CN114652721A - 戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途 - Google Patents

戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114652721A
CN114652721A CN202210260820.9A CN202210260820A CN114652721A CN 114652721 A CN114652721 A CN 114652721A CN 202210260820 A CN202210260820 A CN 202210260820A CN 114652721 A CN114652721 A CN 114652721A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
treatment
steroid
pharmaceutical composition
interferon gamma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210260820.9A
Other languages
English (en)
Inventor
弗拉迪米尔·叶夫根尼耶维奇·涅博利辛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemoimmunotherapy LLC
Original Assignee
Chemoimmunotherapy LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemoimmunotherapy LLC filed Critical Chemoimmunotherapy LLC
Publication of CN114652721A publication Critical patent/CN114652721A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途。本发明涉及药物，特别地涉及通过使用1‑(2‑(1H‑咪唑‑4‑基)乙基)哌啶‑2，6‑二酮化合物(式I)有效用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病(例如干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病)以及治疗患有咳嗽的患者和用于在具有类固醇抗性的患者中治疗病症(例如哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和胃肠道疾病)的新药物。本发明提供了用于克服类固醇抗性的新的有效药物的产生。
Figure DDA0003549426110000011

Description

戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素 γ信号传导相关的疾病的用途
本申请是申请号为201980076564.4的中国专利申请的分案申请，原申请是2019年11月22日提交的PCT国际申请PCT/RU2019/050225于2021年5月20日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及药物，特别是涉及在治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病(例如干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病)方面以及在治疗患有咳嗽的患者方面和在类固醇抗性患者中治疗病症(例如哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和胃肠疾病)方面有效的新药物。
背景技术
慢性炎性疾病的治疗问题是现代医学最实际且具有社会意义的问题之一。目前，慢性炎性疾病的病原学治疗中的主要药物是皮质类固醇-泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松、倍他米松等[Am J Respir Crit Care Med.2017 Aug 15；196(4)：414-424]。糖皮质类固醇(GCS)是用于治疗支气管哮喘、慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、类风湿性关节炎的最有效药物；它们在较小程度上用于治疗慢性阻塞性支气管炎、自身免疫性胰腺炎和溃疡性坏死性结肠炎。它们的治疗作用是由于强大的抗炎作用引起，所述抗炎作用与对炎性细胞和由这些细胞产生的介质的抑制作用相关，并且包括抑制细胞因子(白介素)和促炎介质的产生以及它们与靶细胞的相互作用[Mediators Inflamm.1998；7(4)：229-37]。
重要的是要注意，在长期治疗过程中，在很大一部分患者中对皮质类固醇药物的敏感性降低，即发生了对类固醇的抗性。在不存在明显治疗性作用的情况下表现出对类固醇治疗的低敏感性，并且这需要提高皮质类固醇剂量。然而，在类固醇抗性患者中，类固醇剂量的提高提供了仅短时间的抗炎和治疗性作用提高。除了在长期皮质类固醇治疗过程中出现抗性之外，在临床实践中该疾病还以类固醇抗性形式出现，这使对用于病原学治疗的药物的选择极大地复杂化并且是治疗这些患者的主要问题[Curr Allergy AsthmaRep.2002 Mar；2(2)：144-50]。
类固醇抗性发生在多种炎性和自身免疫病中，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肠病[Arthritis Res Ther.2016 Jun 14；18(1)：139，和Clin Rheumatol.2016May；35(5)：1367-75]。类固醇抗性在本质上通常是局部的，即它在慢性炎症区域中观察到。类固醇抗性发生的主要可能机制包括激素受体复合物从细胞质移位到细胞核中的缺陷、“炎性”细胞因子(特别是IL-2、IL-4、IL-13)的过多产生、细胞中异常β受体的表达提高、“激素受体”复合物与转录因子(例如，AP-1)的结合、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)诱导的类固醇受体磷酸化以及组蛋白脱乙酰基酶活性的降低[J Steroid Biochem MolBiol.2010 May 31；120(2-3)：76-85]。
用于提高所使用治疗的治疗效力的已知方法是向患有自身免疫病的患者施用与细胞抑制药物组合的类固醇[Kotter I.，Duck H.，Saal J.et al.Therapy of Behcet′sdisease//Ger.J.Ophthalmol.-1996.-Vol.5，No.2.-p.92-97.]。然而，这样的复杂治疗使现有的副作用(肾毒性、肝毒性和血毒性)恶化，这是由于两组药物(皮质类固醇和细胞抑制剂二者)均具有明显副作用的事实。当以组合施用时，常见的副作用多方面提高。有时，可存在副作用的增强直至发生中毒危机。因此，在临床实践中，迫切需要可克服类固醇抗性的药物。
哮喘和另一些慢性阻塞性肺病是导致数天不能工作的疾病，是发病率结构障碍的原因并且在死亡原因中排名第四[Clin Chest Med.2014 Mar；35(1)：7-16.，Eur RespirJ.2001 May；17(5)：982-94.]。每日施用吸入型糖皮质类固醇仍是哮喘的“金标准”治疗，并且对大多数患者有效。然而，一些患有严重疾病的患者需要使用经口糖皮质类固醇。然而，尽管使用了高剂量的经口糖皮质类固醇，但是一些患者仍对治疗无响应[Lancet.2010.V.376.P.814-825]。这些类固醇不敏感患者通常没有嗜酸性粒细胞炎症的迹象[Froidure Eur Respir J 2016；47：304-319]。具有非嗜酸性粒细胞哮喘表型的患者对用吸入型皮质类固醇的治疗的响应明显比用具有嗜酸性粒细胞哮喘表型的患者更差；这种差异在临床研究中得到证实[Thorax.2007 Dec；62(12)：1043-1049]，并使得作者将非嗜酸性粒细胞哮喘确定为该疾病的单独的类固醇抗性表型[Am J Respir Crit CareMed.2009.V.180.P.388-395]。重要的是要注意，类固醇抗性哮喘治疗的花费占哮喘治疗总医疗保健花费的约50％[Curr Drug Targets.2010 Aug；11(8)：957-70]。
积累的临床数据已表明，哮喘患者中血细胞产生干扰素γ(IFN-γ)和白介素17A(IL-17A)可以是类固醇抗性的预测因子。在[J Allergy Clin Immunol.2015 Sep；136(3)：628-637.e4]中，作者研究了IFN-γ和IL-17A水平对确定类固醇抗性的预测潜力。研究显示，IFN-γ、IL-17A和IFN-+IL-17A的水平与糖皮质激素治疗(泼尼松龙40mg，持续2周)的响应强度呈负相关。另外，类固醇抗性哮喘患者的外周血单个核细胞比类固醇敏感哮喘患者的血细胞产生显著更多的IFN-γ和IL-17A[J Allergy Clin Immunol.2015 Sep；136(3)：628-637.e4]。在由引入产生Th1细胞因子(IL-2、IL-12、IFN-γ)或Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)的OVA特异性细胞诱导的哮喘鼠模型中获得了IFN-γ在类固醇-抗性哮喘发生中的作用的另外的证实。在第一种情况下，动物显示出发生肺的皮质类固醇-抗性反应过度。然而，Th2模型表现出对皮质类固醇治疗做出良好响应的嗜酸性粒细胞炎症[JImmunol.2009 Apr15；182(8)：5107-15]。
解决类固醇抗性问题是治疗炎性肠病中的关键挑战之一[Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol.2013 Dec；305(11)：G763-85]。胃肠道组织中慢性炎症的发生导致流入产生干扰素γ的细胞(主要是巨噬细胞、T细胞和NK细胞)[Cytokine.2010 Apr；50(1)：1-14；J Immunol.1996 Aug 1；157(3)：1261-70]。临床数据证实了IFN-γ水平与对糖皮质激素治疗的响应强度呈负相关。重要的是要注意，在类固醇抗性患者中使用针对IFN-γ的抗体没有完全恢复对治疗的响应[Gut.2006 Aug；55(8)：1131-7；Inflamm BowelDis.2010 Feb；16(2)：233-42]，这表明了类固醇抗性在炎性肠病中的复杂和多因素发病机理。特别是证明了产生过量细胞因子IL-17的Th1和Th17细胞参与类固醇抗性和异常干扰素γ信号传导的发生[Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2013 Dec；305(11)：G763-85]。
因此，文献数据使得能够得出这样的结论：在临床实践中，明显需要可以克服类固醇抗性的药物。克服类固醇抗性对于慢性阻塞性肺病的治疗，并且尤其是对于非嗜酸性粒细胞(类固醇抗性)哮喘以及炎性肠病的治疗具有重要意义。
需要开发新治疗的另一组病症是与异常IFN-γ信号传导相关的疾病。这组疾病特别地包括通常在上呼吸道感染的背景下发生的咳嗽高敏综合征[Allergy Asthma ImmunolRes.2017 Sep；9(5)：394-402；Rev Alerg Mex.2019 Apr-Jun；66(2)：217-231]。对呼吸道感染的免疫应答导致T淋巴细胞的流入和异常IFN-γ产生。由于IFN-γ的过多产生与慢性咳嗽和咳嗽高敏综合征的发生相关[J Clin Pharm Ther.2011 Jun；36(3)：416-8]，因此抑制异常IFN-γ信号传导将有效地抑制在上呼吸道感染的背景下发生的咳嗽高敏综合征。
IFN-γ信号传导受损是许多自身免疫病例如干燥综合征(对结缔组织的系统性自身免疫损伤)[Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Oct 23；109(43)：17609-14]、系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化病[Discov Med.2013 Sep；16(87)：123-131]的特征。本发明旨在解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是开发有效用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病(例如干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病)、用于治疗患有咳嗽的患者以及用于在类固醇抗性患者中治疗病症(例如哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和胃肠疾病)的新药物。
本发明的技术结果是在类固醇抗性患者中提高了用皮质类固醇的基线治疗的有效性。
指定的技术结果是通过使用以下化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐获得的：
Figure BDA0003549426090000041
化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮是已知的并且在WO 2014/168522中进行了描述。
本发明的一个实施方案提供了下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐用于抑制异常干扰素γ信号传导的用途：
Figure BDA0003549426090000042
本发明的另一个实施方案提供了化合物1用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途。与异常干扰素γ信号传导相关的疾病是干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病。
本发明的另一个实施方案提供了化合物1用于延迟或消除对类固醇治疗的抗性的发生的用途。
本发明的另一个实施方案提供了下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐用于在类固醇抗性患者中治疗病症的用途：
Figure BDA0003549426090000051
所述病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠道疾病或咳嗽。
本发明的另一个实施方案提供了用于抑制异常干扰素γ信号传导的药物组合物，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和至少一种可药用载体：
Figure BDA0003549426090000052
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的药物组合物。所述与异常干扰素γ信号传导相关的疾病是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠道疾病或咳嗽。
本发明的另一个实施方案提供了用于预防对类固醇治疗的抗性的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供了用于在类固醇抗性患者中治疗病症的药物组合物，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和至少一种可药用载体：
Figure BDA0003549426090000061
与异常干扰素γ信号传导和与类固醇抗性的发生相关的病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠道疾病或咳嗽。
本发明的另一个实施方案提供了化合物1用于制备用于抑制异常干扰素γ信号传导的药物组合物的用途。
本发明的另一个实施方案提供了化合物1用于制备用于在类固醇抗性患者中治疗病症的药物组合物的用途。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的方法，其包括向生物体施用治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐或者包含其的药物组合物：
Figure BDA0003549426090000062
本发明的另一个实施方案提供了这样的方法，其中化合物1以10至200mg/天，优选100mg的剂量施用。本发明的另一个实施方案提供了这样的方法，其中化合物1一天施用1至2次。
本发明的另一个实施方案提供了用于在类固醇抗性患者中治疗病症的方法，其包括向身体施用治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐或者包含其的药物组合物：
Figure BDA0003549426090000071
本发明的另一个实施方案提供了这样的方法，其中化合物1以10至200mg/天，优选100mg的剂量施用。本发明的另一个实施方案提供了这样的方法，其中化合物1一天施用1至2次。
本发明的另一个实施方案提供了用于在类固醇抗性患者中治疗病症的组合，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和治疗有效量的类固醇：
Figure BDA0003549426090000072
所述类固醇是皮质类固醇，并且所述病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠疾病或咳嗽。
本发明的另一个实施方案提供了用于在类固醇抗性患者中治疗病症的方法，其包括向身体施用化合物1与类固醇的组合。
本发明的另一个实施方案是这样的方法，其中化合物1和类固醇同时或分开施用。此外，指定的化合物以10至200mg/天，优选100mg的剂量施用。另外，所述化合物一天施用1至2次。
附图说明
图1.在施用化合物1或安慰剂的背景下，对用吸入型糖皮质类固醇的基线治疗做出响应的患者数目。
图2.在接受基线类固醇治疗和剂量为100mg的化合物1(定名为“基线类固醇治疗+化合物1，100mg”)的患者中和在接受基线类固醇治疗和安慰剂(定名为“基线类固醇治疗+安慰剂”)的患者中，试验纳入时的IFN-γ水平(pg/ml)对第1秒用力呼气容积(FEV1)的绝对提高(L)(第12周相对于第0周)的作用。化合物1：对于每个点，n是取决于治疗类型和IFN-γ水平落入给定亚组的患者数目。
图3.在接受基线类固醇治疗和剂量为100mg的化合物1(定名为“基线类固醇治疗+化合物1，100mg”)的患者中和在接受基线类固醇治疗和安慰剂(定名为“基线类固醇治疗+安慰剂”)的患者中，取决于纳入时IFN-γ水平的对治疗的响应(第12周相对于第0周的FEV1变化(L))。
图4.在与基线类固醇治疗组合施用化合物1或安慰剂期间，取决于纳入时IFN-γ水平的患者血浆中干扰素γ依赖性细胞因子CXCL10(干扰素γ诱导的蛋白质IP10)的浓度变化(第12周和第0周时的水平之间的差异)。
图5.在与基线类固醇治疗组合施用化合物1或安慰剂期间，取决于纳入时IFN-γ水平的患者血浆中干扰素γ的浓度变化(第12周和第0周时的水平之间的差异)。
具体实施方式
化合物1(本发明的主题)和许多其他化学化合物的制备在WO 2014/168522中进行了描述。本专利申请描述了具有抗病毒作用的戊二酰亚胺衍生物、其用于治疗鼻窦炎和另一些上呼吸道疾病的用途。
WO 2015/072893描述了化合物1用于治疗与嗜酸性粒细胞炎症(包括嗜酸性粒细胞哮喘)的发生相关的疾病的用途。然而，嗜酸性粒细胞炎症的发生是类固醇敏感型哮喘的主要特征，而在接受用高剂量的全身皮质类固醇进行治疗的治疗抗性患者中的支气管肺泡灌洗(BAL)显示出大量中性粒细胞，即，类固醇抗性患者主要患有中性粒细胞炎症[TuratoG.，Baraldo S.，Zuin R.The laws of attraction：chemokines，neutrophils andeosinophils in severe exacerbations of asthma.Thorax.2007；62(6)：465-466]。
在化合物1(本发明的主题)活性的临床研究中，出乎意料地发现了化合物1有效提高对标准皮质类固醇治疗的响应者数目并且还抑制异常干扰素γ信号传导的治疗性用途。克服皮质类固醇抗性不能通过化合物1发挥抗病毒作用或抑制嗜酸性粒细胞炎症的能力来预测或说明。
因此，化合物1具有先前未知的与对异常干扰素γ信号传导作用相关的药理学活性并且提高了患者对皮质类固醇治疗的响应，这表明了化合物1用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病(例如干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病)、用于治疗患有咳嗽的患者以及用于在类固醇抗性患者中治疗病症(例如哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和胃肠疾病)的潜在适用性。
术语和定义
术语“糖皮质类固醇(Γлюкокортиκостероиды)”或“糖皮质激素(Γлюкокортиκоиды)”意指来自皮质类固醇和/或其合成类似物的亚类的类固醇激素。
术语“皮质类固醇”包含类固醇激素和/或其合成类似物的亚类。
术语“化合物1”是指化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮，其也由以下结构式表示：
Figure BDA0003549426090000091
术语“类固醇抗性”意指其中类固醇治疗无效的疾病状态，所述类固醇治疗通常在患有所述疾病的患者的治疗中是有效的。类固醇抗性患者包括但不限于根据响应常规参数对用全身或经口皮质类固醇进行的治疗无响应或响应不良或者响应不足的患者。
术语“可药用盐”或“盐”包括用相对无毒的酸制备的活性化合物的盐。可药用无毒盐的一些实例包括用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸或丙二酸)形成的盐，或者通过该领域中使用的其他方法制备的盐。另外的可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、半富马酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐、戊酸盐等。
术语“治疗”和“疗法”涵盖在哺乳动物中，优选在人中对病理学病症的治疗，并且包括：a)降低、b)阻断(抑制)疾病的过程，c)减轻疾病严重程度(即诱导疾病消退)，d)逆转该术语适用的疾病或病症或者所述疾病或病症的一个或更多个症状。
术语“预防”涵盖危险因素的消除以及在哺乳动物中，优选在人中对疾病的亚临床阶段的预防性治疗，旨在降低疾病的临床阶段发生的可能性。用于预防性治疗的患者的选择是基于已知与一般群体相比与疾病进展至临床阶段的风险提高相关的因素。预防性治疗包括a)一级预防和b)二级预防。一级预防定义为对患有尚未达到临床阶段的疾病的患者进行的预防性治疗。二级预防是对疾病的相同或相似临床病症的复发的预防。
用于化合物的治疗性用途的方法
本发明的主题还包括向需要适当治疗的对象施用治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗有效量意指在施用于或递送至患者时最有可能提供患者对治疗(预防)的期望响应的化合物的量。根据患者的年龄、体重和一般状况，疾病严重程度，药物施用的方法，与其他药物组合使用等，所需的精确量可因对象而异。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物可以以有效用于治疗或预防疾病的任意量(优选地，活性物质的日剂量多至0.2g/患者/天，最优选地日剂量为10至200mg/天，优选100mg)并通过有效用于治疗或预防疾病的任何施用途径(优选地通过经口施用途径)施用于患者。
将药物与特定的合适可药用载体以期望剂量混合之后，可将根据本发明的组合物经口、肠胃外、表面等施用于人或其他动物。
施用可一天、一周(或任意其他时间间隔)进行一次和数次二者或者不时进行。另外，化合物可每天施用于患者持续指定的天数(例如，2至10天)，随后是不施用的时间(例如，1至30天)。
当根据本发明的化合物用作组合治疗的一部分时，在期望的治疗期内施用每个组合治疗组分的剂量。组合治疗的化合物可以以包含所有组分的剂型和以单独的组分剂型二者同时施用于患者身体。
化合物1在组合治疗中的用途
尽管根据本发明的化合物1可作为单独的活性药剂施用，但其也可与一种或更多种其他药剂组合使用；特别地，其他药剂可以是糖皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、支气管扩张剂、单克隆抗体等。当以组合施用时，治疗剂可在不同时间以不同的剂型同时或依次施用，或者治疗剂可以以单一剂型组合。
当涉及与其他药剂组合使用的本发明化合物时，短语“组合治疗”意指同时或依次施用所有药剂，以使得将以任何方式提供该药物组合的有益作用。共施用特别是意味着例如以具有固定比例活性物质的一种片剂、胶囊剂、注射剂或其他形式共递送，以及对于每种化合物分别以数个分开的剂型同时递送。
因此，本发明的化合物1可与预防和治疗相应疾病的技术人员已知的另外的治疗组合施用，包括使用抗菌药、细胞抑制药和细胞毒性药、用于抑制药物之一的症状或副作用的医用制剂。
如果剂型是固定剂量，则这样的组合在可接受的剂量范围内包含根据本发明的化合物。如果不能将这些药物组合，则本发明的化合物1也可与其他药剂依次施用于患者。本发明不限于特定的施用顺序；本发明的化合物可与另一种药物的施用同时或者在另一种药物的施用之前或之后的任何时间施用于患者。
实施例
根据本发明的化合物的制备
化合物1(本发明的主题)和许多其他化学化合物的制备在WO 2014/168522中进行了描述。本专利申请描述了具有抗病毒作用的戊二酰亚胺衍生物、其用于治疗鼻窦炎和另一些上呼吸道疾病的用途。
根据本发明的化合物的生物学活性的表征
化合物1(本发明的主题)的生物学活性已在广泛的临床前试验中以及在支气管哮喘患者的多中心、双盲、随机化II期临床试验(治疗期为12周)中进行了研究。已显示化合物1的治疗性用途有效地提高了针对用吸入型皮质类固醇进行的标准治疗的响应者数目。对吸入型皮质类固醇抗性的克服不能通过化合物1发挥抗病毒作用或抑制嗜酸性粒细胞炎症的能力来预测或说明。
实施例1.化合物1在临床试验中的活性的研究
在有关评价不同剂量的化合物1相对于安慰剂在支气管哮喘患者的12周治疗中之有效性和安全性的多中心、双盲、随机化、平行组II期临床试验研究(PULM-XC8-02，NCT03450434)中，出乎意料地发现化合物1的治疗性用途有效地提高了针对用吸入型皮质类固醇进行的标准治疗的响应者数目。因此，化合物1潜在地可用于治疗与类固醇抗性的发生相关的疾病，特别是用于治疗类固醇抗性哮喘。
在临床试验中，将符合条件的患者1∶1∶1∶1随机化为四组之一：
-以2mg/天剂量的化合物1；
-以10mg/天剂量的化合物1；
-以100mg/天剂量的化合物1；以及
-安慰剂。
在研究治疗阶段期间，患者在用低剂量吸入型皮质类固醇进行的基线类固醇治疗的背景下接受化合物1或安慰剂持续12周。化合物1或安慰剂在早餐之前30分钟一天一次经口施用。
在100mg/天的化合物1剂量下获得了临床上显著作用。
对支气管哮喘患者的临床试验结果的探索性分析表明，化合物1有效地提高了针对标准治疗的响应者数目。例如，使用基线类固醇治疗和安慰剂导致29名患者中仅13名的FEV1提高了100ml或更多，而使用基线类固醇治疗和化合物1导致29名患者中20名的响应，因此使得对基线类固醇治疗具有响应的患者数目显著提高(图1)。因此，使用化合物1的作用之一是克服对皮质类固醇的抗性，这是纳入临床试验中的患者基线治疗的基础。
为了研究哮喘患者中IFN-γ基线水平的作用，另外分析了在临床研究中获得的结果；根据试验纳入时患者的血液中IFN-γ基线水平研究了患者对治疗的响应(通过Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel Assay(Bio-Rad)确定)。
在基线类固醇治疗和安慰剂组中，患者对基线治疗的响应随IFN-γ基线水平的提高而降低(图2)。在IFN-γ水平＞100pg/ml的患者中使用基线类固醇治疗不导致呼吸功能的积极变化，如通过FEV1变化确定的(观察到降低0.1L或更多，图2)，即这些患者表现出对类固醇治疗的抗性(缺乏对治疗的正响应)。在基线类固醇治疗的背景下，以100mg/天的剂量施用的化合物1的使用在患者中(特别是在IFN-γ水平大于100pg/ml的患者中)提供了对治疗的显著更大且临床上显著的响应(图3)。该事实表明了克服类固醇抗性，其尤其可由异常IFN-γ信号传导引起。
此外，在临床试验中，还分析了化合物1对IFN-γ信号转导的作用。其表明在基线类固醇治疗的背景下施用的化合物1在IFN-γ基线水平＞100pg/ml的患者中抑制了干扰素-γ依赖性细胞因子CXCL10(干扰素-γ诱导的蛋白质IP10)的浓度，而在基线类固醇治疗的背景下接受安慰剂的患者组的CXCL10水平略微提高(图4)。另外，与使用仅基线治疗和安慰剂相比，在基线治疗的背景下化合物1的治疗性用途还导致患者血浆中IFN-γ浓度的负动态，而与纳入时IFN-γ水平无关(图5)。因此，通过使用化合物1诱导的对类固醇抗性的抑制可潜在地与对IFN-γ的异常活性(信号传导)的作用相关。
实施例2.化合物1在急性
Figure BDA0003549426090000133
唑酮诱导的肠炎症模型中活性的研究
使用标准方法[Immunity.2002.P.629-638]研究化合物1在急性
Figure BDA0003549426090000136
唑酮诱导的溃疡性结肠炎模型中的活性。
在该研究中，使用雌性balb/c小鼠(6至8周龄)。将化合物I胃内施用3次：在直肠施用
Figure BDA0003549426090000134
唑酮之后1小时、25小时和49小时。在施用
Figure BDA0003549426090000131
唑酮之前以及施用
Figure BDA0003549426090000135
唑酮之后24、48和72小时测量动物的体重。在施用
Figure BDA0003549426090000132
唑酮之后72小时，根据以下评分量表在显微镜下评价肠壁损伤：
0＝无损伤，
1＝充血，无溃疡，
2＝充血，肠壁增厚，无溃疡，
3＝1处溃疡，肠壁未增厚，
4＝2处或更多处溃疡或炎症部位，
5＝2处或更多处严重的溃疡和炎症部位，或者沿结肠的长度延伸>1
cm的1处溃疡/炎症部位，以及
6至10＝损伤覆盖结肠长度的＞2cm长，每另外包含1cm，评分就提高1。
所有数据均通过描述性统计：算术平均值(M)和算术平均值的标准误差(m)进行分析。使用Shapiro-Wilk检验来检查所获得实验数据分布的正态性。用单因素ANOVA(具有Dunnett事后分析)对正态分布进行分析以评估组间差异。用单因素ANOVA(具有Tukey事后分析)对非正态分布进行分析以比较数个组。差异在5％的置信水平下确定。研究结果在表1和2中示出。
表1.在急性
Figure BDA0003549426090000141
唑酮诱导的溃疡性结肠炎鼠模型中，化合物1对结肠壁损伤的作用(M±m，n＝10)
Figure BDA0003549426090000142
注意：
*-相对于完整组的统计学显著性(P＜0.05)
&-相对于对照组的统计学显著性(P＜0.05)
表2.在急性
Figure BDA0003549426090000151
唑酮诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中，化合物I对动物体重的作用(M±m，n＝10)
Figure BDA0003549426090000152
注意：
*-相对于完整组的统计学显著性(P＜0.05)
&-相对于对照组的统计学显著性(P＜005)
研究结果表明，当胃内施用时，化合物I在动物中降低了结肠壁的损伤程度并防止体重减轻。因此，化合物I在溃疡性结肠炎鼠模型中具有治疗性作用。化合物1的作用强度不亚于泼尼松龙。
实施例3.化合物1在由吸入柠檬酸和IFN-γ诱导的咳嗽豚鼠模型中活性的研究。
根据方法[Am J Respir Crit Care Med.2018.V.198(7).P.868-879]研究化合物I在由吸入柠檬酸和IFN-γ诱导的咳嗽豚鼠模型中的活性。
在该研究中，使用Aguti系豚鼠。使所有实验动物吸入在生理盐水中制备的柠檬酸溶液(0.3M)8分钟。使病理对照组和接受治疗组在吸入柠檬酸盐之前7小时时吸入IFN-γ(10μg/kg)3分钟。在吸入IFN-γ之后，即在吸入柠檬酸溶液之前7小时，即刻胃内施用化合物1一次。通过对从吸入柠檬酸开始的8分钟内的咳嗽发作次数进行计数来评价镇咳活性。所有数据均通过描述性统计：算术平均值(M)和算术平均值的标准误差(m)进行分析。使用Shapiro-Wilk检验来检查所获得实验数据分布的正态性。用单因素ANOVA(具有Dunnett事后分析)对正态分布进行分析以评估组间差异。用单因素ANOVA(具有Tukey事后分析)对非正态分布进行分析以比较数个组。差异在5％的置信水平下确定。研究结果在表1和2中示出。
研究结果在表3中给出。
研究结果表明，当胃内施用时，化合物1降低了咳嗽动作的次数。因此，化合物I在由吸入柠檬酸和IFN-γ诱导的急性和亚急性病毒性咳嗽豚鼠模型中具有治疗性作用。表3.化合物I对由吸入柠檬酸和IFN-γ诱导的病毒性咳嗽豚鼠模型中咳嗽动作次数的作用(M±m，n＝5)。
Figure BDA0003549426090000161
注意：
&-相对于对照组的统计学显著性(P＜0.05)
以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：
1.下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐用于抑制异常干扰素γ信号传导的用途：
Figure BDA0003549426090000162
2.根据项1所述的用途，其用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病。
3.根据项2所述的用途，其中所述与异常干扰素γ信号传导相关的疾病是干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病。
4.根据项1所述的用途，其用于降低或消除对类固醇治疗的抗性的发生。
5.下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐用于在类固醇抗性患者中治疗病症的用途：
Figure BDA0003549426090000171
6.根据项5所述的用途，其中所述病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠疾病和咳嗽。
7.用于抑制异常干扰素γ信号传导的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和至少一种可药用载体：
Figure BDA0003549426090000172
8.根据项7所述的药物组合物，其用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病。
9.根据项8所述的药物组合物，其中所述与异常干扰素γ信号传导相关的疾病是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠疾病和咳嗽。
10.根据项7所述的药物组合物，其用于预防对类固醇治疗的抗性。
11.用于在类固醇抗性患者中治疗病症的药物组合物，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和至少一种可药用载体：
Figure BDA0003549426090000181
12.根据项11所述的药物组合物，其中与异常干扰素γ信号传导和与类固醇抗性的发生相关的病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠疾病和咳嗽。
13.如项1中限定的化合物用于制备根据项7所述的药物组合物的用途。
14.如项5中限定的化合物用于制备根据项11所述的药物组合物的用途。
15.治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的方法，其包括向身体施用治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐或者根据项7所述的药物组合物：
Figure BDA0003549426090000182
16.根据项15所述的方法，其中所述化合物以10至200mg/天的剂量施用。
17.根据项15至16中任一项所述的方法，其中所述化合物一天施用1至2次。
18.用于在类固醇抗性患者中治疗病症的方法，其包括向身体施用治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐或者根据项11所述的药物组合物：
Figure BDA0003549426090000191
19.根据项18所述的方法，其中所述化合物以10至200mg/天的剂量施用。
20.根据项18至19中任一项所述的方法，其中所述化合物一天施用1至2次。
21.用于在类固醇抗性患者中治疗病症的组合，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和治疗有效量的类固醇：
Figure BDA0003549426090000192
22.根据项21所述的组合，其中所述类固醇是皮质类固醇。
23.根据项21所述的组合，其中所述病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃肠疾病和咳嗽。
24.用于在类固醇抗性患者中治疗病症的方法，其包括向身体施用根据项21所述的组合。
25.根据项24所述的方法，其中所述化合物和类固醇同时或分开施用。
26.根据项24至25中任一项所述的方法，其中所述化合物以10至200mg/天的剂量施用。
27.根据项24至26中任一项所述的方法，其中所述化合物一天施用1至2次。

Claims (23)

1.下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐用于制备用于抑制异常干扰素γ信号传导的药物组合物的用途：
Figure FDA0003549426080000011
其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述化合物和至少一种可药用载体。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述与异常干扰素γ信号传导相关的疾病是干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病或哮喘。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物用于降低或消除对类固醇治疗的抗性的发生，前提是所述类固醇治疗不涉及治疗咳嗽。
5.下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐用于制备用于在类固醇抗性患者中治疗病症的药物组合物的用途，前提是所述病症不涉及治疗咳嗽：
Figure FDA0003549426080000012
其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述化合物和至少一种可药用载体。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或胃肠疾病。
7.用于抑制异常干扰素γ信号传导的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和至少一种可药用载体：
Figure FDA0003549426080000021
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述与异常干扰素γ信号传导相关的疾病是哮喘、干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮或系统性硬化病。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于预防对类固醇治疗的抗性，前提是所述类固醇治疗不涉及治疗咳嗽。
11.用于在类固醇抗性患者中治疗病症的药物组合物，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和至少一种可药用载体，前提是所述病症不涉及治疗咳嗽：
Figure FDA0003549426080000022
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中与类固醇抗性的发生相关的病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或胃肠疾病。
13.根据权利要求2所述的用途，其中所述化合物以10至200mg/天的剂量施用。
14.根据权利要求2所述的用途，其中所述化合物一天施用1至2次。
15.根据权利要求5所述的用途，其中所述化合物以10至200mg/天的剂量施用。
16.根据权利要求5所述的用途，其中所述化合物一天施用1至2次。
17.用于在类固醇抗性患者中治疗病症的组合，其包含治疗有效量的下式化合物1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-2，6-二酮或其可药用盐和治疗有效量的类固醇，前提是所述病症不涉及治疗咳嗽：
Figure FDA0003549426080000031
18.根据权利要求17所述的组合，其中所述类固醇是皮质类固醇。
19.根据权利要求17所述的组合，其中所述病症是哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或胃肠疾病。
20.根据权利要求17所述的组合用于制备用于在类固醇抗性患者中治疗病症的药物的用途，其中所述治疗包括向身体施用所述组合。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述化合物和类固醇同时或分开施用。
22.根据权利要求20至21中任一项所述的用途，其中所述化合物以10至200mg/天的剂量施用。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的用途，其中所述化合物一天施用1至2次。
CN202210260820.9A 2018-11-23 2019-11-22 戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途 Pending CN114652721A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018141291A RU2712281C1 (ru) 2018-11-23 2018-11-23 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
RU2018141291 2018-11-23
PCT/RU2019/050225 WO2020106191A1 (ru) 2018-11-23 2019-11-22 Производное глутаримида для преодоления резистентности к стероидам
CN201980076564.4A CN113164464A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 用于克服类固醇抗性的戊二酰亚胺衍生物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980076564.4A Division CN113164464A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 用于克服类固醇抗性的戊二酰亚胺衍生物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114652721A true CN114652721A (zh) 2022-06-24

Family

ID=69624712

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980076564.4A Pending CN113164464A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 用于克服类固醇抗性的戊二酰亚胺衍生物
CN202210260820.9A Pending CN114652721A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 戊二酰亚胺衍生物用于克服类固醇抗性和治疗与异常干扰素γ信号传导相关的疾病的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980076564.4A Pending CN113164464A (zh) 2018-11-23 2019-11-22 用于克服类固醇抗性的戊二酰亚胺衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20220362230A1 (zh)
EP (2) EP3884945A4 (zh)
JP (2) JP2022508167A (zh)
KR (2) KR20210095652A (zh)
CN (2) CN113164464A (zh)
AU (2) AU2019384626A1 (zh)
BR (1) BR112021009801A2 (zh)
CA (1) CA3120882A1 (zh)
CL (2) CL2021001316A1 (zh)
EA (1) EA201992646A1 (zh)
GE (1) GEP20237467B (zh)
IL (2) IL297533A (zh)
MD (2) MD4844C1 (zh)
MX (2) MX2021006032A (zh)
PH (1) PH12021551152A1 (zh)
RU (1) RU2712281C1 (zh)
WO (1) WO2020106191A1 (zh)
ZA (2) ZA202104247B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
WO2023191666A1 (ru) * 2022-03-29 2023-10-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее применение

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9111874U1 (zh) * 1991-09-23 1991-11-21 Haag, Richard, 7181 Satteldorf, De
CA2129114A1 (en) * 1992-02-07 1993-08-19 Albert M. Kligman Methods of treating inflammatory dermatoses
US7544772B2 (en) * 2001-06-26 2009-06-09 Biomarck Pharmaceuticals, Ltd. Methods for regulating inflammatory mediators and peptides useful therein
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
RU2404792C1 (ru) * 2009-05-20 2010-11-27 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "БИОНОКС" Средство для преодоления стероидной резистентности
BR112013020498A2 (pt) * 2011-02-10 2016-08-09 Genqual Corp método para determinar a capacidade de resposta a inibidores e para tratamento de um sujeito
CN110229140B (zh) * 2013-04-12 2022-06-10 制药有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
RU2552929C1 (ru) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
MD20210032A2 (ro) 2021-09-30
ZA202104247B (en) 2023-03-29
MD4844C1 (ro) 2023-09-30
AU2019384626A1 (en) 2021-07-15
RU2712281C1 (ru) 2020-01-28
JP2022508167A (ja) 2022-01-19
ZA202210444B (en) 2023-01-25
GEP20237467B (en) 2023-02-10
BR112021009801A2 (pt) 2022-03-03
AU2022256212A1 (en) 2022-12-08
EP4218758A3 (en) 2023-08-23
CA3120882A1 (en) 2020-05-28
MD20210050A2 (ro) 2021-12-31
JP2023015333A (ja) 2023-01-31
EP4218758A2 (en) 2023-08-02
WO2020106191A1 (ru) 2020-05-28
KR20210095652A (ko) 2021-08-02
MD4851B1 (ro) 2023-04-30
IL297533A (en) 2022-12-01
CN113164464A (zh) 2021-07-23
MX2021006032A (es) 2021-07-06
MD4851C1 (ro) 2023-11-30
US20220362230A1 (en) 2022-11-17
MX2022013503A (es) 2022-11-16
PH12021551152A1 (en) 2021-10-25
EA201992646A1 (ru) 2020-05-31
CL2021001316A1 (es) 2021-10-29
MD4844B1 (ro) 2023-02-28
IL283317A (en) 2021-07-29
EP3884945A4 (en) 2022-11-23
KR20220162821A (ko) 2022-12-08
EP3884945A1 (en) 2021-09-29
CL2022000683A1 (es) 2022-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2533799B1 (en) Methods for the use of progestogen as a glucocorticoid sensitizer
US8178509B2 (en) Method to treat sickle cell disease
JP2023015333A (ja) ステロイド耐性の克服および異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患の治療のためのグルタルイミド誘導体の使用
EP2969010B1 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
CN108367012B (zh) 自体免疫性和自身炎症性疾病的治疗
AU2014249530B2 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of anaphylaxis
US20210361674A1 (en) Treating Auto-Immune and Auto-Inflammatory Diseases
Kizelsztein et al. Oral administration of triptolide ameliorates the clinical signs of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) by induction of HSP70 and stabilization of NF-κB/IκBα transcriptional complex
US20230021647A1 (en) Method of treating a patient infected with a coronavirus and having a baseline level of crp below 150 mg/l
TW201204360A (en) Treatment of multiple sclerosis with MASITINIB
WO2004105797A1 (en) A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
Yu et al. Andrographolide inhibition of Th17-regulated cytokines and JAK1/STAT3 signaling in OVA-stimulated asthma in mice
CN111093661B (zh) 戊二酰亚胺衍生物用于治疗与细胞因子的异常活性相关的疾病的用途
WO2009019473A1 (en) Treatments for inflammatory arthritis
EP4306172A1 (en) Use of tricyclic heteroaryl-containing compound
OA20833A (en) Use of Glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
OA20849A (en) Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
EA043839B1 (ru) Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
Zou et al. Taurodeoxycholate ameliorates DSS-induced colitis in mice
Koval et al. Experimental basis of the bee products standard substances composition safety for the treatment of the urogenital system
WO2023202439A1 (zh) 二萜化合物衍生物或其盐在制备防治特应性皮炎的药物中的应用
WO2018206465A1 (en) Method for treating multiple sclerosis using arsenic trioxide
KR20020023675A (ko) 프레가발린을 포함하는 천식 치료용 제약 조성물
WO2022242768A1 (zh) 一种吡咯并嘧啶类化合物的应用
CN116983417A (zh) IRE1α抑制剂在制备治疗多发性硬化症药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40074427

Country of ref document: HK