WO2015072893A1 - Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
WO2015072893A1
WO2015072893A1 PCT/RU2014/000855 RU2014000855W WO2015072893A1 WO 2015072893 A1 WO2015072893 A1 WO 2015072893A1 RU 2014000855 W RU2014000855 W RU 2014000855W WO 2015072893 A1 WO2015072893 A1 WO 2015072893A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
eosinophilic
general formula
syndrome
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000855
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Татьяна Александровна КРОМОВА
Анастасия Владимировна РЫДЛОВСКАЯ
Александр Григорьевич ЧУЧАЛИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EA201690798A priority Critical patent/EA030961B1/ru
Priority to BR112016010515-0A priority patent/BR112016010515B1/pt
Priority to MX2016006330A priority patent/MX365781B/es
Priority to JP2016530898A priority patent/JP2016540749A/ja
Priority to EP14861410.0A priority patent/EP3069720B1/en
Priority to KR1020207013125A priority patent/KR102312013B1/ko
Priority to US15/036,603 priority patent/US9949962B2/en
Priority to SI201431407T priority patent/SI3069720T1/sl
Priority to CA2930231A priority patent/CA2930231C/en
Priority to CN201480062492.5A priority patent/CN105722511B/zh
Priority to ES14861410T priority patent/ES2759530T3/es
Priority to DK14861410T priority patent/DK3069720T3/da
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to LTEP14861410.0T priority patent/LT3069720T/lt
Priority to KR1020167013675A priority patent/KR102312294B1/ko
Priority to PL18206980T priority patent/PL3466425T3/pl
Priority to EP18206980.7A priority patent/EP3466425B1/en
Priority to AU2014349246A priority patent/AU2014349246C1/en
Priority to PL14861410T priority patent/PL3069720T3/pl
Priority to UAA201606370A priority patent/UA118687C2/ru
Publication of WO2015072893A1 publication Critical patent/WO2015072893A1/ru
Priority to IL245429A priority patent/IL245429B/en
Priority to US15/844,703 priority patent/US10220029B2/en
Priority to AU2018264084A priority patent/AU2018264084C1/en
Priority to CY20191101215T priority patent/CY1122500T1/el
Priority to IL271352A priority patent/IL271352B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide

Definitions

  • the invention relates to the use of biologically active compounds of glutarimide derivatives or their pharmaceutically acceptable salts as agents for the treatment of eosinophilic diseases.
  • Eosinophils are cells of innate immunity. They are produced in the bone marrow and primarily circulate in the blood. The main effector function of eosinophils is the immediate release of cytoplasmic granules in response to activation by various stimuli. Cytoplasmic granules contain pro-inflammatory mediators: cytokines, chemokines, lipid and neurotransmitters, growth factors and cationic proteins. Eosinophil cationic proteins include 4 classes: large basic protein (MBP), eosinophilic peroxidase (EPO), eosinophilic cationic protein (ECP), and eosinophil-dependent neurotoxin (EDN).
  • MBP large basic protein
  • EPO eosinophilic peroxidase
  • ECP eosinophilic cationic protein
  • EDN eosinophil-dependent neurotoxin
  • the number of eosinophils in the blood is 0.02-0.3 ⁇ 10 9 / l, or 0.5-5% of all leukocytes.
  • An increase in the number of eosinophils in the blood compared to normal is eosinophilia.
  • Hyperereosinophilia, or large eosinophilia is a condition in which the content of eosinophils in the blood is 15% or more, usually with an increase in the total number of leukocytes [Hoffman R, Benz Jr. EJ, Shattil SJ, et al., Eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingston; 2005: 768].
  • bronchial asthma a chronic inflammatory disease of the respiratory tract, characterized by episodic airflow obstruction, airway inflammation and increased bronchial reactivity to non-specific allergens.
  • eosinophils are a key component of an allergic response in asthma. Secreted by mast cells, IL-3, IL-5 promote the accumulation of eosinophils in the lungs, subsequent activation of these cells with the release of LTC4, eosinophilic cationic protein, the main main protein, neurotoxin, eosinophilic peroxidase (EPO), transforming growth factor, free radicals [Blanchard C, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil // Adv Immunol. 2009; 101: 81-121].
  • Receptors for IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, PAF, prostaglandins were also detected on the surface of eosinophils. Through these receptors, these cytokines and lipid mediators are able to induce the activation of eosinophils and their release of mediators (LTC4, PAF) and cytokines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, GM-CSF, TGFp). The destruction of the epithelium of the respiratory tract arising under the influence of eosinophilic proteins contributes to the development of bronchial hyperreactivity, lowering the barrier functions of the mucous membrane of the respiratory tract.
  • Eosinophils are the source of several fibrogenic and growth factors, including transforming factor- ⁇ (TGF- ⁇ ), fibroblast growth factor (FGF) -2, endothelial vascular growth factor (VEGF), matrix metalloproteinases (MMP) -9, IL- ⁇ , IL-13 and IL-17.
  • TGF- ⁇ transforming factor- ⁇
  • FGF fibroblast growth factor
  • VEGF endothelial vascular growth factor
  • MMP matrix metalloproteinases
  • corticosteroids drugsesonide, beclomethasone dipropionate, fluticasone propionate, mometasone furoate
  • corticosteroids function by inducing a general immunosuppressive effect, and there are adverse side effects associated with their prolonged use, including high blood pressure, osteoporosis, and the development of cataracts [Barnes PJ. New drugs for asthma // Semin Respir Crit Care Med. 2012; 33 (6): 685-94].
  • Corticosteroids must be taken every day and therefore patient compliance with this requirement is another problem for the successful use of these drugs.
  • SB240563 (mepolizumab, Glaxo Smith Kline) can be called the most effective.
  • mepolizumab therapy of prednisolone-dependent asthmatics reduced eosinophilia in the blood and sputum, and, most importantly, improved the condition of patients by reducing the number of exacerbation episodes and the dose of prednisolone.
  • mepolizumab significantly reduced the content of ECP and the soluble form of IL-5Ra in the blood, as well as the concentration of IL-5Ra, IL-6, and IL-lb in the nose, which correlated with the relief of the disease according to the general polyp scale (total polip score) [Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, et al. Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (5): 989-995].
  • anti-IL-S antibodies are not limited to bronchial asthma and polypous rhinusinosopathy.
  • This therapy is also effective for other eosinophil-mediated diseases.
  • mepolizumab therapy reduced blood eosinophilia and reduced the dose of prednisone taken [Rothenberg ME, ⁇ AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. NEJM. 2008; 358 (12): 1215-28].
  • mepolizumab has been successfully used as a therapy for eosinophilic vasculitis [Kahn JE, Grandpeix-Guyodo C, Marroun I, et al. Sustained response to mepolizumab in refractory Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 267-70].
  • Monthly administration of mepolizumab to a 28-year-old woman reduced the blood eosinophils to normal levels, prevented the formation of corticosteroid asthma and, according to the radiograph, improved the condition of the pulmonary parenchyma [Kim S, Marigowda G, Oren E, Israel E, Wechsler M.
  • Mepolizumab as a steroid-sparing treatment option in patients with Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1336 ⁇ 3].
  • mepolizumab therapy has reduced the dose of corticosteroids. Eosinophilia was also reduced, but after termination of the study, the exacerbations recur [Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T, et al. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy. 2005; 60 (5): 693-6].
  • mepolizumab is in the second stage of clinical trials for the treatment of asthma, eosinophilic esophagitis in adults, eosinophilic esophagitis in children, eosinophilic vasculitis and polypous rhinusinosopathies, and in the third stage of clinical trials as a treatment for hypereosinophilic syndrome, eosinophilic esophagitis in children, asthma-induced rhinovirus bronchitis and chronic.
  • resisumab (Cephalon), which is also humanized monoclonal antibody SCH55700 to IL-5, undergoes the second stage of clinical trials as a therapy for hypereosinophilic syndrome and loiasis, and the third stage as a therapy for asthma and eosinophilic esophagitis in children.
  • mAb therapy entails several disadvantages.
  • Monoclonal antibodies are expensive therapeutic agents that must be taken within a month or two months.
  • An important factor is the problem of non-compliance with prescriptions by patients, which arises from repeated visits to the doctor for the introduction of an injectable drug.
  • deviations in allotypes between the patient and the therapeutic antibody may lead to the fact that monoclonal antibody therapy will ultimately become ineffective.
  • a high dose of mAbs and the possibility of the formation of immune complexes can also reduce the effectiveness of passive immunization.
  • WO 97/45448 proposes the use of “modified and variant forms of IL5 molecules capable of antagonizing IL5 activity” to improve, attenuate or reduce otherwise abnormal effects caused by native and mutant forms of IL5. It is reported that the antagonizing effect is the result of variant forms of IL5 binding to the low affinity IL5R chain, but not to high affinity receptors. Acting in this way, variants compete with IL5 for binding to its receptors without affecting the physiological effects of IL5.
  • WO 03/040164 proposes a composition for vaccination aimed at the endogenous formation of antibodies to IL-5, IL-13 and eotaxin, i.e. to key factors in the maturation, activation, localization and viability of eosinophils.
  • the composition comprises a virus-like particle and at least one protein or peptide of IL-5, IL-13 or human eotaxin associated with it.
  • this composition is applicable for the production of vaccines used to treat allergic diseases with an eosinophilic component and as a pharmaceutical vaccine for the prevention or treatment of allergic diseases with an eosinophilic component.
  • Application N ° 8501 176 proposes the use of antibodies that bind IL-5R. These antibodies include a site that specifically binds to the IL-5 receptor (IL-5R) and the Fc fragment.
  • the invented method reduces the number of eosinophils in the blood, in the bone marrow, gastrointestinal tract (for example, the esophagus, stomach, small and large intestine) or in the lungs and thereby reduces the clinical manifestations of asthma and chronic obstructive pulmonary bronchitis in humans (http: / / w w. patentgenius .com / patent / 8501 176.html).
  • the described methods for the synthesis of glutaric acid imides consist in heating a dicarboxylic acid or its derivative, such as anhydride, diester, etc. with a primary amine or its amide (thermal cyclization) [Weigand-Hilgetag. Experimental methods in organic chemistry. Ed. prof. N. N. Suvorova. M., Chemistry, 1968, p. 446], cyclization of the monoamides of the corresponding dicarboxylic acids using a dehydrating agent as a reagent that activates a carboxy group, such as acetic anhydride [Shimotori et al, Asymmetric synthesis of ⁇ -lactones with lipase catalyst. Flavor and Fragrance Journal, 2007, V.
  • the aim of the present invention is the use of non-toxic derivatives of glutarimides, effective for the treatment of eosinophilic diseases, mainly allergic in nature, such as bronchial asthma, allergic rhinitis, polypous rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, Cherg's syndrome anaphylactic shock, Quincke's edema, eosinophilic vasculitis, eosinophilic esophagitis, eosinophilic gastroenteritis and fibrosis.
  • eosinophilic diseases mainly allergic in nature, such as bronchial asthma, allergic rhinitis, polypous rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, Cherg's syndrome anaphylactic shock
  • the present invention relates to the use of glutarimide derivatives of general formula (I):
  • Ri and R ' i independently represent hydrogen or C [-C 6 alkyl, for example methyl;
  • R 2 represents
  • eosinophilic diseases of a predominantly allergic nature such as bronchial asthma, allergic rhinitis, polyposis rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, Chergue-Strosock syndrome, anaphylaxis, anaphylaxis Quincke, eosinophilic vasculitis, eosinophilic esophagitis. eosinophilic gastroenteritis and fibrosis, disclosed in the application RU 20131 16826 from 04/12/2013.
  • glutarimide derivatives suppress eosinophilia on various models of inflammation in all evaluated biological media (blood, bronchoalveolar lavage (BAL)) and tissues.
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • the present invention relates to a therapeutic method for the treatment of eosinophilic diseases, mainly allergic in nature, preferably bronchial asthma, allergic rhinitis, polyposis rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, syndrome Cherzh-Strauss, anaphylactic shock, Quincke's edema, eosinophilic vasculitis, eosinophilic esophagitis, eosinophilic gastroenteritis or fibrosis, comprising administering to the patient an effective amount of glutarimide derivatives of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a medicament for the treatment of eosinophilic diseases, mainly of an allergic nature, preferably bronchial asthma, allergic rhinitis, polypous rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, Cherzhavin Stros syndrome, anaphylactic erythematosus, anaphylactic erythematosus, anaphylaxis vasculitis, eosinophilic esophagitis, eosinophilic gastroenteritis or fibrosis, which is a derivative of glutarimi s of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • eosinophilic diseases mainly of an allergic nature, preferably bronchial asthma, allergic rhinitis, polypous rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of eosinophilic diseases, mainly of an allergic nature, preferably bronchial asthma, allergic rhinitis, polypous rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, Cherg-Stros syndrome, anaphylaxis, anaphylaxis, anaphylactic eosinophilic vasculitis, eosinophilic esophagitis, eosinophilic gastroenteritis or fibrosis, including an effective amount of a glutarimide derivative of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a glutarimide derivative of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof including an effective amount of a glutarimide derivative of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier
  • the compounds used in the present invention can be prepared by a process comprising heating the starting dicarboxylic acid monoamides with a water-removing agent in an organic solvent medium or in the medium of the water-removing agent itself, optionally with the addition of sodium acetate.
  • Preferred compounds used in the present invention are compounds of general formula (I),
  • the most preferred compounds of the present invention are the compounds shown in table 1.
  • organic acid addition salts e.g., formate, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • inorganic acid addition salts e.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • salts with amino acids for example, aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.
  • Derivatives of glucarimides of general formula (I) have a therapeutic effect against eosinophilic diseases.
  • the compounds of the present invention can be used to treat bronchial asthma, allergic rhinitis, polypoid rhinusinosopathies, eosinophilic colitis, eosinophilic syndrome, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, Cherzh-Stros syndrome, anaphylactic shock, Quincke eosophilus, eosinophilus eosinophilus, eosinophilus eosinophilus gastroenteritis and fibrosis.
  • the compounds of the present invention are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.
  • the compounds of general formula (I) can be administered orally, topically, parenterally, intranasally, inhalation and rectally in unit dosage forms containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • parenteral administration means subcutaneous, intravenous, intramuscular injection or infusion.
  • the compounds of the present invention can be administered to a patient in doses of 0.1 to 30 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.25 to 10 mg / kg one or more times per day.
  • the specific dose for each particular patient will depend on many factors, including the activity of the compound used, age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, speed of its removal from an organism, the combination of drugs used specifically, and the severity of the disease in the individual being treated.
  • compositions of the present invention contain a compound of general formula (I) in an amount effective to achieve the desired result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compounds of the present invention as an active ingredient mixed with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhalation, intranasal and intrarectal administration.
  • a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhalation, intranasal and intrarectal administration.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, suppositories, emulsions, suspensions, ointments, gels and any other dosage forms.
  • Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate.
  • a binder component substances such as starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone can be used.
  • disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
  • Optional additives such as flow control and lubricating agents such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate and / or propylene glycol may be used.
  • the core of the dragee is usually coated with a layer that is resistant to the action of gastric juice.
  • concentrated saccharide solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and suitable organic solvents or mixtures thereof.
  • additives As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives for giving more dense consistency, such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases, such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens); ointment bases washable with water, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum); water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol ointment (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), bentonite bases and others.
  • absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (
  • methyl cellulose sodium salt of carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyethylene oxide or carbopol can be used.
  • water-insoluble bases such as cocoa butter can be used; bases soluble in water or miscible with water, such as gelatin-glycerol or polyethylene oxide; combined bases - soap-glycerin.
  • the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
  • the content of the active agent in them is up to 5% by weight.
  • diluents 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used.
  • their amount is up to 200 mg per unit dosage form.
  • Dosage forms of the present invention are obtained according to standard methods, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization.
  • Chromatograms and electrophoregrams exhibit chlorotetramethylbenzidine reagent and Pauli reagent.
  • HPLC SCLlOAvp PE SCIEX API 165 (150) mass spectrometer (Canada).
  • Analytical reverse-phase HPLC was carried out on an instrument: Shimadzu HPLC chromatograph under conditions: Luna C18 (2) 100A column 250A 250x4.6 mm (ser. 599779-23), elution gradient in the system phosphate buffer solution pH 3.0: methanol (conditions A ); Merk.LiChroCART column 250x4 mm 5 ⁇ m. LiChrospher 100RP-8E 5 ⁇ m. C8. Serial number 1.50837.0001, gradient of elution in the system of acetate-ammonia buffer solution, pH 7.5.
  • ⁇ -NMR spectra were recorded on a Bruker DPX-400 instrument (Germany). High-resolution mass spectra are obtained on a time-of-flight mass spectrometer by matrix laser desorption ionization using 2,5-dihydroxybenzoic acid as a matrix, Ultraflex device ('Bruke', Germany).
  • the protection of the nitrogen atom in the heterocycles is used, for example, a carbamate-type protecting group, such as tert-butoxycarbonyl (Boe).
  • a carbamate-type protecting group such as tert-butoxycarbonyl (Boe).
  • composition per coated tablet Composition per coated tablet.
  • Morphological examination of histological preparations was carried out using a Leica DM LS light-optical microscope (Leica Microsystemc, Germany). Micromorphic analysis was performed using a Leica DM LS microscope eyepiece micrometer. Microphotography was performed using a Leica DC320 digital camera (Leica Microsystemc, Germany).
  • the studied compounds were administered to animals intragastrically daily once a day for 6 or 10 days, ending 2 days before the introduction of the resolving dose of antigen.
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • the predominantly studied compounds reduced the number of eosinophils: in the control group, the number of eosinophils in the BAL was 7.05 x 10 9 cells / l, in the groups receiving treatment - 0.60 - 1.61 x 10 9 cells / l, i.e. 91-77% less.
  • the studied compounds reduced the number of lymphocytes and, in some doses, the number of monocytes in BAL, which indicates the suppression of local inflammatory response in the lung.
  • Test compounds reduced blood eosinophilia.
  • the number of eosinophils in the blood was 6-8 times higher than this indicator of intact animals.
  • the introduction of the studied compounds allowed to keep it at the level of intact animals (table 6).
  • the comparison drug budesonide was administered according to the same scheme as an inhalation dose of 0.5 mg / kg. 48 hours after Sephadex inhalation, bronchoalveolar lavage was collected. In lavage, the total number of leukocytes was evaluated and the leukocyte formula was determined. The number of rats in the group is 7-10 pcs.
  • G-200 rats cause a marked influx of white blood cells into the lung.
  • the number of all cell types was increased in the control group compared to intact ones, however, the maximum increase was noted for eosinophils (tables 8-9).
  • the model of leukotriene-induced eosinophilic pneumonia in guinea pigs was implemented according to the standard method [Underwood DC1, Osborn RR, Newsholme SJ, Torphy TJ, Hay DW. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody // Am J Respir Crit Care Med. 1996 Oct; 154 (4 Pt l): 850-7.].
  • the intragastric administration of the test compound to guinea pigs decreased the eosinophil content in BAL by 2.1-3.4 times.
  • the compound had an effect in a wide range of doses (0.14-14 mg / kg).
  • a comparative analysis of the effectiveness of the test compound and montelukast showed that the effect of the test compound is not inferior to the antagonist of leukotriene receptors.
  • the model of allergic rhinitis was implemented according to the standard method [Vishnu N. Thakare, M.M. Osama, Suresh R. Naik. Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs // Int Immunopharmacol. 2013 Sep; 17 (l): 18-25].
  • Guinea pigs (250-300 g) were immunized with 4-fold (on 0, 7, 14 and 21 days) intraperitoneal administration of a mixture of ovalbumin (100 ⁇ g / mumps) and aluminum hydroxide (5 mg / mumps), diluted and suspended in physiological saline.
  • an ovalbumin solution (60 mg / ml) was administered intranasally to the animals with 20 ⁇ l in each nostril.
  • the animals were injected with an OVA solution (200 ⁇ g / ml, 25 ⁇ l) intradermally, after having previously shaved a skin area on the back. Sensitization was confirmed by the formation of edema and redness at the injection site.
  • test compounds 14 mg / kg were administered intragastrically to animals 3x multiple times: 48, 24, and 1 hour before the last intranasal administration of OVA.
  • the comparison drug dexamethasone was administered intragastrically once - 3 hours before the last intranasal administration of OVA.
  • the clinical manifestations of rhinitis were assessed: the number of sneezes and scratches of the nose were counted. 24 hours after the last administration of ovalbumin, a nasal wash was taken. In a nasal wash, the total number of leukocytes was evaluated and the leukocyte formula was determined. The number of guinea pigs in the group - 8 pcs.
  • the model of atopic dermatitis was implemented according to the standard method [Mechanism of dinitrochlorobenzene-induced dermatitis in mice: role of specific antibodies in pathogenesis // PLoS One. 2009; 4 (1 1).].
  • mice On day 0 and 12, male Balb / c mice were sprayed with 100 ⁇ l of a 2% solution of 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (DNCB, Sigma-Aldrich, USA) prepared on a 95% ethanol solution on shaved back areas. On the 17th day of the study, 20 ⁇ l of 2% was applied to the animals' right “experimental” ear an alcoholic solution of DNCB twice with an interval of 1 hour. The test compound and the dexamethasone reference drug were administered intragastrically to animals once a day on the 8-17th day of the study.
  • DNCB 1-chloro-2,4-dinitrobenzene
  • the reaction index (IR) was calculated, expressed as a percentage of the difference in the masses of the “experienced” and “control” ears.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным производным глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для лечения эозинофильных заболеваний, преимущественно аллергической природы, в частности, бронхиальной астмы, аллергического ринита, полипозной ринусиносопатий, эозинофильного колита, эозинофильного синдрома, аллергического конъюктивита, атопического дерматита, синдрома Чержа-Строса, анафилактического шока, отека Квинке, эозинофильного васкулита, эозинофильного эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита, фиброзов, фармацевтическим композициям, содержащим производные глутаримидов общей формулы (I).

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛУТАРИМИДОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ ЭОЗИНОФИЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Изобретение относится к применению биологически активных соединений производных глутаримидов или их фармацевтически приемлемых солей в качестве средств для лечения эозинофильных заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эозинофилы - клетки врожденного иммунитета. Они вырабатываются в костном мозге и преимущественно циркулируют в крови. Главная эффекторная функция эозинофилов - немедленное высвобождение цитоплазматических гранул в ответ на активацию различными стимулами. Цитоплазматические гранулы содержат провоспалительные медиаторы: цитокины, хемокины, липид- и нейромедиаторы, факторы роста и катионные белки. Катионные белки эозинофилов включают 4 класса: большой основной белок (МВР), эозинофильная пероксидаза (ЕРО), эозинофильный катионный белок (ЕСР) и эозинофил- зависимый нейротоксин (EDN). В совокупности эти белки оказывают цитотоксическое действие, как по отношению к инфекционным микроорганизмам, так и по отношению к тканям хозяина, вызывая эозинофильное воспаление [Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, et al. Eosinophils: biological properties and role in health and disease//Clin Exp Allergy. 2008;38(5):709-50].
В норме количество эозинофилов в крови составляет 0,02-0,3 · 109/л, или 0,5- 5% от всех лейкоцитов. Увеличение числа эозинофилов в крови по сравнению с нормой - эозинофилия. Гиперэозинофилией, или большой эозинофилией, называют состояния, при которых содержание эозинофилов в крови составляет 15% и более, обычно при увеличении общего числа лейкоцитов [Hoffman R, Benz Jr. EJ, Shattil SJ, et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingston; 2005:768].
Повышение количества эозинофилов в крови и тканях сопровождает различные по этиологии и патогенезу заболевания. Среди них: паразитарные инвазии, широкий спектр аллергических состояний, включая астму, ринит, носовые полипы, эозинофильный колит, эозинофильные синдромы, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит, ревматические болезни (ревматоидный артрит, диффузный эозинофильный фасциит, синдром Черджа- Строса, узелковый периартериит), а также патологии неясной этиологии (эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит) [Blanchard С, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil// Adv Immunol. 2009; 101 :81-121].
Среди аллергических заболеваний наиболее важной с медицинской точки зрения считается бронхиальная астма, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся эпизодической обструкцией потока воздуха, воспалением дыхательных путей и повышенной бронхиальной реактивностью на неспецифичные аллергены.
Существует большое количество доказательств, что эозинофилы являются ключевым компонентом аллергического ответа при астме. Секретируемые тучными клетками IL-3, IL-5 способствуют аккумулированию эозинофилов в легкие, последующей активации этих клеток с выделением LTC4, эозинофильного катионного протеина, главного основного протеина, нейротоксина, эозинофильной пероксидазы (ЕРО), трансформирующего росткового фактора, свободных радикалов [Blanchard С, Rothenberg ME. Biology of the eosinophil// Adv Immunol. 2009; 101 :81-121 ].
Выявляется прямая корреляционная зависимость между активностью воспалительного процесса при бронхиальной астме и содержанием эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови [Bjornsson Е., Janson С, Hakansson L. et al. Serum eosinophil cationic protein in relation to bronchial asthma in young Swedish population. Allergy 1994; Vol. 49: 400-407]. В лаважной жидкости бронхов у больных бронхиальной астмой выявляется увеличение количества эозинофилов. На поверхности эозинофилов имеются низкоаффинные рецепторы для IgE, в связи с этим эозинофилы могут непосредственно активироваться причиннозначимыми аллергенами. На поверхности эозинофилов выявлены также рецепторы к IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, PAF, простагландинам. Через эти рецепторы указанные цитокины и липидные медиаторы способны индуцировать активацию эозинофилов и высвобождение ими медиаторов (LTC4, PAF) и цитокинов (IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, GM-CSF, TGFp). Возникающая под воздействием эозинофильных белков деструкция эпителия дыхательных путей способствует развитию бронхиальной гиперреактивности, снижению барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей.
Большое внимание сейчас уделяется возможной роли эозинофилов в восстановлении и ремоделировании ткани, так как обнаружена четкая связь между эозинофилией в тканях и некоторыми фиброзными заболеваниям (эндомиокардиальным фиброзом печени у больных гиперэозинофильным синдромом, узловым склерозирующим вариантом болезни Ходжкина, фиброзом под базальной мембраной при бронхиальной астме) [Noguchi Н. et al. Tissue eosinophilia and eosinophil degranulation in syndromes associated with fibrosis// Am. J. Pathol. 1992, Vol. 140. P. 521-528].
Эозинофилы - источник нескольких фиброгенных и ростовых факторов, среди которых трансформирующий фактор-β (TGF-β), фактор роста фибробластов (FGF)-2, эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), матриксные металлопротеиназы (ММР)-9, IL-Ι β, IL-13 и IL-17. Клинические испытания анти- IL-5 антител также подтвердили роль эозинофилов в событиях, связанных с отложением определенных матриксных белков в ретикулярной базальной мембране [Kay АВ, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodeling in asthma//Trends Immunol. 2004, Vol. 25, P. 477-82].
В настоящее время самым распространенным способом лечения астмы является применение кортикостероидов (будесонид, беклометазон дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат) путем ингаляции. Однако кортикостеройды функционируют, индуцируя общее иммуносупрессирующее действие, и имеют место неблагоприятные побочные эффекты, связанные с их длительным применением, включая высокое кровяное давление, остеопороз и развитие катаракт [Barnes PJ. New drugs for asthma//Semin Respir Crit Care Med. 2012; 33(6):685-94]. Кортикостеройды необходимо принимать каждый день и поэтому соблюдение этого требования пациентом является другой проблемой для успешного применения указанных лекарственных средств. Кроме того, существуют пациенты, не восприимчивые к применению кортикостероидов, которым требуется применение альтернативной терапии. Избирательная направленность на мишень - эозинофилы, может преодолеть неблагоприятные эффекты использования общих иммуносупрессорных средств плейотропного действия. В настоящее время проводятся клинические испытания препаратов, направленных на снижение эозинофилии за счет ингибирования взаимодействия интерлейкина-5 с рецептором IL-5Ra, расположенным на поверхности эозинофила. К таким препаратам относятся гуманизированные моноклональные антитела (мАт) против IL-5 и конкурентные ингибиторы IL-5Ra.
Среди нейтрализующих IL-5 моноклональных антител наиболее эффективными можно назвать SB240563 (меполизумаб, Glaxo Smith Kline). По данным [Nair Р, Pizzichini МММ, Kjarsgaard М, et al. Mepolizumab for prednisone- dependent asthma with sputum eosinophilia. NEJM. 2009; 360:985-93] терапия меполизумабом преднезолон-зависимых астматиков снизила эозинофилию в крови и мокроте, и, главное, улучшила состояние пациентов, снизив количество эпизодов обострения и дозу преднизолона. В другом исследовании, применение анти-1Ь-5 антител (меполизумабома) пациентами с кортикостеройд- нечувствительной астмой также привело к снижению частоты эпизодов обострения и улучшило самочувствие по опроснику AQLQ. Помимо влияния на астму в этом испытании дополнительно было зарегистрировано терапевтическое действие в отношении полипозной ринусиносопатии [Haldar Р, Brightling СЕ, Hargadon В, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. NEJM. 2009; 360:973-84].
В независимом испытании на взрослых пациентах с полипозной ринусиносопатией меполизумаб значительно снижал содержание ЕСР и растворимой формы IL-5Ra в крови, а также концентрацию IL-5Ra, IL-6 и IL-lb в носу, что коррелировало с облегчением течения заболевания по общей шкале полипов (total polip score) [Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, et al. Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol. 2011 ;128(5):989-995].
Использование анти-IL-S антител не ограничивается бронхиальной астмой и полипозной ринусиносопатией. Данная терапия эффективна и при других эозинофил-опосредованнных заболеваниях. Например, у пациентов с гиперэозинофильным синдромом терапия меполизумабом снизила эозинофилию крови и позволила сократить дозу принимаемого преднизолона [Rothenberg ME, Κΐίοπ AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. NEJM. 2008;358(12): 1215— 28]. У пациентов с эозинофильным эзофагитом на фоне терапии анти-1Х-5 антителами наблюдалось улучшение клинической картины, связанное со снижением дисфагии, наблюдалось 6-ти кратное снижение уровня эозинофилов в крови и у некоторых пациентов была снижена гиперплазия эпителия пищевода [Stein ML, Collins МН, Villanueva JM, et al. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy for eosinophilic esophagitis. J Allergy CLin Immunol. 2006;1 18(6): 1312-9]. В клиническом испытании препарата на детях показано, что пациенты, в крови которых не более 20 эозинофилов в одном поле зрения микроскопа, имели улучшение по показателям: покраснение, хрупкость, борозды и вертикальные линии пищевода [Assa'ad АН, Gupta SK, Collins МН, et al. An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis. Gastroenterology. 201 1 ; 141 (5): 1593-604].
Также меполизумаб успешно применяется в качестве терапии эозинофильного васкулита [Kahn JE, Grandpeix-Guyodo С, Marroun I, et al. Sustained response to mepolizumab in refractory Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 :267-70] . Ежемесячное введение меполизумаба 28-летней женщине снизило содержание эозинофилов в крови до нормального уровня, предотвратило формирование кортикостероидной астмы и по данным рентгенограммы улучшило состояние легочной паренхимы [Kim S, Marigowda G, Oren E, Israel E, Wechsler M. Mepolizumab as a steroid-sparing treatment option in patients with Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 : 1336^3]. При проведении клинических испытаний у пациентов с эозинофильным васкулитом и выраженной эозинофилией терапия меполизумабом позволила снизить дозу кортикостеройдов. Также была снижена эозинофилия, но после прекращения исследования обострения повторились [Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T, et al. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy. 2005; 60(5):693-6].
По данным [Amini-Vaughan ZJ, Martinez-Moczygemba M, Huston DP. Therapeutic strategies for harnessing human eosinophils in allergic inflammation, hypereosinophilic disorders, and cancer //Curr Allergy Asthma Rep. 2012, Vol. 12, N°5. P. 402-412] меполизумаб находится на второй стадии клинических испытаний для терапии астмы, эозинофильного эзофагита взрослых, эозинофильного эзофагита детей, эозинофильного васкулита и полипозных ринусиносопатий и на третьей стадии клинических испытаний в качестве лечения гиперэозинофильного синдрома, эозинофильного эзофагита детей, астмы, индуцированной риновирусом и хронического обструктивного бронхита. Другой препарат, реслизумаб (Cephalon), также являющийся гуманизированными монокланальными антителами SCH55700 к IL-5 проходит вторую стадию клинических испытаний в качестве терапии гиперэозинофильного синдрома и лоаоза, и третью стадию - в качестве терапии астмы и эозинофильного эзофагита детей. Все это позволяет заключить, что избирательная терапия, направленная на снижение эозинофилии - перспективное направление в лечении заболеваний, опосредованных данным типом клеток (бронхиальной астмы, аллергического ринита, аллергического конъюктивита, атопического дерматита, полипозной ринусиносопатий, эозинофильного эзофагита, эозинофильного васкулита, гиперэозинофильного синдрома).
Однако терапия с помощью мАт влечет за собой несколько недостатков. Моноклональные антитела являются дорогими терапевтическими средствами, которые необходимо принимать в течение месяца или двух месяцев. Важным фактором является проблема несоблюдения предписаний пациентами, которая возникает из-за многократных визитов к врачу для введения инъекционного лекарственного средства. Кроме того, отклонения в аллотипах между пациентом и терапевтическим антителом может привести к тому, что терапия моноклональным антителом в конечном итоге станет неэффективной. Высокая доза мАт и возможность образования иммунных комплексов также могут снижать эффективность пассивной иммунизации.
Другие способы, обеспечивающие терапевтические средства против патологических состояний, характеризующихся эозинофилией, описаны в WO 97/45448 и WO 03/040164. В заявке WO 97/45448 предложено применение «модифицированных и вариантных форм молекул IL5, способных антагонизировать активность IL5» для улучшения, ослабления или уменьшения другим образом отклоняющихся от нормы эффектов, вызванных нативными и мутантными формами IL5. Сообщается, что антагонизирующее действие является результатом вариантных форм IL5, связывающихся с низкоаффинной цепью IL5R, но не с высокоаффинными рецепторами. Действуя таким образом, варианты конкурируют с IL5 за связывание с его рецепторами, не влияя на физиологические действия IL5.
В заявке WO 03/040164 предложена композиция для вакцинации, направленной на эндогенное формирование антител к IL-5, IL-13 и эотаксину, т.е. к ключевым факторам созревания, активации, локализации и жизнеспособности эозинофилов. Композиция содержит вирусоподобную частицу и по меньшей мере один связанный с ней белок или пептид IL-5, IL-13 или человеческого эотаксина. Согласно изобретению данная композиция применима для получения вакцин, используемых для лечения аллергических заболеваний с эозинофильным компонентом и в качестве фармацевтической вакцины для профилактики или лечения аллергических заболеваний с эозинофильным компонентом.
В заявке N° 8501 176 предложено использование антител, связывающих IL- 5R. Данные антитела включают участок, специфически связывающийся с рецептором IL-5 (IL-5R) и Fc-фрагмент. Изобретенный способ снижает количество эозинофилов в крови, в костном мозге, желудочно-кишечном тракте (например, пищеводе, желудке, тонкой и толстой кишки) или в легких и за счет этого сокращает клинические проявления астмы и хронического обструктивного бронхита легких у людей (http ://w w. patentgenius .com/ patent/ 8501 176. html) .
В статье Yong Sup Lee et al., Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)- glochidine and (±)- glochidicine. Heterocycles. Vol 37. No 1. 1994, раскрыто получение сукцинимида гистамина, сплавлением дигидрохлорида гистамина и янтарного ангидрида при нагревании исходных реагентов до 200-230°С в течение 40 минут.
В публикации международной заявки WO 2007/007054 раскрыты производные сукцинимидов и глутаримидов общей формулы (I), обладающие действием ингибирующим метилирование ДНК в клетках, в частности опухолевых клетках. Раскрытые в данной публикации соединения получают реакцией сочетания аминопроизводного соединения, содержащего углеводородную цепь, с соответствующим ангидридом или кислотой или эфиром, с последующим, если необходимо, закрытием кольца, необязательно в присутствии основания.
Описанные способы синтеза имидов глутаровой кислоты, заключаются в нагревании дикарбоновой кислоты или ее производного, такого как ангидрид, диэфир и др. с первичным амином или его амидом (термическая циклизация) [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под ред. проф. Н. Н. Суворова. М., Химия, 1968, стр. 446], циклизации моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как уксусный ангидрид [Shimotori et al, Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst. Flavour and Fragrance Journal, 2007, V. 22, M° 6, P. 531-539], ацетилхлорид [Ito et al,; Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of ParoxetineV/Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, Ш 2, P. 290-291], карбонилдиимидазол [Polniaszek, et al; Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions.//Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, N° 1 , P. 215-223], глутаровый или янтарный ангидриды [Ainhoa Ardeo et al, A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-a]indolizidinones via a diastereo selective intramolecular ct- amidoalkylation reaction. /Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448].
В международной публикации патентой заявки WO2007/000246 описан способ синтеза глутаримидов алкилированием пиперидин-2,6-диона и пирролидин-2,5-диона соответствующими галогенпроизводными в ДМФА, с выделением целевых замещенных имидов методом препаративной хроматографии, что неприменимо для синтеза макроколичеств.
Таким образом, целью настоящего изобретения является применение нетоксичных производных глутаримидов, эффективных для лечения эозинофильных заболеваний, преимущественно аллергической природы, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, полипозные ринусиносопатии, эозинофильный колит, эозинофильный синдром, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, синдром Чержа-Строса, анафилактический шок, отек Квинке, эозинофильный васкулит, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит и фиброзы. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению производных глутаримидов общей ормулы (I):
Figure imgf000011_0001
в котором Ri и R'i независимо представляют собой водород или С[-С6 алкил, например, метил;
R2 представляет собой
Figure imgf000011_0002
необязательно замещенный С]-С6 алкилом, для лечения эозинофильньгх заболеваний, преимущественно аллергической природы, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, полипозные ринусиносопатии, эозинофильный колит, эозинофильный синдром, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, синдром Чержа-Строса, анафилактический шок, отек Квинке, эозинофильный васкулит, эозинофильный эзофагит. эозинофильный гастроэнтерит и фиброзы, раскрытых в заявке RU 20131 16826 от 12.04.2013.
Авторы обнаружили, что производные глутаримидов подавляют эозинофилию на различных моделях воспаления во всех оцениваемых биологических средах (кровь, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)) и тканях. В частности, на модели сефадекс-индуцированного воспаления легкого у крыс производные глутаримидов снижали содержание эозинофилов в БАЛ, на модели овальбумин-индуцированной астмы у морских свинок производные глутаримидов снижали эозинофилию в БАЛ и крови.
Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическому способу лечения эозинофильньгх заболеваний, преимущественно аллергической природы, предпочтительно бронхиальной астмы, аллергического ринита, полипозных ринусиносопатий, эозинофильного колита, эозинофильного синдрома, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, синдрома Чержа-Строса, анафилактического шока, отека Квинке, эозинофильного васкулита, эозинофильного эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита или фиброза, включающему введение пациенту эффективного количества производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения эозинофильных заболеваний, преимущественно аллергической природы, предпочтительно бронхиальной астмы, аллергического ринита, полипозных ринусиносопатий, эозинофильного колита, эозинофильного синдрома, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, синдрома Чержа- Строса, анафилактического шока, отека Квинке, эозинофильного васкулита, эозинофильного эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита или фиброза, представляющему собой производные глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения эозинофильных заболеваний, преимущественно аллергической природы, предпочтительно бронхиальной астмы, аллергического ринита, полипозных ринусиносопатий, эозинофильного колита, эозинофильного синдрома, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, синдрома Чержа-Строса, анафилактического шока, отека Квинке, эозинофильного васкулита, эозинофильного эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита или фиброза, включающая эффективное количество производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Синтез указанных выше производных глутаримидов общей формулы (I) раскрыт в заявке RU 20131 16826 от 12.04.2013.
Применяемые в настоящем изобретении соединения могут быть получены способом, включающим нагревание исходных моноамидов дикарбонов х кислот с водоотнимающим агентом в среде органического растворителя или в среде самого водоотнимающего агента необязательно с добавлением ацетата натрия. В качестве водоотнимающих агентов в данном способе могут быть использованы ангидриды дикарбоновых кислот, хлорангидриды органических кислот и карбонилдиимидазол .
Исходные моноамиды дикарбоновых кислот, а также способы их получения раскрыты в публикации международной заявки WO 1999/001 103.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предпочтительными используемыми в настоящем изобретении соединениями являются соединения общей формулы (I),
Figure imgf000013_0001
в которой Ri и R'i независимо представляют собой водород или метил; R2 представляет собой
Figure imgf000013_0002
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1.
Таблица 1
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Производные глугаримидов общей формулы (I) обладают терапевтическим действием в отношении эозинофильных заболеваний. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения бронхиальной астмы, аллергического ринита, полипозных ринусиносопатий, эозинофильного колита, эозинофильного синдрома, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, синдрома Чержа-Строса, анафилактического шока, отека Квинке, эозинофильного васкулита, эозинофильного эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита и фиброзов.
Соединения настоящего изобретения вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединения общей формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, интраназально, ингаляционно и ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные инъекции или вливания.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 30 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,25 до 10 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального и интраректального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, манит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция. В качестве связующего компонента могут быть использованы, такие вещества как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции, такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилпеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид или карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Следует отметить, что для соединений настоящего изобретения не выявлено отрицательных побочных действий и не обнаружено противопоказаний к применению. При этом при исследовании токсичности соединений настоящего изобретения в дозе 1500 мг/кг, перорально, не зарегистрировали гибели экспериментальных животных. P T/RU2014/000855
16
Детальное описание соединений настоящего изобретения, исследования фармакологической активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения, и не ограничивающими его объем.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Синтез указанных выше производных глутаримидов общей формулы (I) раскрыт в заявке RU 2013 16826 от 12.04.2013.
Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы (I)
Средства и методы
Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках "Kieselgel 60 F254" (фирмы "Merck", Германия) в системе растворителей: хлороформ-метанол (9: 1 ) (1 ), хлороформ-метанол (1 : 1) (2).
Хроматограммы и электрофореграммы проявлялют хлор- тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
ЖХ МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical
HPLC SCLlOAvp, масс-спектрометр РЕ SCIEX API 165 (150) (Канада). Условия: колонка Waters ACQUITY UPLC ВЕН CI 8 1.7um 2.1x50mm, градиент элюирования в системе вода с 0,1% НСООН - ацетонитрил с 0,1% НСООН.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu в условиях: колонка Luna С18 (2) 100А 250x4,6 мм (сер. 599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0: метанол (условия А); колонка Merk.LiChroCART 250x4 мм 5 мкм. LiChrospher 100RP-8E 5 мкм.С8. Serial number 1.50837.0001, градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный буферный раствор рН 7,5. 'ацетонитрил (условия Б); градиент элюирования в системе буфер с 1- гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3: ацетонитрил (условия В); колонка Symmetry С18 150x4,6 мм, градиент элюирования в системе буферный раствор с 1 -гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3 : ацетонитрил (условия С).
Ή-ЯМР спектры регистрируют на приборе Bruker DPX-400 (Германия). Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс- спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex ("Bruke ', Германия).
Пример 1
1-(2-(Ш-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион (соединение 1 )
В плоскодонную колбу (250 мл) загружают 60 мл Ν,Ν'-диметилформамида и 20 г 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. При интенсивном перемешивании прибавляют 17,3 г (1 ,2 экв.) карбонилдиимидазола. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 90°С в течение 2 часов, контроль реакции методом Ή NMR (пробу, 0,5 мл, разбавляют серным эфиром, выпавший осадок растворяют в ДМСО d6). При отсутствии исходной 2-(имидазол-4-ил)- этанамид пентандиовой-1 ,5 кислоты в реакционной массе, ее охлаждают и выливают в трехкратный объем метил- трет-бутилового эфира (180 мл). Оставляют при перемешивании на 1 час, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 60 мл метил-трет-бутилового эфира, сушат. Выход технического 1 -(2- (1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 12,4 г (67%).
В плоскодонную колбу на 100 мл загружают 12 г технического 1 -(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и 36 мл изопропанола. Смесь нагревают до полного растворения осадка, затем прибавляют 1 ,2 г активированного угля и выдерживают при кипячении в течение часа. Раствор еще горячим быстро отфильтровывают через предварительно нагретый керамический фильтр. Осадок на фильтре промывают 6 мл горячего изопропанола. Горячий маточный раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь при перемешивании для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 6 мл колодного изопропанола, сушат. Выход 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2,6-диона после перекристаллизации составляет 10,1 г (84%). Rf 0,43 (1). Продукт анализировали методом ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]=208. ВЭЖХ в условиях А: индивидуальный пик, время удерживания 15,5 мин. Спектр ЯМР Ή (400,13 МГц, ДМСО-с16, 6, м.д., J/Гц): 1,81 (пент. 2Н, СН2СН2СН2, J=6,5 Гц); 2,58 (м, 6Н, СН2С, СН2СН2СН2); 3,82 (т, 2Н, CH2N, J=7,8 Гц); 6,77(уш.с, 1Н, ССН); 7,49 (с, 1 Н, NCH ); 1 1,81 (уш.с, 1 Н, NH).
При необходимости для синтеза соединений по настоящему изобретению применяют защиту атома азота в гетероциклах, например, защитную группу карбаматного типа, такую как трет-бутоксикарбонильная (Вое). По аналогичным вышеуказанной методикам получены следующие соединения, представленные в таблице 2:
Таблица 2
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Пример 2
1-(2-(1 ,3-бензотиазол-2-ил)этил)пиперидин-2,6-дион (соединение 4) Смесь 22 г (0,075моль) 2-(1 ,3-бензотиазол-2-ил)-этанамид пентандиовой- 1 ,5 кислоты и 23 г (0,225 моль) уксусного ангидрида кипятят в 150 мл диоксана 3 часа. Диоксан удаляют в вакууме, добавляют 200 мл воды, нейтрализуют 30% гидроксидом натрия до нейтральной среды. Выпавшее масло затирают в кристаллы. Осадок очищают колоночной хроматографией (Si02 60-100мкм, элюент: этилацетат-гексан(1 :1)). Получают 16.5 г (79.9%). ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,26 мин, [М+Н]+=275. ВЭЖХ в условиях А, индивидуальный пик, время удерживания 9,3 мин. Спектр ЯМР Ή (400.13МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J Гц): 1.85 (pent. 2Н. СН2С/£СН2> , J= 6.8 Hz); 2.59 (t, 4H, СН2СЯ2СН2, J= 6.8 Hz ); 3.24 (t, 2H, CH C, J= 7.3 Hz); 4.08 (t, 2H, C N, J= 7.3 Hz); 7.43, 7.49(t, 1H, Ar, j= 7,6 Hz ); 7.96, 8.04 (d, 1H, Ar, j= 7,6 Hz).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения, представленные в таблице 3:
Таблица 3
Figure imgf000022_0001
Пример 3
Таблетки, покрытые оболочкой, 2 мг, 10 мг и 100 мг
Состав на одну таблетку, покрытую оболочкой.
Дозировка 2 мг 10 мг 100 мг
Активное вещество:
соединение общей формулы I 2,00 мг 10 мг 100 мг
Вспомогательные вещества:
микрокристаллическая целлюлоза 47,70 мг 70,55 мг 95,90 мг лактоза моногидрат 49,00 мг 67,50 мг 99,00 мг натрия гликолят крахмал 0,50 мг 0,75 мг 1 ,50 мг тальк 0,40 мг 0,60 мг 1,20 мг магния стеарат 0,40 мг 0,60 мг 2,40 мг
Масса ядра таблетки 100,00 мг 150,00 мг 300,00 мг
Пленочное покрытие 3,00 мг 4,50 мг 9,00 мг
Масса таблетки 103,00 мг 154,50 мг 309,00 мг
Тесты на биологическую активность
Средства и методы
Морфологическое исследование гистологических препаратов проводили при помощи светооптического микроскопа Leica DM LS (Leica Microsystemc, Германия). Микроморфом етрическое исследование выполняли с помощью окуляр-микрометра микроскопа Leica DM LS. Микрофотографирование проводили при помощи цифровой фотокамеры Leica DC320 (Leica Microsystemc, Германия).
Математическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики при помощи программы Statistica 6.0. Для анализа данных применяли описательную статистику: данные проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Поскольку данные принадлежали к нормальному распределению, межгрупповые различия анализировали параметрическими методами с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.
Далее приведен неограничивающий перечень примеров, иллюстрирующих биологическую активность заявленных соединений общей формулы (I).
Пример 4
Оценка эффективности соединений общей формулы (I) на модели астмы у морских свинок
Индукцию бронхиальной астмы у морских свинок осуществляли по стандартной методике [Ricciardolo FL, Nijkamp F, De Rose V, Folkerts G. The guinea pig as an animal model for asthma// Current Drug Targets. 2008 Jun; 9(6):452- 65]. Животных иммунизировали однократным внутрибрюшинным введением 0,5 мл раствора, содержащего 100 мкг/мл овальбумина (Sigma) и 100 мг/мл гидрокиси алюминия. Интактным животным внутрибрюшинно вводили физ. раствор в объеме 0,5 мл.
На 29, 30 и 31 день эксперимента проводили провокацию гиперреактивности дыхательных путей путем ингаляционного введения овальбумина в возрастающих концентрациях - 0,1 , 0,3 и 0,5 мг/мл в 1, 2 и 3 день провокации, соответственно. Ингаляцию осуществляли в течение 5 минут или до появления выраженных признаков асфиксии (падение на бок). На 32-ой день животным вводили разрешающую дозу овальбумина - 1 мг/мл в течение 5 минут с оценкой бронхоспастической реакции.
Исследуемые соединения вводили животным внутрижелудочно ежедневно один раз в день в течение 6 или 10 суток, заканчивая за 2 суток до введения разрешающей дозы антигена.
Оценку бронхоспастической реакции проводили по изменению частоты и глубины дыхательных движений, а также по такому признаку асфиксии, как падение животного на бок. Спирограмму регистрировали с помощью оборудования для лабораторных исследований ADInstruments (Австралия) с использованием базовой регистрирующей станции PowerLab 8sp. и программы LabCart. Для регистрации использовали датчик воздушного потока для лабораторных животных и спирограф со встроенным усилителем (ADInstruments).
Через 24 часа после введения разрешающей дозы овальбумина у животных отбирали бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и кровь из полостей сердца. Взятие БАЛ проводили под наркозом путем промывания легких 5-ю мл подогретого до 37°С физиологического раствора через трахею при помощи шприцевого дозатора.
В жидкости бронхоальвеолярного смыва с помощью камеры Горяева подсчитывали абсолютное количество клеточных элементов в 1 мкл смыва (цитоз). Затем БАЛ центрифугировали при 200 g в течение 10 минут. Из осадка клеток готовили мазки, которые в дальнейшем фиксировали в метаноле и окрашивали по Романовскому-Гимзе для подсчета эндопульмональной цитограммы.
Кровь анализировали на гемоцитометре с целью определения лейкоформулы. Исследование включало 3 эксперимента, в первом производилась оценка влияния исследуемых соединений N° 1-6 на клеточный состав БАЛ, во втором и третьем - оценка влияния соединений N° 1 и N° 2 на клеточный состав БАЛ, клеточный состав крови и на выраженность бронхоспазма.
10-кратное введение соединений N° 1-6 морским свинкам в дозе 14 мг/кг снизило увеличенное на фоне развития патологии количество клеточных элементов в БАЛ с 17,3x 109 кл/л до 2,5-6,3x 109 кл/л (таблица 4). Преимущественно исследуемые соединения снизили количество эозинофилов: в контрольной группе количество эозинофилов в БАЛ составило 7,05x 109 кл/л, в группах, получавших лечение - 0,60- 1,61 х Ю9 кл/л, т.е. на 91-77% меньше.
Количество клеточных элементов в БАЛ на модели бронхиальной астмы у морских свинок
(М±т, п=9)
Figure imgf000026_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стыодента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стыодента при р<0,05
Введение исследуемых соединений в более низких дозах (0,045, 0,14 и 1,4 мг/кг) и в двух режимах (10-ти и 6-ти кратно) показало, что соединения снижают эозинофилию в БАЛ в широком диапазоне доз (0,045-14 мг/кг) и при разных схемах лечения (таблица 5). Помимо этого во всех тестируемых дозах исследуемые соединения снизили количество лимфоцитов и в некоторых дозах количество моноцитов в БАЛ, что свидетельствует о подавлении местной воспалительной реакции в легком.
Таблица 5
Количество клеточных элементов в БАЛ на модели бронхиальной астмы у морских свинок (М±т, п=8)
Figure imgf000028_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдеита при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдеита при р<0,05
Исследуемые соединения снизили эозинофилию крови. В группе контроля количество эозинофилов в крови в 6-8 раз превышало данный показатель интактных животных. Введение исследуемых соединений позволило сохранить его на уровне интактных животных (таблица 6).
Таблица 6
Количество клеточных элементов в к ови на модели б онхиальной астмы мо ских свинок (М±т, гг=8)
Figure imgf000030_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05
Определение выраженности бронхоспазма у морских свинок в ответ на ингалирование им провокационной дозы овальбумина позволило установить, что на модели бронхиальной астмы исследуемые соединения снижают не только эозинофилию, но и клинические проявления заболевания. В частности, если в группе контроля, получавших плацебо, из 8-ми животных 5 имели выраженный бронхоспазм с острой и подострой фазой, то в группах животных, получавших исследуемые соединения, такие животные либо отсутствовали, либо их количество не превышало 2 шт. В свою очередь количество животных с нормальной глубиной и частотой дыхания (без бронхоспазма) возрастало с 0-1 шт. в группе контроля до 4-7 шт. в группах, получавших лечение (таблица 7).
Таблица 7
Выраженность бронхоспазма у морских свинок на модели бронхиальной астмы
Figure imgf000032_0001
Полученные результаты дают убедительные доказательства того, что на экспериментальных моделях эозинофилии, в частности бронхиальной астмы и др., исследуемые соединения подавляют эозинофилию и снижают клинические проявления заболевания.
Пример 5
Оценка эффективности соединений общей формулы (I) на модели сефадекс-индуцированного эозинофильного воспаления легких у крыс
Модель сефадекс-индуцированного эозинофильного воспаления легких у крыс реализовали по стандартной методике [Evaldsson С, Ryden I, Uppugunduri S. Isomaltitol exacerbates neutrophilia but reduces eosinophilia: new insights into the sephadex model of lung inflammation//Int Arch Allergy Immunol. 2011 ; 154(4):286- 94]. Крысам-самцам линии Вистар однократно ингаляционно вводили Сефадекс G-200 (Pharmacia, Sweden) в дозе 5 мг/кг. Исследуемые соединения вводили животным внутрижелудочно четырех-кратно: за 24 и 1 ч до, а также 24 и 45 ч после введения сефадекса. Препарат сравнения будесонид вводили по той же схеме ингаляционно в дозе 0,5 мг/кг. Через 48 ч после ингаляции сефадекса производили забор бронхоальвеолярного лаважа. В лаваже оценивали суммарное количество лейкоцитов и определяли лейкоцитарную формулу. Количество крыс в группе - 7-10 шт.
Анализ БАЛ показал, что однократное ингаляционное введение сефадекса
G-200 крысам вызывает выраженный приток лейкоцитов в легкое. Количество всех клеточных типов было увеличено в группе контроля по сравнению с интактными, однако максимальное увеличение было отмечено в отношении эозинофилов (таблицы 8-9).
Внутрижелудочное введение соединений общей формулы (I) крысам снизило содержание эозинофилов в БАЛ в несколько раз. Заявляемые соединения проявляют активность в широком диапазоне тестируемых доз. Таблица 8
Количество клеточных элементов в БАЛ на модели сефадекс-индуцированного эозинофильного воспаления легких у крыс (М±т, п=10)
Figure imgf000034_0001
Примечания:
* - отличие от группы иптактных по t-критерию Стыодента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Таблица 9
Количество клеточных элементов в БАЛ на модели сефадекс-индуцированного эозинофильного воспаления легких у крыс (М±т, п=7)
Figure imgf000035_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактпых по t-критерию Стьюдента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Пример 6
Оценка эффективности соединений общей формулы (I) на модели лейкотриен-индуцированного эозинофильного воспаления легких у морских свинок
Модель лейкотриен-индуцированного эозинофильного воспаления легких у морских свинок реализовали по стандартной методике [Underwood DC1, Osborn RR, Newsholme SJ, Torphy TJ, Hay DW. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody// Am J Respir Crit Care Med. 1996 Oct;154(4 Pt l):850-7.]. Самцам морских свинок (250-300 гр) в условиях двухкамерного плетизмографа (Emka Technologies, France) в течение 1 минуты ингалирововали раствор лейкотриена D4 (LTD4, Cayman Chemical, USA) концентрацией 10 мкг/мл (скорость потока - 250 мл/мин). Исследуемое соединение вводили животным внутрижелудочно четырех-кратно: за 24 и 1 ч до, а также 24 и 45 ч после ингаляции LTD4. Препарат сравнения монтелукаст (0.8 мг/кг) вводили внутрижелудочно однократно за 1 час до ингаляции LTD4. Через 48 ч после ингаляции LTD4 производили забор бронхоальвеолярного лаважа. В лаваже оценивали суммарное количество лейкоцитов и определяли лейкоцитарную формулу. Количество морских свинок в группе - 8 шт.
Анализ БАЛ показал, что однократное ингаляционное введение лейкотриена D4 морским свинкам вызывает выраженный приток нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов в лёгкое. Наиболее выраженное увеличение количества клеток (в 25 раз) наблюдалось в отношении эозинофилов (таблица 10).
Внутрижелудочное введение исследуемого соединения морским свинкам снизило содержание эозинофилов в БАЛ в 2.1 -3.4 раза. Соединение оказало эффект в широком диапазоне доз (0.14-14 мг/кг). Сравнительный анализ эффективности исследуемого соединения и монтелукаста показал, что по выраженности действия исследуемое соединение не уступает антагонисту лейкотриеновых рецепторов. Таблица 10
Количество клеточных элементов в БАЛ па модели лейкотриен-индуцированного эозинофильного воспаления легких у крыс (М±т, п=8)
Figure imgf000037_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05.
Пример 7
Оценка эффективности соединений общей формулы (1) на модели аллергического ринита у морских свинок
Модель аллергического ринита реализовали по стандартной методике [Vishnu N. Thakare, M.M. Osama, Suresh R. Naik. Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs // Int Immunopharmacol. 2013 Sep;17(l): 18-25].
Морских свинок (250-300 гр) иммунизировали 4х кратным (на 0, 7, 14 и 21 сутки) внутрибрюшинным введением смеси овальбумина (100 мкг/свинка) и гидроксида аллюминия (5 мг/свинка), разведенных и суспендированных в физиологическом растворе. На 28-е сутки исследования раствор овальбумина (60 мг/мл) животным вводили интраназально по 20 мкл в каждую ноздрю. На 35-е сутки животным вводили раствор ОВА (200 мкг/мл, 25 мкл) внутрикожно, предварительно выбрив участок кожи на спине. Подтверждением наличия сенсибилизации было формирование отека и покраснения в месте инъекции. На 42-е сутки исследования проводили интраназальное введение раствора ОВА (60 мг/мл, 20 мкл/ноздря). С целью контроля формирования именно аллергического воспаления была сформирована группа ложноиммунизированных животных: на 0, 7, 14 и 21 сутки свинки получали раствор гидроксида аллюминия (5 мг/свинка), на 28-е и 35-е сутки - физ. раствор, на 42-е ОВА (60 мг/мл, 20 мкл/ноздря).
Исследуемые соединения (14 мг/кг) вводили животным внутрижелудочно Зх кратно: за 48, 24 и 1 ч до последнего интраназального введения ОВА. Препарат сравнения дексаметазон вводили внутрижелудочно однократно - за 3 ч до последнего интраназального введения ОВА.
В течение 2 ч после последнего введения ОВА проводили оценку клинических проявлений ринита: подсчитывали количество чихов, почесываний носа. Через 24 часа после последнего введения овальбумина производили забор назального смыва. В назальном смыве оценивали суммарное количество лейкоцитов и определяли лейкоцитарную формулу. Количество морских свинок в группе - 8 шт.
Анализ назального смыва показал, что аллергический ринит сопровождается выраженным притоком лейкоцитов в полость носа. Максимальное увеличение было отмечено в отношении количества эозинофилов (таблица 1 1 ).
Трехкратное внутрижелудочное введение соединений общей формулы (I) морским свинкам снизило содержание эозинофилов в назальном смыве до уровня ложноиммунизированных животных. По выраженности действия исследуемые соединения не уступали дексаметазону.
Таблица 11
Количество клеточных элементов в назальном смыве морских свинок на модели аллергического ринита (М±т, п=8)
Figure imgf000040_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05
Учет клинических проявлений аллергического ринита в течение 2х часов после последнего интраназального введения ОБА животным показал выраженное увеличение у экспериментальных животных количества чихов и почесываний носа, что свидетельствует о корректности реализованной модели аллергического ринита. Терапия соединениями общей формулы (I) снизила клинические проявления ринита до уровня ложноиммунизированньгх животных. Препарат сравнения дексаметазон оказал сходное действие (таблица 12).
Таблица 12
Клинические проявления аллергического ринита у морских свинок на
экспериментальной модели (М±т, п=8)
Figure imgf000041_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05 Пример 8
Оценка эффективности соединений общей формулы (I) на модели атопического дерматита у мышей
Модель атопического дерматита реализовали по стандартной методике [Mechanism of dinitrochlorobenzene-induced dermatitis in mice: role of specific antibodies in pathogenesis//PLoS One. 2009;4(1 1 ).].
Ha 0 и 12 сутки исследования самцам мышей линии Balb/c на выбритые участки спины наносили 100 мкл 2% раствора 1-хлор-2,4-динитробензола (ДНХБ, Sigma-Aldrich, США), приготовленного на 95% растворе этанола. На 17 сутки исследования на правое «опытное» ухо животным наносили 20 мкл 2% спиртового раствора ДНХБ дважды с интервалом 1 час. Исследуемое соединение и препарат сравнения дексаметазон вводили животным внутрижелудочно один раз в сутки на 8-17е сутки исследования.
На 18 сутки эксперимента животных эвтаназировали в С02-камере. Определяли массу «опытного» и «контрольного» уха. Вычисляли индекс реакции (ИР), выраженный в процентах разницы в массах «опытного» и «контрольного» уха.
Проведенное исследование показало, что соединения общей формулы (I) снижают индекс реакции на экспериментальной модели атопического дерматита. По выраженности действия заявляемые соединения не уступают стероидному препарату дексаметазону (таблица 13).
Таблица 13
Индекс реакции атопического дерматита у мышей (М±т, п=12)
Figure imgf000042_0001
Примечания:
* - отличие от группы интактных по t-критерию Стьюдента при р<0,05
& - отличие от группы контроля по t-критерию Стьюдента при р<0,05
Полученные результаты дают основание заключить, что на экспериментальных моделях эозинофилии, в частности, сефадекс- индуцированного эозинофильного воспаления легких у крыс, лейкотриен- индуцированного эозинофильного воспаления лёгких у морских свинок, аллергического ринита и астмы у морских свинок, атопического дерматита у мышей и др., соединения общей формулы (I) существенно снижают эозинофилию.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственное средство для лечения эозинофильных заболеваний, представляющее собой соединение общей формулы (I):
Figure imgf000043_0001
в котором R) и R'i независимо представляют собой водород или Ci-C6 алкил;
R2 представляет собой
Figure imgf000043_0002
необязательно замещенный Ci-C6 алкилом,
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Лекарственное средство по п.1 , где Ri и R'i независимо представляют собой водород или метил, и
R2 представляет собой
Figure imgf000043_0003
3. Лекарственное средство по п.1 , где соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
Figure imgf000044_0001
4. Лекарственное средство по п.1, где эозинофильные заболевания представляют собой бронхиальную астму, аллергический ринит, полипозные ринусиносопатии, эозинофильный колит, эозинофильный синдром, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, синдром Чержа-Строса, анафилактический шок, отек Квинке, эозинофильный васкулит, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит или фиброзы.
5. Фармацевтическая композиция для лечения эозинофильных заболеваний, включающая эффективное количество соединения общей формулы
(I):
Figure imgf000045_0001
в котором R] и R' I независимо представляют собой водород или Ci-C6 ал кил;
R2 представляет собой
Figure imgf000045_0002
необязательно замещенный Ci-C6 алкилом,
или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где Ri и R'i независимо представляют собой водород или метил, и
R представляет собой
Figure imgf000045_0003
7. Фармацевтическая композиция по п.5, где соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
Структура
Figure imgf000047_0001
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, где эозинофильные заболевания представляют собой бронхиальную астму, аллергический ринит, полипозные ринусиносопатии, эозинофильный колит, эозинофильный синдром, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, синдром Чержа-Строса, анафилактический шок, отек Квинке, эозинофильный васкулит, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит или фиброзы.
9. Способ лечения эозинофильных заболеваний, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (I):
Figure imgf000047_0002
в котором Ri и R'i независимо представляют собой водород или Ci-C6 алкил;
R2 представляет собой
Figure imgf000047_0003
необязательно замещенный С]-С6 алкилом,
или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по п.9, где Ri H R'I независимо представляют собой водород или метил, и
R2 представляет собой
Figure imgf000047_0004
Figure imgf000048_0001
11. Способ по п.9, где соединение общей формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей следующих соединений:
Структура
Figure imgf000048_0002
Ν-СНз
Figure imgf000049_0001
12. Способ по п.9, где заболевание представляет бронхиальную астму, аллергический ринит, полипозные ринусиносопатии, эозинофильный колит, эозинофильный синдром, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, синдром Чержа-Строса, анафилактический шок, отек Квинке, эозинофильный васкулит, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит или фиброзы.
13. Применение соединения общей формулы (I):
Figure imgf000049_0002
в котором Ri и R' i независимо представляют собой водород или С]-С6 алкил;
R2 представляет собой
Figure imgf000049_0003
необязательно замещенный Ci-C6 алкилом,
или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения эозинофильных заболеваний.
14. Применение по п.13, где R\ и R'i независимо представляют собой водород или метил, и
R2 представляет собой
Figure imgf000050_0001
15. Применение по п.13, где соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
Структура
Figure imgf000051_0001
16. Применение по п.13, где заболевание представляет собой бронхиальную астму, аллергический ринит, полипозные ринусиносопатии, эозинофильный колит, эозинофильный синдром, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, синдром Чержа-Строса, анафилактический шок, отек Квинке, эозинофильный васкулит, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит или фиброзы.
По доверенности
PCT/RU2014/000855 2013-11-14 2014-11-12 Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний WO2015072893A1 (ru)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LTEP14861410.0T LT3069720T (lt) 2013-11-14 2014-11-12 Farmacinė kompozicija, kurios sudėtyje yra glutarimido dariniai, ir jų panaudojimas eozinofilinių ligų gydymui
BR112016010515-0A BR112016010515B1 (pt) 2013-11-14 2014-11-12 Uso de um composto derivado de glutarimida no tratamento de doenças eosinofílicas
KR1020167013675A KR102312294B1 (ko) 2013-11-14 2014-11-12 글루타르이미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 호산구성 질병 치료에 있어서의 그 용도
EP14861410.0A EP3069720B1 (en) 2013-11-14 2014-11-12 Pharmaceutical composition containing glutarimide derivatives, and application thereof for treating eosinophilic diseases
KR1020207013125A KR102312013B1 (ko) 2013-11-14 2014-11-12 글루타르이미드 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 호산구성 질병 치료에 있어서의 그 용도
US15/036,603 US9949962B2 (en) 2013-11-14 2014-11-12 Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
SI201431407T SI3069720T1 (sl) 2013-11-14 2014-11-12 Farmacevtski sestavek, ki vsebuje derivate glutarimida, in njegova uporaba za zdravljenje eozinofilnih bolezni
CA2930231A CA2930231C (en) 2013-11-14 2014-11-12 Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
CN201480062492.5A CN105722511B (zh) 2013-11-14 2014-11-12 包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞性疾病的用途
ES14861410T ES2759530T3 (es) 2013-11-14 2014-11-12 Composición farmacéutica que contiene derivados de glutarimida, y la aplicación de la misma para el tratamiento de enfermedades eosinofílicas
DK14861410T DK3069720T3 (da) 2013-11-14 2014-11-12 Farmakologisk sammensætning indeholdende glutarimid-derivater og anvendelse deraf til behandling af eosinofile sygdomme
EA201690798A EA030961B1 (ru) 2013-11-14 2014-11-12 Применение производных глутаримидов для лечения эозинофильных заболеваний
MX2016006330A MX365781B (es) 2013-11-14 2014-11-12 Composicion farmaceutica que comprende derivados de glutarimida y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades eosinofilicas.
JP2016530898A JP2016540749A (ja) 2013-11-14 2014-11-12 グルタルイミド誘導体を含む医薬組成物、及び好酸球性疾患を処置するためのその適用
PL18206980T PL3466425T3 (pl) 2013-11-14 2014-11-12 Zastosowanie pochodnych glutarimidu w leczeniu chorób eozynofilowych
EP18206980.7A EP3466425B1 (en) 2013-11-14 2014-11-12 Use of glutarimide derivatives in the treatment of eosinophilic diseases
AU2014349246A AU2014349246C1 (en) 2013-11-14 2014-11-12 Pharmaceutical composition containing glutarimide derivatives, and application thereof for treating eosinophilic diseases
PL14861410T PL3069720T3 (pl) 2013-11-14 2014-11-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne glutarimidu i jej zastosowanie w leczeniu chorób eozynofilowych
UAA201606370A UA118687C2 (ru) 2013-11-14 2014-12-11 Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
IL245429A IL245429B (en) 2013-11-14 2016-05-01 A pharmaceutical preparation containing a derivative of glutarimide and its use in the treatment of eosinophilic diseases
US15/844,703 US10220029B2 (en) 2013-11-14 2017-12-18 Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
AU2018264084A AU2018264084C1 (en) 2013-11-14 2018-11-15 Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives, and application thereof for treating eosinophilic diseases
CY20191101215T CY1122500T1 (el) 2013-11-14 2019-11-19 Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει παραγωγα γλουταριμιδιου, και εφαρμογη αυτης για την αγωγη ηωσινοφιλικων νοσων
IL271352A IL271352B (en) 2013-11-14 2019-12-11 A pharmaceutical preparation containing a derivative of glutarimide and its use in the treatment of eosinophilic diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013150861/15A RU2552929C1 (ru) 2013-11-14 2013-11-14 Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
RU2013150861 2013-11-14

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/036,603 A-371-Of-International US9949962B2 (en) 2013-11-14 2014-11-12 Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
US15/844,703 Continuation US10220029B2 (en) 2013-11-14 2017-12-18 Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015072893A1 true WO2015072893A1 (ru) 2015-05-21

Family

ID=53057723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000855 WO2015072893A1 (ru) 2013-11-14 2014-11-12 Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9949962B2 (ru)
EP (2) EP3466425B1 (ru)
JP (4) JP2016540749A (ru)
KR (2) KR102312294B1 (ru)
CN (2) CN105722511B (ru)
AU (2) AU2014349246C1 (ru)
BR (1) BR112016010515B1 (ru)
CA (1) CA2930231C (ru)
CY (1) CY1122500T1 (ru)
DK (1) DK3069720T3 (ru)
EA (4) EA032955B3 (ru)
ES (2) ES2836887T3 (ru)
HU (1) HUE046671T2 (ru)
IL (2) IL245429B (ru)
LT (1) LT3069720T (ru)
MX (2) MX365781B (ru)
PL (2) PL3069720T3 (ru)
PT (1) PT3069720T (ru)
RU (1) RU2552929C1 (ru)
SG (1) SG10201900504XA (ru)
SI (1) SI3069720T1 (ru)
UA (1) UA118687C2 (ru)
WO (1) WO2015072893A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712281C1 (ru) * 2018-11-23 2020-01-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122020010204B1 (pt) * 2013-04-12 2022-03-03 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu "Pharmenterprises" Composto derivado de glutarimida, seu uso, composiçâo farmacêutica e método de de preparação
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
ES2973858T3 (es) 2014-02-28 2024-06-24 Regeneron Pharma Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R
MA46098A (fr) 2016-09-01 2019-07-10 Regeneron Pharma Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r
CN106539792B (zh) * 2016-11-07 2017-08-25 王晓旭 一种治疗高血脂症的药物
GEP20227354B (en) 2017-09-07 2022-02-25 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines
AU2020240132A1 (en) 2019-03-21 2021-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
WO2021262040A1 (ru) * 2020-06-26 2021-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6
WO2023113650A1 (ru) * 2021-12-15 2023-06-22 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Фармацевтическая композиция 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион для терапии заболеваний верхних дыхательных путей

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024133A1 (en) * 1993-04-09 1994-10-27 Cell Therapeutics, Inc. Ring-substituted cell signaling inhibitors
WO1997045448A1 (en) 1996-05-24 1997-12-04 Bresagen Limited An interleukin-5 antagonist
WO1999001103A2 (fr) 1997-07-04 1999-01-14 Vladimir Evgenievich Nebolsin Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique
WO2003040164A2 (en) 2001-11-07 2003-05-15 Cytos Biotechnology Ag Antigen arrays presenting il-5, il-3 or eotaxin for treatment of allergic eosinophilic diseases
WO2007000246A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Sanofi-Aventis Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
WO2007007054A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
RU2378284C2 (ru) * 2008-02-13 2010-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способы получения n-ацильных производных аминокислот (варианты)
RU2406727C2 (ru) * 2008-02-13 2010-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая n-ацильные производные аминокислот, и их применение в качестве противоаллергических, антианафилактических и противовоспалительных средств
RU2013116826A (ru) 2013-04-12 2014-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02196767A (ja) * 1988-10-11 1990-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体
HU9301856D0 (en) * 1990-12-24 1993-09-28 Merrell Dow Pharma Application of glutarimide derivatives for treating depressive and maniacal diseases
JP2010527356A (ja) 2007-05-14 2010-08-12 メディミューン，エルエルシー 好酸球レベルを低下させる方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994024133A1 (en) * 1993-04-09 1994-10-27 Cell Therapeutics, Inc. Ring-substituted cell signaling inhibitors
WO1997045448A1 (en) 1996-05-24 1997-12-04 Bresagen Limited An interleukin-5 antagonist
WO1999001103A2 (fr) 1997-07-04 1999-01-14 Vladimir Evgenievich Nebolsin Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique
WO2003040164A2 (en) 2001-11-07 2003-05-15 Cytos Biotechnology Ag Antigen arrays presenting il-5, il-3 or eotaxin for treatment of allergic eosinophilic diseases
WO2007000246A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Sanofi-Aventis Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
WO2007007054A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
RU2378284C2 (ru) * 2008-02-13 2010-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способы получения n-ацильных производных аминокислот (варианты)
RU2406727C2 (ru) * 2008-02-13 2010-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая n-ацильные производные аминокислот, и их применение в качестве противоаллергических, антианафилактических и противовоспалительных средств
RU2013116826A (ru) 2013-04-12 2014-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Experimental Methods in Organic Chemistry", 1968, pages: 446
"Mechanism of dinitrochlorobenzene-induced dermatitis in mice: role of specific antibodies in pathogenesis", PLOS ONE, vol. 4, no. 11, 2009
AINHOA ARDEO ET AL.: "A practical approach to the fused ?-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-a]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular a-amidoalkylation reaction", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 8445 - 8448, XP004463884, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2003.09.097
AMINI-VAUGHAN ZJ; MARTINEZ-MOCZYGEMBA M; HUSTON DP: "Therapeutic strategies for harnessing human eosinophils in allergic inflammation, hypereosinophilic disorders, and cancer", CURR ALLERGY ASTHMA REP, vol. 12, no. 5, 2012, pages 402 - 412, XP035106594, DOI: doi:10.1007/s11882-012-0290-3
ASSA'AD AH; GUPTA SK; COLLINS MH ET AL.: "An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis", GASTROENTEROLOGY, vol. 141, no. 5, 2011, pages 1593 - 1604, XP028325658, DOI: doi:10.1053/j.gastro.2011.07.044
BARNES PJ: "New drugs for asthma", SEMIN RESPIR CRIT CARE MED., vol. 33, no. 6, 2012, pages 685 - 694
BJORNSSON E.; JANSON C.; HAKANSSON L ET AL.: "Serum eosinophil cationic protein in relation to bronchial asthma in young Swedish population", ALLERGY, vol. 49, 1994, pages 400 - 407
BLANCHARD C; ROTHENBERG ME: "Biology of the eosinophil", ADV IMMUNOL, vol. 101, 2009, pages 81 - 121
EVALDSSON C; RYDEN I: "Uppugunduri S. Isomaltitol exacerbates neutrophilia but reduces eosinophilia: new insights into the sephadex model of lung inflammation", INT ARCH ALLERGY IMMUNOL, vol. 154, no. 4, 2011, pages 286 - 294
GEVAERT P; VAN BRUAENE N; CATTAERT T ET AL.: "Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis", J ALLERGY CLIN IMMUNOL., vol. 128, no. 5, 2011, pages 989 - 995, XP028330211, DOI: doi:10.1016/j.jaci.2011.07.056
HALDAR P; BRIGHTLING CE; HARGADON B ET AL.: "Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma", NEJM, vol. 360, 2009, pages 973 - 984, XP055151419, DOI: doi:10.1056/NEJMoa0808991
HOGAN SP; ROSENBERG HF; MOQBEL R ET AL.: "Eosinophils: biological properties and role in health and disease", CLIN EXP ALLERGY, vol. 38, no. 5, 2008, pages 709 - 750
ITO ET AL.: "Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129, no. 2, pages 290 - 291
KAHN JE; GRANDPEIX-GUYODO C; MARROUN I ET AL.: "Sustained response to mepolizumab in refractory Churg-Strauss syndrome", J ALLERGY CLIN IMMUNOL, vol. 125, 2010, pages 267 - 270
KAY AB; PHIPPS S; ROBINSON DS: "A role for eosinophils in airway remodeling in asthma", TRENDS IMMUNOL., vol. 25, 2004, pages 477 - 482
KIM S; MARIGOWDA G; OREN E; ISRAEL E; WECHSLER M: "Mepolizumab as a steroid-sparing treatment option in patients with Churg-Strauss syndrome", J ALLERGY CLIN IMMUNOL, vol. 125, 2010, pages 1336 - 1343, XP027062594, DOI: doi:10.1016/j.jaci.2010.03.028
NAIR P; PIZZICHINI MMM; KJARSGAARD M ET AL.: "Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia", NEJM., vol. 360, 2009, pages 985 - 993, XP055015297, DOI: doi:10.1056/NEJMoa0805435
NOGUCHI H ET AL.: "Tissue eosinophilia and eosinophil degranulation in syndromes associated with fibrosis", AM. J. PATHOL., vol. 140, 1992, pages 521 - 528
OLDHOFF JM; DARSOW U; WERFEL T ET AL.: "Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis", ALLERGY, vol. 60, no. 5, 2005, pages 693 - 696
POLNIASZEK ET AL.: "Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 55, no. 1, 1990, pages 215 - 223, XP001164229, DOI: doi:10.1021/jo00288a036
RICCIARDOLO FL; NIJKAMP F; DE ROSE V; FOLKERTS G: "The guinea pig as an animal model for asthma", CURRENT DRUG TARGETS, vol. 9, no. 6, June 2008 (2008-06-01), pages 452 - 465
ROTHENBERG ME; KLION AD; ROUFOSSE FE ET AL.: "Treatment of patients with the hypereeosinophilic syndrome with mepolizumab", NEJM, vol. 358, no. 12, 2008, pages 1215 - 1228, XP055015268, DOI: doi:10.1056/NEJMoa070812
See also references of EP3069720A4
SHIMOTORI ET AL.: "Asymmetric synthesis of 5-lactones with lipase catalyst", FLAVOUR AND FRAGRANCE JOURNAL, vol. 22, no. 6, 2007, pages 531 - 539
STEIN ML; COLLINS MH; VILLANUEVA JM ET AL.: "Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy for eosinophilic esophagitis", J ALLERGY CLIN IMMUNOL., vol. 118, no. 6, 2006, pages 1312 - 1319, XP005814622, DOI: doi:10.1016/j.jaci.2006.09.007
UNDERWOOD DC1; OSBORN RR; NEWSHOLME SJ; TORPHY TJ: "Hay DW. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody", AM J RESPIR CRIT CARE MED, vol. 154, October 1996 (1996-10-01), pages 850 - 857
VISHNU N. THAKARE; M.M. OSAMA; SURESH R. NAIK: "Therapeutic potential of curcumin in experimentally induced allergic rhinitis in guinea pigs", INT IMMUNOPHARMACOL., vol. 17, no. 1, September 2013 (2013-09-01), pages 18 - 25, XP028672029, DOI: doi:10.1016/j.intimp.2013.04.025
YONG SUP LEE ET AL.: "Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)-glochidicine", HETEROCYCLES, vol. 37, no. 1, 1994

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712281C1 (ru) * 2018-11-23 2020-01-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
WO2020106191A1 (ru) 2018-11-23 2020-05-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" Производное глутаримида для преодоления резистентности к стероидам
EP4218758A2 (en) 2018-11-23 2023-08-02 "ChemImmune Therapeutics" Limited Liability Company Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014349246A9 (en) 2018-09-20
AU2014349246C1 (en) 2019-02-21
EA201891261A1 (ru) 2018-10-31
EP3069720A8 (en) 2017-10-04
EA032940B1 (ru) 2019-08-30
JP2016540749A (ja) 2016-12-28
JP2019214606A (ja) 2019-12-19
MX2016006330A (es) 2016-09-06
IL271352B (en) 2021-04-29
SG10201900504XA (en) 2019-02-27
AU2018264084B2 (en) 2020-05-14
CY1122500T1 (el) 2021-01-27
PL3069720T3 (pl) 2020-05-18
EA201690798A1 (ru) 2016-08-31
EP3466425B1 (en) 2020-10-07
EA032955B3 (ru) 2020-02-27
IL245429A0 (en) 2016-06-30
AU2014349246A1 (en) 2016-05-19
AU2018264084C1 (en) 2020-08-27
IL271352A (en) 2020-01-30
BR112016010515A2 (ru) 2017-08-08
CN105722511B (zh) 2019-09-17
EA032955B1 (ru) 2019-08-30
AU2014349246B2 (en) 2018-10-18
RU2013150861A (ru) 2015-05-20
EP3466425A1 (en) 2019-04-10
JP6758677B2 (ja) 2020-09-23
EA030961B1 (ru) 2018-10-31
LT3069720T (lt) 2020-01-10
JP2019055953A (ja) 2019-04-11
MX365781B (es) 2019-06-13
US20180104230A1 (en) 2018-04-19
KR20200053639A (ko) 2020-05-18
CA2930231C (en) 2022-06-14
JP6589251B2 (ja) 2019-10-16
HUE046671T2 (hu) 2020-03-30
BR112016010515B1 (pt) 2022-09-27
UA118687C2 (ru) 2019-02-25
MX2019006881A (es) 2019-08-01
EP3069720B1 (en) 2019-10-30
DK3069720T3 (da) 2019-11-25
ES2836887T3 (es) 2021-06-28
PL3466425T3 (pl) 2021-04-06
EA037447B1 (ru) 2021-03-30
US9949962B2 (en) 2018-04-24
CN105722511A (zh) 2016-06-29
PT3069720T (pt) 2019-12-02
EP3069720A1 (en) 2016-09-21
KR102312013B1 (ko) 2021-10-15
AU2018264084A1 (en) 2018-12-06
JP2020002152A (ja) 2020-01-09
KR20160078400A (ko) 2016-07-04
KR102312294B1 (ko) 2021-10-15
SI3069720T1 (sl) 2020-02-28
IL245429B (en) 2020-02-27
RU2552929C1 (ru) 2015-06-10
ES2759530T3 (es) 2020-05-11
EA201891262A1 (ru) 2018-10-31
EA201990529A1 (ru) 2019-07-31
CA2930231A1 (en) 2015-05-21
EP3069720A4 (en) 2017-06-21
US10220029B2 (en) 2019-03-05
US20160279114A1 (en) 2016-09-29
CN110200968A (zh) 2019-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2552929C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
KR102254315B1 (ko) 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
CN102471329A (zh) 用作治疗肿瘤性或自身免疫性疾病的前药的呋咱并苯并咪唑
US20210205348A1 (en) Methods for the Treatment of Bladder Cancer
RU2610275C2 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
CN110248931B (zh) 一种双加氧酶抑制剂的盐及其制备方法和用途
WO2020087565A1 (zh) 吲唑类激酶抑制剂及其用途
RU2610276C1 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
WO2022132623A1 (en) Small molecules as larp1 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14861410

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 245429

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2930231

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 122022012709

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016530898

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15036603

Country of ref document: US

Ref document number: MX/A/2016/006330

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201690798

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014349246

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20141112

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167013675

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014861410

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016010515

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014861410

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201606370

Country of ref document: UA

Ref document number: IDP00201603936

Country of ref document: ID

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016010515

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160510