EA043839B1 - Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма - Google Patents
Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма Download PDFInfo
- Publication number
- EA043839B1 EA043839B1 EA201992646 EA043839B1 EA 043839 B1 EA043839 B1 EA 043839B1 EA 201992646 EA201992646 EA 201992646 EA 043839 B1 EA043839 B1 EA 043839B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- patients
- ifn
- therapy
- steroid
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 75
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 title claims description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 33
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 53
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 title description 24
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 title description 23
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 title description 20
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 35
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 10
- DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1CCC1=CN=CN1 DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 claims 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 2
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 claims 1
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 claims 1
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 claims 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- -1 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione compound Chemical class 0.000 description 7
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 7
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 5
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 3
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 description 3
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034207 response to glucocorticoid therapy Diseases 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000009113 gold standard therapy Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000042 hematotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002012 hematotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к новому лекарственному средству, эффективному при терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, а также при лечении пациентов, страдающих кашлем, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.
Уровень техники
Проблема терапии хронических воспалительных заболеваний относится к числу наиболее актуальных и социально-значимых вопросов современной медицины. В настоящее время основными препаратами патогенетической терапии хронических воспалительных заболеваний являются кортикостероиды преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, бетаметазон и другие [Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):414-424]. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективнымы средствами лечения бронхиальной астмы, хронического гломерулонефрита, интерстициального нефрита, ревматоидного артрита, в меньшей степени применяются при лечении хронического обструктивного бронхита, аутоиммунного панкреатита, язвенного некротического колита. Их лечебное действие вызвано мощным противовоспалительным эффектом, который связан с ингибирующим действием на клетки воспаления и продуцируемые ими медиаторы, и включает ингибирование продукции цитокинов (интерлейкинов) и провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями [Mediators Inflamm. 1998;7(4):229-37].
Важно отметить, что в процессе длительной терапии у значительной части больных отмечается снижение чувствительности к кортикостероидным препаратам, т.е. развитие резистентности к стероидам. Низкая чувствительность к стероидной терапии проявляется в отсутствии выраженного терапевтического действия, что требует увеличения дозы кортикостероидных препаратов. Однако, у стероидрезистентных пациентов увеличение дозировки стероидных препаратов лишь на короткое время обеспечивает повышение противовоспалительного и терапевтического действия. Кроме возникновения резистентности в процессе длительной терапии кортикостероидными препаратами, в клинической практике встречаются стероидрезистентные формы заболевания, что значительно затрудняет выбор препаратов для патогенетической терапии и представляет основную проблему в лечении данных пациентов [Curr Allergy Asthma Rep. 2002 Mar;2(2):144-50].
Стероидная резистентность встречается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни кишечника [Arthritis Res Ther. 2016 Jun 14; 18(1):139, Clin Rheumatol. 2016 May;35(5):1367-75]. Стероидная резистентность, как правило, имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне хронического воспаления. В качестве основных возможных механизмов развития стероидной резистентности выделяют нарушение транслокации комплексов гормон-рецептор из цитоплазмы в ядро, избыточную продукцию воспалительных цитокинов (в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-13), повышенную экспрессию в клетках аномальных Ррецепторных молекул, связывание комплекса гормон-рецептор с факторами транскрипции (например, с AP-1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое p38 митоген-активируемой протеинкиназой (p38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов [J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31;120(2-3):76-85.].
Известным способом повышения терапевтической эффективности проводимой терапии является совместное применение стероидных и цитостатических препаратов у больных аутоиммунными заболеваниями [Kotter I., Duck H., Saal J. et al. Therapy of Behcet's disease//Ger. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol.5, №2. - p.92-97.]. Однако такая комплексная терапия вызывает усиление имеющихся побочных эффектов (нефротоксических, гепатотоксических и гематотоксических), что обусловлено тем, что обе группы препаратов (и кортикостероиды и цитостатики) обладают выраженными побочными эффектами. При совместном назначении таких препаратов общие побочные эффекты многократно возрастают. Иногда может наблюдаться потенцирование побочных эффектов вплоть до развития токсических кризов. Таким образом, в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность.
Астма и другие хронические обструктивные заболевания легких входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности в структуре заболеваемости и занимают четвертое место среди причин смерти [Clin Chest Med. 2014 Mar;35(1):7-16., Eur Respir J. 2001 May;17(5):982-94.]. Ежедневное введение ингаляционных глюкокортикостероидов остается золотым стандартом терапии при астме, и такая терапия является эффективной для большинства пациентов. Однако у некоторых пациентов в тяжелой степени заболевания необходимо использование пероральных форм глюкокортикостероидов. Тем не менее, часть пациентов остается нечувствительной к терапии, несмотря на использование высоких доз пероральных глюкокортикостероидов [Lancet. 2010. V. 376. P. 814825]. Эти нечувствительные к стероидам пациенты как правило не имеют признаков эозинофильного воспаления [Froidure Eur Respir J 2016; 47: 304-319]. Пациенты с не эозинофильным фенотипом астмы существенно хуже отвечают на терапию ингаляционными кортикостероидами, чем пациенты с эозино- 1 043839 фильным фенотипом астмы; данное отличие было подтверждено в клиническом исследовании [Thorax.
2007 Dec; 62(12): 1043-1049] и позволило авторам выделить не эозинофильную астму в отдельный фенотип заболевания, характеризующийся стероидрезистентностью. [Am J Respir Crit Care Med. 2009. V. 180.
P. 388-395]. Важно отметить, что расходы на терапию стероидрезистентной астмы составляют примерно
50% от общих расходов здравоохранения на терапию астмы [Curr Drug Targets. 2010 Aug;11(8):957-70].
Накопленные клинические данные указывают на то, что продукция интерферона гамма (IFN-γ) и интерлейкина 17A (IL-17A) клетками крови пациентов-астматиков может являться предиктором стероидрезистентности. В работе [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4] авторы исследовали предсказательную силу уровней IFN-γ, IL-17A для определения стероидрезистентности. В ходе исследования было показано, что уровни IFN-γ, IL-17A и IFN-Y+IL-17A отрицательно коррелировали с величиной ответа на глюкокортикоидную терапию (преднизолон 40 мг в течение 2 недель). Кроме того, периферические мононуклеарные клетки крови пациентов со стероидрезистентной астмой продуцируют значительно большее количество IFN-γ и IL-17A, чем клетки крови пациентов со стероидчувствительной астмой [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4]. Дополнительное подтверждение роли IFN-γ в развитии стероидрезистентной астмы было получено в модели астмы у мышей, индуцированной введением OVA-специфических клеток, продуцирующих либо Th1 цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, IFN-γ), либо Th2 цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). В первом случае у животных наблюдалось развитие гиперреактивности легких, резистентной к кортикостероидам. В то же время, в Th2 модели проявлялось эозинофильное воспаление, которое хорошо отвечало на терапию кортикостероидами [J Immunol. 2009 Apr 15;182(8):5107-15].
Решение проблемы стероидной резистентности является одной из ключевых задач в терапии воспалительных заболеваний кишечника [Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Dec;305(11):G763-85]. Развитие хронического воспаления в тканях желудочно-кишечного тракта приводит к притоку интерферон гамма продуцирующих клеток (преимущественно макрофагов, T-клеток и NK-клеток) [Cytokine. 2010 Apr;50(1):1-14; J Immunol. 1996 Aug 1;157(3):1261-70]. Клинические данные подтверждают отрицательную корреляцию уровней IFN-γ с величиной ответа на глюкокортикоидную терапию. Важно при этом отметить, что применение антител к IFN-γ не позволяет полностью восстановить ответ на терапию у стероид резистентных пациентов [Gut. 2006 Aug;55(8):1131-7; Inflamm Bowel Dis. 2010 Feb;16(2):233-42], что указывает на сложный и многофакторный патогенез стероидной резистентности в воспалительных заболеваниях кишечника. Так в частности, была показана, вовлеченность Th1 и Th17 клеток, продуцирующих избыточные количества цитокина IL-17 в развитие стероидной резистентности и аберрантный сингалинг гамма интерферона [Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Dec;305(11):G763-85].
Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность. Преодоление стероидной резистентности имеет важное значение в терапии хронических обструктивных заболеваний легких, и в особенности, в терапии не эозинофильной (стероидрезистентной) астмы а так же воспалительных заболеваний кишечника.
Другой группой состояний, нуждающихся в разработке новой терапии, являются заболевания, ассоциированные с нарушениями сигналинга IFN-γ. К данной группе заболеваний относится в частности синдром кашлевой гиперчувствительности, который как правило формируется на фоне инфекций верхних отделов дыхательных путей [Allergy Asthma Immunol Res. 2017 Sep; 9(5): 394-402; Rev Alerg Мех. 2019 Apr-Jun;66(2):217-231]. Иммунный ответ на инфекцию дыхательных путей приводит к притоку Tлимфоцитами и аберрантной продукции IFN-γ. Поскольку избыточная продукция IFN-γ асссоциированна с развитием хронического кашля и синдрома кашлевой гиперчувствительности [J Clin Pharm Ther. 2011 Jun;36(3):416-8], подавление аберрантного сигналинга интерферона гамма будет эффективно подавлять синдром кашлевой гиперчувствительности, развивающийся на фоне инфекций верхних отделов дыхательных путей.
Нарушение сигналинга IFN-γ характерно для ряда аутоимунных заболеваний таких как синдром Шегрена (системное аутоиммунное поражение соединительной ткани) [Proc Natl Acad Sci USA. 2012 Oct 23;109(43):17609-14]. системной красной волчанки, дерматомиозит и системного склероза [Discov Med. 2013 Sep; 16(87): 123-131]. Данное изобретение направлено на решение вышеуказанных задач.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, а также при лечении пациентов, страдающих кашлем, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочнокишечного тракта.
Техническим результатом настоящего изобретения является увеличение эффективности применения базисной терапии кортикостероидами у пациентов со стероидной резистентностью.
Указанный технический результат достигается путем применения соединения 1-(2-(1H-имидазол-4ил)этил)пиперидин-2,6-диона
- 2 043839 или его фармацевтически приемлемой соли.
соединение 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522.
Одним из вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1-
(2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
или его фармацевтически приемлемой соли для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1 для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой синдром Шегрена, дерматомиозит, системную красную волчанку или системный склероз.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1 для снижения или устранения возникновения резистентности к стероидной терапии.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения
1-(2-(1H-имидαзол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы 0
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью. Причем расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предотвращения резистентности к стероидной терапии.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Причем расстройство, связанное с аберрантным сигналингом интерферона гамма и развитием стероидной резистентности представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1 для получения фармацевтической композиции для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения заболева- 3 043839 ния, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиnеридин-2,6диона формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтиче ской композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где соединение 1 вводят в дозе 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где соединение 1 вводят в дозе 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное коли
чество соединения 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество стероида. Причем стероид представляет собой кортикостероид, а расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм комбинации соединения 1 и стероида.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где соединение 1 и стероид вводят одновременно или раздельно. Причем указанное соединение вводят в дозе 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг. Кроме того, соединение вводят 1-2 раза в сутки.
Описание чертежей
Фиг. 1. Количество пациентов, ответивших на базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами на фоне введения соединения 1 или плацебо.
Фиг. 2. Влияние уровня IFN-γ на момент включения в исследование, в пг/мл, на абсолютное увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), л (неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены Базисная стероидная терапия+соединение 1 100 мг) и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены Базисная стероидная терапия+плацебо). Для каждой точки приведено значение n - количество пациентов, попадающих в данную подгруппу по виду терапии и уровню IFN-γ.
Фиг. 3. Ответ на терапию (изменение ОФВ1, л, неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены Базисная стероидная терапия+соединение 1 100 мг) и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены Базисная стероидная терапия+плацебо), в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения.
Фиг. 4. Изменение концентрации интерферон-γ зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гаммаиндуцированный белок - IP10) в плазме крови пациентов на фоне введения соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).
Фиг. 5. Изменение концентрации интерферона-у в плазме крови пациентов на фоне введения соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-γ на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).
Подробное раскрытие изобретения
Получение соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке
- 4 043839 описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.
В заявке WO 2015/072893 описано применение соединения 1 для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. Однако развитие эозинофильного воспаления характерно преимущественно для стероид чувствительных форм астмы, в то время как у терапевтически резистентных пациентов, находящихся на терапии высокими дозами системных кортикостероидов, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) зарегистрировано большое число нейтрофилов, т.е. у стероид резистентных пациентов наблюдается преимущественно нейтрофильное воспаление. [Turato G., Baraldo S., Zuin R. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007; 62 (6): 465-466].
В ходе клинических исследований активности соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что терапевтическое применение соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию кортикостероидами, а также подавляет аберрантный сигналинг интерферона гамма. Преодоление резистентности к кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.
Таким образом, соединение 1 имеет ранее неизвестную фармакологическую активность, связанную с влиянием на аберрантный сигналинг интерферона гамма и повышает ответ пациентов на терапию кортикостероидными препаратами, что свидетельствует о потенциальной применимости соединения 1 для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, а также при лечении пациентов, страдающих кашлем, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.
Термины и определения
Термин Глюкокортикостероиды или Глюкокортикоиды означает стероидные гормоны из подкласса кортикостероидов и/или их синтетические аналоги.
Термин Кортикостероиды включает подкласс стероидных гормонов и/или их синтетические аналоги.
Термин соединение 1 относится к соединению 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)nиперидин-2,6диону, также представленному структурной формулой
Термин Стероидная резистентность означает состояние, при котором применение стероидной терапии, которая как правило эффективна для терапии пациентов с данным заболеванием, оказывается неэффективным. Стероидрезистентные пациенты включают, не ограничиваясь, пациентов, которые не отвечают или слабо отвечают или недостаточно отвечают на терапию системными или пероральными кортикостероидами в соответствии с рутинно применяемыми параметрами ответа.
Термин фармацевтически приемлемые соли или соли включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Термины лечение, терапия охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин профилактика, предотвращение охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у челове- 5 043839 ка, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,2 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Применение соединения 1 в комбинированной терапии
Несмотря на то, что соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой глюкокортикостероид, антагонист лейкотриеновых рецепторов, бронходилататор, моноклональное антитело и т.д. При совместном приеме терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза комбинированная терапия в отношении соединения данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, так же, как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединения 1 данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических и цитотоксических препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
Примеры
Получение соединения по изобретению
Получение соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке
- 6 043839 описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.
Характеристика биологической активности соединения по изобретению
Биологическая активность соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в ходе обширных доклинических исследований, а так же в ходе многоцентрового двойногослепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой. Было показано, что терапевтическое применение соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Преодоление резистентности к ингаляционным кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.
Пример 1. Исследование активности соединения 1 в ходе клинического исследования.
В ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II фазы в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности различных доз соединения 1 по сравнению с плацебо в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой (PULM-XC8-02, NCT03450434) было неожиданно обнаружено, что терапевтическое применение соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Таким образом, соединение 1 потенциально применимо для терапии заболеваний, связанных с развитием резистентности к стероидам, в частности для терапии стероидрезистентной астмы.
В ходе клинического исследования пациенты, соответствующие критериям отбора, были рандомизированы в одну из четырех групп в соотношении (1:1:1:1):
соединение 1 в дозе 2 мг в сутки;
соединение 1 в дозе 10 мг в сутки;
соединение 1 в дозе 100 мг в сутки;
плацебо.
На этапе исследуемой терапии пациенты получали соединение 1 или плацебо в течение 12 недель на фоне базисной стероидной терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов. Соединение 1 или плацебо вводили перорально один раз в сутки, за 30 минут до завтрака.
Клинически значимый эффект был получен при дозе соединения 1 100 мг в сутки.
Поисковый анализ результатов клинического исследования у пациентов с бронхиальной астмой показал, что соединение 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию. Например, применение базисной стероидной терапии и плацебо привело к увеличению ОФВ1 на 100 мл и более только у 13 пациентов из 29, в то время как применение базисной стероидной терапии и соединения 1 привело к ответу у 20 пациентов из 29 и таким образом позволило существенно повысить число пациентов с ответом на базисную стероидную терапию (фиг. 1). Таким образом, одним из эффектов применения соединения 1 является преодоление резистентности к кортикостероидам, составляющим основу базисной терапии пациентов, включенных в исследование.
Для изучения влияния исходного уровня IFN-γ у пациентов с астмой в клиническом исследовании был проведен дополнительный анализ полученных результатов; исследовался ответ пациентов на терапию в зависимости от исходного уровня IFN-γ в крови на момент включения в исследование (определялся тест-системой Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel (Bio-Rad)).
По мере увеличения стартового уровня IFN-γ ответ пациентов группы базисной стероидной терапии и плацебо на базисную терапию снижался. (фиг 2). Применение базисной стероидной терапии у пациентов с уровнем IFN-γ > 100 пг/мл не привело к положительным изменения функции дыхания как по изменению ОФВ1 (наблюдалось снижение на 0,1 л и более, фиг 2), т.е. у таких пациентов наблюдалась резистентность (отсутствовал положительный ответ на терапию) к терапии стероидами. Применение соединения 1 в дозе 100 мг в сутки на фоне базисной терапии стероидами позволило добиться существенно большего и клинически значимого ответа на терапию у пациентов, особенно у тех, у которых уровень IFN-γ больше 100 пг/мл (фиг 3). Этот факт свидетельствует о преодолении стероидрезистентности, которая может быть вызвана, в том числе аберрантным сигналингом IFN-γ.
Более того, в ходе клинического исследования был также проведен анализ влияния соединения 1 на сигнальную трансдукцию IFN-γ. Было показано, что соединение 1 на фоне базисной терапии стероидами подавляет концентрацию интерферон-γ зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гаммаиндуцированный белок - IP 10) у пациентов с исходным уровнем IFN-γ > 100 пг/мл, в то время как на фоне применения базисной терапии и плацебо у данной группы пациентов наблюдается незначительный рост уровня CXCL10 (фиг 4). Кроме того, терапевтическое применение соединения 1 на фоне базисной терапии также приводит к отрицательной динамике концентраций IFN-γ в плазме крови пациентов по сравнению с применением только базисной терапии и плацебо независимо от уровня IFN-γ на момент включения (фиг 5). Таким образом, подавление резистентности к стероидам, вызванное применением соединения 1, потенциально может быть ассоциировано с влиянием на аберрантную активность (сигналинг) IFN-γ.
- 7 043839
Пример 2. Исследование активности соединения 1 модели на модели острого оксазолониндуцированного воспаления желудочно-кишечного тракта.
Исследование активности соединения 1 на модели острого оксазолон-индуцированного язвенного колита было проведено с помощью стандартной методики [Immunity. 2002. P. 629-638].
Исследование проводили на самках мышей линии balb/c (6-8 недель). Соединение I вводили внутрижелудочно, трехкратно: через 1 час, 25 часов и 49 часов после ректального введения оксазолона. Масса тела животных оценивалась до введения оксазолона и через 24, 48 и 72 ч после введения оксазолона. Через 72 часа после введения оксазолона проводили макроскопическую оценку повреждения стенок кишечника с помощью балльной шкалы:
баллов - нет повреждений, балл - гиперемия, язвы отсутствуют, балла - гиперемия, утолщение кишечной стенки, язвы отсутствуют, балла - одна язва без утолщения стенки кишечника, балла - 2 или более сайта изъязвления или воспаления, баллов - 2 или более серьезных сайтов изъязвления и воспаления или один сайт изъязвления/воспаления, затрагивающий более 1 см длины кишечника,
6-10 баллов - повреждение затрагивает более 2 см длины кишечника, скор увеличивается на 1 балл на каждый поврежденный 1 см.
Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Шапиро-Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Даннета). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Тьюки). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Влияние соединения 1 на поражение стенок толстого кишечника на модели острого оксазолон-индуцированного язвенного колита у мышей (M±m, n=10)
| Группы | Доза, мг/кг | η | Степень поражения стенок толстого кишечника, баллы |
| Интактные | - | 10 | 0,00±0,00 |
| Контроль | - | 10 | 2,11±0,26* |
| Соединение I | 0.3 | 10 | 1,70±0,30 |
| 3 | 10 | 1,89±0,31 | |
| 30 | 10 | 1,40±0,16& | |
| Преднизолон | 10 | 10 | 1,80±0,25 |
Примечание:
*- достоверность различия (P<0,05) с интактной группой, &- достоверность различия (P<0,05) с контрольной группой
Таблица 2
Влияние соединения I на массу тела животных на модели острого оксазолон-индуцированного язвенного колита у мышей (M±m, n=10)
| Группы | Доза, мг/кг | η | Масса тела, г | |||
| до введения оксазолона | через 24 ч после введения оксазолона | через 48 ч после введения оксазолона | через 72 ч после введения оксазолона | |||
| Интактные | - | 10 | 19, НОД | 19,1±0,3 | 19,4±0,4 | 19,5±0,4 |
| Контроль | - | 10 | 18,9±0,5 | 17,2±0,3* | 16,6±0,3 | 16,1±0,3* |
| Соединение I | 0.3 | 10 | 19,0±0,6 | 17,9±0,2 | 17,5±0,3 | 16,9±0,2 |
| 3 | 10 | 18,7±0,4 | 17,9±0,3 | 17,6±0,2 | 16,7±0,2 | |
| 30 | 10 | 19,8±0,6 | 18,8±0,2& | 18,4±0,4& | 18,4±0,5& | |
| Преднизолон | 10 | 10 | 19,0±0,4 | 18,5±0,4 | 17,9±0,4 | 17,3±0,6 |
Примечание:
*- достоверность различия (P < 0,05) с интактной группой, &- достоверность различия (P < 0,05) с контрольной группой
Результаты исследования показали, что при внутрижелудочном введении соединение I снижает степень поражения стенок толстого кишечника и предотвращает потерю массы животных. Таким образом, соединение I оказывает терапевтический эффект на модели язвенного колита у мышей. По выраженности действия соединение 1 не уступает преднизолону.
-
Claims (5)
- Пример 3. Исследование активности соединения 1 на модели кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-γ.Исследование активности соединения I на модели кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-γ, было проведено в соответствии с методикой [Am J Respir CritCare Med. 2018. V. 198(7). P. 868-879].Исследование проводили на морских свинках линии Агути. Всем экспериментальным животным ингалировали раствор лимонной кислоты (0,3 М), приготовленный на физиологическом растворе, в течение 8 минут. Группе контроля патологии и группам, получавшим терапию, за 7 часов до ингаляции цитрата ингалировали IFN-γ (10 мкг/кг) в течение 3 мин. Соединение 1 вводили внутрижелудочно, однократно, сразу после ингалирования IFN-γ, т.е. за 7 ч до ингалирования раствора лимонной кислоты. Оценку противокашлевой активности проводили, подсчитывая количество приступов кашля в течение 8 мин от начала ингалирования лимонной кислоты. Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Шапиро-Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Даннета). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Тьюки). Различия определялись при 5% уровне достоверности.Результаты исследования приведены в табл. 3.Результаты исследования показали, что при внутрижелудочном введении соединение 1 снижает количество кашлевых движений. Таким образом, соединение I оказывает терапевтический эффект на модели острого и подострого вирусного кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-γ.Таблица 3Влияние соединения I на количество кашлевых движений на модели вирусного кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-γ (M±m, n=5)Группы Доза, мг/кг η Количество кашлевых движений в течение 8 минутИнтактные - 5 0Цитрат+плацебо - 5 24,0±3,2Контроль (Цитрат+IFN -γ) - 5 34,6±2,9Соединение I 1.4 5 19,2±2,7&14 5 18,4±2,9&Примечание:& - достоверность различия (P<0,05) с контрольной группойФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения 1-(2-(1H-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, при условии, что расстройство представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку или болезни желудочно-кишечного тракта.
- 2. Применение фармацевтической композиции для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащей терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1H-имидазол4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, при условии, что расстройство представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку или болезни желудочно-кишечного тракта.
- 3. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащей терапевтически эффективное количество соединения 1-(2-(1H-имидαзол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, при условии, что расстройство представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку или болезни желудочно-кишечного тракта.
- 4. Способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1H-имидазол-4ил)этил)пиперидин-2,6-диона или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что расстройство представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку или болезни желудочнокишечного тракта.
- 5. Способ по п.4, где указанное соединение вводят в дозе 10-200 мг/сутки.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141291 | 2018-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043839B1 true EA043839B1 (ru) | 2023-06-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11344545B2 (en) | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders | |
| AU2022256212A1 (en) | Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods | |
| US20190321364A1 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
| JP2016512262A (ja) | 血管炎の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用 | |
| EP3256124B1 (en) | Composition comprising cenicriviroc and fumaric acid for use in the treatment of acute liver injury or peritonitis | |
| JP2016153374A (ja) | 炎症性疾患を治療又は予防するための医薬組成物 | |
| US11439631B2 (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
| EA043839B1 (ru) | Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма | |
| RU2322238C2 (ru) | Лечение ревматоидного артрита | |
| OA20849A (en) | Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling. | |
| OA20833A (en) | Use of Glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling. | |
| US10716807B2 (en) | Method of treating relapsing-remitting multiple sclerosis using arsenic trioxide | |
| US6242415B1 (en) | Mediation of cytokines by melanin | |
| WO2023202439A1 (zh) | 二萜化合物衍生物或其盐在制备防治特应性皮炎的药物中的应用 | |
| RU2736082C1 (ru) | Фармацевтическая композиция противоаллергического и противовоспалительного действия для интраназального применения | |
| WO2023143446A1 (en) | Compositions and methods for treating cytokine storm | |
| WO2022251824A1 (en) | Mmp13 as a therapeutic target for allergic inflammatory diseases |