CN105722511A - 包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的新生物活性戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐，以及其作为用于治疗主要具有变应性性质的嗜酸细胞性疾病并且特别是以下疾病的手段的应用：支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦炎、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘?斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化，并且涉及包含通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的药物组合物。

Description

包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞 性疾病的用途
本发明涉及生物活性的戊二酰亚胺(глутаримидов)衍生物或其可药用盐作为用于治疗嗜酸细胞性疾病(эозинофильных заболеваний)之药剂的用途。
背景技术
嗜酸性粒细胞(эозинофилы)是先天免疫细胞。其在骨髓中产生，并优选地在血液中循环。嗜酸性粒细胞的主要效应功能是响应于由多种刺激的激活而立即释放胞质颗粒。胞质颗粒包含促炎性介质：细胞因子、趋化因子、脂质和神经介质、生长因子和阳离子蛋白。嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白包括4类：主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)以及嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)。在组合中，这些蛋白质对感染性微生物和宿主组织二者均具有细胞毒性作用，引起嗜酸细胞性炎症(эозинофильноe воспаление)[Hogan SP，Rosenberg HF，Moqbel R，等Eosinophils：biological properties and role in health and disease//Clin Exp Allergy.2008；38(5)：709-50]。
在血液中嗜酸性粒细胞计数通常为0.02-0.3×109个/L，或者总白细胞的0.5％至5％。相对于正常水平提高的血液嗜酸性粒细胞计数是嗜酸性粒细胞增多症。嗜酸性粒细胞过多或大量的嗜酸性粒细胞增多症是当血液中嗜酸性粒细胞的含量为15％或更大时(通常是当总白细胞计数提高时)的病症[Hoffman R，Benz Jr.EJ，Shattil SJ，等，编辑.Hematology：Basic Principles and Practice.第4版.Philadelphia，Pa：ChurchillLivingston；2005：768]。
血液和组织中嗜酸性粒细胞水平的提高伴随着多种病因学和发病机制的疾病。其包括寄生物入侵；广谱的变应性疾病，例如，哮喘、鼻炎、鼻息肉、嗜酸细胞性结肠炎(эозинофильный колит)、嗜酸细胞性综合征(эозинофильные синдромы)、变应性结膜炎和特应性皮炎；风湿性疾病(类风湿性关节炎、弥漫性嗜酸细胞性筋膜炎(диффузный эозинофильный фасциит)、丘-斯综合征(синдром Черджа-Строса)、结节性动脉外膜炎(узелковый периартериит))；和病因不明的病理状况(嗜酸细胞性食管炎(эозинофильный эзофагит)、嗜酸细胞性肠胃炎(эозинофильный гастроэнтерит))[Blanchard C，Rothenberg ME.Biology of the eosinophil//Adv Immunol.2009；101：81-121]。
在变应性疾病中，支气管哮喘在医学上是最重要的，其是以阵发式气流阻塞、呼吸道炎症以及对非特异性变应原的支气管反应性提高为特征的慢性炎性气道疾病。
有很多证据表明嗜酸性粒细胞是哮喘中变态反应的关键组分。由肥大细胞分泌的IL-3和IL-5在肺中提供了嗜酸性粒细胞的积累，随后激活这些细胞，这伴随着LTC4、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、转化生长因子和自由基的释放[Blanchard C，Rothenberg ME.Biology of the eosinophil//AdvImmunol.2009；101：81-121]。
已发现哮喘中炎性过程的活性与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的血清水平直接相关[Bjornsson E.，Janson C.，Hakansson L.等.Serum eosinophil cationic protein inrelation to bronchial asthma in young Swedish population.Allergy 1994；Vol.49：400-407]。支气管哮喘患者的灌洗液具有提高的嗜酸性粒细胞计数。嗜酸性粒细胞表面具有IgE的低亲和性受体，并且由于嗜酸性粒细胞可直接通过因果显著的变应原激活。还发现嗜酸性粒细胞的细胞表面具有IL-2、IL-3、IL-5、GM-CSF、PAF和前列腺素的受体。通过这些受体，上述细胞因子和脂质介质能够诱导激活嗜酸性粒细胞，所述嗜酸性粒细胞释放介质(LTC4、PAF)和细胞因子(IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、GM-CSF、TGFβ)。气道上皮的破坏(其由嗜酸性粒细胞蛋白质的作用造成)引起支气管过度反应性的发生以及气道上皮屏障功能的降低。
现在，由于已发现组织中嗜酸性粒细胞增多症与一些纤维性疾病之间存在明确的关系(嗜酸性粒细胞增多综合征患者中与肝纤维化并发的心内膜心肌纤维化、结节硬化性霍奇金病和支气管哮喘中的上皮下纤维化)，故大量注意力正集中在嗜酸性粒细胞在组织的再生和再调节中的作用[Noguchi H.等Tissue eosinophilia and eosinophildegranulation in syndromes associated with fibrosis//Am.J.Pathol.1992，Vol.140.第521-528页]。
嗜酸性粒细胞是许多纤维发生因子和生长因子的来源，包括转化生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)-2、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9、IL-1β、IL-13和IL-17。涉及抗IL-5抗体的临床试验也支持嗜酸性粒细胞在与网状基底膜中特异性基质蛋白的沉积相关的事件中的作用[Kay AB，Phipps S，Robinson DS.A role foreosinophils in airway remodeling in asthma//Trends Immunol.2004，Vol.25，第477-82页]。
目前，用于治疗哮喘的最常见方法是通过吸入使用皮质类固醇(布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松)。然而，皮质类固醇通过诱导一般免疫抑制作用来发挥功能，并存在由其长期施用引起的不良副作用，例如高血压、骨质疏松症和白内障发生[Barnes PJ.New drugs for asthma//Semin Respir Crit Care Med.2012；33(6)：685-94]。皮质类固醇应当每天施用，并且因此对于该要求的患者依从性是成功使用所述治疗剂的另一个问题。此外，还存在需要替代治疗的对皮质类固醇不敏感的患者。选择性靶向嗜酸性粒细胞可克服由使用具有多效性作用的全身性免疫抑制剂引起的副作用。
通过抑制白介素-5和嗜酸性粒细胞表面上的受体IL-5Rα之间的相互作用来降低嗜酸性粒细胞增多症的药物目前正处于临床试验中。这样的药物包括人源化单克隆抗IL-5抗体(mAt)和并用的IL-5Rα抑制剂。
在IL-5中和性单克隆抗体中，SB240563(美泊利单抗(меполизумаб)，GlaxoSmith Kline)是最有效的。有报道[Nair P，Pizzichini MMM，Kjarsgaard M，等.Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputumeosinophilia.NEJM.2009；360：985-93]称泼尼松龙依赖性哮喘患者的美泊利单抗治疗降低了血液和痰中的嗜酸性粒细胞增多，并且最重要的是，通过降低恶化频率和泼尼松龙剂量改善患者的质量。另一项临床试验表明，向对皮质类固醇不敏感的哮喘患者施用抗IL-5抗体(美泊利单抗)还导致恶化频率降低和根据AQLQ(Asthma Quality of LifeQuestionnaire，哮喘生活质量问卷)的改善的患者质量。除了对哮喘的作用，该试验还显示出对息肉样鼻窦病(полипозной ринусиносопатии)的治疗效果[Haldar P，Brightling CE，Hargadon B，等.Mepolizumab and exacerbations of refractoryeosinophilic asthma.NEJM.2009；360：973-84]。
在患有息肉样鼻窦病的成人的独立临床试验中，根据总息肉得分，美泊利单抗显著地降低血液中ECP和可溶形式的IL-5Rα的水平，以及鼻中IL-5Rα、IL-6和IL-1b的浓度，这与疾病减轻相关[Gevaert P，Van Bruaene N，Cattaert T，等.Mepolizumab，a humanizedanti-IL-5mAb，as a treatment option for severe nasal polyposis.J Allergy ClinImmunol.2011；128(5)：989-995]。
抗IL-5抗体的用途不限于支气管哮喘和息肉样鼻窦病。该治疗在其他嗜酸性粒细胞介导的疾病中也是有效的。例如，在嗜酸性粒细胞增多综合征患者中，美泊利单抗治疗降低血液中的嗜酸性粒细胞增多，并使得能够降低泼尼松龙的施用剂量[Rothenberg ME，Klion AD，Roufosse FE，等.Treatment of patients with the hypereeosinophilicsyndrome with mepolizumab.NEJM.2008；358(12)：1215-28]。用抗IL-5抗体治疗嗜酸细胞性食管炎患者显示与吞咽困难减小和血液嗜酸性粒细胞计数6倍降低相关的改善临床表现，并且在一些患者中，食管上皮增生降低[Stein ML，Collins MH，Villanueva JM，等.Anti-IL-5(mepolizumab)therapy for eosinophilic esophagitis.J Allergy ClinImmunol.2006；118(6)：1312-9]。儿童中的药物临床试验表明，在显微镜的一个视野中在血液中具有不超过20个嗜酸性粒细胞的患者具有改善的症状，例如发红、脆弱以及食管粘膜上的沟和垂直线[Assa’ad AH，Gupta SK，Collins MH，等.An antibody against IL-5reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children witheosinophilic esophagitis.Gastroenterology.2011；141(5)：1593-604]。
美泊利单抗也成功地用作嗜酸细胞性血管炎(эозинофильного васкулита)的治疗[Kahn JE，Grandpeix-Guyodo C，Marroun I，等.Sustained response tomepolizumab in refractory Churg-Strauss syndrome.J Allergy Clin Immunol.2010；125：267-70]。在28岁的女性中，每月施用美泊利单抗将血液嗜酸性粒细胞计数降低至正常，防止皮质类固醇性哮喘的形成，并且基于X射线数据，改善了肺实质的状况[Kim S，Marigowda G，Oren E，Israel E，Wechsler M.Mepolizumab as a steroid-sparingtreatment option in patients with Churg-Strauss syndrome.J Allergy ClinImmunol.2010；125：1336-43]。在嗜酸细胞性血管炎和显著嗜酸性粒细胞增多症患者的临床试验中，美泊利单抗治疗使得可减小皮质类固醇的剂量。还降低嗜酸性粒细胞增多症，但在试验结束之后，恶化重复发生[Oldhoff JM，Darsow U，Werfel T，等.Anti-IL-5recombinant humanized monoclonal antibody(mepolizumab)for the treatment ofatopic dermatitis.Allergy.2005；60(5)：693-6]。
报道了美泊利单抗必须是在成人哮喘、嗜酸细胞性食管炎、儿童嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性血管炎和息肉样鼻窦病治疗的临床试验的第二阶段以及临床试验的第三阶段中作为儿童嗜酸性粒细胞增多综合征、嗜酸细胞性食管炎、鼻病毒引起的哮喘和慢性阻塞性支气管炎的治疗[Amini-Vaughan ZJ，Martinez-Moczygemba M，HustonDP.Therapeutic strategies for harnessing human eosinophils in allergicinflammation，hypereosinophilic disorders，and cancer//Curr Allergy AsthmaRep.2012，Vol.12，N 5.P.402-412]。另一种药物瑞利珠单抗(реслизумаб)(Cephalon)(其也是人源化单克隆抗IL-5抗体SCH55700)在二期临床试验中作为嗜酸性粒细胞增多综合征和罗阿丝虫病的治疗，以及在第三阶段中作为儿童哮喘和嗜酸细胞性食管炎的治疗。所有这些允许推断，旨在降低嗜酸性粒细胞增多症的选择性治疗是治疗由这种细胞类型介导的疾病(支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性血管炎和嗜酸性粒细胞增多综合征)的有前景的方法。
然而，mAt治疗具有几个缺点。单克隆抗体是昂贵的治疗剂，其应当施用一个月或两个月。一个重要因素是患者不依从医师指示的问题，这是由于多次造访医师办公室以接受药物注射。此外，患者和治疗性抗体之间的同种异型分歧可导致基于单克隆抗体的治疗变得无效。高剂量的mAt和形成免疫复合物的可能性也可降低被动免疫的效率。
WO 97/45448和WO 03/040164中公开了提供治疗剂的另一些方法，所述治疗剂对抗以嗜酸性粒细胞增多症为特征的病理状态。申请WO 97/45448提供了“能够以另一种方式拮抗或降低IL-5活性的IL5分子的经修饰和变体形式”来改善、减轻或降低偏离常态的作用(其是由IL5的天然和突变形式造成的)的用途。据报道，所述拮抗作用是与IL5R的低亲和性链结合但不与高亲和性受体结合的IL5变体形式的结果。以这样的方式作用，所述变体与IL5竞争和其受体结合而对IL5的生理作用没有任何影响。
申请WO 03/040164提供了用于疫苗接种的组合物，所述疫苗接种靶向对IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子(эотаксину)，即对嗜酸性粒细胞成熟、激活、定位和活力的关键因素的抗体的内源性形成。所述组合物包含病毒样颗粒及与此结合的IL-5、IL-13和/或嗜酸性粒细胞趋化因子的至少一种蛋白质或肽。根据本发明，所述组合物可用于生产用于治疗具有嗜酸细胞性组分的变应性疾病的疫苗，并用作预防或治疗具有嗜酸细胞性组分之变应性疾病的药物。
申请No.8501176提供了与IL-5R结合之抗体的用途。这些抗体包含识别IL-5受体(IL-5R)和Fc片段的结合位点。所要求保护的方法降低了血液、髓骨、胃肠道(例如，食管、胃、小肠和大肠)或肺中的嗜酸性粒细胞计数，从而降低了人中肺哮喘和慢性阻塞性支气管炎的临床表现(http：//www.patentgenius.com/patent/8501176.html)。
Yong Sup Lee等在Studies on the site-selective N-acyliminium ioncyclazation：synthesis of(±)-glochidine and(±)-glochidicine，Heterocycles，Vol37，No 1.1994中公开了通过将初始试剂加热至200℃至230℃保持40分钟使组胺二盐酸盐与琥珀酸酐一起融合来制备组胺琥珀酰亚胺。
国际申请WO 2007/007054的公开文本公开了通式(I)的琥珀酰亚胺和戊二酰亚胺衍生物，其对细胞(特别是肿瘤细胞)中的DNA甲基化具有抑制作用。所述公开文本中公开的化合物如下制备：包含烃链的氨基衍生物与相应酸酐或酸、或酯之间的加成反应，随后任选的环化(如果必要的话在碱存在下)。
所述合成戊二酸酰亚胺的方法包括加热二羧酸或其衍生物(例如，酸酐、二酯等)与伯胺或其酰胺(热环化)[Weigand-Hilgetag，Eksperimentalnye metody vorganicheskoi khimii[Experimental Methods in Organic Chemistry]，N.N.Suvorov，M.，Khimiya编辑，1968；第446页]；通过使用脱水剂作为羧基活化试剂的相应二羧酸的单酰胺的环化，例如，乙酸酐[Shimotori等，Asymmetric synthesis of δ-lactones withlipase catalyst.Flavour and Fragrance Journal，2007，V.22，No.6期，第531-539页]；乙酰氯[Ito等，Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN)Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine.//Journal of the American Chemical Society，2007，V.129，No.2期，第290-291页]；羰基二咪唑[Polniaszek，等，Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond.3.Chiral acyliminium ions.∥Journal of OrganicChemistry，1990，V.55，No.1，第215-223页]；戊二酸酐或琥珀酸酐[Ainhoa Ardeo等，Apractical approach to the fused β-carboline system.Asymmetric synthesis ofindolo[2，3-α]indolizidinones via a diastereoselective intramolecularα-amidoalkylation reaction./Tetrahedron Letters，2003，44，8445-8448]。
专利申请WO 2007/000246的国际公开提供了合成戊二酰亚胺的方法，其通过用DMF中的相应卤代衍生物使哌啶-2，6-二酮和吡咯烷-2，5-二酮烷基化，随后通过制备型色谱分离目标经取代酰亚胺衍生物来完成，这种方法不适用于大量合成。
因此，本发明的目的是无毒戊二酰亚胺衍生物用于有效治疗嗜酸细胞性疾病的用途，所述嗜酸细胞性疾病优选具有变应性性质，例如，支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克(анафилактический шок)、昆克水肿(отек Квинке)、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化。
发明概述
本发明涉及通式(I)的戊二酰亚胺衍生物用于治疗嗜酸细胞性疾病的用途：
其中R1和R’1独立地为氢或C1-C6烷基，例如，甲基；
R2是
其任选地被C1-C6烷基取代，所述嗜酸细胞性疾病优选具有变应性性质，例如，如在2013年4月12日的申请RU 2013116826中公开的支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化。
本发明人发现，戊二酰亚胺衍生物抑制所有测试介质(血液、支气管肺泡灌洗液(BAL)和组织)中多种炎症模型的嗜酸性粒细胞增多症。特别是在葡聚糖凝胶诱导的肺炎症大鼠模型中，戊二酰亚胺衍生物降低BAL中的嗜酸性粒细胞计数，以及在卵清蛋白诱导的哮喘豚鼠模型中，戊二酰亚胺衍生物降低BAL和血液中的嗜酸性粒细胞增多症。
因此，本发明涉及用于治疗嗜酸细胞性疾病的治疗方法，所述嗜酸细胞性疾病优选具有变应性性质，例如，支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化，所述方法包括向患者施用有效量的通式(I)的戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐。
本发明还涉及用于治疗嗜酸细胞性疾病的治疗剂，所述嗜酸细胞性疾病优选具有变应性性质，例如，支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化，其中所述治疗剂是通式(I)的戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐。
本发明的另一个主题是用于治疗嗜酸细胞性疾病的药物组合物，所述嗜酸细胞性疾病优选具有变应性性质，例如，支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化，所述组合物包含有效量的通式(I)的戊二酰亚胺衍生物或其可药用盐、以及可药用载体。
2013年4月12日的申请RU 2013116826中公开了上述通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的合成。
在本发明中使用的化合物可通过这样的方法来制备，其包括：加热有机溶剂中或脱水剂本身中的初始二羧酸单酰胺与脱水剂，任选地添加乙酸钠。在该方法中使用的脱水剂可包括二羧酸酐、有机酸氯酸酐和羰基二咪唑。
国际申请WO 1999/001103的公开文本中公开了初始二羧酸单酰胺及其制备方法。
发明详述
在本发明中使用的优选化合物为通式(I)的化合物：
其中R1和R’1独立地为氢或甲基；
R2是
本发明的最优选化合物为表1中所示的化合物。
表1
根据本发明的化合物的可药用盐可包括：有机酸的加成盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸的加成盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，以及与氨基酸的盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)，优选盐酸盐和乙酸盐。
通式(I)的戊二酰亚胺衍生物对嗜酸细胞性疾病有治疗活性。
特别地，本发明的化合物可用于治疗支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎和纤维化。
以提供期望治疗效果的有效量施用根据本发明的化合物。
通式(I)的化合物可以以包含无毒可药用载体的单位剂型经口、表面、肠胃外、鼻内、通过吸入和经直肠施用。
如本文中所使用的术语“肠胃外施用”是指皮下、静脉内、肌内注射或输注。
根据本发明的化合物可以按0.1至30mg/kg体重的剂量向患者施用，每日一次；优选以0.25至10mg/kg的剂量施用，每日一次或更多次。
此外，应注意，特定患者的特定剂量取决于多种因素，包括所使用的化合物的活性，患者的年龄、体重、性别、总体健康状况、饮食，并且还取决于治疗剂的施用时间和途径及其从体内排泄的速率、治疗剂的特定使用组合及待治疗个体的疾病严重程度。
根据本发明的药物组合物包含有效实现期望技术结果的量的通式(I)的化合物，并且可以以单位剂型(例如，固体、半固体或液体形式)施用，所述单位剂型包含作为活性成分的根据本发明的化合物，所述化合物与适合于肌内、静脉内、经口、舌下、吸入、鼻内和直肠内施用的载体或赋形剂混合。在所述组合物中，所述活性成分可与常规无毒的可药用载体组合，所述可药用载体适合于制备溶液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、糖衣丸剂、栓剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、凝胶剂及任何其他剂型。
可用作赋形剂的化合物为多种化合物，例如糖类(例如葡萄糖、乳糖或蔗糖)、甘露醇或山梨醇、纤维素衍生物和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或酸式磷酸钙)。可使用例如这样的物质作为粘合剂：淀粉糊(例如，玉米、小麦、大米和马铃薯淀粉)、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以使用崩解剂，例如上述淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐(例如藻酸钠)。
可任选使用的添加剂包括流动性控制剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或丙二醇。
包衣丸的核心通常涂覆有抵抗胃酸作用的层。为此目的，可以使用糖类的浓溶液，所述溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、及合适的有机溶剂或其盐。
添加剂还可包括稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。
作为软膏基质，可使用烃软膏基质，例如白凡士林和黄凡士林(Vaselinum album和Vaselinum flavum)、凡士林油(Oleum Vaselini)以及白软膏剂和液体软膏剂(Unguentum album和Unguentum flavum)，以及例如固体石蜡或蜡的物质可用作提供更坚硬质感的添加剂；吸收性软膏基质，例如亲水性凡士林(Vaselinum hydrophylicum)、羊毛脂(Lanolinum)和冷霜(Unguentum leniens)；可去除水的软膏基质，例如亲水性软膏(Unguentum hydrophylum)；水溶性软膏基质，例如聚乙二醇软膏(Unguentum GlycolisPolyaethyleni)；膨润土基质等。
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、丙氧基纤维素、聚乙二醇或聚环氧乙烷或卡波普可用作凝胶基质。
用于栓剂的基质可以是水不溶性基质，例如可可脂；水溶性或水混溶性基质，例如明胶-甘油或聚环氧乙烷基质；或组合基质，例如肥皂-甘油基质。
当制备单位剂型时，与载体组合使用的活性剂的量可根据被治疗接受者和治疗剂的特定施用方法而变化。
例如，当根据本发明的化合物以注射用溶液的形式使用时，该溶液中活性剂的量为至多5重量％。稀释剂可以是0.9％氯化钠溶液、蒸馏水、注射用奴佛卡因溶液、林格液、葡萄糖溶液或特定的增溶助剂。当根据本发明的化合物以片剂或栓剂的形式施用时，其量为每单位剂型多至200mg。
根据本发明的剂型通过常规方法来制备，例如混合、制粒、形成包衣丸、溶解和冷冻干燥。
应注意，根据本发明的化合物对于施用没有任何副作用和禁忌。此外，在根据本发明的化合物的毒性测试中，在以1500mg/kg的剂量经口施用时，在实验动物中未登记致死病例。
以下实施例中公开了根据本发明的化合物及其药理活性研究的详细描述，这些实施例仅用于举例说明的目的，并非旨在限制本发明的范围。
实验部分
2013年4月12日的申请RU 2013116826中公开了上述通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的合成。
通式(I)的戊二酰亚胺衍生物的合成实施例
材料和方法
在溶剂系统：氯仿-甲醇(9∶1)(1)和氯仿-甲醇(1∶1)(2)中，在平板“Kieselgel 60F 254”(“Merck”，德国)上通过薄层色谱法(TLC)对所得化合物的种类进行了评估。
色谱和电泳图谱用氯四甲苯试剂和泡利试剂(реактивом Паули，Pauly’sreagent)进行染色。
用于多组分混合物分析的Shimadzu分析型HPLC SCL10Avp LC/MS系统；质谱仪PESCIEX API 165(150)(加拿大)。条件：柱：水ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm，梯度洗脱系统：含0.1％HCOOH的水-含0.1％HCOOH的乙腈。
在下列条件下在Shimadzu HPLC色谱仪上进行分析级反相HPLC：柱：Luna C18(2)100A，250×4.6mm(序列号599779-23)，梯度洗脱系统：磷酸盐缓冲液(pH 3.0)：甲醇(条件A)；柱：Merk.LiChroCART 250×4mm 5μm LiChrospher 100RP-8E 5μm.C8(序列号1.50837.0001)；梯度洗脱系统：乙酸铵缓冲液(pH 7.5)：乙腈(条件B)；梯度洗脱系统：含0.0025M 1-己基磺酸钠的缓冲液(pH 3)：乙腈(条件C)；以及柱：Symmetry C18，150×4.6mm；梯度洗脱系统：含0.0025M 1-己基磺酸钠的缓冲液(pH3)：乙腈(条件D)。
在波谱仪(Bruker DPX-400，德国)上记录1H NMR谱。
用Ultraflex质谱仪(“Bruker”，德国)，以2，5-二羟基苯甲酸作为基质通过基质辅助激光解吸电离方法，用飞行时间质谱仪获得了高分辨率质谱。
实施例1
1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮(化合物1)
向250mL平底烧瓶中加入N，N’-二甲基甲酰胺(60mL)和1，5-戊二酸的2-(咪唑-4-基)乙酰胺(20g)。在剧烈搅拌下加入羰基二咪唑(17.3g；1.2当量)。将反应混合物在搅拌下加热至90℃并维持2小时。通过1H-NMR波谱法控制该反应(用硫醚稀释样品(0.5mL)，并将沉淀物溶解在DMSO-d6中)。当反应物料中不存在初始的1，5-戊二酸的2-(咪唑-4-基)乙酰胺时，将所述物料冷却并倒入到三倍体积的甲基叔丁基醚(180mL)中。将反应混合物静置1小时，并过滤沉淀物，用60mL甲基叔丁基醚洗涤并干燥。粗制1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮的收率是12.4g(67％)。
将所述粗制1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮(12g)和异丙醇(36mg)加入到100mL平底烧瓶中。加热混合物以完全溶解残余物，然后向其中加入1.2g活性炭，并使所述混合物在沸腾温度下老化1小时。将热溶液通过预热的陶瓷过滤器过滤。用6mL热异丙醇洗涤过滤器上的残余物。将热原液冷却至室温并使其在搅拌下静置过夜以结晶。过滤沉淀的晶体，用6mL凉异丙醇洗涤并干燥。重结晶后，所得1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮的量是10.1g(84％)。Rf 0.43(1)。产物用LC/MS方法进行分析：保留时间为1.57分钟的单个峰；[M+H]+＝208。在条件A下的HPLC：保留时间为15.5分钟的单个峰。1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.81(五重峰，2H，CH2CH2CH2，J＝6.5Hz)，2.58(m，6H，CH2C，CH2CH2CH2)；3.82(t，2H，CH2N，J＝7.8Hz)，6.77(br.s，1H，CCH)，7.49(s，1H，NCHN)，11.81(br.s，1H，NH)。
如果必要的话，在根据本发明的化合物的合成中，可通过使用例如氨基甲酸酯保护基团如叔丁氧羰基(Boc)来保护杂环中的氮原子。
根据上述方法得到了表2中所示的化合物。
表2
实施例2
1-(2-(1，3苯并噻唑-2-基)乙基)哌啶-2，6-二酮(化合物4)
将1，5-戊二酸的2-(1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺(22g；0.075mol)和乙酸酐(23g；0.225mol)的混合物在150mL二氧六环中煮沸3小时。在真空下除去二氧六环，加入200mL水，并用30％氢氧化钠将混合物中和至中性pH。研磨沉淀的油状物直至形成结晶。通过色谱法(SiCO260-100μm，洗脱剂：乙酸乙酯-己烷(1∶1))对沉淀物进行纯化。得到16.5g(79.9％)。LC/MS，保留时间为2.26分钟的单个峰[M+H]+＝275。在条件A下的HPLC，保留时间为9.3分钟的单个峰。1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.85(五重峰，2H，CH2CH 2 CH2，J＝6.8Hz)；2.59(t，4H，CH 2CH2CH 2，J＝6.8Hz)；3.24(t，2H，CH 2C，J＝7.3Hz)；4.08(t，2H，CH 2N，J＝7.3Hz)；7.43，7.49(t，1H，Ar，J＝7.6Hz)；7.96，8.04(d，1H，Ar，J＝7.6Hz)。
根据上述方法得到了表3中所示的化合物。
表3
实施例3
包衣片剂2mg、10mg和100mg
包衣片剂的组成
成分 2mg 10mg 100mg
活性剂：
通式I的化合物 2.00mg 10mg 100mg
添加剂：
微晶纤维素 47.70mg 70.55mg 95.90mg
乳糖一水合物 49.00mg 67.50mg 99.00mg
羟基乙酸淀粉钠 0.50mg 0.75mg 1.50mg
滑石 0.40mg 0.60mg 1.20mg
硬脂酸镁 0.40mg 0.60mg 2.40mg
片芯重量 100.00mg 150.00mg 300.00mg
膜包衣 3.00mg 4.50mg 9.00mg
片剂重量 103.00mg 154.50mg 309.00mg
生物学活性测试
材料和方法
使用光学显微镜(Leica DM LS，Leica Microsystems，德国)进行组织学制备物的形态研究。使用安装在显微镜Leica DM LS上的目镜测微尺进行微形态学分析。用数码照相机(Leica DC 320)拍摄显微照片。
用软件Statistica 6.0使用变化统计学(вариационной статистики)方法对所得结果进行数学分析。用描述性统计学对数据进行分析：根据Shapiro-Wilk检验证实了数据的正态分布。因为所有数据都符合正态分布，故通过参数法如t-检验对组间方差进行了分析。如果p＜0.05，则认为差异是显著的。
以下提供的大量实施例举例说明了所要求保护的通式(I)的化合物的生物活性。
实施例4
通式(I)的化合物在哮喘豚鼠模型中的效力评价
通过标准方法在豚鼠中诱导支气管哮喘[Ricciardolo FL，Nijkamp F，De RoseV，Folkerts G.The guinea pig as an animal model for asthma//Current DrugTargets.2008年6月；9(6)：452-65]。通过肠胃外施用一次0.5mL溶液对动物进行免疫接种，所述溶液包含100μg/mL卵清蛋白(Sigma)和100mg/mL氢氧化铝。完整动物接受0.5mL量的生理盐水溶液。
在第29、30和31天，通过在诱发的第1、2和3天分别吸入施用0.1、0.3和0.5mg/mL的递增浓度的卵清蛋白引起呼吸气道机能亢进。吸入持续5分钟或者直至窒息症状变得明显(倒向一侧)。在第32天，动物接受攻击剂量的卵清蛋白(1mg/mL)，持续5分钟，同时评估支气管痉挛反应。
每天向动物施用所研究的化合物，每日一次，持续6天或10天；所述施用在施用攻击剂量的抗原之前两天终止。
通过呼吸运动速率和深度的变化以及通过窒息症状(例如倒向一侧)来评估支气管痉挛反应。使用基础记录站(базовой регистрируюшей станции)((PowerLab 8sp.)和软件LabCart通过实验室实验设备(ADInstruments，澳大利亚)来记录肺量图。使用用于实验室动物的气流传感器和具有集成放大器的呼吸描记器(ADInstruments)进行记录。
在施用攻击剂量之后24小时，由动物得到支气管肺泡灌洗液(BAL)和心腔血。如下收集BAL：在麻醉下，使用注射器给药装置，通过用加热至37℃的5mL生理盐水溶液灌洗肺通过气管。
使用Goryaev照相机，在支气管肺泡灌洗中对1μL灌洗液中的细胞组成(клеточных элементов)的绝对数目(细胞计数(цитоз))进行计数。然后，将BAL以200g离心10分钟。残余物用于制备拭子，所述拭子固定在甲醇中并根据罗马诺夫斯基-吉姆萨(Pомановскомy-Γимзе)染色以对内肺细胞图进行计数。
用血细胞计数器分析血液以确定白细胞组成(лейкоформулы)。
所述研究包含3个实验，其中，第一个实验涉及评价所要求保护的化合物1-6对BAL的细胞组成的影响，第二和第三个实验旨在评估化合物1和2对BAL的细胞组成、血液的细胞组成以及对支气管痉挛严重程度的影响。
以14mg/kg的剂量向豚鼠施用10次化合物1-6将BAL中的细胞组成水平从17.3×109个细胞/L降低至2.5-6.3×109个细胞/L(参见表4)。所研究的化合物优选地导致嗜酸性粒细胞计数降低：在对照组中，BAL中的嗜酸性粒细胞计数为7.05×109个细胞/L，而在接受治疗的组中，其为0.60-1.61×109个细胞/L，即，降低91％-77％。
以更低的剂量(0.045、0.14和1.4mg/kg)和在两个方案(10次和6次)中施用所研究的化合物显示，所述化合物在宽的剂量范围内(0.045至14mg/kg)以及在多种治疗方案中降低BLA中的嗜酸性粒细胞增多(参见表5)。此外，所述化合物在所有测试剂量下降低淋巴细胞计数，并且在一些剂量下还降低BAL中的单核细胞计数，这表示肺中局部炎性反应的抑制。
所研究的化合物降低血液中的嗜酸性粒细胞增多。在对照组中，血液中的嗜酸性粒细胞计数比完整动物的高6至8倍。施用所研究的化合物能够将计数保持在完整动物的水平(参见表6)。
豚鼠中响应于吸入攻击剂量的卵清蛋白的支气管痉挛严重程度的评价显示，在支气管哮喘模型中，所研究的化合物不仅降低嗜酸性粒细胞增多症，还降低所述疾病的临床表现。特别地，在接受安慰剂的对照组中，8个动物中的5个患有具有急性和亚急性期的严重支气管痉挛；在接受所研究的化合物的动物组中不存在这样的化合物或其数量不超过两个动物。继而，具有正常呼吸速率和深度(无支气管痉挛)的动物数从对照组中的0-1提高至接受治疗组中的4-7(参见表7)。
所得结果为以下提供了可靠证据：在嗜酸性粒细胞增多症(特别是支气管哮喘等)的实验模型中，所要求保护的化合物抑制嗜酸性粒细胞增多症并降低所述疾病的临床表现。
实施例5
通式(I)的化合物在葡聚糖凝胶诱导的嗜酸细胞性肺炎症大鼠模型中的效力评价
通过标准方法实现葡聚糖凝胶诱导的嗜酸细胞性肺炎症大鼠模型[Evaldsson C，Rydén I，Uppugunduri S.Isomaltitol exacerbates neutrophilia but reduceseosinophilia：new insights into the sephadex model of lung inflammation//IntArch Allergy Immunol.2011；154(4)：286-94]。以5mg/kg的剂量通过吸入向雄性Wistar大鼠施用一次葡聚糖凝胶G-200(Pharmacia，瑞典)。将所研究的化合物通过胃内途径施用于动物四次：在施用葡聚糖凝胶之前24小时和1小时以及施用葡聚糖凝胶之后24小时和45小时。根据相同方案，以0.5mg/kg的剂量通过吸入施用参考制剂布地奈德。在吸入葡聚糖凝胶之后48小时取支气管肺泡灌洗液，并测定灌洗液中的总淋巴细胞计数和白细胞组成(лейкоцитарную фоpмyлy)。一组中大鼠的数目为7至10。
BAL的分析显示，通过吸入施用一次葡聚糖凝胶G-200引起白细胞向肺中的明显流动。对照组中所有细胞类型的含量相对于完整动物提高；然而，记录了嗜酸性粒细胞的最大提高(参见表8-9)。
向大鼠胃内施用式(I)的化合物将BAL中的嗜酸性粒细胞计数降低数倍。所要求保护的化合物在宽的测试剂量范围内表现出活性。
实施例6
通式(I)的化合物在白三烯诱导的嗜酸细胞性肺炎症豚鼠模型中的效力评价
通过标准方法实现白三烯诱导的嗜酸细胞性肺炎症豚鼠模型[Underwood DC1，Osborn RR，Newsholme SJ，Torphy TJ，Нay DW.Persistent airway eosinophilia afterleukotriene(LT)D4administration in the guinea pig：modulation by theLTD4receptor antagonist，pranlukast，or an interleukin-5monoclonal antibody//AmJ Respir Crit Care Med.1996Oct；154(4Pt 1)：850-7]。在双室体积描记仪(EmkaTechnologies，法国)的条件下，使雄性豚鼠(250-300g)吸入10mg/kg浓度(250mL/小时的流量)的白三烯D4溶液(LTD4，Cayman Chemical，美国)，持续一分钟。通过胃内途径将所研究的化合物施用于动物四次：吸入LTD4之前24小时和1小时以及吸入LTD4之后24小时和45小时。在吸入LTD4之前1小时，通过胃内途径施用参考制剂孟鲁司特(0.8mg/kg)一次。在吸入LTD4之后48小时取支气管肺泡灌洗液，并测定灌洗液中的总淋巴细胞计数和白细胞组成。每组中豚鼠的数目为8。
BAL的分析表明，通过吸入向豚鼠施用一次白三烯D4引起嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞向肺中的明显流动。观察到嗜酸性粒细胞的细胞计数(25次)的最明显提高(参见表10)。
向豚鼠胃内施用所研究的化合物将BAL中的嗜酸性粒细胞计数降低2.1-3.4倍。所述化合物在宽的剂量范围内(0.14-14mg/kg)内具有效果。所要求保护的化合物和孟鲁司特的效力对比分析显示，所要求保护的化合物和白三烯受体激动剂的作用是强度相当的。
实施例7
通式(I)的化合物在变应性鼻炎豚鼠模型中的效力评价
通过标准方法实现变应性鼻炎豚鼠模型[Vishnu N.Thakare，M.M.Osama，SureshR.Naik.Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergicrhinitis in guinea pigs//Int Immunopharmacol.2013Sep；17(1)：18-25]。
利用4次(在第0、7、14和21天)胃内施用卵清蛋白(100μg/豚鼠)和氢氧化铝(5mg/豚鼠)对豚鼠(250-300g)进行免疫接种，所述卵清蛋白和氢氧化铝二者经稀释并混悬在生理盐水溶液中。在研究的第28天，以20μL的剂量向动物的每个鼻孔鼻内施用卵清蛋白溶液(60mg/mL)。在第35天，动物皮下接受卵清蛋白溶液(200μg/mL，25μL)；动物背部的施用部位预先剃毛。注射部位的肿胀和发红充当敏化证据。在研究的第42天，鼻内施用卵清蛋白溶液(60mg/mL，20μL/鼻孔)。形成一组假免疫接种动物以对照精确变应性炎症的形成：在第0、7、14和21天，豚鼠接受氢氧化铝溶液(5mg/豚鼠)，并且在第28和35天，其接受生理盐水溶液，并且在第42天，其接受卵清蛋白溶液(60mg/mL，20μL/鼻孔)。
在最后一次施用卵清蛋白之前48、24和1小时，将所研究的化合物(14mg/kg)通过胃内途径施用3次。在最后一次鼻内施用卵清蛋白之前3小时，通过胃内途径施用参考制剂地塞米松一次。
在最后一次施用卵清蛋白之后2小时记录临床表现，例如打喷嚏和鼻瘙痒数。在最后一次施用卵清蛋白之后24小时取鼻灌洗液，并在该灌洗液中测定总淋巴细胞计数和白细胞组成。一组中豚鼠的数目是8。
鼻灌洗液的分析显示，变应性鼻炎伴随有白细胞向鼻腔中的明显流动。记录了嗜酸性粒细胞的最大提高(表11)。
向豚鼠施用三次通式(I)的化合物将鼻灌洗液中的嗜酸性粒细胞计数降低至假免疫动物中观察到的水平。所要求保护的化合物和地塞米松的作用是强度相当的。
在最后一次鼻内施用卵清蛋白之后2小时变应性鼻炎的临床表现记录显示，实验动物打喷嚏和鼻瘙痒数的明显提高，这表示已实现的变应性鼻炎模型的正确性。用通式(I)的化合物的治疗将鼻炎的临床表现降低至假免疫动物中观察到的水平。参考制剂具有类似的效果(参见表12)。
表12
豚鼠实验模型中变应性鼻炎的临床表现(M±m，n＝8)
组 打喷嚏数/2小时 鼻瘙痒数/2小时
假免疫 5.3±1.2 9.7±1.3
对照 16.3±2.6＊ 45.3±5.2＊
化合物1(14mg/kg) 5.9±1.1& 13.9±2.6&
化合物5(14mg/kg) 7.1±1.3& 19,1±4,9&
地塞米松(5mg/kg) 7.9±0.8& 16.7±1.8＊&
注：
＊-与完整组的差异，根据t-检验，p＜0.05
&-与对照组的差异，根据t-检验，p＜0.05
实施例8
通式(I)的化合物在对抗疗法皮炎小鼠模型中的效力评价
通过标准方法实现特应性皮炎(атопического дерматита)的模型[Mechanismof dinitrochlorobenzene-induced dermatitis in mice：role of specificantibodies in pathogenesis//PLoS One.2009；4(11)]。
在研究的第0和12天，向雄性Balb/c小鼠背部的剃毛部位施用100μL的95％乙醇中的2％1-氯-2，4-二硝基苯溶液(DNCB，Sigma-Aldrich，美国)。在研究的第17天，向动物右侧“研究”耳间隔1小时施用两次20μL 2％DNCB的乙醇溶液。在研究的第8-17天，通过胃内途径每日一次施用所研究的化合物和参考制剂地塞米松。
在研究的第18天，将动物在CO2小室中安乐死。测量“研究”和“对照”耳的重量。计算以“研究”耳与“对照”耳重量差异的百分比表示的响应指数(RI)。
该研究显示，通式(I)的化合物减小特应性皮炎实验模型中的响应指数。所要求保护的化合物的作用和类固醇制剂地塞米松的作用是强度相当的(参见表13)。
表13
小鼠中特应性皮炎中的响应指数(M±m，n＝12)
组 响应指数(％)
完整 -0.49±0.68
对照 93.8±5.4＊
化合物1(0.3mg/kg) 74.4±7.3＊&
化合物1(3mg/kg) 69.5±8.2＊&
化合物1(30mg/kg) 69.1±8＊&
地塞米松(10mg/kg) 65.6±8＊&
注：
＊-与完整组的差异，根据t-检验，p＜0.05
&-与对照组的差异，根据t-检验，p＜0.05
所得到的结果为以下结论提供了根据：在嗜酸性粒细胞增多症(特别是大鼠中葡聚糖凝胶诱导的嗜酸细胞性肺炎症、豚鼠中白三烯诱导的嗜酸细胞性肺炎症、豚鼠中变应性鼻炎和哮喘、小鼠中特应性皮炎等)的实验模型中，通式(I)的化合物显著降低嗜酸性粒细胞增多症。

Claims (16)

1.用于治疗嗜酸细胞性疾病的治疗剂，所述治疗剂是通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中R1和R’1独立地为氢或C1-C6烷基；
R2是
其任选地被C1-C6烷基取代。
2.权利要求1所述的治疗剂，其中R1和R’1独立地为氢或甲基，并且
R2是
3.权利要求1所述的治疗剂，其中所述通式(I)的化合物或其可药用盐选自以下化合物：
4.权利要求1所述的治疗剂，其中所述嗜酸细胞性疾病是支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎或纤维化。
5.用于治疗嗜酸细胞性疾病的药物组合物，其包含可药用载体和有效量的通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中R1和R’1独立地为氢或C1-C6烷基；
R2是
其任选地被C1-C6烷基取代。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中R1和R’1独立地为氢或甲基，并且
R2是
7.权利要求5所述的药物组合物，其中所述通式(I)的化合物或所述可药用盐选自以下化合物：
8.权利要求5所述的药物组合物，其中所述嗜酸细胞性疾病是支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎或纤维化。
9.治疗嗜酸细胞性疾病的方法，其包括向患者施用有效量的通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中R1和R’1独立地为氢或C1-C6烷基；
R2是
其任选地被C1-C6烷基取代。
10.权利要求9所述的方法，其中R1和R’1独立地为氢或甲基，并且
R2是
11.权利要求9所述的方法，其中所述通式(I)的化合物或所述可药用盐选自以下化合物：
12.权利要求9所述的方法，其中所述嗜酸细胞性疾病是支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎或纤维化。
13.通式(I)的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗嗜酸细胞性疾病的治疗剂的用途，
其中R1和R’1独立地为氢或C1-C6烷基；
R2是
其任选地被C1-C6烷基取代。
14.权利要求13所述的用途，其中R1和R’1独立地为氢或甲基，并且
R2是
15.权利要求13所述的用途，其中所述通式(I)的化合物或所述可药用盐选自以下化合物：
16.权利要求13所述的用途，其中所述嗜酸细胞性疾病是支气管哮喘、变应性鼻炎、息肉样鼻窦病、嗜酸细胞性结肠炎、嗜酸细胞性综合征、变应性结膜炎、特应性皮炎、丘-斯综合征、过敏性休克、昆克水肿、嗜酸细胞性血管炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性肠胃炎或纤维化。
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