JP2020512971A - インサイチュゲル形成医薬組成物および副鼻腔疾患のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年9月2日に出願された米国特許仮出願第62/553,806号の優先権を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
0.064%(w/w)のブデソニドおよび0.25%(w/w)のNaClが組成物に含まれ、ジェランガム濃度はそれぞれ0.1%、0.3%、0.5%(w/w)であり、PVP−I濃度はそれぞれ0.2%、0.5%、0.8%、1.0%(w/w)に設定した。異なる濃度のジェランガムおよびPVP−Iを別々に混合して、本発明の組成物の基本特性を調査した。
秤量した微粉化ブデソニドおよびグリセリンを十分に混合し、2%PVP−I溶液および純水を、ジェランガム重量を除く試料の全量に加えた。1%ジェランガム溶液を、撹拌下で全量に加えた。トロメタミンおよび塩酸を用いて、pHを4〜5.5に調整した。各群の母液を、表5に示す組成に従って(NaClなし)で調製し、異なる濃度のNaCl溶液50μLを、母液2mLに加えて、組成物中のNaClの最終濃度を0%〜0.6%の範囲にした。NaCl濃度が異なる試料溶液を表6に示す。
29.7gの超純水を、50mLビーカーに入れた;次いで、0.3gのDGGを、撹拌下のビーカーにゆっくりと添加して、分散させた。次いで、溶液を90℃の水浴に入れ、1時間撹拌して、ジェランガム溶液を十分に膨潤させた。1時間後、撹拌を停止し、ビーカーを水浴から取り出して、撹拌を続けて溶液を室温(25℃)まで冷却した後、撹拌を停止した。この溶液を、溶液1と表示した。
溶液1の冷却を開始したときに、2%ポビドンヨード水溶液を調製する必要がある。
微粉化ブデソニド0.064g、グリセリン2.3gおよび塩化ナトリウム0.1gまたは0.15gまたは0.20gを、すべて100mLビーカーに入れ、十分に撹拌して溶液3を得た。
溶液2を、撹拌下で溶液3にゆっくりと添加した。均一に分散した後、25gの超純水を加え、十分に混合されるまで撹拌した。次に、冷却した溶液1を加え、十分に混合されるまで撹拌した。次に、0.5M Tris水溶液を用いてpHを4〜5.5に調整し、十分に混合し、総重量が100gになるまで超純水を加えて、最終溶液として使用する。
1.1試験条件:
1.1.1 SNFと混合する前の試験条件:初期温度:25℃、昇温速度:2℃/分、最終温度:34℃;剪断速度:0.1/s;ギャップ:1000μm
1.1.2 SNFと混合した後の試験条件:一定温度:34℃;剪断速度:0.1/s;ギャップ:1000μm
下の表13の結果のまとめに加えて、図6〜11にも、様々な組成物の、NaCl溶液と混合する前または後の、ある時間にわたる粘度変化を示す。具体的には、図6は、0.1%のNaClと混合する前の、ある時間にわたる組成物1の粘度を示し;図7は、0.15%のNaClと混合する前の、ある時間にわたる組成物2の粘度を示し;図8は、0.2%のNaClと混合する前の、ある時間にわたる組成物3の粘度を示し;図9は、0.1%のNaClと混合した後の、ある時間にわたる組成物1の粘度を示し;図10は、0.15%のNaClと混合した後の、ある時間にわたる組成物2の粘度を示し;図11は、0.2%のNaClと混合した後の、ある時間にわたる組成物3の粘度を示す。
0.1%NaClおよび0.15%NaClを用いた組成物は、混合前の溶液粘度曲線で、ゆっくりと低下する傾向を示した。この現象は、DGGの特性と一致し、温度上昇につれて粘度が低下する。0.2%NaClを用いた組成物はこの現象を示さず、温度上昇につれて粘度も上昇する。したがって、0.2%NaClを用いた組成物は、インサイチュゲル形成組成物として本特許発明の1つとみなすことができる。驚くべきことに、組成物は、イオン感受性および温度感受性のいずれでもあることも発見された。
PVP−I濃度が約0.8重量%以上の範囲のブデソニド懸濁液を、本明細書に記載のように調製した。非限定例として、組成物を、約0.8%のPVP−Iを用いて調製し、微粉化プロピオン酸フルチカゾン(0.064%)、グリセリン(2.3%)、DGG(0.25%)、塩化ナトリウム(0.2%)、および純水と合わせ;トロメタミン/HClを添加して、pHを標的である4〜6の範囲に調整した。この等張混合物を、1日で完全に投与する場合、1.0mgのプロピオン酸フルチカゾンを全日間用量として、副鼻腔スプレーにより送達した。
PVP−I濃度が約0.8重量%以上の範囲のブデソニド懸濁液を、本明細書に記載のように調製した。非限定例として、組成物を、約0.8%のPVP−I製品を用いて調製し、微粉化モメタゾン0.064%、グリセリン2.3%、DGG0.25%、塩化ナトリウム0.2%、および純水と合わせ;トロメタミン/HClを添加して、pHを標的である4〜6に調節した。この等張混合物を、1日で完全に投与する場合、1.0mgのプロピオン酸フルチカゾンを全日間用量として、副鼻腔スプレーにより送達した。
非限定例では、PVP−I防腐ステロイド溶液を、実施例1〜5に記載の方法に従って調製した。これらの溶液を、次いで、インビトロ微生物活性について試験した。微生物活性は、例えば、口内に存在する細菌(P.ジンジバリス(P.gingivalis)に対して、またはその他の細菌に対して、試験することができる。別の実施例では、死滅時間試験を、ゲンタマイシン耐性緑膿菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、大腸菌(E.coli)、クラミジア・トラコーマなどの一連のグラム陰性およびグラム陽性生物、並びにアデノウイルスおよびライノウイルスなどの選択されたウイルスの対数期培養を用いて実施した。使用した対照は、市販の抗微生物製品のステロイド調剤を含み得る。細菌試料を、30秒、1、2、5、10および15分で採取し、ヨウ素不活性化剤を含有する培地に移した。同様に、ウイルス死滅時間試験は、1分間で試料採取し、不活性化培地に移した。実験試料で得られた結果を、対照試料と比較して、本発明の組成物の抗菌活性レベルを評価した。
非限定例では、PVP−I防腐ステロイド溶液を、実施例1〜5に記載の方法に従って調製した。次いで、これらの溶液の防腐剤有効性を、米国薬局方(United States Pharmacopeia)、総則(General Chapter)51に記載の標準手順に従って試験した。実施例1〜5で調製したヨードフォア防腐剤を、同じく米国薬局方総則51の記載に従って、防腐剤有効性のすべての要件を満足する方法で用いた。
インサイチュゲル形成クロルヘキシジングルコン酸塩組成物は、1つ以上のイオン活性化インサイチュゲル形成材料を用いて製剤化できる。ポリマーインサイチュゲル形成剤には、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Gelrite(登録商標)、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー、およびアクリル酸のポリマーまたはコポリマーなどのカルボキシ含有ポリマー、並びに他のポリマー粘滑剤が含まれ得るが、これらに限定されない。1種以上のインサイチュゲル形成剤を組成物において選択することができる。好ましいポリマーインサイチュゲル形成剤は、脱アセチル化ジェランガム(Gelrite(登録商標))であり得る。
表13に従って、微粉化ブデソニドおよびグリセリンを十分に混合し、この混合物にジェランガム、次いで純水を添加して、2mLの製剤を調製した。60μLの放射性PVP−I125(2mg/mL)を、90μLのPVP−I非含有試料に加え、ピペット操作により混合して、本発明の放射性組成物を調製した。
4mLの本発明の組成物(0.3%のDGG、0.2%のNaCl、および0.8%のPVP−Iを含有)を、14KDa透析バッグに入れて、34.5℃に予め加温した100mLのSNFに入れた。組成物を水浴振とう器で100rpmで振とうした。特定の時点(0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6時間)で50mLの放出媒体を取り出し、同量の放出媒体(34.5℃に予め加温)を速やかに添加した。チオ硫酸ナトリウム滴定(0.01M)によって利用可能なヨウ素濃度を求め、滴定終点で消費されたチオ硫酸ナトリウム溶液の体積を用いて、その累積放出量を計算した(n=3)。累積放出試験結果を、以下に表16として示す。図14は、表16のデータを累積放出曲線として示す。
試料調製プロセス:表16に記載の組成に従い、微粉化ブデソニドおよびグリセリンを十分に混合し、次いで、2%PVP−I溶液およびNaClを当該混合物に添加した後、ジェランガムを含まない混合物に純水を添加した。次いで、1%ジェランガム溶液を撹拌下で混合物に加えた後、組成物のpHをトロメタミンおよび塩酸を用いて4〜5.5の範囲に調整した。表17に、最終組成を示す。
上記の調製方法に従って500gの試料溶液を調製し、1本につき10gずつ50本の瓶に分けた。次いで、瓶を、25±2℃、RH60%±5%の恒温恒湿室に置き、安全性試験の時間点として0日、3日、7日および10日を設定した。表18に、試験結果を記載する。
黄色ブドウ球菌、緑膿菌、およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)の確立されたバイオフィルムに対する本発明の組成物のインビトロ効果を研究するため、これらのバイオフィルムを、別々の円錐管内の固体表面に、所望の生物を接種したトリプシンソイブロスまたはサブローデキストロース寒天から展開させた。インキュベーションの後、バイオフィルムを回収し、計数した。各固体表面バイオフィルムに、次いで、本発明の組成物または滅菌生理食塩水の対照を負荷した。中和後、すべての試料を回収し、計数した。処置したバイオフィルムから回収した緑膿菌および黄色ブドウ球菌の生菌中の滅菌生理食塩水対照に対する平均曝露後対数減少、および処置したバイオフィルムから回収したC.アルビカンスの生菌中の滅菌生理食塩水対照に対する平均曝露後対数減少は、真菌類(C.アルビカンス)並びに黄色ブドウ球菌および緑膿菌のいずれの細菌についても、確立されたバイオフィルムを排除するインビトロ研究において、本発明の組成物で10分後に、少なくとも3logの減少(99.9%超が死滅)が測定された。
本発明の組成物、標識薬剤(ブデソニド鼻用スプレー(AstraZeneca plc、バッチ:VAXA)および自作の対照用ブランクマトリックス。
1.試験試料の調製
2.1、本発明の組成物関する実施例3のプロセスに従う。
2.2、自作の対照用の薬剤非含有マトリックス
29.7gの超純水を、50mLビーカーに入れ、次いで、0.3gのDGGを加えた。DGGは、撹拌下のビーカーにゆっくりと添加して、分散させた。次いで、溶液を90℃の水浴に入れ、1時間撹拌して、ジェランガム溶液を十分に膨潤させた。1時間後、撹拌を停止し、ビーカーを水浴から取り出して、撹拌を再開して溶液を室温(25°C)まで冷却した後、撹拌を停止した。この溶液を、溶液1として使用した。
2.3gのグリセリンおよび0.20gの塩化ナトリウムを100mLビーカーに入れ、十分に混合して溶液2を得た。
40gの超純水を、撹拌下でゆっくりと溶液2に添加した。均一に分散した後、更に25gの超純水を添加し、十分に混ざるまで混合物を撹拌した。冷却した溶液1を加え、十分に混ざるまで混合物を撹拌した。特定量の0.5M Tris水溶液を加え、十分に混合した後、最終総重量が100gになるまで超純水を加えた。得られた溶液を、試験の最終溶液として使用した。
抗菌効力試験は、中国薬局方(Pharmacopoeia of People’s Republic of China)2015年版、第4巻、総則(General Rule)1121に従って実施し、これを参照により本明細書に援用する。試験工程を、下表に記載する:
1.方法
実施例3のプロセスを参照
39.2gの超純水を50mLビーカーに入れ、ビーカーを磁気撹拌機の上に置いて、一定速度で撹拌した。次いで、0.8gのポビドンヨードを、一定の撹拌速度で約10分間撹拌しながら、ゆっくりとビーカーに加えた。この溶液を、溶液1として使用した。
0.064gの微紛化ブデソニド、2.3gのグリセリンおよび0.20gの塩化ナトリウムをすべて100mLビーカーに入れ、十分に混合して溶液2を得た。
溶液1を溶液2にゆっくりと加え、均一に分散するまで撹拌した。次いで、55gの超純水を混合物に加え、十分に混ざるまで撹拌した。0.5M Tris水溶液を用いてpHを4〜5.5の範囲の標的に調節し、混合物を十分に混合した後、総重量が100gに達するまで超純水を添加した。この溶液を、最終溶液として使用した。
中国薬局方、2015年版、第4巻、総則0105(これを参照により本願に援用する)に定められた沈降比試験方法を、本明細書の試験に用いた。
1.実験プロセス
特定量の塩化ナトリウムを、85gの超純水に、撹拌下でゆっくりと、かつ均一に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、ゲル形成剤を、溶液に撹拌下でゆっくりと、かつ均一に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、溶液を90℃の水浴に入れ、1時間撹拌して、十分に膨潤させた。次いで、溶液を室温まで冷却した。溶液を撹拌しながら、ポビドンヨードをゆっくりと添加し、完全に溶解させた。Tris−HCl水溶液(0.5mol/L)を溶液に加えて、pHを約5.5に調整し、次いで溶液を均一に撹拌した後、水を加えて総重量を100gとした。
これら3種のゲルマトリックスのうち、相転移特性を示したものはなく、その粘度はあまり増加せず、懸濁液の物理的安定性の改善を満たすことはできなかった。いずれも、ゲル持続放出の効果を達成しなかった。
Claims (35)
- 消毒剤、ステロイド、および生体適合性多糖を含む水性医薬組成物であって、それを必要とする被験体の副鼻腔内に点滴注入するとインサイチュでゲルを形成できる、水性医薬組成物。
- 前記消毒剤が、ポビドンヨード(PVP−I)またはクロルヘキシジンを含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記消毒剤が、0.1%〜5.0%(重量/重量または重量/体積)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項1または2に記載の水性医薬組成物。
- 前記消毒剤が、0.2%〜1.0%(重量/重量または重量/体積)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項1から3のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
- 前記消毒剤が、ポビドンヨード(PVP−I)を含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記ステロイドが、モメタゾン、フルチカゾン、若しくはブデソニド、またはそれらの塩、エステル、若しくは任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記ステロイドが、フルチカゾン若しくはブデソニド、またはそれらの塩、エステル、若しくは任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記多糖が、脱アセチル化ジェランガム(DGG)、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記多糖が、0.1%〜2.0%(重量/重量または重量/体積)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記多糖が、0.1%〜0.5%(重量/重量)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項1または9に記載の水性医薬組成物。
- 前記多糖が、脱アセチル化ジェランガム(DGG)を含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 浸透圧調整剤、界面活性剤、粘度上昇剤、pH調整剤、または冷却剤を更に含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記浸透圧調整剤が、塩化ナトリウム、グリセロール、ポリエチレングリコール400(PEG400)、マンニトールまたはホウ酸を含む、請求項12に記載の水性医薬組成物。
- 前記浸透圧調整剤が、0.1%〜0.5%(重量/体積)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項13に記載の水性医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート−20、ポリソルベート−60、ポリソルベート−80、ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシプロピレン界面活性剤、シクロデキストリン、チロキサポール、PEG35ヒマシ油、グリセリン、またはステアリン酸ポリオキシル40を含む、請求項12に記載の水性医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、0.01%〜2%(重量/重量)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項15に記載の水性医薬組成物。
- 前記粘度上昇剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはデキストロース無水物を含む、請求項12に記載の水性医薬組成物。
- 前記粘度剤が、0.01%〜2%(重量/重量)の濃度で前記組成物中に含有される、請求項17に記載の水性医薬組成物。
- 前記冷却が、メントール、メトングリセリンアセチル、メンチルエステル、カルボキサミド、メンタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体フラノン、ホスフィンオキシド、その誘導体、ショウノウ、またはボルネオ―ル(bonel)を含む、請求項12に記載の水性医薬組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)、リン酸、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項12に記載の水性医薬組成物。
- 前記組成物が、4.0〜7.0の範囲のpH値を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
- 前記組成物が、4.0〜6.0の範囲のpH値を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
- 麻酔剤を更に含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記組成物が、溶液、懸濁液、または乳濁液の形態である、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- 前記溶液が、ゲル形成水溶液、またはゲル形成懸濁液である、請求項24に記載の水性医薬組成物。
- 水が添加されて、前記被験体の前記副鼻腔内への灌注または噴霧に使用できる状態の溶液を形成する、請求項1に記載の水性医薬組成物。
- それを必要とする被験体の気道の臨床的副鼻腔症状を治療する方法であって、消毒剤、ステロイド、および生体適合性多糖を含む水性医薬組成物を患者の副鼻腔に投与することを含み、前記組成物が、前記副鼻腔に点滴注入されるとインサイチュでゲルを形成し得る、方法。
- 前記副鼻腔症状が、炎症、感染、バイオフィルムの形成、鼻副鼻腔炎、鬱血、疼痛、圧力、疲労、または濃厚な鼻汁である、請求項27に記載の方法。
- 前記気道が、副鼻腔、鼻、または肺である、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、洗浄ボトル、定量、手動ポンプスプレー、計量、または霧化スプレーポンプによって前記被験者に投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記消毒剤がポビドンヨードを含み、前記ステロイドがブデソニド、微紛化プロピオン酸フルチカゾン、または微紛化モメタゾンを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体に投与される前記消毒剤の用量が、約10mcg〜約300mcg/日、約20mcg〜約200mcg/日、約30mcg〜約100mcg/日、または約50mcg/日で、1日に1つの鼻孔につき2回の噴霧である、請求項27に記載の方法。
- 嚢胞性線維症患者の肺状態を改善する方法であって、消毒剤、ステロイド、および生体適合性多糖を含む水性医薬組成物で前記患者の副鼻腔を洗浄することを含み、前記組成物が、前記副鼻腔に点滴注入されるとインサイチュでゲルを形成し得る、方法。
- 前記消毒剤が、ポビドンヨード(PVP−I)を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記ステロイドが、微紛化ブデソニド、微紛化プロピオン酸フルチカゾン、または微紛化モメタゾンを含む、請求項33に記載の方法。
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