JP6069331B2 - 気道疾患を治療するためのグルタリルヒスタミンの使用 - Google Patents
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Description
(実施例1)
鼻副鼻腔炎を治療するためのグルタリルヒスタミンの有効性
急性鼻副鼻腔炎(ARS)の実験モデルにおいてグルタリルヒスタミンの活性を研究した。
扁桃炎を治療するためのグルタリルヒスタミンの有効性
この実施例は扁桃炎の実験モデルにおいてグルタリルヒスタミンの活性を評価することを目的とする。LPS誘発性扁桃炎は、この疾患の経過における病因、病理形態学的変化および薬理学的薬剤の作用を研究するための最も適切なモデルのうちの1つである。
細気管支炎および肺炎を治療するためのグルタリルヒスタミンの有効性
グルタリルヒスタミンの治療有効性を急性気管支炎の実験モデルにおいて研究した。グルタリルヒスタミンの治療有効性を、プローブを介する実験室のWistarラットへのリポ多糖の気管内投与により誘発された急性気管支炎の実験モデルにおいて研究した。そのプローブは、LPS(200μlの0.9% NaCl中に溶解した500μg/動物[Nathens A.B.ら、1998])の準備ができた溶液で充填された取り付け注射器を有した。LPSの投与後、注射器のプランジャによる5〜7回の動作を、肺路内のLPSのより良い分布のために行った。この操作後、投与後の合併症を明らかにするために動物を2時間モニターした。
* - 差は対照群と比較して統計的に有意である(p<0.05)。
* - 差は対照群と比較して統計的に有意である(p<0.05)。
* - 差は対照群と比較して統計的に有意である(p<0.05)。
扁桃炎を治療するためのグルタリルヒスタミンの有効性
腺窩性扁桃炎を治療するためのグルタリルヒスタミンの有効性を無作為化非盲検および比較試験において研究した。
研究は60人の18〜56歳(24.6±1.0歳)の男性を含み、患者の治療は症状発症後、48時間(34.9±1.2時間)までに開始した。全ての患者は中等度の重症度の疾患を有した。
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を治療するためのグルタリルヒスタミンの有効性
動物へのリポ多糖(LPS)の静脈内投与は、病因、病理形態学的変化および急性呼吸窮迫症候群の結果を研究するための最も許容可能なモデルの1つであるので、このモデルをこの実施例において使用した。試験薬剤のグルタリルヒスタミンを、LPSの最初の投与後の9日間に投与した。すなわち、グルタリルヒスタミンを合計12日間投与した(ARDSの誘発の前の3日ならびに誘発の間および後の9日)。文献データおよび情報リーフレットによれば、ステロイド性抗炎症薬の長期間の投与は重度の副作用を引き起こす場合があるので、デキサメタゾンは除いた。このため、デキサメタゾンは以下のスケジュールに従って投与した:ARDS誘発の49、24および1時間前に5mg/kgの用量、LPSの最初の注射後3日間、同じ用量;この薬剤は3日間徐々に用量を減少させることにより中止した。したがって、デキサメタゾンは9回投与した。
マウスにおけるブドウ球菌性敗血症および大腸菌性敗血症におけるレボフロキサシンと併用したグルタリルヒスタミンの有効性
この実施例は、マウスにおけるブドウ球菌性敗血症および大腸菌性敗血症におけるレボフロキサシンと併用したグルタリルヒスタミンの活性を研究することを目的とする。
1.対照、致死量のブドウ球菌
2.ブドウ球菌+レボフロキサシン、2.5mg/kg
3.ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、15mg/kg
4.ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、30mg/kg
5.ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、45mg/kg
6.ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、15mg/kg+レボフロキサシン、2.5mg/kg
7.ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、30mg/kg+レボフロキサシン、2.5mg/kg
8.ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、45mg/kg+レボフロキサシン、2.5mg/kg
9.対照、致死量の大腸菌
10.大腸菌+レボフロキサシン、3mg/kg
11.大腸菌+グルタリルヒスタミン、15mg/kg
12.大腸菌+グルタリルヒスタミン、30mg/kg
13.大腸菌+グルタリルヒスタミン、45mg/kg
14.大腸菌+グルタリルヒスタミン、15mg/kg+レボフロキサシン、3mg/kg
15.大腸菌+グルタリルヒスタミン、30mg/kg+レボフロキサシン、3mg/kg
16.大腸菌+グルタリルヒスタミン、45mg/kg+レボフロキサシン、3mg/kg
黄色ブドウ球菌+レボフロキサシンの群-50%;
黄色ブドウ球菌+グルタリルヒスタミンの群:
15mg/kgの用量において-20%、
30mg/kgの用量において-30%、および
45mg/kgの用量において-20%;
黄色ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン+レボフロキサシンの群:
15mg/kgの用量において-80%、
30mg/kgの用量において-100%、および
45mg/kgの用量において-90%。
大腸菌+レボフロキサシンの群-50%;
大腸菌+グルタリルヒスタミンの群:
15mg/kgの用量において-20%、
30mg/kgの用量において-20%、および
45mg/kgの用量において-10%;
大腸菌+グルタリルヒスタミン+レボフロキサシンの群:
15mg/kgの用量において-90%ならびに
30および45mg/kgの用量において-80%。
マウスにおけるブドウ球菌性敗血症のモデルに対するグルタリルヒスタミンおよびアンピシリンの併用投与の有効性
研究前に、実験動物を、適応させるために14日間ケージ内に群で監禁した。この期間の間、動物の臨床状態を目視検査によりモニターした。検査の間に現れた異常を有する動物を実験群から除去した。
対照、致死量のブドウ球菌
ブドウ球菌+アンピシリン、20mg/kg
ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、15mg/kg
ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、30mg/kg
ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、45mg/kg
ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、15mg/kg+アンピシリン、20mg/kg
ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、30mg/kg+アンピシリン、20mg/kg
ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン、45mg/kg+アンピシリン、20mg/kg
黄色ブドウ球菌+アンピシリンの群-50%;
黄色ブドウ球菌+グルタリルヒスタミンの群:
15mg/kgの用量において-30%、
30mg/kgの用量において-30%、および
45mg/kgの用量において-20%;
黄色ブドウ球菌+グルタリルヒスタミン+アンピシリンの群:
15mg/kgの用量において-90%ならびに
30および45mg/kgの用量において-100%。
ラットにおけるMRSA(メチシリン耐性株)誘発性ブドウ球菌性敗血症におけるアンピシリンと併用したグルタリルヒスタミンの有効性
この実験は、MRSA誘発性ブドウ球菌性敗血症のモデルに対するアンピシリンと併用したグルタリルヒスタミンの活性を評価することを目的とした。
1.対照、致死量のブドウ球菌MRSA(8×108、静脈内、1回)
2.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
3.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+レボフロキサシン(4mg/ml、経口、1回)
4.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+グルタリルヒスタミン(15mg/ml、経口、10日)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
5.ブドウ球菌(8×108、i.v.、1回)+グルタリルヒスタミン(30mg/ml、経口、10日)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
6.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+グルタリルヒスタミン(45mg/ml、経口、10日)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)。
Table 16(表16)に与えたデータから以下のように、試験群において最初の致死例を、7×108の用量(1匹のマウス)、ならびに8および9×108の用量(各事例、2匹のマウス)で3日目に記録した。最後の致死例を、6×108の用量で5日目、9×108の用量で7日目、ならびに7×108および8×108の用量で8日目に記録した。10日目に、死亡率は以下の通りであった:6×108の用量で50%、7×108の用量で80%、ならびに8および9×108の用量で100%。対照(未処置)群では致死例は存在しなかった。
Table 17(表17)に与えたデータから以下のように、最初の致死例を致死量のブドウ球菌による感染の2日後に記録した。試験群における最初の致死例を、30mg/kgの用量において2日目、60、90、120mg/kgの用量において3日目、ならびに150および180mg/kgの用量において4日目に記録した。対照群における最後のマウスは7日目に実験において死亡した。10日目に、死亡率は以下の通りであった:30および60mg/kgの用量において0、90mg/kgの用量において10%、ならびに120、150、および180mg/kgの用量において20%。対照(未処置)群では致死例は存在しなかった。
1.対照、致死量のブドウ球菌MRSA(8×108、 静脈内 1回)
2.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
3.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+レボフロキサシン(4mg/ml、経口、1回)
4.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+グルタリルヒスタミン(15mg/ml、経口、10日)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
5.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+グルタリルヒスタミン(30mg/ml、経口、10日)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
6.ブドウ球菌(8×108、静脈内、1回)+グルタリルヒスタミン(45mg/ml、経口、10日)+アンピシリン(120mg/ml、静脈内、1回)
感染因子としてのMRSA株の使用は20%の最大生存率を与えた(120mg/kgのアンピシリンの用量において)。
抗生物質およびグルタリルヒスタミンの併用投与における肺炎の抗菌療法の有効性の増強
(実施例9.1)
両側多区域性肺炎(double-sided multisegmental pneumonia)と診断された患者を治療した。入院時、患者は38.9℃の体温を有し、中等度から重度の状態であった。患者は青白い顔面の皮膚および口唇チアノーゼなどの顕著な症状を有した。他の観察される症状は、強膜充血および結膜充血;充血している口腔咽頭粘膜、軟口蓋内の粘膜のチアノーゼおよび顆粒化であった。気管領域において痛みを伴った乾性咳、呼吸数は20呼吸/分であった。肺内の呼吸音は湿性ラ音を伴い弱くなっていた。血液飽和度のレベルは96%であった。心音は小さく、律動的であり、脈拍数は100拍/分であった。血圧は105/60mmHgであった。
右側巣状融合性肺炎と診断された患者を治療した。入院時、患者は中等度から重度の状態であった。患者は青白い皮膚、中等度の口唇チアノーゼ、強膜充血および結膜充血;荒い鼻呼吸;軟口蓋内にチアノーゼを伴う充血している口腔咽頭粘膜、ならびに後壁上の粘膜の顆粒化を有した。声はかれていた。咳は乾燥し、痛みを伴い、発作的であった。入院時の胸部X線により、下葉の右底区域における肺パターンの増大が示され、その下葉の右底区域に対して、肺浸潤により引き起こされる弱い強さの局所的に融合性の影が存在した。右側根元は拡張した。結論:右側巣状融合性肺炎。
右側多区域性肺炎
入院時、患者は39.5℃の体温を有し、中等度から重度の状態であった。臨床検査により以下の症状が明らかになった:皮膚の蒼白、口唇チアノーゼ、強膜充血、結膜充血;びまん性充血口腔咽頭粘膜、軟口蓋内の顆粒化、後壁上の異常肥大濾胞。鼻呼吸は鼻詰まりに起因して荒かった。咳は胸部の炎症によるものであった。呼吸数は20呼吸/分であった。肺の右部分において、呼吸音は湿性および乾性ラ音を伴い弱くなっていたが、左側において呼吸は荒かった。血液飽和のレベルは90%であった。心音は小さく、律動的であり、脈拍数は90拍/分であり、血圧は110/70mmHgであった。入院時の胸部X線により、右下葉の区域S6および上葉(S1)において明確な境界を有する影が示された。右側胸膜反応が見られた。根元は拡張し、構造的であった。結論:右側多区域性肺炎。
右二葉性肺炎と診断された患者を治療した。入院時、患者は38.4℃の体温を有し、中等度から重度の状態であった。この日に、患者は咳をし始めた。臨床検査により、以下の症状が明らかになった:皮膚の色は正常であり、チアノーゼは発生していなかった。強膜充血、結膜充血;軟口蓋内の顕著な顆粒化、後壁上の異常肥大濾胞が存在した。排出していない鼻詰まりがあった。咳は穏やかな乾性であった。呼吸は荒かった。血液飽和のレベルは97%であった。心音は律動的で、弱く、脈拍数は96拍/分であった。
入院時の一般的血液検査:白血球-7.9*109g/l、血小板-163*109g/l。好中球:桿状-2%、分節-70%;リンパ球-22%;単球-5%;好酸球-1%;ESR-31mm/h;CRP-192mg/l;およびプロカルシトニン-0.124hg/ml。
入院時の唾液は、緑色連鎖球菌(Str.viridans)×107、ヘモフィルス属種(Hemophylus sp)×107が増殖していた。
グルタリルヒスタミンの剤形
上に示した疾患を治療するために、グルタリルヒスタミンは、非毒性の薬学的に許容される担体を含む単位剤形において経口、筋肉内または静脈内で投与できる。
錠剤形態を以下の成分を使用することにより調製する:
坐剤配合の例
粉末剤配合の例:
噴霧剤配合の例:
注射用液剤の配合の例
Claims (21)
- 鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、扁桃炎、細気管支炎、および肺炎から成る群から選択される気道細菌感染症を治療するための薬剤であって、有効量のグルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
- 気道細菌感染症を治療するための抗菌療法の有効性を増強するための、請求項1に記載の薬剤。
- 抗菌療法が、セフォタキシム、ミデカマイシン、アジスロマイシン、アモキシシリン、レボフロキサシン、オキサシリン、バンコマイシン、およびセフトリアキソンを含む群から選択される少なくとも1つの抗菌薬を投与する工程を含む、請求項2に記載の薬剤。
- 抗菌療法が、抗菌薬に対して低い感受性を有する微生物または抗菌療法に耐性がある微生物を標的とする、請求項3に記載の薬剤。
- 前記微生物が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumonia)、インフルエンザ菌(Haemophylus influenza)およびモラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)から選択される少なくとも1種を含む、請求項4に記載の薬剤。
- 鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、扁桃炎、細気管支炎、および肺炎、から成る群から選択される気道細菌感染症を治療するための医薬組成物であって、有効量のグルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 気道細菌感染症を治療するための抗菌療法の有効性を増強するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 抗菌療法が、セフォタキシム、ミデカマイシン、アジスロマイシン、アモキシシリン、レボフロキサシン、オキサシリン、バンコマイシン、およびセフトリアキソンを含む群から選択される少なくとも1つの抗菌薬を投与する工程を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗菌療法が、抗菌薬に対して低い感受性を有する微生物または抗菌療法に耐性がある微生物を標的とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記微生物が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌およびモラクセラ・カタラーリスから選択される少なくとも1種を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 0.1〜100mg/kg体重の用量のグルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩を与える量で投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の薬剤又は請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- グルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩の用量が、0.5〜5mg/kg体重である、請求項11に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 投与が経口投与である、請求項1から12のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 投与が連日投与である、請求項1から13のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、扁桃炎、細気管支炎、および肺炎から成る群から選択される気道細菌感染症を治療するための薬剤を製造するためのグルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 気道細菌感染症を治療するための抗菌療法の有効性を増強するための、請求項15に記載の使用。
- 抗菌療法が、セフォタキシム、ミデカマイシン、アジスロマイシン、アモキシシリン、レボフロキサシン、オキサシリン、バンコマイシン、およびセフトリアキソンを含む群から選択される少なくとも1つの抗菌薬を投与する工程を含む、請求項16に記載の使用。
- 抗菌療法が、抗菌薬に対して低い感受性を有する微生物または抗菌療法に耐性がある微生物を標的とする、請求項17に記載の使用。
- 前記微生物が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌およびモラクセラ・カタラーリスから選択される少なくとも1種を含む、請求項18に記載の使用。
- グルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩の用量が、0.1〜100mg/kg体重である、請求項15から19のいずれか一項に記載の使用。
- グルタリルヒスタミンまたはその薬学的に許容される塩の用量が、0.5〜5mg/kg体重である、請求項20に記載の使用。
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