CN104023719A - 戊二酰组胺用于治疗呼吸道感染的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗呼吸道感染的药物，所述呼吸道感染选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征，所述药物包含有效量的戊二酰组胺或其可药用盐。本发明还涉及戊二酰组胺或其可药用盐在生产用于治疗呼吸道感染的药物中的用途。所述药物使得能够增强抗菌治疗在治疗呼吸道感染中的效力。

Description

戊二酰组胺用于治疗呼吸道感染的用途
技术领域
本发明涉及药物，特别地涉及戊二酰组胺及其可药用盐用于治疗呼吸道疾病的用途。
背景技术
呼吸道细菌感染传播广泛，并且常常需要进行抗菌治疗(Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis.Otolarvngol Head Neck Surg2004；130(增刊)：S1-45)。
此外，近年来，世界见证了呼吸道病原体对抗菌剂(例如，广泛用于治疗呼吸道感染的β-内酰胺抗生素)之抗性的显著提高。需要研究以能够找到克服这种抗性的方法，特别地，其中一种方法可以是开发增强抗微生物剂之作用的新药物，使得能够限制具有抗生素抗性之呼吸道病原体的传播并且提高治疗的效力。
因此，需要用于治疗呼吸道疾病的有效药物，在一个优选的实施方案中，该药物增强抗菌剂的作用。
专利RU2141483中公开了生物胺的一组N-酰基衍生物，其包括根据本发明的化合物(戊二酰组胺)。
本发明人出人意料地发现，通过增强抗菌药物的效力、缩短疾病持续时间以及减轻疾病的严重程度，戊二酰组胺有效地治疗呼吸道疾病(例如，鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS))。戊二酰组胺的这样的作用是之前未知的并且未被提出过。
因此，本发明的目的是提供用于治疗呼吸道疾病的新的有效药剂。
特别地，本发明的目的是提供用于治疗呼吸道疾病的有效药剂，该药剂增强抗菌药物的作用。
本发明的另一个目的是提高呼吸道疾病的抗菌治疗的效力，所述呼吸道疾病由对抗菌药物敏感性降低的微生物或由对抗菌治疗具有抗性的微生物引起。
发明概述
本发明的以上目的通过在所附权利要求中所给出的主题来达到。
一般地，本发明涉及用于治疗呼吸道疾病的药物，其包含有效量的戊二酰组胺或其可药用盐。该化合物的结构式如下：
在一个优选实施方案中，本发明涉及用于治疗呼吸道疾病的药物，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其中，该药物包含有效量的戊二酰组胺或其可药用盐。优选地，该药物增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。所述抗菌治疗可以包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。此外，该抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。所述微生物可包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、流感嗜血杆菌(Haemophylus influenza)和黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrh alis)。
本发明还涉及用于治疗呼吸道疾病的药物组合物，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其中该药物组合物包含有效量的戊二酰组胺或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。优选地，该药物组合物旨在增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。所述抗菌治疗可以包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。此外，该抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。所述微生物可包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。
本发明还涉及用于治疗呼吸道疾病的方法，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，该方法包括向对象施用上文公开的组合物或所述药物。
优选地，该方法涉及增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。所述抗菌治疗可以包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。此外，该抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。所述微生物可包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。该组合物或药物以提供0.1mg/kg体重至100mg/kg体重、优选0.5mg/kg体重至5mg/kg体重剂量之戊二酰组胺或其可药用盐的量来施用。在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物或药物经口施用。根据本发明的组合物或药物可以每日施用。
此外，本发明还涉及前述药物或药物组合物用于治疗呼吸道疾病的用途，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
优选地，该用途旨在增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。
所述抗菌治疗可以包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。此外，该抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。所述微生物可包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。该组合物或药物优选地以提供0.1mg/kg体重至100mg/kg体重、优选0.5mg/kg体重至5mg/kg体重剂量之戊二酰组胺或其可药用盐的量来施用。
本发明还涉及戊二酰组胺或其可药用盐在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的用途，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。优选地，该用途旨在增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。所述抗菌治疗可以包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。此外，该抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。所述微生物可包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。在一个优选的实施方案中，戊二酰组胺或其可药用盐的剂量为0.1mg/kg体重至100mg/kg体重。戊二酰组胺或其可药用盐的剂量可以为0.5mg/kg体重至50mg/kg体重。
还可以以可药用盐的形式使用戊二酰组胺，所述可药用盐通过文献中广泛描述的常规方法由戊二酰组胺与例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸钙反应而产生。
附图简述
图1：经气管施用LPS后，间质性水肿随时间的程度(得分)。
图2：经气管内施用LPS后，肺泡浸润随时间的程度(肺切片％)。
图3：经气管内施用LPS后，红细胞血球渗出随时间的程度(肺切片％)。
图4：施用LPS24小时后实验动物(地塞米松，5mg/kg)的肺切片。红细胞血球渗出的增加。
图5：施用LPS72小时后实验动物(地塞米松，5mg/kg)的肺切片。支气管周围浸润和间质性水肿的减少。
图6：施用LPS24小时后实验动物(戊二酰组胺，27mg/kg)的肺切片。支气管周围浸润和间质性水肿的减少。
图7：施用LPS72小时后实验动物(戊二酰组胺，27mg/kg)的肺切片。支气管周围和支气管内浸润以及间质性水肿的减少。
图8：在多种治疗方案中扁桃体炎患者的临床症状(头痛)严重程度的得分评价。
图9：在多种治疗方案中扁桃体炎患者的临床症状(疲劳)严重程度的得分评价。
图10：在多种治疗方案中扁桃体炎患者的临床症状(咽喉痛)严重程度的得分评价。
图11：在多种治疗方案中扁桃体炎患者的临床症状(化脓性沉积)严重程度的得分评价。
图12：在多种治疗方案中扁桃体炎患者的临床症状(咳嗽)严重程度的得分评价。
图13：在多种治疗方案中扁桃体炎患者的临床症状(鼻炎)严重程度的得分评价。
实施例
实施例1.戊二酰组胺对于治疗鼻窦炎的效力
在急性鼻窦炎(ARS)实验模型中研究戊二酰组胺的活性。
本实施例示出戊二酰组胺对由鼻内施用福尔马林诱导的实验大鼠急性鼻窦炎模型的具体药理活性。将20μl7.5％的福尔马林施用于大鼠鼻通道导致产生与人急性鼻窦炎症状相似的临床现象。
在施用7.5％的福尔马林后，施用受试药物和参考药物，持续7天。采用生理盐溶液作为安慰剂。在通过气泡栓塞法诱发实验性急性鼻窦炎后的第8天，对动物实施安乐死。尸检期间，对所有动物的鼻通道进行取样。将所得材料置于10％的中性缓冲福尔马林中用于进一步的组织学分析。
对实验动物两个鼻通道(呼吸区和嗅觉区)之黏膜和黏膜下的膜的戊二酰组胺具体活性进行形态学分析。
在实验的临床期之后，对得自动物的材料进行标准处理，以制备3μm至5μm厚的组织学石蜡切片。用苏木精和曙红对切片进行染色，用于显微研究。相对于完整大鼠组进行比较并组织学分析变化。
通过半定量的方法评价了实验性急性鼻窦炎固有的主要病理进程(例如黏膜血管充血、上皮增生和坏死、在1mm鼻中膈黏膜内的杯状细胞数)，从而在组织学、组织化学和形态学研究方面评价病理生理学变化的程度。
在用药物处理组中，以及完整组和对照组中，体重平均增加了6.3％，只有接受地塞米松作为治疗物的动物体重降低了34％(由于消瘦，其最可能由该药物的毒性作用引起)(参见表1)。
              表1
研究前和完成药物施用后实验动物的体重，g，M±m，n＝10
＊-与初始体重相比差异具有统计学显著性(p<0.05)
通过组织学和组织化学分析对黏多糖的产生和杯状细胞的影响评价了多种剂量的药物戊二酰组胺相比于双氯芬酸和地塞米松的具体药理学活性。
大鼠急性鼻炎表现为黏液性鼻黏膜炎和黏脓性鼻黏膜炎的形式(表2)。在对照组的大鼠中，以鼻通道损伤为特征的主要过程(黏膜出血、酸性黏液过度产生、上皮局部坏死)是明显的。完整动物的鼻通道没有肉眼可见的和显微镜下的损伤症状。
             表2
不同组大鼠中鼻通道黏膜的肉眼可见特征变化的比较
组 无变化 黏液性黏膜炎 黏脓性黏膜炎
完整 10 0 0
对照 0 2 8
双氯芬酸11mg/kg 0 3 7
地塞米松5mg/kg 9 1 0
戊二酰组胺9mg/kg 3 4 3
戊二酰组胺27mg/kg 8 1 1
戊二酰组胺45mg/kg 10 0 0
在用参考药物双氯芬酸处理的组中，三只大鼠具有黏液性黏膜炎的肉眼可见特征，并且四只动物具有更严重的病症(特别是鼻通道的黏脓性黏膜炎)，这些病症表征了急性鼻炎的临床表现，并且允许得出该药物无效的结论。
第二参考药物地塞米松具有更显著的治疗作用，这是因为十只动物中有九只不具有鼻通道黏膜的肉眼可见变化。
对多个剂量戊二酰组胺的效力的评价显示，在27mg/kg和45mg/kg剂量中观察到该药物的最显著作用。在第一种情况下，十只动物中只有两只具有黏膜变化。这些动物的鼻通道包含黏液，并且具有粗糙和发红的黏膜。施用了45mg/kg剂量戊二酰组胺的大鼠的鼻通道没有疾病症状，特别地，黏膜为浅粉色、有光泽并且光滑。
因此，这些数据证实，5mg/kg剂量的地塞米松以及27mg/kg和45mg/kg剂量的戊二酰组胺具有最大作用。但是，参考药物双氯芬酸在11mg/kg剂量时的作用不显著。
对在患有急性鼻炎的大鼠中发生的渗出性疾病的显微镜分析旨在测量包含酸性黏液之杯状细胞的数目(表3)。
           表3
不同组大鼠中1mm鼻中隔黏膜内的杯状细胞数，M±m，n＝10
注释：
＊-与完整组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
＊＊-与完整组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
杯状细胞的形式和数目取决于黏膜的功能状况。在鼻黏膜的黏膜炎中，杯状细胞数增加，因而改变其与纤毛细胞的正常比例，这破坏了黏膜纤毛运输系统的功能，该系统使沉积于其表面上的黏液分泌产物和不同微生物以及外源颗粒向鼻咽移动，即，将它们清除。
表3给出的数据证实在对照组动物中的显著病理过程，特别地，鼻通道中的嗅上皮由于提高的细胞比例而增生，黏膜下腺体增大，包含酸性黏液的杯状细胞数显著增加(p<0.05)至完整动物组的三倍(表3)。
参考药物双氯芬酸的使用没有产生显著作用。杯状细胞数显著增加，几乎是完整大鼠组的二倍，然而也显示出有效差异(p<0.05)几乎是对照组的1.5倍(表3)。使用5mg/kg剂量的参考药物地塞米松产生了显著作用，特别地，杯状细胞数达到完整组中相同细胞的数目(表3)。然而，包含酸性黏液的杯状细胞数显著(p<0.05)超过其在完整组中的数目，是后者的1.5倍，但是显著低于对照组的数目(表3)。
在施用27mg/kg剂量的戊二酰组胺的动物组中，包含酸性黏液的杯状细胞数为19.6±2.4，不显著地高于完整大鼠组，没有显著性差异(p>0.05)，但是显著地低于对照组(p<0.05)(表3)。
因此，大鼠急性鼻窦炎实验模型的鼻道组织学分析示出了27mg/kg和45mg/kg剂量的戊二酰组胺的显著治疗作用，其特征为上皮再生和杯状细胞数减少。已发现，45mg/kg剂量的戊二酰组胺具有与参考药物之作用相当的作用，甚至更有益，并且该作用具有明显的治疗作用。同时，尽管地塞米松表现为局部作用，但是其在动物的消瘦中显示具有明显的毒性作用。
实施例2.戊二酰组胺对于治疗扁桃体炎的效力
本实施例旨在评价戊二酰组胺对扁桃体炎实验模型的活性。LPS诱发的扁桃体炎是用于研究该疾病的发病机理、病理形态学变化和药物对该疾病病程之药理学作用的最合适的模型之一。
通过在麻醉状态下将10μl、20μg/kg剂量的大肠杆菌脂多糖(LPS)(Sigma)的生理溶液施用于右上淋巴结(颈浅淋巴结(Inn.Cervicalessuperficiales))来诱发扁桃体炎。施用之后，将该淋巴结放置于浅层颈部肌肉之下，然后缝合皮肤。用氨苯磺胺处理创口。将动物放进术后笼。
在规定时间严格以指定的剂量施用受试药物，每天一次，扁桃体炎诱发前持续三天，诱发后持续10天。采用生理盐水作为安慰剂。
在实施安乐死后立即对动物进行尸检，将受影响的淋巴结和完整淋巴结取出并称重。
在取出之后，将得自各组之一半动物的淋巴结冷冻于-25℃的冷冻室中，保持72小时。然后将所述淋巴结冻干。
在各组(7组)之一半动物中，对受影响的淋巴结进行组织学分析。在安乐死后，从每只动物取出完整淋巴结和受影响淋巴结。在用高浓度酒精(从70％至95％)进行标准组织学处理并用氯仿浸渍之后，用石蜡包埋组织。由石蜡块制备厚度为4μm至6μm的切片，用苏木精和曙红染色，从而使用光学显微镜Leica DM LS(放大200倍和400倍)来显示典型的病理过程并研究所需的参数。
在使用参考药物处理的实验组中观察到致死情况(表4)。在实验期间，用双氯芬酸处理的动物的死亡率为29％，而用地塞米松处理的动物的死亡率为64％。尸检证实，这些动物的死亡由中毒引起。死亡的动物过度消瘦。
         表4
实验组的死亡率
组 组中死亡动物数/初始动物数 死亡率(％)
完整 0/14 0
对照 0/14 0
双氯芬酸 4/14 29
地塞米松 9/14 64
戊二酰组胺9mg/kg 0/14 0
戊二酰组胺27mg/kg 0/14 0
比较了完整淋巴结和受影响淋巴结的重量，还将这些淋巴结冻干以评价药物对扁桃体炎模型的膨胀程度和适当性的作用。
在对照组中观察到淋巴结显著地明显膨胀，受影响淋巴结与完整淋巴结之间的重量差异显著更高，是完整组的四倍(表5)。此外，同一组动物中受影响的淋巴结在冻干后有显著的重量损失，这表示有明显的先前渗出和充分诱发的局部损伤。
         表5
受影响淋巴结与完整淋巴结之间的重量差异，M+m
注释：
＊-与完整组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
＊＊-与对照组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
用参考药物(双氯芬酸和地塞米松)处理未示出任何作用。
在施用了27mg/kg剂量的戊二酰组胺的动物中，观察到用戊二酰组胺处理的动物的受影响淋巴结与完整淋巴结之间的显著重量差异(表5)。同时，与完整组和对照组二者相比，差异都具有显著性(p<0.05)。
对照组的淋巴结具有急性非特异性淋巴结炎的模式。其组织结构未改变；在皮质层中，滤泡增大(增生)，具有生发中心的滤泡数增加。淋巴结中的生发中心面积显著增加，几乎是完整组的两倍。
         表6
各组大鼠受影响的颈部淋巴结中淋巴滤泡生发中心的面积，M+m
＊-与完整组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)
＊＊-与对照组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)
与对照组相比，在施用了双氯芬酸的动物的淋巴结中，淋巴结炎模式的严重程度稍轻，但不具有统计学显著性差异(表6)。该药物未显示出治疗作用。
对于地塞米松对该淋巴结状况之作用的研究示出了两个研究参数的明显的统计学显著降低。同时，淋巴结生发中心的面积大幅且显著小于完整组的面积。
这些组的淋巴结仍然具有急性非特异性淋巴结炎的模式，其表现为由次级滤泡导致的皮质淋巴滤泡增生。不具有光亮生发中心的初级滤泡是罕见的。在受影响淋巴结中，生发中心的面积增加。已发现，不同剂量的药物对淋巴结的形态学结构具有不同作用。一般来说，戊二酰组胺的作用表现为次级滤泡的生发中心面积减小，该作用取决于剂量。因此结果是，27mg/kg剂量的戊二酰组胺具有最明显的作用。在该情况下，生发中心面积具有统计学显著性的减小，但是与完整组没有任何差异。
以总蛋白质(TP)分析评价了肝脏的蛋白质合成功能以及药物对生物体的全身作用。
         表7
对实验动物之血液(TP)的评价，M±m
注释：
＊-与完整组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)
＊＊-与对照组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)
与完整组相比，在所有实验组中都观察到总蛋白质水平的降低；差异具有统计学显著性(p<0.05)。在施用参考药物双氯芬酸的动物组中，TP水平与对照组的水平相近，并且不具有任何统计学显著的差异(p>0.05)。施用参考药物地塞米松的动物组示出显著的蛋白质分解代谢效应。该组的TP水平显著低于完整组和对照组动物(p<0.05)。对于受试药物戊二酰组胺，以不同剂量施用的所有组的TP水平都显著高于对照组的TP水平。但是，“戊二酰组胺，9mg/kg”组的水平与完整组的水平没有差异，并且在正常范围内。
因此，在针对雄性Wistar大鼠进行的实验中，通过将LPS(大肠杆菌外壁的脂多糖)直接施用于大鼠双淋巴结之一的组织得到了表征扁桃体炎之发生的明显病理学变化。所诱导的病理学的特征首先在于淋巴结中的局部变化，特别在于增生以及具有生发中心之滤泡的数目的增加。11mg/kg剂量的参考药物双氯芬酸没有作用，因为该组的几乎所有参数与对照组相比都没有差异，并且该组的死亡率为29％。5mg/kg剂量的地塞米松的作用主要是毒性和免疫抑制。
9mg/kg和27mg/kg剂量的受试药物戊二酰组胺的使用伴有受影响之淋巴结组织的稍微更明显的膨胀，尤其是在第二种情况下。此外，施用了27mg/kg剂量的戊二酰组胺的动物组显示出滤泡生发中心面积的减小，并且总蛋白质水平的值接近于完整组的值。
实施例3.戊二酰组胺对于治疗细支气管炎和肺炎的效力
在急性支气管炎实验模型上研究戊二酰组胺的治疗效力。基于通过经探针将脂多糖气管内施用于实验室Wistar大鼠而诱导的急性支气管炎实验模型来研究戊二酰组胺的治疗效力。该探针具有连接的注射器，该注射器中填充有预备好的LPS溶液(每只动物500μg，溶解于200μl0.9％的NaCl中[Nathens A.B.等，1998])。在施用LPS之后，使注射器柱塞运动5至7次，以使LPS在肺通道中更好地分散。在该操作之后，监测动物2小时以观察施用后的并发症。
采用5mg/kg剂量的地塞米松作为参考药物。
已发现，LPS引起了下呼吸道不同节段的强应答，其初始阶段对应于迅速进展至多种严重程度的急性肺炎(从微病灶肺炎至伴有脓肿形成的大病灶融合性肺炎)的急性细支气管炎(AB)。LPS诱发的肺损伤引起的全身反应和局部反应二者都表现为间质性水肿。每日经肠施用戊二酰组胺导致改善肺炎组织学症状。
组织学和形态测定学。在从中间的三分之一(肺门)和左肺尖取得的样品上研究了呼吸道和气道。由通过标准方法制备的石蜡块制成厚度为4μm至6μm的切片，用苏木精和曙红染色，用于通过光学显微镜显示基本病理过程并研究所需的参数。从肺门和肺尖获取用于分析所有动物中肺组织学结构的材料，以研究呼吸道和气道。
完整动物的肺没有肉眼可见的和显微镜下的损伤症状，支气管和细支气管衬有单层上皮。在大支气管周围观察到支气管周围浸润，其为标准的变体。支气管和细支气管的腔内未发现对于组织的破坏性过程有特异性的渗出物和细胞碎片。呼吸道区看上去是在空气中的，大部分肺泡壁没有增厚。在肺泡腔内未检测到浆膜或出血性渗出物的症状。
在对照动物中，从施用LPS开始，发生在不同时间点的形态学变化表征为明显的损伤动态进展趋势以及损伤的严重程度及其总面积二者的增加。因此，第一天的主要病理形态学现象为中小支气管及细支气管的支气管周围和支气管浸润，这允许诊断这些动物的细支气管炎。在第一天，这些动物还具有显著的伴有浸润的间质性水肿和肺泡间膈增厚。在一些情况下，存在显著的肺泡浸润、血管舒张以及血管充血、红细胞血球渗出和出血。
在AB诱导后的第二天观察到病理过程加剧的症状。因此，所发现的引起呼吸表面减小的间质浸润的程度更高。这些过程支持向肺损伤阶段转变。
图1示出经气管内施用LPS后，间质性水肿随时间的程度(得分)。
＊-与对照组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
施用LPS72小时后，组织学模式的特征为甚至更严重的呼吸区损伤，并在支气管和细支气管二者周围以及距它们一定距离处都形成大的融合性肺炎病变，在一些情况下覆盖总肺切片的多至50％，因而急剧减小呼吸表面的面积。
图1、2和3示出了施用LPS后肺随时间的变化，其中这些变化表示为半定量得分(间质性水肿强度表示为得分)或肺损伤部分的百分比。
间质性水肿是肺泡间膈由于因红血球的渗出与浸润而导致的增厚，红血球还可释放到肺泡间的间隙。间质性水肿程度提高时，呼吸表面的总面积由于肺泡的减小而减小，从而导致呼吸衰竭。在对照中，施用LPS后的第二天间质性水肿最显著，但是在其他天数也很强烈。
图2示出了肺泡浸润随时间的程度，以基于肺切片总面积的百分比表示。
＊-与对照组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
如在图中观察到的，在气管内施用LPS之后，肺损伤程度为约30％，第二天有不显著的降低，但是第三天稍微升高。
图3示出了经气管内施用LPS后，红细胞血球渗出随时间的程度(肺切片％)。
＊-与对照组相比差异具有统计学显著性(p<0.05)。
如上文已注意到的，在气管内施用LPS后还观察到红血球释放到肺泡腔中。图3示出了随时间变化的该过程，其中可见血球渗出逐渐降低，并且在第三天具有最小值。
在施用LPS2至3天后，用参考药物处理的大鼠组的自我感觉比对照组差。它们明显迟钝、对实验人员反应弱，毛发不整，眼睛结痂。其中一些与对照组一样遭受具有致死结果的严重进程性呼吸困难。这样的动物的死亡原因似乎是急性出血性肺炎并发伴有上文公开之相应形态学变化的休克。
其余大鼠具有对急性肺损伤有特异性的肺变化；但是，它们远没有对照组明显。因此，间质性水肿的程度(图1)在第一天和第二天显著更低，并且在第三天不到对照组的两倍。肺泡浸润的面积(图2)也是在开始时较低，并且在第二天和第三天与对照动物存在统计学显著性差异。此外，第一天红细胞血球渗出升高(图3和4)，几乎与对照组相同，并且在第二天降低，在第三天达到最小值。
图4示出了施用LPS24小时后实验动物(地塞米松，5mg/kg)的肺切片。红细胞血球渗出提高。
图5示出了施用LPS72小时之后实验动物(地塞米松，5mg/kg)的肺切片。支气管周围的浸润和间质性水肿减少。
与对照组和地塞米松组相比，对于各受试戊二酰组胺剂量在所有时间点检测到的肺出血症状都显著地更弱。
与对照组相比，在第一天和第三天的27mg/kg剂量戊二酰组胺中观察到间质性水肿的减少(图6和7)。从第二天开始还观察到肺泡浸润的显著减少，所得的水平维持长至第三天，此时，与对照组相比所述降低变得具有统计学显著性。
图6示出了施用LPS24小时之后实验动物(地塞米松，27mg/kg)的肺切片。支气管周围的浸润和间质性水肿减少。
图7示出了施用LPS72小时之后实验动物(地塞米松，27mg/kg)的肺切片。支气管周围和支气管内的浸润以及间质性水肿减少。
因此，对多种研究参数的分析示出了戊二酰组胺在通过气管内施用脂多糖来对细支气管炎建模的情形中的保护性作用。
气管内施用LPS在下呼吸道的不同节段中引起大的损伤。所述损伤的初始阶段对应于具有以下固有症状的急性细支气管炎：在呼吸道内部存在的渗出物和细胞碎片，以及细支气管周围和支气管周围区域的浸润物。此外，损伤迅速进展并转化成多种严重程度的急性肺炎：从微病灶到伴有脓肿形成的大病灶融合性肺炎。LPS诱导的肺损伤引起的全身性反应和局部反应二者都表现为间质性水肿。
与地塞米松相比，戊二酰组胺具有明显的优点，例如，较少的糖皮质激素固有副作用。每天经肠施用27mg/kg剂量的戊二酰组胺改善了间质性水肿的组织学症状和肺组织中的出血现象。
实施例4.戊二酰组胺对于治疗扁桃体炎的效力
在开放随机对比试验中研究戊二酰组胺对于治疗陷窝性扁桃体炎的效力。
该试验包括在医疗监视下的60位患者。入院时，通过随机抽样技术将这些患者随机分成两组。第一组患者(30位对象)每天接受90mg(1片)量的戊二酰组胺，持续5天(450mg疗程剂量)，以及包括抗菌药物(肌内注射青霉素1g，一天四次或肌内注射头孢唑啉1g，一天三次，持续7天)和抗病剂的标准治疗。第二组患者(30位对象)只接受标准治疗。
实验室分析包括：血常规检测、C反应性蛋白的测定和扁桃体涂片的微生物学分析。在治疗的第6天分析实验室数据。
根据以下标准评价戊二酰组胺的临床效力：温度正常化的时间；中毒症状消失的时间；在口咽中的时间依赖的炎性变化、时间依赖的实验室参数(血常规测试和C反应蛋白)的变化、发生的并发症(扁桃体周炎、扁桃体周炎脓肿)；时间依赖的症状变化(头痛、疲劳、咽喉痛、咽喉中的化脓性沉积、咳嗽和鼻炎)，根据4分评分法由患者和医师来评价：0-无症状，1-轻度症状强度，2-中度症状强度，以及3-重度症状强度。
评价药物效力的对照时间点为治疗的第3、6和8天。撤出治疗的标准是体温正常化，并且不存在扁桃体上化脓性沉积、白细胞增多以及中性粒细胞转移。
所得结果的统计处理。量化的变量值表示为M±SE，其中M是平均值，并且SE是平均值的标准差。通过卡方检验(χ2检验)的多种变化形式证明有效性；在p<0.05的情况下，认为参数之间的差异具有统计学显著性(有效性)。使用Stat Soft Statistics6.0软件对实验数据进行统计学处理。
结果与讨论
本研究包括60位18至56(24.6±1.0岁)岁的男性，对他们的治疗起始于发生症状后的48(34.9±1.2小时)小时以内。所有患者都患有中等严重程度的该疾病。
检测到高至1度至2度的扁桃体肥大、扁桃体膨胀以及腔隙中的化脓性沉积。所有患者都患有区域性淋巴结炎。
微生物群落表现为不分组Aβ-溶血性链球菌、α-溶血性链球菌、弗里德兰德氏杆菌、奈瑟氏菌及其组合。
对患者统计学数据、治疗前该疾病的持续时间、呼吸疾病的病因学以及临床症状发生率的分析显示，接受包括标准治疗和戊二酰组胺复合治疗的患者组(I组)与只接受标准治疗的患者组(II组)的两个对比组之间没有统计学显著性差异。
在患者于复合治疗过程中接受戊二酰组胺的第一组中，体温在24小时内正常化的为69.2％，而在接受标准治疗的第二组中为33.3％。从开始治疗起的24小时至36小时内，温度正常化的分别为90.0％和53.3％(参见表8)。在对照时间点(治疗的第24小时和第48小时)，对比组之间每日最高体温的平均值具有统计学显著性差异(p<0.05；图8-13)。
          表8
不同治疗方案中扁桃体炎患者体温正常化的时间(n＝60)
＊-根据Mantel－Haenszel卡方检验(用于趋势评价的χ2检验)来评价标准治疗组与用含戊二酰组胺之治疗处理的组相比更迟的体温正常化趋势的有效性
体温的定性值的组间比较还示出了标准治疗组的统计学显著的更迟体温正常化(p＝0.002)。
对中毒症状的持续时间和口咽中的局部变化的分析(表9)显示出用戊二酰组胺结合抗生素的治疗相比于标准治疗的优点。主要的扁桃体炎症状持续时间(例如，从扁桃体清除化脓性沉积(p＝0.007)和咽喉痛(p＝0.003)的时间)的缩短具有统计学显著性。
         表9
不同治疗方案中扁桃体炎患者的主要临床症状的持续时间
＊-通过对量化数据进行t检验将两个治疗组中症状持续时间的平均值进行统计学比较。
与标准治疗组相比，接受戊二酰组胺的患者组中主要的扁桃体炎症状(发烧、头痛、咽喉痛、腔隙中化脓性沉积和咳嗽)消失之前的时间段较短。根据主观的症状得分值，接受戊二酰组胺的患者在头痛强度(图8)、疲劳(图9)、咽喉痛(图10)、化脓性沉积程度(图11)、咳嗽(图12)和鼻炎(图13)方面具有有效的差异。
在治疗之前，所有患者的血清具有升高水平的C反应蛋白，在第6天(治疗后的对照时间点)，与标准治疗组(12倍)相比，在接受戊二酰组胺的患者(48倍)中C反应蛋白的平均浓度下降更明显。
          表10
不同治疗方案中扁桃体炎患者C反应蛋白的平均血清浓度(n＝60)
＊-通过t检验分析不同组之间平均值的组间差异。
患者良好地耐受戊二酰组胺。两组患者没有不期望的症状和次级并发症(扁桃体周炎、脓肿)。组I患者的治疗持续时间比组II缩短了一天(分别为6.7天和7.6天)。
对戊二酰组胺在扁挑体炎的组合治疗中之效力的研究示出了组合施用戊二酰组胺和β-内酰胺抗生素的高效力和明显的优点。
在组合治疗中采用戊二酰组胺导致较短的发烧持续时间和严重程度、降低的中毒症状强度、和更快的扁桃体组织改变的消失，与标准治疗相比，这些都具有统计学显著性，因而缩短了疾病持续时间和住院时间。
戊二酰组胺具有优异的安全谱——没有一例具有不期望的症状。
因此，所得结果证明了组合施用抗菌药物和戊二酰组胺的高效力和协同作用。
实施例5戊二酰组胺对于治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的效力
因为将脂多糖(LPS)静脉内施用于动物是用于研究急性呼吸窘迫综合征之发病机理、病理形态学变化和后果的最可被接受的模型之一，所以在本实施例中采用该模型。在第一次施用LPS之后，施用受试药物戊二酰组胺，持续9天，即，总共施用戊二酰组胺12天(ARDS诱导前3天，诱导期间和诱导后9天)。地塞米松除外，因为根据文献数据和信息说明，长时间施用甾体抗炎剂可导致严重的副作用。因此，根据以下方案施用地塞米松：在诱导ARDS前49小时、24小时和1小时以5mg/kg剂量施用，第一次注射LPS后以相同剂量施用3天；通过逐渐减少剂量(持续3天)停止施用该药物。因此，施用了9次地塞米松。
在以7.5mg/kg剂量经静脉内施用LPS的动物中，8天的死亡率为70％。其中大多数(60％)死于第一天，特别是注射LPS4至12至16小时后。在施用戊二酰组胺的动物中，死亡率与用地塞米松处理的动物不同；但是，其中大多数也是死于第一天，大约在相同的时间段(表11)。
      表11
不同剂量的戊二酰组胺和参考药物地塞米松的存活率和死亡率以及保护指数
在施用0.5mg/kg和27mg/kg剂量的戊二酰组胺的大鼠组中观察到最低的第一天死亡率。0.5mg/kg和27mg/kg剂量的戊二酰组胺的保护指数分别为57.1％和71.4％。
       表12
不同剂量的戊二酰组胺和参考药物地塞米松的存活率和死亡率以及保护指数
在该步骤中，以更低剂量但更长时间来将LPS施用于动物。它们在第1天和第2天接受2mg/kg，在第3天和第4天分别接受3mg/kg和4mg/kg。最大死亡率(类似于单剂量施用的LD70)发生于第一天。在第八天，死亡率达到33％。表12给出了存活率和死亡率以及保护指数。
因此，在施用0.5mg/kg和27mg/kg剂量的戊二酰组胺的动物中，死亡率分别为12.5％和8.3％，保护指数分别为62.5％和75％。在施用地塞米松的动物中，前三天的死亡率为0％，但是从第四天开始，8％的动物死亡，第四天又有4％的动物死亡。因此，在施用地塞米松的动物中，死亡率为12.5％，保护指数为62.5％。
对于急性呼吸窘迫综合征，肺的损伤模式是典型的。在施用LPS四小时之后观察到最大强度。但是在两小时后已经观察到间质膨胀伴有肺泡间膈增厚、渗出物渗进肺泡的肺泡水肿、“透明膜”的形成以及不显著的肺泡浸润的存在。还检测到大量红细胞血球渗出，并且在一些情况下，存在出血、在中小血管中的阻塞和充血、血管周围水肿以及血管周围浸润。在对照组动物中也检测到了类似的症状，但是，它们在小于4小时的时间后变得显著。肺中最大的ARDS相关的显微镜下变化发生于已死和濒死的动物中。这些大鼠还在其他器官(肝、肾和肠道)中示出更重或更轻程度的疾病，这支持多器官衰竭综合征的发生。
结果分析示出，死亡率在0.5mg/kg(30％，8天)和27mg/kg(20％)剂量的戊二酰组胺下最低，保护指数分别为57.1％和71.4％。在以5mg/kg剂量施用地塞米松的动物中，死亡率突出。在对照动物和用药物处理的动物中，最大死亡率发生于第一天，即经静脉内施用LPS后的前16小时。在接受地塞米松的大鼠中，前三天没有致死情况记录。但是，在停药(所有药物的施用在注射LPS后的第三天停止)后，集中地，从第四天起几乎每天都有动物死亡记录。因此，保护指数为28.6％。同样的情形发生于本实验的第二阶段，在该阶段中，用地塞米松处理的动物的死亡被延缓，并且从第四天开始被观察到。这似乎与地塞米松的副作用有关，特别地，与发生二次感染有关。这些动物的尸检(特别地，许多脓肿的形成)支持发生了二次感染。
本实验的第二步骤包括评价动物死亡率(以及计算保护指数)和用于确定在ARDS中由戊二酰组胺提供的特异性保护的更狭义的指数。如上文所述，在第二阶段采用了更低剂量的LPS(LD30)。此外，每天施用LPS，持续4天。该施用方法旨在恰好在肺中达到最大程度的疾病以用于后续评价戊二酰组胺可能的保护作用。
对在用多种剂量LPS处理的动物中之死亡率的分析示出，27mg/kg剂量的戊二酰组胺的保护指数稍微高于0.5mg/kg剂量，并且分别是75％和62.5％。这与在本实验第一阶段得到的数据基本一致，并且证明了戊二酰组胺在该病理学中的高活性。地塞米松的保护指数也为62.5％。
因为用戊二酰组胺处理的动物的死亡率显著低于对照动物，所以可以设想，多器官衰竭也以较低的程度示出。因此，鉴于在所用的通过进行单剂量和多剂量静脉内施用脂多糖导致的大鼠急性呼吸窘迫综合征模型中得到的实验数据，示出了在以LD30的剂量进行多剂量静脉内施用LPS的情况下，戊二酰组胺对六个受试剂量(0.5mg/kg、3mg/kg、9mg/kg、18mg/kg、27mg/kg和45mg/kg)分别具有剂量依赖的特异性治疗活性。该药物的效力与较不明显的副作用组合，与地塞米松相比允许得出这样的结论：施用戊二酰组胺比施用甾体抗炎剂更为优选。
实施例6戊二酰组胺与左氧氟沙星组合在小鼠葡萄球菌败血症和大肠杆菌败血症中的效力
本实施例旨在研究与左氧氟沙星组合的戊二酰组胺在小鼠葡萄球菌败血症和大肠杆菌败血症中的活性。
受试药物为15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg剂量的戊二酰组胺。临时制备用于经口施用的受试药物的溶液。采用左氧氟沙星(经口施用)作为治疗性制剂，因为该物质是在许多年前临床实践中所证实的实验研究得最清楚的抗生素。
采用金黄色葡萄球菌(小鼠适应株10)作为感染试剂。经静脉内感染小鼠。
首先，确定待用于经静脉内施用的葡萄球菌对具有一定重量之该系小鼠的致死剂量(LD100)。每天记录小鼠中的致死情况，持续10天。致死剂量为3×108CFU/小鼠。然后，确定左氧氟沙星对摄入致死剂量的葡萄球菌的ED50(50％有效剂量)。为此，将小鼠关在笼子中(每个笼子10只动物)，并用致死剂量的葡萄球菌进行感染。一小时后，将1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg和12mg/kg剂量的左氧氟沙星经口施用于各小鼠。将用致死剂量的金黄色葡萄球菌感染而没有进行处理的小鼠组视作对照组。每天记录小鼠的致死情况，持续10天。左氧氟沙星的ED50为2.65mg/kg(在实验中为2.5mg/kg)。
实验的下一步是研究组合施用戊二酰组胺和左氧氟沙星对小鼠葡萄球菌败血症模型的作用。
在本实验中，将小鼠按照以下组(每个笼子10只动物)安置：
1.对照，致死剂量的葡萄球菌
2.葡萄球菌+左氧氟沙星2.5mg/kg
3.葡萄球菌+戊二酰组胺15mg/kg
4.葡萄球菌+戊二酰组胺30mg/kg
5.葡萄球菌+戊二酰组胺45mg/kg
6.葡萄球菌+戊二酰组胺15mg/kg+左氧氟沙星2.5mg/kg
7.葡萄球菌+戊二酰组胺30mg/kg+左氧氟沙星2.5mg/kg
8.葡萄球菌+戊二酰组胺45mg/kg+左氧氟沙星2.5mg/kg
将相应剂量的戊二酰组胺经口施用于第3、4、5、6、7和8组的小鼠，持续5天。五天后，将0.2ml致死剂量的金黄色葡萄球菌经静脉内施用于所有组的小鼠。在感染一个小时后，对第2、6、7和8组的小鼠经口施用0.2ml2.5mg/kg剂量的左氧氟沙星。在感染以及施用左氧氟沙星后，将戊二酰组胺施用于第3至8组的小鼠，再持续5天。在实验期间，每天观察动物，记录致死情况(参见表13)。
将大肠杆菌(小鼠适应株4300，研究所保藏品)用作感染剂。经静脉内感染小鼠。
首先，确定待用于经静脉内施用的大肠杆菌对具有一定重量的该系小鼠的致死剂量(LD100)。每天记录小鼠的致死情况，持续10天。致死剂量为4×108CFU/小鼠。然后，确定左氧氟沙星对摄入致死剂量之大肠杆菌的ED50(50％有效剂量)。为此，将小鼠关在笼子中(每个笼子10只动物)，并用致死剂量的大肠杆菌进行感染。一小时后，将1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg和12mg/kg剂量的左氧氟沙星经口施用于每只小鼠。将用致死剂量的大肠杆菌感染而没有进行处理的小鼠组视作对照组。每天记录小鼠的致死情况，持续10天。ED50左氧氟沙星为2.97mg/kg(在实验中为3mg/kg)。
实验的下一步是研究组合施用戊二酰组胺和左氧氟沙星对小鼠大肠杆菌败血症模型的作用。
在本实验中，将小鼠按照以下组(每个笼子10只动物)安置：
9.对照，致死剂量的大肠杆菌
10.大肠杆菌+左氧氟沙星3mg/kg
11.大肠杆菌+戊二酰组胺15mg/kg
12.大肠杆菌+戊二酰组胺30mg/kg
13.大肠杆菌+戊二酰组胺45mg/kg
14.大肠杆菌+戊二酰组胺15mg/kg+左氧氟沙星3mg/kg
15.大肠杆菌+戊二酰组胺30mg/kg+左氧氟沙星3mg/kg
16.大肠杆菌+戊二酰组胺45mg/kg+左氧氟沙星3mg/kg
将相应剂量的戊二酰组胺经口施用于第3、4、5、6、7和8组的小鼠，持续5天。五天后，将0.2ml致死剂量的大肠杆菌经静脉内施用于所有组的小鼠。感染一个小时后，将0.2ml3mg/kg剂量的左氧氟沙星经口施用于第2、6、7和8组的小鼠。在感染并施用了左氧氟沙星后，将戊二酰组胺施用于第3至8组的小鼠，再持续5天。在实验期间，每天观察动物，记录致死情况(参见表14)。
       表13
戊二酰组胺与左氧氟沙星组合对小鼠葡萄球菌败血症模型之活性的评价
对该表数据的分析显示，第一例致死情况记录于第三天的对照组、金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺(45mg/kg)组和金黄色葡萄球菌+左氧氟沙星组中。在第四天，致死情况仍然发生在对照组中和所有剂量的金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺组中以及金黄色葡萄球菌+左氧氟沙星组中。在对照组和测试组中，大部分致死情况在实验的第5、6和7天观察到。在金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺+左氧氟沙星组中，第五天死亡一只小鼠(在45mg/kg的剂量下)；在整个实验期间在30mg/kg的剂量下没有致死情况。对照组中最后一只小鼠于实验的第八天死亡。在第十天，存活率如下：
金黄色葡萄球菌+左氧氟沙星组-50％；
金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺组：
在15mg/kg的剂量下-20％，
在30mg/kg的剂量下-30％，以及
在45mg/kg的剂量下-20％；
金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺+左氧氟沙星组：
在15mg/kg的剂量下-80％，
在30mg/kg的剂量下-100％，以及
在45mg/kg的剂量下-90％。
        表14
戊二酰细胺与左氧氟沙星细合对小鼠大肠杆菌败血症模型之活性的评价
对该表数据的分析显示，第一例致死情况记录于第二天的大肠杆菌+戊二酰组胺(45mg/kg)组中。在第三天，致死情况发生在对照组中和大肠杆菌+戊二酰组胺(45mg/kg)组中。在第四天，致死情况仍发生在对照组中和所有剂量的大肠杆菌+戊二酰组胺组中。在对照组和受试组中，大部分致死情况在实验的第5、6、7和8天观察到。在大肠杆菌+戊二酰组胺+左氧氟沙星组中，第六天死亡一只小鼠(在30mg/kg和45mg/kg的剂量下)。对照组中最后一只小鼠于实验的第七天死亡。在第十天，存活率如下：
大肠杆菌+左氧氟沙星组-50％；
大肠杆菌+戊二酰组胺组：
在15mg/kg的剂量下-20％，
在30mg/kg的剂量下-20％，以及
在45mg/kg的剂量下-10％；
大肠杆菌+戊二酰组胺+左氧氟沙星组：
在15mg/kg的剂量下-90％，以及
在30mg/kg和45mg/kg的剂量下-80％。
根据存活率，在组合治疗中15mg/kg至45mg/kg剂量范围的戊二酰组胺将左氧氟沙星对葡萄球菌败血症的效力从50％提高到80％至100％，根据存活率，其将对大肠杆菌败血症的效力从50％提高到80％至90％，因而证明其显著增强的性质。
考虑在组合治疗中施用多种剂量的戊二酰组胺所得到的作用，可以得出结论：30mg/kg剂量似乎是最优的。在与左氧氟沙星的组合中观察到的最大作用是在葡萄球菌败血症中100％的存活率和在大肠杆菌败血症中90％的存活率。
在敏感小鼠系中使用与左氧氟沙星组合的戊二酰组胺所得的结果显示出其在对抗生素低敏感的系和抗性系(MRSA型)中的增强作用。
实施例7组合施用戊二酰组胺和氨苄青霉素对小鼠葡萄球菌败血症模型的效力
在研究之前，将实验室动物分组关在笼子中14天以适应。在这期间，通过目视检查监测动物的临床状况。从实验组中除去在检查期间表现出异常的动物。
在本研究之前，按照入选标准对动物进行分组。
将没有明显异常的动物进行随机分组，以使它们的个体重量不从平均值偏离超过10％。
受试药物为15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg剂量的戊二酰组胺。临时制备用于经口施用的受试药物溶液。采用氨苄青霉素(以静脉内施用)作为治疗制剂，因为该物质是许多年前临床实践中所证实的实验研究得最清楚的抗生素。
采用金黄色葡萄球菌(小鼠适应株10)作为感染试剂。经静脉内感染小鼠。
首先，确定当经静脉内施用时葡萄球菌对具有一定重量之该系小鼠的致死剂量(LD100)。每天记录小鼠的致死情况，持续10天。致死剂量为3×108CFU/小鼠。然后，确定氨苄青霉素对摄入致死剂量之葡萄球菌的ED50(50％有效剂量)。为此，将小鼠关在笼子中(每个笼子10只动物)，并用致死剂量的葡萄球菌进行感染。一小时后，将10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg和50mg/kg剂量的氨苄青霉素经静脉内施用于每只小鼠。将用致死剂量的金黄色葡萄球菌感染而没有进行处理的小鼠组视作对照组。每天记录小鼠中的致死情况，持续10天。ED50氨苄青霉素为17.3mg/kg(在实验中为20mg/kg)。
观察动物10天，并且每天记录死亡率。
实验的下一步是研究组合施用戊二酰组胺和氨苄青霉素对小鼠葡萄球菌败血症模型的作用。
在本实验中，将小鼠按照以下组(每个笼子10只动物)安置：
对照，致死剂量的葡萄球菌
葡萄球菌+氨苄青霉素20mg/kg
葡萄球菌+戊二酰组胺15mg/kg
葡萄球菌+戊二酰组胺30mg/kg
葡萄球菌+戊二酰组胺45mg/kg
葡萄球菌+戊二酰组胺15mg/kg+氨苄青霉素20mg/kg
葡萄球菌+戊二酰组胺30mg/kg+氨苄青霉素20mg/kg
葡萄球菌+戊二酰组胺45mg/kg+氨苄青霉素20mg/kg
将相应剂量的戊二酰组胺经口施用于第3、4、5、6、7和8组小鼠，持续5天。五天后，对所有组的小鼠进行静脉内施用0.2ml致死剂量的金黄色葡萄球菌。在感染一个小时后，将0.2ml20mg/kg剂量的氨苄青霉素经口施用于第2、6、7和8组小鼠。在感染并施用了氨苄青霉素后，将戊二酰组胺施用于第3至8组的小鼠，再持续5天。在该实验期间，每天观察动物，并记录致死情况。
      表15
戊二酰组胺与氨苄青霉素组合对小鼠葡萄球菌败血症模型之活性的评价
应注意，在本实验中以50％有效剂量(ED50)使用氨苄青霉素，因为只有以这样的剂量才能记录戊二酰组胺的阳性作用或阴性作用。
对该表数据的分析显示，第一例致死情况记录于第三天的对照组和金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺(45mg/kg)组中。在第四天，致死情况也在对照组中观察到，并且在金黄色葡萄球菌+氨苄青霉素组以及所有剂量的金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺组中记录了致死情况。在对照组和受试组中，大部分致死情况记录于实验的第5、6和7天。在金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺+氨苄青霉素组中，第六天死亡一只小鼠(在15mg/kg的剂量下)；在整个实验期间在30mg/kg和45mg/kg的剂量下没有致死情况。对照组中最后一只小鼠于实验的第七天死亡。在第十天，存活率如下：
金黄色葡萄球菌+氨苄青霉素组-50％；
金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺组：
在15mg/kg的剂量下-30％，
在30mg/kg的剂量下-30％，以及
在45mg/kg的剂量下-20％；
金黄色葡萄球菌+戊二酰组胺+氨苄青霉素组：
在15mg/kg的剂量下-90％，以及
在30mg/kg和45mg/kg的剂量下-100％。
分析所得结果允许得出以下结论。
组合氨苄青霉素(在ED50的剂量下)与15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg剂量的戊二酰组胺导致90％至100％的存活率。这表明，戊二酰组胺对氨苄青霉素具有增强的活性。
因此，鉴于以上实验数据，可以使用戊二酰组胺来治疗呼吸道疾病，特别地，加强抗菌治疗用于治疗呼吸道疾病的效力。所述疾病可以是鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
实施例8.戊二酰组胺组合氨苄青霉素在MRSA(甲氧西林抗性株)诱发的大鼠葡萄球菌败血症中的效力
本实验旨在评价戊二酰组胺与氨苄青霉素组合对MRSA诱发之葡萄球菌败血症模型的活性。
采用50％有效剂量(ED50)的左氧氟沙星作为阳性对照。
在研究之前，将实验室动物分组关在笼子中14天以适应。在该期间，通过目视检查监测动物的临床状况。实验组中不包括在检查期间表现出异常的动物。
在进行本研究前，按照入选标准将动物分组。
将没有明显异常的动物随机分组，以使它们的个体重量不从平均值偏离超过10％。
受试药物为15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg剂量的戊二酰组胺。用蒸馏水临时制备用于经口施用的受试药物的溶液。采用氨苄青霉素(经静脉内施用)作为治疗制剂，因为它是许多年前在临床实践中所证实的实验研究得最清楚的抗生素。采用左氧氟沙星作为阳性对照(经口施用)。
采用金黄色葡萄球菌作为感染剂(小鼠适应的MRSA株5，由GUNIINA im.G.F.Gauze RAMN保藏)。
首先，确定当经静脉内施用时葡萄球菌对具有一定重量之该系小鼠的致死剂量(LD100)。每天记录小鼠的致死情况，持续10天。致死剂量为8×108CFU/小鼠。然后，确定为摄入致死剂量之葡萄球菌MRSA的感染小鼠提供20％存活率的氨苄青霉素剂量。为此，将小鼠关在笼子中，每个笼子中10只动物，并用致死剂量的葡萄球菌进行感染。一小时后，将30mg/kg、60mg/kg、90mg/kg、120mg/kg、150mg/kg和180mg/kg剂量的氨苄青霉素经静脉内施用于每只小鼠。将用致死剂量的葡萄球菌感染而没有进行处理的小鼠组视作对照组。每天记录小鼠的致死情况，持续10天。对经葡萄球菌MRSA感染的小鼠提供20％存活率的氨苄青霉素剂量为120mg/ml。采用ED50剂量(4mg/kg)的左氧氟沙星(MSRA株对其敏感)作为阳性对照。
实验的下一步是研究组合施用戊二酰组胺和氨苄青霉素对MRSA诱发的小鼠葡萄球菌败血症模型的作用。
在本实验中，根据以下组安置小鼠，每个笼子10只动物：
1.对照，致死剂量的葡萄球菌MSRA(8×108，静脉内，一次)
2.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
3.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+左氧氟沙星(4mg/ml，经口，一次)
4.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+戊二酰组胺(15mg/ml，经口，10天)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
5.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+戊二酰组胺(30mg/ml，经口，10天)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
6.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+戊二酰组胺(45mg/ml，经口，10天)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
测定金黄色葡萄球菌的LD 100
根据表16给出的数据，受试组中的第一例致死情况记录于7×108剂量的第三天(1只小鼠)；以及8×108和9×108中(每种情况两只小鼠)。最后一例致死情况记录于6×108剂量的第五天；在9×108剂量的第七天；以及7×108和8×108剂量的第八天。在第十天，死亡率如下：在6×108剂量中50％；在7×108剂量中为80％，以及在8×108和9×108剂量中为100％。对照(完整)组没有致死情况。
        表16
测定小鼠SHK的ID100金黄色葡萄球菌(MRSA)
在主要实验中采用8×108作为金黄色葡萄球菌(MRSA)的LD100(提供100％小鼠死亡率的最小金黄色葡萄球菌剂量)。
测定氨苄青霉素对小鼠葡萄球菌败血症模型的ED
根据表17所给出的数据，第一例致死情况记录于感染致死剂量葡萄球菌后的第2天。在受试组中的第一例致死情况记录于30mg/kg剂量的第二天，60mg/kg、90mg/kg、120mg/kg剂量的第三天，以及150mg/kg和180mg/kg剂量的第四天。对照组中最后一只小鼠于实验的第7天死亡。在第10天，死亡率如下：在30mg/kg和60mg/kg剂量中为0，在90mg/kg剂量中为10％，在120mg/kg、150mg/kg和180mg/kg剂量中为20％。对照(完整)组没有致死情况。
       表17
确定氨苄青霉素对小鼠葡萄球菌败血症模型的“ED”
因为在所有组中存活率都不超过50％，所有不能确定氨苄青霉素对MRSA株的ED50。
戊二酰组胺与氨苄青霉素组合对小鼠葡萄球菌败血症模型之活性的 评价
     表18
戊二酰组胺与氨苄青霉素组合对MRSA诱导之小鼠葡萄球菌败血症模型的活性的测定
对于表18的组
1.对照，致死剂量的葡萄球菌MSRA(8×108，静脉内，一次)
2.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
3.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+左氧氟沙星(4mg/ml，经口，一次)
4.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+戊二酰组胺(15mg/ml，经口，10天)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
5.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+戊二酰组胺(30mg/ml，经口，10天)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
6.葡萄球菌(8×108，静脉内，一次)+戊二酰组胺(45mg/ml，经口，10天)+氨苄青霉素(120mg/ml，静脉内，一次)
分析所得结果允许作出以下结论：
采用菌株MRSA作为感染剂提供了最大存活率20％(在120mg/kg氨苄青霉素的剂量下)。
与15、30和45剂量的戊二酰组胺组合的120mg/kg剂量的氨苄青霉素将存活率提高至40％至50％，相比之下，对照组的死亡率为100％。
组合施用氨苄青霉素与戊二酰组胺提供了增强的治疗效力(根据存活小鼠的百分比)。
实施例9组合施用抗生素与戊二酰组胺增强肺炎抗菌治疗的效力
实施例9.1治疗一位诊断为双侧多节段性肺炎的患者。在入院时，该患者的体温为38.9℃，并且具有中度至严重的病症。他有标志性的症状，例如，面部皮肤苍白，嘴唇发绀。观察到的其他症状有：巩膜充血和结膜充血；口咽黏膜充血、发绀以及软腭黏膜肉芽化。干咳使气管区域疼痛，呼吸速率为20次呼吸/分钟。肺中的呼吸音被湿啰音削弱。血饱和水平为96％。心音低沉、有节律，并且脉搏率为100次/分钟。血压为105/60mmHg。
胸X光示出在右叶(S7和S5)中有由浸润和叶间融合引起的边界明显的强阴影，以及右侧的肋膜反应。在左侧(S9)，相对于增强的血管和间质模式背景，存在病灶融合阴影。根膨胀且有结构。结论：双侧多节段性胸膜肺炎。
入院血常规测试：白细胞-8.2×109g/l，血小板-132×109g/l。中性粒细胞：杆状核粒细胞-19％，分叶核粒细胞-59％；淋巴细胞-17％；单核细胞-5％；ESR-25mm/小时。
C反应蛋白(CRP)为96mg/l，前降钙素为0.505ng/ml。
根据以下方案进行治疗：戊二酰组胺90mg，每天一次经口，持续5天；头孢噻肟2.0g，肌内注射，每天三次，持续8天。
在用戊二酰组胺和抗生素(头孢噻肟)的治疗过程中，患者的症状得以改善，温度在第3天(疾病的第五天)达到正常，同时头痛、头晕和疲劳症状减退。咳嗽从疾病第4天开始显著减少，低频的干咳和肺听诊中的变化(单独的湿啰音)持续到第9天。
入院10天后胸X光示出仅有右下叶中肺图案的局部突出和变形。在左侧中，肺野完全干净。
血对照测试未发现异常，治疗后CRP的值和前降钙素的值完全正常化。
入院后8天的血常规测试：白细胞-3.8×109g/l，血小板-373×109g/l。嗜中性粒细胞：杆状核粒细胞-2％，分叶核粒细胞-49％；淋巴细胞-37％；单核细胞-10％；嗜酸性粒细胞-2％；ESR-10mm/小时；CRP-阴性；以及前降钙素-0.035hg/ml。
本临床实施例显示成功治疗了具有活性细菌感染标志的肺炎，所述标志为：嗜中性杆状核粒细胞转移至外周血、高水平的C反应蛋白以及前降钙素>0.05。
实施例9.2.治疗了一位诊断为右侧病灶融合性肺炎的患者。在入院时，该患者具有中度至严重病症。该患者具有：皮肤苍白，中度的嘴唇发绀，巩膜充血和结膜充血；鼻呼吸粗糙；口咽黏膜充血，软腭紫绀，以及后壁黏膜肉芽化。声音嘶哑。咳嗽干燥、疼痛并且为发作样。入院胸X光示出在右侧下叶基底节段的肺图案的强化，其反衬出由肺炎性浸润引起的弱强度的病灶融合性阴影。右根膨胀。结论：右侧病灶融合性肺炎。
入院血常规测试：白细胞-9.8×109g/l，血小板-174×109g/l；中性粒细胞：杆状核粒细胞-6％，分叶核粒细胞-72％；淋巴细胞-10％；单核细胞-12％；ESR-2mm/小时。CRP-96mg/l。
根据以下方案进行治疗：戊二酰组胺90mg，每天一次经口，持续5天；头孢噻肟2.0g，肌内注射，每天三次，持续10天；Macropene(麦迪霉素)-400mg，每天两次经口，持续10天。
病程良好；患者在第4天处于满意的状况。从疾病的第三天，温度稳定于正常水平，到第12天，胸X光和血液指数达到正常状态。入院一周后的胸X光示出仅有右下叶中肺图案的局部突出和变形。其余节段的细支气管血管图案是强的。根没有膨胀。
入院7天后的血常规测试：白细胞-6.6×109g/l，血小板-260×109g/l；嗜中性粒细胞：分叶核粒细胞-73％；淋巴细胞-20％；单核细胞-4％；嗜酸性粒细胞-3％；ESR-4mm/小时；CRP-阴性。
本临床实施例示出根据本发明治疗之肺炎的成功治疗。施用根据本发明的组合治疗允许最优的临床作用。
实施例9.3右侧多节段性肺炎
在入院时，该患者的温度为39.5℃，并且具有中度至严重病症。临床检查显示以下症状：脸色苍白，嘴唇发绀，巩膜充血，结膜充血；口咽黏膜扩散性充血，软腭肉芽化，后壁滤泡肥厚。鼻呼吸由于鼻塞而粗糙。咳嗽为胸音。呼吸速率为20次呼吸/分钟。在肺的右部，呼吸音减弱，有湿啰音和干啰音，但是在左边呼吸声刺耳。血饱和水平为90％。心音低沉、有节律，并且脉搏率为90次/分钟。血压为110/70mmHg。入院胸X光示出在右下叶节段S6和上叶(S1)处具有明显边界的阴影。观察到右侧肋膜反应。根膨胀且有结构。结论：右侧多节段性肺炎。
入院血常规测试：白细胞-7.1×109g/l，血小板-109×109g/l。嗜中性粒细胞：杆状核粒细胞-19％，分叶核粒细胞-55％；淋巴细胞-17％；单核细胞-9％；毒性颗粒团++；ESR-40mm/小时；CRP-192mg/l；以及前降钙素15.8hs/ml。
根据以下方案进行治疗：戊二酰组胺90mg，每天一次经口，持续5天；头孢噻肟2.0g，肌内注射，每天三次，持续10天；阿奇霉素-500.0，每天一次，持续3天。该治疗是对症治疗。
病程良好；温度从疾病的第五天正常化。患者从第8天处于满意的状态。入院10天后胸X光示出节段S6中的肺野完全干净。左上叶中的图案变形，叶间肋膜折叠，并且在肺尖有肋膜沉积物。
入院后第10天的血常规测试：白细胞-7.1×109g/l，血小板-275×109g/l。嗜中性粒细胞：杆状核粒细胞-2％，分叶核粒细胞-44％；淋巴细胞-36％；单核细胞-16％；嗜酸性粒细胞-2％；ESR-24mm/小时；CRP-阴性；以及前降钙素0.193hg/ml。
本临床实施例示出对肺炎的成功治疗。肺炎的细菌性质符合以下实验室数据：中性粒细胞急剧转移，毒性颗粒团，高水平的前降钙素和C反应蛋白。戊二酰组胺和抗生素的组合治疗提供了更好的临床作用，其特征在于血液状态、炎症标记和X光图像快速(疾病的第13天，治疗后第10天)正常化。
实施例9.4治疗了一位诊断为右侧双叶肺炎的患者。在入院时，该患者的温度为38.4℃，并且具有中度至严重症状。他在该日开始咳嗽。临床检查显示以下症状：肤色正常，没有发绀。存在：巩膜充血，结膜充血；软腭显著肉芽化，后壁滤泡肥厚。鼻塞，无法排气。咳嗽轻缓少痰。呼吸刺耳。血饱和水平为97％。心音有节律且低沉；脉搏率为96次/分钟。
入院胸X光(结论)：右侧双叶肺炎。
入院血常规测试：白细胞-7.9×109g/l，血小板-163×109g/l。嗜中性粒细胞：杆状核粒细胞-2％，分叶核粒细胞-70％；淋巴细胞-22％；单核细胞-5％；嗜酸性粒细胞-1％；ESR-31mm/小时；CRP-192mg/l；以及前降钙素0.124hs/ml。
入院时痰中有草绿色链球菌(Str.viridans)×107和嗜血杆菌(Hemophylus sp)×107的生长。
根据以下方案进行治疗：戊二酰组胺90mg，每天一次经口，持续5天；阿奇毒素0.5g，每天一次，持续3天；头孢唑啉2g，每天三次，持续12天。
在治疗过程中，温度在疾病的第8天(治疗的第5天)正常化。咳嗽减少，但是低频干咳持续到疾病的第9天。
入院16天后胸X光没有示出病理组织和浸润组织。肺图案没有改变。根没有膨胀。
治疗后第8天的血常规测试：白细胞-5.9×109g/l，血小板-451×109g/l。嗜中性粒细胞：杆状核粒细胞-1％，分叶核粒细胞-58％；淋巴细胞-35％；单核细胞-6％；嗜酸性粒细胞-0；ESR-10mm/小时；CRP-6mg/l；以及前降钙素0.033hg/ml。
本实施例显示对患有细菌性肺炎(由细菌感染标志支持)之患者的成功治疗。在第10天，血液状况正常化，前降钙素和CRP水平达到正常值。同时，在肺中肺炎的浸润显著降低。
鉴于以上临床实施例，将戊二酰组胺引入肺炎的组合治疗提供了治疗效力，对其的证明不仅为达到临床稳定较早，还为肺中放射学改变的更快进入(Pneumonia，A.G.Chuchalin等编，Moscow，2002，页码：366-368(480))。
实施例10戊二酰组胺的剂型
对于治疗上述疾病，可以以包含无毒可药用载体的单位剂型来经口、肌内或静脉内施用戊二酰组胺。
可以以每天0.1mg/kg至100mg/kg人体重的剂量、优选以0.5mg/kg至50mg/kg的剂量将戊二酰组胺施用于患者，每天一次或更多次。
必须注意，特定患者的特定剂量取决于许多因素，例如患者的年龄、体重、性别、一般健康状况和饮食；该试剂的施用方案与途径，以及该试剂从身体的排泄速率；药物的特定组合和待治疗对象的疾病严重程度。
本发明的药物组合物包含有效提供期望结果之量的戊二酰组胺，并且该药物组合物可以以单位剂型(例如，固体、半固体或液体形式)的形式施用，所述单位剂型包含在与适合于静脉内或经口施用之载体或赋形剂的混合物中的戊二酰组胺作为活性剂。该活性剂可与适合于制造溶液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、小丸剂以及任何其他剂型的常规无毒可药用载体一起包含于组合物中。
可采用多种赋形剂，例如：糖类，如葡萄糖、乳糖或蔗糖；甘露醇或山梨醇；纤维素衍生物；和/或钙的磷酸盐，如磷酸三钙或磷酸氢钙。可采用以下粘合剂：淀粉糊(例如，玉米、小麦、大米或土豆淀粉)、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，则可以使用崩解剂，例如，前述淀粉和羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐(例如，藻酸钠)。
可使用任选的添加剂，例如，流动性控制剂和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或丙二醇)。
还可使用稳定剂、增稠剂、着色剂和芳香剂添加剂。
在单位剂型制备中，可根据治疗下的接受者和治疗试剂的施用途径来改变与载体组合施用的活性剂的量。
例如，当以注射溶液的形式来使用戊二酰组胺时，活性剂以0.01重量％至5重量％的量存在于该溶液中。以下溶液适合于作为稀释剂：0.9％的氯化钠溶液、蒸馏水、注射用奴佛卡因溶液、林格液、葡萄糖溶液和特定的增溶辅料。当以片剂形式施用戊二酰组胺时，其量为每单位剂型5.0mg至500mg。
通过标准方法(例如，混合、造粒、形成药丸、溶解和冻干的过程)来制备根据本发明使用的戊二酰组胺剂型。
片剂形式
通过使用以下成分来制备片剂形式：
将成分混合并压制成300mg重的片剂。
栓剂
栓剂制剂的实施例
戊二酰组胺或其可药用盐    1-100 mg
可可油                    以栓剂所需的量
如果需要，可用相应的赋形剂制备直肠栓剂、阴道栓剂和尿道栓剂。
用于吸入的干粉剂
粉末制剂的实施例：
戊二酰组胺或其可药用盐    0.2g
乳糖                      加至1g
将粉末置于特殊装置(容器)或明胶胶囊中。
鼻用喷雾剂
喷雾制剂的实施例
戊二酰组胺或其可药用盐    1.5-150mg
纯水                      加至15ml
注射用溶液剂
注射用溶液剂制剂的实施例
戊二酰组胺或其可药用盐    1-50mg
注射用水                  2ml

Claims (33)

1.用于治疗呼吸道疾病的药物，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征，其中所述药物包含有效量的戊二酰组胺或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的药物，其用于增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。
3.根据权利要求2所述的药物，其中所述抗菌治疗包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。
4.根据权利要求3所述的药物，其中所述抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。
5.根据权利要求4所述的药物，其中所述微生物包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、流感嗜血杆菌(Haemophylus infiuenza)和黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。
6.用于治疗呼吸道疾病的药物组合物，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征，其中所述药物组合物包含有效量的戊二酰组胺或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其用于增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗菌治疗包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述微生物包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。
11.用于治疗呼吸道疾病的方法，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征，其中所述方法包括向对象施用根据权利要求1所述的药物或根据权利要求6所述的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其用于增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗菌治疗包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述微生物包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中以提供0.1mg/kg体重至100mg/kg体重剂量之戊二酰组胺或其可药用盐的量来施用所述组合物或所述药物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中戊二酰组胺或其可药用盐的剂量为0.5mg/kg体重至5mg/kg体重。
18.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述施用是经口施用。
19.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述施用是每日施用。
20.根据权利要求1所述的药物或根据权利要求6所述的药物组合物用于治疗呼吸道疾病的用途，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征。
21.根据权利要求20所述的用途，其用于增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述抗菌治疗包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述微生物包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的用途，其中以提供0.1mg/kg体重至100mg/kg体重剂量之戊二酰组胺或其可药用盐的量来施用所述组合物或所述药物。
26.根据权利要求25所述的用途，其中戊二酰组胺或其可药用盐的剂量为0.5mg/kg体重至5mg/kg体重。
27.戊二酰组胺或其可药用盐在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的用途，所述呼吸道疾病选自包含以下的组：鼻窦炎、窦炎、扁桃体炎、细支气管炎、肺炎和急性呼吸窘迫综合征。
28.根据权利要求27所述的用途，其用于增强抗菌治疗对于治疗呼吸道疾病的效力。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述抗菌治疗包括施用至少一种选自包含以下之组的抗菌药物：头孢噻肟、麦迪霉素、阿奇毒素、阿莫西林、左氧氟沙星、苯唑西林、万古霉素和头孢曲松。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述抗菌治疗靶向对抗菌药物敏感性降低的微生物或对抗菌治疗具有抗性的微生物。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述微生物包括选自以下的至少一种：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的用途，其中戊二酰组胺或其可药用盐的剂量为0.1mg/kg体重至100mg/kg体重。
33.根据权利要求32所述的用途，其中戊二酰组胺或其可药用盐的剂量为0.5mg/kg体重至5mg/kg体重。
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