JP2023015333A - ステロイド耐性の克服および異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患の治療のためのグルタルイミド誘導体の使用 - Google Patents
ステロイド耐性の克服および異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患の治療のためのグルタルイミド誘導体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、医薬、特に、異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患、例えばシェーグレン症候群、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデスまたは全身性硬化症の治療、ならびに咳を患っている患者の治療、ならびにステロイド耐性患者における障害、例えば喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび消化管疾患の治療に有効な新しい薬剤に関する。
慢性炎症性疾患を治療する問題は、現代医学の最も実際的で社会的に重要な問題の1つである。慢性炎症性疾患の病原性治療における腫瘍な薬剤は、現在、コルチコステロイド-プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾンなどである[Am J Respir Crit Care Med.2017年8月15日;196(4):414-424]。糖質コルチコステロイド(GCS)は、気管支喘息、慢性糸球体腎炎、間質性腎炎、関節リウマチを治療するための最も有効な薬剤であり、それらは、慢性閉塞性気管支炎、自己免疫性膵炎、および潰瘍性壊死性大腸炎の治療ではあまり使用されていない。それらの治療効果は、強力な抗炎症効果によるものであり、これは、炎症細胞およびこれらの細胞によって産生されるメディエーターに対する阻害作用に関連し、サイトカイン(インターロイキン)および炎症促進性メディエーターの産生、ならびに標的細胞とのそれらの相互作用の阻害を含む[Mediators Inflamm.1998年;7(4):229-37]。
本発明の目的は、異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患、例えばシェーグレン症候群、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデスまたは全身性硬化症の治療、咳を患っている患者の治療、ならびにステロイド耐性患者における障害、例えば喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび消化管疾患の治療に有効な新しい薬剤を開発することである。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。障害は、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患、または咳である。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。異常なインターフェロンガンマシグナル伝達およびステロイド耐性の発達に関連する障害は、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患または咳である。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を生物に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の別の実施形態は、化合物1を10~200mg/日、好ましくは100mgの用量で投与する方法を提供する。本発明のさらに別の実施形態は、化合物1を1日当たり1~2回投与する方法を提供する。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を身体に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の別の実施形態は、化合物1を10~200mg/日、好ましくは100mgの用量で投与する方法を提供する。本発明のさらに別の実施形態は、化合物1を1日当たり1~2回投与する方法を提供する。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のステロイドとを含む組み合わせを提供する。ステロイドはコルチコステロイドであり、障害は喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患または咳である。
本発明の主題である化合物1および多数の他の化合物の調製は、国際公開第2014/168522号に記載されている。本特許出願は、抗ウイルス作用を有するグルタルイミド誘導体、鼻洞炎および他の上気道疾患の治療のためのその使用を記載する。
用語「糖質コルチコステロイド」または「糖質コルチコイド」は、コルチコステロイドおよび/またはそれらの合成類似体のサブクラスからのステロイドホルモンを意味する。
本発明の主題はまた、適切な処置を必要とする対象に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む。治療有効量は、患者に投与または送達された際に、治療(予防)に対する患者の所望の応答を提供する可能性が最も高い化合物の量を意味する。必要とされる正確な量は、患者の年齢、体重および全身状態、疾患の重症度、薬剤投与方法、他の薬剤との組み合わせ使用などに応じて、対象ごとに異なり得る。
本発明による化合物1は、個々の活性医薬品として投与することができるが、1つ以上の他の剤と組み合わせて使用することもでき、特に、他の薬剤は、糖質コルチコイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、モノクローナル抗体などであり得る。治療剤は、組み合わせて投与する場合、異なる剤形で同時にまたは異なる時間に逐次投与することができ、または治療剤は単一剤形で組み合わせることができる。
本発明の主題である化合物1および多数の他の化合物の調製は、国際公開第2014/168522号に記載されている。本特許出願は、抗ウイルス作用を有するグルタルイミド誘導体、鼻洞炎および他の上気道疾患の治療のためのそれらの使用を記載する。
本発明の主題である化合物1の生物学的活性は、大規模な前臨床試験および気管支喘息を有する患者の12週間にわたる治療の多施設二重盲検無作為化第II相臨床試験で試験されている。化合物1の治療的使用は、吸入コルチコステロイドを用いた標準治療に対する応答者の数を有効に増加させることが示されている。吸入コルチコステロイドに対する耐性の克服は、化合物1の抗ウイルス効果を発揮する能力または好酸球性炎症を抑制する能力によって予測または説明することができない。
気管支喘息を有する患者の12週間にわたる治療におけるプラセボに対する種々の用量の化合物1の有効性および安全性の評価に関する多施設二重盲検無作為化並行群の第II相臨床試験研究(PULM-XC8-02、NCT03450434)において、化合物1の治療的使用は、予想外なことに、吸入コルチコステロイドを用いた標準治療に対する応答者の数を有効に増加させることが見出された。したがって、化合物1は、ステロイド耐性の発達に関連する疾患の治療、特にステロイド耐性喘息の処置に潜在的に有用である。
1日当たり2mgの用量の化合物1;
1日当たり10mgの用量の化合物1;
1日当たり100mgの用量の化合物1;および
プラセボ。
急性オキサゾロン誘導性潰瘍性大腸炎のモデルにおける化合物1の活性を、標準的な方法を用いて試験した[Immunity.2002年.P.629-638]。
0=損傷なし、
1=充血、潰瘍なし、
2=充血、腸壁の肥厚、潰瘍なし、
3=腸壁の肥厚を伴わない1つの潰瘍、
4=2つ以上の潰瘍形成または炎症部位、
5=2つ以上の重篤な潰瘍形成および炎症部位、または結腸の長さに沿って1cmを超えて延在する1つの潰瘍形成/炎症部位、
6~10=損傷は結腸の長さに沿って2cmを超えてカバーし、スコアは1cmの関与ごとに1ずつ増加する。
クエン酸およびIFN-γの吸入によって誘発されたモルモットの咳モデルにおける化合物Iの活性を、[Am J Respir Crit Care Med.2018年.V.198(7).P.868-879]の方法にしたがって試験した。
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
〔2〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患を治療するための、〔1〕に記載の使用。
〔3〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する前記疾患が、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデスまたは全身性硬化症である、〔2〕に記載の使用。
〔4〕
ステロイド治療に対する耐性の発症を低減するまたは取り除くための、〔1〕に記載の使用。
〔5〕
ステロイド耐性患者における障害を治療するための、式:
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
〔6〕
前記障害が、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患および咳である、〔5〕に記載の使用。
〔7〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達を抑制するための医薬組成物であって、治療有効量の式:
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔8〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患を治療するための、〔7〕に記載の医薬組成物。
〔9〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する前記疾患が、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患および咳である、〔8〕に記載の医薬組成物。
〔10〕
ステロイド治療に対する耐性を予防するための、〔7〕に記載の医薬組成物。
〔11〕
ステロイド耐性患者における障害を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式:
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔12〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達およびステロイド耐性の発達に関連する前記障害が、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患および咳である、〔11〕に記載の医薬組成物。
〔13〕
〔7〕に記載の医薬組成物を調製するための、〔1〕に記載の化合物の使用。
〔14〕
〔11〕に記載の医薬組成物を調製するための、〔5〕に記載の化合物の使用。
〔15〕
異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の式:
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩または請求項7に記載の医薬組成物を身体に投与するステップを含む、方法。
〔16〕
前記化合物を10~200mg/日の用量で投与する、〔15〕に記載の方法。
〔17〕
前記化合物を1日当たり1~2回投与する、〔15〕または〔16〕に記載の方法。
〔18〕
ステロイド耐性患者における障害を治療する方法であって、治療有効量の式:
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩または〔11〕に記載の医薬組成物を身体に投与するステップを含む方法。
〔19〕
前記化合物を10~200mg/日の用量で投与する、〔18〕に記載の方法。
〔20〕
前記化合物を1日当たり1~2回投与する、〔18〕または〔19〕に記載の方法。
〔21〕
ステロイド耐性患者における障害を治療するための組み合わせであって、治療有効量の式:
の化合物1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンまたはその薬学的に許容される塩と治療有効量のステロイドとを含む組み合わせ。
〔22〕
前記ステロイドがコルチコステロイドである、〔21〕に記載の組み合わせ。
〔23〕
前記障害が、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、消化管疾患および咳である、〔21〕に記載の組み合わせ。
〔24〕
ステロイド耐性患者における障害を治療する方法であって、〔21〕に記載の組み合わせを身体に投与するステップを含む方法。
〔25〕
前記化合物およびステロイドを、同時にまたは別々に投与する、〔24〕に記載の方法。
〔26〕
前記化合物を10~200mg/日の用量で投与する、〔24〕または〔25〕に記載の方法。
〔27〕
前記化合物を1日当たり1~2回投与する、〔24〕~〔26〕のいずれか一項に記載の方法。
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