MD4844C1 - Utilizare a derivatului de glutarimidă pentru depăşirea rezistenţei la steroizi - Google Patents

Utilizare a derivatului de glutarimidă pentru depăşirea rezistenţei la steroizi

Info

Publication number
MD4844C1
MD4844C1 MDA20210050A MD20210050A MD4844C1 MD 4844 C1 MD4844 C1 MD 4844C1 MD A20210050 A MDA20210050 A MD A20210050A MD 20210050 A MD20210050 A MD 20210050A MD 4844 C1 MD4844 C1 MD 4844C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
steroid
therapy
patients
asthma
Prior art date
Application number
MDA20210050A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20210050A2 (ro
MD4844B1 (ro
Inventor
Владимир НЕБОЛЬСИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Publication of MD20210050A2 publication Critical patent/MD20210050A2/ro
Publication of MD4844B1 publication Critical patent/MD4844B1/ro
Publication of MD4844C1 publication Critical patent/MD4844C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la medicină, în particular la un medicament, eficient pentru depăşirea rezistenţei la steroizi şi tratamentul tulburărilor la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, cum ar fi astmul bronşic, prin utilizarea compusului 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă:.

Description

Prezenta invenţie se referă la medicină, în particular, la un medicamen nou, eficient în tratamentul bolilor asociate cu semnalizarea aberantă a interferonului gamma, precum şi în tratamentul tulburărilor la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, cum ar fi astmul bronşic.
Problema tratamentului astmului bronşic este una dintre problemele actuale şi social-semnificative ale medicinii moderne. În prezent glucocorticosteroizii (GCS) sunt cele mai eficiente mijloace de tratare a astmului bronşic, glomerulonefritei cronice, nefritei interstiţiale, artritei reumatoide; într-o măsură mai mică sunt utilizate în tratamentul bronşitei obstructive cronice, pancreatitei autoimune şi colitei necrozante ulcerative. Efectul lor terapeutic este cauzat de un puternic efect antiinflamator, care este asociat cu un efect inhibitor asupra celulelor inflamatorii şi mediatorilor pe care îi produc şi include inhibarea producţiei de citokine (interleukine) şi mediatori proinflamatori şi interacţiunea acestora cu celulele ţintă [1].
Este important de reţinut că, în procesul unei terapii îndelungate, la o parte semnificativă din pacienţi se atestă o reducere a sensibilităţii la medicamentele corticosteroide, adică dezvoltarea rezistenţei la steroizi. Sensibilitatea redusă la terapia cu steroizi se manifestă prin absenţa unui efect terapeutic pronunţat, ceea ce necesită o creştere a dozei de preparate corticosteroide. Însă, la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, o creştere a dozei de preparate steroide asigură doar pentru o perioadă scurtă de timp o creştere a efectului antiinflamator şi terapeutic. Adiţional la apariţia rezistenţei în procesul unei terapii îndelungate cu preparate corticosteroide, în practica clinică se depistează şi forme de boală rezistente la steroizi, ceea ce complică semnificativ alegerea preparatelor pentru terapia patogenetică şi constituie problema principală în tratamentul acestor pacienţii (Curr. Allergy. Asthma. Rep. 2002 Mar, vol. 2(2), p. 144-150).
Rezistenţa la steroizi apare (Arthritis. Res. Ther. 2016 Jun 14, vol. 18(1), p. 139; Clin. Rheumatol. 2016 May, vol. 35(5), p. 1367-1375) şi, de obicei, are un caracter local, adică se observă în zona inflamaţiei cronice. În calitate de mecanisme principale posibile de dezvoltare a rezistenţei la steroizi, se evidenţiază tulburarea translocării complexelor "hormon-receptor" din citoplasmă în nucleu, producţia excesivă de citokine „inflamatorii" (în special, IL-2, IL-4, IL-13), expresia crescută în celule a moleculelor anormale ale receptorilor β, legarea complexului "hormon-receptor" cu factori de transcripţie (de exemplu, cu AP-1), fosforilarea receptorilor steroizi cauzată de proteinkinaza p38 activată cu mitogen (p38 МАРК), reducerea activităţii deacetilazei histonelor (J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2010 May 31, vol. 120(2-3), p. 76-85).
O modalitate cunoscută de a creşte eficacitatea terapeutică a terapiei administrate este utilizarea combinată a preparatelor steroide şi citostatice la pacienţii cu boli autoimune [2]. Însă, o astfel de terapie complexă cauzează o creştere a efectelor secundare existente (nefrotoxice, hepatotoxice şi hematotoxice), care se datorează faptului că ambele grupe de preparate (atât corticosteroide, cât şi citostatice) au efecte secundare pronunţate. La administrarea concomitentă a unor asemenea preparate, efectele secundare comune cresc multiplu. Uneori se poate observa o potenţare a efectelor secundare până la dezvoltarea crizelor toxice. Astfel, în practica clinică, persistă o necesitate majoră de medicamente, care pot depăşi rezistenţa la steroizi. Astmul şi alte boli pulmonare obstructive cronice sunt printre primele în ceea ce priveşte numărul de zile de incapacitate de muncă, cauzele dizabilităţii în structura morbidităţii şi ocupă locul patru printre cauzele deceselor (Clin. Chest. Med. 2014 Mar, vol. 35(1), p. 7-16; Eur. Respir. J. 2001 May, vol. 17(5), p. 982-994). Administrarea zilnică a glucocorticosteroizilor inhalatori rămâne terapia standard de aur pentru astm şi asemenea terapie este eficientă pentru majoritatea pacienţilor. Însă la unii pacienţi cu forme severe de boală este necesară utilizarea formelor orale de glucocorticosteroizi. Cu toate acestea, unii pacienţi nu răspund la tratament, în pofida utilizării dozelor mari de glucocorticosteroizi orali (Lancet. 2010. vol. 376, p. 814-825). Aceşti pacienţi care nu răspund la tratamentul cu steroizi nu prezintă, în general, semne de inflamaţie eozinofilă (Froidure Eur. Respir. J. 2016, vol. 47, p. 304-319). Terapia cu corticosteroizi inhalatori la pacienţii cu un fenotip de astm neeozinofilic este mult mai ineficientă, decât la pacienţii cu un fenotip de astm eozinofil; această deosebire a fost confirmată într-un studiu clinic (Thorax. 2007 Dec, vol. 62(12), p. 1043-1049) şi a permis autorilor să izoleze astmul neeozinofilic într-un fenotip separat al bolii, caracterizat prin rezistenţă la steroizi (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2009, vol 180, p. 388-395). Este important de menţionat, că costurile terapiei astmului rezistent la steroizi constituie aproximativ 50% din costurile totale din sistemul de ocrotire a sănătăţii pentru terapia astmului (Curr Drug Targets. 2010 Aug, vol. 11(8), p. 957-970).
Datele clinice acumulate indică faptul, că producţia de interferon gamma (IFN-Γ) şi interleukină 17A (IL-17A) de către celulele sanguine ale pacienţilor astmatici poate fi un predictor al rezistenţei la steroizi. În lucrarea (J. Allergy Clin. Immunol. 2015 Sep, vol. 136(3), p. 628-637.e4) autorii au studiat puterea predictivă a nivelurilor de IFN-Γ, IL-17A pentru determinarea rezistenţei la steroizi. În cadrul studiului s-a constatat, că nivelurile de IFN-Γ, IL-17A şi IFN-Γ+IL-17A au corelat negativ cu manifestarea răspunsului la terapia cu glucocorticoizi (prednisolon 40 mg, timp de 2 săptămâni). În plus, celulele mononucleare din sângele periferic ale pacienţilor cu astm rezistent la steroizi produc cantităţi semnificativ mai mari de IFN-Γ şi IL-17A, decât celulele sanguine ale pacienţilor cu astm sensibil la steroizi (J. Allergy Clin. Immunol. 2015 Sep, vol. 136(3), p. 628-637.e4). Confirmarea suplimentară a rolului IFN-Γ în dezvoltarea astmului rezistent la steroizi a fost obţinută într-un model de astm la şoareci indus prin introducerea celulelor specifice OVA, care produc fie citokine Th1 (IL-2, IL-12, IFN-Γ), fie citokine Th2 (IL-4, IL-5, IL-13). În primul caz la animale s-a observat dezvoltarea hiperreactivităţii pulmonare, rezistente la corticosteroizi. În acelaşi timp, în modelul Th2 se manifesta o inflamaţie eozinofilă, care a răspuns bine la terapia cu corticosteroizi (J. Immunol. 2009 Apr 15, vol. 182(8), p. 5107-5115).
Astfel, pe baza datelor din literatura de specialitate, se poate concluziona că în practica clinică există o necesitate majoră de medicamente, care pot depăşi rezistenţa la steroizi. Depăşirea rezistenţei la steroizi este importantă în tratamentul astmului neeozinofilic (rezistent la steroizi).
Această invenţie este direcţionată spre soluţionarea problemelor de mai sus.
Dezvăluirea invenţiei.
Problema prezentei invenţii este de a elabora un medicament nou eficient pentru tratamentul tulburărilor la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, cum ar fi astmul bronşic.
Rezultatul tehnic al prezentei invenţii este creşterea eficacităţii terapiei de bază cu corticosteroizi la pacienţii cu rezistenţă la steroizi.
Rezultatul tehnic specificat se obţine utilizând compusul 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă:
sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Compusul 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-diona este cunoscut şi descris în cererea de brevet de invenţie (WO 2014/168522).
Una din variantele de realizare a prezentei invenţii este utilizarea compusului 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru reducerea sau eliminarea apariţiei rezistenţei la terapia cu steroizi, direcţionate pentru tratamentul astmului.
Încă o variantă de realizare a prezentei invenţii este utilizarea compusului 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil) piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru tratamenul astmului la pacienţii cu rezistentă la steroizi.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii este utilizarea unei compoziţii farmaceutice pentru reducerea sau eliminarea apariţiei rezistenţei la terapia cu steroizi, direcţionate pentru tratamentul astmului, conţinând o cantitate terapeutic eficientă de compus 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau de sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii este utilizarea unei compoziţii farmaceutice pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, care conţine o cantitate terapeutic eficientă de 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau de sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
Încă o variantă de realizare a prezentei invenţii este utilizarea compusului:
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru reducerea sau eliminarea apariţiei rezistenţei la terapia cu steroizi, direcţionate pentru tratamentul astmului, conţinând o cantitate terapeutic eficientă de compusul menţionat şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
Încă o variantă de realizare a prezentei invenţii reprezintă utilizarea compusului:
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, cuprinzând o cantitate terapeutic eficientă de compus menţionat şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
Următoarea variantă de realizare a prezentei invenţii reprezintă o combinaţie pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, care conţine o cantitate terapeutic eficientă de compus 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau de sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi o cantitate terapeutic eficientă de un steroid.
Într-o altă variantă de realizare a prezentei invenţii în această combinaţie steroidul reprezintă un corticosteroid.
În altă variantă de realizare a prezentei invenţii această combinaţie se utilizează pentru tratamentul unei tulburări la pacienţii cu rezistenţă la steroizi.
Într-o altă variantă de realizare compusul, conform prezentei invenţii, şi steroidal se administrează simultan sau separat.
Compusul, conform prezentei invenţii, se administrează în doză de 10…200 mg/zi şi se administrează de 1…2 ori pe zi.
Invenţia se explică prin desenele din figurile 1-5, care reprezintă:
- fig 1, - numărul pacienţilor, care au răspuns la terapia de bază cu glucocorticosteroizi inhalatori pe fondul administrării compusului 1 sau placebo;
- fig. 2, - influenţa nivelului de IFN-Γ la momentul includerii în studiu, în pg/ml, asupra creşterii absolute a volumului expirator forţat în prima secundă (VEF1), (săptămâna 12, comparativ cu săptămâna 0), la pacienţii care au administrat terapie de bază cu steroizi şi compusul 1 în doză de 100 mg (marcaţi "terapie de bază cu steroizi + compusul 1, 100 mg") şi la pacienţii, care au administrat terapie de bază cu steroizi şi placebo (marcaţi "terapie de bază cu steroizi + placebo"), compusul 1. Pentru fiecare punct se dă valoarea pentru n - numărul de pacienţi, incluşi în acest subgrup în funcţie de tipul terapiei şi de nivelul de IFN-Γ;
- fig. 3, - răspunsul la terapie (modificarea VEF1, săptămâna 12, comparativ cu săptămâna 0) la pacienţii care au administrat terapie de bază cu steroizi şi compusul 1 în doză de 100 mg (marcaţi „terapia de bază cu steroizi + compusul 1, 100 mg") şi la pacienţii cărora li s-a administrat terapia de bază cu steroizi şi placebo (marcaţi "terapia de bază cu steroizi + placebo"), în funcţie de nivelul IFN-Γ la momentul includerii;
- fig. 4, - modificarea concentraţiei de citokină CXCL10 dependentă de interferon-Γ (proteină indusă de interferon-gamma - IP10) în plasma sanguină a pacienţilor pe fondul administrării compusului 1 sau placebo în asociere cu terapia de bază cu steroizi, în funcţie de nivelul IFN-Γ la momentul includerii (diferenţa dintre nivelul din săptămâna 12, comparativ cu săptămâna 0);
- fig. 5 - modificarea concentraţiei de interferon-Γ în plasma sanguină a pacienţilor pe fondul administrării compusului 1 sau placebo în asociere cu terapia de bază cu steroizi, în funcţie de nivelul IFN-Γ în momentul includerii (diferenţa între nivelul din săptămâna 12, comparativ cu săptămâna 0).
Descrierea detaliată a invenţiei.
Prepararea compusului 1, care face obiectul prezentei invenţii, precum şi a unei serii de alţi compuşi chimici, este descrisă în cererea de brevet de invenţie (WO 2014/168522). În această cerere de brevet sunt descrişi derivaţi de glutarimide cu acţiune antivirală, utilizarea lor pentru tratamentul rinosinuzitei şi al altor boli ale căilor respiratorii superioare. În cererea (WO 2015/072893) se descrie utilizarea compusului 1 pentru tratamentul bolilor asociate cu dezvoltarea inflamaţiei eozinofile, inclusiv al astmului eozinofil. Însă, dezvoltarea inflamaţiei eozinofile este caracteristică preponderent pentru formele de astm bronşic sensibil la steroizi, în timp ce la pacienţii terapeutic rezistenţi, care administrează doze mari de corticosteroizi sistemici, în lavajul bronhoalveolar (BAL) este înregistrat un număr mare de neutrofile, adică la pacienţii cu rezistenţă la steroizi se observă inflamaţie preponderent neutrofilă (Turato G., Baraldo S., Zuin R. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007, vol. 62 (6), p. 465-466).
În cadrul studiilor clinice privind activitatea compusului 1, care face obiectul prezentei invenţii, s-a constatat în mod neaşteptat că utilizarea terapeutică a compusului 1 măreşte efectiv numărul de persoane, care au răspuns la terapia standard cu corticosteroizi, precum şi suprimă semnalizarea aberantă a IFN-Γ. Depăşirea rezistenţei la corticosteroizi nu poate fi prevăzută sau explicată prin capacitatea compusului 1 de a exercita efecte antivirale sau de a suprima inflamaţia eozinofilă.
Astfel, compusul 1 are o activitate farmacologică necunoscută anterior, asociată cu influenţa asupra semnalizării aberante a interferonului gamma şi creşte răspunsul pacienţilor la terapia cu corticosteroizi, ceea ce atestă aplicabilitatea potenţială a compusului 1 pentru tratamentul bolilor asociate cu semnalizarea aberantă a interferonului gamma, cum ar fi fi astmul bronşic.
Termeni şi definiţii
Termenul "glucocorticosteroizi" sau „glucocorticoizi" înseamnă hormoni steroizi din subclasa corticosteroizilor şi/sau analogii lor sintetici.
Termenul "corticosteroizi" include o subclasă de hormoni steroizi şi/sau analogi sintetici ai acestora.
Termenul "compusul 1" se referă la compusul 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil) piperidin-2,6-dionă, reprezentat, de asemenea, şi prin formula de structură:
.
Termenul "rezistenţă la steroizi" înseamnă o stare, în care utilizarea terapiei cu steroizi, care este, de regulă, eficientă pentru tratarea pacienţilor cu această boală, este ineficientă. Pacienţii rezistenţi la steroizi includ, dar nu se limitează la aceştia, pacienţii care nu răspund sau răspund slab sau insuficient la terapia cu corticosteroizi sistemici sau orali, în conformitate cu parametrii de răspuns de rutina utilizaţi.
Termenul "săruri farmaceutic acceptabile" sau "săruri" include săruri ale compuşilor activi, preparate cu acizi relativ netoxici. Exemplele de săruri netoxice farmaceutic acceptabile includ săruri formate cu acizi anorganici, cum ar fi acizii clorhidric, bromhidric, fosforic, sulfuric şi percloric, sau acizi organici, cum ar fi acizii acetic, oxalic, maleic, tartnc, succinic, citric sau malonic, sau obţinuţi prin alte metode utilizate în acest domeniu. Alte săruri farmaceutic acceptabile includ: adipat, alginat, ascorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforulfonat, citrat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanat, hexanat, hidroiodură, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat (mesilat), 2-naftalensulfonat, nicotinat, nitrat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, hemi-fumarat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat (tosilat), undecanat, valerat, etc.
Termenii "tratament", "terapie" cuprind tratamentul stărilor patologice la mamifere, preponderent la om, şi includ: a) reducerea, b) blocarea (stoparea) evoluţiei bolii, c) atenuarea severităţii bolii, adică inducerea regresiei bolii, d) inversarea bolii sau stării, pentru care se aplică acest termen, sau a unui sau a mai multe simptome ale bolii sau stării.
Termenul "profilaxie", "prevenire" cuprinde eliminarea factorilor de risc, precum şi tratamentul profilactic al etapelor subclinice ale bolii la mamifere, preponderent la om, care vizează reducerea probabilităţii apariţiei etapelor clinice ale bolii. Pacienţii pentru terapia profilactică sunt selectaţi pe baza factorilor, care, în baza unor date cunoscute, se asociază cu un risc major de apariţie a stadiilor clinice de boală, comparativ cu populaţia generală. Terapia preventivă include a) prevenirea primară şi b) prevenirea secundară. Prevenirea primară este definită ca tratament profilactic la pacienţii, care nu au atins încă stadiul clinic al bolii. Prevenirea secundară - este prevenirea reapariţiei aceleiaşi stări clinice sau a unei stări clinice similare a bolii.
Metodă de utilizare terapeutică a compuşilor.
Obiectul acestei invenţii include, de asemenea, administrarea la un subiect, care are nevoie de un tratament adecvat, a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus al prezentei invenţii. Prin cantitate terapeutic eficientă se înţelege o astfel de cantitate de compus administrat sau livrat unui pacient, la care pacientul cu cea mai mare probabilitate va prezenta un răspuns dezirabil la tratament (profilaxie). Cantitatea exactă necesară poate varia de la un subiect la altul, în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi starea generală a pacientului, severitatea bolii, metoda de administrare a medicamentului, utilizarea combinată cu alte medicamente, etc.
Compusul, conform prezentei invenţii, sau compoziţia farmaceutică care conţine compusul, poate fi administrat pacientului în orice cantitate (de preferinţă, doza zilnică de substanţă activă constituie până la 0,2 g pentru pacient pe zi, ceea mai preferabilă fiind doza zilnică de 10…200 mg/zi, de preferinţă 100 mg) şi pe orice cale de administrare (de preferinţă prin calea de administrare orală) eficientă pentru tratarea sau prevenirea unei boli.
După amestecarea medicamentului cu un purtător concret farmaceutic acceptabil adecvat în doză dezirabilă, compoziţiile, conform prezentei invenţii, pot fi administrate în organismul oamenilor sau altor animale pe cale orală, parenterală, topică şi altele asemenea.
Administrarea se poate realiza atât o dată, cât şi de mai multe ori pe zi, săptămână (sau orice alt interval de timp) sau din când în când. În plus, compusul poate fi administrat pacientului zilnic pentru o perioadă anumită de timp (de exemplu, 2…10 zile), urmată apoi de o perioadă fără administrarea preparatului (de exemplu, 1…30 de zile).
În cazul, în care compusul, conform prezentei invenţii, se utilizează ca parte a unui regim de terapie combinată, doza fiecăruia dintre componentele terapiei combinate este administrată pentru o perioadă necesară de timp. Compuşii, care constituie terapia combinată, pot fi administraţi în organismul pacientului atât o singură dată, sub forma unei doze care conţine toate componentele, cât şi sub formă de doze individuale ale componentelor.
Utilizarea compusului 1 în terapia combinată.
Deşi compusul 1 al acestei invenţii poate fi administrat ca un agent farmaceutic activ individual, acesta poate fi, de asemenea, utilizat în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi, în particular, celălalt agent poate fi un glucocorticosteroid, un antagonist al receptorilor leucotrienelor, un bronhodilatator, un anticorp monoclonal etc. Când sunt administraţi împreună, agenţii terapeutici pot reprezenta diferite forme medicamentoase, care se administrează simultan sau consecutiv în momente diferite, sau agenţii terapeutici pot fi combinaţi într-o singură formă de dozare.
Expresia "terapie combinată" referitor la compusul prezentei invenţii în combinaţie cu alţi agenţi farmaceutici înseamnă administrarea simultană sau consecutivă a tuturor agenţilor, care într-un mod sau altul vor asigura efectele benefice ale combinaţiei medicamentoase. Administrarea combinată presupune, în particular, livrarea combinată, de exemplu, într-o tabletă, capsulă, injecţie sau în altă formă, având un raport fix de substanţe active, precum şi livrarea simultană în câteva forme de dozare separate pentru fiecare compus, respectiv.
Astfel, administrarea compusului 1 al prezentei invenţii poate fi efectuată în combinaţie cu terapii suplimentare cunoscute specialiştilor în domeniul prevenirii şi tratamentului bolilor respective, incluzând utilizarea medicamentelor antibacteriene, citostatice şi citotoxice, medicamentelor pentru suprimarea simptomelor sau a efectelor secundare ale unuia dintre medicamente.
Dacă forma de dozare reprezintă o doză fixă, asemenea combinaţie utilizează compuşii prezentei invenţii într-un interval de doză acceptabil. Compusul 1, conform prezentei invenţii, poate fi administrat, de asemenea, în organismul unui pacient consecutiv cu alţi agenţi, în cazul în care combinaţia acestor preparate este imposibilă. Invenţia nu se limitează la consecutivitatea administrării; compusul, conform prezentei invenţii, poate fi administrat în organismul unui pacient împreună înainte sau după administrarea unui alt preparat.
Exemple
Prepararea compusului prezentei invenţii.
Prepararea compusului 1, care este obiectul prezentei invenţii, precum şi unei serii de alţi compuşi chimici, este descrisă în cererea (WO 2014/168522). În această cerere de brevet de invenţie sunt descrişi derivaţii glutarimidelor cu acţiune antivirală, utilizarea lor pentru tratamentul rinosinuzitei şi al altor boli ale căilor respiratorii superioare.
Caracteristica activităţii biologice a compusului prezentei invenţii.
Activitatea biologică a compusului 1, care reprezintă obiectul prezentei invenţii, a fost studiată în cadrul unor studii preclinice ample, precum şi în cadrul unui studiu clinic multicentric dublu-orb randomizat al fazei II timp de 12 săptămâni de tratament al pacienţilor cu astm bronşic. S-a demonstrat, că utilizarea terapeutică a compusului 1 majorează în mod eficient numărul de respondenţi la terapia standard cu corticosteroizi inhalatori. Depăşirea rezistenţei la corticosteroizi inhalatori nu poate fi prezisă sau explicată prin capacitatea compusului 1 de a exercita efecte antivirale sau de a suprima inflamaţia eozinofilă.
Exemplul 1. Studierea activităţii compusului 1 în cadrul investigării clinice.
Într-un studiu clinic multicentric dublu-orb randomizat al fazei II în grupe paralele, în care s-a evaluat eficacitatea şi inofensivitatea diferitor doze de compus 1, comparativ cu placebo, timp de o perioadă de tratament de 12 săptămâni la pacienţii cu astm bronşic (PULM-XC8-02, NCT03450434), s-a constatat surprinzător, că utilizarea terapeutică a compusului 1 majorează în mod eficient numărul de respondenţi la terapia standard cu corticosteroizi inhalatori. Astfel, compusul 1 este potenţial util pentru terapia bolilor asociate cu dezvoltarea rezistenţei la steroizi, în particular pentru terapia astmului rezistent la steroizi.
În cadrul studiului clinic pacienţii, care corespundeau criteriilor de selecţie, au fost randomizaţi în una din cele patru grupe într-un raport de 1: 1: 1: 1,
- compusul 1 în doză de 2 mg pe zi,
- compusul 1 la o doză de 10 mg pe zi,
- compusul 1 în doză de 100 mg pe zi,
- placebo.
În etapa de terapie de studiu pacienţii au administrat compusul 1 sau placebo, timp de 12 săptămâni pe fondul terapiei de bază cu steroizi cu doze mici de corticosteroizi inhalatori. Compusul 1 sau placebo s-au administrat oral o dată pe zi, cu 30 de minute înainte de micul dejun.
Un efect semnificativ clinic a fost remarcat la o doză de compus 1 de 100 mg pe zi.
O analiză exploratorie a rezultatelor unui studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic a arătat, că compusul 1 a crescut efectiv numărul de persoane care au răspuns la terapia standard. De exemplu, utilizarea terapiei de bază cu steroizi şi placebo a condus la o creştere a VEF 1 cu 100 ml sau mai mult doar la 13 pacienţi din 29, în timp ce utilizarea terapiei de bază cu steroizi şi a compusului 1 a condus la un răspuns la 20 de pacienţi din 29 şi astfel a crescut semnificativ numărul pacienţilor cu răspuns la terapia de bază cu steroizi (fig. 1). Astfel, unul dintre efectele utilizării compusului 1 este depăşirea rezistenţei la corticosteroizi, care formează baza terapiei de bază a pacienţilor incluşi în studiu.
Pentru studierea influenţei nivelului iniţial de IFN-Γ la pacienţii cu astm într-un studiu clinic, a fost efectuată o analiză suplimentară a rezultatelor obţinute; s-a studiat răspunsul pacienţilor la terapie în funcţie de nivelul iniţial de IFN-Γ din sânge la momentul includerii în studiu (determinat cu sistemul de testare Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel (Bio-Rad)).
Pe măsura creşterii nivelului iniţial de IFN-Γ, răspunsul pacienţilor din grupul de terapie de bază cu steroizi şi placebo la terapia de bază s-a redus (fig. 2). Utilizarea terapiei de bază cu steroizi la pacienţii cu un nivel de IFN-Γ > 100 pg/ml nu a condus la modificări pozitive a funcţiei respiratorii atât în ceea ce priveşte modificarea VEF1 (s-a observat o reducere de 0,1 sau mai mult, fig. 2), adică aceşti pacienţi au prezentat rezistenţă (fără răspuns pozitiv la terapie) la terapia cu steroizi. Utilizarea compusului 1 în doză de 100 mg pe zi pe fondul terapiei de bază cu steroizi a făcut posibilă obţinerea unui răspuns semnificativ mai marcant şi clinic mai semnificativ la tratament la pacienţi, în special la cei cu un nivel de IFN-Γ mai mare de 100 pg/ml (fig. 3). Acest fapt atestă depăşirea rezistenţei la steroizi, care poate fi cauzată, inclusiv şi de semnalizarea aberantă a IFN-Γ.
Pentru a studia influenţa nivelului iniţial al IFN-Γ la pacienţii cu astm într-un studiu clinic, a fost efectuată o analiză suplimentară a rezultatelor obţinute; răspunsul pacienţilor la terapie a fost investigat în funcţie de nivelul iniţial de IFN-Γ din sânge la momentul includerii în studiu (determinat cu sistemul de testare a Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel (Bio-Rad)).
Mai mult decât atât, în cadrul studiului clinic s-a realizat analiza, de asemenea, a efectului compusului 1 asupra transducţiei semnalului IFN-Γ. S-a arătat, că compusul 1 pe fondul terapiei de bază cu steroizi suprimă concentraţia citokinei dependente de interferon-y CXCL10 (proteină indusă de interferon-gamma - IP10) la pacienţii cu nivel iniţial de IFN-Γ > 100 pg/ml, în timp ce pe fondul utilizării terapiei de bază cu steroizi şi placebo în acest grup de pacienţi se constată o creştere nesemnificativă a nivelului de CXCL10 (fig. 4). În plus, utilizarea terapeutică a compusului 1 pe fundalul terapiei de bază conduce, de asemenea, la o dinamică negativă a concentraţiilor de IFN-Γ în plasma sanguină a pacienţilor, comparativ cu utilizarea doar a terapiei de bază şi placebo, indiferent de nivelul de IFN-Γ în timpul de includere (fig. 5). Astfel, suprimarea rezistenţei la steroizi, indusă de utilizarea compusului 1, potenţial ar putea fi asociată cu o influenţă asupra activităţii aberante (semnalizare) a IFN-Γ.
1. Mediators Inflamm. 1998, vol. 7(4), p. 229-237
2. Kotter I., Duck H., Saal J. et al. Therapy of Behcet's disease. Ger. J. Ophthalmol. 1996, vol.5, №2, p. 92-97

Claims (12)

1. Utilizare a compusului 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru reducerea sau eliminarea apariţiei rezistenţei la terapia cu steroizi, direcţionate pentru tratamentul astmului.
2. Utilizare a compusului 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi.
3. Utilizare a unei compoziţii farmaceutice pentru reducerea sau eliminarea apariţiei rezistenţei la terapia cu steroizi, direcţionate pentru tratamentul astmului, conţinând o cantitate terapeutic eficientă de compus 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau de sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
4. Utilizare a unei compoziţii farmaceutice pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, care conţine o cantitate terapeutic eficientă de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau de sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
5. Utilizare a compusului
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru reducerea sau eliminarea apariţiei rezistenţei la terapia cu steroizi, direcţionate pentru tratamentul astmului, conţinând o cantitate terapeutic eficientă de compusul menţionat şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
6. Utilizare a compusului
sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, cuprinzând o cantitate terapeutic eficientă de compus menţionat şi cel puţin un purtător farmaceutic acceptabil.
7. Combinaţie pentru tratamentul astmului la pacienţii cu rezistenţă la steroizi, care conţine o cantitate terapeutic eficientă de compus 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă cu formula:
sau de sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi o cantitate terapeutic eficientă de un steroid.
8. Combinaţie, conform revendicării 7, în care steroidul este un corticosteroid.
9. Utilizare a combinaţiei, conform revendicării 7, pentru tratamentul unei tulburări la pacienţii cu rezistenţă la steroizi.
10. Utilizare, conform revendicării 9, în care compusul menţionat şi steroidul se administrează simultan sau separat.
11. Utilizare, conform oricăreia din revendicările 9-10, în care compusul menţionat se administrează în doză de 10...200 mg/zi.
12. Utilizare, conform oricăreia din revendicările 9-11, în care compusul se administrează de 1...2 ori pe zi.
MDA20210050A 2018-11-23 2019-11-22 Utilizare a derivatului de glutarimidă pentru depăşirea rezistenţei la steroizi MD4844C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018141291A RU2712281C1 (ru) 2018-11-23 2018-11-23 Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
PCT/RU2019/050225 WO2020106191A1 (ru) 2018-11-23 2019-11-22 Производное глутаримида для преодоления резистентности к стероидам

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20210050A2 MD20210050A2 (ro) 2021-12-31
MD4844B1 MD4844B1 (ro) 2023-02-28
MD4844C1 true MD4844C1 (ro) 2023-09-30

Family

ID=69624712

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20210050A MD4844C1 (ro) 2018-11-23 2019-11-22 Utilizare a derivatului de glutarimidă pentru depăşirea rezistenţei la steroizi
MDA20210032A MD4851C1 (ro) 2018-11-23 2019-11-22 Utilizarea derivatului de glutarimidă pentru depăşirea rezistenţei la steroizi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20210032A MD4851C1 (ro) 2018-11-23 2019-11-22 Utilizarea derivatului de glutarimidă pentru depăşirea rezistenţei la steroizi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20220362230A1 (ro)
EP (2) EP4218758A3 (ro)
JP (2) JP2022508167A (ro)
KR (2) KR20220162821A (ro)
CN (2) CN114652721A (ro)
AU (2) AU2019384626A1 (ro)
BR (1) BR112021009801A2 (ro)
CA (1) CA3120882A1 (ro)
CL (2) CL2021001316A1 (ro)
EA (1) EA201992646A1 (ro)
GE (4) GEAP202215712A (ro)
IL (2) IL297533A (ro)
MD (2) MD4844C1 (ro)
MX (2) MX2021006032A (ro)
MY (1) MY209416A (ro)
PH (1) PH12021551152A1 (ro)
RU (1) RU2712281C1 (ro)
WO (1) WO2020106191A1 (ro)
ZA (2) ZA202104247B (ro)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
WO2023191666A1 (ru) * 2022-03-29 2023-10-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее применение

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9111874U1 (de) * 1991-09-23 1991-11-21 Haag, Richard, 7181 Satteldorf Halterung zur Aufnahme und Befestigung von Akkus am Heckbrett in Booten
EP0625045A4 (en) * 1992-02-07 1995-01-18 Albert M Kligman METHOD FOR TREATING FLAMMABLE DERMATOS.
US7544772B2 (en) * 2001-06-26 2009-06-09 Biomarck Pharmaceuticals, Ltd. Methods for regulating inflammatory mediators and peptides useful therein
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20090087425A1 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Topigen Pharmaceuticals Inc. Combination of nitroderivatized steroid and bronchodilator for treating respiratory disease
RU2404792C1 (ru) * 2009-05-20 2010-11-27 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "БИОНОКС" Средство для преодоления стероидной резистентности
US20140112913A1 (en) * 2011-02-10 2014-04-24 Genqual Corporation Methods of prognosing and administering treatment for inflammatory disorders
JP2014511181A (ja) 2011-02-24 2014-05-15 ファーマキシス リミテッド キメラ骨格および２−アミノ−２’−デオキシアデノシンを有するオリゴヌクレオチド阻害剤
CN110128406B (zh) * 2013-04-12 2021-08-27 制药有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
RU2552929C1 (ru) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
GEP20227402B (en) * 2017-09-07 2022-08-10 Valenta Intellekt Ltd Use of glutarimide derivative to treat diseases related to aberrant activity of cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
MD20210050A2 (ro) 2021-12-31
WO2020106191A1 (ru) 2020-05-28
EP4218758A2 (en) 2023-08-02
JP2022508167A (ja) 2022-01-19
JP7518997B2 (ja) 2024-07-19
MD4851B1 (ro) 2023-04-30
PH12021551152A1 (en) 2021-10-25
GEP20237467B (en) 2023-02-10
MD4844B1 (ro) 2023-02-28
AU2019384626A1 (en) 2021-07-15
CN114652721A (zh) 2022-06-24
IL283317A (en) 2021-07-29
ZA202210444B (en) 2023-01-25
MX2022013503A (es) 2022-11-16
EP4218758A3 (en) 2023-08-23
JP2023015333A (ja) 2023-01-31
EP3884945A1 (en) 2021-09-29
CA3120882A1 (en) 2020-05-28
IL297533A (en) 2022-12-01
AU2022256212A1 (en) 2022-12-08
MD4851C1 (ro) 2023-11-30
KR20220162821A (ko) 2022-12-08
CL2022000683A1 (es) 2022-10-28
RU2712281C1 (ru) 2020-01-28
CN113164464A (zh) 2021-07-23
CL2021001316A1 (es) 2021-10-29
GEP20247643B (en) 2024-07-10
EA201992646A1 (ru) 2020-05-31
MX2021006032A (es) 2021-07-06
KR20210095652A (ko) 2021-08-02
MY209416A (en) 2025-07-08
US20220362230A1 (en) 2022-11-17
AU2022256212B2 (en) 2024-08-15
GEAP202215712A (en) 2022-10-10
GEAP202415619A (en) 2024-03-11
ZA202104247B (en) 2023-03-29
BR112021009801A2 (pt) 2022-03-03
EP3884945A4 (en) 2022-11-23
MD20210032A2 (ro) 2021-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hanania Targeting airway inflammation in asthma: current and future therapies
EP1663185B1 (en) Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss
EP2969010B1 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
Zagorski et al. Differential effects of the Nrf2 activators tBHQ and CDDO-Im on the early events of T cell activation
Chen et al. Carbon monoxide ameliorates acetaminophen‐induced liver injury by increasing hepatic HO‐1 and Parkin expression
EP3137090A1 (en) Use of ginsenoside m1 for treating iga nephropathy
WO2022271604A1 (en) Method of treating a patient infected with a coronavirus and having a baseline level of crp below 150 mg/l
AU2022256212B2 (en) Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
Zhou et al. Magnesium isoglycyrrhizinate ameliorates lipopolysaccharide-induced liver injury by upregulating autophagy and inhibiting inflammation via IL-22 expression
Choi et al. Fermented Platycodon grandiflorum extract alleviates TNF-α/IFN-γ-induced inflammatory response in HaCaT cells and modulates immune balance on 1-chloro-2, 4-dinitrobenzene-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice
Dong et al. Salvianolic acid B ameliorates CNS autoimmunity by suppressing Th1 responses
JP2016153374A (ja) 炎症性疾患を治療又は予防するための医薬組成物
JP2011037722A (ja) 小胞体ストレスによる神経細胞死の予防又は抑制剤
EA046267B1 (ru) Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
EA043839B1 (ru) Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
OA20849A (en) Use of glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
OA20833A (en) Use of Glutarimide derivative for overcoming steroid resistance and treating diseases associated with aberrant interferon gamma signaling.
HK40074427A (en) USE OF GLUTARIMIDE DERIVATIVES FOR OVERCOMING STEROID RESISTANCE AND TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABERRANT INTERFERON γ SIGNALING
EP4702980A1 (en) Isolithocholic acid for use in the prevention or treatment of inflammatory diseases of the respiratory system
WO2020135872A1 (zh) 免疫抑制药物组合物及其应用
RU2736082C1 (ru) Фармацевтическая композиция противоаллергического и противовоспалительного действия для интраназального применения
US20240269138A1 (en) Mmp13 as a therapeutic target for allergic inflammatory diseases
HK40059361A (en) Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods
Kuehn et al. Prior and concomitant dehydroepiandrosterone treatment affects immunologic response of cultured macrophages infected with Trypanosoma cruzi in vitro?
Gulledge The immunomodulatory effects of echinacea purpurea and its constituent molecules

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued