CN102078325A - 含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的鼻用组合物 - Google Patents

Abstract

含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的鼻用组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于鼻部给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合，所述的鼻用药用组合物，聚维酮碘含量为0.5％～5％。

Description

含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的鼻用组合物

技术领域：

本发明涉及一种以聚维酮碘和糖皮质激素为活性成分的鼻用药物组合物。

背景技术：

鼻炎是一种常见疾病，主要分为急性鼻炎、慢性鼻炎与变应性鼻炎等几种类型，其中急性病鼻炎为鼻腔粘膜的急性炎症，主要病毒感染，并常继发细菌感染；慢性鼻炎往往由急性鼻炎发展而来，与合并细菌继发感染、治疗不彻底和反复发作有关；变应性鼻炎是鼻腔粘膜对吸入空气中的某些变应原高度敏感所致，变应原主要包括以下几种物质：

(一)吸入性变应原：如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作；

(二)食物性变应原：如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病；

(三)接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。

现有治疗方法中，变应性鼻炎首选采用局部糖皮质激素进行治疗，对于病毒性或产生了继发感染的急、慢性鼻炎，在治疗时往往要采用抗病毒或抗生素治疗，此外部分变应性鼻炎本身的变应原也是病毒、真菌、细菌等微生物。许庚(非变应持续性鼻炎(慢性鼻炎)局部糖皮质激素治疗新概念，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年7月第21卷第14期，636-638)认为糖皮质激素也可以用于慢性鼻炎、鼻窦炎等鼻部炎症，但由于糖皮质激素本身作为一种免疫抑制剂会造成局部免疫力的降低，有可能造成局部的真菌感染，因此殷明德(鼻用皮质类固醇正确使用方法，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年1月第21卷第2期，49-50)认为鼻用糖皮质激素在使用时，，对于呼吸道结核感染，未经处理的真菌、细菌、全身性病毒感染及眼单纯疱疹的患者应慎用，长期用药患者应定期检查鼻黏膜以及鼻咽部有否并发真菌感染，因此局部糖皮质激素在治疗鼻炎时的应用范围有很大限制，对于存在着病原微生物感染的鼻炎都存在着使用禁忌，此外由于慢性鼻炎病原微生物的多样性，一般的抗生素在局部给药治疗效果并不明显，并且错误的使用抗生素更容易带来许多潜在的副作用。

聚维酮碘(PVP-I，简称PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与碘的复合物，又称碘伏，含有效碘9～12％，是一种广谱的强力杀菌消毒剂，对病毒、细菌、真菌及霉菌孢子都有较强的杀灭作用。对皮肤刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、简便。对组织基本无刺激性，用于皮肤及粘膜消毒，如手术前清洗、手术部位及伤口消毒。其杀菌原理主要是通过释放游离水合碘发挥杀菌作用，聚维酮具有亲水性，是将碘输送到细胞膜的载体，当复合物接触到细胞壁后，释放出的游离碘与菌体蛋白的氨基酸结合，使其变性，同时氧化细菌原浆蛋白的活性基团而使微生物迅速死亡。聚维酮碘溶液常见的使用浓度为0.1％～10％。中国专利申请200780008873.5公开了一种包含聚维酮碘的眼用组合物，该申请中优选了聚维酮碘含量为0.5％～2％，皮质激素含量为0.005％～0.02％的技术方案，但该申请中也指出，过高或过低的聚维酮碘含量都会影响得到制剂的稳定性，因此制备含有聚维酮碘的复方制剂时，保持制剂的稳定性成为面临的一个重要问题。

发明内容：

本发明提供了一种鼻用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于鼻部给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合。

所述的鼻用药用组合物，聚维酮碘含量为0.5％～5％，优选0.5％～3％，更优选1％～2％。

所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。

所述糖皮质激素优选为可的松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、倍氯米松、莫米松、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。更优选倍氯米松、莫米松、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、氟替卡松、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。

所述糖皮质激素的用量为0.01％～2％。优选0.05％～1％。

所述的β-环糊精及其衍生物可选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精，优选羟丙基-β环糊精，所述羟丙基-β-环糊精可选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精、最优选2-羟丙基-β-环糊精，所述的2-羟丙基-β-环糊精取代度为2.8～10.5，优选取代度为4-7。

所述糖皮质激素与β-环糊精及其衍生物的摩尔比为1∶1～5。

本发明提供的鼻用药物组合物可以配制成滴鼻剂、鼻用膏剂、鼻用凝胶剂等所有适用于鼻用的制剂。所述的药物组合物的适用于鼻部给药的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、稳定剂中的一种或几种，以及余量的水。

所述辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。

所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等，优选采用0.4％-0.9％的氯化钠。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等，用量优选0.1％～2％。

所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊，用量优选为0.1％～2％。

本发明提供的药物组合物的pH选自5-7。

本发明提供的药物组合物可以配制成为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。

当本发明所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。

本发明提供的鼻用药物组合物中，糖皮质激素包含物的制备方法如下：将β-环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来配制本发明提供的鼻用药物组合物。

所述极性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80％-96％的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94％-96％)均可以使用；比如水分不超过10％的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两次；或者在浓缩蒸除过程分多次加入。配制过程温度要求不严格，0-50℃下都可以，一般室温下20-25℃最好。

稀释水优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。

配制糖皮质激素包合溶液时糖皮质激素和水的重量比为1∶2到1∶500，糖皮质激素和有机溶剂的重量比为1∶3到1∶200。糖皮质激素和水的重量比优选为1∶5到1∶100；糖皮质激素和有机溶剂的重量比优选为1∶5到1∶50。

所述的药物组合物可以用以下方法配制：

取适量的注射用水，加入处方量的其他辅料溶解搅匀，加入处方量的聚维酮碘溶解，与前述糖皮质激素包合物混和，补加注射用水至处方量，分装即得。

本发明还公开了所述鼻用药物组合物在制备治疗人或动物鼻部炎症药物中的应用。

本发明还公开了所述鼻用药物组合物在制备治疗人或动物鼻部感染性炎症药物中的应用。

所述的药物组合物用于治疗人类鼻部炎症时可用的日剂量(以药物组合物质量计)为50mg到1000mg，优选日剂量100mg到500mg。

本发明提供的鼻用药物组合物，由于采用了环糊精包合糖皮质激素的方法，使得聚维酮碘与糖皮质激素分子间的相互作用得到有效的抑制，同时β-环糊精及其衍生物的加入也对聚维酮碘起到了稳定作用。从而提高了制剂的稳定性，此外，我们发现，由于结合了糖皮质激素抗炎和聚维酮碘杀灭病原体的作用，使得本发明提供的组合物不但适用于变应性鼻炎，还适用于病毒、细菌或真菌感染产生的鼻炎、鼻窦炎，与单纯鼻用糖皮质激素制剂相比，由于克服了对于感染性鼻炎的使用禁忌，适应症范围更广。与单纯使用糖皮质激素相比，在本发明提供的聚维酮浓度范围0.5％-5％内，所得到的组合物均可以对合并细菌感染的变应性鼻炎产生较好的治疗效果，特别是在优选的聚维酮碘浓度1％-2％范围内，所得的组合物能在实现较好治疗效果的同时，避免了对鼻粘膜产生损害的不良反应，从而更有利所得组合物的广泛应用。

具体实施方式：

一、糖皮质激素物包合水溶液的制备

实施例1、氢化可的松环糊精包合水溶液的制备

室温下将3-羟丙基--β环糊精10g溶于95％乙醇75ml中，加入1g氢化可的松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入40ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除乙醇，得到氢化可的松/3-羟丙基-β-环糊精包合物水溶液，备用。

实施例2、地塞米松包合水溶液的制备

室温下将40g羟乙基-β-环糊精溶于100ml丙酮中，加入1g地塞米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到地塞米松/羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例3、糠酸莫米松环糊精包合水溶液的制备

40±2℃下将2-羟丙基-β-环糊精4g溶于20ml丙酮中，加入1g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入6mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分两次加入，每次加入8ml注射用水，除尽丙酮，得到糠酸莫米松/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4、布地奈德环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精14g溶于20ml无水乙醇中，加入1g布地奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到布地奈德/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例5、醋丙甲泼尼龙包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精35g溶于100ml丙酮中，加入1g醋丙甲泼尼龙，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入100mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋丙甲泼尼龙/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例6、丙酸氟替卡松包合水溶液的制备

室温下将14g 2-羟丙基-β-环糊精溶于40ml无水乙醇中，加入1g丙酸氟替卡松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入，每次加入10ml注射用水，蒸除乙醇，得到丙酸氟替卡松/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例7、醋酸曲安奈德包含水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精20g溶于600ml丙酮中，加入1g醋酸曲安奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入100mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸曲安奈德/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

含有聚维酮碘与环糊精包合糖皮质激素的鼻用组合物的制备，本发明实施例中所提供的鼻用组合物总量均以1000ml计。配制过程优选在氮气保护下进行。实施例8-13所得组合物可以分装至10ml滴鼻液瓶或鼻喷雾剂瓶中得到滴鼻液或鼻喷雾剂。

实施例8、

聚维酮碘15g，氯化钠适量，羟乙基纤维素2.5g，泰洛沙泊0.5g  氢氧化钠适量实施例2制得的地塞米松包合物水溶液，相当于地塞米松1g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟乙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调pH至5.5。加入处方量的地塞米松包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％＝1.5％，地塞米松％＝0.1％

将得到组合物分装入鼻喷雾剂瓶中即可鼻喷雾剂。

实施例8-1

将地塞米松包合物替换为粒径为D90≤10μm的微粉，相当地塞米松1g，不加入β环糊精或其衍生物，其余配方与配制方法与实施例8相同。

实施例8-2凝胶剂

聚维酮碘15g，丙三醇50ml，卡波姆9343g，

实施例2制得的地塞米松包合物水溶液，相当于地塞米松1g，

取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的地塞米松包合物水溶液缓缓加入到凝胶基质中搅匀，再将处方量的聚维酮碘溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至5.5，加入余量的水即得。

实施例9、

聚维酮碘50g，氯化钠适量，羟丙基纤维素2.5g，泰洛沙泊1.0g  氢氧化钠适量

实施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松10g，

余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟丙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调pH至6.0。加入处方量的氢化可的松包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％＝5％，氢化可的松％＝1％

将得到组合物分装入鼻喷雾剂瓶中即可鼻喷雾剂。

实施例9-1

将氢化可的松包合物替换为粒径为D90≤10μm的微粉，相当氢化可的松10g，其余配方与配制方法与实施例9同。

实施例9-2凝胶剂

聚维酮碘50g，丙三醇50ml，卡波姆934 5g

实施例1制得的氢化可的松包合物水溶液，相当于氢化可的松10g

取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的氢化可的松包合物水溶液缓缓加入到凝胶基质中搅匀，再将处方量的聚维酮碘溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至5.5，加入余量的水即得。

实施例10

聚维酮碘30g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素5g，泰洛沙泊2g 氢氧化钠适量

实施例3制得的糠酸莫米松包合物水溶液，相当于糠酸莫米松0.5g，

余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调pH至5.5。加入处方量的醋酸氢化可的松包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％＝3％，糠酸莫米松％＝0.05％

将得到组合物分装入鼻喷雾剂瓶中即可鼻喷雾剂。

实施例11

聚维酮碘5g，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0.1g，泊洛沙姆2g 氢氧化钠适量

实施例4制得的布地奈德包合物水溶液，相当布地奈德1.28g，

余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调pH至6.0。加入处方量的布地奈德包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％＝0.5％，布地奈德％＝0.128％

将得到组合物分装入鼻喷雾剂瓶中即可鼻喷雾剂。

实施例11-1

将布地奈德包合物替换为粒径为D90≤10μm的微粉，相当布地奈德1.28g，其余配方与配制方法与实施例11同。

实施例12

聚维酮碘10g，氯化钠适量，羧甲基纤维素0.1g，泊洛沙姆2g 氢氧化钠适量

实施例3制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液，相当丙酸氟替卡松0.5g，

余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调pH至6.0。加入处方量的丙酸氟替卡松包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％＝1％，丙酸氟替卡松％＝0.05％

将得到组合物分装入鼻喷雾剂瓶中即可鼻喷雾剂。

实施例12-1

将丙酸氟替卡松包合物替换为粒径为D90≤10μm的微粉，相当丙酸氟替卡松0.5g，其余配方与配制方法与实施例12同。

实施例13

聚维酮碘20g，氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮0.1g，泊洛沙姆2g 氢氧化钠适量

实施例3制得的醋酸曲安奈德包合物水溶液，相当醋酸曲安奈德1.1g，

余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的聚维酮碘，用氢氧化钠调pH至6.0。加入处方量的醋酸曲安奈德包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物聚维酮碘％＝2％，醋酸曲安奈德％＝0.11％

将得到组合物分装入鼻喷雾剂瓶中即可鼻喷雾剂。

实施例13-1

将醋酸曲安奈德包合物替换为粒径为D90≤10μm的微粉，相当醋酸曲安奈德0.5g，其余配方与配制方法与实施例9同。

实施例14聚维酮碘稳定性实验

实验药物的制备：将实施例7～12与实施例7-1～12-1制得的药物组合物分别封装于10ml滴鼻液瓶中。

实验药物分组如下：

实施例编号	8	9	10	11	12	13	8-1	9-1	11-1	12-1	13-1
												分组号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
PI％	1.5	5	3	0.5	1	2	1.5	5	0.5	1	2

实验方法：每组取20支实验药物，在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的情况下进行稳定性试验。分别于存储0个月、1个月、3个月时取样测碘含量，每次取5支。采用滴定法测量，将每只待测药液用移液管移取5ml移至125ml烧杯中，加入1ml的1％淀粉指示液，用0.001N硫代硫酸钠溶液滴定该溶液至蓝色完全消失，确定所用硫代硫酸钠体积。可滴定碘(mg)＝V(ml，消耗滴定液体积)×5.076(mg/ml)/2计算得到的可滴定碘数见下表：

	0个月/mg	1个月/mg	3个月/mg	最终分解率％
					实验组1	7.42±0.13	7.40±0.11	7.37±0.09	2.0
实验组2	24.6±0.96	24.2±0.94.	23.6±0.89	4.1
					实验组3	14.3±0.74	14.1±0.89	13..8±0.78	3.5
实验组4	2.46±0.05	2.44±0.04	2.42±0.05	1.6
					实验组5	4.95±0.12	4.92±0.11	4.85±0.09	2.0
实验组6	9.82±0.31	9.71±0.29	9.57±0.28	2.5
					实验组7	7.39±0.15	7.12±0.13	6.65±0.12	10.0
实验组8	24.7±1.01	23.5±1.02	20.8±0.98	15.8

实验组9	2.48±0.07	2.41±0.06	2.29±0.05	7.7
					实验组10	4.83±0.11	4.70±0.10	4.44±0.09	8.1
实验组11	9.78±0.26	9.35±0.28	8.50±0.29	13.1

同时，采用HPLC测各实验组皮质激素的含量变化，以起始含量为100％。

实验组1～9皮质激素含量的变化见下表：

	1个月％	3个月％	含量降低％
				实验组1	99.0±0.52	97.3±0.43	2.7
实验组2	97.5±0.49	94.9±0.51	5.1
				实验组3	98.7±0.46	95.1±0.49	4.9
实验组4	99.1±0.51	97.2±0.46	2.8
				实验组5	98.8±0.53	96.9±0.39	3.1
实验组6	98.6±0.49	96.5±0.43	3.5
				实验组7	96.6±1.23	92.1±1.48	7.9
实验组8	92.1±1.49	85.6±1.65	14.4
				实验组9	96.0±1.46	92.5±1.05	7.5
实验组10	95.8±1.39	91.6±1.33	8.4
				实验组11	94.9±1.43	88.1±1.49	11.9

稳定性实验表明，采用包合糖皮质激素的各实验组的稳定性显著高于未采用包合糖皮质激素的各组。

实施例12抗菌实验

实验药物的分组与实施例11相同

1、菌悬液的制备：将培养24h的金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、铜绿假单胞菌(ATCC 15442)、白色念珠菌(ATCC10231)新鲜斜面培养物，用胰蛋白胨稀释液(TPS)洗下菌苔并稀释制成悬液，分别取各菌悬液与30g/L牛血清白蛋白(有机干扰物)以1∶1混合后制备成试验菌悬液备用。

2、悬液定量杀菌试验：试验在20℃条件下，以每试管1ml菌悬液与4ml实验组药物组合物混和作用至预定时间，以含5g/L硫代硫酸钠、5g/L吐温80的TSB作为中和剂，吸取0.5ml菌药混和液加入4.5ml中和剂中混和均匀，中和作用10min，取该液进行活菌计数，同时用TPS代替消毒液，进行平行试验，作为阳性对照。计算杀灭对数值，试验重复3次取平均值。

实验结果：金黄色葡萄球菌：

铜绿假单胞菌：

白色念珠菌：

实验结果表明采用本发明实施例提供的包合糖皮质激素的组合物在抗菌效果上与未采用环糊精包合技术的组合物无显著差异，此外，在本发明技术方案中提供的0.5％～5％的聚维酮碘浓度对在7min中内均能达对病原微生物杀灭对数值的的最大值，说明本发明技术方案中优选的聚维酮碘浓度范围内对上述病原微生物均能达到快速彻底的杀灭效果。

实施例13：动物实验

实验动物：清洁级C57BL6/J小鼠，4-5周龄，体重16-18g，雌雄不限

实验药物：鸡卵白蛋白(OVA，美国Sigma公司，V级)、组胺(美国Sigma公司)。佐剂氢氧化铝的制备：根据反应式(AlCl+NaOH(OH)+NaCl)进行制备。反应产物经过反复混匀、水分抽吸和洗涤可得到新鲜配制胶溶状态的氢氧化铝佐剂。3型荚膜型肺炎链球菌ATCC49619，购于北京医院临床检验中心细菌室。

造模方法：按照中国文献“小鼠变应性鼻炎合并急性细菌性鼻窦炎的初步研究”(安云芳等，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年2月第42卷第2期，138-142)中公开的A组的方法，采用鸡卵蛋白(OVA)致敏小鼠建立变应性鼻炎(AR)模型，并在此基础上鼻腔接种肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae，SP)从而建立变应性鼻炎合并急性细菌性鼻窦炎模型，取造模成功小鼠，每组10只，分组与给药情况见下表

编号

给药

实验组1	实施例10制得组合物，糠酸莫米松含量0.05％，PI％＝3％
		实验组2	实施例11制得组合物，布地奈德含量0.128％，PI％＝5％
实验组3	实施例12制得组合物，丙酸氟替卡松含量0.05％，PI％＝1％
		实验组4	实施例13制得组合物，醋酸曲安奈德含量0.11％，PI％＝2％
对照组1	市售糠酸莫米松鼻喷剂，含量0.05％
		对照组2	市售布地奈德鼻喷剂，含量0.128％
对照组3	市售丙酸氟替卡松鼻喷剂，含量0.05％
		对照组4	市售醋酸曲安奈德鼻喷剂，含量0.11％
对照组5	阳性对照组，采用生理盐水

实验方法：造模成功后第二天给药，采用微量进样器对小鼠两侧鼻孔给药，每个鼻孔给药10μL，每天一次，连续给药，于给药前和给药后第3天第7天后纪录小鼠症状体征进行对比。治疗结束后将实验组1-4与对照组5小鼠处死，用2％戊二醛滴入鼻腔以固定粘膜，剥开鼻腔暴露下鼻甲粘膜，又滴加戊二醛，用眼科镊及锐利小刀分离出下鼻甲粘膜，经10％中性缓冲福尔马林液固定24h后，70％-100％酒精逐级脱水，透明石蜡浸透，包埋制片，HE染色，用光学显微镜观察鼻粘膜情况并予以评分，评分标准如下：鼻粘膜纤毛柱状上皮细胞大部完整，细胞排列整齐，纤毛清晰可见，仅有上皮细胞少量脱落，固有膜内有大量炎性细胞浸润，毛细血管扩张，2分；鼻粘膜纤毛柱状上皮细胞完整，细胞排列整齐，纤毛清晰可见，固有膜内仅有少量炎性细胞浸润，1分；鼻粘膜纤毛柱状上皮细胞完整，细胞排列整齐，纤毛清晰可见，固有膜内无炎性细胞浸润，0分。

症状体征分级：喷嚏计数个/10分钟。激发或给药后开始计数20分钟。

抓鼻等级评分：3分，双前肢剧烈抓鼻间歇期短；1分，单腿偶尔抓鼻，间歇期长；2分，介乎二者之问；0分，无抓鼻动作。

湿鼻等级：鼻前庭未见分泌物(-)；鼻前庭湿润(+)；鼻前庭分泌物溢至上唇(++)。

1.6统计学处理：，采用spss分析t检验

喷嚏计数(X±s，n＝10)

组别

实验组1

实验组2

实验组3

实验组4

对照组1

对照组2

对照组3

对照组4

对照组5

给药前

11.3±1.5

11.5±1.9

10.8±1.6

11.4±1.6

10.7±1.5

10.5±1.7

10.7±1.8

11.3±1.6

11.2±2.0

3d

2.5±0.3

2.6±0.2

2.1±0.4

2.3±0.3

6.5±1.5

7.1±1.6

6.1±1.8

6.8±2.1

10.8±1.9

7d

0.3±0.1

0.3±0.2

0.2±0.1

0.4±0.2

5.2±1.4

5.8±1.1

4.6±1.3

5.2±1.2

10.5±2.0

抓鼻等级

湿鼻等级

光学显微镜观察结果见下表

以上动物症状体征表明，采用本发明提供技术方案的实验组与相应的皮质激素对照组相比，在治疗小鼠变应性鼻炎合并急性细菌性鼻窦炎模型动物时产生了显著的效果，而采用皮质激素的对照组，由于单纯使用皮质激素在治疗细菌感染时的缺陷，在给药3天时产生了一定疗效的同时，在给药7d后症状反而出现了恶化。此外用光学显微镜观察鼻粘膜显示实验组1和实验组2在治疗结束后有部分实验动物的鼻粘膜有轻度损伤，显示3％以上的聚维酮碘浓度虽然杀菌效果较好，但是可能提高不良反应发生率，不利于长期使用。

Claims (10)

1.一种鼻用药物组合物，由作为活性成分的聚维酮碘和糖皮质激素与一种或几种适用于鼻部给药的辅料组成，其特征是所述的糖皮质激素为β-环糊精或其衍生物所包合。

2.如权利要求1所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的聚维酮碘含量为0.5％～5％。

3.如权利要求1至2中任一所述的鼻用药物组合物，所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。

4.如权利要求1至3任一所述的鼻用药物组合物，其特征是所述糖皮质激素的用量为0.01％～2％。

5.如权利要求1至4中任一所述的鼻用药物组合物，其特征是所述的β-环糊精及其衍生物可选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精。

6.如权利要求5中所述的鼻用药物组合物，其特征是所述β-环糊精及其衍生物优选羟丙基-β-环糊精。

7.如权利要求1-6中任一所述的鼻用药物组合物，所述糖皮质激素与β-环糊精及其衍生物的摩尔比为1∶1～5。

8.如权利要求1至7中任一所述的鼻用药物组合物，所述的鼻用药物组合物可以配制成滴鼻剂、鼻用膏剂、鼻用凝胶剂。

9.如权利要求1至8中任一所述的鼻用药物组合物，所述的适用于鼻部给药的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、稳定剂中的一种或几种，以及余量的水。

10.如权利要求1至9中任一所述的鼻用药用组合物，在制备人或动物鼻部炎症药物中的应用。