24小时。在实验开始之后48小时，使用酶联免疫吸附测定(ELISA)将来自孔的培养基用于确定白介素-6的含量。
作为实验的结果，发现化合物1：
对A549细胞没有细胞毒性作用；
不影响A549细胞培养物中RSV的繁殖和A549细胞的自发IL-6释放；
显著地(平均2.3至8.5倍，这取决于浓度)抑制A549细胞培养物中IL-6的异常释放。
临床试验中化合物1活性的研究
在俄罗斯联邦进行的三项双盲、随机、安慰剂对照I期和II期临床试验中，研究了化合物1在人中的效力和安全性(参见表1)。
表1基于化合物1的药物的临床试验的列表
在评价不同剂量的基于化合物1的药物与安慰剂的效力和安全性的多中心、双盲、随机、平行组、IIa期临床试验中，出乎意料地发现基于化合物1的药物的治疗性使用对白介素-6释放具有抑制作用。
在研究治疗期间，患者每天一次地接受基于化合物1的药物或安慰剂的经口施用，持续3天。在施用药物之前(第1天)、在治疗3天之后(第4天)和在治疗结束之后3天(第6天)评估血清白介素-6浓度。
将在研究第4天获得的结果与在开始治疗之前获得的基线数据进行比较显示安慰剂组的白介素-6浓度提高，而接受基于化合物1的药物的组的白介素-6浓度统计学上显著降低。在用化合物1和安慰剂治疗的组之间的IL-6浓度的中值百分比变化的差异的比较确定了化合物1组中白介素-6浓度的统计学显著降低(使用曼-惠特尼检验)。
另外，在接受100mg/天和200mg/天的化合物1的治疗组中，还分析了第4天和第6天的白介素-6浓度与基线数据相比的百分比变化的中值组间差异。显示施用基于化合物1的药物引起第4天和第6天的白介素-6的浓度与基线数据相比降低：针对100mg组为-18.72％(95％ CI：-47.91；4.58)以及针对200mg组为-30.24％(95％ CI：-54.78；-0.77)。
化合物1对白介素-6释放的抑制作用在评价基于化合物1的药物与安慰剂相比的效力和安全性的多中心、双盲、随机IIb期临床试验中得到证实。
此外，为了鉴定化合物1的共同作用机制，对来自两个临床试验(对应于表1的IIa期和IIb期)的合并数据进行了另外的统计学分析。作为白介素-6水平变化的主要指标，使用了在研究第4天的细胞因子水平相对于在开始施用药物之前(第1天)测量的基线水平的中值百分比变化。在指示的两项研究的合并样品中，比较了在接受200mg/天的基于化合物1的药物的患有急性呼吸道病毒感染和流感的患者与接受安慰剂的患有急性呼吸道病毒感染和流感的患者之间的白介素-6水平。对于合并样品，显示在研究的第4天，用基于化合物1的药物治疗的患者与用安慰剂治疗的患者相比具有统计学上显著更低的白介素-6水平(成对比较，曼-惠特尼检验)。
表2在研究第4天的血液白介素-6浓度相对于在施用药物之前测量的基线水平的百分比变化
在服用基于化合物1的药物或安慰剂的患者中在研究第4天的白介素-6水平与在施用药物之前测量的基线水平相比的变化比率图示性地在图1中示出。其显示了在服用化合物1(n＝80)或安慰剂(n＝77)的患者中，在研究第4天的白介素-6水平相对于在施用药物之前一天测量的基线水平的变化。在IIa期和IIb期的合并样品中，水平线表示在研究第4天的白介素-6浓度相对于在施用药物之前第1天测量的基线水平的百分比变化的中值。
根据上述合并样品分析的结果，在患有急性呼吸道病毒感染和流感的患者中施用200mg剂量的化合物1引起在治疗开始之后第4天白介素-6水平与服用安慰剂的未经治疗患者中相应的白介素-6水平相比统计学显著地降低。
因此，化合物1在临床研究中引起白介素-6浓度显著降低，并且可用于治疗与异常白介素-6活性相关的疾病以及治疗细胞因子释放综合征发生或细胞因子风暴。
实施例.评价基于化合物1的药物(片剂100mg)在患有COVID-19的住院患者中的效力和安全性的研究
该研究表明了药物的效力：在第10天，在化合物1组中75％的患者中观察到临床改善，而在安慰剂组中仅58％的患者中观察到临床改善。组之间的差异具有统计学显著性。就该特征而言，显示化合物1优于安慰剂。
临床改善被限定为在48小时内存在所有以下因素：
在未施用NSAID和/或对乙酰氨基酚的情况下，体温≤37.5℃；
在没有氧治疗的情况下，RR≤22/分钟；
在没有氧治疗的情况下，SpO2≥95％；
组之间的差异具有统计学显著性(组之间的p值比较＝0.042，Fisher精确检验)和临床显著性二者。
化合物1对患者中IL-6水平的作用
在研究的第15天，在化合物1组中检测到IL-6水平相对于对照(降低4倍)和相对于第1天的初始值(降低3倍)二者均显著降低。
该研究显示了该药物的安全性。
药物组合物组成的一个实例
基于化合物1的药物的每单位的定性和定量组成在表3中示出。
表3
Claims (24)
1.下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于制备用于预防和/或治疗与异常白介素-6(Il-6)活性相关的病症的药物的用途：
2.下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于制备用于预防和/或治疗与细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症的药物的用途：
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述细胞因子包括白介素-6。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述病症选自冠状病毒感染、COVID-19、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、移植物抗宿主反应、巨噬细胞活化综合征、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫治疗例如嵌合抗原受体T细胞治疗的并发症、以及川崎综合征。
5.根据权利要求4至7中任一项所述的用途，其中所述药物包含30至500mg的量的所述化合物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物还包含另外的活性治疗剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述另外的活性治疗剂选自糖皮质激素、抗病毒剂和单克隆抗体。
8.下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于预防和/或治疗与异常白介素-6(Il-6)活性相关的病症的用途：
9.下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物用于预防和/或治疗与细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症的用途：
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述细胞因子包括白介素-6。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的用途，其中所述病症选自冠状病毒感染、COVID-19、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、移植物抗宿主反应、巨噬细胞活化综合征、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫治疗例如嵌合抗原受体T细胞治疗的并发症、以及川崎综合征。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的用途，其中所述药物包含30至500mg的量的所述化合物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物还包含另外的活性治疗剂。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述另外的活性治疗剂选自糖皮质激素、抗病毒剂和单克隆抗体。
15.用于预防和/或治疗与异常白介素-6(Il-6)活性相关的病症的药物组合物，其包含0.01至99.99重量％的下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用载体：
16.用于预防和/或治疗与细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症的药物组合物，其包含0.01至99.99重量％的下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用载体：
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中所述病症选自冠状病毒感染、COVID-19、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、移植物抗宿主反应、巨噬细胞活化综合征、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫治疗例如嵌合抗原受体T细胞治疗的并发症、以及川崎综合征。
18.用于预防和/或治疗与异常白介素-6活性相关的病症的方法，其包括向有此需要的对象施用下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物：
19.用于预防和/或治疗与细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的发生相关的病症的方法，其包括向有此需要的对象施用下式化合物1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2,6-二酮或者其盐、水合物或溶剂合物：
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞因子包括白介素-6。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述病症选自冠状病毒感染、COVID-19、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、移植物抗宿主反应、巨噬细胞活化综合征、原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、免疫治疗例如嵌合抗原受体T细胞治疗的并发症、以及川崎综合征。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述化合物以5至250mg/天的量施用于有此需要的对象。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述化合物与另外的活性治疗剂组合施用于有此需要的对象。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述另外的活性治疗剂选自糖皮质激素、抗病毒剂和单克隆抗体。
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023177329A1 (ru) * | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH572015A5 (zh) * | 1971-03-17 | 1976-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | |
| CN1394201A (zh) * | 2000-01-21 | 2003-01-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代的戊二酰亚胺及其作为il－12产生抑制剂的用途 |
| CN102432544A (zh) * | 2011-11-17 | 2012-05-02 | 天津医科大学 | 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用 |
| CN104023719A (zh) * | 2011-10-11 | 2014-09-03 | 瓦伦塔有限责任公司 | 戊二酰组胺用于治疗呼吸道感染的用途 |
| WO2014168522A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
| CN105722511A (zh) * | 2013-11-14 | 2016-06-29 | 制药有限责任公司 | 包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞性疾病的用途 |
| US20160184330A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-06-30 | Signpath Pharma Inc. | Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm |
| CN111093661A (zh) * | 2017-09-07 | 2020-05-01 | 化学免疫疗法有限责任公司 | 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与细胞因子的异常活性相关的疾病的用途 |
| CN113582980A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-02 | 上海科技大学 | 基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 |
| CN115867275A (zh) * | 2020-04-13 | 2023-03-28 | 大学健康网络 | 治疗细胞因子释放综合征的方法 |
-
2021
- 2021-06-18 MA MA58653A patent/MA58653B1/fr unknown
- 2021-06-18 BR BR112022026356A patent/BR112022026356A2/pt unknown
- 2021-06-18 CN CN202180044905.7A patent/CN115803026A/zh active Pending
- 2021-06-18 WO PCT/RU2021/050170 patent/WO2021262040A1/ru active Application Filing
-
2022
- 2022-12-22 CL CL2022003725A patent/CL2022003725A1/es unknown
-
2023
- 2023-01-19 CO CONC2023/0000604A patent/CO2023000604A2/es unknown
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH572015A5 (zh) * | 1971-03-17 | 1976-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | |
| CN1394201A (zh) * | 2000-01-21 | 2003-01-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代的戊二酰亚胺及其作为il－12产生抑制剂的用途 |
| CN104023719A (zh) * | 2011-10-11 | 2014-09-03 | 瓦伦塔有限责任公司 | 戊二酰组胺用于治疗呼吸道感染的用途 |
| CN102432544A (zh) * | 2011-11-17 | 2012-05-02 | 天津医科大学 | 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用 |
| WO2014168522A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
| CN105722511A (zh) * | 2013-11-14 | 2016-06-29 | 制药有限责任公司 | 包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞性疾病的用途 |
| US20160184330A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-06-30 | Signpath Pharma Inc. | Suppression of Cytokine Release and Cytokine Storm |
| CN111093661A (zh) * | 2017-09-07 | 2020-05-01 | 化学免疫疗法有限责任公司 | 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与细胞因子的异常活性相关的疾病的用途 |
| CN115867275A (zh) * | 2020-04-13 | 2023-03-28 | 大学健康网络 | 治疗细胞因子释放综合征的方法 |
| CN113582980A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-02 | 上海科技大学 | 基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WEN, W ET AL.: "Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single-cell sequencing", 《CELL DISCOVERY》, vol. 6, no. 1, 4 May 2020 (2020-05-04) * |
| 杨雅雯等: "猪血凝性脑脊髓炎病毒核衣壳蛋白可抑制Ⅰ型干扰素产生", 《中国兽医学报》, vol. 41, no. 4, 30 April 2021 (2021-04-30), pages 627 - 632 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA58653A1 (fr) | 2023-07-31 |
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