CN102448496A - 含碘和类固醇的药物组合物及其用于治疗鼻炎疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包括含碘化合物和类固醇的药物组合物，及其用于治疗病人呼吸道(例如：鼻、肺、和窦)临床症状的用途，和使用该药物组合物的方法。

Description

含碘和类固醇的药物组合物及其用于治疗鼻炎疾病的用途
背景技术
慢性鼻炎是一种常见的，多发的，常复发的顽症，在美国每年大约有2670万门诊和急诊病人。鼻腔灌洗是指冲洗鼻腔，减轻对鼻腔内部清洗的困难，是治疗鼻窦炎和鼻炎的辅助疗法。一些随机的研究鼻腔灌洗的对照试验表明，这是一种对急性和慢性鼻炎都安全有效的耐受治疗。以前的研究证实了其能够改善生活质量，减轻症状，以及提高其他方面的质量。 
当前，慢性鼻炎的研究集中在对多因素病因学的研究，真菌，细菌，细菌超抗原，过敏性鼻炎，阿司匹林敏感度及病原体生物被膜等都被认为是很重要的因素。一个常见的临床体征是持续的炎症感染导致鼻后排水、充血、疼痛、压力、疲劳、和增稠的鼻涕等症状。即使用技术成熟的鼻内窥镜手术治疗，具有这些症状的病人人数还是在显著增加，其中黏液素集聚在筛窦和上颌窦腔往往伴随着粘膜发炎。 
最常见的急性病毒鼻炎致病物包括鼻病毒，流感病毒，副流行性感冒病毒。社区获得的急性细菌性鼻窦炎通常是感染了肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。慢性鼻窦炎感染生物体各不相同，主要由厌氧细菌引起，包括类杆菌属，消化链球菌和梭菌属。儿童感染者中，除上述类似的菌种引起，还有卡他莫拉菌。年龄较大的儿童及年轻人中，金黄色葡萄球菌也是致病物。长时间在重症监护病房或插管的病人，会出现鼻窦炎感染并不明原因地发烧。这些病人有感染革兰氏阴性菌包括铜绿假单包菌，肺炎克雷伯菌，肠杆菌属，变形杆菌和粘质沙雷氏菌感染的危险，同时也会感染革兰氏阳性球菌，比如说金黄色葡萄球菌。急性真菌引起的鼻窦炎可由念珠菌，曲霉菌，藻状菌等引起，从而有引发糖尿病，癌症，肝病，肾衰竭，溃疡，极度营养不良和其他免疫疾病的风险。危及气道功能的疾病，尤其是囊肿性纤维症，会极大地提高各种病原体引发的鼻窦炎的发生以及其严重程度，特别是假单胞菌引起的鼻窦炎。 
生物膜通常形成于需要手术的慢性鼻窦炎案例。许多细菌包括绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等有生物膜的形成。生 长于生物膜上的细菌对抗生素的耐受性明显强于同类别浮游细菌。由于细菌在生物膜上的抗生素耐受性的原因和机理不同于浮游细菌的耐受性，从而导致了传统抗生素的药效不够强大。目前对于细菌在生物膜上的抗生素耐受性的具体机理的研究还不是很完全。理论上包括通过生物膜细胞外基质限制抗生素的渗透，降低代谢活性及各种生长曲线上的生长速率，和向上调节的药物泵。 
囊肿性纤维症(CF)是一种遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因的突变引起。这种基因负责制造离子通道，该离子通道对汗液，消化液和粘液的健康运行有重要的意义。CFTR基因发生突变时会产生工作异常的离子通道，从而影响某些腺体的粘膜，引起腺体产生粘稠的黏液，影响的器官包括肺、气管、鼻腔和消化道。当负责制造离子通道的基因发生突变时，这种情况会出现在鼻腔中并提高了鼻腔感染以及息肉形成发生率，导致基因工作异常。该离子通道对粘液，消化液和汗液的健康运行有重要的意义。当这种基因发生异常时，机体便会产生粘稠的粘液，导致鼻炎病变，上下呼吸道疾病。 
囊肿性纤维症引发的慢性鼻炎有很多症状，包括发烧，流鼻涕，面部疼痛，头痛，以及鼻腔粘膜发炎诱发的鼻腔堵塞和充血。四分之一的囊肿性纤维症病人发展成为鼻息肉。囊肿性纤维症的最常见的临床表现为慢性鼻炎及鼻息肉。 
由于囊肿性纤维症没有治疗方法，所以应着力保证上呼吸道的正常机能，减轻复发感染引起的呼吸道不良症状。最近的研究表明主要由假单胞菌和金黄色球菌这两种菌类引发呼吸道疾病。此外，人们认为这两种菌类在鼻腔和呼吸道以生物膜和浮游形式存在。这种细菌和真菌生物膜和浮游菌落能导致持续反复的肺部感染。 
因此，囊肿性纤维症患者的治疗应着眼于消除微生物生物膜，减少鼻腔炎症和反复性感染。有两个方法可以达到此目的。抗炎药物灌洗和抗菌药物灌洗能清除堵塞鼻腔的厚重粘液。对于晚期患者，功能性鼻内窥镜手术及局部治疗相结合可以达到同样的效果。此外，使用生物降解性的“鼻腔凝胶(sinus gel)”，这种凝胶含有具有抗炎和抗菌性质的稀释剂，能够提供一层保护层，可降低患有粘液纤毛清除障碍的病人产生术后生物膜菌落的危险。 
早先通过对12岁以下儿童的研究证实了鼻腔疾病和生活质量以及第一秒用力呼吸量(FEV1)有相关性。成人囊肿性纤维症患者的最大肺活量以及FEV1明显 较高，且其手术后住院治疗以及因鼻腔术后肺部症状恶化而住院的几率较低。 
碘和类固醇都被应用于治疗鼻腔疾病。除了含碘化合物例如聚维酮碘以外，绝大多数碘剂在有效浓度下都有毒。由于碘分子和类固醇非常容易发生化学反应，人们普遍认为碘或碘释放剂(如碘伏)与大多数类固醇是不能相容的。因此，必须将这些物质置于分开的溶液中，并独立地给药，并用一个或多个防腐剂来稳定上述这两种类型的物质。常使用含防腐剂如苯扎氯铵的类固醇类药物能诱发支气管缩小，损害纤毛摆动频率和其他不良症状。研究证实，溶液和悬浮液中添加的此类常见的防腐剂能产生不良副作用。此外，在体外研究表明，防腐剂苯扎氯铵能损害鼻腔和鼻窦纤毛上皮细胞。 
这些缺点表明基于碘和类固醇需要更好的药物制剂，实现对包括上述疾病的鼻腔疾病的有效治疗。 
发明内容
一方面，本发明提供了包括含碘化合物和类固醇的用于治疗鼻炎的药物组合物。 
尽管类固醇与碘的反应是众所周知的，但是本发明中的药物组合物是惊人的稳定，因为该组合物包含的类固醇(例如，莫米松，氟替卡松，布地奈德或其盐，或其加合物)能抗碘化，抗碘氧化，和抗碘催化加成反应，不论是在溶液中，悬浮液中或干粉状态。碘化合物包括碘载体(例如，聚维酮络合物，其他有用的碘载体可以是有机聚合物、醇类、多元醇、表面活性剂、阴、阳离子表面活性剂，洗涤剂、或现有已知的其他物质(如美国专利号2,706,701；2,826,532；3,039,916；2,860,080；2,840,510；和2,759,869)。 
这种惊人稳定的药物组合物中包含高毒性碘化合物和抗炎症的类固醇，他们协同治疗鼻炎，抑制甚至消除生物膜，同时对鼻腔组织没有不良影响。此外，这种组合物由于能安全释放有效碘，缓慢对类固醇药物吸收，从而能减轻炎症，消除引起炎症的微生物、真菌、以及病毒。 
在有些具体实施例中，含碘化合物包括含有碘和增溶剂的碘伏。增溶剂可以是有机聚合物、醇、多元醇、表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或洗涤剂。含碘化合物可以是聚维酮碘(PVP-I)。类固醇可以是莫米松、氟 替卡松、布地奈德、其盐、其酯、或其任意组合。 
在有些具体实施例中，聚维酮碘在完全配好的水溶液中(即能用于实现本发明的水溶液，例如，用于冲洗或者喷洒病人的鼻腔)的浓度范围是约0.01％到约10％重量/重量比或重量/体积比，约0.1％到约2.5％重量/重量比或重量/体积比，约0.15％到约1.5％重量/重量比或重量/体积比，约0.2％到约1.0％重量/重量比或重量/体积比，或者约0.2％重量/重量比或重量/体积比。 
在一些实施例中，聚维酮碘的浓度是基于总的固体制剂的重量算出的重量/重量比。在另一些实施例中，聚维酮碘的浓度是基于将制剂溶于水制成250毫升冲洗液后算出的重量/体积比。在一些实施例中，该制剂所含有的类固醇选自布地奈德、氟替卡松、环索奈德、莫米松、其盐或其任意组合。 
在一些具体实施例中，这些药物组合物也可进一步含有渗透压调节剂，如盐酸、氯化钠、碳酸氢钠或者类似的盐。 
在另外一些具体实施方式中，药物组合物可进一步含有表面活性剂、增稠剂、生物粘附剂、或致冷剂。表面活性剂包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯表面活性剂、聚氧丙烯表面活性剂、环糊精、泰洛沙泊(tyloxapol)、PEG-35蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸、或其任意组合。表面活性剂在药物组合物中占重量的0.01％到2％。增稠剂包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、脱水葡萄糖，或其任意组合。增稠剂的浓度以重量计为0.01％到2％。生物黏附剂包含聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、果胶、明胶、卡波姆、聚乙烯醇、结冷胶、黄芪胶、羧甲基纤维素钠或其任意组合。致冷剂包括薄荷醇、甘油乙醚薄荷酮、含薄荷基的酯、羧酰胺、薄荷甘油缩酮、烷基取代尿素、磺酰胺、三萜类似物、磷化氢氧化物、其衍生物、樟脑、冰片(龙脑莰醇或冰片或龙脑)或其组合。 
在另外一些具体实施例中，药物组合物可以是溶液(例如水溶液)，悬浮液，乳液，干燥无菌粉，控释剂，或缓释剂的形式。它们可以用纯水或盐水稀释，需要原地使用时，先配制低碘浓度的药物，之后向病人需要的部位给药，例如，洗涤或者灌洗病人的鼻腔，或者向其喷雾给药。具体的稀释或配制装置包括专利申请WO 2009/097123A1中描述的那些装置。 
本发明的药物组合物具体的例子包括：含有重量比约为10％的聚维酮碘、重量比约为0.015％的微粉化的布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、或微粉化莫米松的水溶液；含有重量比约为15％的聚维酮碘、重量比约为0.025％的微粉化的布地奈德、微晶纤维素、和羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、以及盐酸或氢氧化钠的水溶液；含有重量比约为15％的聚维酮碘、重量比约为0.025％的微粉化的丙酸氟替卡松、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、盐酸或氢氧化钠的水悬浮液；含有重量比约为15％的聚维酮碘、重量比约为0.025％的微粉化莫米松、微晶纤维素、和羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、盐酸或氢氧化钠的水悬浮液；含有重量比约为50％的聚维酮碘、重量比约为7.5％的布地奈德、重量比约为8％的聚山梨醇酯80、和18g氯化钠的水悬浮液。以上所有药物组合物均可以稀释得到冲洗液或喷雾剂供患者冲洗鼻腔使用，例如，导致每天的总剂量为约1.0mg布地奈德，约1.0mg丙酸氟替卡松，或约0.1mg莫米松。 
本发明的药物组合物可以置于一种包括带有开口和导管的柔韧的瓶子的装置中给药(例如市场上可以买到的来自于NeilMed，Santa Rosa，CA的装置)。这些装置能够提供足量浓度的碘伏，以提供低浓度和足够量的碘分子，以充分保证组合物的存放，充分消除传染性生物或生物膜。 
在另一方面，本发明提供了一种可以治疗病人呼吸道临床症状的方法，包括向患者的鼻腔使用包括含碘化合物和类固醇的药物组合物。 
在一些具体实施例中，呼吸道疾病的临床症状是炎症、感染、生物膜的形成、鼻窦炎、充血、疼痛、压力、疲劳、或在鼻腔鼻窦分泌增稠的分泌物；或肺部不适。 
在一些具体实施例中，呼吸道是窦、鼻、或肺。 
在另一些具体实施例中，药物组合物可以是水溶液或悬浮液。在其他一些实施例中，药物组合物的pH值可以从约2.0至约7.5、约2.0至约7.0、约3.0至约6.0、或约4.0至约5.0。 
在另一些具体实施例中，药物组合物可以通过灌洗或喷洒到病人的鼻腔。这可以通过冲洗瓶、计量瓶、手动泵喷头、计量器或雾化喷雾泵完成。 
在其他一些具体实施例中，碘化合物包括聚维酮碘；类固醇包括布地奈德、 微粉化丙酸氟替卡松或微粉化莫米松。 
在另一些实施例中，向患者给药的含碘化合物(如聚维酮碘)的剂量是喷雾约10微克到约300微克每天、约20微克到约200微克每天、约30微克到约100微克每天、或者约50微克每喷、每日每个鼻孔两喷。 
在另一方面，本发明提供了一种改善囊肿性纤维症病人肺部不适的方法，包括使用包括含碘化合物和类固醇的药物组合物清洗病人的鼻腔(例如，通过鼻腔一直到达鼻窦)。 
在一些具体实施例中，碘化合物包括聚维酮碘。 
在另一些具体实施例中，类固醇包括布地奈德，微粉化丙酸氟替卡松或微粉化莫米松。 
在其他方面，本发明提供了一种制备稳定的低浓度碘化合物的方法，所述方法包括将含碘化合物和类固醇混合。根据美国药典“防腐剂效果试验”标准验证其稳定性。 
类固醇的例子包括布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、和微粉化莫米松；而含碘化合物的一个例子是聚维酮碘。 
该方法能够提供的游离碘或者聚维酮碘的浓度范围低至约0.01％至约10％、约0.1％至约2.5％、约0.15％至约1.5％、约0.2％至约1.0％、或约0.2％，以重量/重量比计算或者以重量/体积比计算。 
本发明的药物组合物不但使用无毒的防腐剂得到临床益处，而且(不论有或无渗透压调节剂)能有效杀灭污染无菌产品以及经常导致感染的各种细菌，病毒，真菌。他们能够消除引起感染的有机体，同时治疗所述有机体引起的炎症。所述组合物能够消除的一类有机体是细菌，其它包括病毒，真菌，及原虫。所述组合物能够消除的细菌特别包括普通的葡萄球菌属，抗金黄色葡萄球菌，革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌，非典型细菌等。 
本发明的药物组合物能有效治疗鼻腔炎症以及感染症状；治疗有可能形成生物膜的非感染性炎症；治疗形成有生物膜的感染性炎症，该生物膜可用碘破坏生物膜；治疗炎症和感染，用含有碘和类固醇的溶液灌洗可以同时治疗炎症和感染，过敏性鼻炎，窦和鼻腔通道的其它症状，和炎症如手术后发生的炎症。此外，所述组合物本身有防腐作用，不需要为了延长保存期而添加防腐剂，因此避免了苯 扎氯铵、咪脲等其他有毒防腐剂的使用。 
令人惊讶的是，用本发明的药物组合物(聚维酮碘/布地奈德)灌洗鼻腔，能改善患者窦，鼻和肺的临床症状。来自囊肿性纤维症的病人使用聚维酮碘/布地奈德的数据表明，病人疗效评分(SNOT22)这个临床统计数据显著改善，同时用药后残留细菌菌落减少。 
另一方面，本发明包括用本发明所述的药物组合物(如碘伏和类固醇的组合物)治疗慢性鼻炎或急性鼻炎的方法。进一步的，另一方面，本发明包括用本发明所述的相同药物组合物治疗鼻腔炎症，同时抑制鼻腔手术恢复期、慢性鼻炎，或急性鼻炎病人体内形成生物膜的鼻腔疾病的治疗方法。此外，本发明包括用相同药物组合物治疗急性鼻炎、对手术后的慢性鼻炎或鼻腔手术恢复期的病人急性鼻炎中体内存在的细菌或真菌生物膜也有杀灭作用的方法。 
具体实施方式
一方面，本发明提供了令人惊奇的稳定的药物组合物来治疗鼻炎疾病，该组合物包括含碘化合物如聚维酮碘，和类固醇如布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、或微粉化莫米松。 
在一个具体实施例中，本发明提供了防腐的包含聚维酮碘组合物的类固醇组合物。在一个实施例中，聚维酮碘作为防腐剂在类固醇组合物中的浓度为0.01-10％(重量/重量比或重量/体积比)，以及介于两者之间的所有浓度。在一个实施例中，聚维酮碘浓度在0.1％和2.5％之间；在另一实施例中，在0.15％和1.5％之间；而在另一实施例中，在0.2％和1.0％之间。在一个实施例中，聚维酮碘浓度约为0.2％。 
所述药物组合物(如包含聚维酮碘和类固醇)具有抗菌性能。因此，在另一方面，本发明提供的含碘化合物(如聚维酮碘)为类固醇制剂提供了一种或多种非抗菌的防腐性能(如抗氧化剂)。在一个实施例中，正如在本处阐明的，本发明提供的聚维酮碘组合物中除了聚维酮碘成分还有一种或多种其他成分。在某一方面，本发明提供用途广泛的聚维酮碘和类固醇组合物。在一个实施例中，其制剂包括抗炎化合物，该抗炎化合物选自布地奈德、氟替卡松、莫米松、其盐、其酯、或其任意组合。 
众所周知，聚维酮碘稀溶液是更有效的抗菌剂。聚维酮碘的抗炎和/或抗感染的浓度范围大约为0.01％(重量/重量比)到约1％(重量/重量比)。然而，聚维酮碘水溶液的浓度低于0.40％时的不稳定性限制了它们的长期保存。聚维酮碘浓度远低于0.4％时碘开始降解(见美国专利号4,976,969和4,996,048)。我们已成功开发了稳定的化学性能独特的聚维酮碘和类固醇的小瓶悬浮液，可稀释制成灌洗液用来对鼻腔进行灌洗。这样，我们已经开发出稳定的聚维酮碘/类固醇溶液，该溶液可用于提供适于治疗的类固醇浓度和低浓度的聚维酮碘，来治疗急性和慢性鼻炎。该组合物不受聚维酮碘低浓度制剂的长期稳定性的影响，可以释放有效的低浓度聚维酮碘到达病灶。 
上述药物组合物的一个实施例包括将400mg的美国药典(USP)级别的聚维酮碘干粉溶于4cc含有0.6mg的布地奈德的蒸馏水悬浮液中。这作为稳定的4cc小瓶溶液供患者在家使用。在冲洗鼻窦前，在8oz(盎司)的灌洗瓶中加入约200cc的水，制得浓度约0.2％的聚维酮碘水溶液，该水溶液还含包0.6mg悬浮的布地奈德。在其他实施例中，类固醇可以是莫米松、氟替卡松或其他类固醇，聚维酮碘也可以是0.005g到1g的聚维酮碘溶于1cc、2cc、3cc、4cc或其他适合类固醇悬浮的体积较小的悬浮液中。 
另外，本发明的药物组合物合适的赋形剂包括但不限于共溶剂、表面活性剂、粘度剂、或生物黏附剂。此外，所述组合物还可以添加有效剂量的化学制剂，以便在提供聚维酮碘时提供清凉的感觉以减轻轻微的刺激感，提高舒适性，使用时可以改善感觉，有提神的作用。这样的化学剂包括多种化学物质及化学品类型，包括但不限于冷却剂，例如薄荷醇、薄荷衍生物如甘油乙醚薄荷酮、含薄荷基的酯、羧酰胺、薄荷甘油缩酮、烷基取代尿素、磺酰胺、三萜类似物、呋喃酮、和磷化氢氧化物；或樟脑、和冰片(龙脑莰醇或冰片或龙脑)。 
在另一方面，本发明的组合物可以包含共溶剂。在一个实施例中，组合物成分的溶解度可以通过组合物中添加的表面活性剂或其他适当的共溶剂得到提高。这种共溶剂或表面活性剂包括但不仅限于聚山梨酯-20、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(如聚醚F-68、F-84和P-103)、环糊精、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚乙二醇35蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油)、聚乙二醇40硬脂酸(聚氧乙烯(40)硬脂酸酯)、和其他为本领域技术人员所知的表面活性剂或其组 合。通常情况下，这些共溶剂的添加量为约0.01％到约2％，以重量计。 
在另一方面，本发明的组合物还可以包含增稠剂。在上述水溶液中加入增稠剂，可以提高活性成份的吸收效果，减少药物组分不均一性，减少悬浮液或乳液组分的分离，改善类固醇冲洗剂。这种增稠剂包含但不仅限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、脱水葡萄糖、其他为本领域技术人员所知的增稠剂、或其组合。通常情况下，这些增稠剂的添加量为0.01％到2％重量份。 
在另一方面，所述组合物中可以加入生物黏附剂，以增加生物基板上药物梯度的保留时间。这种生物黏附剂包含但不仅限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、果胶、明胶、卡波姆、聚乙烯醇、结冷胶、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、和其他为本领域技术人员所知的生物黏附剂、或其组合。 
包含聚维酮碘的类固醇组合物可以是溶液、悬浮液、乳液、干燥无菌粉或控释制剂/缓释制剂的形式。它可以装入以计量器计算的手动喷雾泵、测量计以计量器计算的雾化喷淋泵，或任何吸入装置施用到病灶。 
本发明公开的以鼻腔吸入方式给药的组合物，优选制成水溶液或悬浮液，其pH值是在2.0到7.0之间。这里给出的PH范围包括范围的上限和下限，和中间值。在一个实施例中，pH值在4到5之间。此pH值通过加酸/碱来调节。在另一实施例中，pH值在3到6之间。在另一实施例中，pH值在3到6范围内，可以通过合适的缓冲液将pH为2.0到7.5的液体调节1到2个pH单位。 
本发明还提供了使用所述药物组合物治疗病人呼吸道临床症状的方法，例如，向病人的窦腔施用所述的药物组合物。在实施例中，给病人的使用剂量为约10微克到约300微克每天、约20微克到约200微克每天、约30微克到约100微克每天、或约50微克每喷，每个鼻孔喷两次每天。 
本发明中所使用的术语“或”的意思包括“或”和“和”。 
本文中所使用的术语“药物组合物”等同于药物制剂。 
本文中所使用的术语“病人”是指哺乳动物，包括动物或人类。 
本文中所使用的术语“含碘化合物”是指包含游离碘、复合或加合碘的且在一定条件下能有效释放碘的化合物。 
本文中所使用的术语“类固醇”，是指消炎类固醇包括皮质类固醇。具体例子包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安缩松醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松安奈德和哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸脂、氢化可的松-17-戊酸脂、阿氯米松双丙酸酯(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他松-17-丙酸(clobetasol-17-propionate)、氟可龙己酸、氟可龙新戊酸酯、氟强的松醋酸盐(fluprednidene acetate)、氟尼缩松、氟替卡松丙酸盐、曲安奈德缩丙酮、丙酸倍氯米松。 
本发明中所用的术语“渗透压调节剂”是指用于调节组合物的渗透压的制剂，包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠或其他电解质。见美国专利号6,933,289。 
本发明中所用的术语“表面活性剂”是指降低液体表面张力，液体间界面张力，或液体和固体间表面张力的化合物。一些常见的表面活性剂包括：烷基硫酸盐(如十二烷基硫酸铵，十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐(如月桂醇聚醚硫酸酯钠盐，也叫十二烷基醚硫酸钠(SLES)，肉豆蔻醇聚醚硫酸钠)、磺酸盐、多库酯(如磺基琥珀酸二辛酯)、含氟磺酸(sulfonate fluorosurfactants)(如全氟辛烷磺化物，全氟丁基磺酸钾)、烷基苯磺酸盐、烷基芳醚磷酸酯、烷基聚烷氧基醚、烷基羧酸盐(如脂肪酸盐(肥皂)：硬脂酸钠)、月桂酰肌氨酸钠、含氟羧酸(如全氟壬酸甲酯，全氟辛酸)、盐酸奥替尼啶、烷基三甲基铵盐(如十六烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基氯化铵)、西吡氯铵、聚乙氧基羟乙基铵(polyethoxylated tallow amine)、苯扎氯铵、苄索氯铵、5-溴-5-硝基-1，3-二恶烷、双十八烷基二甲基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵、3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐 ((3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammoniol-1-propanesulfonate))、二甲基磺基甜菜碱(sultaines)(如椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱(cocamidopropyl hydroxysultaine))、氨基酸、亚氨基酸、甜菜碱(例如，椰油酰胺丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaine))、脂肪醇(如，鲸蜡醇，硬脂醇，棕榈醇，油醇)、聚氧乙烯烷基乙二醇醚、辛二醇单十二醚、五甘醇单十二烷基醚、环氧丙烷乙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚、癸葡萄糖苷、十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基酚聚氧乙烯乙二醇醚、聚乙二醇辛基苯基醚、烷基酚聚氧乙烯乙二醇醚、壬苯醇醚9、甘油烷基酯、山梨醇烷基酯、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物、聚乙二醇嵌段共聚物和聚乙二醇。 
本发明书中所使用的术语“治疗”，是指减轻病人症状，包括部分或完全的减轻。 
本发明书所引用的所有文献均是引用其全文并作为本说明书的部分。 
下面通过实施例来描述本发明。这些例子只是对本发明的说明，而不以任何方式限制本发明，对实施例做出的任何明显的变化都包括在本发明的保护范围内。 
实施例1：PVP-I(0.2％)、布地奈德(0.6mg)鼻冲洗剂的制备 
0.6mg布地奈德加入4g无菌水中制成悬浮液，将400mg PVP-I USP级的干粉末溶解在此悬浮液中。本例子中可以加或不加其他赋形剂如共溶剂/表面活性剂，生物粘附剂，和渗透压调节剂。在对鼻腔冲洗前，将大约200mL水添加到一个8oz(盎司)灌洗瓶中，定量为240mL，使得灌洗液的浓度为0.2％PVP-I、含有0.6mg悬浮的布地奈德。 
实施例2：PVP-I、布地奈德(1.0mg)悬浮液的制备 
参考上述方法制备聚维酮碘重量浓度0.25％的布地奈德的悬浮液。制备一种组合物，用约0.6g的聚维酮碘、与1.0mg的布地奈德微粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、氯化钠、和纯净水混合；加入盐酸或氢氧化钠调节pH值至4-6。加水定量至240mL。上述混合物即为一天内完全适用的0.25％聚维酮碘、1.0mg布地奈德每日剂量。此制剂适用于鼻腔灌洗或常用的给药方式。 
实施例3：丙酸氟替卡松(1.0mg)、聚维酮碘悬浮液的制备 
参考上述方法制备聚维酮碘重量浓度0.25％的布地奈德的悬浮液。制备一种组合物，用约0.6g的聚维酮碘、与1.0mg的丙酸氟替卡松微粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、氯化钠、和纯净水混合；加入盐酸或氢氧化钠调节pH值至4-6。加水定量至240mL。上述混合物即为一天内完全适用的0.25％聚维酮碘、1.0mg丙酸氟替卡松每日剂量。此冲剂适用于鼻腔灌洗或常用的给药方式。 
实施例4：莫米松(1.0mg)、聚维酮碘悬浮液的制备 
参考上述方法制备聚维酮碘重量浓度0.25％的莫米松的悬浮液。制备一种组合物，用约0.6g的聚维酮碘、与1.0mg的莫米松微粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、氯化钠、和纯净水混合；加入盐酸或氢氧化钠调节pH值至4-6。加水定量至240mL。上述混合物即为一天内完全适用的0.25％聚维酮碘、1.0mg莫米松每日剂量。此冲剂适用于鼻腔灌洗或常用的给药方式。 
实施例5：类固醇聚维酮碘溶液的抗菌性 
按照实施例1-4中所述的方法准备类固醇聚维酮碘溶液。测试溶液的体外微生物活性。微生物活性可以用于检测抗菌性，例如抗口腔中(牙龈)发现的细菌、或抗其他细菌。另一个例子中，进行一系列试验测试杀灭时间，试验选定的革兰氏阴性和革兰氏阳性生物包括庆大霉素耐药铜绿假单胞菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，沙眼衣原体，和病毒包括腺病毒和鼻病毒。使用的对比样本可包括市售抗菌产品中的类固醇制剂。分别于每30秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟和15分钟抽取细菌样本，并转移至含有碘灭活剂的培养媒介；同样地，测试杀灭病毒时间，每一分钟取样本，转移至失活媒介。实验结果与对比样本得到的结果进行比较对照，以此评估本发明组合物的抗菌活性的水平。 
实施例6：类固醇聚维酮碘鼻腔制剂的抗菌防腐效果的实验 
按照实施例1-4中所述的方法制备类固醇聚维酮碘溶液。根据USP 51(United  States Pharmacopeia，General Chapter 51)所述的标准方法测试这些溶液的防腐性。按照实施例1-4所制备的含碘防腐剂目的就是达到USP 51对于防腐剂性能的要求。 
实施例7：聚维酮碘(10％)，布地奈德(0.3g)的鼻冲洗剂的制备 
在4g无菌水中加入0.3g布地奈德形成悬浮液，将200g聚维酮碘USP级的干粉末溶解在此悬浮剂中，再分别加入0.32g聚山梨醇酯80、18g氯化钠。加水至总量为2000g，制得冲洗剂，该冲洗剂含有的聚维酮碘的浓度为10％，并含有0.3g悬浮布地奈德。 
溶液稳定性：在不同温度下保存样品六个月，之后通过滴定法测定样品可滴定的碘的含量。 
滴定方法：每个样品用吸液管取5mL，移至125mL烧杯中，加入1mL浓度为1％(重量体积比)淀粉指示剂。用0.02N硫代硫酸钠溶液滴定上述溶液，直至蓝色完全消失。读取消耗的硫代硫酸钠溶液体积。 
碘含量(mg)＝0.02N×V(mL，滴定体积)×12.69(mg/mL)/2 
表1.稳定性数据(有效碘含量5℃) 
Figure BPA00001434153200131
表2.稳定性数据(有效碘含量25℃) 
Figure BPA00001434153200141
表3.稳定性数据(有效碘含量30℃) 
Figure BPA00001434153200142
表4.稳定性数据(有效碘含量40℃) 
Figure BPA00001434153200151
在不同温度(5℃、25℃、30℃、40℃)下储存数月后的样品中有效碘含量的数据表明，本发明得到了含有聚维酮碘与布地奈德的稳定的组合物。样品在不同温度下储存六个月后，有效碘含量的数据没有出现明显下降，该数据显示了PVP-I良好的稳定性。 
用HPLC检测样品中布地奈德含量的稳定性数据
根据USP方法检测布地奈德含量，数据集中列表如下。 
表5.布地奈德稳定性数据5℃(含量单位μg/mL)： 
Figure BPA00001434153200152
表6.布地奈德稳定性数据25℃(含量单位μg/mL)： 
Figure BPA00001434153200161
表7.布地奈德稳定性数据30℃(含量单位μg/mL)： 
Figure BPA00001434153200162
表8.布地奈德稳定性数据40℃(含量单位μg/mL)： 
Figure BPA00001434153200163
在不同温度(5℃、25℃、30℃、40℃)下储存数月后的样品中的布地奈德浓度的数据表明，本发明得到了聚维酮碘与布地奈德的稳定的组合物。样品在不同温度下保存六个月后，室温测定的布地奈德浓度的数据没有出现明显下降，该数据显示了布地奈德良好的稳定性。 
PVP-I样品组和对照组(不加入布地奈德)60℃加速降解实验，滴定有效碘含量
表9. 
Figure BPA00001434153200171
上述60℃加速降解实验的有效碘含量数据表明：有效碘在样品组比在对照组(不加入布地奈德)中稳定，表明本发明得到了聚维酮碘与布地奈德的稳定的组合物。从而，获得了有效碘令人满意的稳定性。 
布地奈德(HPLC)样品组和对照组(不加入PVP-I)60℃加速降解实验，滴定有效布地奈德含量
表10. 
Figure BPA00001434153200172
上述60℃加速降解实验的布地奈德含量数据表明：布地奈德在样品组中的稳定性与在对照组(不加入PVP-I)中的稳定性相当，而且在测试过程中，我们惊奇的发现，样品组的均一性远高于对照组，这说明加入聚维酮碘使得布地奈德的溶 解性能显著提高。 
实施例8：对细菌生物膜疗效的研究 
制备PVP-I/布地奈德悬浮液：4mL水，浓度为10.0％PVP-I、0.6mg布地奈德(ASL Pharmacy，Camarillo，CA)，室温保存3个月。测试前加入200mL水稀释4mL悬浮液，稀释方法与制备用于鼻腔灌洗的稀释悬浮液的方法相同。参考体外抗菌效果的文献，选择稀释成0.2％的PVP-I浓度。已知的PVP-I溶液的医用化学性和现有安全性研究表明，该溶液不影响纤毛摆动频率和不存在细胞毒素。我们选择的布地奈德浓度和文献发表的灌洗浓度是一致的，表明以相同的每日剂量使用时，该溶液是安全和有效的。 
试验生物体的准备：从美国模式培养物保藏所(马纳萨斯，美国弗吉尼亚州)获得金黄色葡萄球菌(美国模式培养物保藏所#6538)和铜绿假单胞菌(美国模式培养物保藏所#9027)的浮游生物细菌样本，从无菌条件下2-8℃的备用种取阿金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌转移至大豆琼脂(TSA)的斜面，在30-35℃温度下培育18-24小时，培养后向每个琼脂斜面注入10mL无菌生理盐水，并且用无菌棉签把生长物移除。将悬浮液转移至无菌的50mL聚丙烯离心管，4000x g离心机(centrifugation at 4000x g)冲洗8-10分钟，取出上清液，颗粒物再悬浮到10ml生理盐水中。制得的悬浮液再清洗一次，颗粒物再悬浮到10ml生理盐水中并调节生物体浓度至约108cfu/mL。 
条件优化：30mL培养基分别装入三个50mL锥形瓶，控制每个标准为约105cfu/mL，接种管放置在120转每分的定轨摇床，30-37±2℃孵育24±4小时。孵育后，回收生物膜，计算如下。 
样品的制备和用药：准备三个样品和对照品，接种，并按上述步骤进行优化培育。孵育之后，从各自的50mL锥形瓶无菌转移，用无菌生理盐水冲洗瓶子以洗出所有松散地粘附的浮游细胞，并分别移入新的50mL无菌锥形瓶中。对于每个实验的生物体，向三个样品加入10mL无菌生理盐水，和10mL的聚维酮碘/布地奈德悬浮液反应，反应十分钟后，加入10mL中和培养基至所有试管内防止进一步的抗菌作用。 
中和：对于每个测试的悬浮液，用中和培养基按照1∶10的比例稀释。10mL 无菌生理盐水作为空白比较。足够接种体产生了每培养皿10-100个生物菌落，接种管孵育10分钟以便在环境温度中中和。从每个接种管取适当部分复制，中和剂发酵液的回收率至少是对照样品回收率的50％。中和后，回收样本，计算如下。 
生物体的回收和记数：孵育后，将实验样品和对照品从各自的试管中取出，通过超声清洗，生物体离开实验品表面和对照品。连续稀释回收的生物体，计量回收的生物体。 
结果：表11和12是聚维酮碘/布地奈德和生理盐水分别作用生物体后生物体对数减少量的对照表，绿脓杆菌生物膜平均对数减少是3.9，而金黄色葡萄球菌生物膜平均对数减少为4.2。 
表11.绿脓杆菌生物膜可回收生物体的减少 
表12.金黄色葡萄球菌生物膜可回收生物体的减少 
实施例9：真菌生物膜的疗效的研究 
按照与上述实施例8中所述的步骤相似的方法，本专利进行了对白念珠菌生成的 真菌生物膜疗效的评价。疗效实验结果如表13。 
表13.白念珠菌生物膜可回收生物体的减少 
Figure BPA00001434153200201
实施例10：聚维酮碘冲洗剂的人体实验 
制备与上述实施例8中所述一样的0.2％聚维酮碘、0.6mg布地奈德的鼻冲洗剂，装入市场上可得到的低压大容量瓶(Sinus Rinse，NeilMed，Santa Rosa，CA)。治疗每个鼻孔至少两周，细菌和真菌菌落在用药处理前和用药处理后进行对比。 
结论：对5个患者进行了研究，病人的资料详列于表15。没有病人由于不能忍受而停止使用。目前没有PVP-I/B冲洗剂对鼻腔有不良反应的报道。症状改善作为衡量的标准，基于病人的评分，症状改善效果平均数是31。5个病人在冲洗剂药处理前含有多抗细菌品种包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肠道球菌、Acenitobacter(不动杆菌)、假单胞菌、Propionobacterium(丙酰基细菌)，草绿色链球菌，克雷伯氏菌和沙雷氏菌的感染，冲洗剂药处理后仅2个病人含有金黄色葡萄球菌、假单胞菌和肠道球菌。如表16。 
表15.病人资料 
Figure BPA00001434153200202
Figure BPA00001434153200211
表16.临床和微生物学数据 
Figure BPA00001434153200212
本发明制定的治疗方案解决了整个鼻炎疾病的各项症状，比如说鼻塞，由微生物(细菌、真菌、生物膜等)导致的传染，和宿主的炎症免疫反应导致的粘膜水肿。我们已经通过结合冲洗，杀菌和消炎解决这个治疗问题。这一策略不仅可以解决浮游生物和生物膜产生的根本的炎症感染源，还可以减轻随之带来的炎症反应和鼻塞。这个方案通过解决所有致病途径和降低可导致宿主长期患病的宿主的免疫反应可以治疗所有慢性鼻炎疾病。 
其它说明 
本发明通过具体实施方式进行说明，上述实施例仅用于说明本发明，并非用于限定本发明的保护范围，实施例属于本发明权利要求的保护范围。凡是根据本发明内容所做的均等变化与修饰，均涵盖在本发明的专利范围内。本发明引用的参考资料包括引用资料的全文。 

Claims (39)

1.一种用于治疗病人鼻炎的药物组合物，包括含碘化合物和类固醇。
2.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述含碘化合物是包含碘和增溶剂的复合物的碘伏。
3.一种如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂包括有机高分子聚合物、醇、多元醇、表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子、或洗涤剂。
4.一种如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述含碘化合物包括聚维酮碘。
5.一种如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述聚维酮碘在完全配好的水溶液中的浓度为约0.01％到约10％重量/重量比或重量/体积比，约0.1％到约2.5％重量/重量比或重量/体积比，约0.15％到约1.5％重量/重量比或重量/体积比，约0.2％到约1.0％重量/重量比或重量/体积比，或者约0.2％重量/重量比或重量/体积比。
6.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述类固醇包括莫米松、氟替卡松、布地奈德、其盐类、其酯类、或其组合。
7.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括渗透压调节剂。
8.一种如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂包括有NaCl、NaHCO3或者HCl。
9.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括表面活性剂、增稠剂、生物黏附剂、或者致冷剂。
10.一种如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂包括聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80、聚氧乙烯表面活性剂、聚氧丙烯表面活性剂、环糊精、泰洛沙泊(tyloxapol)、PEG 35蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸。
11.一种如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂的浓度为约0.01％到约2％重量比。
12.一种如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述增稠剂包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、或脱水葡萄糖。
13.一种如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述增稠剂的浓度为约0.01％到约2％重量比。
14.一种如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述生物黏附剂包括聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、果胶、凝胶、卡波姆、聚乙烯醇、结冷胶、黄芪胶、或羧甲基纤维素钠。
15.一种如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述致冷剂包括薄荷醇、甘油乙醚薄荷酮、含薄荷基的酯、羧酰胺、薄荷甘油缩酮、烷基取代尿素、磺酰胺、三萜类似物、磷化氢氧化物、其衍生物、樟脑或冰片。
16.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物以溶液、悬浮液、乳液、干燥无菌粉、控释制剂、或缓释制剂形式存在。
17.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物加入水制成溶液用于冲洗或喷雾病人的窦腔。
18.一种如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述溶液是水溶液。
19.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是水溶液，包括约10％重量/重量比聚维酮碘、约0.015％重量/重量比微粉化布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、微粉化莫米松，稀释该溶液冲洗或喷雾病人的窦腔。
20.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是水溶液，包括约15％重量/重量比聚维酮碘、约0.025％重量/重量比微粉化布地奈德、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、和盐酸或氢氧化钠，稀释该溶液冲洗或喷雾病人的窦腔，每天布地奈德总剂量为1.0mg。
21.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是水溶液，包括约15％重量/重量比聚维酮碘、约0.025％重量/重量比微粉化丙酸氟替卡松水悬浮液、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、盐酸或氢氧化钠，稀释该溶液冲洗或喷雾病人的窦腔，每天丙酸氟替卡松总剂量为1.0mg。
22.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是水溶液，包括约15％重量/重量比聚维酮碘、约0.025％重量/重量比微粉化莫米松水溶悬浮液、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨醇酯80、依地酸钠、盐酸或氢氧化钠，稀释该溶液冲洗或喷雾病人的窦腔，每天莫米松总剂量为0.1mg。
23.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是水溶液，包括约10％重量/重量比聚维酮碘、约0.015％重量/重量比布地奈德水悬浮液、0.016％重量//重量比聚山梨醇酯80，和0.9％重量/重量比氯化钠，稀释该溶液冲洗或喷雾病人的窦腔。
24.一种治疗病人呼吸道临床症状的方法，包括给病人的窦腔提供一种含碘和类固醇的药物组合物。
25.一种如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述鼻窦症状是炎症、感染、生物膜的形成、鼻窦炎、充血、疼痛、压力、疲劳或鼻涕增稠。
26.一种如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述呼吸道是窦、鼻子或肺。
27.一种如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述药物组合物是一种水溶液或悬浮液。
28.一种如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述水溶液或悬浮液的pH为约2.0到约7.5、约2.0到约7.0、约3.0到约6.0，或约4.0到约5.0。
29.一种如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述药物组合物是通过冲洗或者喷雾形式进入病人的窦腔。
30.一种如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述药物组合物通过灌洗瓶、以计量器计算的手动喷雾泵、以计量器计算的雾化喷淋泵方式给药。
31.一种如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述含碘化合物包括聚维酮碘，类固醇包括布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、或者微粉化莫米松。
32.一种如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述含碘化合物的每天剂量为约10微克到约300微克，约20微克到约200微克，约30微克到约100微克，或者每个鼻孔两喷，每喷约50微克。
33.一种改善囊性纤维化病人肺部症状的方法，包括用一种包含含碘化合物和类固醇的药物组合物清洗病人窦腔。
34.一种如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述含碘化合物包括聚维酮碘。
35.一种如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述类固醇包括布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、或微粉化莫米松。
36.一种使低浓度含碘化合物稳定存在的方法，包括混合含碘化合物和类固醇。
37.一种如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述类固醇包括布地奈德、微粉化丙酸氟替卡松、或微粉化莫米松。
38.一种如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述含碘化合物包括聚维酮碘。
39.一种如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述聚维酮碘的重量/重量比或重量/体积比的浓度为约0.01％到约10％、约0.1％到约2.5％、约0.15％到约1.5％、约0.2％到约1.0％、或约0.2％。
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